ANALGSICOSANTIPIRTICOSANTIINFLAMATORIOS
QF JOSE AVILA PARCO
2016
ANALGESICOS ANTIPIRETICOS
ANTIINFLAMATORIOS
Las
drogas analgsicas, antipirticas,
antiinflamatorias no esteroides son un grupo
de agentes de estructura qumica diferente
que tienen como efecto primario inhibir la
sntesis de prostaglandinas, por inhibicin de
la enzima ciclooxigenasa.
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Mecanismos de Accin
El
mecanismo bsico de accin de estos
frmacos es la inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas por medio de la inhibicin
de la ciclooxigenasa, aunque algunos
poseen otras acciones, como la inhibicin
de la funcin leucocitaria (adhesin,
proliferacin, etc.), la inhibicin de la
formacin de radicales libres, supuestos
efectos centrales y muchas ms.
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Inhibidores de la fosfolipasa A2 y del
metabolismo del acido araquidonico
La
enzima fosfolipasa A2 (PLA2 ) cataliza la
hidrlisis de fosfolipidos
Origina acido araquidonico y liso -PAF
Ambos son precursores bioquimicos de una
serie de mediadores inflamatorios.
El liso-PAF se acetila por la catalisis de una
acetiltransferasa para originar PAF
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EL PAF(1-0-palmitil-glicero-3-fosfocolina)
actua a traves de receptores selectivos
acoplados a proteinas G que activan a
fosfolipasa C, produce IP3 y DAG.
El acido araquidonico se oxida por ciertas
lipooxigenasas a diversos eicosanoides,
que es un mediador inflamatorio.
Las mas importantes sn la ciclooxigenasa
(COX) y la 5-lipooxigenasa.
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ACIDO
ARAQUIDONICO
FOSFOLIPIDOS
PLA 2 (ENZIMA FOSFOLIPASA A 2)
LISO-PAF
Acetiltransferasa
acilhidrolasa
PAF
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(platelet-activating factor)
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Existen al menos dos tipos diferentes
de Ciclooxigenasa:
COX1, que sera la forma constitutiva de la enzima.Se acepta que
la mayor parte de los efectos colaterales ocurren por inhibicin
de esta isoenzima COX2, o forma inducible de la ciclooxigenasa.
Esta isoforma sera la responsable del efecto antiinflamatorio de
estos frmacos.
Esta enzima es prcticamente indetectable en condiciones
normales, aumentando sus niveles dramticamente en
condiciones de inflamacin.
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Inhibidores de la
ciclooxigenasa(COX,Prostaglandina H
sintetasa)
Las prostaglandinas son derivados del acido
prostanoico, que se forma a partir del acido
araquidonico, por la enzima denominada ciclooxigenasa
del acido graso (COX) o prostaglandina H sintetasa.
Las prostaglandinas estan implicadas en muchos
procesos fisiologicos.
La PGE2 es un potente broncodilatador
La PGD2 ,PGF2 y el TXA2 son broncoconstrictores.
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COX (CICLOOXIGENASA)
Los AINES eran en su mayor parte inhibidores
muy potentes de la COX.
Esta
enzima posee dos centros activos
adyacentes: el de la ciclooxigenasa y el de la
peroxidasa (asociado a un grupo prosttico
hemo).
El grupo hemo se activa por un perxido, que
inicia el ciclo cataltico (despus ser la
prostaglandina G la que lo propague)
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Oxidndose a la especie oxorradicalaria de
Fe IV, esta especie abstrae un tomo de
hidrogeno (XH) de la enzima, al parecer del
residuo Tir-385.
El radical as formado abstrae entonces el
tomo de hidrogeno C-13 pro-S del acido
araquidnico, originando un radical muy
estabilizado por resonancia.
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La adicin de oxigeno triplete seguida de
ciclacin y adicin de otra molcula de
oxigeno, se origina la prostaglandina G
(PGG2 o PGG1,segn posea o no el citado
doble enlace).
Mostrando su actividad de peroxidasa, la
prostaglandina G se transforma en
prostaglandina H(H1 o H2).
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Otras prostaglandina sintetasas catalizan la
conversin de PGH2 a PGD2,PGE2,PGF2,
PGI2(prostaciclina) y, del mismo modo, las
correspondientes series con un doble enlace a
partir del PGH1.
Por otra parte, la tromboxano sintetasa convierte
PGH2 en tromboxano.
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ENDOPEROXIDO ISOMERASA
PGE2
PGD2
PGH2
Prostaciclina sintetasa
Tromboxano
sintetasa
Endoperoxido reductasa
PGI2
PGF alfa2
Tromboxano A2
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Existen dos formas de la enzima prostaglandina
H
sintetasa,
tambin
denominada
ciclooxigenasa COX-1 y COX-2.
La COX-1 participa en el mantenimiento de los
tejidos que revisten al estomago.
La segunda se induce por citocinas y es el
responsable de la elevada produccin
de
prostaglandinas en los procesos inflamatorios
asociados con dolor y fiebre.
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se conocen las estructuras cristalinas de ambas,
los sitios activos se diferencian en uno de los
aminoacidos:Ile-523 en COX-1 y Val-523 en
COX-2.
Como la valina es mas pequea, se han podido
disear inhibidores COX-2, introduciendo un
sustituyente voluminoso que pueda acoplarse
selectivamente a su centro activo y no al de
COX-1
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El tromboxano A2 (TXA2) se forma en las
plaquetas y parece que participa en la
agregacin plaquetaria.
La prostaciclina que se produce en las
paredes de las arterias, inhibe la agregacin
plaquetaria.
Las prostaglandinas tambin estn implicadas
en la funcin renal y en la reproduccin. Su
papel mas importante radica en la inflamacin,
la produccin de dolor y fiebre
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Biosntesis de Endoperxidos.
