TWI868287B

TWI868287B - carba-環狀磷脂酸化合物

Info

Publication number: TWI868287B
Application number: TW109145821A
Authority: TW
Inventors: 米山心; 岡崎宏紀
Original assignee: 日商大塚化學股份有限公司
Priority date: 2019-12-23
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2025-01-01

Abstract

本發明可提供一種分解抑制劑，其係利用通式(1)所示carba-環狀磷脂酸化合物來延緩2ccPA分解反應的進行而展現優異的穩定化效果： [式中，R¹ 表示氫原子、鹼金屬原子、烷基、芳烷基或芳基；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。

Description

carba-環狀磷脂酸化合物

本發明是有關於一種carba-環狀磷脂酸化合物。

作為環狀膦酸鈉鹽的9-十八烯酸(9Z)-(2-羥基-2-側氧基-2λ⁵-1,2-氧磷雜環戊-4-基)甲酯之鈉鹽，係通常稱為2ccPA的化合物。

已知此2ccPA具有強力的鎮痛作用(例如，參照專利文獻1)，又，亦期待作為利用癌細胞浸潤抑制作用的抗癌劑(例如參照專利文獻2)、利用玻尿酸之生成促進的變形性關節症治療藥(例如參照專利文獻3)、育毛劑(例如參照專利文獻4)等。

2ccPA的合成方法已知有各種方法，例如2ccPA可藉由下述反應式-1所示的製造方法製造(例如參照專利文獻2、專利文獻5、非專利文獻1及非專利文獻2)。

[化學式2]

另一方面，亦已知有製造2ccPA作成高純度結晶的方法(例如參照專利文獻6)。

先前技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2008/081580號

專利文獻2：日本特開2004-010582號公報

專利文獻3：國際公開第2013/069404號

專利文獻4：國際公開第2013/161978號

專利文獻5：國際公開第03/104246號

專利文獻6：國際公開第2016/024605號

非專利文獻

非專利文獻1：Biochimica et Biophysica Acta, 2007, 1771, p.103-112

非專利文獻2：Tetrahedoron, 1991, Vol.47, No.6, p.1001-1012

然而，2ccPA即便為高純度結晶，在主要保存於空氣中或高溫下的情形時仍會急遽分解。因此，需要一種可抑制2ccPA的分解而穩定化效果優異的分解抑制劑。

本發明係欲解決如上述之課題而作成者，目的在於提供一種分解抑制劑，其會延緩2ccPA之分解反應的進行，而展現優異的穩定化效果。

本發明人等為解決上述課題，反覆地進行了精闢研討。其結果發現，相對於具有油酸單元的2ccPA，具有亞麻油酸單元或次亞麻油酸單元的carba-環狀磷脂酸化合物展現優異的分解抑制效果。本發明係基於上述見解進一步反覆研究而完成。亦即，本發明包含以下構成。

項1. 一種carba-環狀磷脂酸化合物，其係以通式(1)表示：

[式中，R¹表示氫原子、鹼金屬原子、烷基、芳烷基或芳基；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。

項2. 如項1之carba-環狀磷脂酸化合物，其係以通式(1A)表示：[化學式4]

[式中，R¹同前述，實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵]。

項3. 如項1或2之carba-環狀磷脂酸化合物，其中前述R¹為氫原子或鹼金屬原子。

項4. 一種如項1至3中任一項之carba-環狀磷脂酸化合物之製造方法，該製造方法具備步驟(A)：使通式(3)所示化合物與亞麻油酸化合物及/或次亞麻油酸化合物反應，獲得通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物，

[式中，R^1b表示烷基、芳烷基或芳基]，

[式中，R^1b係同前述；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。

項5. 如項4記載之製造方法，其具備步驟(B)：進一步使前述通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物與鹵化鹼金屬反應，而獲得通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，

[式中，R^1a表示氫原子或鹼金屬原子；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。

項6. 一種分解抑制劑，含有如項3記載之carba-環狀磷脂酸化合物。

項7. 如項6之分解抑制劑，其係環狀膦酸化合物之分解抑制劑。

項8. 如項7記載之分解抑制劑，其中前述環狀膦酸化合物係以通式(2)表示：

[式中，R^1a為氫原子或鹼金屬原子]。

項9. 一種組成物，含有通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物與通式(2)所示環狀膦酸化合物：

[式中，R^1a表示氫原子或鹼金屬原子；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]，

[式中，R^1a係同前述]。

項10. 如項9之組成物，其相對於前述環狀膦酸化合物100質量份，含有0.001~0.44質量份之前述carba-環狀磷脂酸化合物。

項11. 如項9或10之組成物，其為醫藥組成物。

本發明之carba-環狀磷脂酸化合物包含：R¹為氫原子或鹼金屬原子的通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物；及R¹為烷基、芳烷基或芳基之通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物。

