36

C A P Í T U L O

Fármacos antiinflama­torios
no esteroideos,
antirreumáticos
modificadores de la
enfermedad, analgésicos no
opioides y fármacos usados
en la gota
Nabeel H. Borazan, MD, y Daniel E. Furst, MD

ESTUDIO DE C ASO

Un varón de 48 años acude a consulta por rigidez matutina 12 horas. Sus síntomas disminuyen con esta última dosis pero
bilateral, así como dolor con el ejercicio en muñecas y rodillas. manifiesta pirosis significativa que no se controla con los anti­
En la exploración física, las articulaciones están ligeramente ácidos, por lo que se cambia a celecoxib, 200 mg cada 12 horas
inflamadas y no hay datos adicionales de importancia. Los es­ y con ese esquema se resuelven sus síntomas articulares y de
tudios de laboratorio son normales, excepto por una ligera ane­ pirosis. Dos años después regresa por aumento de los síntomas
mia, aumento de la tasa de sedimentación eritrocitaria y factor articulares. Ahora están afectados manos, muñecas, codos,
reumatoide positivo. Con el diagnóstico de artritis reumatoide, pies y rodillas, y muestran inflamación, hipertermia y dolor a
se inicia tratamiento con naproxeno, 220 mg cada 12 horas. la palpación. ¿Qué opciones terapéuticas deben considerarse
Después de una semana se incrementa la dosis a 440 mg cada en este momento? ¿Cuáles son las posibles complicaciones?

ACRÓNIMOS
AS Espondilitis anquilosante PA Artritis psoriásica
COX Ciclooxigenasa PJIA Artritis idiopática poliarticular
DMARD Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad RA Artritis reumatoide
IL Interleucina SJIA Artritis idiopática juvenil sistémica
JIA Artritis idiopática juvenil SLE Lupus eritematoso sistémico
NSAID Fármacos antiinflamatorios no esteroideos TNF Factor de necrosis tumoral
OA Osteoartritis

618
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 619

RESPUESTA INMUNITARIA mos inflamatorios más básicos que los glucocorticoides o los NSAID.
También pueden ser más tóxicos que los fármacos alternativos.
La respuesta inmunitaria aparece cuando se activan células inmuni­
tarias en respuesta a microorganismos extraños o sustancias antigé­
nicas liberadas durante la reacción inflamatoria aguda o crónica. El
■ F
 ARMACOS
resultado puede ser nocivo si lleva a la inflamación crónica sin re­ ANTIINFLAMATORIOS
solución del proceso lesivo subyacente (cap. 55). La inflamación
crónica involucra la liberación de varias citocinas y quimiocinas más
NO ESTEROIDEOS
la interrelación compleja de células que poseen actividad inmunita­ Los salicilatos y otros fármacos similares utilizados para tratar la en­
ria. El rango completo de enfermedades autoinmunes (p. ej., RA, fermedad reumática comparten la capacidad de suprimir los signos
vasculitis, SLE) y trastornos inflamatorios (p. ej., gota) derivan de y síntomas de la inflamación, incluyendo el dolor; estos fármacos
anormalidades relacionadas. también ejercen efectos antipiréticos.
El daño celular vinculado con la inflamación actúa sobre las mem­ Puesto que el ácido acetilsalicílico, el NSAID original, tiene varios
branas de las células para que los leucocitos liberen las enzimas lisosó­ efectos adversos, se han desarrollado muchos otros en un intento por
micas; después se produce ácido araquidónico a partir de compues­ mejorar la eficacia del ácido acetilsalicílico y disminuir su toxicidad.
tos precursores y se sintetizan varios eicosanoides (cap. 18). La vía de
la lipooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico origina leu­ Química y farmacocinética
cotrienos, que tienen un efecto quimiotáctico poderoso sobre eosi­
Los NSAID se agrupan en varias clases químicas como se muestra en
nófilos, neutrófilos y macrófagos, y favorecen la broncoconstricción
la figura 36-1. Esta diversidad química representa una amplia varie­
y alteraciones de la permeabilidad vascular. Durante la inflamación,
dad de características farmacocinéticas (cuadro 36-1). Aunque hay
la estimulación de las membranas de los neutrófilos produce radica­
muchas diferencias en la cinética de los NSAID, tienen algunas pro­
les libres derivados del oxígeno y otras moléculas reactivas, como el
piedades generales. Todos, excepto uno de los NSAID, son ácidos or­
peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo. La interacción de es­
gánicos débiles cuando se administran, con excepción de la nabume­
tas sustancias con el ácido araquidónico da lugar a la generación de
tona, que es un profármaco de tipo cetona que es metabolizado has­
productos quimiotácticos que perpetúan el proceso inflamatorio.
ta constituir el fármaco activo, ácido.
Casi todos estos fármacos son bien absorbidos y los alimentos no
modifican en grado sustancial su biodisponibilidad. La mayor par­
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS te de los NSAID se degradada de manera notoria, algunos por me­
El tratamiento de los pacientes con inflamación supone dos objeti­ canismos de fase I seguidos por mecanismos de fase II y otros sólo
vos primarios: en primer término, el alivio de los síntomas y el man­ por glucuronización directa (fase II). El metabolismo de los NSAID
tenimiento de la función, que suelen ser las manifestaciones conti­ ocurre en gran parte a través de las familias de enzimas P450 CYP3A
nuas más importantes del paciente; en segundo término, la disminu­ o CYP2C en el hígado (cap. 4). En tanto que la excreción renal es la
ción de la progresión del daño hístico o su detención. En la artritis vía más importante de eliminación final, casi todos presentan grados
reumatoide se utilizan varios índices validados, combinados para de­ variables de excreción y resorción biliares (circulación enterohepá­
finir la respuesta (p. ej., los Disease Activity Index [DAS], Ame­rican tica). En realidad, el grado de irritación de la porción distal del tubo
College of Rheumatology Response Index [Respuesta ACR]). Es­tos ín­ digestivo se correlaciona con el grado de circulación enterohepáti­
dices a menudo combinan el dolor e hinchazón articulares, la res­ ca. La mayor parte de los NSAID se une con intensidad a proteínas
puesta del paciente y los resultados de los exámenes de laboratorio. (~98%), por lo general la albúmina. Casi todos (p. ej., ibuprofeno,
La disminución de la inflamación con fármacos antiinflama­torios ketoprofeno) son mezclas racémicas, en las cuales uno, el naproxeno,
no esteroideos (NSAID) produce a menudo alivio del dolor por pe­ se provee como enantiómero aislado y unos cuantos no tienen cen­
riodos significativos. Más aún, la mayor parte de los analgésicos no tro quiral (p. ej., diclofenaco).
opioides (ácido acetilsalicílico, etc.) tiene efectos antiinflamatorios, Todos los NSAID pueden encontrarse en el líquido sinovial des­
de tal manera que su uso para el tratamiento de los trastornos infla­ pués de su dosificación repetida. Aquellos con semivida breve se
matorios agudos y crónicos es apropiado. conservan más tiempo en las articulaciones de que lo que se pre­
Los glucocorticoides también tienen potentes efectos antiinfla­ supondría por dichas semividas, en tanto que los fármacos con semi­
matorios y cuando se introdujeron por primera vez se consideraron vidas mayores desaparecen del líquido sinovial a un ritmo propor­
la última respuesta al tratamiento de la artritis inflamatoria. Si bien cional.
hay datos que indican que los corticosteroides a dosis bajas pueden
modificar la enfermedad, la toxicidad vinculada con el tratamiento Farmacodinámica
crónico suele limitar su utilización. Sin embargo, los glucocorticoi­ La actividad antiinflamatoria de los NSAID está mediada princi­
des tienen todavía una función esencial en el tratamiento de largo palmente por la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas (fig.
plazo de la artritis. 36-2). Varios NSAID poseen posibles mecanismos de acción adicio­
Otro grupo importante de compuestos se conoce como fármacos nales que incluyen inhibición de la quimiotaxia, regulación des­
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y cendente de la producción de interleucina 1 (IL-1), menor produc­
biológicos (un subgrupo de los DMARD). Éstos reducen la inflama­ ción de radicales libres y superóxido e interferencia con los sucesos
ción, suelen mejorar los síntomas y hacen más lento el daño óseo re­ intracelulares mediados por el calcio. El ácido acetilsalicílico acetila
lacionado con la artritis reumatoide. Se cree que modifican mecanis­ de manera irreversible a la ciclooxigenasa (COX) de plaquetas y la
620 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

Derivado del ácido propiónico Derivado del ácido pirrolealcanoico Derivado del ácido fenilalcanoico
COOH O CH3 COOH COOH
C H C N CH2
CH
H3C
CH CH2 CH3
CH3
H3C H3C F

Ibuprofeno Tolmetina Flurbiprofeno

Derivado del indol Derivado de pirazolona Derivado del ácido fenilacético

COOH
H3C O
CH2 CH2COOH CI

N CH3 N N
NH
O O
C O
CI
CH2 CH2 CH2 CH3
CI
Indometacina Fenilbutazona Diclofenaco

Fenamato Oxicam Profármaco del ácido naftilacético

COOH
HO O
O
N H C NH
CH2CH2CCH3
N
Cl Cl
N
S CH3 H3C O
CH3 O O

Ácido meclofenámico Piroxicam Nabumetona

FIGURA 36-1 Estructuras químicas de algunos NSAID.

bloquea, en tanto que la mayor parte de los NSAID selectivos de Aunque estos fármacos inhiben de modo eficaz la inflamación,
COX son inhibidores reversibles. no hay datos de que, a diferencia de aquéllos como el metotrexato,
La selectividad para COX-1, en comparación con COX-2, es va­ agentes biológicos y otros DMARD, alteren la evolución de algún
riable e incompleta para los NSAID más antiguos, pero se han sin­ trastorno artrítico.
tetizado muchos inhibidores selectivos de COX-2. Los inhibido­ Varios NSAID (incluido el ácido acetilsalicílico) parecen reducir
res selectivos de COX-2 no afectan la función plaquetaria a las dosis la incidencia de cáncer de colon cuando se consumen en forma cróni­
usuales. La eficacia de los fármacos selectivos de COX-2 equivale a ca. Varios estudios epidemiológicos han mostrado una disminución
la de otros NSAID, y pueden mejorar la seguridad gastrointestinal. de 50% del riesgo relativo para esta neoplasia cuando se toman los
Por otro lado, los inhibidores selectivos de COX-2 pueden aumentar fármacos durante cinco años o más. No se conocen del todo los me­
la incidencia de edema, hipertensión y quizá infarto del miocardio. canismos de este efecto protector.
Hasta agosto de 2011, el celecoxib y el menos selectivo, meloxicam, Aunque no todos los NSAID tienen aprobación de la FDA para
eran los únicos inhibidores de COX-2 en el mercado estadounidense. la variedad completa de enfermedades reumáticas, la mayor parte tal
El celecoxib tiene una advertencia emitida por la FDA acerca de los vez sea eficaz en la artritis reumatoide, las espondiloartropatías sero­
riesgos cardiovasculares. Se ha recomendado revisar las etiquetas de negativas (p. ej., artritis psoriásica y artritis vinculada con la enfer­
todos los NSAID para incluir los riesgos cardiovasculares. medad inflamatoria intestinal), la osteoartritis, los síndromes muscu­
Los NSAID atenúan la sensibilidad de los vasos sanguíneos a la loesqueléticos localizados (p. ej., esguinces y distensiones, lumbal­
bradicinina y la histamina, afectan la producción de linfocinas por gia) y la gota (excepto la tolmetina, que parece ineficaz en esta última
los linfocitos T y revierten la vasodilatación de la inflamación. En gra­ enfermedad).
dos variables, todos los NSAID más recientes son analgésicos, anti­ Los efectos adversos son en general muy similares para todos los
inflamatorios y antipiréticos, y todos (excepto los compuestos selec­ NSAID:
tivos COX-2 y los salicilatos no acetilados) inhiben la agregación
plaquetaria. Los NSAID son irritantes gástricos y pueden vincularse 1. Sistema nervioso central: cefalea, tinnitus, mareo y, rara vez, me­
también con úlceras gastrointestinales y hemorragias, aunque el gru­ ­ningitis aséptica.
po de compuestos más recientes tiende a causar menos irritación 2. Cardiovascular: retención de líquidos, hipertensión, edema y
gastrointestinal que el ácido acetilsalicílico. La nefrotoxicidad, infor­ rara vez infarto miocárdico e insuficiencia cardiaca congestiva
mada para todos los NSAID, se debe en parte a la interferencia con (CHF, congestive heart failure).
la autorregulación del riego sanguíneo renal que es regulada por las 3. Gastrointestinales: dolor abdominal, displasia, náusea, vómito y,
prostaglandinas. También puede haber hepatotoxicidad por NSAID. rara vez, úlceras o hemorragias.
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 621

