AR068996A1 - Proceso sintetico de alta pureza para la preparacion de intermediarios de ester de acido dodecahidro-nafto-furanil-carbamico y un compuesto preparado mediante dicho proceso - Google Patents

Abstract

Se presenta un proceso para sintetizar intermediarios de compuestos análogos de himbacina. Los compuestos del objeto son útiles como Antagonistas del Receptor de Trombina con propiedades farmacéuticas de utilidad. Reivindicación 1: Un proceso para proporcionar una forma precipitada, purificada del compuesto de fórmula (1), el proceso comprende: (a) proporcionar una solución saturada que comprenda el compuesto de fórmula (1) en un solvente que comprenda sustancialmente acetona o 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF), a una primer temperatura, donde la primer temperatura sea por arriba de temperatura ambiente y sea seleccionada para hallarse dentro del rango adecuado como para formar una suspensión que contenga cristales del compuesto de fórmula (1) y mantener la solución a dicha primer temperatura durante un período de tiempo suficiente como para formar una suspensión del compuesto de fórmula (1), opcionalmente mientras se agita la mezcla; (b) opcionalmente reducir la temperatura de la suspensión formada en el paso “a” a una segunda temperatura, donde dicha segunda temperatura es subambiente; (c) opcionalmente agitar la suspensión del paso “b” mientras se mantiene a dicha segunda temperatura por un período suficiente como para precipitar un producto cristalino que tenga menos de aproximadamente 3,0% en mol de impureza y que contenga al menos aproximadamente 80% del compuesto de fórmula (1) inicialmente presente en la solución proporcionada en el paso “a”; y (d) opcionalmente aislar el producto cristalino precipitado en el paso “c”. Reivindicación 8: Un proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (2), el proceso comprende: (a) proporcionar una solución THF del compuesto de fórmula (3); (b) formar la amida de fórmula (2) en una mezcla de reacción que se proporciona mediante el tratamiento de la solución de THF del paso “a” primero con etil cloroformato y agregar luego trietilamina; (c) procesar la mezcla de reacción del paso “b” mediante el agregado de volúmenes iguales de agua y metil ter-butil éter (MTBE) y luego separar las fases orgánica y acuosa resultantes; (d) mezclar la fase orgánica separada del paso “c” con un volumen igual de agua y una alícuota de una solución base de carbonato; (e) ajustar el pH de la mezcla proporcionada en el paso “d” con un ácido acuoso a un pH en el rango de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 7,5 y separar las porciones acuosa y orgánica de la mezcla; (f) modificar el solvente en la fase orgánica separada que se obtuvo en el paso “e” mediante un proceso que comprende: (i) mezclar un solvente purificador con la fase orgánica separada que se obtuvo en el paso “e”, donde el solvente purificador es acetona o 2-Me-THF; (ii) destilar azeotrópicamente la mezcla del paso “f(i)” hasta tanto se encuentre concentrada; y (iii) repetir los pasos “f(i)” y “f(ii)” hasta tanto el solvente en la mezcla del paso “f(ii)” comprenda sustancialmente el solvente purificador; y (g) enfriar la fase que se proporcionó en el paso “f(iii)”, precipitando de este modo una forma de solvato sustancialmente pura del compuesto de fórmula (2). Reivindicación 21: Un compuesto preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el solvente purificador es 2-metil-tetrahidrofurano, y el producto proporciona un espectro de RMN en deuterocloroformo que presenta las siguientes características: 1HRMN (CDCI₃) d 7,25 - 7,55 (m, 10 H), 4,89 (m, 1H), 4,51 (bs, 1H), 4,09 (d, J = 6,98 Hz, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 2H, 2-Me-THF), 3,73 - 3,68 (m, 1H, 2-Me-THF), 3,49 (brs, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,92 - 1,79(m, 3H, 2-Me-THF),1,83 (ddd, J = 13,5, 6,09, 2,51 Hz, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,52 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,45 - 1,36 (m, 1H, 2-metil-THF) 1,23 (m, 5H), 1,22 (d, 3H, 2-Me-THF) 1,17 (q, J = 11,5 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 11,5 Hz, 1 H).