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Maladie de Whipple.
Whipple’s disease.

Hamza Toufik, Abdellah El Maghraoui

Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’instruction Mohamed V, Rabat - Maroc.
Rev Mar Rhum 2017; X:x-x

Résumé Abstract
La maladie de Whipple est une maladie Whipple’s disease is a chronic bacterial infection,
infectieuse rare et chronique, due à une bactérie caused by a Gram positive bacilli with an
cocci gram positive à tropisme intracellulaire
intracellular tropism called Tropheryma whipplei.
nommée Tropheryma whipplei. Elle a été
longtemps considérée comme une maladie It was considered for a long time as a digestive
digestive, mais sa forme classique consiste en disease with weight loss and diarrhea. Its
une atteinte articulaire récurrente chez un homme classical form, affecting especially young males,
jeune, précédant la diarrhée et l’amaigrissement. involves also joint suffering. Positive Periodic
Le diagnostic de certitude est obtenu par une
acid-Schiff staining of proximal small bowel
coloration périodique à l’acide de Schiff positive
sur une biopsie duodénale, ou bien par la biopsy specimens, or positive specifics PCR allow
positivité des PCR spécifiques. Le traitement the diagnosis. The treatment with doxycycline
proposé est une association de doxycyclines et and hydroxychloroquine for a 12 months period
d’hydroxychloroquine pendant 12 mois voire plus followed by a lifetime monitoring should be
en cas d’infection localisée avec une surveillance
recommended.
à vie.
Mots clés : Maladie de Whipple. Key words : Whipple’s disease.

La maladie de Whipple est responsable de présentations réalisa un séquençage complet de l’ARN de la bactérie,
cliniques multiples pouvant mimer plusieurs maladies et ce n’est qu’en 2000 que la première culture du bacille
systémiques voire des rhumatismes inflammatoires est devenue possible.
chroniques ce qui rend son diagnostic un vrai défi [1,
2]. Le but de ce travail est de mettre le point sur cette Epidémiologie
pathologie méconnue pour sensibiliser les praticiens sur La maladie de Whipple est une maladie méconnue par la
ses différents aspects et faciliter son diagnostic et sa prise plupart des professionnels de la santé. Jusqu’à 1987 moins
en charge. de 1000 cas ont été rapporté dans la littérature [14]. Elle
touche généralement les hommes dans 86% des cas dont
Historique 97% sont des caucasiens avec un âge moyen de 40 ans
La première description de la maladie remonte à 1907 et des extrêmes entre 15 et 75 ans [14,15]. La prévalence
par Mr George Whipple, qui l’a considéré comme étant du portage asymptomatique est estimée entre 2% et 4%
une pathologie métabolique liée à un désordre lipidique, chez la population générale en France et de 12% chez
et il l’a nommé lipodystrophie intestinale. Il fallait attendre les égoutiers [16]. Ces chiffres peuvent atteindre 75% en
40 ans après pour penser à l’origine infectieuse de cette Afrique chez les enfants moins de 5 ans. Sa transmission
pathologie, grâce au développement de la coloration par est probablement oro-orale ou bien oro-fécale. La
L’acide périodique de Shiff. Trois ans après, l’efficacité prédominance masculine caucasienne contradictoire
de l’antibiothérapie fut démontrée. En 1992 Mr Relman avec la fréquence du portage asymptomatique en Afrique