其中，通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物可抑制2ccPA的分解，因此作為分解抑制劑甚為有用。又，通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物作為上述通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物之中間體甚為有用。

用以實施發明之形態

於本說明書中，「含有」係涵蓋「包含(comprise)」、「實質上僅由…構成(consist essentially of)」及「僅由…構成(consist of)」任一種的概念。並且，本說明書中以「A~B」表示數值範圍時，只要無特別限制，即意指A以上且在B以下。

1.carba-環狀磷脂酸化合物

本發明之carba-環狀磷脂酸化合物，係通式(1)所示化合物：

在通式(1)中，實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵。亦即，通式(1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，涵蓋下列通式(1-a)及(1-b)所示化合物：[化學式12]

[式中，R¹同前述；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。其中，從合成容易性及對後述環狀膦酸化合物(2ccPA等)之穩定化效果等觀點來看，宜為通式(1-a)所示carba-環狀磷脂酸化合物。

其次，在通式(1)中，波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物。亦即，通式(1)所示carba-環狀磷脂酸化合物所具有之雙鍵可分別採用順式配置及反式配置中之任一者。因此，在上述通式(1-a)所示carba-環狀磷脂酸化合物的情形時，就具有雙鍵之8位及11位(皆表示以羰基旁之碳原子(α碳)為1位時的位置；以下相同)而言，可採用依序為順式-順式、順式-反式、反式-順式、反式-反式中之任一者。又，在上述通式(1-b)所示carba-環狀磷脂酸化合物之情形時，就具有雙鍵之8位、11位及14位而言，亦可採用依序為順式-順式-順式、順式-順式-反式、順式-反式-順式、反式-順式-順式、順式-反式-反式、反式-順式-反式、反式-反式-順式及反式-反式-反式中之任一者。其等之中，由合成容易性及對後述環狀膦酸化合物(2ccPA等)之穩定化效果等觀點來看，宜為所有雙鍵為順式配置。亦即，宜為通式(1A)所示carba-環狀磷脂酸化合物：

[式中，R¹同前述；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵]。

通式(1)中，R¹所示鹼金屬原子可舉例如鋰原子、鈉原子、鉀原子等。其中，從合成容易性及對後述環狀膦酸化合物(2ccPA等)之穩定化效果等觀點來看，宜為鈉原子。

通式(1)中，R¹所示烷基，舉例而言，可舉鏈狀或支鏈狀碳數1~10烷基，具體而言，可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。其中，從合成容易性及對後述環狀膦酸化合物(2ccPA等)之穩定化效果等觀點來看，宜為碳數1~6烷基，且碳數1~4烷基較佳，甲基、乙基、異丙基等更佳。

上述烷基可具有1~5個如鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、碳數1~6之烷氧基、硝基等取代基，尤為1~3個。

通式(1)中，R¹所示芳烷基，舉例而言，可舉碳數7~16之芳烷基(芳基部分為碳數6~10，烷基部分為碳數1~6)，具體而言可舉苄基；1-苯基乙基、2-苯基乙基；1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基；1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基；萘基甲基等。其中，從合成容易性及對後述環狀膦酸化合物(2ccPA等)之穩定化效果等觀點來看，宜為碳數7~11之芳烷基，且碳數7~8之芳烷基較佳，苄基更佳。

構成R¹所示上述芳烷基的芳基，例如可具有1~5個如鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、硝基等取代基，尤為 1~3個。

通式(1)中，R1所示上述芳基可舉例如單環或2環以上的芳基，具體來說可舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。該芳基例如可具有1~5個如鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、硝基等取代基，尤為1~3個。其中，從合成容易性及對後述環狀膦酸化合物(2ccPA等)之穩定化效果等觀點來看，宜為可具有取代基之苯基。

上述本發明之carba-環狀磷脂酸化合物的形態並無特別限制。例如，可舉液體、固體、結晶等。其中，從對後述環狀膦酸化合物(2ccPA等)之穩定化效果等觀點來看，宜為結晶。又，結晶時之製造方法將於後敘述。

上述本發明之carba-環狀磷脂酸化合物中，R¹為氫原子或鹼金屬原子的通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，作為抑制環狀膦酸化合物之分解的分解抑制劑甚為有用：

[式中，R^1a表示氫原子或鹼金屬原子；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。作為對象之環狀膦酸化合物將於後敘述。

另一方面，R¹為烷基、芳烷基或芳基的通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物，亦如從後述製造方法所能理解般，其作為用以合成上述通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的中間體甚為有用：[化學式15]