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Mediador
Efecto sobre nociceptores
Potasio
Activa
Protones
Activa
Serotonina
Activa
Bradiquinina
Activa
Histamina
Activa
Factor de necrosis tumoral alfa
Activa
Prostaglandinas
Sensibiliza
Leucotrienos
Sensibiliza
Sustancia P
Sensibiliza
Interleuquina 1
Sensibiliza
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GRUPOS FARMACOLOGICOS
Toda vez que sus acciones son muy similares, estos
frmacos se clasifican con base en su estructura
qumica.
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Salicilatos
cido
acetilsaliclico
acetilsalicilato de lisina
Benorilato
diflunisal
Etersalato
salsalato
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cido acetilsaliclico
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Derivados p-aminofenolicos:
acetaminofen
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Derivados indolacticos
acemetacina
glucametacina
Indometacina
proglumetacina
Oxametacina
sulindac
tolmetin
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Derivados
aril-aceticos:
Indolicos (indometacina)
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Heteroarilicos
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(diclofenac)
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Derivados arilpropinicos
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Butibufeno
fenbufeno
flurbiprofeno
ibuprofeno
Ibuproxam
ketoprofeno
Naproxeno
oxaprozina
tiaprofeno
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Derivados aril -propionicos:Ibuprofeno,flurbiprofeno,
naproxeno
H3C
CH3
CH3
CH3
O
F
HO
ibuprofeno
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HO
flurbiprofeno
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Pirazolonas y anlogos
Fenilbutazona
feprazona
nifenazona
suxibuzona
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Pirazolnicos (Fenilbutazona, dipirona)
R
H3C
CH3
OH
CH3
O
S
O
OH
(metal)
METAMIZOL
CH3
(dipirona)
R=H,FENILBUTAZONA
R=OH,OXIFENBUTAZONA
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Oxicams
droxicam
Meloxicam
piroxicam
tenoxicam
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Derivados enolicos:
Oxicams (piroxicam)
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Fenamatos
cido
meclofenmico
cido mefenmico
cido niflmico
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Derivados
antranilicos:
A=C=CH3;B=H Acido mefenmico
A=B=H ;C=CF3; acido flufenmico
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Derivados arilacticos
aceclofenac
Diclofenac
fentiazac
nabumetona
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Alcanonas (Nabumetona)
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OTROS
Coxibs: celecoxib,rofecoxib,parecoxib
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Propiedades qumico
farmacolgicas
Nimesulida es una molcula que tiene como grupo
acdico funcional a sulfonanilida (figura 1) y tiene
acciones antiinflamatoria y analgsica.
Desde el punto de vista farmacolgico pertenece al grupo
de los antinflamatorios no esteroideos (AINEs).
La Nimesulida inhibe la prostaglandina sintetasa,
tambin conocida como cicloxigenasa (COX), que
modifica sobre el nivel de produccin de prostaglandinas.
Su potencia inhibitoria sobre la cicloxigenasa se
considera intermedia al comparrsele con otros AINEs.
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NIMESULIDA
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Evolucin
Los Antiinflamatorios no esteroideos de primera
generacin inhiben las actividades de la
ciclooxigenasa 1 (cox-1) y ciclooxigenasa 2 (cox-2),
arrastran el inconveniente que la cox-1 tiene
funciones protectoras de la mucosa gstrica, rin,
endotelio y plaquetas y al ser suprimida su
produccin, puede generar efectos adversos sobre
estos organismos.
La segunda generacin de Antiinflamatorios no
esteroideos inhibe selectivamente la Cox-2,
concentrando su actividad en el proceso inflamatorio.
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Sntesis del cido
acetilsaliclico
O
O
Na
135 C,presion
Na
fenoxido sodico
OH
H3O
OH
Na
Acido salicilico
OH
O
CH3
anhidrido acetico
H3C
OH
,H
CH3
(actilacion)
(esterificacin)
O
OH
CH3
O
OH
NH3
CH3
acido acetilsalicilico
OH
O
NH2
salicilamida
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PROFARMACOS
En el diseo de farmacos el objetivo
fundamental es no solo conseguir una mayor
actividad, sino mayor indice terapeutico
El indice terapeutico se expresa:
IT=
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Actividad =
DL 50
Toxicidad
DE 50
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Adems existen muchos problemas de ndole
galnica, farmacocintica y toxicolgica que
pueden impedir, el empleo de un compuesto con
buena actividad
Problemas relacionados con la formulacin
farmacutica y la administracin:
o
o
o
Escasa hidrosolubilidad
Escasa estabilidad in Vitro
Problemas en la administracin: inyeccin dolorosa, olor a
sabor desagradables, etc.
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Problemas relacionados con la
etapa farmacocinetica:
Problemas en el paso a travs de
membranas biolgicas: absorcin y
distribucin
Inespecificidad en la distribucin.
Inactivacin metablica antes de alcanzar el
sitio de accin
Accin demasiado breve
Toxicidad derivada del metabolismo
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Profrmaco
Compuesto
que
requiere
ser
transformado dentro del organismo, por
un proceso qumico o enzimtico, para
que manifieste su efecto ej:
La levo dopa es el profrmaco de la
dopamina
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Farmacos blandos
Es
un agente activo diseado para que se
inactive de forma controlada y predecible.
Ej :muchos neurotransmisores su actividad
es potente y muy corta a causa de su
extrema labilidad, y son inactivados tras su
liberacion.
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Otra forma de disear frmacos blandos se
basa en el estudio de rutas metablicas de otros
frmacos
Si el metabolito de un frmaco resulta activo se
puede administrar como sustituto del compuesto
original, por lo que se considera un anlogo
blando.
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ACTIVIDAD
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