Correspondance à adresser à : Dr. H. Toufik

Email : toufikhamza1@gmail.com
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laisse penser à une prédisposition génétique. Cette théorie [15]. Les destructions articulaires témoignent de l’évolution
peut être renforcée par l’existence de formes familiales et prolongée de la maladie, et peuvent poser un problème
l’existence d’un terrain génétique HLA B27 positif dans de diagnostic différentiel avec la polyarthrite rhumatoïde
28% des cas. séronégative.
L’amaigrissement et la diarrhée sont des signes cardinaux
Physiopathologie de la maladie, il s’agit d’une diarrhée liquidienne et
Les mécanismes physiopathologiques de la maladie de épisodique parfois avec une stéatorrhée. Elle entraine
Whipple ne sont pas très bien élucidés mais 2 hypothèses un amaigrissement dépassant 20% du poids des patients
ont été proposées : associé à un syndrome de malabsorption dont l’évolution
1- Les macrophages jouent un rôle important dans la en absence du traitement est fatale. Les saignements
physiopathologie de la maladie de Whipple, les bactéries occultes et les hépatosplénomégalies peuvent également
vont se développer à l’intérieur de ces cellules qui vont être retrouvés [14,28].
à leur tour infester les tissus des malades. La réplication Les manifestations neurologiques sont révélatrices de la
et la dissémination de la Tropheryma whipplei nécessite maladie dans 4% des cas, et surviennent au cours de
l’apoptose de ces macrophages, Ce dernier est dépendant l’évolution chez 10 à 20 % des patients. Elles demeurent
de la synthèse et la libération de l’interleukine 16. Un la principale complication de la maladie avec un pronostic
traitement ciblant ce médiateur inhibe la croissance de sombre. L’évolution est fatale en 1 mois en cas d’absence
la bactérie à l’intérieur de la cellule et son taux reflète du traitement. La mortalité dépasse 25% dans les 4 ans, et
l’activité de la maladie, s’il est normal il témoigne de des séquelles neurologiques graves en cas de survie. Les
l’efficacité du traitement [17-23]. signes cliniques sont extrêmement divers allant des simples
2- Une autre piste sur la physiopathologie de la maladie troubles cognitifs jusqu’une démence irréversible associés
de Whipple consiste en un défaut de dégradation par à des manifestations psychiatriques. Une ophtalmoplégie
les macrophages malgré une phagocytose normale, supranucléaire avec une paralysie constante peut être
ce problème est du à un déficit de la sécrétion de observée, mais le signe pathognomonique reste les
l’interleukine 12 entrainant l’absence de sécrétion de myorythmies oculomasticatrices qui consistent en des
l’interféron gamma, et par conséquence l’absence de oscillations pendulaires oculaires synchrones avec des
réaction immunitaire efficace de type Th1 [24,25]. myorythmies des muscles de la langue, du palais et de la
mandibule.
manifestations cliniques Les manifestations oculaires surviennent généralement
La maladie de Whipple est évoquée classiquement devant chez des patients symptomatiques sur un des plans
une triade associant une atteinte articulaire, une atteinte précédemment cités : les uvéites, les rétinites, les
digestive, et une fièvre prolongée inexpliquée, ou par kératites, les choroidites, les hémorragies rétiniennes,
des manifestations neurologiques chez un homme d’âge l’atrophie optique, l’œdème papillaire, et les névrites
moyen. optiques peuvent être associés à cette pathologie [29].
On peut également trouver des infections localisées type
L’atteinte articulaire représente le premier signe de la
endocardite infectieuse, péricardite, une encéphalite,
maladie dans 67% des cas, elle précède le diagnostic de
une spondylodiscite, ou bien une orchite. D’autres signes
6,7 ans en moyenne. C’est l’atteinte la plus fréquente : elle
généraux (mélanodermie, hypotension, des œdèmes
est retrouvée chez 80% des patients. La description de cette
périphériques, voire une ascite) peuvent être retrouvés.
atteinte est d’une importance primordiale, car c’est à ce
stade ou les praticiens doivent savoir évoquer le diagnostic
Situations particulières en
même en absence des signes cardinaux de l’infection [27].
rhumatologie
Il s’agit d’une atteinte oligo ou polyarticulaire intermittente,
itérative, et migratrice avec une résolution ad integrum Les signes de la forme typique de la maladie de Whipple
entre les crises, touchant avec prédilection les grosses peuvent être incomplets faisant égarer le diagnostic. Cela
articulations mais n’épargnant pas les petites. L’atteinte a été le cas de 2 observations rapportés dans la revue du
axiale ne dépasse pas le 1/3 des cas. Les arthrites sont rhumatisme :
plus fréquentes (46–61%) que les arthralgies (26–54%) • La première observation concerne un homme de 54 ans