[式中，R^1b表示烷基、芳烷基或芳基；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。

2.Carba-環狀磷脂酸化合物之製造方法

本發明之carba-環狀磷脂酸化合物之製造方法並無特別限制，惟宜具備步驟(A)：使通式(3)所示化合物與亞麻油酸化合物及/或次亞麻油酸化合物反應，獲得通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物，

[式中，R^1b表示烷基、芳烷基或芳基]，

(2-1)步驟(A)

步驟(A)中，作為原料化合物使用之通式(3)所示化合物亦可使用公知或市售品，亦可依循公知方法來合成。例如，可依照國際公開第2016/024605號記載之步驟(A)、步驟(B)、步驟(C)、步驟(D)、步驟(E)及步驟(F)來合成。此時，亦可採用國際公開第2016/024605號中記載的步驟(B’)來取代步驟(B)及步驟(C)。

具體而言，步驟(A)係使通式(3)所示化合物與亞麻油酸化合物及/或次亞麻油酸化合物反應而獲得通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物的步驟(酯化步驟)，可適當應用公知的酯化反應。另，在使用亞麻油酸化合物的情形時，可合成上述通式(1-a)所示carba-環狀磷脂酸化合物；而在使用次亞麻油酸化合物的情形時，可合成上述通式(1-b)所示carba-環狀磷脂酸化合物。

作為亞麻油酸化合物，舉例而言，除了亞麻油酸外亦可使用亞麻油酸鹵化物、亞麻油酸酐、亞麻油酸酯等亞麻油酸衍生物。該等亞麻油酸化合物可單獨使用，亦可組合2種以上使用。

作為次亞麻油酸化合物，舉例而言，除了次亞麻油酸外，亦可使用次亞麻油酸鹵化物、次亞麻油酸酐、次亞麻油酸酯等次亞麻油酸衍生物。該等次亞麻油酸化合物可單獨使用，亦可組合2種以上使用。

步驟(A)中使用的亞麻油酸鹵化物或次亞麻油酸鹵化物中的鹵化物可舉例如氯原子、溴原子、碘原子等。尤其，由合成容易性之觀點來看，該鹵化物以氯原子為佳。

步驟(A)中使用的亞麻油酸酯或次亞麻油酸酯的酯可舉甲酯、乙酯等。

亞麻油酸化合物及/或次亞麻油酸化合物的使用量並無特別限制，由合成容易性之觀點來看，舉例而言，相對於1莫耳之上述通式(3)所示化合物係以1~2莫耳為佳，且1~1.5莫耳較佳。另，在使用多個亞麻油酸化合物及/或次亞麻油酸化合物的情形時，宜以合計量成為上述範圍的方式來調整。

步驟(A)具體而言，可舉例如：使上述通式(3)所示化合物與亞麻油酸及/或次亞麻油酸在縮合劑及視需要之鹼的存在下進行反應的方法(步驟A-1)；使上述通式(3)所示化合物與亞麻油酸鹵化物及/或次亞麻油酸鹵化物於鹼之存在下進行反應的方法(步驟A-2)；使上述通式(3)所示化合物與亞麻油酸酐及/或次亞麻油酸酐反應的方法(步驟A-3)；使上述通式(3)所示化合物與亞麻油酸酯及/或次亞麻油酸酯反應的方法(步驟A-4)等。

步驟A-1所使用之縮合劑只要為公知之縮合劑則無限制，可舉例如二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(pyBOP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基嗎福林碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)等。

步驟A-2中使用之亞麻油酸鹵化物及/或次亞麻油酸鹵化物可作為鹵化物投入，亦可在反應系統中從亞麻油酸及/或次亞麻油酸合成亞麻油酸鹵化物及/或次亞麻油酸鹵化物。

步驟A-1及A-2所使用之鹼並無特別限制，可舉例如三乙基胺、吡啶、N,N-二乙基苯胺、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、二異丙基乙基胺等有機鹼等。

步驟A-3中使用之亞麻油酸酐及/或次亞麻油酸酐可作為酸酐投入，亦可在反應系統中從亞麻油酸及/或次亞麻油酸合成亞麻油酸酐及/或次亞麻油酸酐。

上述縮合劑及鹼可依亞麻油酸化合物或次亞麻油酸化合物之種類來適當選擇。又，縮合劑及鹼可以單獨使用，亦可組合2種以上使用。再者，相對於1莫耳之上述通式(3)所示化合物，上述縮合劑或鹼通常可使用自0.25莫耳至過剩量為止的任意比率，而從合成容易性之觀點來看，宜為0.5~2莫耳。此外，在使用多個縮合劑及鹼的情形時，宜以合計量成為上述範圍的方式來調整。

