(PDF) Розацеа: діагностика, лікування, профілактика

Це видання є першою спробою подати доступну авторам інформацію про причини, патогенез, клінічні прояви, діагностику і лікування актинічного кератозу. Метою написання монографії було бажання ознайомити дерматологів, косметологів, лікарів загальної практики, онкологів і лікарів-інтернів з основними принципами діагностики, лікування і профілактики актинічного кератозу, який є маловивченим і рідко діагностується в Україні. На думку авторів ця праця буде сприяти розширенню знань лікарів про актинічний кератоз і покращенню ефективності їх практичної роботи з пацієнтами.

Святенко Т. В. Старостіна О. А. РОЗАЦЕА: діагностика, лікування, профілактика 2019 УДК 616.5-003.871-07/-08 С26 Автори: Святенко Т. В., професор, д-р мед. наук, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» Старостіна О. А., Кандидат медичних наук, асистент кафедри шкірних та венеричних хвороб ДЗ «ДМА МОЗ України», лікар дерматовенеролог Медичного центру ПП «Леномед» Рецензент Свистунов І. В., професор, д-р мед. наук, професор кафедри дерматовенерології НМАПО імені П. Л. Шупика. С26 Святенко Т. В., Старостіна О. А. Розацеа: діагностика, лікування, профілактика – 2019. – 168 с. ISBN 978-966-935-873-8 Це видання є першою спробою подати доступну авторам інформацію про причини, патогенез, клінічні прояви, діагностику і лікування актинічного кератозу. Метою написання монографії було бажання ознайомити дерматологів, косметологів, лікарів загальної практики, онкологів і лікарів- інтернів з основними принципами діагностики, лікування і профілактики актинічного кератозу, який є маловивченим і рідко діагностується в Україні. На думку авторів ця праця буде сприяти розширенню знань лікарів про актинічний кератоз і покращенню ефективності їх практичної роботи з пацієнтами. ЗВЕРТАЄМО УВАГУ ЛІКАРІВ Сучасна медична наука безперервно розвивається, тому викладені дані про патогенез, діагностику і лікування відповідають рівню наукових знань до моменту виходу книги з друку. ISBN 978-966-935-873-8 © Святенко Т. В., Старостіна О. А. 2019 Подяка Висловлюємо щиру вдячність нашим Вчителям, які не тільки давали нам знання, прищепили любов до нашої професії, а й пробудили інтерес до науково- пошукової роботи. Свою вдячність ми адресуємо нашим колегам, котрі допомогли отримати якісні дані проведених досліджень, фахівцям, котрі допомагали проводити технічну обробку даних, редагування і дизайн монографії, а також членам команди БІОДЕРМА в Україні за фінансову підтримку і допомогу у вирішенні практичних проблем, повязаних з випуском цієї книги. Особлива вдячність нашим рідним і близьким, підтримка, розуміння, терпіння і допомога яких були неоціненними в період написання монографії. Ми також вдячні нашим пацієнтам, які дозволили нам використати їх фото в цій книзі. ЗМІСТ ВСТУП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 ЭПИДЕМІОЛОГИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 ДИАГНОСТИКА ТА СУЧАСНА КЛАСИФІКАЦІЯ РОЗАЦЕА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Первинні та вторинні діагностичні критерії при розацеа. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Клінічна характеристика різних форм розацеа . . . . . . Визначення ступеня тяжкості розацеа . . . . . . . . . . . . . Клініко-анамнестичні особливості проявів розацеа у досліджуваних жінок . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 14 15 19 24 ДЕРМАТОСКОПІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ. . . . . . . . . . . . . . . 36 Результати дерматоскопічного дослідження морфологічних змін шкіри у досліджуваних хворих . . 37 ПАТОМОРФОЛОГІЯ ТА ІМУНОГІСТОХІМІЯ . . . . . . . . . 39 Патоморфологія . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Імуногістохімія . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Результати співставлення даних морфологічних та імуногістохімічних методів дослідження з даними дерматоскопічної картини розацеа . . . . . . . . 72 Патоморфологічне та імуногістохімічне дослідження шкіри при різних формах захворювання . . . . . . . . . . . 74 Дослідження стану уражених ділянок шкіри при папулопустульозній формі розацеа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Методика прогнозування перебігу розацеа у жінок . . 