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Verfahren zur Herstellung der stereoisomeren Formen des neuen, razemischen 2-Phenyl- 2-piperidyl- (2)-äthanols
Es ist bekannt, dass die Ester der (x-Phenyl-K-piperidyl- (2)-essigsäure wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen existieren bekannterweise in zwei stereoisomeren Formen,
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waren bisher nicht bekannt. Diese Alkohole können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von weiteren wertvollen pharmakologisch wirksamen Derivaten verwendet werden, deshalb ist die Ausarbeitung ihrer einfachen Herstellungsmethoden von industriellem Interesse.
Es wurde gefunden, dass die beiden stereoisomeren Formen dieses Alkohols, d. h. des razemischen
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Metallhydrides reduziert. Dieselbe Reduktion kann auch bei Anwendung eines Gemisches der beiden stereoisomeren Formen A und B des Esters-in welcher Form dieser Ester z. B. nach der bekannten Herstellungsmethode von Panizzon erhalten wird-als Ausgangsstoff durchgeführt werden ; in diesem Fall wird das Reduktionsprodukt ebenfalls das Gemisch der stereoisomeren Alkohole A und B enthalten, wobei diese beiden Formen dann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie, getrennt werden können und die derart erhaltene Form A des Alkohols gewünschtenfalls durch Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, z. B. mit Natriumalkoholat, zum Alkohol der Form B isomerisiert werden kann.
Diese Reaktionen können schematisch durch das nachstehende Formelschema veranschaulicht werden :
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Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann derart erfolgen, dass das durch Panizzonsche Synthese hergestellte Razemat des α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-essigsäure-methylesters in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird. Das aus dem reduzierten Gemisch isolierte ölige Produkt wird dann an Brockmann'schem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Form B des Alkohols kann von der Säule mit einem Benzol-Petroläthergemisch eluiert werden ; durch die nachfolgende Eluierung mit Methanol wird dann eine etwa fünffache Menge der Form A des Alkohols isoliert.
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Der so erhaltene Alkohol der Form A kann dann durch Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, zweckmässig mit einem Natriumalkoholat, z. B. mit Natriumamylat, ebenfalls in die Form B desselben Alkohols überführt werden.
Man kann aber auch derart vorgehen, dass man eine isolierte stereoisomere Form, z. B. die Form B : des rzemischen α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-essigsäure-methyelsters der oben beschriebenen Reduktion unterwirft. In diesem Fall wird unmittelbar die entsprechende stereoisomere Form des razemischen Alkohols als Produkt erhalten.
Die näheren Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiel l : 23, 4 g (0, 1 Mol) razemischer α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-essigsäure-methyelster (Panizzonsche Verbindung) werden in 200 ml Äther gelöst und bei einer Temperatur zwischen 0 C un 10 C unter lebhaftem Rühren tropfenweise einer Suspension von 1, 9 g (0, 05 Mol) LIAI4 in 250 ml Äther zugesetzt. Danach wird das Rühren bei Zimmertemperatur noch eine Stunde fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch mit der berechneten Menge von Wasser zersetzt und das ausgeschiedene Aluminiumhydroxyd durch Filtrieren entfernt ; der am Nutschfilter geblieben Niederschlag wird mit absolutem Äthanol 15 min lang gekocht und heiss filtriert. Die ätherischen und alkoholischen Filtrate werden vereinigt und die Lösungsmittel unter 30 mm Hg Druck am Wasserbad verdampft.
Der farblose, ölige Rückstand (19, 3 g) wird an Brockmann'schem Aluminiumoxyd chromatographiert und mit einem 3 : 7 BenzolPetroläthergemisch eluiert. Es werden derart 3 g 2-Phenyl-2-piperidyl- (2)-äthanol der Form B erhalten (Schmelzpunkt 86-87'C) ; dann wird die Säule mit Methanol eluiert ; aus der methanolischen Lösung werden 15, 8 g 2-Phenyl-2-piperidyl- (2)-äthanol der Form A erhalten ; Schmelzpunkt des aus Petroläther kristallisierten Produkts 73 C.
Beispiel 2 : 23, 4 g (0, 1 Mol) razemischer α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-essigsäure-methylester der Form B werden in 200 ml Äther gelöst und analog Beispiel 1 mit LiAlH4 umgesetzt. Die bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene ätherisch-alkoholische Lösung wird im Vakuum am Wasserbad zur Trockne verdampft. Das als weisser kristalliner Rückstand erhaltene 2-Phenyl-2-piperidyl- (2)-äthanol der Form B (18, 7 g) wird aus Petroläther umkristallisiert. Das in Nadeln kristallisierende Produkt schmilzt bei 870 C.
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erhaltene kristalline Produkt (1, 75 g) wird aus Petroläther kristallisiert ; Schmelzpunkt 87 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der stereoisomeren Formen des neuen, razemischen 2-Phenyl-2-piperidyl- (2)-äthanols-nachstehend Form A bzw. Form B genannt, wobei die Form B die der pharmakologisch aktiveren Form des α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-essigsäure-methylesters entsprechende sterische Struktur hat-dadurch gekennzeichnet, dass man die Form B oder A oder ein Gemisch der beiden stereoisomeren Formen des razemischen cx-Phenyl-cx-piperidyl- (2) -essigsäure-methylesters mittels eines Metallhydrids reduziert, gegebenenfalls die gleichzeitig gebildeten stereoisomeren Alkohole der Form B und A voneinander trennt und den derart erhaltenen Alkohol der Form A durch alkalische Behandlung zum entsprechenden Alkohol der Form B isomerisiert.