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Verfahren zur Darstellung von Aminobenzolsulfonsäureamidverbindungen.
In den österr. Patentschriften Nr. 152299 und Nr. 155073 sind Verfahren zur Darstellung von
Azoverbindungen beschrieben, die eine ausgezeichnete Wirkung bei der Streptokokken- und Staphylo- kokkeninfektion der Warmblüter entfalten. Bei diesen nach den genannten Verfahren erhältlichen
Azoverbindungen ist wesentlich, dass der eine an die Azogruppe gebundene Rest ein cyclischer Rest ist, der entweder eine Sulfonsäureamidgruppe in p-stellung zur Azogruppe oder mehrere Sulfonsäureamidgruppen im Ring enthält. Vorzugsweise erhält man diese Verbindungen mit Hilfe diazotierter Amino- benzolsulfonsäureamide, die eine Sulfonsäureamidgruppe in p-Stellung zur Aminogruppe oder mehrere
Sulfonsäureamidgruppen im Ring gebunden enthalten.
Derartige Aminobenzolsulfonsäureamide besitzen an sich im Gegensatz zu anders substituierten Aminobenzolsulfonsaureamiden selbst eine bakterizide Wirkung. Die praktische Verwendbarkeit ist jedoch dadurch beeinträchtigt, dass die hiefür hauptsächlich in Frage kommenden Salze dieser Verbindungen mit starken Säuren kongosaure Reaktion und unangenehmen Geschmack zeigen. Die an der kernständigen Aminogruppe acetylierten Verbindungen zeigen nur noch eine geringe Wirkung gegen Streptokokken-und Staphylokokkeninfektionen der Warmblüter.
Es wurde gefunden, dass man zu gut wirksamen Verbindungen gelangt, welche die geschilderten Nachteile nicht aufweisen, wenn man in die ringständige Aminogruppe von 4-Aminobenzolsulfonsäure- (l)-amiden oder Aminobenzoldisulfonsäurediamiden durch Umsetzung mit entsprechenden Acylierungsmitteln einen Oxyaeyl-oder Aminoaeylrest, der gegebenenfalls in der Oxy-bzw. Aminogruppe substituiert ist, in an sich üblicher Weise einführt. Die Wasserstoffatome der Sulfonsäureamidgruppen können teilweise oder ganz durch Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylreste oder zwei Wasserstoffatome gleichzeitig durch einen Alkylenrest (unter Bildung eines gesättigten heterocyclischen Ringes) substituiert sein.
Die im Kern gebundene Aminogruppe kann ebenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder Arylreste ersetzt sein. Als Oxyaeyl- und Aminoaeylreste könnnen entsprechende Reste aliphatischer und aromatischer Carbon-bzw. Sulfonsäuren Verwendung finden. Die Oxyacyl-und Aminoacylreste können ebenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Cyeloalkyl-, Aryl-oder Acylreste besetzt sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man den gegebenenfalls substituierten Oxyacyl-oder Aminoacylrest einführt, indem man in 4-Acylaminobenzolsulfonsäure- (n-amiden oder in Acvlaminobenzoldisulfonsäurediamiden, die im Acylrest einen austauschfähigen Hubstituenten enthalten, diesen ubstituenten in an sich üblicher Weise gegen eine gegebenenfalls substituierte Hydroxyl-oder Aminogruppe erstetzt oder in eine solche Gruppe umwandelt, indem man z.
B. den endständigen Acylrest von 4-[Acylaminoacylamino]-benzolsulfonsäureamiden durch Ver- reifung abspaltet oder indem man beispielsweise das Halogen einer zunächst hergestellten'Halogen- Mylaminobenzoisulfonsäureamidverbindung der oben gekennzeichneten Art durch Hydroxyl-, Aminooder auch z. B. durch Äthergruppen ersetzt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sieh durch ihre Farblosigkeit aus. Unter ihnen zeigen die Verbindungen, die einen Aminobenzolsulfonsäurerest als Aminoacylrest enthalten, ausser ihrer Wirkung bei verschiedenen andern bakteriellen Infektionen besonders gute Wirksamkeit gegen Staphylokokkeninfektionen.
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glänzenden Blättchen aus, die in Wasser sehr schwer löslich sind und bei 1570 schmelzen.
Verwendet man an Stelle von Butyloxyessigsäureanhydrid 20 (J Methoxyessigsäureanhydrid, so erhält man das 4-[Methoxyacetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid in farblosen Kristallen vom F=194 .
In gleicher Weise können auch hergestellt werden : 4-[Äthoxyacetamino ]-benzolsulfonsäure-
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4-[Methoxyacet-anilino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid, aus Chloroform-Methylalkohol Krisfälle vom Zersetzungspunkt über 2850.