其他條件並無特別限制。具體上，步驟(A)可在氮、氬等惰性氣體之氣體環境下進行。又，反應壓力並無特別限制，可在常壓下或加壓下實施。又，反應溫度通常宜為0~120℃，且0~30℃較佳，15~25℃更佳。又，反應時間通常宜為0.1~100小時，且0.5~50小時較佳，2~17小時更佳。

反應結束後，可從所得反應混合物以分液、濃縮、管柱純化等一般的分離方法去除過剩的試劑(亞麻油酸化合物、次亞麻油酸化合物等)、未反應之原料化合物等，而提取出作為目標物的通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物。又，在令R¹為氫原子或鹼金屬原子的情形時，反應結束後，亦可僅進行分液及濃縮而不經純化及單離步驟，便直接將反應後的混合物使用於步驟(B)(疊縮合成)。

(2-2)步驟(B)

步驟(B)是對前述步驟(A)所製造之通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物的磷酸酯部分進行去酯化反應從而製得通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的步驟：

該去酯化反應只要適用一般所知的磷酸酯之去酯化反應即可，但在後續將通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物作成結晶而製得之情形時，宜於此反應中使用鹵化鹼金屬來獲得通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物。

具體來說，步驟(B)是使通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物與鹵化鹼金屬在例如有機溶劑中反應而獲得通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的步驟。

步驟(B)所用鹵化鹼金屬可廣泛使用公知之物，可舉例如氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氯化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰等。其等之中，由合成容易性之觀點來看，又以鹵化鈉為佳，並以碘化鈉更佳。鹵化鹼金屬可單獨使用亦可將2種以上組合使用。

該鹵化鹼金屬之使用量，係相對於1莫耳之上述通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物而通常為1~5莫耳，從合成容易性之觀點來看，宜為1~3莫耳，且1~1.5莫耳較佳。

步驟(B)宜在有機溶劑存在下進行。步驟(B)中使用之有機溶劑只要是不對本反應造成不良影響的溶劑即無特別限定。所使用之有機溶劑可舉例如酮系溶劑(支鏈或直鏈狀酮及環狀酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、DIBK(二異丁酮)、環己酮等)、醇系溶劑(甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二

烷等)、芳香族烴系溶劑(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環族烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵化烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。有機溶劑可單獨使用亦可將2種以上組合使用。該等有機溶劑中，從合成容易性之觀點來看，以酮系溶劑為宜，尤宜為丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等。

有機溶劑之使用量可從廣泛範圍內適當選擇，舉例而言，相對於1莫耳之通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物，通常宜為2~20公升，且2~5公升較佳。

其他條件並無特別限制。具體上，步驟(B)可在氮、氬等惰性氣體之氣體環境下進行。又，反應壓力並無特別限制，可在常壓下或加壓下實施。又，反應溫度通常以0~120℃為佳，50~120℃較佳，70~120℃更佳。另，回流溫度下最佳。又，反應時間通常宜為0.1~100小時，且0.5~50小時較佳，1~24小時更佳。

反應結束後，可從所得反應混合物以濃縮、晶析、過濾等一般的分離方法去除過剩的試劑(鹵化鹼金屬等)、未反應之原料化合物等，而提取出作為目標物的通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物。

使用鹵化鹼金屬獲得之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，係以通式中之R^1a為鹼金屬原子之鹽的形態製出。

因此，在製造R^1a為氫原子之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物時，宜使鹵化氫等酸對R^1a為鹼金屬原子之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物作用。

所使用之鹵化氫可廣泛使用公知物，可舉例如氟化氫、氯化氫、溴化氫、碘化氫等。鹵化氫可單獨使用，亦可將2種以上組合使用。

該鹵化氫等酸的使用量，只要相對於R^1a為鹼金屬原子之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物而為1當量以上即無特別限制，通常宜為1.2當量以上。

本反應係可使經單離之R^1a為鹼金屬原子之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物再次溶解於適當的溶劑中並使鹵化氫等酸作用，但亦可將鹵化氫等酸投入要製造R^1a為鹼金屬原子之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的反應液中並使其作用。

使用之溶劑除了可在上述去酯化反應中使用之有機溶劑以外，還可舉水。

其他條件並無特別限制。具體上，步驟(B)可在氮、氬等惰性氣體之氣體環境下進行。又，反應壓力並無特別限制，可在常壓下或加壓下實施。又，反應溫度通常為-20℃~120℃，並宜為0~50℃，較宜為5~40℃左右。又，反應時間通常為數秒~1小時左右，並宜為0.5~30分鐘左右。