CUADRO 36-1 Propiedades del ácido acetilsalicílico droliza con rapidez (semivida sérica de 15 minutos) hasta ácido
y algunos otros fármacos acético y salicilato por acción de las esterasas en los tejidos y la san­
antiinflamatorios no esteroideos. gre (fig. 36-3). El salicilato se une de manera no lineal con la al­
búmina. La alcalinización de la orina aumenta la velocidad de la
Semi- Excreción uri- Dosis recomendada excreción del salicilato libre y sus conjugados hidrosolubles.
vida naria del fármaco como antiinflama-
torio
2. Mecanismos de acción: El ácido acetilsalicílico inhibe de ma­
Fármaco (horas) sin cambios
nera irreversible a la COX plaquetaria, de tal modo que su efecto
Ácido 0.25 <2% 1 200 a 1 500 mg antiplaquetario dura ocho a 10 días (la semivida de la plaqueta).
acetilsalicílico cada 8 h
En otros tejidos, la síntesis de nueva COX sustituye a la enzima
Celecoxib 11 27%3 100 a 200 mg inactivada, por lo que la dosis ordinaria tiene una duración de
cada 12 h
acción de seis a 12 horas.
Diclofenaco 1.1 <1% 50 a 75 mg cada 6 h 3. Usos clínicos: El ácido acetilsalicílico disminuye la incidencia de
Diflunizal 13 3-9% 500 mg cada 12 h crisis de isquemia cerebral transitoria, angina inestable, trombosis
Etodolaco 6.5 <1% 200 a 300 mg cada 6 h de arterias coronarias con infarto miocárdico y trombosis des­
pués de un injerto de derivación de las arterias coronarias (cap. 34).
Fenoprofeno 2.5 30% 600 mg cada 6 h
4. Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso a largo plazo del
Flurbiprofeno 3.8 <1% 300 mg cada 8 h ácido acetilsalicílico a dosis bajas se vincula con una menor inci­
Ibuprofeno 2 <1% 600 mg cada 6 h dencia de cáncer de colon, tal vez relacionada con sus efectos inhi­
Indometacina 4-5 16% 50 a 70 mg cada 8 h bitorios de COX.
5. Efectos adversos: Además de los frecuentes efectos secundarios
Ketoprofeno 1.8 <1% 70 mg cada 8 h
antes enumerados, los principales efectos adversos del ácido ace­
Meloxicam 20 <1% 7.5 a 15 mg diarios tilsalicílico a dosis antitrombóticas son intolerancia gástrica y úl­
Nabumetona 4
26 1% 1 000 a 2 000 mg ceras gástrica y duodenal. Hepatotoxicidad, asma, exantemas,
cada 6 h5 hemorragia gastrointestinal y toxicidad renal rara vez ocurren con
Naproxeno 14 <1% 375 mg cada 12 h las dosis antitrombóticas.
Oxaprocina 58 1-4% 1 200 a 1 800 mg 6. La acción antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico contraindica su
diarios5 uso en pacientes con hemofilia. Si bien antes no se recomendaba
Piroxicam 57 4-10% 20 mg diarios5 durante el embarazo, el ácido acetilsalicílico puede ser útil para
tratar la preeclampsia-eclampsia.
Salicilato1 2-19 2-30% Véase la nota 2
Sulindaco 8 7% 200 mg cada 12 h
SALICILATOS NO ACETILADOS
Tolmetina 1 7% 400 mg cada 6 h
1
Principal metabolito antiinflamatorio del ácido acetilsalicílico.
Estos fármacos incluyen a los salicilatos de sodio, salicílico y magné­
2
El salicilato suele administrarse en forma de ácido acetilsalicílico. sico de colina. Todos los salicilatos no acetilados son fármacos an­
3
Excreción urinaria total, incluidos los metabolitos. tiinflamatorios eficaces aunque pueden ser analgésicos menos efecti­
4
La nabumetona es un profármaco; la semivida y la excreción urinaria corresponden a vos que el ácido acetilsalicílico. Dado que son mucho menos eficaces
su metabolito activo.
5
que el ácido acetilsalicílico como inhibidores de la COX y no afectan
Una sola dosis diaria es suficiente por su semivida prolongada.
la agregación plaquetaria, pueden ser preferibles cuando es indesea­
ble la inhibición de COX, por ejemplo, en pacientes con asma, aque­
4. Hematológicas: trombocitopenia ocasional, neutropenia o inclu­ llos con tendencias hemorrágicas e incluso quienes presentan disfun­
so anemia aplásica. ción renal (bajo supervisión estrecha).
5. Hepáticas: resultados de pruebas de función hepática anormales Los salicilatos no acetilados se administran en dosis hasta de 3 a
y, rara vez, insuficiencia hepática. 4 g de salicilato al día y pueden vigilarse mediante determinaciones
6. Pulmonares: asma. séricas del salicilato.
7. Dérmicas: exantemas de todos los tipos, prurito.
8. Renales: insuficiencia renal, hiperpotasemia y proteinuria. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
Los inhibidores selectivos de COX-2 o coxibs se desarrollaron en un
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO intento por inhibir la síntesis de prostaglandinas por la isoenzima
COX-2 inducida en sitios de inflamación sin afectar la acción de la
El uso prolongado del ácido acetilsalicílico y su disponibilidad sin
isoenzima COX-1 constitutiva que se encuentra en el tubo digesti­
prescripción reducen su elección en comparación con los NSAID
vo, riñones y plaquetas. Los inhibidores de COX-2 a las dosis usua­
más recientes. En la actualidad, rara vez se utiliza el ácido acetilsali­
les no tienen efecto sobre la agregación plaquetaria, que es mediada
cílico como antiinflamatorio y se revisa sólo en términos de sus efec­
por el tromboxano producido por la isoenzima COX-1. Por el con­
tos antiplaquetarios (p. ej., a dosis de 81 a 325 mg una vez al día).
trario, inhiben la síntesis de prostaciclina mediada por COX-2 en el
1. Farmacocinética: El ácido salicílico es un ácido orgánico simple, endotelio vascular. Como resultado, los inhibidores de COX-2 no
con pKa de 3.0. El preparado farmacéutico tiene una pKa de 3.5 ofrecen los efectos cardioprotectores de los NSAID no selectivos. Las
(cuadro 1-3). El ácido acetilsalicílico se absorbe como tal y se hi­ dosis recomendadas de inhibidores de COX-2 causan toxicidad re­
622 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

Estímulo

Alteración de las membranas celulares

Fosfolípidos
Inhibidores de fosfolípidos
– Fosfolipasa
Corticosteroides
Sustitución de ácidos Ácido
grasos (dieta) araquidónico

Inhibidores de – Lipooxigenasa Ciclooxigenasa – NSAID, ASA

la lipooxigenasa

Leucotrienos
Antagonistas –
del receptor

LTB4 LTC4/D4/E4 Prostaglandinas Tromboxano Prostaciclina

Activación de Alteración de la
la atracción permeabilidad vascular,
Regulación leucocítica
de fagocitos broncoconstricción,
aumento de la secreción
Colchicina –

Broncoespasmo,
Inflamación Inflamación
congestión,
taponamiento
mucoso

FIGURA 36-2 Mediadores prostanoides derivados del ácido araquidónico y sitios de acción farmacológica. ASA, ácido acetilsalicílico; LT, leuco-
trieno; NSAID, fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

O O

C OH C O Na
O C CH3 OH

Ácido acetilsalicílico O Salicilato de sodio

O
O
C O–
HO C CH3
OH
Ácido acético
Salicilato

Conjugación con Conjugación Oxidación

ácido glucurónico con glicina
O H O

Éster y éter C N CH2 COOH Salicilato HO C OH

glucurónidos libre
OH OH

Ácido salicilúrico Ácido gentísico

(1%)

FIGURA 36-3 Estructura y metabolismo de los salicilatos. (Modificado y reproducido con autorización de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical
Pharmacology, 7th ed. McGraw Hill, 1980.)
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 623

nal similar a la vinculada con los NSAID habituales. Los datos clíni­ riego sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. La elevación
cos sugieren una mayor incidencia de episodios trombóticos cardio­ de las aminotransferasas séricas ocurre más a menudo con este fárma­
vasculares relacionados con inhibidores de COX-2, como rofecoxib co que con otros NSAID.
y valdecoxib, por lo que fueron retirados del mercado. Se recomienda un preparado oftálmico al 0.1% para la preven­
ción de la inflamación oftálmica posoperatoria y se puede usar des­
Celecoxib pués de la implantación de lentes intraoculares y la corrección qui­
El celecoxib es un inhibidor de COX-2, casi 10 a 20 veces más selec­ rúrgica del estrabismo. Un gel tópico que contiene diclofenaco al
tivo para ésta respecto de COX-1. En el cuadro 36-1 se incluyen con­ 3% es eficaz para las queratosis solares. El diclofenaco en forma de
sideraciones farmacocinéticas y posológicas. supositorio rectal puede utilizarse para la analgesia preventiva y la
El celecoxib se vincula con menos úlceras detectadas por endos­ náusea posoperatorias. En Europa, el diclofenaco también está dis­
copia que casi todos los demás NSAID. Puesto que se trata de una ponible como enjuague bucal y para administración intramuscular.
sulfonamida, el celecoxib puede causar exantema. No afecta la agre­
gación plaquetaria a las dosis regulares. Interactúa de modo ocasio­ Diflunisal
nal con la warfarina, como sería de esperar de un fármaco que se de­ Aunque el diflunisal se deriva del ácido salicílico no se degrada hasta
grada a través de la CYP2C9. Los efectos adversos son los mismos ya ácido salicílico o salicilato. Tiene un ciclo enterohepático con reab­
señalados para los otros NSAID. sorción de su metabolito glucurónido, seguido por fragmentación del
glucurónido para liberar de nueva cuenta la molécula activa. El diflu­
O O
nisal está sujeto al metabolismo limitado por la capacidad, con semi­
S
H2N vidas séricas a varias dosis que se aproximan a las correspondientes
de los salicilatos (cuadro 36-1). En la artritis reumatoide, la dosis re­
N
N comendada es de 500 a 1 000 mg diarios dividida en dos tomas. Se
CF3 ha informado que es en particular eficaz para el dolor del cáncer con
metástasis óseas y para el control del dolor en la cirugía odontológica
(del tercer molar). Un ungüento oral de diflunisal al 2% tiene utili­
H3C dad clínica como analgésico para las lesiones orales dolorosas.
Su depuración depende de la función renal, así como del metabo­
Celecoxib lismo hepático y por tanto las dosis del diflunisal deben limitarse en
sujetos con daño renal significativo.
Meloxicam
El meloxicam es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam Etodolaco
que inhibe de manera preferencial a la COX-2 respecto de la COX-1, El etodolaco es un derivado racémico del ácido acético con una se­
en particular la dosis de 7.5 mg/día que es su dosis terapéutica más mivida intermedia (cuadro 36-1). La dosis analgésica de etodolaco es
baja. No es tan selectivo como el celecoxib y puede considerarse “pre­ de 200 a 400 mg tres o cuatro veces al día. La dosis recomendada en
ferencial” más que “altamente” selectivo. Se vincula con menos sín­ osteoartritis y artritis reumatoide es de 300 mg cada ocho o cada 12
tomas gastrointestinales y complicaciones clínicas que el piroxicam, horas, hasta un máximo de 500 mg cada 12 horas al inicio, seguido
diclofenaco y naproxeno. De manera similar, el meloxicam inhibe la de una dosis de mantenimiento de 600 mg/día.
síntesis de tromboxano A2, pero incluso a dosis supraterapéuticas ese
bloqueo no alcanza cifras que causen disminución de la función pla­ Flurbiprofeno
quetaria in vivo (véanse antes los efectos adversos comunes). El flurbiprofeno es un derivado del ácido propiónico con un mecanis­
mo de acción tal vez más complejo que el de otros NSAID. Su enan­
INHIBIDORES NO SELECTIVOS tiómero (S)(-) inhibe de manera no selectiva a la COX, pero se ha
DE LA COX* demostrado en tejidos de rata que también afecta la síntesis del fac­
tor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el óxido nítrico. El metabolismo
hepático es amplio, sus enantiómeros (R)(+) y (S)(-) se degradan de
Diclofenaco manera diferente y no presenta conversión del centro de simetría. Tie­
El diclofenaco es un derivado del ácido fenilacético relativamente no ne circulación enterohepática.
selectivo como inhibidor de la COX. Sus características farmacoci­ El flurbiprofeno también está disponible como fórmula oftálmica
néticas y dosificación se incluyen en el cuadro 36-1. tópica para la inhibición de la miosis transoperatoria. El flurbiprofe­
Puede producir úlcera gastrointestinal con menor frecuencia que no intravenoso es eficaz para la analgesia perioperatoria en la cirugía
otros NSAID. Un preparado que combina el diclofenaco y el mi­ menor de oído, cuello y nariz, y en forma de trocisco para la faringitis.
soprostol disminuye las úlceras gastrointestinales altas, pero puede Aunque su perfil de efectos adversos es similar al de otros NSAID,
ocasionar diarrea. Otra combinación de diclofenaco y omeprazol tam­ en casi todos los aspectos el flurbiprofeno también se vincula rara vez
bién fue eficaz con relación a la prevención de la hemorragia recu­ con rigidez en rueda dentada, ataxia, temblor y mioclonías.
rrente, pero los efectos adversos renales fueron comunes en los pa­
cientes de alto riesgo. El diclofenaco (150 mg/día) parece alterar el Ibuprofeno
El ibuprofeno es un derivado simple del ácido fenilpropiónico (fig.
* Están listados alfabéticamente. 36-1). A dosis de casi 2 400 mg diarios, el ibuprofeno es equivalente
624 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

a 4 g de ácido acetilsalicílico en su efecto antiinflamatorio. Sus carac­ Ketoprofeno

terísticas farmacocinéticas se incluyen en el cuadro 36-1.
El ketoprofeno es un derivado del ácido propiónico que inhibe tanto
El ibuprofeno oral se prescribe a menudo a dosis más bajas
a la COX (de manera no selectiva) como a la lipooxigenasa. Sus ca­
(<2 400 mg/día), con las que tiene eficacia analgésica pero no anti­
racterísticas farmacocinéticas se incluyen en el cuadro 36-1. La ad­
inflamatoria. Está disponible sin receta en la forma de dosis baja con
ministración concomitante de probenecid eleva la cifra del ketopro­
varios nombres comerciales.
feno y prolonga su semivida plasmática.
El ibuprofeno por vía oral e intravenosa es eficaz para el cierre
La eficacia de ketoprofeno a dosis de 100 a 300 mg/día es equiva­
del conducto arterioso permeable en recién nacidos prematuros, con
lente a la de otros NSAID. Sus principales efectos adversos ocurren
casi la misma eficacia y seguridad que la indometacina. Un pre­
en el tubo digestivo y el sistema nervioso central (véanse antes los
parado tópico en crema parece absorberse a través de la aponeuro­
efectos adversos comunes).
sis y el músculo; la crema de ibuprofeno fue más eficaz que la cre­
ma de placebo en el tratamiento de la osteoartritis primaria de la
rodilla. Un preparado en gel líquido de ibuprofeno (400 mg) pro­ Nabumetona
vee alivio rápido y buena eficacia global en el dolor dental posqui­ La nabumetona es el único NSAID no ácido que se encuentra en
rúrgico. uso hoy en día; se administra como un profármaco del grupo de las
En comparación con la indometacina, el ibuprofeno reduce me­ cetonas (fig. 36-1) y tiene una estructura similar a la del naproxe­
nos el gasto urinario y también causa una menor retención de líqui­ no. Su semivida mayor de 24 horas (cuadro 36-1) permite la dosifi­
dos. El fármaco está relativamente contraindicado en individuos con cación de una vez al día y no parece presentar circulación enterohe­
pólipos nasales, angioedema y reactividad broncoespástica ante el áci­ pática. El daño renal produce una duplicación de su semivida y un
do acetilsalicílico. Se han comunicado meningitis aséptica (en par­ incremento de 30% de la superficie bajo la curva.
ticular en pacientes con lupus eritematoso sistémico) y retención de Sus propiedades son muy similares a las de otros NSAID, aunque
líquidos. La administración concomitante de ibuprofeno y ácido puede ser más lesiva para el estómago. Por desgracia, suelen reque­
acetilsalicílico antagoniza la inhibición plaquetaria irreversible in­ rirse dosis altas (p. ej., 1 500 a 2 000 mg/día) y es un fármaco muy
ducida por este último. En consecuencia, el tratamiento con ibupro­ costoso. Como el naproxeno, se ha comunicado que la nabumetona
feno en pacientes con mayor riesgo cardiovascular puede limitar los provoca pseudoporfiria y fotosensibilidad en algunos pacientes.
efectos de cardioprotección del ácido acetilsalicílico. El uso del ibu­
profeno de manera concomitante con ácido acetilsalicílico puede dis­ Naproxeno
minuir el efecto antiinflamatorio total. Los efectos adversos frecuen­ El naproxeno es un derivado del ácido naftilpropiónico. Es el único
tes se mencionaron anteriormente; los efectos hematológicos ra­ros NSAID actual disponible en el mercado como enantiómero solo. La
incluyen agranulocitosis y anemia aplásica. fracción libre del naproxeno es mucho mayor en mujeres que en
hombres, pero su semivida es similar en ambos sexos (cuadro 36-1). El
Indometacina naproxeno es eficaz para las indicaciones reumatológicas comunes y
está disponible en formulación de liberación prolongada, como sus­
La indometacina, introducida en 1963, es un derivado indólico (fig. pensión oral y para venta sin prescripción médica. También se dispo­
36-1). Se trata de un potente inhibidor no selectivo de la COX y ne de un preparado tópico y una solución oftálmica.
también puede inhibir a las fosfolipasas A y C, aminorar la migración La incidencia de hemorragia digestiva alta con las presentaciones
de neutrófilos y reducir la proliferación de linfocitos T y B. que no requieren prescripción es baja, pero es el doble respecto de la
La indometacina difiere en cierta medida de otros NSAID correspondiente del ibuprofeno (tal vez por un efecto posológico).
en cuanto a sus indicaciones y efectos tóxicos. Se ha empleado para Se han comunicado casos raros de neumonitis alérgica, vasculitis leu­
ace­lerar el cierre del conducto arterioso permeable. La indometaci­ cocitoclástica y pseudoporfiria, así como los efectos adversos comunes
na se ha incluido en numerosos estudios pequeños o sin grupo tes­ de los NSAID.
tigo para muchos trastornos adicionales, entre ellos el síndrome de
Sweet, artritis reumatoide juvenil, pleuresía, síndrome nefrótico, Oxaprocina
diabetes insípida, vasculitis urticariforme, dolor posterior a la epi­
siotomía y la profilaxia de la osificación heterotópica en las artro­ La oxaprocina es otro NSAID derivado del ácido propiónico, que tie­
plastias. ne su principal diferencia respecto de otros miembros del subgru­
Un preparado oftálmico parece eficaz para la inflamación con­ po por su semivida muy prolongada (50 a 60 h), como se señala en
juntival y reducción del dolor después de la abrasión corneal trau­ el cuadro 36-1, si bien la oxaprocina no muestra circulación ente­
mática. La inflamación gingival disminuye después de la administra­ rohepática. Posee actividad uricosúrica leve. El fármaco proporcio­
ción de indometacina en enjuague bucal. Las inyecciones epidurales na los mismos beneficios y tiene los mismos riesgos que los otros
producen alivio del dolor similar al alcanzado con la metilpredniso­ NSAID.
lona en el síndrome poslaminectomía.
A las dosis habituales, la indometacina tiene los efectos secunda­ Piroxicam
rios comunes ya señalados. Los efectos gastrointestinales pueden El piroxicam, un oxicam (fig. 36-1), es un inhibidor no selectivo de
incluir pancreatitis. Casi 15 a 25% de los pacientes experimenta ce­ la COX que a concentraciones elevadas inhibe la migración de los
falea y puede vincularse con mareo, confusión y depresión. También leucocitos polimorfonucleares, aminora la producción de radicales
se ha observado necrosis papilar renal. Se han notificado varias inter­ de oxígeno y deprime la función linfocítica. Su semivida prolongada
acciones con otros fármacos (cap. 66). (cuadro 36-1) permite dosificarlo una vez al día.
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 625