Beispiel 2 : 20'8 y Hydrochlorid des 4-Aminobenzolsulfonsäure- (1) -amids werden in 200 cm3 Wasser gelöst und 20 g 2-Chlorphenoxyessigsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren auf dem Wasserbade erwärmt und die kongosaure Reaktion durch allmähliche Zugabe von festem Natriumacetat abgestumpft. Das ausfallende 4-[2'-Chlorphenoxyacetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid wird abgesaugt und zur Reinigung von 2-Chlorphenoxyessigsäure mit kalter 5%iger Natriumcarbonat- lösung ausgezogen (F=232 ).
In entsprechender Weise können noch dargestellt werden : 4-[Phenoxyacetamino]-benzolsulfon- säureamid vom F=205 , 4-[5'-Methyl-2'-isopropyl-phenoxyacetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid
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Wasser gelöst, 23 g 3-Nitrobenzoylehlorid zugegeben und die Mischung auf dem Wasserbade erwärmt. Bei allmählicher Zugabe von festem Natriumacetat wird das 4-[3'-Nitrobenzoylamino]-benzolsulfon- säure- (1)-amid gebildet. Wenn eine Probe des Umsetzungsgemisehes, mit Salzsäure versetzt, kein Natriumnitrit mehr aufnimmt, wird abgesaugt, der Niederschlag zur Reinigung in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung filtriert und das Umsetzungsprodukt durch Zugabe von Essigsäure wieder abgeschieden.
Die neue Verbindung ist ein weisses Kristallpulver vom F=245O. Bei der Reduktion mit Eisen in Gegenwart von Essigsäure erhält man daraus das 4-[3'-aminobenzoylamino]-benzol- sulfonsäure- (l)-amid, das, aus sehr verdünnter Salzsäure umkristallisiert, bei 2750 unter Zersetzung sehmilzt.
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warmer verdünnter Natronlauge mit roter Farbe löslich) darstellen, dessen Monohydrochlorid aus verdünntem Methvlalkohol bei 289-2900 schmilzt.
Ebenso lässt sich das 4-[3'-Nitrobenzolsulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure-(1)-amid (F =195" aus Methylalkohol) zum 4-[3'-Aminobenzolsulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfons2ure-(1)-amid (F=168'aus verdünntem Äthylalkohol) reduzieren.
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alkohol in farblosen Nadeln vom F=212 .
Durch Umsetzung mit wässrigem Ammoniak oder besser mit flüssigem Ammoniak erhält man daraus das 4-[Aminoacetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid, das bei 2170 schmilzt. Das Hydroehlorid, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, schmilzt bei 287 .
Durch Umsetzung der Chloracetylverbindung mit Butylamin in siedendem Alkohol erhält man das 4-[Butylaminoacetamino]-benzolsulfonsure-(1)-amid, das nach Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 167'schmilzt.
In analoger Weise erhält man : 4-[Äthylaminoacetamino]-benzolsulfonsure-(1)-amid, dessen Hydrochlorid bei 247 schmilzt, 4-[Propylaminoacetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid, das, aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 181 schmlizt, 4-[Allylaminoacetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid, das, aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 193 schmilzt, 4-[Piperidinoacetamno]-benzolsulfonsäure- (1)-amid, das, aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 204 schmilzt, 4-[Diäthylaminoacetamino]-benzol-
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Verbindung kann auch durch Erwärmen von 4-Aminobenzolsulfonsäure- (l)-amid mit Diäthylaminoessigsäureäthylester im Ölbad während drei Stunden auf 180200a erhalten werden.
Durch Umsetzung der Chloraeetylverbindung mit Pyridin im Wasserbade erhält man das 4-[Pyridiniumchlorid-acetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid in gelblichen Kristallen vom F=256 , mit Isochinolin das 4-[Isochinoliniumchlorid-acetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid in gelblichen Kristallen vom F = über 250 .
Wendet man an Stelle des 4-[Chloracetamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amids das 4- [ss-Chlor- propionylamino]-benzolsulfonsäure-(1)-amid {aus Methylalkohol farblose Kristalle vom F=225-226 }
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sulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure-(1)-äthylamids ; die freie Base bildet weisse Kristalle vom F=190 .
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von Essigsäure in Lösung gebracht werden kann ; die freie Base schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 1640.
Das in der gleichen Weise hergestellte 4-[4'-Aminobenzolsulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure-(1)-dimethylamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 1940. Das Natriumsalz dieser Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, das Kaliumsalz etwas schwerer
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wird das 4-[4'-Aminobenzolsulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure-(1)-amid ausgefällt, das nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol farblose Kristalle vom F=137 bildet,
An Stelle der Azoverbindung kann man auch die entsprechende Hydrazoverbindung als Aus-
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reduziert.