反應結束後，可藉由分液、濃縮、晶析、過濾等一般的分離方法進行單離，而獲得作為目標物的通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物(R^1a=氫原子)。

(2-3)步驟(C)

在將通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物(尤其是R^1a為鹼金屬原子之化合物)作成結晶取出的情形時，宜在上述步驟(B)之去酯化反應後，進行使結晶析出之步驟(C)，其係藉由下述進行：將含有通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的溶液在減壓下濃縮(步驟C-1)；或將含有通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的溶液冷卻(步驟C-2)，。

步驟C-1中的減壓只要是結晶會析出的壓力即無特別限制，可設為低於一般大氣壓力。

步驟C-2中的冷卻溫度只要是可使結晶析出之溫度即無特別限制，通常可在步驟(B)之反應後設為較該溶液溫度更低的溫度，且宜為0~50℃，10~40℃較佳。

冷卻時間並無特別限制，通常可設為0.1~100小時，宜為0.2~50小時，0.5~2小時較佳。

另，於此步驟(C)中亦可組合步驟C-1與步驟C-2來進行。具體而言，亦可在施行了將含有carba-環狀磷脂酸化合物之溶液在減壓下濃縮的步驟C-1後，施行使所得通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物再度溶解於上述有機溶劑並進行冷卻的步驟C-2。

(2-4)步驟(D)及(E)

經由上述步驟(C)獲得結晶後，進一步亦可施行：將經由步驟(C)獲得之結晶溶解於水及/或有機溶劑的步驟(D)；及對步驟(D)所得溶液添加不良溶劑而進行再結晶的步驟(E)。

步驟(D)中所使用之水及/或有機溶劑，可使用能夠溶解步驟(C)所得結晶的水及/或有機溶劑之任一者。該有機溶劑可舉例如醇系溶劑，尤宜為甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇等。

水及/或有機溶劑之使用量可從廣泛範圍內適當選擇，舉例而言，相對於1莫耳之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，通常宜為0.5~20公升，且0.5~2公升較佳。

在使用水及有機溶劑之混合溶劑的情形時，其摻混比率並無特別限制，水與有機溶劑之摻混比率以體積比計宜為1：99~99：1，宜30：70~70：30較佳。

使其溶解之溫度並無特別限定，通常可設為0~100℃，且宜為 10~80℃，20~60℃較佳。

步驟(D)之時間並無特別限定，通常可設為0.1~100小時，且宜為0.5~50小時，1~2小時較佳。

步驟(E)中使用的不良溶劑，可使用任何能夠使結晶從步驟(D)所得溶液析出的溶劑。具體而言，該不良溶劑宜為相對於步驟(D)所用溶劑(良溶劑)而為不良溶劑者，可舉例如酮系溶劑(丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二

烷等)、芳香族烴系溶劑(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環族烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等)、鹵化烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)、碳數3以上之醇系溶劑(1-丙醇等)等。

又，於該步驟(E)使用之溶劑，可使用相對於步驟(D)所用溶劑(良溶劑)為不良溶劑者，例如在步驟(D)所用溶劑為甲醇時，可使用碳數3以上之醇系溶劑(1-丙醇等)作為不良溶劑。有機溶劑可單獨使用亦可將2種以上組合使用。該等有機溶劑中以酮系溶劑為宜，且尤宜為丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等。

不良溶劑之使用量可從廣泛範圍內適當選擇，舉例而言，相對於1莫耳之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，通常宜為1~30公升，且2~5公升較佳。

添加不良溶劑時的溫度通常為-20℃~30℃，並以-10℃~20℃為佳、0℃~20℃較佳。

經由上述步驟(E)獲得之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的結晶為高純度且保存穩定性優異，此外還具有可使環狀膦酸化合物穩定化的優點。

3.分解抑制劑及組成物

本發明之carba-環狀磷脂酸化合物中，R¹為氫原子或鹼金屬原子之通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物作為分解抑制劑甚為有用。

尤其，通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，就能夠抑制環狀膦酸化合物此點甚為有用，尤其是通式(2)所示環狀膦酸化合物：

[式中，R^1a為氫原子或鹼金屬原子]。

具體而言，可藉由使通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物與環狀膦酸化合物(尤為上述通式(2)所示環狀膦酸化合物)共存，來抑制該環狀膦酸化合物的分解。

此時，環狀膦酸化合物的形態無特別限制，可舉例如液體、固體、結晶等。其中，由穩定性等觀點來看宜為結晶。

在將通式(2)所示環狀膦酸化合物作成結晶而製得的情形時，宜依照國際公開第2016/024605號中記載之方法來合成。具體而言，在上述「carba-環狀磷脂酸化合物之製造方法」中，使用油酸化合物取代亞麻油酸化合物及/或次亞麻油酸化合物，除此之外以同樣方式進行合成。藉此，可製得非常高純度的結晶。