El piroxicam se puede emplear para las indicaciones reumáticas jor NSAID para todos los pacientes. No obstante, puede haber uno
habituales. Cuando se utiliza a dosis mayores de 20 mg/día muestra o dos NSAID que resulten mejores para una persona específica.
una mayor incidencia de úlcera péptica y hemorragia del tubo diges­
tivo; los estudios epidemiológicos sugieren que este riesgo es hasta
9.5 veces mayor respecto de otros NSAID (véanse antes los efectos ■ F
 ÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
adversos comunes). MODIFICADORES DE LA
Sulindaco ENFERMEDAD
El sulindaco es un profármaco sulfóxido con metabolismo reversible La artritis reumatoide es una enfermedad inmunitaria progresiva que
hacia el metabolito activo, sulfuro, que se excreta en la bilis y después causa efectos sistémicos significativos, acorta la vida y reduce la mo­
se reabsorbe en el intestino. El ciclo enterohepático prolonga la du­ vilidad y la calidad de vida. Se ha puesto gran interés en encontrar
ración de acción hasta 12 a 16 horas. tratamientos que podrían detener (o al menos hacer más lenta) la pro­
Además de sus indicaciones en enfermedades reumáticas, el sulin­ gresión al modificar la enfermedad misma. Los efectos de los trata­
daco suprime la poliposis intestinal familiar y puede inhibir la apa­ mientos modificadores de la enfermedad pueden tomar dos semanas
rición de cáncer de colon, mama y próstata en humanos. Entre las a seis meses para que se hagan evidentes en la clínica.
reacciones adversas más graves se han observado el síndrome de Estos tratamientos incluyen fármacos antirreumáticos modifica­
Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, trombocitopenia, agranulo­ dores de la enfermedad, biológicos y no biológicos (que por lo gene­
citosis y síndrome nefrótico. En ocasiones se le ha relacionado con ral reciben la designación de “DMARD”). Los fármacos no biológicos
daño colestático del hígado. incluyen moléculas pequeñas como metotrexato, azatioprina, cloro­
quina, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, ciclosporina, leflunomida,
Tolmetina micofenolato mofetilo y sulfasalazina. El tofacitinib, aunque comer­
cializado como fármaco biológico, en realidad es un DMARD no
La tolmetina es un inhibidor no selectivo de la COX con una semi­
biológico bien tolerado. Las sales de oro, que durante algún tiempo
vida breve (una a dos horas) y no se usa con frecuencia. Es ineficaz
se utilizaron ampliamente, ya no se recomiendan por sus efectos tóxi­
(por motivos desconocidos) en el tratamiento de la gota.
cos significativos y su eficacia cuestionable. Los fármacos biológicos
son agentes terapéuticos de moléculas grandes, por lo general proteí­
Otros NSAID nas, que se producen con tecnología de DNA recombinante. Los
Rara vez se usan azapropazona, carpofreno, meclofenamato y te- DMARD biológicos aprobados para artritis reumatoide incluyen:
noxicam, por lo que no se revisan aquí. un compuesto biológico modulador de los linfocitos T (abatacept), un
fármaco citotóxico para linfocitos B (rituximab), un anticuerpo con­
tra los receptores de IL-6 (tocilizumab) y fármacos inhibidores de
SELECCIÓN DE NSAID IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab) y fármacos antagonistas
de TNF-α (cinco fármacos).
Todos los NSAID, incluido el ácido acetilsalicílico, tienen eficacia
Los DMARD de moléculas pequeñas y los productos biológicos
casi equivalente, con algunas excepciones; la tolmetina no parece efi­
se revisan en seguida, independientemente de su origen.
caz para la gota y el ácido acetilsalicílico es menos eficaz que otros
NSAID (p. ej., indometacina) para la espondilitis anquilosante.
Así, los NSAID tienden a diferenciarse con base en su toxicidad ABATACEPT
y relación costo-beneficio. Por ejemplo, los efectos secundarios gas­
trointestinales y renales del ketorolaco limitan su uso. Algunas en­ 1. Mecanismo de acción. El abatacept es un regulador de coestimu­
cuestas sugieren que la indometacina o la tolmetina son los NSAID lación que inhibe la activación de las células T (cap. 55). Después
vinculados con la máxima toxicidad, en tanto que el salsalato, el áci­ de que una célula T se ha relacionado con una célula presentado­
do acetilsalicílico y el ibuprofeno son los menos tóxicos. En este aná­ ra de antígeno (APC), se emite una señal por CD28 sobre la cé­
lisis no se incluyen los inhibidores selectivos de la COX-2. lula T que interactúa con CD80 o CD86 de la APC, lo que acti­
Para pacientes con insuficiencia renal tal vez los mejores sean los va a la célula T. El abatacept (que contiene el ligando endógeno
salicilatos no acetilados. El diclofenaco y el sulindaco se vinculan con CTLA-4) se une a CD80 y CD86 e inhibe así la unión a CD28
más anomalías en las pruebas de función hepática que otros NSAID. e impide la activación de las células T.
El celecoxib, inhibidor selectivo de la COX-2 relativamente costoso, 2. Farmacocinética. La dosis recomendada de abatacept para el tra­
es quizá el más seguro para pacientes con alto riesgo de hemorragia tamiento de pacien­tes adultos con artritis reumatoide es de tres
gastrointestinal, pero puede tener un riesgo mayor de toxicidad car­ do­sis intravenosas en goteo de “inducción” (día 0, semana 2 y se­
diovascular. El celecoxib o un NSAID no selectivo combinado con mana 4), seguido de administraciones una vez al mes. La dosis se
omeprazol o misoprostol pueden resultar apropiados en personas basa en el peso corporal; los pacientes con peso inferior a 60 kg
con riesgo elevado de hemorragia del tubo digestivo. En esta subpo­ reciben 500 mg, aquellos con 60 a 100 kg reciben 750 mg y de
blación son rentables a pesar de su elevado precio. más de 100 kg reciben 1 000 mg. El abatacept también se encuen­
Por tanto, la selección de un NSAID requiere ponderar eficacia, tra dis­ponible como preparación subcutánea, la cual se admi­
rentabilidad, seguridad y numerosos factores individuales (p. ej., otros nistra en dosis de 125 mg subcutáneos una vez por semana.
fármacos que se utilizan, enfermedades concomitantes, cumpli­mien­ La JIA también puede tratarse con abatacept, con un esquema
to, cobertura por seguros médicos), de tal manera que no hay un me­ de inducción en el día 0, semana 2 y semana 4, seguida de admi­
626 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

nistración intravenosa cada cuatro semanas. La dosis recomenda­ 4. Efectos adversos. La toxicidad de la azatioprina incluye supre­
da para pacientes de seis a 17 años de edad y peso inferior a 75 kg sión de la médula ósea, trastornos gastrointestinales y cierto au­
es de 10 mg/kg, mientras que aquellos con peso de 75 kg o más mento del riesgo de infección. Como se señala en el capítulo 55,
reciben dosis intravenosas de adulto a cifras máximas sin exceder los linfomas pueden aumentar con el consumo de la azatioprina.
1 000 mg. semivida terminal en suero es de 13 a 16 días. La ad­mi­ Rara vez la fiebre, exantema y hepatotoxicidad señalan reacciones
nistración simultánea de metotrexato, NSAID y corticosteroides alérgicas agudas.
no influye en la eliminación de abatacept.
La mayoría de los pacientes responde al abatacept en 12 a 16 CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA
semanas después del inicio del tratamiento; sin embargo, algunos
pacientes pueden responder en dos a cuatro semanas. Un estudio 1. Mecanismo de acción. La cloroquina y la hidroxicloroquina se
demostró equivalencia entre el adalimumab y abatacept. utilizan sobre todo en el paludismo (cap. 52) y las enfermedades
3. Indicaciones. El abatacept puede utilizarse como monoterapia o reumáticas. Se han propuesto los siguientes mecanismos: supre­
en combinación con metotrexato u otros DMARD en pacientes sión de la respuesta de linfocitos T a los mitógenos, inhibición de
con artritis reumatoide grave o PJIA grave. Se ha aprobado en la quimiotaxia de leucocitos, estabilización de enzimas lisosómi­
etapas tempranas de artritis reumatoide y en pacientes no expues­ cas, procesamiento a través del receptor Fc, inhibición de la sín­
tos a metotrexato. tesis de DNA y RNA, y atrapamiento de los radicales libres.
4. Efectos secundarios. Existe un ligero incremento en el riesgo de 2. Farmacocinética. Los antipalúdicos se absorben con rapidez y se
infección (al igual que con otros DMARD biológicos), predomi­ unen en 50% a las proteínas en el plasma. Tienen unión conside­
nantemente de vías respiratorias altas. No se recomienda el uso rable a los tejidos, en particular los tejidos que contienen melani­
simultáneo con antagonistas de TNF-α o con otros productos na, como los ojos. Los fármacos se desaminan en el hígado y pre­
biológicos por el incremento en la incidencia de infecciones gra­ sentan una semivida de eliminación en sangre hasta de 45 días.
ves. Todos los pacientes deben ser sometidos a detección para tu­ 3. Indicaciones. Los antipalúdicos se han aprobado para la artritis
berculosis latente y hepatitis viral antes de iniciar el fármaco. Debe reumatoide, pero no se consideran DMARD muy eficaces. La do­
evitarse la administración de vacunas de virus vivos en pacientes sis de carga puede incrementar la tasa de respuestas. No existe evi­
que reciben abatacept y hasta tres meses después de interrumpir dencia de que estos compuestos alteren la lesión ósea en casos de
dicho fármaco. Se han comunicado reacciones relacionadas con artritis reumatoide a las dosis habituales (hasta 6.4 mg/kg/día pa­
la administración en solución y las de hipersensibilidad, que in­ ra la hidroxicloroquina o 200 mg/día para la cloroquina). Por lo
cluyen anafilaxia, pero son raras. Es infrecuente la formación de general se necesitan tres a seis meses para obtener una respuesta.
anticuerpos contra abatacept (<5%) y no tiene efecto sobre los Los antipalúdicos se utilizan muy a menudo en lupus eritemato­
resultados clínicos. Cuando se utiliza el abatacept quizá aumenta so sistémico porque disminuyen la mortalidad y las manifesta­
el número de linfomas, pero no el de otros tumores malignos. ciones cutáneas, la serositis y el dolor articular que acompaña a la
enfermedad. También se ha utilizado en síndrome de Sjögren.
4. Efectos adversos. Puede ocurrir toxicidad ocular (cap. 52), que
AZATIOPRINA suele presentarse a dosis mayores de 250 mg/día de cloroquina y
6.4 mg/kg/día de hidroxicloroquina; rara vez con dosis menores.
1. Mecanismo de acción. Es un DMARD sintético no biológico No obstante, se recomienda la vigilancia oftalmológica cada 12
que actúa a través de su principal metabolito, la 6-tioguanina, que meses. Otros efectos tóxicos incluyen dispepsia, náusea, vómito,
suprime la síntesis del ácido inosínico, la función de las células B dolor abdominal, exantema y pesadillas. Estos fármacos parecen
y T, la producción de inmunoglobulinas y la secreción de inter­ relativamente seguros durante el embarazo.
leucina 2 (cap. 55).
2. Farmacocinética. Se puede administrar por vía oral o parenteral y CICLOFOSFAMIDA
su metabolismo es bimodal en los humanos: quienes tienen meta­
bolismo rápido eliminan el fármaco cuatro veces más rápido que 1. Mecanismo de acción. La ciclofosfamida es un DMARD sin­
los de metabolismo lento. La producción de 6-tioguanina depende tético no biológico. Su principal metabolito activo es la mostaza
de la transferasa de metilo de tiopurina (TPMT) y los pacientes de fosforamida, que tiene enlaces cruzados con el DNA y evita
con actividad baja o ausente de TPMT (0.3% de la población) tie­ la replicación celular. Suprime la función de células T y B en 30
nen un riesgo en especial alto de mielosupresión por las concen­ a 40%. La supresión de las células T se relaciona con la respuesta
traciones excesivas del fármaco original si no se ajusta la dosis. clínica en las enfermedades reumáticas. Su farmacocinética y to­
3. Indicaciones. La azatioprina se ha aprobado para su uso en artri­ xicidad se revisan en el capítulo 54.
tis reumatoide en dosis de 2 mg/kg/día. También se utiliza para 2. Indicaciones. La ciclofosfamida se utiliza de manera regular en
la prevención de rechazo del trasplante renal en combinación con dosis de 2 mg/kg/día para el tratamiento del lupus eritematoso
otros inmunodepresores. Estudios clínicos con grupo testigo han sistémico, vasculitis, granulomatosis de Wegener y otras enferme­
demostrado eficacia en PA, artritis reactiva, polimiositis, lupus dades reumáticas graves.
eritematoso sistémico y en el mantenimiento de la remisión en
casos de vasculitis y enfermedad de Behçet. La azatioprina tam­ CICLOSPORINA
bién se utiliza en esclerodermia; sin embargo, en un estudio se en­
contró que era menos eficaz que la ciclofosfamida para controlar 1. Mecanismo de acción. La ciclosporina es un péptido antibiótico,
la progresión de la neumopatía por esclerodermia. pero se considera un DMARD no biológico. Mediante la regula­
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 627

