Département chimie

Agrégation de Sciences Physiques op. Chimie

2012-2013

Réactivité des aromatiques

Devoir DM n°11

Devoir à rendre le lundi 17 décembre 2012

1
Ce devoir a pour thème les propriétés et la réactivité des dérivés aromatiques. Il finit sur la
première synthèse totale stéréosélective de la quinine. Les 3 parties sont largement
indépendantes.

Pour rappel, voici un extrait du rapport de jury 2012 :

A bon entendeur…

Des erreurs de ma part n’étant pas à exclure :

Sinon, vous pouvez me demander…

Bien sûr, en cherchant un peu, vous trouverez mes sources. Mais l’exercice y perdrait tout
son intérêt. Après, vous êtes grands, à vous de voir…

2
 Commentaires DM réactivité des aromatiques 2012-2013

Répartition des notes :

Moyenne 13,87
Ecart type 4,45
Note max 20
Note min 7

Commentaires :

Ce sujet tourne autour de la réactivité des aromatiques. Après une première partie de présentation
générale (critère d’aromaticité, chiralité, préparation), la réactivité des aromatiques est étudiée
(stabilité due à l’énergie de résonance, SEAr, SNAr, étude orbitalaire de la réactivité du pyrrole et de la
pyridine). Enfin, la dernière partie s’articule autour de la synthèse de la quinine.

Il s’agi d’un DM très très long mais plusieurs ont eu le courage d’aller jusqu’au bout. De très bonnes
choses en particulier sur les études orbitalaires. Il y avait un certain nombre de choses simples, qui
ont souvent été bien traitées (attention toutefois à la différence entre profil réactionnel et
diagramme d’enthalpie libre molaire). Il y a parfois eu un manque de temps pour la partie C.

Ce sujet faisait appel à beaucoup de connaissances de CPGE. En effet (rapport de jury 2012) :

De manière étonnante, ces notions « simples » posent problème (même dans des bonnes copies !).
Bien penser à revoir les notions de base : ainsi donner les caractéristiques de la réaction
d’estérification et les moyens couramment employés pour déplacer l’équilibre ne semble pas couler
de source . De même pour l’hydrolyse d’un éther d’énol.

Quelques points à revoir :

- Les mécanismes sont très rarement écrits proprement : détailler toutes les étapes sans
raccourcis, faire attention au type de flèches (équilibre ou totale), lacune électronique
absente. Voici un extrait du rapport de jury 2012 sur ce sujet :

3
 Il serait dommage de perdre des points là-dessus…
- Eviter le style télégraphique et répondre par une phrase, même courte. Faire attention
également à l’orthographe.
- Garder la numérotation de l’énoncé et ne pas répondre à deux questions en une (surtout
sans le dire).
- Dans de longues tirades, souligner les mots clefs.
- Attention aux termes et vocabulaire utilisés, par exemple en spectro IR.

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 Partie A : Présentation générale des dérivés aromatiques

Remarque : il n’y a aucun doublet non liant dans la correction : Chem Draw refuse…

En 1825, le chimiste anglais Michaël Faraday isola le benzène d’un produit utilisé pour
l’éclairage. Le benzène a pour formule brute C 6H6. Il appartient à la grande famille des
dérivés aromatiques.

A.I.1.a. Donner des exemples d’utilisations du benzène.

Auparavant, le benzène était fréquemment utilisé comme solvant industriel,

particulièrement pour dégraisser les métaux. Lorsque sa toxicité devint évidente, il fut
remplacé par d'autres solvants pour les applications nécessitant une exposition directe de
l'utilisateur.

Le benzène est utilisé en majeure partie comme intermédiaire dans la synthèse d'autres
composés chimiques. Les dérivés du benzène produits dans les plus grandes quantités sont
le styrène, utilisé pour fabriquer des polymères et des plastiques, le phénol, utilisé pour
fabriquer des résines et des adhésifs, et le cyclohexane, utilisé pour fabriquer le nylon. Des
quantités moins importantes de benzène sont utilisées dans la fabrication de pneus, de
lubrifiants, de colorants, de détergents, de médicaments, d'explosifs ou de pesticides. Dans
les années 1980, les principaux composés produits à partir de benzène étaient
l'éthylbenzène (intermédiaire pour la fabrication du styrène) avec 48 % de sa
consommation, le cumène 18 %, le cyclohexane 15 % et le nitrobenzène 7 %.

En tant qu'additif à l'essence, le benzène permet d'augmenter l'indice d'octane, agissant

donc comme antidétonant.

A.I.1.b. Que pouvez-vous dire de sa toxicité ?

L’odeur agréable du benzène et des dérivés aromatiques ne doit pas faire oublier leur
toxicité. Les conditions d’utilisation de ces dérivés sont sévèrement contrôlées par la
législation. La principale voie d’adsorption de ces produits est respiratoire. Le benzène et
ses dérivés sont responsables du benzolisme, maladie professionnelle provoquée par
l’inhalation répétée de petites doses et décelée par examen du sang. La toxicité du benzène
résulte de l’action sur la moelle osseuse, dont il perturbe gravement le rôle formateur des
5
cellules sanguines, pouvant aller jusqu’à des leucémies. Le benzène est reconnu
cancérogène chez l’Homme.

A.I.1.c. De nos jours, comment est produit industriellement le benzène ?

La production industrielle de benzène est issue de manière à peu près égale de trois
procédés chimiques :
- le reformage catalytique
- l'hydrodésalkylation du toluène
- le vapocraquage.
-

A.I.2.a. Combien d’insaturations possède le benzène ? Préciser desquelles il s’agit.

Pour calculer le nombre d’insaturations :

Ni = (2nC+2 – nH + nN – nX)/2
Avec:
nC: le nombre d’atomes de carbone
nH : le nombre d’hydrogène
nN : le nombre d’atome d’azote
nX : le nombre d’atome d’halogène
Soit ici : Ni= (2 X 6 + 2 - 6)/2 = 4.
Il s’agit des trois doubles liaisons et du cycle.

A.I.2.b. Décrire la structure géométrique du benzène. Quelle est la longueur d’une liaison
carbone-carbone dans le benzène ? La comparer avec la longueur d’une double liaison d’un
alcène et de la simple liaison d’un alcane.

La molécule de benzène est « plane » :

Les centres des douze atomes sont coplanaires ; les centres des atomes de carbone sont aux

6
sommets d’un hexagone régulier, les distances carbone carbone sont égales à 139 pm,
intermédiaire entre celles d’une simple liaison (154 pm) et d’une double liaison (134pm)
(cohérent avec la délocalisation).

Pendant quelques années, la formule chimique du benzène, C6H6, causa un grand nombre
d'interrogations concernant la structure du composé.

A.I.3.a. Qui a proposé la première structure cyclique de ce composé? Que mit-il en

évidence ?

Il s’agit de Kékulé. En 1865, il travaille depuis des semaines sur la formule développée du
benzène dont il possède la formule brute C 6H6. Aucune des formules qu'il a produites,
linéaire ou ramifiée, ne correspond parfaitement avec la monovalence de l'hydrogène (H) et
surtout la tétravalence du carbone (C) qu’il vient de découvrir. Il propose enfin une
structure cyclique - la première dans l'histoire de la chimie - avec un anneau de six carbones
liés par des liaisons simple et double en alternance.

L’image d’une molécule de benzène peut être obtenue au microscope à effet tunnel.

Figure 1: Image d’une molécule de benzène au STM.

A.I.3.b. La commenter.
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Cette image montre clairement la forme en anneau rêvée par Kekulé. Il s’agit d’une forme
régulière. On voit nettement la circulation d’électrons π.

Outre l’odeur caractéristique (parfois agréable) à laquelle ils doivent leur qualificatif, les
composés aromatiques ont en commun un ensemble de propriétés caractéristiques plus ou
moins prononcées. Nous allons maintenant nous intéresser au caractère aromatique.

A.I.4.a. Enoncer le critère de Hückel pour l’aromaticité.

Critère de Hückel pour l’aromaticité :

Possède le caractère aromatique une espèce chimique (molécule ou ion) dont la structure
possède un ou plusieurs cycles accolés, plans, formés d’atomes de carbone ou
d’hétéroatomes, chaque atome du cycle (ou des cycles) contribuant par une orbitale p à un
système délocalisé de 4n+2 électrons π, n étant un entier positif ou nul.

Remarque : parfois le critère de Hückel n’est pas étendu aux hétéroatomes.

A.I.4.b. D’après ce critère, indiquer lesquels des composés suivants sont aromatiques :

a) Le [18]-annulène possède un système conjugué cyclique de (4n+2) = 18 électrons π

délocalisés sur un cycle. Bien que sa structure ne soit pas totalement plane, on peut
le classer dans les composés aromatiques mais cela reste ambigu.
b) Le cyclooctatétraène possède un système conjugué de 8 électrons sur un cycle ; ce

8
 nombre n’est pas de la forme 4n+2 donc le composé n’est pas aromatique.
c) Le pyrène possède un système conjugué de 16 électrons sur un cycle ; ce nombre
n’est pas de la forme 4n+2 donc le composé n’est pas totalement aromatique
d’après le critère de Hückel. On peut considérer que le pyrène est aromatique avec
14 électrons π délocalisés (14 = 4 X 3 + 2). Le spectre de RMN du proton du pyrène
montre un massif de protons à environ 7 ppm ; ceci en fait un aromatique au regard
de ce critère.
d) Comme le pyrène, le benz[a]pyrène est aromatique sur 4 cycles seulement. (Les 20
électrons π ne vérifient pas le critère de Hückel ; mais sur 4 cycles, il y a 18 = 4 X 2 +
2 électrons π délocalisés).
e) La molécule n’est pas cyclique donc le composé n’est pas aromatique.
f) Il n’y a pas d’alternance notable simple double liaison (groupement méthylène CH2)
donc le composé n’est pas aromatique.
g) L’anion cyclopentadiènyle possède un système de 6 électrons π délocalisés sur le
cycle, ce composé est aromatique. Le doublet libre sur l’un des atomes de carbone
participe à cette conjugaison.
Remarque : pour c) et d), il manquait un doublet dans l’énoncé…

A.I.5. On entend aussi le terme de « composés anti aromatiques ». L’expliquer et donner

deux exemples.