此時可使用的油酸化合物例如除了油酸以外，亦可舉例如油酸鹵化物、油酸酐、油酸酯等油酸衍生物。鹵化物及酯可直接採用上述說明。該等油酸化合物可單獨使用，亦可組合2種以上使用。

上述通式(2)所示環狀膦酸化合物即便為高純度結晶，在主要保存於空氣中或高溫下的情形時仍會急遽分解。通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物可抑制該分解，因此作為分解抑制劑甚為有用。

抑制通式(2)所示環狀膦酸化合物分解的方法並無特別限制。具體而言，可藉由形成含有通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物與通式(2)所示環狀膦酸化合物的組成物，來抑制通式(2)所示環狀膦酸化合物的分解。

在上述組成物中，通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物的含量並無特別限制。具體而言，相對於通式(2)所示環狀膦酸化合物100質量份，通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物之含量宜可設為0.001質量份以上，且較宜設為0.003質量份以上，更宜設為0.01質量份以上，又，宜設為小於0.45質量份，且較宜設為0.4質量份以下，更宜設為0.35質量份以下。藉由將通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物之含量設為該範圍，便能在即便非常少量下仍有效抑制通式(2)所示環狀膦酸化合物的分解。另，此組成物除了刻意混合通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物、與通式(2)所示環狀膦酸化合物的情形之外，亦涵蓋當合成通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物或通式(2)所示環狀膦酸化合物時另一者為副產物的情形。

該組成物之形態無特別限制，可採用液體、固體及結晶任一者，但由穩定性之觀點來看宜為結晶。又，在獲得該組成物時，可使用用以獲得均質混合物之各種方法及裝置。例如，當環狀膦酸化合物(特別是上述通式(2)所示環狀膦酸化合物)為結晶時，亦可直接混合通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物與環狀膦酸化合物(特別是上述通式(2)所示環狀膦酸化合物)；亦可在已使環狀膦酸化合物(特別是上述通式(2)所示環狀膦酸化合物)溶解或懸浮於溶劑中的狀態下添加通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物並進行結晶化。結晶化的方法可依循上述步驟(C)、步驟(D)及步驟(E)來進行。

上述組成物一般而言亦可作為通式(2)所示環狀膦酸化合物適用之用途的醫藥組成物，例如利用癌細胞浸潤抑制作用的抗癌劑、利用玻尿酸之生成促進的變形性關節症性治療藥、育毛劑等。

[實施例]

以下，雖然列舉實施例及比較例來進一步詳細地說明本發明，但本發明不應受下述實施例之任何限制。

另，在實施例及比較例中，原料化合物(2-甲氧基-2-側氧基-2λ⁵-[1.2]氧磷雜環戊-4-基)甲醇(化合物3a)係依照國際公開第2016/024605號之合成例G5的步驟B、C、D、E及F合成。

又，試驗例1所使用之9-十八烯酸(9Z)-(2-羥基-2-側氧基-2λ⁵-1,2-氧磷雜環戊-4-基)甲酯之鈉鹽(2ccPA)，係依照國際公開第2016/024605號之實施例2來合成。

實施例1

式中，EDC表示1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。DMAP表示4-二甲基胺基吡啶。

使(2-甲氧基-2-側氧基-2λ⁵-[1.2]氧磷雜環戊-4-基)甲醇(化合物3a)500.0mg(3.01mmol)溶解於二氯甲烷5.7mL中，再添加亞麻油酸840.0mg(3.01mmol)、及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)109.9mg(0.90mmol)，冷卻至 0℃。然後於該溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)690.0mg(3.62mmol)，並在室溫下攪拌3小時。以1N鹽酸2.2mL停止反應，分液後以二氯甲烷2mL萃取、以二氯甲烷2mL再度萃取。以水2mL洗淨有機相，再次以水2mL進行再洗淨。之後，在減壓下餾除二氯甲烷，以二氧化矽凝膠層析法(乙酸乙酯：己烷)進行純化，藉此以產率81%獲得carba-環狀磷脂酸化合物(化合物1-2a；C₂₃H₄₁O₅P)1.05g(2.45mmol)。以¹H NMR、¹³C NMR、IR及LC/MS確認到獲得了目標物。

¹H NMR(500MHz ClCD₃)

0.89(t，J=6.9Hz，3H)、1.28-1.35(m，14H)、1.60-1.73(m，3H)、2.02-2.08(m，5H)、2.31(t，J=7.6Hz，2H)、2.77(t，6.6Hz，2H)、2.89-3.00(m，1H)、3.78-4.33(m，7H)、5.32-5.37(m，4H)。