ción de la transcripción génica, la ciclosporina inhibe la pro­ METOTREXATO

ducción de los receptores de IL-1, IL-2 y, de modo secundario, su­
prime la interacción entre las células T y los macrófagos, así como El metotrexato, un antimetabolito sintético no biológico, es consi­
la capacidad de respuesta de las células T (cap. 55). También se derado como el DMARD ideal para tratar la artritis reumatoide y se
afecta la función de la célula B dependiente de la célula T. indica en 50 a 70% de los pacientes. Es activo en ese trastorno a
2. Farmacocinética. La absorción de la ciclosporina es incompleta dosis mucho menores que las necesarias para la quimioterapia del
y algo errática, si bien la presentación en microemulsión mejora cáncer (cap. 54).
su consistencia y provee una biodisponibilidad de 20 a 30%. El
jugo de toronja incrementa la biodisponibilidad de la ciclospori­ 1. Mecanismo de acción. El principal mecanismo de acción del
na hasta en 62%. La CYP3A degrada a ciclosporina y, en conse­ metotrexato a las dosis bajas usadas en enfermedades reumáticas
cuencia, está sujeta a un gran número de interacciones farmaco­ tal vez se relaciona con la inhibición de la sintetasa de timidilato
lógicas (caps. 55 y 66). y transformilasa de ribonucleótidos aminoimidazolcarboxamida
3. Indicaciones. Se ha aprobado la utilización de la ciclosporina (AICAR). La AICAR, que se acumula dentro de la célula, inhi­
para la artritis reumatoide y retarda la aparición de nuevas erosio­ be en forma competitiva a la AMP desaminasa, lo que provoca
nes óseas. Su dosis usual es de 3 a 5 mg/kg/día dividida en dos acumulación de AMP. El AMP se libera y convierte en adenosina
tomas. Los informes empíricos sugieren que podría ser útil en el fuera de la célula, que es un inhibidor potente de la inflamación.
lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, gra­ Como resultado, se suprimen las funciones inflamatorias de los
nulomatosis de Wegener y artritis crónica juvenil. neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos. El meto­
4. Efectos adversos. Son predecibles leucopenia, trombocitopenia trexato tiene efectos secundarios sobre la quimiotaxia de los poli­
y, en menor grado, anemia. Las dosis elevadas son cardiotóxicas y morfonucleares. Hay algún efecto sobre la reductasa de dihidro­
después de la administración crónica de dosis antirreumáticas se folato y esto afecta la función de los linfocitos y macrófagos, pero
han observado algunos casos de esterilidad, sobre todo en muje­ no es su principal mecanismo de acción. El metotrexato tiene efec­
res. El cáncer vesical es raro pero se debe vigilar, incluso cinco tos inhibitorios directos sobre la proliferación y estimula la apopto­
años después de interrumpir la administración. sis en células inmunitarias que participan en el proceso inflama­
torio. Además, inhibe las citocinas proinflamatorias vinculadas
LEFLUNOMIDA con la sinovitis reumatoide.
2. Farmacocinética. El fármaco se absorbe en casi 70% después de
1. Mecanismo de acción. La leflunomida, otro DMARD no bioló­ su administración oral (cap. 54). Se convierte en un metaboli­
gico, presenta conversión rápida tanto en el intestino como en el to hidroxilado menos activo y ambos, el compuesto original y
plasma a su metabolito activo, A77-1726, que inhibe a la deshi­ el metabolito, son objeto de adición de poliglutamato dentro de
drogenasa de dihidroorotato y lleva a la disminución de la síntesis las células, donde permanecen por periodos prolongados. La se­
de ribonucleótidos y la detención de las células estimuladas en la mivida sérica del metotrexato suele ser de sólo seis a nueve horas.
fase G1 del ciclo celular. En consecuencia, la leflunomida inhibe La hidroxicloroquina puede reducir la eliminación o incrementar
la proliferación de las células T y la producción de autoanticuer­ la reabsorción tubular de metotrexato. El metotrexato se excreta
pos por las células B. Los efectos secundarios incluyen aumen­ principalmente en la orina, pero hasta 30% puede excretarse en
tos del mRNA del receptor de interleucina 10, disminución del la bilis.
mRNA del receptor del tipo A de interleucina 8 y una menor ac­ 3. Indicaciones. Aunque el esquema de dosificación más frecuente
tivación del factor κB nuclear dependiente de TNF-α (TNF-κB). del metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide es de
2. Farmacocinética. La leflunomida se absorbe por completo desde 15 a 25 mg semanales, se consigue un mayor efecto con 30 a 35
el intestino y tiene una semivida plasmática de 19 días. Su meta­ mg semanales. El fármaco disminuye la frecuencia de aparición
bolito activo, el A77-1726, tiene casi la misma semivida y presen­ de nuevas erosiones. La evidencia respalda su uso en la artritis cró­
ta recirculación enterohepática. La colestiramina puede aumen­tar nica juvenil y se ha utilizado en la psoriasis, artritis psoriásica, es­
la excreción de la leflunomida e incrementa su depuración to­tal pondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, granulo­
cercana a 50 por ciento. matosis de Wegener, arteritis de células gigantes, lupus eritema­
3. Indicaciones. La leflunomida es tan eficaz como el metotrexato toso sistémico y vasculitis.
en la artritis reumatoide, incluida la inhibición del daño óseo. En 4. Efectos adversos. La náusea y las úlceras de las mucosas son los
un estudio, el tratamiento combinado con metotrexato y lefluno­ efectos tóxicos más frecuentes. Además, muchos efectos secun­
mida produjo una respuesta de 46.2% de ACR20, en compara­ darios como leucopenia, anemia, estomatitis, úlceras digestivas y
ción con 19.5% en pacientes que recibieron sólo metotrexato. alopecia son quizá resultado de la inhibición de la proliferación
4. Efectos adversos. Ocurre diarrea en casi 25% de los sujetos que celular. A menudo hay hepatotoxicidad, que se relaciona con do­
reciben leflunomida, aunque sólo alrededor de 3 a 5% de los sis progresivas y se manifiesta con elevación enzimática, pero la
pacientes interrumpe la administración del fármaco por ese efec­ cirrosis es rara (<1%). La toxicidad hepática no tiene relación con
to. También se observa elevación de las enzimas hepáticas. Ambos la concentración del metotrexato sérico. Se ha documentado una
efectos pueden reducirse por decremento de la dosis de lefluno­ reacción pulmonar rara similar a la de hipersensibilidad, con dis­
mida. Otros efectos adversos vinculados con la leflunomida son nea aguda, al igual que la reacción pseudolinfomatosa. La inci­
alopecia leve, aumento de peso y elevación de la presión arterial. dencia de anomalías en las pruebas de función hepática y gas­
Rara vez ocurren leucopenia y trombocitopenia. Está contraindi­ trointestinales puede disminuir con el uso de leucovorina 24 ho­
cada en el embarazo. ras después de cada dosis semanal o con ácido fólico a diario, si
628 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

bien esto pueden disminuir la eficacia del metotrexato alrededor a casi 10% con la segunda administración y de modo progresivo a
de 10%. El fármaco está contraindicado en el embarazo. continuación con cada ciclo de tratamiento. Estos exantemas no
suelen requerir suspensión del tratamiento, aunque las reacciones
de urticaria o anafilactoides, por supuesto, impiden el tratamiento
MICOFENOLATO MOFETILO adicional. Las inmunoglobulinas (en particular IgG e IgM) pue­
den disminuir con ciclos repetidos de tratamiento y se pueden
1. Mecanismo de acción. El micofenolato mofetilo (MMF), un
presentar infecciones, si bien no parecen relacionadas de manera
DMARD semisintético, se convierte en ácido micofenólico, la
directa con los decrementos de las inmunoglobulinas. Se han re­
forma activa del fármaco. El producto activo inhibe a la des­
portado infecciones graves y en ocasiones letales por bacterias, hon­
hidrogenasa del monofosfato de inosina y de forma secundaria
gos y virus hasta un año después de la última dosis de ritu­ximab;
la proliferación de linfocitos T; interfiere con la lesión leucocíti­
los pacientes con infecciones graves y activas no deben re­cibir ri­
ca anterógrada de las células endoteliales por la inhibición de
tuximab. El rituximab se asocia con reactivación de la infección
la E-selectina, P-selectina y la molécula 1 de adhesión interce­
por virus de la hepatitis B (HBV), el cual requiere de vigilancia
lular. La farmacocinética y toxicidad del MMF se revisan en el
antes y varios meses después del inicio del tratamiento. La admi­
capítulo 55.
nistración de rituximab no se ha relacionado con activación de la
2. Indicaciones. El MMF es eficaz para el tratamiento de la enfer­
tuberculosis o la aparición de linfomas o de otros tumores (cap.
medad renal por lupus eritematoso sistémico y puede ser útil en
55). Se han reportado reacciones mucocutáneas letales en pacien­
las vasculitis y la granulomatosis de Wegener. Aunque el MMF se
tes que reciben rituximab. Pueden ocurrir diferentes citopenias, las
emplea de modo ocasional a dosis de 2 g/día para tratar la artritis
cuales requieren de vigilancia hematológica completa cada dos a
reumatoide, no hay datos bien controlados acerca de su eficacia
cuatro meses en pacientes con artritis reumatoide. Otros efectos
en esta enfermedad.
secundarios, como los eventos cardiovasculares, son poco comunes.
3. Efectos adversos. El MMF produce náusea, dispepsia y dolor ab­
dominal. Al igual que la azatioprina, tiene efectos hepatotóxicos.
El MMF provoca leucopenia, trombocitopenia y anemia. Además, SULFASALAZINA
aumenta la frecuencia de infecciones. Rara vez causa cáncer.
1. Mecanismo de acción. La sulfasalazina, un DMARD sintético no
biológico, se transforma en sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico,
RITUXIMAB y se cree que la sulfapiridina es tal vez la porción activa de la mo­
lécula en el tratamiento de la artritis reumatoide (a diferencia de
1. Mecanismo de acción. El rituximab es un anticuerpo monoclo­ la enfermedad inflamatoria intestinal, cap. 62). Algunos autores
nal quimérico que ejerce sus efectos sobre los linfocitos B CD20 creen que el compuesto original, sulfasalazina, también tiene efec­
(cap. 55), cuyo número disminuye a través de citotoxicidad de­ to. También se han documentado la supresión de la respuesta de
pendiente del complemento, mediada por células y estimulación las células T a la concanavalina y la inhibición de la proliferación
de la apoptosis celular. La reducción del número de linfocitos B de las células B in vitro. Los estudios in vitro han mostrado que la
atenúa la inflamación por decremento de la presentación de antí­ sulfasalazina con sus metabolitos inhiben la liberación de citoci­
genos a los linfocitos T e inhibición de la secreción de citocinas nas inflamatorias, incluidas las producidas por monocitos o ma­
proinflamatorias. El rituximab produce rápida reducción del nú­ crófagos, por ejemplo, interleucinas 1, 6 y 12, así como el TNF-α.
mero de células B periféricas, aunque ésta no se correlaciona con 2. Farmacocinética. Sólo se absorbe 10 a 20% de la sulfasalazina
la eficacia o toxicidad. administrada por vía oral, si bien una fracción presenta recircu­
2. Farmacocinética. El rituximab se administra en dos dosis intrave­ lación enterohepática en el intestino, donde es reducida por las bac­
nosas en goteo con­tinuo de 1 000 mg, con intervalos de dos sema­ terias intestinales para liberar sulfapiridina y ácido 5-aminosalicí­
nas. Puede repetirse cada seis a nueve meses, según sea necesario. lico (fig. 62-8). La sulfapiridina se absorbe bien, en tanto que el
Los ciclos repe­tidos conservan su eficacia. El tratamiento previo ácido 5-aminosalicílico se mantiene sin absorción. Cierta propor­
con paracetamol, un antihistamínico y glucocorticoides intrave­ ción de la sulfasalazina se excreta sin cambios en la orina, mientras
nosos (por lo general 100 mg de metilprednisolona) administra­ que la sulfapiridina se elimina después de la acetilación e hidro­
dos 30 minutos antes de la administración por goteo disminuye xilación hepáticas. La semivida de la sulfasalazina es de seis a 17
la incidencia de reacciones a la administración intravenosa, así horas.
como su gra­vedad. 3. Indicaciones. La sulfasalazina es eficaz en la artritis reumatoide y
3. Indicaciones. El rituximab está indicado para el tratamiento de reduce la progresión radiológica de la enfermedad. También se ha
artritis reumatoide activa moderada a grave en combinación con utilizado en artritis juvenil crónica, PA y enfermedad intestinal
metotrexato en pacientes con respuesta inadecuada a uno o más inflamatoria, espondilitis anquilosante y uveítis relacionada con
antagonistas de TNF-α. El rituximab en combinación con gluco­ espondiloartropatías. El régimen habitual es de 2 a 3 g/día.
corticoides también se ha aprobado para el tratamiento de pa­ 4. Efectos adversos. Casi 30% de los pacientes que consumen sul­
cientes adultos con granulomatosis de Wegener (también conoci­ fasalazina la discontinúan por toxicidad. Los efectos adversos fre­
da como granulomatosis con poliangitis) y poliangitis microscó­ cuentes incluyen náusea, vómito, cefalea y exantema. También se
pica y también se ha utilizado en otras formas de vasculitis (véase han observado anemia hemolítica y metahemoglobinemia, pero
el cap. 54 para su uso en linfomas y leucemias). rara vez. Se presenta neutropenia en 1 a 5% de los pacientes, en
4. Efectos adversos. Casi 30% de los pacientes presenta exantema tanto que la trombocitopenia es muy rara. En ocasiones se reco­
con el primer tratamiento de 1 000 mg; esta incidencia disminuye nocen toxicidad pulmonar y positividad para DNA de doble ca­
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 629

dena, pero es raro el lupus inducido por fármacos. Es posible la tocilizumab desarrolla reacción anafiláctica. Se desarrollan anti­
infecundidad reversible en varones, pero la sulfasalazina no afecta cuerpos contra tocilizumab en 2% de los pacientes y aquellos ca­
esta función en las mujeres. El fármaco no parece ser teratógeno. sos relacionados con reacciones de hipersensibilidad pueden re­
querir interrupción de la administración.