Les critères IUPAC pour l'anti-aromaticité sont les suivants:

1. la molécule doit avoir 4n électrons π, où n est un entier naturel non nul

2. la molécule doit être cyclique;
3. la molécule doit avoir un système d'électrons π conjugué
4. la molécule doit être plane ou quasiment plane.

Remarque : il existe d’autres définitions donc mieux vaut préférer la IUPAC.

Exemples de composés anti aromatiques :
- le cyclobutadiène :

- le cation cyclopentadiényle :

- l'anion cyclopropényle:

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En raison de sa géométrie non plane, le cyclooctatétraène n’est pas anti aromatique si l’on
se réfère à la définition IUPAC.
Remarque : un certain nombre d’ouvrage ne considèrent pas les mêmes critères et prennent
alors le cyclooctatétraène comme non aromatique. Encore une fois, pente glissante donc
mieux vaut ne pas s’aventurer dessus…

Si à l’origine, le concept d’aromaticité a été associé à la réactivité chimique, de nos jours,

c’est la spectroscopie de RMN 1H qui en donne la meilleure caractérisation.

A.I.6.a. Donner un ordre de grandeur du déplacement chimique d’un proton aromatique.

Les protons aromatiques sont fortement déblindés ; leur déplacement chimique est
d’environ 7 ppm.

A.I.6.b. Expliquer, en se basant sur un schéma simple, cette valeur.

Diamagnétisme benzènique

Sous l’action d’un champ extérieur 𝐵 ⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗

⃗⃗⃗⃗0 , le champ local induit 𝑏 𝑙𝑜𝑐𝑎𝑙 (dû à la circulation des
électrons π) renforce ⃗⃗⃗⃗
𝐵0 à l’extérieur du cycle, là où sont situés les protons aromatiques. Il
en résulte que le champ local dans leur voisinage vaut B 0+blocal. A radiofréquence constante,
l’intensité du champ à appliquer doit être réduite jusqu’à B 0-blocal : les noyaux sont

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déblindés. Cet effet, marqué à proximité du cycle, diminue en fonction de l’éloignement par
rapport au cycle.

Remarque : le déblindage très important des protons aromatiques est considéré par
beaucoup comme la « vraie » définition de l’aromaticité.

A.I.6.c. Donner l’ordre de grandeur des constantes de couplages entre deux protons
aromatiques selon qu’ils soient en position ortho, méta ou para sur le cycle aromatique.

Pour deux protons aromatiques, les constantes de couplage sont :

- en ortho : 6 à 8 Hz
- en méta : 1 à 3 Hz
- en para : 0 à 1 Hz

Les spectres infrarouges du benzène et de ses dérivés présentent des bandes

caractéristiques dans trois régions.

A.I.7. Les décrire.

Le benzène et de ses dérivés présentent des bandes caractéristiques dans trois régions :
- Des bandes fines près de 3030 cm-1 qui correspondent aux vibrations de valence des
liaisons C-H aromatiques.
- Entre 1500 et 1600 cm-1, on observe des absorptions dus aux vibrations de valence
de liaison carbone-carbone aromatiques (un peu abaissé par conjugaison par
rapport à C=C).
- Dans la région de 650 à 1000 cm-1, on observe une série utile de bandes dues à des
mouvements de déformations angulaires hors du plan des liaisons C ar-H. Leur
position permet de distinguer la présence d’un ou plusieurs substituants et leurs
dispositions relatives sur le cycle benzénique.
Remarque : attention au vocabulaire utilisé en spectro IR…

D’autres dérivés aromatiques ont un squelette comprenant plusieurs cycles carbonés : ce

sont les hydrocarbures benzénoïdes polycycliques.

A.II.1.a. De manière générale, qu’entend-on par le terme hydrocarbures ?

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Un hydrocarbure (HC) est un composé organique contenant exclusivement des atomes de
carbone (C) et d'hydrogène (H). Ils possèdent en conséquence une formule brute de type :
CnHm, où n et m sont deux entiers naturels.

A.II.1.b. Le naphtalène et l’anthracène appartiennent à la famille des hydrocarbures

benzénoïdes polycycliques. Donner leurs structures.

Structure du naphtalène et de l’anthracène :

Ces dérivés se comportent comme des diènes plus ou moins conjugués et ont une réactivité
légèrement différente. Ils ne seront plus considérés par la suite.

Enfin, certains composés aromatiques présentent une stéréochimie intéressante en ce sens

qu’ils vont présenter différents types de chiralité : chiralité centrale, axiale, plane,
hélicoïdale, atropoisomérisme.

A.II.2.a. Rappeler la définition d’une molécule chirale.

La chiralité est la propriété qu’a un objet de différer de son symétrique par rapport à un
plan. Ainsi, un objet est dit chiral s’il n’est pas superposable à son image dans un miroir
plan.

A.II.2.b. Donner une condition nécessaire et suffisante pour qu’une molécule soit chirale.

Un objet est dit chiral si et seulement si il ne possède aucun axe impropre de symétrie S n
(une molécule possède un axe impropre de symétrie d’ordre n noté S n si sa structure est
inchangée après avoir réalisé une rotation d’un angle 2π/n autour d’un axe suivie d’une
symétrie par rapport à un plan orthogonal à cet axe.

A.II.3.a. Définir l’atropoisomèrie.

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L’atropoisomèrie est une stéréoisomèrie induite par rotation bloquée autour d’une liaison
simple : on obtient des atropoisomères.

A.II.3.b. Parmi les molécules suivantes, indiquer les composés chiraux :

Remarque : pour un biphényle Ar-Ar, la conformation la plus stable est celle pour laquelle
les deux cycles sont perpendiculaires.
a)

La molécule possède un plan de symétrie (le plan de la feuille) donc est achirale.
b)

La molécule n’est pas superposable à son image dans un miroir plan, elle est chirale.
c)

La molécule n’est pas superposable à son image dans un miroir plan, elle est chirale.

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A.II.4.a. Définir la chiralité plane.

On parle de chiralité plane lorsque la molécule possède un plan de chiralité c'est-à-dire que
le passage d’un substituant d’une face à l’autre conduit à l’autre énantiomère. La chiralité
plane est une forme de chiralité qui ne met pas en jeu un centre stéréogène. Le plan chiral
est le plan qui contient le plus grand nombre d'atomes, la chiralité est due au fait que un ou
plusieurs atomes sont hors de ce plan.

A.II.4.b. Parmi les molécules suivantes, indiquer les composés chiraux.

a) Son image dans un miroir plan lui est superposable donc la molécule est achirale.
b)

Les deux composés ne sont pas superposables, la molécule est chirale.

A.II.5. Parmi les molécules suivantes, indiquer les composés chiraux. Quel type de chiralité
s’agit-il ?

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Il s’agit d’une chiralité hélicoïdale. Ces deux molécules semblent s’enrouler autour d’un axe.
En effet, jusqu’à 4 cycles, les cycles sont tous dans le même plan mais au-delà, en raison de
la gêne stérique, il y a un décalage progressif en hauteur. a) est ainsi une molécule chirale.
Pour b), en raison des groupements méthyle, la molécule ne peut pas être plane et est
également chirale.

La notion d’aromaticité peut être étendue aux hétéroatomes, en particulier aux hétérocycles
aromatiques à 5 ou 6 chainons contenant un seul atome. Le pyrole et la pyridine
appartiennent à cette famille.

A.II.5. Donner les noms et la structure des dérivés oxygénés et soufrés du pyrole.

Le dérivé oxygéné du pyrrole s’appelle le furane tandis que le dérivé soufré est le
thiophène :

Les hétérocycles comportant plusieurs hétéroatomes sur le même cycle ne seront pas
considérés ici.

Ces hétérocycles peuvent être préparés par diverses voies de synthèse.

Les exemples d’hétérocycles ayant une activité biologiques sont nombreux. On pourra citer
comme exemple :

- La piridoxine comportant un cycle pyridine

- Les porphyrines qui comportent 4 cycles pyrrole
- La chloroquine, comportant un cycle quinoléine, utilisé dans le traitement du
paludisme.

La synthèse de Paal Knorr est une méthode d’obtention des pyrroles et de leurs dérivés
oxygénés et soufrés. Nous allons en étudier un exemple :

15
A.II.6. a. Donner en le mécanisme.

Mécanisme en notant Ar le groupement phényle :

Remarque : mieux vaut passer par la forme énol.

A.II.6.b. Comment modifier cette synthèse pour obtenir le pyrole à la place de son analogue
oxygéné ? On gardera une dicétone 1,4 comme produit de départ.

On peut modifier cette synthèse en partant de la dicétone en présence d’une amine RNH2
ou de l’ammoniac NH3 en milieu acide.
Remarque : La méthode la plus utilisée pour la préparation des pyrroles est la synthèse du
pyrrole de Knorr. C’est la condensation d’une cétone avec une α-aminocétone pour donner
le pyrrole correspondant via une énamine :

A.II.6.c. Comment modifier cette synthèse pour obtenir l’analogue soufré à la place de
l’analogue oxygéné. On gardera une dicétone 1,4 comme produit de départ.

Il faut une source hétéroatomique qui peut être H 2S+ HCl, P2S5. On passe alors par la
thiocétone correspondante.

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Nous allons maintenant voir sur un exemple l’importance de la synthèse des hétérocycles. Le
Sumatriptan (appelé aussi Imitrex) est un médicament, appartenant à la famille des triptans,
utilisés dans le traitement des migraines. Sa structure est indiquée ci-dessous :

Voici la synthèse proposée par Glaxo, exploitant la synthèse de Fisher des indoles:

A.II.7. Expliquer l’étape 1->2.

L’acide nitreux HONO permet de transformer ArNH2 en ion diazonium ArN2+ puis SnCl2 est
un réducteur (SnII à SnIV) qui donne l’hydrazine correspondante.
Remarque : il peut aussi s’agir d’une réduction du nitrosamine (ArNHNO, intermédiaire dans
le mécanisme de formation du sel de diazonium)) par Sn II.

A.II.8.a. Donner la structure de 3.

Structure de 3 :

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A .II.8.b. Donner le mécanisme de sa formation.