Geht man vom 4-[Azobenzolsulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure-(1')-methylamid aus
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Umsetzung von 4-Nitrobenzalanilin mit Chlorsulfonsäure ; aus Methylenchlorid schwachgelbe Kristalle vom F=lll } werden in eine Lösung von 20 g 4-Aminobenzolsulfonsäure- (1)-dimethylamid in 100 cm3 Pyridin eingetragen und im Wasserbad 30 Minuten erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert das 4-[4'- (4"- Nitrobenzalamino)-benzolsulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure-(1)-dimethylamid in gelben Kristallen aus ; es wird abgesaugt, zunächst mit Pyridin, dann mit Alkohol gewaschen {F=217 }. Es ist schwer löslich in verdünnter Natronlauge und kann aus der Lösung durch Ammoniumchlorid wieder ausgefällt werden.
Durch Kochen mit verdünnter Salzsäure wird die Verbindung rasch verseift. Nach dem Abkühlen wird der festgewordene Rückstand abgesaugt und mit kalter verdünnter Natronlauge ausgezogen. Der zurückbleibende 4-Nitrobenzaldehyd wird abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure versetzt, wobei sich das 4-[4'-Aminobenzolsulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure- (l)-dimethylamid abscheidet ; nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol F==194 .
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die Lösung filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene 4-[4'-Aminobpnzol- sulfonsäure-(1')-amido]-benzolsulfonsäure-(1)-methylamid bildet nach dem Umkristallisieren aus Alkohol farblose Kristalle vom F=141 .
An Stelle von wässrigem Ammoniak kann man auch methyl- oder äthylalkoholisches Ammoniak zur Umsetzung verwenden. An Stelle der Bromverbindung können auch die Jod-oder Chlorverbindung Anwendung finden ; bei Verwendung der Chlorverbindung wird die Reaktionstemperatur zweckmässig etwas gehöht.
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Kristallen vom F=194 erhalten.
Den Ausgangsstoff erhält man wie folgt : 19 g Toluolsulfonsäure- (4) -chlorid werden in eine Lösung von 4-Aminobenzolsulfonsäure- (l)-dimethylamid in 100 cm* Pyridin eingetragen. Die Mischung wird
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35'4 g dieser Verbindung werden in 100 em3 Pyridin und 100 cma n-Natronlauge gelöst und unter Rühren bei 30-40'mit 50 g feingepulvertem Kaliumpermanganat allmählich versetzt. Sodann wird das Pyridin mit Wasserdampf abgeblasen, vom Mangansuperoxyd abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure kongosauer gemacht. Das ausgefällte 4-[Benzoësäure-sulfonsäure-(4')-amido]benzolsulfonsäure-(1)-dimethylamid wird nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol in farblosen Kristallen vom F=134 erhalten, die in Natriumcarbonatlösung leicht löslich sind.
38-4 g dieser Verbindung werden mit 21 g Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid bis zur klaren Lösung auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Aceton aufgenommen und das so erhaltene Carbonsäureehlorid durch Zusatz von Wasser zur Abscheidung gebracht. Das nach einigem Stehen erstarrende Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umgelöst und in Form farbloser Kristalle vom F=112 erhalten.
20 g dieses Säurechlorids werden in Aceton gelöst, in überschüssige kalte wässrige Ammoniaklösung (D=0'91) unter Rühren eingetragen und 24 Stunden stehengelassen. Dann wird kurz erwärmt und in der Kälte mit Essigsäure schwach angesäuert, wobei sich das 4-[Benzoësäureamid-sulfonsäure- (4')-amido]-benzolsulfonsäure-(1)-dimethylamid zuerst als Öl abscheidet, dann erstarrt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, farblose Kristalle vom F=143 bildet. Es ist in Natriumcarbonatlösung unlöslich, in Natronlauge löslich.
Setzt man das oben erwähnte Carbonsäurechlorid mit überschüssigem Hydrazinhydrat um, so erhält man nach Verdünnen mit Wasser und Fällen mit verdünnter Essigsäure das Hydrazid, das, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, bei 1280 schmilzt. Man erhält aus dem Hydrazid ebenfalls das 4- [4'-Aminobenzolsulfonsäure- (l')-amido]-benzolsulfonsäure- (l)-dimethylamid, wenn man es mittels salpetriger Säure in das Azid, letzteres durch Erhitzen mit Alkohol in das Urethan und dieses schliesslich durch Kochen mit Alkalilauge in die Aminoverbindung umwandelt.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Aminobenzolsulfonsäureamidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in die ringständige Aminogruppe von 4-Aminobenzolsulfonsäure- (1) -amiden oder Aminobenzoldisulfonsäurediamiden durch Umsetzung mit entsprechenden Acylierungsmitteln einen Oxyacyl-oder Aminoacylrest, der gegebenenfalls in der Oxy-bzw. Aminogruppe substituiert ist, in an sich üblicher Weise einführt.