Hormona liberadora da hormona do crecemento
A hormona liberadora da hormona do crecemento (GHRH), tamén chamada factor liberador da hormona do crecemento (GRF ou GHRF), somatoliberina ou somatocrinina, é unha hormona peptídica hipotalámica, que ten como misión estimular a liberación da hormona do crecemento (GH). Trátase dun péptido de 44 aminoácidos [1] producido no núcleo arqueado do hipotálamo.
A GHRH aparece no hipotálamo humano entre as 18 e 29 semanas de xestación, o que se corresponde co inicio da produción de hormona do crecemento no feto.[1]
Orixe
editarA GHRH libérase nos terminais nerviosos neurosecretores das neuronas do núcleo arqueado hipotalámico, e é transportada por vía sanguínea polo sistema portal hipotalámico-hipofisario ata a adenohipófise ou pituitaria anterior, onde estimula a secreción de hormona do crecemento (GH) ao unirse ao receptor da GHRH das células hipofisarias. A GHRH libérase dun modo pulsátil, estimulando unha liberación de GH tamén pulsátil. Ademais, a GHRH tamén promove o sono de ondas lentas de forma directa.[2] A GH requírese para o crecemento normal postnatal, crecemento dos ósos, e polos seus efectos regulatorios sobre o metabolismo das proteínas, carbohidratos, e lípidos.[1]
Estrutura
editarEstá codificada nun xene do cromosoma 20 humano. A secuencia de 44 aminoácidos da GHRH humana é:
HO - Tyr - Ala - Asp - Ala - Ile - Phe - Thr - Asn - Ser - Tyr - Arg - Lys - Val - Leu - Gly - Gln - Leu - Ser - Ala - Arg - Lys - Leu - Leu - Gln - Asp - Ile - Met - Ser - Arg - Gln - Gln - Gly - Glu - Ser - Asn - Gln - Glu - Arg - Gly - Ala - Arg - Ala - Arg - Leu - NH2
Efectos
editarA GHRH estimula a produción e liberación de GH ao unirse ao receptor da GHRH (GHRHR) da membrana das células da adenohipófise.
Receptor
editarO receptor da GHRH é un membro da familia da secretina de receptores acoplados á proteína G, e o seu xene está localizado no cromosoma 7. Esta e unha proteína transmembrana con 7 pregamentos, cun peso molecular de aproximadamente 44 kD.[1]
Modo de acción
editarA unión da GHRH ao seu receptor orixina un incremento na produción de GH principalmente pola vía dependente do AMP cíclico,[3] pero tamén pola vía da fosfolipase C (vía IP3/DAG),[1] e outras vías menores.[1]
A vía dependente do AMPc iníciase coa unión da GHRH ao seu receptor, o que fai que o receptor adopte unha conformación que activa a a subunidade Gs alfa do complexo da proteína G acoplada no lado intracelular. Isto ten como resultado a estimulación da adenilato ciclase unida á membrna e incrementa o AMPc intracelular. O AMPc únese ás subunidades regulatorias da proteína quinase A, activándoas e permitindo que as subunidades catalíticas libres se transloquen ao núcleo e fosforilen o factor de transcrición CREB. O CREB fosforilado, xunto cos seus coactivadores, p300 e proteína de unión ao CREB (CBP) amplifican a transcrición de GH uníndose aos CREs (elementos de resposta ao AMPc) na e rexión promotora do xene da GH. Isto tamén incrementa a transcrición do xene do receptor da GHRH, por retroalimentación positiva.[1]
Na vía da fosfolipase C, a GHRH estimula a fosfolipase C (PLC) por medio do complexo βγ das proteínas G heterotriméricas. A activación da fosfolipase C produce diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3), e este último fai que se libere Ca2+ intracelular desde o retículo endoplasmático, incrementando a concentración de Ca2+ citosólico, que orixinará a fusión das vesículas secretoras e a liberación da hormona do crecemento que conteñen previamente fabricada.[1]
Parte do fluxo de Ca2+ é resultado tamén da acción directa do AMPc, o cal é diferente da vía dependente do AMPc normal de activación da proteína quinase A.[1]
A activación dos receptores da GHRH pola GHRH tamén produce a apertura das canles de Na+ polo fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato, que causa a despolarización da célula. O cambio resultante na voltaxe intracelular abre unha canle de calcio dependente de voltaxe, o que dá lugar á fusión de vesículas secretoras e liberación de GH.[1]
Relacións entre a GHRH e a somatostatina
editarAs accións da GHRH son as opostas ás da somatostatina (ou hormona inhibidora da hormona do crecemento). A somatostatina libérase das terminacións nerviosas neurosecretoras das neuronas de somatostatina periventriculares, e chega por vía sanguínea á adenohipófise, onde inhibe a secreción de GH. A somatostatina e a GHRH segréganse de forma alternante, orixinando o tipo de secreción marcadamente pulsátil que presenta a GH.
Outras funcións
editarA expresión da GHRH foi demostrada tamén en tecidos periféricos lonxe do seu sitio principal de produción, que é o hipotálamo, como, por exemplo, no páncreas, mucosa gastrointestinal e, de forma patolóxica, en células tumorais.[1]
Análogos da GHRH
editarO análogo da GHRH tesamorelina (nome comercial Egrifta) é un fármaco usado no tratamento da lipodistrofia en pacientes infectados polo VIH sometidos a unha terapia antiviral moi activa,[4] que foi aprobado pola FDA en EEUU en novembro de 2010.[5] Quimicamente é o (3E)-hex-3-enoíl-GHRH.[6] pode tamén reducir as perdas cognitivas nas persoas vellas.[7]
Tamén se fixeron investigacións iniciais cos análogos Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys,[8] CJC-1295, CJC-1293 e Sermorelina.
Notas
editar- ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 GeneGlobe -> GHRH Signaling Arquivado 27 de marzo de 2020 en Wayback Machine. Retrieved on May 31, 2009
- ↑ Obál F, Krueger J (2001). "The somatotropic axis and sleep.". Rev Neurol (Paris) 157 (11 Pt 2): S12–5. PMID 11924022.
- ↑ Walter F., PhD. Boron (2003). Elsevier/Saunders, ed. Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. p. 1300. ISBN 1-4160-2328-3.
- ↑ Mauss, Stefan; Schmutz, GüNther (2001). "Das HIV-assoziierte Lipodystrophiesyndrom". Medizinische Klinik 96 (7): 391–401. PMID 11494914. doi:10.1007/PL00002220.
- ↑ "FDA approval of tesamorelin". 10 Nov 2010. Arquivado dende o orixinal o 14 de marzo de 2012. Consultado o 04 de febreiro de 2012.
- ↑ World Health Organisation: INN List 57 Arquivado 01 de abril de 2012 en Wayback Machine.
- ↑ "ICAD: Tesamorelin Boosts Cognition in Oldsters". July 2011.
- ↑ "Construction and activity of a novel GHRH analog, Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys.". 2004. PMID 15525469.