2 est noté Ar-NH-NH2. Voici le mécanisme demandé :

ATTENTION : dans les premières étapes, il y a d’abord élimination puis addition nucléophile
de l’hydrazine : ce n’est pas une SN2 !

A.II.9. Donner le mécanisme du passage de 3 à 4.

18
Mécanisme de la synthèse de Fisher des indoles :

C’est pas joli ? ;-)

A.II.10. Donner la structure de 5.

Structure de 5 :

A.II.11. Donner le mécanisme du passage de 5 à l’Imitrex.

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Il s’agit d’une amination réductrice : on écrit le mécanisme sur RNH2 :

L’intérêt d’effectuer une amination réductrice au lieu d’une alkylation d’amine est d’éviter
des problèmes de polyalkylation.

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 Partie B : Réactivité des aromatiques

Nous allons dans un premier temps nous intéresser à la réactivité du plus simple des dérivés
aromatiques : le benzène. Afin de mettre en évidence la stabilité du noyau benzénique, on
peut étudier l’enthalpie standard d’hydrogénation. La figure ci-dessous résume les résultats
obtenus :

Figure 2: Diagramme d’enthalpie molaire standard d’hydrogénation.

Remarque : H°m(benzène + 3H2)=208,0 kJ/mol et Hm° (cyclohexadiène + 2H2)= 230 kJ/mol

B.I.1.a. Commenter ces résultats.

Nous constatons que l’enthalpie standard d’hydrogénation du cyclohexa-1,3-diène (230

kJ/mol) est déjà différente de celle de deux doubles liaisons indépendantes (2 X 120 = 240
kJ/mol), ce qui est imputable à la conjugaison entre les deux doubles liaisons carbone
carbone. Quant à celle du benzène (210 kJ/mol), elle est très nettement inférieure à celle de
l’hypothétique cyclohexatriène (3 X 120 = 360 kJ/mol).
Il est donc impossible de considérer les liaisons dans le benzène de façon indépendante,
nous devons considérer le cycle comme un tout.

B.I.1.b. Définir l’énergie de résonance, la montrer sur ce schéma puis la calculer.

21
La différence entre les enthalpies molaires standard d’hydrogénation du benzène et de
l’hypothétique cyclohexatriène à électrons localisés est assimilée à l’énergie molaire de
résonance du benzène. Elle vaut ici environ 150 kJ/mol en valeur absolue:

Remarque : les auteurs ne sont pas toujours d’accord sur le signe à donner à l’énergie de
résonnance. Une solution : soyez cohérent avec vous-même dans la définition et la valeur
numérique donnée !

Afin de décrire la structure du benzène, il est nécessaire d’utiliser une méthode plus
puissante : c’est la méthode des orbitales moléculaires.

B.I.2.a. Rappeler les différentes approximations associées à la théorie des orbitales

moléculaires. Expliquer brièvement chacune d’entre elles.

Elles sont au nombre de trois :

- Approximation de Born Oppenheimer : en raison de leur masse supérieure, les
noyaux ont des mouvements beaucoup plus lents que les électrons. L’approximation
de Born Oppenheimer consiste à considérer que les électrons se meuvent dans le
champ de noyaux immobiles. On a donc Ψ(r, ⃗R) = Φel (r)Χ(R
⃗ ) où 𝑟 et 𝑅⃗ représente
respectivement les coordonnées des électrons et des noyaux.
- Approximation monoélectronique ou de Slater : sachant qu’il est impossible de
trouver une solution analytique exacte pour la fonction d’onde électronique dès que

22
 le système étudié possède plus d’un électron, une solution approchée est obtenue
en écrivant la fonction d’onde polyélectronique sous la forme d’un produit de
fonctions monoélectroniques ne dépendant chacune que des coordonnées d’un seul
électron.
Φel (r) = φ1 (e1 )φ2 (e2 )φ3 (e3 ) … . φi (ei ) … φn (en )
Les fonctions monoélectronqiues sont appelées orbitales moléculaires.
- Théorie LCAO (combinaison linéaire d’orbitales atomiques) : elle consiste à
développer chaque orbitale moléculaire 𝜑𝑖 comme une combinaison linéaire
d’orbitales atomiques (de différents atomes constituant la molécule supposée
connue) :
φi = ∑ ci,jΧj
j

B.I.2.b. Nommer et donner la signification physique des paramètres α, β et S utilisés dans la

méthode de Hückel simple. Quelles sont leurs signes ?

La théorie de Hückel est une simplification de la théorie des orbitales moléculaires.

α est l’intégrale coulombienne (ou intégrale de Coulomb) et correspond à Hii = ∫ ψi Hψi dV.
Cette grandeur représente approximativement l’énergie de l’électron décrit, dans l’atome
isolé. Elle est négative par convention.
β est l’intégrale de résonnance et correspond à Hij = ∫ ψi Hψj dV . Cette grandeur
représente une mesure de la force de la liaison entre les atomes connectés. Elle est
négative par convention.
S est l’intégrale de recouvrement et correspond à Sij = ∫ ψi ψj dV. C’est une valeur positive.

B.I.2.c. Rappeler les différentes approximations associées à la méthode de Hückel simple

pour α, β et S. Quelle est la différence principale avec la méthode de Hückel étendu ?

La méthode dite de Hückel simple repose sur les approximations suivantes :

- Les atomes sont supposés suffisamment éloignés pour que les intégrales de recouvrement
Sij soit nulles si i est différent de j. Si i = j, alors Sii = 1.
- Si les atomes ne sont pas reliés, alors β = 0.
La méthode dite de Hückel simple fait l’hypothèse que l’intégrale de recouvrement entre les atomes
voisins est nulle. Dans le calcul en méthode dite « Hückel étendu », le recouvrement n’est plus
négligé. Cette méthode donne qualitativement les mêmes résultats (même signe relatifs, même
ordre de grandeur des coefficients).
La méthode de Hückel étendu prend également en compte les orbitales σ

23
Remarque supplémentaire sur Hückel étendu : Cette méthode date de 1963. Elle s’applique aussi
bien aux orbitales π qu’aux orbitales σ. C’est une méthode qui a connu son heure de gloire, et qui
est encore parfois utilisée en recherche pour calculer des énergies relatives ou comme calcul
préliminaire d’un problème compliqué. La première approximation (et la plus grosse) est celle des
électrons indépendants. La deuxième est l’utilisation de la relation de Wolfsberg- Helmholtz :
hii + hij
hij = 1,75 Sij
2
On retrouve dans cette approximation le fait que hij = βij et Sij sont proportionnels.
On calcule Sij numériquement on écrivant les orbitales atomiques comme des orbitales de Slater, et
hii est égale à l’énergie de l’électron dans l’atome isolé. Mais cette méthode n’est pas commode à
utiliser à la main et sans ordinateurs.

La résolution de ce problème donne les résultats suivants :

Figure 3 : Niveaux d’énergie et représentation schématique des OM π du benzène.

B.I.3.a. Qu’appelle-t-on nœuds ? Pour chaque OM, donner le nombre de nœuds.

Dans des orbitales, les nœuds représentent des régions où la densité électronique est nulle.
De haut en bas, l’OM présente 0 nœud puis 2, 4 et 6 nœuds.
Remarque : noter que l’on passe d’une orbitale totalement liante (zéro nœud) à une orbitale
totalement antiliante (6 nœuds).
Remarque : si on compte en PLANS NODAUX, il y en a alors 0, 1, 2 puis 3.

B.I.3.b. Quelles sont les orbitales liantes, non liantes et anti liantes ?
24
Les trois orbitales d’énergie les plus basses sont liantes ; les trois orbitales d’énergie les plus
hautes sont antiliantes.

B.I.3.c. Calculer l’énergie de résonance en fonction des paramètres α et β. Commenter son

signe.

- A l’état fondamental, les six électrons π occupent les seules orbitales liantes π1, π2 et π3. Il
en résulte une stabilisation optimale. L’énergie totale des électrons π est :
Eπ = 2(α+β) + 4(α+β) = 6α + 8β
- En admettant pour l’éthène la même valeur de β, l’énergie d’un électron dans une orbitale
liante de l’éthène est E’ = α+β ; il en résulte l’expression de l’énergie de résonance :
Eres = |Eπ-6E’|= 2|β| avec β négatif
La théorie de Hückel permet de mettre en évidence une énergie de stabilisation par rapport
à des doubles liaisons localisées, appelée aussi énergie de résonance.
Remarque : il fait se référer au même système non conjugué : ici l’éthène.

B.I.4. Que pouvez-vous en déduire quant à la réactivité du benzène ?

La réactivité par excellence des composés aromatiques est la substitution électrophile

aromatique. Le bilan de la réaction peut se schématiser par le remplacement d’un atome
d’hydrogène du cycle par un groupe E introduit sous forme d’électrophile. Parmi les
réactions de substitution électrophile aromatique, on trouve les réactions d’halogénation, de
sulfonation, de nitration, d’acylation de Friedel et Crafts et d’alkylation de Friedel et Crafts.

B.I.5. Pour chacune de ces réactions, donner les conditions, l’électrophile formé et le produit
obtenu à partir du benzène. Les résultats pourront être regroupés dans un tableau.

25
Remarque : nitration aussi possible en milieu acide nitrique fumant.

B.I.6. Sur l’exemple de l’halogénation, détailler avec une extrême précision, les différentes
étapes du mécanisme. Préciser laquelle de ces étapes est l’étape cinétiquement
déterminante et pourquoi.

Voici un scan du livre Chimie organique, Lalandes.

Dans le cas de l’halogénation, l’électrophile est X +.
Toutes les réactions suivent pratiquement le même type de mécanisme, en trois étapes :
- Formation de l’électrophile à partir du réactif
- Formation d’un intermédiaire réactionnel qui a été détecté et parfois isolé
- Obtention des produits
Le contrôle de la réaction peut être cinétique ou thermodynamique, selon que la réaction
est, ou non, renversable. Dans la majorité des cas, il ne peut s’agir que d’un contrôle
cinétique, sauf pour la sulfonation et l’alkylation.
L’étape déterminante du mécanisme dépend du réactif, de la nature de l’aromatique et des
conditions mises en œuvre. Dans la grande majorité des cas, il s’agit de la deuxième étape.