91 СУЧАСНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ РОЗАЦЕА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Зовнішня терапія розацеа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 Реабілітація хворих на розацеа з використанням лазерних текнологій та систем інтенсивного імпульсного 5 випромінювання (IPL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із застосуванням IPL-терапії . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ РОЗАЦЕА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 ДОГЛЯД ЗА ШКІРОЮ ТА ПРОФІЛАКТИКА ЗАГОСТРЕНЬ РОЗАЦЕА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Тригерні фактори при розацеа. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Використання косметичних засобів при розацеа. . . . Фотопротекція при розацеа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Процедури косметологічного догляду для хворих на розацеа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 131 134 139 142 СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ . . . . . . . . . . . . . . . 144 ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 6 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ВСТУП Розацеа є хронічним рецидивуючим захворюванням шкіри обличчя, що супроводжується запаленням центральної частини обличчя, має поліетіологічну природу і характеризується прогредієнтним перебігом [2, 195]. При розацеа, як правило, висипання представлені стійкою еритемою, телеангіектазіями, папулами, пустулами і фіматозними змінами. За думкою багатьох авторів, на сучасний момент розацеа відноситься до групи ангіопроліферативних хвороб, в основі яких лежить активація запалення і ангіогенезу [39, 190]. Незважаючи на різноманітність існуючих методик терапії розацеа, з використанням знань про його патогенез та етіологію, питання ефективності лікування цього патологічного стану залишаються відкритими як в Україні, так і в багатьох зарубіжних країнах [173]. Інтерес до проблеми лікування та реабілітації хворих на розацеа останнім часом помітно посилився, що зумовлено не тільки зростанням захворюваності серед осіб працездатного віку, але і підвищенням вимог до зовнішнього виду, як фактору, який грає важливу роль в особистому і професійному успіху в соціумі [103]. У результаті хронічного персистуючого перебігу запального процесу на шкірі обличчя формуються стійкі дефекти, що спотворюють зовнішність і є толерантними до більшості методів зовнішньої терапії та косметичної корекції [102, 138]. Косметичні проблеми значною мірою впливають на соціально-психологічні, міжособистісні стосунки у більшості пацієнтів, нерідко викликаючи тривогу, депресію, зниження якості Вступ 7 життя, що робить проблему актуальною і важливою не тільки у медичному, але й у соціальному аспекті. Незважаючи на те, що тривають дослідження, до теперішнього часу немає єдиної думки щодо концепції патогенезу розацеа [56]. Виникнення та загострення розацеа пов’язують з дією низки тригерних чинників: захворюваннями шлунково-кишкового тракту (ШКТ), жовчовивідних шляхів, гормональними дисфункціями, гіперфункцією та гіперплазією сальних залоз, зміною хімізму шкірного сала, імунологічними, біохімічними зрушеннями та іншими причинами [68, 97]. Але до теперішнього часу не вивчалися особливості тригерних факторів, перебігу та лікування розацеа у жінок. На сьогодні існує велика кількість класифікацій, заснованих на оцінці клінічної картини захворювання, в яких не відбито принцип зіставлення клінічної картини та імуноморфологічної характеристики висипань при розацеа у жінок. Лікування розацеа, здебільшого, зводиться до зовнішньої терапії. У більшості випадків препарати зовнішнього лікування призначають довготерміново та безперервно, що призводить до розвитку відповідних реакцій подразнення, які спричиняють посилення неприємних відчуттів у хворого, а також посилюють косметичні дефекти, які супроводжують це захворювання, і позитивний ефект суттєво зменшується [145]. Крім того, більшість схем лікування розацеа не враховують індивідуальні імуно-морфофункціональні особливості шкіри хворих, стан судин шиї та голови, і, з різних причин, не здатні впливати на всі механізми розвитку, наслідком чого є рецидиви захворювання в різний термін після лікування [61]. 