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avec des antécédents de tabac, d’éthylisme, et d’un cancer un bilan immunologique négatifs. Les radiographies des
des cordes vocales traité. Il a présenté une polyarthrite mains ont montré des érosions, une carpite bilatérale, une
touchant les petites et grosses articulations avec à arthrite carpo-métacarpienne et radio-carpienne. L’IRM
l’examen une synovite d’une des MCP de la main gauche, lombaire a montré une spondylodiscite infectieuse L3-L4.
et un épanchement du genou droit. La ponction articulaire L’échographie cardiaque et le scanner thoraco-abdomino-
du genou droit a ramené un liquide inflammatoire avec pelvien étaient normaux. La biopsie a confirmé les lésions
21 310 globules blancs/mm3, stérile et sans cristaux. Les de spondylodiscite et d’ostéite subaiguë/chronique
examens biologiques ont montré une hyperleucocytose d’aspect non spécifique.
(GB = 14 G/L), un syndrome inflammatoire (VS = 33 La PCR universelle était positive à Tropheryma whipplei
mm ; CRP = 43 mg/L), des anticorps anti-nucléaires à sur ces prélèvements, la PCR dans le sang, la salive,
1280, des anticorps (anti-CCP) à 196 et du facteur les selles et dans les biopsies gastriques sont revenues
rhumatoïde (FR). Les anti-ADN natifs, l’antigène HLAB27 négatives. Le diagnostic de spondylodiscite localisée à
et les sérologies virales de l’hépatite B, C et du VIH, Tropheryma whipplei a été retenu avec instauration d’un
étaient négatives. L’IRM du genou droit a objectivé une traitement par doxycycline (200 mg/j) en association
fissure méniscale minime avec épaississement synovial. à l’hydroxychloroquine (600 mg/j) permettant une
La biopsie synoviale du genou a objectivé une synovite régression complète de la symptomatologie clinico-
chronique non spécifique et une lipomatose synoviale. Le biologique avec un recul de 9 mois [30].
diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR) séropositive Ces deux observations illustrent la diversité des
a été posé et un traitement par prednisone à 10 mg/j manifestations ostéo-articulaires de la maladie de Whipple
et méthotrexate à 15 mg/semaine a été instauré mais et les problèmes de diagnostic différentiel qu’elle peut
sans amélioration clinico-biologique. Six Mois après poser avec d’autres pathologies.
se sont installées une insuffisance cardiaque droite,
Une autre situation doit également attirer l’attention des
sans fièvre mais avec des myalgies, des arthralgies
médecins rhumatologues : c’est la persistance d’une
diffuses, une altération de l’état général. La réalisation
symptomatologie articulaire chez des patients traités
d’une échographie transoesophagienne a montré une
par une biothérapie. Ainsi, un article publié en 2010
végétation aortique, mais les hémocultures étaient
dans la revue du rhumatisme rapporte 5 cas de patients
négatives. Un remplacement valvulaire a été réalisé en
traités pour des rhumatismes inflammatoires chroniques
urgence. L’étude par amplification génique par PCR du
(polyarthrite rhumatoïde et spondyloarthrite) selon les
prélèvement valvulaire est revenue positive, affirmant
recommandations de la société française de rhumatologie
le diagnostic d’endocardite à Tropheryma whipplei. La
par des agents anti-TNF alpha sans amélioration et
PCR sur le duodénum et les prélèvements histologiques
avec apparition de signes viscéraux faisant évoquer
duodénaux était négative de même que la PCR dans le
le diagnostic de maladie de Whipple [31]. Les auteurs
sang, la salive et les selles. La coloration par le PAS refaite
pensent après une étude rétrospective de l’histoire de la
sur la synoviale du genou était négative. L’association de maladie de ces 5 patients, que les signes cliniques sont
doxycycline (200 mg/j) et hydroxychloroquine (600 mg/j) en rapport avec une maladie de Whipple préexistante, et
a permis une disparition complète de la symptomatologie que les agents biologiques ont aggravé la progression en
clinico-biologique avec 18 mois de recu [30]. déclenchant l’apparition de l’atteinte viscérale.
• La deuxième observation a concerné un homme de 82
ans, avec un antécédent d’une prothèse du genou droit, Diagnostic positif
qui a présenté des lombalgies subaigües inflammatoires. Les perturbations du bilan biologique standard ne sont
L’examen a révèlé une raideur lombaire globale, une pas spécifiques pour le diagnostic de la maladie. On
douleur à la palpation des épineuses L3 et L4 avec une peut objectiver une anémie, une hyperleucocytose, une
contracture para vertébrale, un épanchement du genou thrombocytose, une thrombopénie, et très rarement une
droit, et une limitation des amplitudes des poignets hyperéosinophilie à la numération formule sanguine. Un
en flexion-extension. Le reste de l’examen était sans syndrome inflammatoire est souvent corrélé à la maladie en
particularité. Les examens biologiques ont montré un association avec des signes biologiques de malabsorption
syndrome inflammatoire (VS = 67 mm ; CRP = 128 mg/L), à type d’hypoalbuminémie, d’hypocalcémie, et de
des hémocultures, un ECBU, un facteur rhumatoïde, et carences vitaminiques [32-34].