TOCILIZUMAB
ANTAGONISTAS DEL TNF-`
1. Mecanismo de acción. El tocilizumab es un anticuerpo humani­
zado biológico moderno que se une a los receptores solubles y Las citocinas tienen un papel medular en la reacción inmunitaria (cap.
fijados a la membrana de IL-6 e inhibe la vía de señales regulada 55) y en la artritis reumatoide. Si bien una amplia variedad de cito­
por IL-6. La IL-6 es una citocina proinflamatoria producida por cinas se expresa en las articulaciones de pacientes con artritis reuma­
distintos tipos celulares, incluidas las células T, células B, mono­ toide, el TNF-α parece ser en particular importante para el proceso
citos, fibroblastos y células sinoviales y endoteliales. La IL-6 par­ inflamatorio.
ticipa en diversos procesos fisiológicos, como la activación de cé­ El TNF-α afecta la función celular a través de la activación de re­
lulas T, síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y estímulo ceptores específicos de TNF unidos a la membrana (TNFR1, TNFR2).
de los procesos inflamatorios de diversas enfermedades como la Se han aprobado tres fármacos que interfieren con el TNF-α para el
artritis reumatoide. tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáti­
2. Farmacocinética. La semivida del tocilizumab depende de la do­ cas (fig. 36-4). Estos fármacos pueden tener muchos efectos secun­
sis y se aproxima a 11 días para la dosis de 4 mg/kg y de 13 días darios en común; esto se revisa al final de esta sección.
para la dosis de 8 mg/kg. La IL-6 suprime diversas isoenzimas de
CYP450; por tanto, al inhibir a la IL-6 restablece la actividad Adalimumab
de CYP450 en mayor grado. Esto es importante para los fárma­ 1. Mecanismo de acción. El adalimumab es un anticuerpo mono­
cos que son sustratos de CYP450 y poseen una ventana terapéu­ clonal IgG1 totalmente humano dirigido contra TNF. Este com­
tica estrecha (p. ej., ciclosporina, warfarina), por lo que a menudo puesto forma un complejo con el TNF-α soluble y evita su inter­
es necesario ajustar las dosis de estos compuestos. acción con los receptores p55 y p75 de superficie celular, lo que
El tocilizumab puede utilizarse en combinación con DMARD culmina en una regulación descendente de la función de macró­
no biológicos o como monoterapia. En Estados Unidos la dosis fagos y células T.
inicial recomendada para artritis reumatoide es de 4 mg/kg por 2. Farmacocinética. El adalimumab se administra por vía subcutá­
vía intravenosa cada cuatro semanas, seguido de un incremento a nea y tiene una semivida de 10 a 20 días. Su depuración dismi­
8 mg/kg (sin exceder 800 mg por administración) lo que depen­ nuye en más de 40% en presencia de metotrexato y la formación
de de la respuesta clínica. En Europa, la dosis inicial de tocilizu­ de anticuerpos monoclonales humanos disminuye cuando se ad­
mab es de 8 mg/kg hasta un máximo de 800 mg. La dosificación ministra metotrexato al mismo tiempo. La dosis habitual en ar­
de tocilizumab en SJIA o PJIA sigue un algoritmo que toma en tritis reumatoide es de 40 mg cada dos semanas, pero a menudo
consideración el peso corporal. Además, se recomiendan modifi­ se requieren dosis más frecuentes hasta de 40 mg por semana. En
caciones de la dosis con base en ciertos cambios en los exámenes casos de psoriasis, se administran 80 mg en la semana 0, 40 mg en
de laboratorio, como el incremento de las enzimas hepáticas, neu­ la semana 1 y después 40 mg cada dos semanas en lo sucesivo. La
tropenia y trombocitopenia. dosis inicial en la enfermedad intestinal inflamatoria es más alta;
3. Indicaciones. El tocilizumab está indicado para pacientes adul­ los pacientes reciben 160 mg en la semana 0, 80 mg dos semanas
tos con artritis reumatoide activa moderada a grave que han pre­ más tarde seguido de 40 mg como dosis de mantenimiento cada
sentado respuesta inadecuada a uno o más DMARD. También dos semanas. Los pacientes con colitis ulcerosa deben continuar
está indicado en pacientes mayores de dos años de edad con SJIA el tratamiento de sostén después de ocho semanas si existe evi­
o con PJIA activa. Un estudio reciente demostró que es ligera­ dencia de remisión en cualquier momento. La dosis de adalimu­
mente más eficaz que el adalimumab. mab depende del peso corporal en pacientes con JIA; 20 mg cada
4. Efectos adversos. Se han observado diversas infecciones graves, dos semanas para pacientes con peso de 15 a 30 kg y 40 mg ca­
entre ellas tuberculosis, micosis, virosis y otras infecciones oportu­ da dos semanas en pacientes con 30 kg o más.
nistas. Antes de instituir el tocilizumab es importante detectar 3. Indicaciones. El compuesto ha sido aprobado para el tratamien­
tuberculosis. Sus efectos secundarios más frecuentes son infeccio­ to de RA, AS, PA, JIA, placas psoriásicas, enfermedad de Crohn
nes respiratorias, cefalea, hipertensión y elevación de las enzimas y colitis ulcerosa. Disminuye la tasa de formación de nuevas ero­
hepáticas. siones. Es eficaz como monoterapia y en combinación con me­
Algunas veces se acompaña de neutropenia y plaquetopenia totrexato y otros DMARD no biológicos. Basado sólo en repor­
y además es importante vigilar los lípidos (p. ej., colesterol, tri­ tes de casos y series de casos, se ha encontrado que el adalimumab
glicéridos, LDL y HDL). Cuando se utiliza tocilizumab en pa­ es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Behçet, sarcoido­
cien­tes con diverticulitis y en aquellos que reciben corticosteroi­ sis y, notablemente, de la uveítis no infecciosa.
des, se han reportado casos de perforación gastrointestinal, aun­
que no es claro que dicho efecto secundario sea más común que
con fármacos antagonistas del TNF-α. Los trastornos desmielini­ Certolizumab
zantes, lo que incluye esclerosis múltiple, rara vez se asocian con 1. Mecanismo de acción. El certolizumab es un fragmento Fab de
el uso de tocilizumab. Menos de 1% de los pacientes que reciben un anticuerpo recombinante humanizado conjugado con un po­
630 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

Adalimumab Infliximab Etanercept

VH VH Dominio
VL VL extracelular
del receptor
CH1 CH1 p75 humano
CL CL

CH2 Región FC CH2 CH2

de la IgG1 Región FC de
humana la IgG1 humana
CH3 CH3 CH3

Golimumab Certolizumab

VH
VL

CH1 Fragmento Fab

CL humanizado

CH2 Polietilenglicol
(PEG)
Región FC de
la IgG1 humana
CH3

FIGURA 36-4 Estructuras de los antagonistas de TNF-α usados en la artritis reumatoide. CH, cadena pesada constante; CL, cadena ligera cons-
tante; Fc, región compleja de la inmunoglobulina; VH, cadena pesada variable; VL, cadena ligera variable. Regiones en rojo, provenientes de humanos;
regiones en azul, de origen murino; regiones en verde, glicol polietileno (PEG).

lietilenglicol con especificidad para TNF-α humano. El fármaco 2. Farmacocinética. El etanercept se administra por vía subcutá­
neutraliza al TNF-α tanto unido a la membrana como soluble en nea a dosis de 25 mg dos veces por semana o 50 mg semanales.
forma dependiente de la dosis. Además, no contiene una región En la psoriasis se administran 50 mg dos veces por semana du­
Fc, encontrada en un anticuerpo completo, ni fija complemento rante 12 semanas, seguidos por 50 mg semanales. El fármaco es
o tiene efectos citotóxicos celulares supeditados a los anticuerpos de absorción lenta con concentraciones máximas 72 horas des­
in vitro. pués de su administra­ción. El etanercept tiene una semivida de
2. Farmacocinética. El certolizumab se administra por vía subcutá­ eliminación en suero de 4.5 días. Un estudio reciente demostró
nea y su semivida es de 14 días. El metotrexato reduce la apari­ una reducción en la pro­gresión radiográfica con el uso de 50 mg
ción de anticuerpos anticertolizumab. La dosis habitual inicial de etanercept por semana.
para la artritis reumatoide es de 400 mg durante las semanas 2 y 3. Indicaciones. El etanercept tiene aprobación para el tratamiento
4, seguidos de 200 mg en semanas alternas o 400 mg cada cuatro de la artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, psoriasis, artritis
semanas. psoriásica y espondilitis anquilosante. Se puede usar como mo­
3. Indicaciones. El certolizumab está indicado para el tratamiento noterapia, aunque más de 70% de los pacientes que toman eta­
de los adultos con artritis reumatoide activa moderada o grave. Se nercept también usa el metotrexato. El etanercept disminuye el
utiliza en forma de monoterapia o en combinación con algún ritmo de formación de nuevas erosiones en relación con el me­
DMARD no biológico. Además, ha recibido autorización para totrexato solo. También se ha empleado en otros síndromes reu­
reducir los signos y síntomas y mantener la respuesta clínica en máticos como la esclerodermia, granulomatosis con poliangitis
adultos con enfermedad de Crohn, PA o AS activas. (granulomatosis de Wegener), arteritis de células gigantes, enfer­
medad de Behçet, uveítis y sarcoidosis.
Etanercept
1. Mecanismo de acción. El etanercept es una proteína de fusión
recombinante constituida por dos porciones del receptor p75 del
Golimumab
TNF soluble vinculadas con la porción Fc de la IgG1 humana 1. Mecanismo de acción. El golimumab es un anticuerpo mono­
(fig. 36-4); se une a moléculas de TNF-α y también inhibe a la clonal humano con gran afinidad por el TNF-α soluble y fijado
linfotoxina α. a la membrana. Neutraliza con eficacia los efectos inflamatorios
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 631

producidos por el TNF-α que se observan en las enfermedades necen en cifras muy bajas. La activación de una tuberculosis latente
como la artritis reumatoide. es más baja con etanercept y otros fármacos antagonistas de TNF-α.
2. Farmacocinética. El golimumab se administra por vía subcu­ No obstante, todos los pacientes deben ser sometidos a detección en
tánea y tiene una semivida de aproximadamente 14 días. El uso busca de tuberculosis latente o activa antes de iniciar los fármacos
simultáneo con metotrexato incrementa las concentraciones sé­ri­ antagonistas de TNF-α. El uso de fármacos antagonistas de TNF-α
cas de golimumab y disminuye los anticuerpos contra golimumab. también se asocia con incremento en el riesgo de reactivación de la
La dosis recomendada para el tratamiento de la artritis reumatoi­ infección por HBV y es importante la detección de esta infección an­
de, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante es de 50 mg cada tes de iniciar el tratamiento.
cuatro semanas. Para el tratamiento de la colitis ulcerosa se utili­ Los antagonistas de TNF-α incrementan el riesgo de cánceres cu­
za una dosis más elevada de golimumab, de la siguiente manera: táneos (incluido el melanoma), lo que requiere exploración cutánea
200 mg al inicio en la semana 0, seguido de 100 mg a la semana periódica, en especial en pacientes con alto riesgo. Por otra parte, no
2 y cada cuatro semanas en lo sucesivo. hay evidencia clara de incremento en el riesgo de cánceres sólidos o
3. Indicaciones. El golimumab, combinado con metotrexato, está de linfomas con antagonistas de TNF-α y su incidencia puede no ser
indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa mo­ diferente en comparación con otros DMARD o con la artritis reu­
derada o grave en adultos. También está indicado para el trata­ matoide activa, por sí misma.
miento de la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante, y de Se ha documentado una baja incidencia de anticuerpos dsDNA
moderado a intenso en colitis ulcerativa. y anticuerpos antinucleares (ANA) de nueva formación cuando se uti­
lizan antagonistas de TNF-α, pero el lupus clínico es extremadamen­
Infliximab te poco común y la presencia de ANA y anticuerpos dsDNA por sí
1. Mecanismo de acción. El infliximab (fig. 36-4) es un anticuerpo misma no contraindica el uso de fármacos antagonistas de TNF-α.
monoclonal IgG1 quimérico (25% murino, 75% humano) que En pacientes con insuficiencia cardiaca limítrofe o evidente, los an­
se une con elevada afinidad al TNF-α soluble y tal vez al TNF tagonistas de TNF-α pueden exacerbar la insuficiencia cardiaca. Los
unido a membrana. Es probable que su mecanismo de acción sea antagonistas de TNF-α pueden inducir al sistema inmunitario para
el mismo que el del adalimumab. desarrollar anticuerpos contra los fármacos, lo que ocurre en casi
2. Farmacocinética. El infliximab se administra en infusión intra­ 17% de los casos. Estos anticuerpos pueden interferir con la eficacia
venosa con “inducción” en las semanas 0, 2 y 6 y mantenimiento farmacológica y correlacionarse con reacciones en el sitio de admi­
cada ocho semanas a continuación. La dosis es de 3 a 10 mg/kg, nistración. Las inyecciones en el sitio de reacción ocurren en 20 a
aunque la dosis habitual es de 3 a 5 mg/kg cada ocho semanas. 40% de los pacientes, aunque rara vez ocasionan interrupción del
Hay una relación entre la concentración sérica y el efecto, si bien tratamiento. Se han reportado casos de alopecia areata, hipertricosis
las depuraciones individuales varían de manera notoria. La semi­ y liquen plano erosivo. Rara vez se han reportado pseudolinfomas cu­
vida terminal es de nueve a 12 días sin acumulación después de ­táneos con antagonistas de TNF-α, en especial infliximab. Los anta­
do­­sis repetidas con el intervalo de ocho semanas. A con­ti­nuación gonistas de TNF-α pueden incrementar el riesgo de úlceras gastroin­
del tratamiento intermitente, el infliximab produce an­ticuerpos testinales y de perforación colónica, incluida perforación diverticu­
antiquiméricos humanos hasta en 62% de los pacien­tes. El trata­ lar y perforación apendicular.
miento concomitante con metotrexato disminuye de ma­ne­­ra no­ La neumonía intersticial inespecífica, psoriasis y sarcoidosis se
table la prevalencia de anticuerpos antiquiméricos humanos. encuentran entre los efectos tóxicos poco comunes reportados rela­
3. Indicaciones. El infliximab ha sido aprobado para su uso en ca­ cionados con los antagonistas de TNF-α. También se han reportado
sos de artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anqui­ casos poco comunes de leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y
losante, así como en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, en­ pancitopenia. El fármaco desencadenante debe ser interrumpido en
fermedad intestinal inflamatoria en pacientes pediátricos y pso­ tales casos.
riasis. Se ha utilizado sin autorización para otras enfermedades,
lo que incluye granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de TOFACITINIB
Wegener), arteritis de células gigantes, enfermedad de Behçet,
uveítis y sarcoidosis. En la artritis reumatoide, el infliximab más 1. Mecanismo de acción. Tofacitinib es una molécula pequeña sin­
metotrexato disminuyen la tasa de formación de nuevas erosiones. tética que causa inhibición selectiva de todos los miembros de la
Aunque se recomienda que el metotrexato se utilice en combina­ familia de cinasa Janus (JAK, véase cap. 2) en grados variables. A
ción con infliximab, pueden utilizarse muchos otros DMARD dosis terapéuticas, tofacitinib ejerce su efecto principalmente al
no biológicos, lo que incluye fármacos antipalúdicos, azatioprina, inhibir JAK3 y en menor grado, JAK1, con lo que se interrumpe
leflunomida y ciclosporina. El infliximab también se utiliza co­ la vía de señalización JAK-STAT. Esta vía desempeña una fun­
mo monoterapia. ción menor en la patogenia de las enfermedades autoinmuni­
tarias, lo que incluye la artritis reumatoide. El complejo JAK3/
JAK1 causa la transducción de señales para el receptor común de
Efectos secundarios de los fármacos
cadena γ (IL-2RG) para las interleucinas 2, 4, 7, 9, 15 y 21 que
antagonistas de TNF-` más tarde influye en la transcripción de varios genes que son cru­
Los antagonistas de TNF-α tienen múltiples efectos secundarios en ciales para la diferenciación, proliferación y función de los lin­
común. Se incrementa el riesgo de infecciones bacterianas y de infec­ focitos citolíticos naturales y de los linfocitos T y B. Además, JAK1
ciones dependientes de macrófagos (lo que incluye tuberculosis, in­ (en combinación con otras moléculas JAK) controla las señales
fecciones micóticas y otras infecciones oportunistas), aunque perma­ de transducción de los receptores de IL-6 de interferón. Los pa­
632 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