8 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ЭПИДЕМІОЛОГИЯ Показано, що найбільш висока захворюваність на розацеа на сучасному етапі фіксується серед індоєвропейських народів. Найвища захворюваність на розацеа відзначається в США і країнах Європи. це пов’язано з схильністю розацеа до ураження етнічно світлих фототипів. У США частка розацеа серед дерматозів становить 8–9%, в Скандинавських країнах і Німеччині – 7–10%. У Німеччині розацеа діагностується у 2,2% населення, в Швеції – у 10%, в Естонії – у 22%. В Естонії у 22% з 348 випадково обраних людей була присутня хоча б одна ознака розацеа [103, 167]. Серед 60 000 пацієнтів в дослідженні, проведеному у Великобританії, більшу частину складали жінки (62%). Жінки починають хворіти на розацеа частіше в більш молодому віці, ніж чоловіки. Однак на підставі масштабного дослідження, проведеного в Греції K. P. Kyriakis, встановлено, що чоловіки і жінки страждають даним захворюванням в рівній мірі [103]. Переважна більшість дослідників сягає думки, що приблизно у 80% пацієнтів розацеа вперше діагностується у віці 30 років і старше. У жінок захворювання починається, як правило, після 35 років [45, 171]. Етіологія та патогенез 9 ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗ Універсальної теорії патогенеза розацеа не розроблено [171]. Захворювання визначається як мультифакторіальне, зі зміненою реакцією судин лиця, індукованої різноманітними екзогенними впливами на тлі певної ендогенної «схильності» [86, 138, 205]. Встановлено ряд тригерних факторів, що підвищують ризик розвитку розацеа. До них належать фототип шкіри, вплив ультрафіолетового випромінювання, часті стреси, тривале перебування в умовах високих і низьких температур, вживання гострої і гарячої їжі, косметичні засоби, фізичні навантаження та інші [48, 50, 68, 202]. На даному етапі первинну роль в патогенезі розацеа більшість дослідників відводять судинним порушенням [10, 116]. Також до основних патогенетичних чинників розвитку розацеа відносять дисфункцію ендокринної та нервової систем, порушення імунної системи, захворювання ШКТ, асоційовані з Helicobacter pylori [98, 197, 172]. Обговорюеться роль кліща Demodex folliculorum у розацеа [78, 94, 99, 109]. Згідно з дослідженнями, лабораторно частота виявлення кліщів у хворих на розацеа становить 80% [165]. На поверхні кліщів Demodex виявлено мікроорганізми B. oleronius, здатні стимулювати запальну реакцію і зростання бактерій Streptococcus і Staphylococcus, запускаючи тим самим процес запалення і створюючи сприятливі умови для розмноження кліща [194, 164, 182]. Більшість авторів сходиться на думці, що 10 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика даний фактор ускладнює перебіг захворювання, однак не спричиняє його [104, 169, 126]. Також виявлено взаємозв’язок розвитку розацеа і порушення бар’єрної функції шкіри [48, 51]. Серед причин останнього виділяють збільшення трансепідермальної втрати вологи, низький рівень вологості рогового шару, генетичну схильність, вплив ультрафіолетового випромінювання і кліщів роду Demodex [53, 69, 136]. Підвищена трансепідермальна втрата вологи активує ряд епідермальних протеаз, у тому числі серинову протеазу калікреїн-5 (трипсиноподібний фермент рогового шару), який бере участь в активації і розщепленні кателіцидину LL-37 [118, 163]. »У патофізіологічній картині розацеа прийнято виділяти кілька ключових ланок, до яких відноситься реалізація вродженого імунітету, опосередкована активація тол-подібних рецепторів, патологія судин шкіри обличчя і порушення шкірного бар’єру. [86, 12, 104, 27]. Тол-подібний рецептор 2 (TLR2) відіграє ключову роль в шкірному запальному процесі при розацеа. TLR2 викликає синтез молекул кателіцидіну, калікреїну, матриксних металопротеїназ, активних форм кисню, окису азоту, цитокінів і хемокінів [30]. Зазначені фактори змінюють структуру судин, сприяють дегенерації колагену, викликають клітинну інфільтрацію і запалення [24, 74, 121, 203]. TLR2 можуть активуватися фізичними факторами (ультрафіолетовим випромінюванням, високими і низькими температурами), контактом з антигенами (хітинової оболонкою Demodex folliculorum, глікопротеїдами Bacillus Етіологія та патогенез 11 oleronius), нейропептидами при стресі (нейроімунних механізмах) або формуванні вісцеро-Кута рефлексів [148, 206]. Вважається, що одним з тригерів активації TLR2 є хітин кліщів Demodex folliculorum, які прямо пропорційно корелюють з запаленням на шкірі [53, 100]. Кателіцидін LL-37, що виявляється у пацієнтів з розацеа, має