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Tableau 1 : Historique de la maladie de Whipple.

Année Avancées Référence

1907 Première description de la lipodystrophie intestinal (3)

1949 Découverte de la coloration par l’acide périodique de Schiff pour le diagnostic (4)

1952 Démonstration de l’efficacité de l’antibiothérapie (5)

(6)
1961 Visualisation de la bactérie au microscope électronique
(7)

1991 Séquençage partiel de l’ARN 16S ribosomique de la bactérie (8)

Confirmation de la séquence de l’ARN ribosomique de la bactérie nommée Tropheryma

1992 (9)
whippleii

2000 Culture du bacille responsable de la maladie de Whipple est obtenue (10)

2001 Caractérisation phénotypique du bacille avec changement de son nom : Tropheryma whipplei (11)

(12)
2003 Séquençage complet de deux génomes provenant de deux différentes souches de T. Whipplei
(13)

Tableau 2 : Un tableau adapté montrant les circonstances cliniques ou la maladie de Whipple doit être évoquée (26);

Une atteinte articulaire récurrente inexpliquée chez un homme jeune.

Une polyarthrite chronique séronégative, ou bien une oligoarthrite asymétrique des grosses articulations.

Une diarrhée chronique avec un amaigrissement non expliqué.

Une fièvre prolongée.

Une ophtalmoplégie supranucléaire avec des myorythmies oculomasticatrices.

Une infection localisée (endocardite, gastro-entérite, pneumonie ….) non expliquée.

Le diagnostic de certitude est obtenu grâce à la coloration des prélèvements en fonction des tableaux cliniques (valves
par l’acide périodique de Schiff lors d’une biopsie cardiaques, liquide céphalo-rachidien, liquide articulaire,
duodénale qui montre l’infiltration des tissus pathologiques adénopathies ….). A signaler également la positivité de
par les macrophages contenant des inclusions représentant la PCR dans les selles et la salive qui est d’une valeur
les bactéries [35,36]. prédictive positive de 95% pour le diagnostic positif de
La biologie moléculaire par PCR reste l’examen de référence la maladie de Whipple classique et incite à réaliser une
pour le diagnostic des infections localisées à Tropheryma biopsie duodénale, mais si elles sont négatives la valeur
Whipplei. Cette analyse est demandée spécifiquement sur prédictive négative est de 100% [37,38].