26
27
28
Remarque : l’halogénation ne fonctionne raisonnablement qu’avec le dichlore ou le
dibrome. La fluoration directe est très souvent très violente et l’iodation est trop lente et
thermodynamiquement défavorable.

B.I.7. Dessiner le diagramme d’enthalpie libre molaire de référence pour la chloration du

benzène.

Diagramme d’enthalpie libre molaire de référence pour la chloration du benzène :

29
Remarque : il y a eu quasiment systématiquement confusion entre profil réactionnel (aspect
microscopique) et diagramme d’enthalpie libre molaire (aspect macroscopique).
Pour un profil réactionnel, on note en ordonnée l’énergie potentielle et en abscisse la
coordonnée réactionnelle :

Pour un diagramme d’enthalpie libre molaire de référence, sur un axe vertical, nous portons
l’enthalpie libre molaire de référence Gm* des réactifs et des produits. L’état
thermodynamique de transition se trouve à la cote Gm,réactifs*+ΔrG*=. Il est clair que ce
diagramme ne comporte qu’une seule dimension.
Néanmoins, par souci de lisibilité, nous dilatons le diagramme dans la direction horizontale,
mais sans introduire d’abscisse. Nous obtenons alors le diagramme d’enthalpie libre molaire
de référence présenté.

30
Les traits fins orientés n’indiquent pas de chemin réactionnel, comme dans le diagramme
microscopique, mais la succession ordonnée des différents états.
L’intérêt de ce diagramme est de faire apparaître sur un schéma unique à la fois les
paramètres cinétiques – enthalpies libres d’activation de référence de l’acte direct et
de l’acte opposé, notée ΔrG*= et le paramètre thermodynamique – enthalpie libre de
référence ΔrG* de l’équation de réaction.

Source : Chimie organique, Julien Lalande.

Regardons plus en détail la réaction de sulfonation. Il s’agit de substituer un atome

d’hydrogène porté par le cycle par un groupe -SO3H. Les acides sulfoniques ainsi obtenus
sont des acides forts.

B.I.8.a. Donner l’application principale des sulfonates de sodium.

Les sulfonates de sodium sont utilisés comme détergents (ils forment des micelles qui
décollent et emprisonnent la saleté) mais leur inconvénient majeur est leur mauvaise
biodégradabilité.

B.I.8.b. Quelle propriété particulière présente la réaction de sulfonation ?

La particularité de la réaction de sulfonation est son caractère renversable. En présence

d’un grand excès d’eau et en milieu acide, à une température de 100°C, la désulfonation des
acides arylsulfoniques est thermodynamiquement favorable. Par conséquent, la sulfonation
d’un mélange de composés aromatiques ou d’un composé présentant plusieurs sites peut

31
se trouver sous contrôle thermodynamique, ce qui risque de compliquer les prévisions.

B.I.8.c. Expliquer comment cette propriété est exploitée dans la protection de positions.

Cette propriété est exploitée dans la protection de positions : la sulfonation étant

réversible, on peut protéger une position d’un cycle aromatique par un groupement –SO3H,
effectuer la réaction voulue puis déprotéger la position en milieu acide. Voici un exemple
(nitration du résorcinol, Blanchard p 140) :

Quant à la réaction de poly alkylation, elle présente certains inconvénients. Ainsi, le

traitement du benzène par le 1-bromobutane en présence de chlorure d’aluminium conduit
à un mélange de composés mono et polyalkylés, duquel on isole deux phénylbutanes dans
les proportions 1-phénylbutane : 2-phénylbutane 35 :65.

B.I.9.a. Expliquer pourquoi on obtient ces deux produits.

32
B.I.9.b. Des produits polyalkylés sont également obtenus. Pourquoi ? Les mêmes difficultés
sont-elles rencontrées dans le cas de l’acylation de Friedel et Craft ?

On peut observer des polyalkylations. L’alkylbenzène est plus réactif que le benzène et la
polyalkylation est inévitable, même en présence d’un excès de dérivé aromatique initial. En
effet, les substituants alkyles (+I) ont un effet activant.
Les mêmes difficultés ne sont pas rencontrées dans le cas de l’acylation de Friedel et Crafts
car un substituant acyl est désactivant.

Dans le cas de polysubstitution, des problèmes de régiosélectivité se posent. Afin

d’interpréter le régiosélectivité de la substitution, nous allons avancer différentes
hypothèses d’étude :

33
 - La réaction est sous contrôle cinétique
- La distribution des produits se fait dans l’étape de formation de l’ion arénium
- Le postulat de Hammond est applicable : l’ion arénium est un modèle de l’état de
transition qui y conduit.

B.I.10.a. Donner 3 exemples de groupes électro attracteurs par effet inductif.

On peut citer : N+R3, CCl3, CHO, NO2, COOH, CN etc

B.I.10.b. En comparant les trois intermédiaires réactionnels ortho, méta para issus par
exemple, de la réaction entre l’ion triméthylphénylammonium et un électrophile E+,
expliquer la régiosélectivité obtenue.

34
B.I.11. Mêmes questions dans le cas de groupes électro donneurs par effet mésomère.

On peut citer comme exemples -OCOR, -NHCOR, -OR, -OH, -NH2, -N(Me)2 etc.
Pour expliquer la régiosélectivité observée :

35
B.I.12.a. Les halogènes sont-ils des substituants activants ou desactivants ?

D’après les résultats expérimentaux, les halogènes sont légèrement désactivants. En effet,
l’effet inductif attracteur de l’atome d’halogène est si puissant qu’il confère un caractère

36
positif au cycle. Les intermédiaires ortho et para sont alors légèrement déstabilisés par
rapport à ceux issus du benzène et nous pouvons justifier le caractère désactivant des
substituants.
Remarque : cet effet de désactivation est néanmoins faible.

B.I.12.b. Les halogènes sont-ils ortho, méta ou para orienteurs ? Le justifier. On pourra se
servir des résultats précédents.

Remarque : ces règles sont nommées les règles de Holleman :

37
De plus, un autre facteur intervient. Ainsi, dans la nitration de dérivés alkylés du benzène, les
résultats obtenus sont les suivants :

% ortho % para
-CH3 58 37
-CH2CH3 45 49
-CH(CH3)2 30 62
-C(CH3)3 16 73
Tableau 1 : Nitration d’alkylbenzènes

B.I.13. Expliquer

On étudie ici le rapport ortho/para. Ce problème se pose lors de la présence d’un

substituant exerçant un effet donneur sur le cycle. Les phénomènes sont délicats à
interpréter car la participation directe du substituant peut être envisageable. La réactivité
d’une position para est toujours supérieure à celle d’une position ortho mais comme
statistiquement, il y a deux positions ortho et une para, si l’électrophile est le groupe G sont
peu encombrants, le composé ortho peut être majoritaire. L’effet essentiel est d’origine
stérique : plus le groupe G est encombrant et/ou plus l’électrophile est volumineux, plus le
pourcentage de substituant en position ortho est faible.

38
L’ibuprofène est anti inflammatoire non stéroïdien très consommé de part le monde. Il a été
développé par les chercheurs de chez Boots, dans les années 1960, à la suite d'un test
systématique des propriétés antipyrétiques et analgésiques de 600 molécules potentielles.
L’ibuprofène dont la structure est représentée ci-dessous peut être obtenu à partir du
benzène en un nombre restreint d’étapes qui vont être étudiées ici.

B.II.1. Proposer une préparation du 1-(4-isobutylpheny)éthanone 6 aussi appelée

isobutylacétophénone à partir du benzène. Les réactifs et conditions opératoires des
différentes étapes devront être proposés avec soin.

Voici le schéma possible :

La première étape est une alkylation de Friedel et Crafts. Attention cependant lors de cette
étape car il peut y avoir des sous produits dus à une réorganisation du carbocation primaire.
Le substituant alkyle est activant et oriente en ortho para avec une préférence pour la
position para en raison de l’encombrement stérique. La deuxième étape est une acylation
de Friedel et Crafts.
Remarque : pour ne pas avoir de problème de réarrangement du carbocation, on peut faire
l’acylation de Friedel et Crafts avec le chlorure d’acyle correspondant puis une réduction de
Clemmensen.

Remarque : il faut justifier un minimum…

L’étape clef de cette synthèse est une réaction de Willgerodt- Kindler dans laquelle
l’isobutylacétophénone 6 est chauffée en présence de soufre et de morpholine pour obtenir
le thioacétamide 7 suivant :

39
Le thioacétamide 6 subit ensuite une réaction d’hydrolyse en milieu acide aqueux pour
donner 8. Ce dernier est lors mis à réagir dans de l’éthanol avec une catalyse acide pour
donner 9.

B.II.2.a. Donner la structure de 8.

Structure de 8 :

B.II.2.b. Donner la structure de 9.

Structure de 8 :

B.II.2.c. Comment s’appelle la réaction 8 -> 9 ? Quelles en sont les caractéristiques ? Quelles
sont les méthodes couramment utilisées pour augmenter le rendement ?

Il s’agit d’une réaction d’estérification. Ses caractéristiques sont les suivantes :

- Lente
- Limitée
- Athermique
- Renversable.
La réaction étant en général infiniment lente, elle est le plus souvent réalisée à chaud et en
présence de catalyseur.
La réaction étant quasi athermique, le rendement thermodynamique est indépendant de la
température. Mais une augmentation de la température permet d’atteindre plus
rapidement l’état d’équilibre.

40
Il est possible d’améliorer le rendement de la réaction en empêchant la réaction
d’hydrolyse, il suffit pour cela d’éliminer un des produits de la réaction. On peut par
exemple :
- Distiller l’ester au fur et à mesure de sa formation lorsque c’est l’ester le plus volatil
- Eliminer l’eau au fur et à mesure via une distillation hétéroazéotropique.

Le produit 9 obtenu est mis à réagir dans l’éthanol avec du carbonate de diéthyle en
présence d’éthanolate de sodium pour donner 10. De l’iodométhane est ensuite ajouté pour
donner le diester 11.

B.II.3.a. Donner la structure de 10 et préciser sous quelle forme il est obtenu.

Structure de 10 :

Il est obtenu sous la forme d’un sel qui précipite.

B.II.3.b. Donner le nom et le mécanisme de cette réaction.

