O'Brien fu scelto dai New York Jets come ventiquattresimo assoluto del Draft NFL 1983[1]. Fu uno dei sei quarterback scelti nel primo giro di quel draft assieme a John Elway (1º), Todd Blackledge (7º), Jim Kelly (14º), Tony Eason (15º) e Dan Marino (27º). Molti tifosi dei Jets che assistettero al draft furono sorpresi e infuriati per la sua selezione al posto di Marino; O'Brien era così poco noto che il reporter della televisione di New York, Sal Marchiano sbagliò, per due volte il suo nome mentre stava intervistando i fan per le reazioni dopo il draft. O'Brien disse: "Chi poteva fargliene una colpa (ai tifosi)? Chi, a New York, aveva mai sentito parlare di Cal, University of California, Davis? Nessuno ... Credo che nessuno abbia reagito in modo diverso. Alcuni dei miei cugini sono tifosi dei Jets dalla nascita. Probabilmente avevano avuto la stessa reazione".
O'Brien giocò come quarterback per oltre un decennio nella National Football League, passando oltre 25.000 yard. Nel 1985 terminò col più alto passer rating della NFL, 96,2. Inoltre, guidò la lega per la minor percentuale di intercetti subiti nel 1985, 1987 e 1988. Dopo un record di 11-5 nel 1985, O'Brien stava guidando la squadra su un primato di 10-1 nel 1986, avendo il miglior passer rating della lega, l'unico sopra il cento. Si ritirò dopo la stagione 1993 passata coi Philadelphia Eagles dove partì quattro volte come titolare e giocò principalmente come riserva di Randall Cunningham e Bubby Brister. È l'unico quarterback della storia ad aver terminato una partita con più di 400 yard passate (431) con un passer rating perfetto di 158,3, un'impresa compiuta contro i Seattle Seahawks nel 1986. O'Brien fu il detentore anche di un record NFL che resistette per 25 anni quando sommò 927 yard (884 nette) yard e 10 touchdown con Dan Marino. Tale primato fu superato il 1º gennaio 2012 con 1000 yard e 11 touchdown complessivi dei quarterback Matt Flynn e Matthew Stafford.
^(EN) 1983 National Football League Draft, Pro Football Hall of Fame. URL consultato il 19 ottobre 2012 (archiviato dall'url originale il 29 ottobre 2013).