cientes con artritis reumatoide que reciben tofacitinib reducen artritis reumatoide. IL-1β y el antagonista de los receptores de IL-1
con rapidez las concentraciones de proteína C reactiva. (IL-1RA) son otros miembros de la familia de IL-1. Los tres se unen
2. Farmacocinética. Tofacitinib es un DMARD dirigido, de admi­ a receptores de IL-1 en la misma forma. Sin embargo, IL-1RA no
nistración oral. La dosis recomendada en el tratamiento de la ar­ inicia una vía de señalización intracelular y, por tanto, actúa como
tritis reumatoide es de 5 mg cada 12 horas; existe una clara ten­ un inhibidor competitivo de la IL-1α e IL-1β proinflamatorias.
dencia para incrementar la respuesta (e incrementar la toxicidad)
con el doble de esta dosis. El tofacitinib tiene una biodisponibili­ Anakinra
dad oral absoluta de 74% y los alimentos ricos en grasa no afec­ 1. Mecanismo de acción. La anakinra es un fármaco antiguo en esta
tan el área bajo la curva; la semivida de eliminación es de casi tres familia, pero rara vez se utiliza para la artritis reumatoide. La ana­
horas. El metabolismo ocurre en el hígado (70%), principalmen­ kinra es un IL-1RA recombinante que antagoniza el efecto de
te por acción de CYP3A4 y en menor extensión por acción de IL-1α y de IL-1β sobre los receptores de IL-1, con lo que se dis­
CYP2C19. El restante 30% se excreta sin cambios a través de los minuye la respuesta inmunitaria en enfermedades inflamatorias.
riñones. Los pacientes que reciben inhibidores de las enzimas de 2. Farmacocinética. La anakinra se administra por vía subcutánea
CYP y aquellos con afección hepática o renal moderada requieren y alcanza concentraciones plasmáticas máximas después de tres
reducción de la dosis a 5 mg cada 24 horas. No debe ad­ministrarse a siete horas. La biodisponibilidad absoluta de la anakinra es de
a pacientes con enfermedad hepática grave. 95% y tiene una semivida terminal de cuatro a seis horas. La do­
3. Indicaciones. El tofacitinib se desarrolló originalmente para la sis re­comendada en el tratamiento de artritis reumatoide es de 100
prevención del rechazo de aloinjertos de órganos sólidos. También mg/ día. La dosis de anakinra depende del peso corporal en el tra­
se ha valorado para el tratamiento de la enfermedad intestinal in­ tamiento de síndrome periódico relacionado con criopirinas (CAPS),
flamatoria, espondiloartropatías, psoriasis y resequedad ocular. A ini­ciando con 1 a 2 mg/kg/día hasta un máximo de 8 mg/kg/día.
la fecha, tofacitinib ha sido aprobado en Estados Unidos para el En pacientes con insuficiencia renal crónica se recomienda la re­
tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide con acti­ ducción en la frecuencia de administración de anakinra a cada
vidad moderada a grave que no presentaron respuesta al meto­ ter­cer día.
trexato o que son intolerantes al mismo. No ha sido aprobado en 3. Indicaciones. La anakinra fue aprobada para el tratamiento de la
Europa para esta indicación. Puede utilizarse como monoterapia artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos,
o en combinación con otros DMARD no biológicos, incluido el pero no es muy eficaz y rara vez se utiliza para esta indicación. Sin
metotrexato. embargo, la anakinra es el fármaco preferido para CAPS, en par­
4. Efectos secundarios. Al igual que con los DMARD biológicos, ticular para el subtipo de enfermedades inflamatorias multisis­
el tofacitinib incrementa ligeramente el riesgo de infección y no témicas de inicio en la etapa neonatal (NOMID). La anakinra es
debe utilizarse con inmunodepresores potentes o DMARD bioló­ eficaz en casos de gota (véase más adelante) y se utiliza para otras
gicos por la adición de efectos inmunodepresores. Las infecciones enfermedades, incluida la enfermedad de Behçet y la JIA de ini­
de vías respiratorias altas y las infecciones de vías urinarias repre­ cio en la edad adulta. Su uso para la arteritis de células gigantes es
sentan las infecciones más comunes. También se han reportado motivo de controversia.
infecciones más graves, lo que incluye neumonía, celulitis, candi­
dosis esofágica y otras infecciones oportunistas. Todos los pacien­
Canakinumab
tes deben ser detectados en busca de tuberculosis latente o activa
antes del inicio del tratamiento. En pacientes que reciben tofaci­ 1. Mecanismo de acción. Canakinumab es un anticuerpo monoclo­
tinib se han reportado linfoma y otros cánceres como el pulmo­ nal IgG1/κ contra IL-1β. Forma un complejo con IL-1β y evita
nar y mamario, aunque algunos estudios analizan el uso poten­ que se una a los receptores de IL-1.
cial de inhibidores de JAK en el tratamiento de ciertos linfomas. 2. Farmacocinética. Canakinumab se administra por inyección sub­
En quienes reciben tofacitinib se ha encontrado incremento de­ cutánea. Alcanza concentraciones máximas siete días después de
pendiente de la dosis en los niveles de lipoproteínas de baja den­ una inyección subcutánea. Canakinumab tiene una biodisponi­
sidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y colesterol bilidad absoluta de 66% y una semivida terminal promedio de 26
total, a menudo con inicio casi seis semanas después de iniciar el días. La dosis recomendada para pacientes con SJIA que pesan más
tratamiento; por tanto, debe vigilarse la concentración de lípidos. de 7.5 kg es de 4 mg/kg cada cuatro semanas. Existe un algoritmo
Aunque el tofacitinib causa incremento dependiente de la dosis ajustado al peso para el tratamiento de CAPS.
de las células B CD19 y de los linfocitos T CD4 más reducción 3. Indicaciones. Canakinumab está indicado para SJIA activa en ni­
en los linfocitos citolíticos naturales CD16/CD56, la importan­ ños de dos años de edad y mayores. También se ha utilizado para
cia clínica de estos cambios permanece poco clara. Pue­de ocurrir el tratamiento de CAPS, en particular para síndrome antiinflama­
torio familiar en frío y síndrome de Muckle-Wells para adultos y
neutropenia y anemia relacionadas con el consumo del fármaco, lo
que requiere su interrupción. Entre otros efectos secundarios re­ niños de cuatro años de edad o mayores. Canakinumab también
portados del tofacitinib se encuentran cefalea, diarrea y elevación puede utilizarse para el tratamiento de la gota (véase más adelante).
de las enzimas hepáticas, así como perforación gastrointestinal.
Rilonacept
INHIBIDORES DE LA INTERLEUCINA-1 1. Mecanismo de acción. El rilonacept es un dominio de unión del
ligando del receptor de IL-1. Se une principalmente a IL-1β y se
La IL-1α desempeña una función importante en la patogenia de une con menor afinidad a IL-1α y a IL-1RA. El rilonacept neu­
varias enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, incluida la traliza IL-1β y evita su unión a los receptores de IL-1.
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 633

2. Farmacocinética. La dosis subcutánea de rilonacept para CAPS da con un esquema combinado, y hoy es tal vez mucho mayor el uso
es dependiente de la edad. En pacientes de 12 a 17 años de edad, de combinaciones farmacológicas. Las combinaciones de DMARD
la dosis de carga es de 4.4 mg/kg (dosis máxima de 320 mg), con se pueden diseñar de manera racional con base en los mecanismos
dosis de mantenimiento de 2.2 mg/kg (máximo de 160 mg) una de ac­ción complementarios, sin superposición de farmacocinética o
vez por semana. Los individuos de 18 años de edad y mayores re­ toxicidad.
ciben 120 mg como dosis de carga y 160 mg una vez por semana Cuando se añaden al metotrexato como tratamiento de respaldo,
en lo sucesivo. Las concentraciones plasmáticas de equilibrio al­ la ciclosporina, cloroquina, hidroxicloroquina, leflunomida, inflixi­
canzan después de seis semanas. mab, adalimumab, rituximab y etanercept han mostrado eficacia. El
3. Indicaciones. El rilonacept se ha aprobado para el tratamiento tratamiento triple con metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroqui­
de subtipos de CAPS: síndrome antiinflamatorio familiar en frío na parece ser tan eficaz como el etanercept y metotrexato. Por el con­
y síndrome de Muckle-Wells en pacientes de 12 años o mayores. trario, la azatioprina o la sulfasalazina combinada con metotrexato
Rilonacept también se utiliza para el tratamiento de la gota (véa­ no provee beneficio terapéutico adicional. Se ha recurrido de forma
se más adelante). ocasional a otras combinaciones.
Si bien puede preverse que el tratamiento combinado tal vez cau­
Efectos secundarios de los inhibidores se mayor toxicidad, esto no suele ser lo que sucede. En personas que
de la interleucina-1 no responden de modo adecuado a la monoterapia, el tratamiento
combinado se ha convertido en la regla terapéutica para la artritis
El efecto secundario más común son las reacciones en el sitio de in­ reumatoide.
yección (hasta en 40% de los casos) y las infecciones de vías respira­
torias altas. Rara vez ocurren infecciones graves en pacientes que re­
GLUCOCORTICOIDES
ciben inhibidores de IL-1. Se han reportado manifestaciones como
cefalea, dolor abdominal, náusea, diarrea, artralgia y síndrome pseu­ La farmacología general de los corticosteroides, incluido el mecanis­
dogripal, así como reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes que mo de acción, la farmacocinética y otras aplicaciones se revisan en el
reciben inhibidores de IL-1 pueden experimentar neutropenia tran­ capítulo 39.
sitoria, que requiere vigilancia regular de los recuentos de neutrófilos.
Indicaciones
BELIMUMAB Los corticosteroides se han utilizado en casi 60 a 70% de los pacien­
tes con artritis reumatoide. Sus efectos son rápidos y notorios, y son
Belimumab es un anticuerpo que inhibe de manera específica al es­ capaces de lentificar la aparición de nuevas erosiones óseas. Se pue­
timulador de linfocitos B (BLyS). Se administra en goteo intrave­ den administrar corticosteroides para ciertas manifestaciones extra­
noso. La dosis recomendada es de 10 mg/kg en las semanas 0, 2, 4 y articulares graves de la artritis reumatoide, como pericarditis o afec­
cada cuatro semanas en lo sucesivo. El belimumab tiene una semivi­ ción ocular, así como en el periodo de exacerbación. Cuando se re­
da de distribución de 1.75 días y una semivida terminal de 19.4 días. quiere prednisona para uso de largo plazo, la dosis no debe ser mayor
El belimumab se ha aprobado sólo para el tratamiento de pacientes de 7.5 mg diarios y convendría alentar una disminución gradual.
adultos con lupus eritematoso sistémico activo, seropositivo, que re­ El tratamiento con corticosteroides en días alternos suele carecer de
ciben tratamiento estándar. El fármaco fue aprobado después de una éxito en la artritis reumatoide.
serie de estudios clínicos prolongados y no es clara su utilidad en el Otras enfermedades reumáticas en las que pueden ser útiles los
tratamiento del lupus eritematoso sistémico. El belimumab no debe efectos antiinflamatorios potentes de los corticosteroides incluyen
utilizarse en pacientes con manifestaciones renales o neurológicas ac­ vasculitis, lupus eritematoso sistémico, granulomatosis de Wege­
tivas de lupus eritematoso sistémico, ya que no existen datos en estas ner, artritis psoriásica, arteritis de células gigantes, sarcoidosis y gota.
alteraciones. Además, la eficacia de belimumab no se ha valorado en Los corticosteroides intraarticulares son útiles a menudo para aliviar
combinación con otros DMARD biológicos o con ciclofosfamida. los sín­tomas dolorosos y cuando se tiene éxito son preferibles en lu­
Los efectos secundarios más comunes de belimumab son náu­ gar de aumentar la dosis del fármaco sistémico.
seas, diarrea e infecciones de vías respiratorias. Al igual que con otros Algunos síntomas de artritis reumatoide, en especial la rigidez ma­
DMARD biológicos, existe un ligero incremento en el riesgo de in­ tutina y el dolor articular, siguen un ritmo circadiano, quizá por incre­
fección, lo que incluye infecciones graves. Se han reportado casos de mento de las citocinas proinflamatorias por la mañana. Un método
depresión y suicidio en pacientes que recibieron belimumab, aunque reciente utiliza prednisona de liberación tardía para el tratamien­to
estos pacientes pudieron tener manifestaciones neurológicas del lu­ de la rigidez matutina y el dolor en casos de artritis reu­matoide. La ta­
pus eritematoso sistémico, lo que confunde la relación causal. Las bleta contiene una capa inactiva y un centro de fármaco activo. La
reacciones a la administración intravenosa incluyen anafilaxia, entre capa externa se disuelve en cuatro a seis horas, liberando la predni­sona.
otros efectos secundarios. Un pequeño porcentaje de pacientes de­ El fármaco se toma a las 9:00 a 10:00 p.m., lo que ocasiona un pe­
sarrolla anticuerpos contra belimumab; sin embargo, se desconoce queño pulso de prednisona a las 2:00 a 4:00 a.m.; esto disminuye las
su importancia clínica. citocinas inflamatorias circadianas. Con dosis bajas de 3 a 5 mg de pred­
nisona, no parece observarse impacto en el eje hipófisis-suprarrenales.
TRATAMIENTO COMBINADO CON DMARD
Efectos adversos
En un estudio realizado en 1998, casi la mitad de los reumatólogos El uso prolongado de corticosteroides produce efectos tóxicos graves
es­tadounidenses trataba la artritis reumatoide de intensidad modera­ e incapacitantes, como se describe en el capítulo 39. Muchos de estos
634 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

efectos secundarios ocurren con dosis equivalentes de prednisona me­ 4. La información más reciente indica que incluso la administración
nores de 7.5 mg diarios, aunque muchos especialistas consideran que de 4 g de paracetamol incrementa las anomalías de las pruebas de
3 a 5 mg/día pueden producir tales efectos en individuos susceptibles función hepática. No se recomienda usar dosis mayores de 4 g/día
cuando se usa este tipo de fármacos durante periodos prolongados. y el antecedente de alcoholismo contraindica incluso estas dosis.
Los síntomas tempranos de daño hepático incluyen náusea, vó­
mito, diarrea y dolor abdominal. Se han presentado casos de daño
■ OTROS ANALGÉSICOS renal sin afectación hepática, incluso después de dosis habituales
de paracetamol. El tratamiento de sobredosis es mucho menos
El paracetamol es uno de los fármacos más importantes indicados en
satisfactorio que para la sobredosis de ácido acetilsalicílico. Además
el tratamiento del dolor leve a moderado cuando no se requiere un
del tratamiento de mantenimiento, la medida que ha probado la
efecto antiinflamatorio. La fenacetina, un profármaco que se degra­
máxima utilidad es administrar grupos sulfhidrilo en forma de
da hasta paracetamol, es más tóxica y no debe utilizarse.
acetilcisteína para neutralizar a los metabolitos tóxicos (cap. 58).
5. La anemia hemolítica y la metahemoglobinemia son alteraciones
PARACETAMOL adversas muy raras. La nefritis intersticial y la necrosis papilar, gra­
ves complicaciones del uso de la fenacetina, no han ocurrido con
El paracetamol (acetaminofeno) es el metabolito activo de la fena­ el paracetamol ni tampoco la hemorragia gastrointestinal. Se re­
cetina del que depende su efecto analgésico. Se trata de un inhibidor quiere precaución en pacientes con cualquier tipo de hepatopatía.
débil de la COX-1 y COX-2 de tejidos periféricos sin efectos antiin­ 6. Dosificación. El dolor agudo y la fiebre pueden tratarse de modo
flamatorios significativos. eficaz con 325 a 500 mg de paracetamol cada seis horas y, de
manera proporcional, menos en niños. En la actualidad se reco­
H O
mienda administrar menos de 4 g/día en los adultos en la mayor
HO N C CH3 parte de los casos.