Il s’agit d’une réaction de Claisen.

Voici le mécanisme de la réaction :

41
B.II.4.a. Quelles sont les précautions à prendre lors de la manipulation d’iodométhane ?

L’iodométhane est rapidement converti en S-méthylglutathion. Il est potentiellement

cancérogène. Outre les précautions usuelles (hotte, gants…), on pourra le piéger par une
solution de soude qui formera alors du méthanol.

B.II.4.b. Donner la structure de 11.

Structure de 11 :

B.II.5. Quelles sont les conditions des dernières étapes pour obtenir l’ibuprofène ? Donner le
mécanisme mis en jeu.

Les conditions sont :

Le mécanisme est le suivant :

42
Puis pour la décarboxylation :

Ainsi, le benzène et ses dérivés subissent des réactions de substitution électrophile

aromatique. Mais dans le cas de conditions particulières, il va pouvoir subir des réactions de
substitution nucléophile aromatique. Commençons par voir quel type de mécanisme peut
être envisagé.

B.III.1.a. Expliquer pourquoi une SN2 est exclue. On en profitera pour rappeler les conditions
stéréochimiques nécessaires à une substitution nucléophile bimoléculaire.

Pour une substitution nucléophile bimoléculaire, le groupe entrant arrive en attaque

dorsale c'est-à-dire en anti de la liaison C-nucléofuge. En effet, le mécanisme est concerté et
l’état de transition est le suivant :

Il s’ensuit une inversion de configuration appelée inversion de Walden.

Une réaction par approche dorsale de type S N2 est exclue en raison de la géométrie du cycle
benzénique. Le lobe arrière de l’orbitale sp² est orienté vers le centre du cycle :

Tout mécanisme d’inversion est également exclue de par la géométrie du cycle.

B.III.1.b. Expliquer pourquoi une SN1 est également exclue.

43
Une SN1 serait très couteuse en énergie parce qu’un cation situé directement sur le cycle
benzénique est très instable. Les données obtenues expérimentalement révèlent clairement
qu’un cation phényle est moins stable qu’un carbocation primaire. C’est encore une
conséquence de la géométrie et de l’hybridation des atomes de carbone aromatiques. Un
carbocation doit être localisé dans une orbitale sp² ; cette orbitale étant perpendiculaire au
système π, il n’y a pas de stabilisation possible venant des électrons π.

Par conséquent, d’autres types de mécanismes sont à considérer parmi lesquelles:

- Addition-élimination
- Elimination-addition

Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants :

a)

b)

c)

d)

44
e)

a) procède via un mécanisme d’addition/élimination tandis que c) d) et e) procèdent via un

mécanisme d’élimination/addition.

B.III.2.a. Comment expliquer la nucléophilie augmentée de l’hydrazine par rapport à une

amine.

Il s’agit de l’effet alpha : lorsque deux hétéroatomes sont voisins, la nucléophilie augmente
(pour des raisons orbitalaires).

B.III.2.b. Comment appelle-t-on le carbanion formé en b) ? Quelle importance historique a-t-

il eu ?

Il s’agit du sel de Meisenheimer. Historiquement, le premier carbanion isolé sous forme de

sel est probablement celui résultant de l’attaque nucléophile b). Il a été découvert en 1902
par Meisenheimer, qui donna son nom à cette série de sels.

B.III.2.c. Expliquer sa formation et sa stabilité.

Il s’agit d’une addition nucléophile. La présence en ortho et/ou para de substituants

attracteurs qui abaissent l’énergie de la BV du substrat est de nature à accélérer la
formation de cet ion et à le stabiliser. La stabilité du sel de Meisenheimer résulte de la
présence de trois groupements nitro et de la très mauvaise aptitude nucléofuge des
groupements alkoxy, qui confèrent à ce sel une bonne stabilité cinétique.

B.III.2.d. Sur l’exemple de a), donner le mécanisme d’addition élimination.

45
Mécanisme :

Pour des réactions de substitution nucléophiles aromatiques procédant selon un mécanisme

d’addition élimination, les études cinétiques montrent un ordre de réactivité inhabituel :

Halogènes I B Cl F
Vitesse relative 1 2 2,8 867
Tableau 2 : Etudes cinétiques de SNAr sur un halonitrobenzènes

B.III.2.e. En déduire l’étape cinétiquement déterminante du mécanisme. Dessiner alors le

profil réactionnel.

On constate que la vitesse de réaction est bien plus importante avec des dérivés fluorés
alors que la liaison C-F est forte. Ainsi l’étape cinétiquement déterminante n’est pas la
rupture de la liaison C-Y. Une petite nuance tout de même dans le cas de I où l’iodure étant
un très bon nucléofuge donc l’étape cinétiquement déterminante est probablement
l’addition.
Le profil réactionnel est le suivant :

B.III.3.a. Sur l’exemple de c), donner le mécanisme d’élimination-addition. Comment

s’appelle l’intermédiaire ?

46
Mécanisme d’élimination addition :

L’intermédiaire formé est un benzyne.

Remarque : on peut écrire la première étape en deux fois : déprotonation puis élimination.

B.III.3.b. Dans l’exemple d), pourquoi les proportions obtenues ne sont pas 50 :50 ?

La proportion 47 :53 entre les produits résulte d’un effet isotopique : l’addition nucléophile
de l’amidure est de 10 à 15 % plus rapide sur le carbone 12 que sur le carbone 14. La
différence de réactivité entre les isotopes est un phénomène général : elle s’accroit
rapidement avec la différence entre les masses atomiques (typiquement, elle peut atteindre
800 % entre l’hydrogène et le deutérium).

Remarque : cet effet est bien décrit dans le Atkins De Paula.

B.III.3.c. Dans l’exemple e), expliquer la formation d’un unique produit.

On passe par le benzyne suivant :

Le groupement méthoxy est un substituant donneur qui favorise l’attaque en β du groupe

afin que la charge – soit mieux stabilisée. (A l’inverse, un substituant attracteur favorise
l’addition en α du groupe car cela stabilise mieux la charge – formée).

B.III.4. Pour conclure cette étude, préciser les conditions favorisant un mécanisme
d’addition-élimination ou d’élimination-addition.
47
Pour le mécanisme par addition/élimination, il est nécessaire que le rapport
nucléophilie/basicité du nucléophile soit grand pour que la nucléophilie donc l’addition
l’emporte sur la basicité donc l’élimination. Ce mécanisme sera également favorisé s’il y a
un ou plusieurs substituants électroattracteurs en position ortho ou para (effet moins
important en meta) qui stabilisent l’intermédiaire réactionnel.
Pour le mécanisme du type élimination/addition, il est nécessaire que le caractère basique
du nucléophile soit plus fort que le caractère nucléophile.

Les substitutions nucléophiles aromatiques peuvent aussi procéder via un cation arylium
provenant un ion diazonium. Ce dernier intervient aussi dans la réaction de couplage
diazoïque suivante :

B.III.5.a. Comment s’appelle l’espèce NaNO2 ? Quel est le degré d’oxydation de l’azote ?

NaNO2 est le nitrite de sodium. Le degré d’oxydation de l’azote est x-4 =-1 soit une degré
d’oxydation de III.

B.III.5.b. Quelle espèce est formée in situ ? Donner le mécanisme de sa formation.

L’espèce formée in situ est le cation nitrosonium NO+. Le mécanisme de sa formation en

milieu acide est le suivant :

B.III.5.c. Donner le mécanisme de la réaction.

Mécanisme de formation de l’ion diazonium :

48
La suite est une substitution électrophile aromatique. D’après les règles de Holleman, -NMe2 est
ortho para orienteur et la suite est :

B.III.5.d. Quel est le produit formé ? Quelle propriété particulière possède-t-il ?

Le produit formé est l'hélianthine, autrement appelée méthylorange (MO), orangé III ou
encore orangé de méthyle. C’est un indicateur coloré utilisé en chimie pour marquer la
présence d'un milieu acide (il vire en rose-rouge) ou d'un milieu basique (il vire en jaune-
orangé).

Un autre électrophile possible peut être un ion chloroiminium, formé par action de
l’oxychlorure de phosphore sur un formamide N,N-disubstitué : c’est le réactif de Vilsmeier
qui peut réagir sur des arènes fortement activés.

B.III.6.a. Donner le mécanisme de la première étape.

Il s’agit de la réaction de Vilsmeier Haack dont voici le mécanisme :

49
B.III.6.b. Le chloroaminal obtenu est instable en milieu aqueux. Donner le mécanisme de son
hydrolyse.

Mécanisme :

B.IV. Réactivité comparée du pyrole et de la pyridine

On s’intéresse à la réactivité du pyrrole A et de la pyridine B vis-à-vis de réactifs

électrophiles et nucléophiles.
50
B.IV.1. Acido-basicité

Comparer la basicité du pyrrole et de la pyridine et attribuer à chacun son pKa : 0,4 et 5,25.

La pyridine et le pyrrole sont des bases et des composés aromatiques. Le pyrrole protoné
n’est plus aromatique car le doublet porté par l’atome d’azote participe à l’aromaticité. En
revanche, le doublet porté par l’azote dans la pyridine ne participe pas à l’aromaticité de la
pyridine et l’aromaticité de la pyridine est conservée dans la forme protonée de la pyridine :
en conséquence, celle-ci est beaucoup plus basique que le pyrrole. Ainsi :
pKa(pyrrole) = 0,4 et pKa(pyridine) = 5,25.

B.IV.2. Energie de résonance

On veut comparer l’aromaticité du pyrrole et de la pyridine.

On donne les paramètres de l’atome d’azote, ainsi que, selon la théorie de Hückel les
énergies, classées en ordre croissant, des orbitales moléculaires des molécules suivantes :

αN = α + 1,5β et βCN = 0,8β pour l′ atome d′ azote à deux électrons

αN = α + 0,5β et βCN = β pour l′ atome d′ azote à un électrons

Pyridine α + 2,11β α + 1,17β α+β α − 0,84β α−β α − 1,93β

Pyrrole α + 2,32β α + 1,18β α + 0,62β α − 1,01β α − 1,62β
Ethylène α+β α−β
Méthanimine α + 1,29β α − 0,78β
Tableau 3 : Energie des orbitales moléculaires

B.IV.2.a. Commenter le choix des valeurs de αN et βCN.

