AR129399A1

AR129399A1 - DESIGNED ANTIBODIES NEUTRALIZING HEPATITIS B VIRUS AND THEIR USES

Info

Publication number: AR129399A1
Application number: ARP230101278A
Authority: AR
Inventors: Davide Corti; Nadine Czudnochowski; Michael Alexander Schmid; Gyorgy Snell
Original assignee: Vir Biotechnology Inc; Humabs Biomed Sa
Priority date: 2022-05-23
Filing date: 2023-05-22
Publication date: 2024-08-21
Also published as: WO2023230439A1; TW202411246A

Abstract

La presente divulgación se refiere, en parte, a anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que pueden unirse a la región de bucle antigénico del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y, opcionalmente, pueden neutralizar la infección por el virus de la hepatitis B (HBV), y además opcionalmente, el virus de la hepatitis delta (HDV). Los anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno descritos en el presente documento tienen características de producción ventajosas, tales como formación reducida de agregados y/o título de producción mejorado en células huéspedes transformadas, en comparación con un anticuerpo de referencia o fragmento de unión a antígeno. Los anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno divulgados en el presente documento incluyen polipéptidos diseñados genéticamente (por ejemplo, polipéptidos Fc, fragmentos de polipéptidos Fc, proteínas de fusión Fc) que comprenden una variante de un polipéptido Fc de IgG (o una porción o un fragmento de la misma), cuyas variantes (y los polipéptidos que comprenden estas variantes) tienen una o más características mejoradas sobre los polipéptidos Fc conocidos. Reivindicación 49: El anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 48, donde el anticuerpo es capaz de cualesquiera uno o más de los siguientes: (i) aumentar la lisis específica (p. ej. mediante ADCC) por células citolíticas naturales y/o PBMCs (p. ej. que expresan F158 / V158 o V158 / V158 FcgRIIIA) contra células diana que expresan antígeno, en comparación con el anticuerpo que comprende un polipéptido de referencia Fc que no comprende las mutaciones y/o el estado de fucosilación (p. ej. el anticuerpo que comprende un Fc de IgG humana que comprende las mutaciones G236A, A330L, y I332E); (ii) aumentar ADCP por monocitos (p. ej. monocitos CD14⁺, opcionalmente que expresan F158 / V158 FcgRIIA y R131 / H131 FcgRIIA o F158 / F158 FcgRIIA y R131 / H131 FcgRIIA) contra células diana que expresan antígeno, en comparación con el anticuerpo que comprende un polipéptido de referencia Fc que no comprende las mutaciones y/o el estado de fucosilación; (iii) aumentar el porcentaje de células CD83⁺ (p. ej. moDC) y/o aumentar la expresión de CD83 por moDC en una muestra cuando se proporciona en combinación con el antígeno, en comparación con el anticuerpo que comprende un polipéptido de referencia Fc que no comprende las mutaciones y/o el estado de fucosilación, cuando se proporciona en combinación con el antígeno; (iv) aumentar la producción de una o más citoquinas (opcionalmente seleccionadas del grupo que consiste en IL-1b, IFN-g, IL-6, y TNF-a) por moDC en una muestra cuando se proporciona en combinación con el antígeno, en comparación con el anticuerpo que comprende un polipéptido de referencia Fc que no comprende las mutaciones y/o el estado de fucosilación, cuando se proporciona en combinación con el antígeno; y (v) aumentar la capacidad de moDC para estimular células T CD4⁺ específicas de antígeno cuando se proporciona a las moDc en combinación con el antígeno, en comparación con el anticuerpo que comprende un polipéptido de referencia Fc que no comprende las mutaciones y/o el estado de fucosilación, cuando se proporciona a las moDc en combinación con el antígeno, donde, opcionalmente, (1) las moDC y las células T CD4⁺ son del mismo sujeto (opcionalmente, vacunado con antígeno) y/o (2) la estimulación de células T CD4⁺ específicas de antígeno se determina por un aumento en la expresión de CD25 y/o un aumento en la proliferación (p. ej. determinado por una reducción en la tinción de CFSE en función del