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D’autres moyens de diagnostic sont possibles comme biologique standard, des PCR spécifiques dans le sang,
l’immunohistochimie spécifique ou bien la détection la salive et les selles, et dans le LCR ainsi qu’une biopsie
directe de la bactérie sur le microscope électronique. duodénale chaque année [39].
Une stratégie diagnostique a été proposée par le centre
national français de référence pour ne pas réaliser des
Conclusion
biopsies duodénales à chaque suspicion de la maladie. La connaissance des aspects cliniques et paracliniques
Cette stratégie consiste à la réalisation des PCR est d’une grande importance pour le diagnostique de
spécifiques de la salive et des selles. Si les 2 sont positives cette maladie rare et méconnue, dont l’évolution est
la valeur prédictive positive est de 95.2% et ça incite à fatale en l’absence du traitement. Il faut toujours savoir
la réalisation d’une biopsie duodénale, et si les 2 sont l’évoquer et proposer un traitement franchissant la
négatives la valeur prédictive négative est de 99.2%. Si barrière hémato-encéphalique associant la doxycycline et
la PCR est positive dans la salive, cela est en faveur d’une l’hydroxychloroquine.
contamination, et si elle est positive dans les selles, il faut
compléter par une biopsie duodénale. Déclaration d’intérêt
La positivité de la coloration par l’acide périodique Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
de Schiff est en faveur d’une maladie de Whipple
classique, et en cas de négativité la maladie classique
Références
est exclue [39]. 1. Edouard S, Fenollar F, Raoult D. The rise of Tropheryma whipplei:
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Une antibiothérapie parentérale usuelle associant
pendant 14j de la streptomycine 1g/j et la pénicilline G 3. Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized

(1,2 MUI/j) ou bien la ceftriaxone 2g/j seule, puis un anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal
and mesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp
relais par de la sulfaméthoxazole 800mg, triméthoprime
1907;18:382–93.
160mg /j pendant 1 à 2 ans ont été proposées, mais vu
le risque de résistance et de récurrence, ce traitement ne 4. Black-Schaffer B. The tinctoral demonstration of a glycoprotein in
Whipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med. 1949;72(1):225-7.
fait plus partie des recommandations thérapeutiques. En
effet, la cible de ce traitement n’existe pas sur la bactérie 5. Paulley JW. A case of Whipple’s disease (intestinal lipodystrophy).

et près de 60% des souches sont naturellement résistantes Gastroenterology. 1952;22(1):128-33.

à ce traitement [40,41]. 6. Chears WC, Jr., Ashworth CT. Electron microscopic study of
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neurologique (PCR sur LCR négatif) une association
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d’hydroxychloroquine 600mg/j + doxycycline
regarding PAS-positive granules in the original case. Bull Johns
200mg/j, et si atteinte neurologique une association
Hopkins Hosp. 1961;109:76-9.
d’hydroxychloroquine + doxycycline + sulfadiazine
8. Wilson KH, Blitchington R, Frothingham R, Wilson JA. Phylogeny
1500 mg/ pour une durée minimale de 18 mois.
of the Whipple’s-disease-associated bacterium. Lancet.
Une biopsie duodénale doit être impérativement réalisée 1991;338(8765):474-5.
à la fin de ce traitement. Si elle est négative on peut
9. Relman DA, Schmidt TM, MacDermott RP, Falkow S. Identification
l’arrêter mais si elle est positive, le traitement doit être of the uncultured bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med.
encore poursuivi pendant 12 mois. 1992;327(5):293-301.
Vu le caractère chronique de cette infection et le risque 10. Raoult D, Birg ML, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H, et
de rechute, des recommandations de surveillance ont al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med.
été proposées. Nous préconisons une surveillance à vie, 2000;342(9):620-5.
pendant la durée du traitement puis après son arrêt, afin de 11. La Scola B, Fenollar F, Fournier PE, Altwegg M, Mallet MN, Raoult D.
détecter une éventuelle rechute, notamment neurologique. Description of Tropheryma whipplei gen. nov., sp. nov., the Whipple’s
Il convient de réaliser une surveillance régulière du bilan disease bacillus. Int J Syst Evol Microbiol. 2001;51(Pt 4):1471-9.

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