Pour l’atome d’azote à 1 électron :

51
La liaison carbone azote a un caractère de double liaison très fort. Or plus |β| est élevé,
plus la liaison est forte. Cela justifie le choix de 𝛽𝐶𝑁 = 𝛽.

Pour l’atome d’azote à 2 électrons :

La liaison carbone azote a un caractère de double liaison partielle. Or plus |β| est élevé,
plus la liaison est forte. Cela justifie le choix de 𝛽𝐶𝑁 = 0,8𝛽.

Par ailleurs, plus l’atome est électronégatif et plus ses orbitales sont basses en énergie c'est-
à-dire plus α diminue. L’électronégativité de l’azote étant supérieure à celle du carbone, on
a αN<αC.
Or, dans le cas de l’azote à deux électrons, une charge positive apparait sur une des formes
mésomères ; tout se passe comme si l’électronégativité de l’azote augmente et αN diminue
encore (rappel : β est négatif).

B.IV.2.b. Evaluer à l’aide des données ci-dessus l’énergie de résonnance des deux composés.
On rappelle que l’énergie de résonance en théorie de Hückel peut se calculer comme la
différence d’énergie π entre la structure délocalisée et la structure localisée correspondante.

Notons Eπ l’énergie des électrons π dans la structure localisée et E’ π cette énergie dans la
structure localisée.

Etude du pyrrole :
Un électron occupant une liaison C=C double est d’énergie α+β. Un électron occupant un
doublet non liant porté par un atome d’azote est d’énergie α + 1,5β.

52
Eπ(pyrrole) = 4(α+β)+2(α + 1,5β) = 6α+7β.
Dans la structure délocalisée, les trois premières orbitales sont occupées par deux électrons
chacune. L’énergie de ces orbitales est donnée par les tableaux :
E’π(pyrrole) = 2(α+2,32β) + 2(α+1,18β) + 2(α+0,65β) = 6α+8,24β
Soit ΔE = 1,24|β|

Etude de la pyridine:
Un électron occupant une liaison C=C double est d’énergie α+β. Un électron occupant une
liaison C=N est d’énergie α + 1,29β.
Eπ(pyridine) = 4(α+β)+2(α + 1,29β) =6α+6,58β.
Dans la structure délocalisée, les trois premières orbitales sont occupées par deux électrons
chacune. L’énergie de ces orbitales est donnée par les tableaux :
E’π(pyridine) = 2(α+2,11β) + 2(α+1,17β) + 2(α+β) = 6α+8,56β
Soit ΔE = 1,98|β|

L’énergie de stabilisation due à la délocalisation est plus importante pour la pyridine que
pour le pyrrole.

B.IV.3. Réactivités

Déduire des données précédentes laquelle des deux molécules A ou B est la plus réactive vis-
à-vis d’un réactif nucléophile et vis-à-vis d’un réactif électrophile.

L’énergie des orbitales permet, en considérant un contrôle orbitalaire, d’estimer le meilleur

nucléophile (HO la plus haute en énergie) et le meilleur électrophile (BV la plus basse en
énergie). On prendra l’énergie de l’OM du réactif (nucléophile ou électrophile) égale à α et
la réactivité est d’autant plus grande que l’écart en énergie entre les orbitales en interaction
est faible.

Réactivité avec un nucléophile :

C’est l’électrophile qui est en jeu, donc les propriétés de la première orbitale vacante (dans
le cas d’un contrôle orbitalaire). C’est la quatrième OM dans chaque cas. Celle du pyrrole
est d’énergie (α-1,01β). Celle de la pyridine est d’énergie (α-0,84β). Donc, c’est la pyridine
qui est le meilleur électrophile (la plus proche de l’énergie de la HO du réactif nucléophile
prise égale à α).

Réactivité avec un électrophile :

C’est la nucléophilie qui est en jeu, donc les propriétés de la dernière orbitale occupée (dans
le cas d’un contrôle orbitalaire). C’est la troisième OM qui est occupée dans chaque cas.

53
Celle du pyrrole est d’énergie (α+0,62β). Celle de la pyridine est d’énergie (α+β). Donc, pour
la réactivité du système π, c’est le pyrole qui est le meilleur nucléophile.
On remarquera que l’analyse précédente ne prend pas en compte d’autres éléments
structuraux dans la molécule, par exemple le doublet non liant de la pyridine qui
n’appartient pas au système π qui est notablement nucléophile.

B.IV.4. Réactions en milieu basique et nucléophile

Le pyrrole donne en milieu basique avec le formaldéhyde un produit C :

La pyridine B en présence de butyllithium à 100°C conduit à D :

B.IV.4.a. Proposer un mécanisme pour ces deux réactions.

Mécanisme pour la première réaction :

Remarque : on peut aussi accepter que le pyrrole réagisse directement.

Mécanisme pour la deuxième réaction :

54
B.IV.4.b. En analysant les orbitales frontières des deux molécules A et B, peut-on justifier de
la régiosélectivité de ces deux réactions.

E α + 2,32β α + 1,18β α + 0,62β α − 1,01β α − 1,62β

N1 0,74 -0,56 0,00 -0,37 0,00
C2 0,38 0,11 0,60 0,59 -0,37
C3 0,29 0,58 0,37 -0,28 0,60
Tableau 5 : Energies et coefficients des orbitales moléculaires π du pyrrole.

E 𝛼 + 2,11𝛽 𝛼 + 1,17𝛽 𝛼+𝛽 𝛼 − 0,84𝛽 𝛼−𝛽 𝛼 − 1,93𝛽

N1 0,52 0,70 0,00 0,55 0,00 0,32
C2 0,42 0,19 0,50 -0,37 0,50 -0,39
C3 0,36 -0,35 0,50 -0,24 -0,50 0,44
C4 0,35 -0,6 0 0,57 0 -0,45
Tableau 6 : Energies et coefficients des orbitales moléculaires π de la pyridine.

Il est possible de tenter une justification de la régiosélectivité de la réaction en analysant

l’interaction la plus favorable entre les deux réactifs.
Pour le pyrole, l’orbitale en jeu est la dernière occupée puisqu’il se comporte comme un
nucléophile. Cette OM possède le plus fort coefficient sur l’atome de carbone voisin de
l’azote (on admet ici que la déprotonation ne modifie pas la structure π de l’édifice).
Pour la pyridine, l’orbitale en jeu est la première vacante puisque la pyridine se comporte
comme un électrophile. L’orbitale ψ4 possède le plus fort coefficient sur le carbone 4 : on
s’attend plutôt à ne réaction sur le carbone 4.
Il n’est pas possible ici de retrouver la régiosélectivité observée : ceci n’est pas totalement
surprenant car les considérations portent sur les structures des réactifs. Il serait préférable
de travailler sur les états de transition, soit en pratique, en appliquant le postulat de
Hammond, soit sur les intermédiaires réactionnels proches en énergie. C’est ce que propose

55
la partie suivante.

B.IV.5. Réaction de la pyridine avec un nucléophile

L’addition d’un nucléophile Nu - sur la pyridine conduit à la formation a priori des trois
intermédiaires réactionnels d2, d3 et d4 qui, par élimination de LiH, conduisent
respectivement aux trois produits D2, D3 et D4.

B.IV.5.a. Expliciter la structure de ces derniers.

Structure :

B.IV.5.b. En comparant la stabilité des systèmes π de d2, d3 et d4, peut-on justifier la

régiosélectivité observée sous contrôle cinétique ?

E1 E2 E3 E4 E5
d2 α + 2,01β α + 1,44β α + 0,43β α − 0,73β α − 1,65β
d3 α + 2,19β α + 1,26β α α − 0,47β α − 1,48β
d4 α + 2,22β α+β α + 0,53β α−β α − 1,26β
Tableau 7 : Energies des orbitales moléculaires π des intermédiaires réactionnels

Chaque intermédiaire comporte un système π de 6 électrons. On calcule pour chaque

intermédiaire l’énergie électronique Eπ :
Eπ(d2) = 2(α+2,01β)+2(α+1,44β)+2(α+0,43β) = 6α+7,76β
Eπ(d3) = 2(α+2,19β)+2(α+1,26β)+2α = 6α+6,90β
Eπ(d4) = 2(α+2,22β)+2(α+β)+2(α+0,53β) = 6α+7,50β
Si on compare seulement les énergies π des différents intermédiaires, c’est effectivement
l’intermédiaire d2 qui est le plus stable. Ceci explique la régiosélectivité observée : le produit

56
obtenu est celui qui passe par le chemin de plus basse énergie, celui qui passe par
l’intermédiaire réactionnel le plus stable.

B.IV.6. Réaction enzymatique

Chez l’homme, le coenzyme NAD+ intervient dans de nombreuses réactions du métabolisme

en particulier avec l’alcool déshydrogénase pour oxyder l’éthanol en aldéhyde.

Expliquer pourquoi les dihydropyridines de type NADH peuvent servir d’agent chiral pour la
réduction asymétrique d’une cétone telle que l’acétophénone.

Le carbone de la fonction cétone de l’acétophénone est un carbone prochiral : par réaction

avec un hydrure, il conduit à un carbone asymétrique. Les 1,4-dihydropyridines
(éventuellement substituées) sont des donneurs d’hydrure car on retrouve la stabilité due à
l’aromaticité de la pyridine, produit de la réaction. Un énantiomère peut être
préférentiellement obtenu si le réducteur est chiral : les substituants des atomes de
carbone ou de l’azote peuvent porter des groupements chiraux.

57
 Partie C : Synthèse totale de la quinine

La quinine est un alcaloïde naturel qui est antipyrétique, analgésique et, surtout,
antipaludique. Extraite d'un arbuste originaire d'Amérique du Sud connu au dix-huitième
siècle sous le nom de quinquina, elle était utilisée pour la prévention du paludisme (ou
« malaria ») avant d'être supplantée par ses dérivés, quinacrine, chloroquine, et primaquine.

L’exemple de la synthèse totale de la quinine dont la structure est représentée ci-dessous

est révélateur de l’évolution de la synthèse totale. Après plusieurs synthèses totales de la
quinine non stéréosélectives, la première synthèse stéréosélective a été publiée en 2001 par
l’équipe de Stork.