tiempo) y/o un aumento en la expresión de CD69 y/o un aumento en la expresión de NFAT y/o un aumento en la expresión de CD44, por las células T CD4⁺ específicas de antígeno. Reivindicación 104: El método de la reivindicación 103, donde la composición farmacéutica comprende: (i) el anticuerpo en 150 mg/mL; (ii) agua USP; (iii) 20 mM histidina; (iv) 7% sacarosa; y (v) 0,02% PS80, donde la composición farmacéutica comprende un pH de 6.The present disclosure relates, in part, to antibodies and antigen-binding fragments thereof, which are capable of binding to the antigenic loop region of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and, optionally, are capable of neutralizing infection by hepatitis B virus (HBV), and optionally further, hepatitis delta virus (HDV). The antibodies and antigen-binding fragments described herein have advantageous production characteristics, such as reduced aggregate formation and/or improved production titer in transformed host cells, as compared to a reference antibody or antigen-binding fragment. The antibodies and antigen-binding fragments disclosed herein include genetically engineered polypeptides (e.g., Fc polypeptides, Fc polypeptide fragments, Fc fusion proteins) comprising a variant of an IgG Fc polypeptide (or a portion or fragment thereof), which variants (and the polypeptides comprising these variants) have one or more improved characteristics over known Fc polypeptides. Claim 49: The antibody of any one of claims 1 - 48, wherein the antibody is capable of any one or more of the following: (i) increasing specific lysis (e.g. by ADCC) by natural killer cells and/or PBMCs (e.g. expressing F158/V158 or V158/V158 FcgRIIIA) against antigen-expressing target cells, as compared to the antibody comprising a reference Fc polypeptide that does not comprise the mutations and/or fucosylation state (e.g. the antibody comprising a human IgG Fc comprising the G236A, A330L, and I332E mutations); (ii) increasing ADCP by monocytes (e.g. CD14+ monocytes, optionally expressing F158/V158 FcgRIIA and R131/H131 FcgRIIA or F158/F158 FcgRIIA and R131/H131 FcgRIIA) against antigen-expressing target cells, as compared to the antibody comprising an Fc reference polypeptide that does not comprise the mutations and/or fucosylation status; (iii) increasing the percentage of CD83+ cells (e.g. moDC) and/or increasing CD83 expression by moDC in a sample when provided in combination with the antigen, as compared to the antibody comprising an Fc reference polypeptide that does not comprise the mutations and/or fucosylation status, when provided in combination with the antigen; (iv) increasing the production of one or more cytokines (optionally selected from the group consisting of IL-1b, IFN-g, IL-6, and TNF-a) by moDC in a sample when provided in combination with the antigen, as compared to the antibody comprising a reference Fc polypeptide that does not comprise the mutations and/or fucosylation status, when provided in combination with the antigen; and (v) increasing the ability of moDC to stimulate antigen-specific CD4⁺ T cells when provided to the moDC in combination with the antigen, as compared to the antibody comprising an Fc reference polypeptide that does not comprise the mutations and/or fucosylation state, when provided to the moDC in combination with the antigen, wherein, optionally, (1) the moDC and the CD4⁺ T cells are from the same subject (optionally, vaccinated with antigen) and/or (2) the stimulation of antigen-specific CD4⁺ T cells is determined by an increase in CD25 expression and/or an increase in proliferation (e.g., determined by a reduction in CFSE staining as a function of time) and/or an increase in CD69 expression and/or an increase in NFAT expression and/or an increase in CD44 expression, by the antigen-specific CD4⁺ T cells. Claim 104: The method of claim 103, wherein the pharmaceutical composition comprises: (i) the antibody at 150 mg/mL; (ii) USP water; (iii) 20 mM histidine; (iv) 7% sucrose; and (v) 0.02% PS80, wherein the pharmaceutical composition comprises a pH of 6.