N-Acetil-p-aminofenol (paracetamol) KETOROLACO

1. Farmacocinética. El paracetamol se administra por vía oral. Las El ketorolaco es un NSAID utilizado principalmente como anal­
concentraciones sanguíneas máximas se alcanzan en 30 a 60 mi­ gésico de corta duración (por no más de una semana), no como an­
nutos. El paracetamol se une poco a las proteínas plasmáticas y se tiinflamatorio (aunque posee las propiedades típicas del NSAID).
degrada de forma parcial por acción de las enzimas microsomales En el cuadro 36-1 se presenta su farmacocinética. El fármaco es un
hepáticas a sulfato inactivo y glucuronidato (fig. 4-5). Menos de analgésico eficaz y se ha utilizado con éxito para sustituir a la mor­
5% se excreta sin cambios. Es de importancia un metabolito me­ fina en algunas situaciones que involucran dolor posquirúrgico leve
nor pero altamente activo (N-acetil-p-benzoquinona) en dosis a mo­derado. Más a menudo se administra por vía intramuscular
grandes, dado que es tóxico para el hígado y el riñón (cap. 4). o intravenosa, pero se cuenta con una preparación oral. Cuando se
La semivida del paracetamol es de dos a tres horas y ésta casi no utiliza en combinación con un opioide, puede disminuir las necesi­
se afecta por la alteración de la función renal. A dosis tóxicas o dades de opioides en 25 a 50%. Los efectos tóxicos son similares a
ante una enfermedad hepática, la semivida puede aumentar al do­ los de otros NSAID, aunque la toxicidad renal es más común con el
ble o más. uso crónico.
2. Indicaciones. Aunque se ha afirmado que es equivalente del áci­
do acetilsalicílico como analgésico y antipirético, el paracetamol
carece de propiedades antiinflamatorias y de inhibición plaqueta­ TRAMADOL
ria y no modifica las concentraciones del ácido úrico. El fármaco
es útil en el dolor leve a moderado, como cefalea, mialgia, dolor El tramadol es un analgésico sintético de acción central, con relación
puerperal y otras circunstancias en las que el ácido acetilsalicílico estructural con los opioides. Como la naloxona (un antagonista de los
es un analgésico eficaz. El paracetamol solo es un tratamiento ina­ receptores de opioides) sólo inhibe 30% del efecto analgésico del tra­
decuado para los trastornos inflamatorios como la artritis reu­ madol, el mecanismo de acción de este fármaco debe incluir la acción
matoide. Para la analgesia leve, el paracetamol es el fármaco pre­ sobre receptores opioides y no opioides. El tramadol no tiene un efec­
ferido en enfermos alérgicos al ácido acetilsalicílico o cuando los to antiinflamatorio significativo. El fármaco puede ejercer parte de su
salicilatos son poco tolerados. Es preferible el ácido acetilsalicíli­ efecto analgésico al incrementar la liberación de 5-hidroxitriptamina
co en personas con hemofilia o antecedentes de úlcera péptica y (5-HT) y al inhibir la recaptación de norepinefrina y 5-HT (cap. 31).
en aquellos en quienes el ácido acetilsalicílico precipita broncoes­
pasmo. A diferencia de la aspirina, el paracetamol no antagoniza
los efectos de los fármacos uricosúricos. ■ F
 ÁRMACOS UTILIZADOS
3. Efectos adversos. A dosis terapéuticas puede ocurrir de manera EN LA GOTA
ocasional un aumento leve de las enzimas hepáticas. Con dosis ma­
yores se pueden observar mareo, excitación y desorientación. La La gota es una enfermedad metabólica caracterizada por crisis recu­
ingestión de 15 g de paracetamol puede ser letal, por hepatotoxi­ rrentes de artritis aguda por el depósito de urato monosódico en las
cidad grave con necrosis centrolobulillar, algunas veces vinculada articulaciones y los cartílagos. Pueden también presentarse cálculos
con una necrosis tubular aguda renal (caps. 4 y 58). renales de ácido úrico, tofos y nefritis intersticial; también cada vez
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 635

Sinoviocitos
COLCHICINA
Colchicina
Aunque los NSAID, los corticosteroides y la colchicina son ahora los
Cristal –
de urato
LTB4 fármacos ideales para tratar la gota aguda, la colchicina fue el trata­
miento primario durante muchos años. Se trata de un alcaloide ais­
PMN
PG
lado del azafrán otoñal, Colchicum autumnale. Su estructura se mues­
PG tra en la figura 36-6.
Enzimas IL-1 PG
1. Farmacocinética. La colchicina se absorbe con facilidad después
MNP – de su administración oral, alcanza cifras plasmáticas máximas en
–
IL-1
dos horas y se elimina con una semivida sérica de nueve horas. Los
Indometacina,
fenilbutazona
metabolitos se excretan en el tubo digestivo y la orina.
2. Farmacodinámica. La colchicina alivia el dolor y la inflamación
de la artritis gotosa en 12 a 24 horas sin alterar el metabolismo o
FIGURA 36-5 Sucesos fisiopatológicos en una articulación de un la excreción de los uratos y sin otros efectos analgésicos. La col­
paciente con gota. Los sinoviocitos fagocitan los cristales de urato y
chicina produce sus efectos antiinflamatorios por unión a la tu­
después secretan mediadores de inflamación que atraen linfocitos poli-
bulina, una proteína intracelular, lo que evita su polimerización
morfonucleares y los activan (PMN), así como fagocitos mononucleares
(MNP) (macrófagos). Los fármacos activos en la gota inhiben la fagocito- en los microtúbulos y ocasiona inhibición de la migración linfo­
sis de cristales y la liberación de mediadores de inflamación por los cítica y fagocitosis. También suprime la formación de leucotrieno
leucocitos mononucleares y macrófagos. PG, prostaglandina; IL-1, inter- B4. Se presentan varios efectos adversos de la colchicina por su
leucina 1; LTB4, leucotrieno B4. inhibición de la polimerización de tubulina y la mitosis celular.
3. Indicaciones. La colchicina es indicada para la gota y también se
es más claro que tiene consecuencias cardiovasculares adversas. La usa entre una crisis y otra como profilaxia prolongada (en bajas
gota suele vincularse con hiperuricemia (concentraciones séricas ele­ dosis). Previene los ataques de fiebre mediterránea aguda y puede
vadas de ácido úrico, una sustancia poco soluble que es el principal tener efectos beneficiosos leves en artritis sarcoidea y en cirrosis
producto terminal del metabolismo de las purinas). En casi todos los
mamíferos, la uricasa convierte al ácido úrico en alantoína, una sus­
tancia más soluble; dicha enzima está ausente en los seres humanos.
H3C O H O
Si bien las crisis clínicas de gota se vinculan con hiperuricemia, casi
ningún individuo con este trastorno presenta un episodio clínico N C CH3
por depósito de cristales de urato. H3C O
El objetivo terapéutico de la gota es aliviar las crisis agudas para O
prevenir las recurrentes y la litiasis por uratos. El tratamiento de un
episodio de artritis gotosa aguda se basa en la comprensión actual CH3

de los episodios fisiopatológicos observados en esta enfermedad (fig. O

36-5). La gota clínica depende de un complejo de proteínas macro­ O

moleculares, denominado NLRP3, que regula la activación de IL-1.
CH3
Los cristales de urato que activan NLRP3 ocasionan la liberación de
Colchicina
prostaglandinas y enzimas lisosómicas por las células sinoviales. Atraí­
dos por estos mediadores quimiotácticos, los leucocitos polimorfo­
nucleares se desplazan al espacio articular y amplifican el proceso in­ H3C CH2 CH2 O O
flamatorio en proceso. En las etapas avanzadas de la crisis aparece un
N S C OH
mayor número de fagocitos mononucleares (macrófagos) que ingie­
H3C CH2 CH2
ren los cristales de urato y emiten más mediadores de inflamación. O
Antes de iniciar el tratamiento crónico de la gota, los pacientes en Probenecid
quienes la hiperuricemia se vincula con gota y litiasis por urato de­
ben distinguirse con precisión de aquellos que sólo tienen hiperuri­
cemia. No se ha comprobado la eficacia del tratamiento farmaco­
lógico a largo plazo en el individuo hiperuricémico asintomático.
Aunque existen datos que sugieren una clara relación entre el grado
de elevación de ácido úrico y la probabilidad de gota clínica, en al­ N
O
gunos individuos las concentraciones de ácido úrico pueden elevarse O
N
hasta dos desviaciones estándar por arriba de la media a lo largo de
la vida, sin consecuencias adversas. Se han utilizado numerosos fár­ S CH2 CH2 O
macos para el tratamiento de la gota aguda y crónica. Sin embargo,
es muy frecuente el incumplimiento terapéutico; la observancia es de Sulfinpirazona
18 a 26% en pacientes jóvenes. Es importante que los médicos ten­
gan en mente el problema del bajo cumplimiento terapéutico. FIGURA 36-6 Colchicina y fármacos uricosúricos.
636 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

hepática. La colchicina también se utiliza para el tratamiento porte de los aniones del túbulo renal (cap. 15). El probenecid se
y prevención de la pericarditis, pleuresía y arteriopatía coronaria, reabsorbe por completo en los túbulos renales y se degrada con
tal vez por sus efectos antiinflamatorios. Aunque se ha administra­ lentitud, con una semivida sérica terminal de cinco a ocho ho­ras.
do por vía intravenosa, la FDA ya no aprueba esta vía de adminis­ La sulfinpirazona o su derivado hidroxilado activo se excretan con
tración (2009). rapidez por los riñones. No obstante, la duración de su efecto des­
4. Efectos adversos. La colchicina provoca con frecuencia diarrea y pués de la administración oral es casi tan prolongada como la del
en ocasiones produce náusea, vómito y dolor abdominal. Tam­ probenecid, que se administra una o dos veces al día.
bién se han observado necrosis hepática, insuficiencia renal agu­ 2. Farmacodinámica. Los fármacos uricosúricos (probenecid, sul­
da, coagulación intravascular diseminada y convulsiones. La col­ finpirazona, fenofibratos y losartán) inhiben los sitios de transpor­
chicina rara vez produce pérdida del pelo y depresión de médula te activo para la reabsorción y secreción en el túbulo renal proxi­
ósea, así como neuritis periférica, miopatía y, en algunos casos, la mal, de forma que disminuye la reabsorción neta de ácido úrico
muerte. Los episodios adversos más graves se han vinculado con en el túbulo proximal. Puesto que el ácido acetilsalicílico a dosis
la administración intravenosa de colchicina. menores de 2.6 g diarios causa retención neta de ácido úrico por
5. Dosificación. Como profiláctico (el uso más común), la dosis de una inhibición del transportador secretor, no debe indicarse para
colchicina es de 0.6 mg una a tres veces al día. Para la termina­ la analgesia en personas con gota. La secreción de otros ácidos
ción de un ataque de gota se administra una dosis de 1.2 mg se­ débiles (p. ej., penicilina) también decrece por efecto de los com­
guido de una dosis de 0.6 mg por vía oral lo que es tan eficaz co­ puestos uricosúricos.
mo regímenes con dosis más altas y con menos efectos secundarios. 3. Conforme aumenta la excreción urinaria de ácido úrico, el tama­
En 2008, la FDA solicitó que se descontinuaran las preparaciones ño de la reserva de urato disminuye, aunque la concentración
que contenían colchicina en Estados Unidos, por sus potenciales plasmática tal vez no se reduzca demasiado. En individuos que
efectos secundarios que podrían poner en riesgo la vida; por tan­ responden de forma favorable se resorben los depósitos tofáceos
to, en Estados Unidos ya no se encuentra disponible la colchicina de urato con alivio de la artritis y remineralización del hueso.
intravenosa. Con el aumento observado de la excreción de ácido úrico se in­
En 2009 la FDA aprobó una nueva preparación oral de col­ crementa la predisposición a la formación de cálculos renales; por
chicina para el tratamiento de la gota aguda, permitiendo que tanto, debe mantenerse el volumen urinario en un nivel alto y, al
Colcrys (una colchicina de marca) se comercializara de manera menos en etapas tempranas del tratamiento, conservar el pH uri­
exclusiva en Estados Unidos. En el resto del mundo se encuentra nario por arriba de 6.0 mediante la administración de álcalis.
disponible la colchicina genérica más que la de marca. 4. Indicaciones. El tratamiento uricosúrico debe iniciarse ante la
excreción inadecuada de ácido úrico en la gota, cuando el alopu­
rinol o el febuxostat están contraindicados, o cuando hay tofos.
NSAID EN LA GOTA El tratamiento no debe iniciarse hasta dos a tres semanas después
de un ataque agudo.
Además de inhibir a la síntesis de prostaglandinas, los NSAID inhi­ 5. Efectos adversos. Ambos ácidos orgánicos causan más o menos
ben la fagocitosis de cristales de urato. No se usa ácido acetilsalicílico la misma irritación gastrointestinal, pero la sulfinpirazona es más
por su retención renal de ácido úrico a dosis baja (≤ 2.6 g/día). Es activa a ese respecto. Puede aparecer un exantema después del uso
uricosúrico a dosis mayores de 3.6 g/día. La indometacina se usa a de cualquiera de los compuestos. Se ha informado el síndrome
menudo en el tratamiento inicial de la gota en sustitución de la col­ nefrótico después del uso de probenecid. Tanto la sulfinpirazona
chicina. Para la gota aguda se administran 50 mg cada ocho horas; como el probenecid rara vez causan anemia aplásica.
cuando ocurre una respuesta, se reduce la dosis a 25 mg cada ocho 6. Contraindicaciones y precauciones. Es indispensable mantener
horas durante cinco a siete días. un gran volumen urinario para reducir al mínimo la posibilidad
Todos los demás NSAID, excepto el ácido acetilsalicílico, los sa­ de formación de cálculos.
licilatos y la tolmetina, se han empleado con éxito para tratar las cri­ 7. Dosificación. El probenecid se inicia casi siempre a dosis de 0.5
sis agudas de gota. La oxaprozina, que disminuye el ácido úrico sé­ g por vía oral en tomas divididas, con aumento hasta 1 g al día
rico, es en teoría una buena opción. Estos compuestos parecen tan después de una semana. La sulfinpirazona se inicia a dosis de 200
eficaces y seguros como los más antiguos. mg por vía oral al día, con avance de 400 a 800 mg diarios. Debe
administrarse en dosis divididas con alimentos para aminorar los
efectos adversos gastrointestinales.
FÁRMACOS URICOSÚRICOS
El probenecid y la sulfinpirazona son fármacos uricosúricos emplea­ ALOPURINOL
dos para disminuir la reserva corporal de urato en pacientes con
gota tofácea o en aquellos con crisis de gota cada vez más frecuentes. El tratamiento ideal y preferido para la gota durante el periodo entre
En un paciente que excreta grandes cantidades de ácido úrico no de­ las crisis agudas es el alopurinol, que reduce la carga corporal total
ben administrarse compuestos uricosúricos. Lesinurad (RDEA594) del ácido úrico por inhibición de la oxidasa de xantinas.
es un nuevo fármaco uricosúrico promisorio que a la fecha se en­
1. Química y farmacocinética. La estructura del alopurinol, un
cuentra en estudios clínicos de fase 3.
isómero de la hipoxantina, se muestra en la figura 36-7. El alopu­
1. Química y farmacocinética. Los fármacos uricosúricos son áci­ rinol se absorbe casi en 80% después de su administración oral y
dos orgánicos (fig. 36-6) y actúan por tanto en los sitios de trans­ tiene una vida sérica terminal de una a dos horas. Al igual que el
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 637

O O
Oxidasa
HN de xantina HN
N N

N O N
N H N H
H
Alopurinol Aloxantina

O O O
Oxidasa Oxidasa H
N N N
HN 6 de xantina HN de xantina HN
1 5 7
8 O
2 4 9
3
N O N O N
N H N H N H
H H
Hipoxantina Xantina Ácido úrico

FIGURA 36-7 La inhibición de la síntesis de ácido úrico por alopurinol ocurre porque este fármaco y la aloxantina inhiben a la oxidasa de
xantina. (Reproducido con autorización de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th ed. McGraw-Hill, 1980. Copyright © The McGraw-Hill
Companies, Inc.)