C.I.1. Qu’est-ce que un alcaloïde ? Donner deux autres exemples.

Les alcaloïdes sont des molécules organiques hétérocycliques azotées basiques pouvant
avoir une activité pharmacologique.
Il y a de nombreux exemples :
- la strychnine :

- l’aconitine :

- la morphine :

58
 - la codéine :

C.I.2.a. Décrire la conformation de la partie entourée de la molécule de quinine.

Il s’agit d’une conformation bloquée en bateau à cause du pont.

Remarque :
L'existence du pont permet d'isoler des molécules dans lesquelles un cycle à 6 chaînons adopte les
géométries variées rencontrées chez le cyclohexane.

59
C.I.2.b. Comment appelle-t-on l’hétérocycle aromatique présent dans la molécule de
quinine ?

Il s’agit d’un cycle quinoléine.

C.I.2.c. Donner la configuration des carbones asymétrique de la quinine. Justifier.

Pour des raisons de clarté, on numérote les atomes de la quinine selon :

Pour classer les substituants, on utilise les règles de Cahn, Ingold et Prelog.
- Carbone C4 :
C9>C5>C3>H
D’où la configuration (S)
- CarboneC6 :
N>C7>C5>H
D’où la configuration (S)
- Carbone C7 :
OH>C6>Car>H
D’où la configuration (R)
- Carbone C9 :
C8>C4>C10>H
D’où la configuration (R)

60
Cette synthèse prend comme produit de départ la lactone 12 suivante :

La lactone racémique est obtenue dans les conditions suivantes :

C.II.1.a. Quel est le nom de CH3C(OEt)3 ? A quelle famille appartient-il ?

Il s’agit d’un orthoester (groupe fonctionnel qui contient trois groupes alkoxy accrochés au
même atome de carbone). Son nom est l’orthoacétate d’éthyle ou 1,1,1-triéthoxyéthane.

C.II.1.b. Ecrire le mécanisme de cette réaction.

La distillation hétéroazéotropique d’éthanol sert à déplacer l’équilibre.

Remarque : comme pour les acétals, il y a d’abord élimination puis addition nucléophile de
l’alcool.

61
La lactone obtenue doit subir un dédoublement racémique.

C.II.2. Expliquer le principe d’un dédoublement racémique. Quel type de composé pourrait-
on utiliser ici ?

Classiquement, pour séparer des énantiomères, on passe par la formation de

diastéréoisomères.

Une méthode générale de dédoublement d'un mélange racémique consiste à effectuer une
réaction entre les deux énantiomères du mélange et un agent résolvant chiral. Il s'agit
souvent de molécules d'origine naturelle appartenant à ce qu'il est convenu d'appeler le
fond chiral (en anglais : chiral pool.) On obtient ainsi deux composés diastéréoisomères
dont les propriétés physico-chimiques sont différentes. La réaction ne doit évidemment pas
modifier la stéréochimie des centres, des axes ou des plans de chiralité.

Lorsque les énantiomères possèdent une fonction basique on utilise des agents résolvants
acides comme les acides (+)-tartrique et (-)-tartrique. Lorsque les énantiomères possèdent
une fonction acide, on utilise des amines chirales comme la brucine ou la strychnine qui
existent à l'état naturel.

C'est en faisant réagir la cinchonine naturelle (un seul énantiomère), et les acides (R, R) et
(S, S) tartrique, que Pasteur parvint en 1853 à séparer les sels diastéréoisomères par
cristallisation fractionnée. Les acides tartriques énantiomères sont ensuite obtenus
facilement par acidification du mélange. Le principe d'une telle séparation est donné ci-
dessous. Dans le cas d'un mélange racémique d'acides AH opposés à une base B.

L'exemple ci-dessous concerne le dédoublement de l'acide lactique racémique par la (S)-

brucine symbolisée par (S)-B.

62
Là encore, un traitement acide de chacun des sels diastéréoisomères permet de récupérer
les acides lactiques.

Lorsque les énantiomères à séparer possèdent des propriétés basiques, on utilise un acide
chiral facile à obtenir énantiopur tel que l'acide (+)-tartrique.

On pourrait utiliser une amine racémique comme :

Il y aurait addition nucléophile puis élimination conduisant à une ouverture de la lactone.

On obtient deux diastéréoisomères, séparables par des méthodes classiques de
laboratoire :

Il faut ensuite reformer la lactone.

Aune solution à 0°C de triméthylaluminium (42 mmol ; 21 mL d’une solution 2M dans

l’hexane) dans 60 mL de dichlorométhane est ajouté 3,0 g de diéthylamine (42 mmol ; 4,3
mL). Après agitation de la solution à 0°C pendant 20 minutes, une solution de la lactone 12
dans 30 mL de dichlorométhane est ajoutée en goutte à goutte. Le milieu réactionnel est
laissé revenir doucement à température ambiante, agité à température ambiante une nuit.
Après traitement et purification, le diéthylamide alcool 13 est obtenu avec un rendement de
82%.

A une solution de 17,3 mmol de 13 dans 60 mL de dichlorométhane est ajouté dans l’ordre
2,8 g d’imidazole (42 mmol), 3,77 g (25 mmol) de chlorure de tert-butyldimethylsilyl et 25
mg de DMAP. Le milieu est agité 18h à température ambiante. Après purification et
traitement, le produit 14 est obtenu avec un rendement de 97%. Les données RMN de 14
sont les suivantes :
63
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 5,79 (1H, dd, J=7,8 ; 10,5 Hz) ; 5,11-5,01 (2H, m) ; 3,66 (1H, dd,
J=4,8 ; 9,9 Hz) ; 3,56 (1H, dd, J=6,0 ; 9,9 Hz) ; 3,45-3,27 (4H, m) ; 2,80 (1H, m) ; 2,62 (1H, dd,
J=6,3 ; 15,0 Hz) ; 2,26 (1H, dd, J=7,8 ; 15,0 Hz) ; 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz) ; 1,10 (3H, t, J=7,1 Hz) ;
0,89 (9H, s) ; 0,05 (3H, s) ; 0,04 (3H, s).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 171,4. 139,6 ; 115,8 ; 66,0. 43,1. 42,4 ; 40,5 ; 34,5 ;26,3 ; 18,7 ;
14,8 ; 13,5 ; 5,0.

C.II.3.a. Donner la structure de 13.

C.II.3.b. Donner la structure de 14.

C.II.3.c. Préciser la structure et le rôle de l’imidazole et de la DMAP dans la deuxième étape.

Justifier les quantités utilisées.

La structure de la DMAP et de l’imidazole sont :

La diméthylaminopyridine jour le rôle de catalyseur nucléophile et facilite la protection de

l’alcool. A ce titre, une quantité catalytique est suffisante.
L’imidazole peut aussi jouer le rôle de catalyseur nucléophile mais il sert aussi à piéger HCl
formé. A ce titre, il doit être utilisé au moins en quantité catalytique.

C.II.3.d. Interpréter complètement (déplacement chimique et couplages) les spectres RMN

de 14.

Spectre 1H RMN :

64
 - 5,79 (1H, dd, J=7,8 ; 10,5 Hz) : H éthylique, celui le plus porche de la chaine étant
donné les valeurs de couplage (1à,5 Hz pour deux protons géminés et 7,8 Hz pour
deux protons non géminés en cis).
- 5,11-5,01 (2H, m) : 2 H éthyléniques, couplés entre eux et avec les troisième H
éthylénique.
- 3,66 (1H, dd, J=4,8 ; 9,9 Hz), 3,56 (1H, dd, J=6,0 ; 9,9 Hz) : 2 portons du CH2OTBS,
couplés entre eux et avec le H voisins donc sortent en doublet de doublet.
- 3,45-3,27 (4H, m): 2X2 protons CH2 de l’amide, sortent en quadruplet (non résolu
ici) car couplés à trois protons CH3.
- 2,80 (1H, m): proton sur le carbone portant le substituant éthyléniques. Massif
délicat à interpréter.
- 2,62 (1H, dd, J=6,3 ; 15,0 Hz) ; 2,26 (1H, dd, J=7,8 ; 15,0 Hz) : 2 protons en alpha de
l’amide, couplés entre eux (15 Hz) et avec le H sortant à 2,8 ppm (6,3 Hz).
- 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz) ; 1,10 (3H, t, J=7,1 Hz) :2X3 protons CH3 de l’amide, sortent en
triplet car couplés à deux protons CH2N de l’amide (7,1 Hz).
- 0,89 (9H, s) : 9 protons tBuSi très blindés, protons non couples.
- 0,05 (3H, s) ; 0,04 (3H, s): 2X3 protons CH3Si très blindés, protons non couplés.

Spectre 13C RMN :

- 171,4. 139,6 ; 115,8 ; 66,0. 43,1. 42,4 ; 40,5 ; 34,5 ; 26,3 ; 18,7 ; 14,8 ; 13,5 ; 5,0.

65
C.II.3.e. Comparer les fréquences RMN 1H et 13C. Commenter quant au spectromètre utilisé.

Si le même spectromètre est utilisé, le rapport entre la fréquence en RMN 1H et en RMN 13C
est de 4 (cf. les rapports gyromagnétiques). Ce n’est pas le cas ici : c’est donc un
spectromètre différent qui a été utilisé pour les spectres RMN 1H et RMN 13C.

A une solution de 2,45 mL (17,5 mmol) de diisopropylamine dans 40 mL de THF, sous argon,
à -78°C est ajouté en goutte à goutte le n-butyllithium (17,5 mmol ; 70 mL d’une solution à
2,5 M dans l’hexanes). Le mélange réactionnel est agité à 78°C pendant 10 min puis 2
minutes à 0°C. Après retour à -78°C, une solution de 4,7g de l’amide 14 dans 30mL de THF
est ajouté en goutte à goutte et la solution est agité pendant une heure. Puis, une solution
de ICH2CH2OTBDPS (17,3mmol) dans 20 mL de THF est ajoutée en goutte à goutte. Le
mélange réactionnel est agité à 78°C pendant 2 heures puis 3h à température ambiante.
Après traitement et purification, le produit 15 est obtenu avec un rendement de 95%

C.II.4.a. Quelles sont les précautions à prendre lors de la manipulation de butyllithium ?