¹³C NMR(500MHz ClCD₃)

14.3，21.4，22.4，22.9，25.1，25.9，27.1，29.4，29.5，29.6，29.9，31.8，34.3，36.7，36.9，53.0，64.2，68.8，128.2，128.4，130.3，130.5，173.7

IR

588，724，823，857，1001，1044，1170，1266，1358，1460，1651，1737，2855，2925，3007，3463cm^-1

LC/MS

Calcd；[M+H]⁺ 429.28

Found；429.2。

實施例2

[化學式21]

式中，MEK表示甲基乙基酮。

使實施例1中所得carba-環狀磷脂酸化合物(化合物1-2a)1.03g(2.40mmol)溶解於甲基乙基酮9.1mL中，於其中加入碘化鈉540.0mg(3.60mmol)，並使其在加熱回流下反應10小時。反應後，將反應液濃縮，接著在40℃下使其溶解於甲醇2.5mL中，並冷卻至30℃。之後，於該溶液中滴下丙酮5.1mL。降溫至15℃後，滴下丙酮5.1mL並熟成1小時。之後，將結晶過濾並以丙酮11.2mL洗淨，並在減壓下使其乾燥，獲得純度95.6%之carba-環狀磷脂酸化合物(2ccPA-L；C₂₂H₃₈NaO₅P)之結晶779.0mg(1.79mmol)。以¹H NMR、¹³C NMR、IR及LC/MS確認到獲得了目標物。另，LC/MS係於溶離液中使用了緩衝劑，故確認到如下所示之經氫化的carba-環狀磷脂酸。

¹H NMR(500MHz D₂O)

0.88(t，J=6.8，3H)、1.28-1.35(m，15H)、1.41-1.49(m，2H)、1.60(br，2H)、1.85-1.92(m，1H)、2.02-2.05(t，J=6.8，3H)、2.33-3.36(t，J=7.7，2H)、2.73-2.77(m，2H)、2.80-2.85(m，1H)、3.75-3.80(m，1H)，4.06-4.20(m，3H)、5.26-5.38(m，3H)

¹³C NMR(500MHz D₂O)

13.9，22.2，22.5，23.2，24.7，25.5，27.1，27.2，28.2，29.2，29.3，29.7，31.4，33.8，36.8，65.6，67.2，127.8，127.9，129.7，129.8，179.8

IR

592，744，776，854，1017，1099，1209，1461，1732，2856，2924，3008，3300cm^-1

LC/MS

Chemical Formula：C₂₂H₃₉O₅P Calcd；[M+H]⁺ 415.26

Found；415.2

熔點

139℃。

比較例1

使(2-甲氧基-2-側氧基-2λ⁵-[1.2]氧磷雜環戊-4-基)甲醇(化合物3a)1.0g(6.02mmol)溶解於二氯甲烷11.2mL中，再添加棕櫚酸1.54g(6.02mmol)、及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)220.0mg(7.22mmol)，冷卻至0℃。然後於該溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)1.38g(1.81mmol)，並在室溫下攪拌3小時。以1N鹽酸4.4mL停止反應，分液後以二氯甲烷4mL萃取、以二氯甲烷4mL再度萃取。以水4mL洗淨有機相，再次以水4mL進行再洗淨。之後，在減壓下餾除二氯甲烷，以二氧化矽凝膠層析法(乙酸乙酯：己烷)進行純化，藉此以產率71%獲得膦酸酯化合物(化合物4；C₂₁H₄₁O₅P)1.72g(4.25mmol)。以¹H NMR確認到獲得了目標物。

¹H NMR(500MHz ClCD₃)

0.89(t，J=7.0Hz，3H)、1.25(br，24H)、1.54-1.76(m，3H)、1.98-2.05(m，1H)、2.31(t，J=7.6Hz，2H)、2.84-2.90(m，1H)、3.78-3.81(m，3H)、3.94-4.23(m，4H)。

比較例2

式中，MEK表示甲基乙基酮。

使比較例1中所得膦酸酯化合物(化合物4)1.72g(4.25mmol)溶解於甲基乙基酮15.1mL中，於其中加入碘化鈉960.0mg(6.38mmol)，使其在加熱回流下反應15小時。反應後，將反應液濃縮，接著在40℃下使其溶解於甲醇4.5mL中，並冷卻至30℃。之後，於該溶液中滴下丙酮30mL。降溫至15℃後，滴下丙酮30mL並熟成1小時。之後，將結晶過濾並以丙酮30mL洗淨，並在減壓下使其乾燥，獲得純度93.2%之carba-環狀磷脂酸化合物(2ccPA-P；C₂₀H₃₈NaO₅P)之結晶1.09g(2.64mmol)。以¹H NMR、¹³C NMR、IR及LC/MS確認到獲得了目標物。另，LC/MS係於溶離液中使用了緩衝劑，故確認到如下所示之經氫化的carba-環狀磷脂酸。