ácido úrico, el alopurinol se degrada por acción de la oxidasa de purinol también puede acentuar el efecto de la ciclofosfamida,
xantinas, pero el compuesto resultante, aloxantina, conserva su inhibir el metabolismo del probenecid y los anticoagulantes orales
capacidad de inhibir la oxidasa de xantinas y tiene una duración y tal vez aumentar la concentración hepática de hierro. No se ha
de acción suficiente para administrar el alopurinol una vez al día. establecido la seguridad de su uso en niños y durante el embarazo.
2. Farmacodinámica. Las purinas de la dieta no son fuente impor­ 6. Dosificación. La dosis inicial del alopurinol es de 50-100 mg/
tante de ácido úrico. En términos cuantitativos se forman canti­ día. Se puede ajustar la dosis en forma ascendente hasta que el
dades considerables de purinas a partir de aminoácidos, formato ácido úrico sérico sea menor de 6 mg/100 mL. Esta cifra suele al­
y dióxido de carbono en el cuerpo. Los ribonucleótidos de purina canzar­se con 300-400 mg/día, pero no se restringe a esta cantidad;
que no se incorporan a los ácidos nucleicos y se derivan de la de­ pueden ser necesarias dosis tan altas como 800 mg/día.
gradación de ácidos nucleicos se convierten en xantina o hipo­
Como ya se indicó, deben administrarse colchicina o un NSAID
xantina y se oxidan hasta ácido úrico (fig. 36-7). El alopurinol
durante el primer mes de tratamiento con alopurinol para prevenir
inhibe este último paso, con el resultado de un decremento de las
las crisis de artritis gotosa que ocurren algunas veces.
concentraciones de urato plasmático y las dimensiones de su re­
serva. La xantina e hipoxantina, más solubles, se incrementan.
3. Indicaciones. El alopurinol es con frecuencia el fármaco de pri­ FEBUXOSTAT
mera línea para el tratamiento de la gota crónica entre las crisis y
su objetivo es prolongar el periodo intercrítico. Al igual que los El febuxostat es el primer inhibidor no purínico de la oxidasa de xan­
uricosúricos, el tratamiento se instituye con la finalidad de pro­ tinas y en 2009 recibió aprobación de la FDA.
longarlo durante varios años, cuando no por el resto de la vida. Si 1. Farmacocinética. El febuxostat se absorbe en más de 80% des­
se inicia el alopurinol deben también administrarse colchicina o pués de su administración oral. Con una concentración máxima
un NSAID, hasta que se normalice el ácido úrico sérico o decrez­ en casi una hora y una semivida de cuatro a 18 horas, una dosis
ca a menos de 6 mg/100 mL y deben continuarse por tres a seis diaria es efectiva. El febuxostat se degrada de forma amplia en el
meses o aún más si es necesario. Después se puede interrumpir la hígado. Todo el fármaco y sus metabolitos aparecen en la orina,
colchicina o el NSAID, mientras se continúa el alopurinol. aunque menos de 5% lo hace sin cambios.
4. Efectos adversos. Además de la precipitación de la gota (la razón 2. Farmacodinámica. El febuxostat es un potente inhibidor selecti­
para el uso simultáneo de colchicina o de NSAID), rara vez ocu­ vo de la oxidasa de xantinas y por tanto disminuye la formación
rren intolerancia gastrointestinal (que incluye náusea, vómito y de xantinas y ácido úrico. No se inhiben otras enzimas que parti­
diarrea), neuritis periférica, vasculitis necrosante, supresión de mé­ cipan en el metabolismo de las purinas o pirimidinas. En estudios
dula ósea y anemia aplásica. Se han reportado toxicidad hepática clínicos, el febuxostat a dosis diarias de 80 o 120 mg fue más efi­
y nefritis intersticial. Se presenta una reacción cutánea alérgi­ caz que el alopurinol a la dosis diaria estándar de 300 mg para
ca caracterizada por lesiones maculopapulares pruriginosas en disminuir la concentración sérica de uratos. El efecto de la dismi­
3% de los pacientes. Se han reportado casos aislados de dermati­ nución del urato fue comparable, al margen de la causa de la hiper­
tis exfoliativa. En casos muy raros, el alopurinol se ha unido al uricemia, la sobreproducción o la disminución de la excreción.
cristalino y producido cataratas. 3. Indicaciones. El febuxostat tiene aprobación para el tratamiento
5. Interacciones y precauciones. Cuando se administran purinas de la hiperuricemia crónica de los pacientes con gota a dosis de
quimioterapéuticas (p. ej., azatioprina) de forma concomitante 40-80 mg. Al parecer es más efectivo que el alopurinol para redu­
con el alopurinol, su dosis debe disminuirse en casi 75%. El alo­ cir el urato, pero la dosis de alopurinol se limitaba a 300 mg por
638 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

día, por lo que no refleja los regímenes posológicos actuales en la pos contra pegloticasa se asocia con acortamiento de la semivida
clínica. En este momento se desconoce la dosis equivalente de circulante, pérdida de la respuesta que ocasiona incremento de las
alopurinol y febuxostat. concentraciones plasmáticas de uratos y un incremento en la tasa
4. Efectos adversos. Tal y como sucede con el alopurinol, el uso pro­ de reacciones y anafilaxia durante la administración. La anafila­
filáctico con colchicina o NSAID debe iniciarse al principio del xia ocurre en más de 6 a 15% de los pacientes que reciben peglo­
tratamiento para evitar crisis de gota. Los episodios adversos más ticasa. La vigilancia de las concentraciones plasmáticas de ácido
frecuentes relacionados con el tratamiento son alteración de la úrico, con incremento de las concentraciones como indicador de
función hepática, diarrea, cefalea y náusea. El febuxostat es bien la producción de anticuerpos, permite la administración segura
tolerado en sujetos con antecedente de intolerancia al alopurinol. y la vigilancia de la eficacia. Además, otros fármacos de adminis­
En apariencia, no aumentan los episodios cardiovasculares. tración oral que disminuyen las concentraciones de uratos deben
5. Dosificación. La dosis inicial recomendada del febuxostat es de evitarse con el fin de no ocultar la pérdida de la eficacia de la pe­
40 mg diarios. Dado que en un inicio había preocupación sobre gloticasa. Pueden ocurrir manifestaciones como nefrolitiasis, artral­
la posibilidad de provocar efectos cardiovasculares en la fase 3 gias, espasmos musculares, cefalea, anemia y náuseas. Otros efec­
original de los protocolos clínicos, por lo que la FDA aprobó sólo tos secundarios menos frecuentes notados incluyen infecciones
las dosis de 40 y 80 mg. No es necesario ajustar la dosis en los de vías respiratorias altas, edema periférico, infección de vías uri­
individuos con insuficiencia renal puesto que se metaboliza en el narias y diarrea. Existe cierta preocupación por la anemia hemo­
hígado hasta formar su metabolito inactivo. lítica en pacientes con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-
6-fosfato por la formación de peróxido de hidrógeno por acción
de la uricasa; por tanto, debe evitarse el uso de pegloticasa en estos
PEGLOTICASA pacientes.
La pegloticasa es el tratamiento más reciente en ser aprobado para el
tratamiento de la gota crónica resistente. GLUCOCORTICOIDES
1. Química. La pegloticasa es una uricasa recombinante de mamí­
Algunas veces se indican corticosteroides en el tratamiento de la go­
fero unida en forma covalente a metoxipolietilenglicol (mPEG)
ta sintomática grave, por las vías intraarticular, sistémica o subcutá­
para prolongar la semivida circulante y reducir la reacción inmu­
nea, según sean el grado de dolor y la inflamación.
nógena.
El corticosteroide oral de uso más frecuente es la prednisona. La
2. Farmacocinética y dosificación. La dosis recomendada para la
dosis oral recomendada es de 30 a 50 mg/día durante uno o dos días,
pegloticasa es de 8 mg cada dos semanas administrada en goteo
con disminución gradual durante siete a 10 días. Se puede aplicar una
intravenoso. La pegloticasa es un fármaco de acción rápida que
inyección intraarticular de 10 mg (articulaciones pequeñas), 30 mg
reduce al máximo la concentración de ácido úrico en 24 a 72 ho­
(muñeca, tobillo, codo) y 40 mg (rodilla) de acetónido de triamci­
ras. Su semivida sérica es de seis a 14 días. En varios estudios se ha
nolona si el paciente no puede tomar compuestos orales.
demostrado que la PEG-uricasa se elimina en menos tiempo (pro­
­medio, 11 días) por la respuesta de anticuerpos frente a los su­
jetos sin anticuerpos anti-PEG-uricasa (promedio de 16.1 días). INHIBIDORES DE LA INTERLEUCINA 1
3. Farmacodinámica. La enzima uratooxidasa, ausente en el ser hu­
mano y algunos primates superiores, convierte al ácido úrico en Los fármacos que actúan en la vía de la interleucina 1, como la ana­
alantoína. Este producto es muy soluble y se puede eliminar con kinra, canakinumab y rilonacept, se hallan bajo investigación para el
facilidad en el riñón. Se ha demostrado que la pegloticasa man­ tratamiento de la gota. Si bien la información es limitada, quizá es­
tiene una concentración baja de urato hasta durante 21 días a tos fármacos constituyan una opción terapéutica prometedora de la
dosis de 4 a 12 mg, lo cual hace posible administrarlo por vía in­ gota aguda en los sujetos con alguna contraindicación o falta de res­
travenosa cada dos semanas. La pegloticasa no debe utilizarse pa­ puesta a los tratamientos habituales como los NSAID o la colchicina.
ra la hiperuricemia asintomática. Un estudio reciente sugiere que el canakinumab, anticuerpo mono­
4. Efectos secundarios. Durante el tratamiento con pegloticasa pue­ clonal anti-IL 1β completamente humano, ofrece alivio rápido y sos­
den ocurrir exacerbaciones de gota, en especial durante los pri­ tenido del dolor a una dosis subcutánea de 150 mg. Estos fármacos
meros tres a seis meses de tratamiento, lo que requiere profilaxia también están en investigación como tratamiento para prevenir las
con NSAID o colchicina. Un gran número de pacientes muestra crisis agudas de gota mientras se instituye el tratamiento que reduce
respuestas inmunitarias a la pegloticasa. La presencia de anticuer­ el urato.
 CAPÍTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad 639

P R EPA R ACIO N ES DISPONI B L ES

NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Anakinra Kineret
Ácido acetilsalicílico Genérico, Easprin, otros Auranofin Ridaura
Ácido mefenámico Genérico, Ponstel Aurotioglucosa Solganal
Bromfenaco Prolensa, Bromday Belimumab Benlysta
Celecoxib Celebrex Canakinumab Ilaris
Diclofenaco Genérico, Cataflam, Voltaren Certolizumab Cimzia
Diflunisal Genérico, Dolobid Ciclofosfamida: véase capítulo 54 Genérico, Cytoxan
Etodolaco Genérico, Lodine Ciclosporina: véase capítulo 55 Genérico, Sandimmune
Fenoprofeno Genérico, Nalfon Etanercept Enbrel
Flurbiprofeno Genérico, Ansaid, Ocufen Golimumab Simponi
(oftálmico)
Infliximab Remicade
Ibuprofeno Genérico, Motrin, Rufen, Advil
Leflunomida Genérico, Arava
(OTC), Nuprin (OTC), otros
Metotrexato Genérico, Rheumatrex
Indometacina Genérico, Indocin
Micofenolato mofetilo véase capítulo 55
Ketoprofeno Genérico, Orudis
Penicilamina Cuprimine, Depen
Meclofenamato sódico Genérico
Rilonacept Arcalyst
Meloxicam Genérico, Mobic
Rituximab Rituxan
Nabumetona Genérico
Sulfasalazina Genérico, Azulfidine
Naproxeno Genérico (OTC), Naprosyn, Anaprox,
Aleve (OTC) Tiomalato sódico de oro Genérico, Aurolate
Oxaprozina Genérico, Daypro Tocilizumab Actemra
Piroxicam Genérico, Feldene Tofacitinib Xeljanz
Salicilato de colina Varios PARACETAMOL
Salicilato de magnesio Doan’s Pills, Magan, Mobidin Ketorolaco trometamina Genérico, Toradol
Salicilato sódico Genérico Paracetamol Genérico, Tylenol, Tempra, Panadol,
Acephen, otros
Salsalato, ácido salicilsalicílico Genérico, Disalcid
Tramadol Ultram
Sulindaco Genérico, Clinoril
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA GOTA
Suprofeno Profenal (oftálmico)
Alopurinol Genérico, Zyloprim
Tiosalicilato sódico Genérico, Rexolate
Colchicina Genérico,* Colchrys
Tolmetina Genérico, Tolectin
Febuxostat Uloric
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES
DE LA ENFERMEDAD Pegloticasa Krystexxa
Abatacept Orencia Probenecid Genérico
Adalimumab Humira Sulfinpirazona Genérico, Anturane

* Fuera de Estados Unidos.

BIBLIOGRAFÍA Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD: Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal
safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis:
General Systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325:619.
Furst DE et al.: Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in
Hellman DB, Imboden JB Jr: Arthritis and musculoskeletal disorders. In: McPhee
rheumatoid arthritis: A 12 week multi-center, double blind, dose response
ST, Papadakis MA (editors). Current Medical Diagnosis & Treatment, 2011.
study versus placebo and diclofenac. J Rheumatol 2002;29:436.
McGraw-Hill, 2011.
Knijff-Dutmer EA et al.: Platelet function is inhibited by non-selective non-steroidal
anti-inflammatory drugs but not by cyclooxygenase-2-selective inhibitors in
NSAID patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:458.
Lago P et al.: Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants
Chan FK et al.: Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of treated for patent ductus arteriosus: A randomized controlled trial. Eur J Pe­
recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104. diatr 2002;161:202.
Clevers H: Colon cancer—Understanding how NSAIDs work. N Engl J Med 2006; Laine L et al.: Serious lower gastrointestinal clinical events with non-selective NSAID
354:761. or coxib use. Gastroenterology 2003;124:288.