Il est important de stocker et de manipuler tout alkyl lithium sous atmosphère inerte pour
prévenir toute perte d'activité et surtout pour des raisons de sécurité. BuLi réagit très
violemment avec l'eau :

C4H9Li + H2O → C4H10 + LiOH

BuLi réagit avec l'oxygène et aussi avec le CO2 pour former du pentanoate de lithium :

C4H9Li + CO2 → C4H9CO2Li

Le butyllithium – et plus particulièrement le ter-butyllithium – est extrêmement réactif vis-

à-vis de l'air et de l'humidité, son hydrolyse est suffisamment exothermique pour
enflammer le solvant qui le dissout (les sources commerciales utilisent typiquement du THF,
de l'éther diéthylique ou des hexanes) ainsi une exposition à l'atmosphère suffit à une
inflammation. Dans certaines circonstances, par exemple dans des aiguilles, il peut s'auto-
sceller en formant une barrière d'oxydes et d'hydroxydes qui prévient une poursuite de
l'accès à l'air. Tous les isomères et formes de BuLi étant classé R17 (spontanément
inflammable à l'air), BuLi est toujours manipulé sous atmosphère d'azote ou d'argon
parfaitement anhydre.

essentiellement dû à BuLi :

 R11 : facilement inflammable.

 R14/15 : réagit violemment au contact de l'eau en dégageant des gaz extrêmement
inflammables.
 R17 : spontanément inflammable à l'air.
 R34 : provoque des brûlures.

Pour « quencher » une réaction, on peut utiliser une solution de chlorure d’ammonium.

66
C.II.4.b. Comment mener une réaction à -78°C ?

Il s’agit de la température d’un bain carboglace (CO 2 solide) et acétone.

C.II.4.c. Quelles sont les valeurs des 2 pKa mis en jeu ?

pKa(LDA)=35 et pKa(nBuli)=40. pKa (amide)=30.

C.II.4.d. Donner la structure du produit 15.

Une solution de 1,91 g de 15 (3,3mmol) et 0,25 g de PPTS (1,0 mmol) dans 35 mL d’éthanol
absolu est agité une nuit à température ambiante. L’évaporation du solvant est une
purification par chromatographie sur colonne donne l’hydroxyamide 16 avec un rendement
de 93%.

C.II.5.a. Qu’en est-il de la stabilité des alcools protégés par des groupements sylilés en milieu
acide ?

En milieu acide, on a la stabilité suivante :

C.II.5.b. Donner la structure de 16.

67
Une solution de l’hydroxyamide 16 (1,4g ; 3,0 mmol) dans 40 mL de xylène est mis au reflux
pendant 12h. L’évaporation du solvant est une purification par chromatographie sur colonne
donne la lactone 17 avec un rendement de 97%.

Les caractéristiques RMN 1H et 13 C de 17 sont les suivantes :

1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ 7,70-7-60 (4H, m) ; 7,45-7,30 (6H, m) ; 5,80-5,60 (1H, m) ; 5,22-
5,10 (2H, m) ; 4,34 (1H, dd, J=8,6 ; 8,6 Hz) ; 3,95-3,73 (3H, m) ; 3,01-2,86 (1H, m) ; 2,64 (1H,
dt, J=11,2 ; 6,4 Hz) ; 2,15-1,99 (1H, m) ; 1,86-1,79 (1H, m) ; 1,04 (9H, s).
13C RMN (75 MHz, CHCl3) δ 178,9 ; 136,0. 134,0 ; 130,1. 128,1 ; 128,07 ; 118,9. 70,4. 60,9.
47,1. 41,5. 32,1. 27,2. 19,2.

C .II.6.a. Donner la structure de 17.

C.II.6.b. Interpréter les spectres RMN.

RMN 1H :
- 7,70-7-60 (4H, m) ; 7,45-7,30 (6H, m) : H aromatiques, sortent en massifs non
interprétables.
- 5,80-5,60 (1H, m) : H éthylénique
- 5,22-5,10 (2H, m) : 2 H éthyléniques à l’extrémité
- 4,34 (1H, dd, J=8,6 ; 8,6 Hz) : proton en alpha de l’oxygène de l’ester, couple à
l’autre proton géminé et un proton sortant à 3,01-2,86 ppm.
- 3,95-3,73 (3H, m) : deuxième proton en alpha de l’oxygène de l’ester + 2 protons en
alpha de l’oxygène de l’alcool protégé.
- 3,01-2,86 (1H, m) : proton du carbone portant le substituent éthylénique.
- 2,64 (1H, dt, J=11,2 ; 6,4 Hz) : H du carbone du cycle portant le substituant
CH2CH2OTBDPS, couplé au H sortant à 3,01-2,86 ppm (11,2 Hz en trans du cycle) et
aux deux H sortant à 2,15-1,99 ppm et 1,86-1,79 ppm (6,4 Hz)
- 2,15-1,99 (1H, m); 1,86-1,79 (1H, m) : 2H du CH2 directement lié au cycle
- 1,04 (9H, s): 9 protons tBuSi très blindés, protons non couplés.

68
RMN 13C :

Les étapes suivantes sont :

C.II.7.a. Donner la structure de 18 et 19.

Pour 18 :

69
Pour 19 :

C.II.7.b. Quel est le nom de la réaction de formation de 19 ?

Il s’agit d’une variante de la réaction de Mitsunobu.

C.II.7.c. Donner en le mécanisme.

Mécanisme analogue à Mitsunobu :

Remarque : Après attaque de du DEAD par la phosphine, certain ouvrage (Clayden, Rabasso)
effectue alors la déprotonation de l’alcool. Personnellement, d’un point de vue logique
(surtout quand on effectue la réaction entre un alcool et un acide carboxylique), je préfère
d’abord faire la réaction sur le précurseur du nucléophile (cf. Brückner, Drouin). A vous de
choisir…

C.II.7.d. Donner le mécanisme de la réaction de formation de 20.

Mécanisme de l’hydrolyse acide de l’éther d’énol (besoin de conditions assez dures) :

70
Remarque : ce mécanisme ne doit pas poser de problèmes….

Les étapes suivantes sont :

C.II.8.a. Donner la structure de la LDA. Quel est son pKa ? Comment peut-on la préparer ?

La structure de la LDA (diisopropylamidure de lithium) est :

Son pKa est 35.

On peut la préparer à partir de l’amine correspondante (diisopropylamine) en présence de
butyllithium.

71
C.II.8.b. Donner la structure de 21 et de 22 (ne pas s’intéresser à la stéréochimie).

Pour 21 :

Pour 22 :

C.II.8.c. Quel est le nom de la réaction d’oxydation ? Donner en le mécanisme. Quel est le
nombre d’équivalents de triéthylamine nécessaire ?

Il s’agit d’une oxydation de Swern dont voici le mécanisme (on l’écrit sur un substrat
simplifié) :
On choisit d’écrire en une seule étape la suite addition puis élimination.

Comme on le voit sur le mécanisme, il faut deux équivalents de triéthylamine.

Remarque : on forme du sulfure de diméthyle très malodorant… On peut le piéger avec une
solution d’eau de Javel (on le réoxyde alors en DMSO) ou utiliser des dérivés du DMSO
donnant un sulfures plus lourd donc moins volatil.

L’étape 23 ->24 est une réaction d’aza Wittig.

C.II.9.a. Donner la structure de 24.

72
C.II.9.b. Donner en le mécanisme

Mécanisme de la réaction d’azaWittig : on l’écrit sur des structures générales.

On suppose que le mécanisme passe par un analogue azoté d’un oxaphosphétane.

Remarque : le mécanisme des réactions de type Wittig est toujours très discuté : j’ai simplifié
en admettant une [2+2]

C.II.9.c. Donner la structure de 25. On admet que la stéréochimie du centre asymétrique

nouvellement formé est (S).

C.II.9.d. Un réactif est bien spécifique à cette réduction mais n’est pas utilisé ici : lequel ?

Le réactif spécifique non utilisé ici est le cyanoborohydrure de sodium NaBH3CN (hydrure
moins réactif en raison de l’effet attracteur du groupement –CN).

73
Les dernières étapes de cette synthèse totale sont :

C.II.10.a. Donner la structure de 26.

C.II.10.b. Quel autre réactif aurait-on pu utiliser pour la réaction 25->26 ?

On aurait pu utiliser un autre réactif à base de fluorure : le TBAF (fluorure de

tétrabutylammonium).

C.II.10.c. Donner la structure de 27.

74
C.II.11.a. Quel est le rôle de la pyridine ?

La pyridine piège HCl formé.

C.II.11.b. Quel est l’intérêt de passer par un mésylate ?

Un groupement hydroxyle –OH est un très mauvais nucléofuge. Ainsi, on le transforme en

mésylate, très bon groupe partant pour que la réaction de substitution nucléophile
bimoléculaire puisse se faire.

C.II.12. Préciser le rendement global de la synthèse à partir de la lactone.

Rendement global de la synthèse :

r=0,82X0,97X0,95X0,93X0,97X0,75X0,95X0,78X0,70X0,85X0,61X0,91X0,95X0,68X0,78= 6,3%
Pas si mal vu le nombre d’étapes…. Il en faut des heures à la paillasse !
Remarque : quand il y a ce type de question, pensez à surligner les rendements au fur et à
mesure pour ne pas perdre de temps à les retrouver…Et détailler le calcul.

75
Sources :

- Pour la réactivité des aromatiques

o HP Prépa PC/PC*
o Lalande, chimie organique, cours avec exercices résolues, chimie PC
o Carey Sundberg, tome 1
o Chimie des hétérocycles aromatiques, Davies
o Introduction à la chimie organique, Drouin
o Chimie organique, Clayden
o Cours de Magistère 1 Valérie Allain Rizzo
o Cours d’hétérocycles, Laurent El Kaim, M2 de Chimie Moléculaire, Ecole
Polytechnique
o Annales agrégation de Sciences Physiques option chimie : 1995, épreuve A.
- Synthèse totale de la quinine :
o JACS, 2001, Vol 123, No 14, 3239-3242.
o Cours de synthèse totale de produit naturel, Fabien Gagosz, M2 de Chimie
Moléculaire, Ecole Polytechnique

76