[化學式25]

¹H NMR(500MHz CD₃OD)

0.90(t，J=6.3Hz，3H)、1.29-1.43(m，25H)、1.59-1.62(m，2H)、1.74-1.81(m，1H)、2.33(t，J=7.4Hz，2H)、2.76-2.80(m，1H)、3.68-3.73(m，1H)、4.04-4.15(m，3H)

¹³C NMR(500MHz CD₃OD)

15.3，24.6，24.8，25.8，26.9，29.1，31.1，31.2，31.3，31.4，31.5，31.6，33.9，35.8，39.4，39.5，41.3，67.4，68.5，176.2

IR

461，583，743，773，858，1018，1100，1167，1206，1412，1469，1678，1732，2076，2850，2916，3300，3459cm^-1

LC/MS

Chemical Formula：C₂₀H₃₉O₅P

Calcd；[M+H]⁺ 391.26

Found；391.2

熔點

186℃。

試驗例1

(1)試驗樣本

於2ccPA添加實施例2之2ccPA-L或比較例2之2ccPA-P，實施穩定性試驗。

‧對照組：2ccPA的結晶

‧被驗物質：將呈各濃度之2ccPA-L或2ccPA-P添加至2ccPA並以甲醇及丙酮晶析而成的結晶。

(2)實施條件

在穩定性試驗中，使用恆溫恆濕器(YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.，IW223)。穩定性試驗是在經維持於設定溫度40℃、設定濕度60%的狀態下實施。

(3)分析

樣本純度之確認是每1週各樣本分別秤量約10mg，以2mL的乙腈/水(體積比1/1)稀釋，並以高速液體層析法((股)島津製作所LC20AD)分析該稀釋液。

茲將結果示於表1(實施例2)及表2(比較例2)。另，在表1及表2中，僅著眼於2ccPA，並將初始2ccPA含量設為100質量%而顯示其殘存率。

如表1所示，藉由使本發明之2ccPA-L與2ccPA共存，即使在長時間(例如1週及2週)保存的情況下，2ccPA的純度仍幾乎未降低，而獲得了穩定性提升之2ccPA結晶。

另一方面，如表2所示，於2ccPA添加0.15質量%2ccPA-P時，純度會降低，2ccPA結晶之穩定性反而劣化。

Claims

一種carba-環狀磷脂酸化合物，其係以通式(1)表示：
[式中，R¹表示氫原子、鹼金屬原子、烷基、芳烷基或芳基；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。
如請求項1之carba-環狀磷脂酸化合物，其係以通式(1A)表示：
[式中，R¹同前述；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵]。
如請求項1或2之carba-環狀磷脂酸化合物，其中前述R¹為氫原子或鹼金屬原子。
一種如請求項1至3中任一項之carba-環狀磷脂酸化合物之製造方法，該製造方法具備步驟(A)：使通式(3)所示化合物與亞麻油酸化合物及/或次亞麻油酸化合物反應，而獲得通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物，
[式中，R^1b表示烷基、芳烷基或芳基]，
[式中，R^1b係同前述；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。
如請求項4之製造方法，其具備步驟(B)：進一步使前述通式(1-2)所示carba-環狀磷脂酸化合物與鹵化鹼金屬反應，而獲得通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物，
[式中，R^1a表示氫原子或鹼金屬原子；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]。
一種分解抑制劑，含有如請求項3之carba-環狀磷脂酸化合物。
如請求項6之分解抑制劑，其係環狀膦酸化合物之分解抑制劑，且前述環狀膦酸化合物係以通式(2)表示：
[式中，R^1a為氫原子或鹼金屬原子]。
一種組成物，含有通式(1-1)所示carba-環狀磷脂酸化合物、與通式(2)所示環狀膦酸化合物：
[式中，R^1a表示氫原子或鹼金屬原子；實線與虛線所示鍵結表示單鍵或雙鍵；波浪線表示單鍵，並在該單鍵與雙鍵鄰接時表示立體配置為E配置、Z配置或其等之任意混合物]，[化學式8]
[式中，R^1a係同前述]。
如請求項8之組成物，其相對於前述環狀膦酸化合物100質量份，含有0.001~0.44質量份之前述carba-環狀磷脂酸化合物。
如請求項8或9之組成物，其為醫藥組成物。