відмінну структуру від того ж поліпептиду здорових людей [31]. Він взаємодіє з клітинами ендотелію, підвищує продукцію хемокінів клітинами дерми (лейкоцитами, гістіоцитами, огрядними клітинами), викликає хемотаксис імунних клітин у вогнище запалення, стимулює ангіогенез, а також модулює експресію фактора росту ендотелію судин (VEGF) [13, 39]. У декількох дослідженнях було виявлено чіткий зв’язок розацеа і мігрені, що підтверджує роль судинної патології в патогенезі даного захворювання [153, 152]. Мігрень зустрічається в 2–3 рази частіше у пацієнтів з розацеа, зокрема, серед жінок в стані перименопаузи, проте причини цього феномену не з’ясовані [12]. Особливе значення у патогенезі розацеа віддається порушенню регуляції кровотоку по лицьовій вені. Уповільнення перерозподілу кровотоку і венозний стаз у ділянці відтоку лицьової вени найбільш часто відповідає топографії розацеа [33, 57, 186]. У ділянці відтоку лицьової вени включається також кон’юнктива, що може пояснювати часте залучення органу зору при цьому захворюванні [49]. Істотна роль у патогенезі розацеа відводиться зміни тонусу поверхневих артеріальних судин шкіри в зоні іннервації трійчастого нерву, що є наслідком впливу 12 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ряду екзогенних (інсоляція, вплив високих і низьких температур) і ендогенних факторів (патологія гемостазу та ендокринної системи, ШКТ, імунітету та ін.) [150, 151, 132]. Дослідження патології кровообігу як причини розацеа має довгу історію. Патологія капілярів шкіри може бути викликана низкою чинників, які призводять до стійкого розширення судин шкіри і в подальшому стазу крові [155, 191, 196]. Клінічно це проявляється еритемою і телеангіоектазіями. Показано, що прозапальні фактори (метаболіти триптофану, протеази, адренергічні рецептори та інші), грають істотну роль в порушенні судинної регуляції, взаємодіючи з ендотелієм судин [30, 53, 133]. Крім того, ряд чинників обумовлює нейрогенне запалення при розацеа (TRPV1, поліпептид, який активує аденілатциклазу гіпофіза) [69]. Зазначені патофізіологічні зміни можуть виявлятися вже на ранніх стадіях розацеа, в тому числі до маніфестації клінічних ознак [196, 204, 120]. Виявлена значна роль вазоактивних пептидів ШКТ (пентагастрину, вазоактивного кишкового пептиду), простагландину Е2, компонентів калікреїн-кінінової системи [76, 56, 175, 166]. Також ряд медіаторних речовин, таких як ендорфіни, брадикінін, серотонін, гістамін і субстанція Р беруть участь у механізмі підвищення проникності капілярів, розвитку еритеми і зміни тонусу судин [16, 85, 94, 162]. »В важається, що найбільш значущим пептидом у патогенезі розацеа є VEGF [13, 70, 82, 200]. Активація VEGF може бути викликана як екзогенними, так і ендогенними факторами (ендокринними порушеннями) [105, 106]. У дослідженні Етіологія та патогенез 13 A. H. Gomaa et al. було показано, що експресія VEGF в патологічно зміненій дермі хворих розацеа збільшується з 55,6% до 88,9% в порівнянні зі здоровою шкірою [200]. Показано, що під впливом нейрогуморальних механізмів відбувається активація кровопостачання шкіри обличчя [23, 96]. Ділянки еритеми розташовуються переважно в центральній частині обличчя, що пов’язано з великою кількістю капілярів у цій ділянці і з їх більш поверхневим розташуванням порівняно з іншими ділянками [108]. Регулярна поява еритеми призводить до втрати судинного тонусу, а в подальшому – до дилатації капілярів шкіри і лімфатичних судин [162]. При розацеа спостерігаються також зміни в гістології капілярів: потовщення ендотелію, розриви базальної мембрани, порушення міжклітинної адгезії ендотеліальних клітин [62, 162]. 14 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ДИАГНОСТИКА ТА СУЧАСНА КЛАСИФІКАЦІЯ РОЗАЦЕА ПЕРВИННІ ТА ВТОРИННІ ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ПРИ РОЗАЦЕА. У 2002 році 17 експертів з Національного товариства розацеа США затвердили ряд стандартних діагностичних критеріїв, які діляться на первинні та вторинні [188]. Так, постановка діагнозу «розацеа» можлива при наявності наступних первинних ознак: транзиторна (періодична) або персистуюча еритема, телеангіектазії, папули і пустули [189]. Наявності одного і більше зазначених симптомів у центральних ділянках шкіри обличчя досить для встановлення діагнозу захворювання [3, 2, 4]. Крім того, виділяють вторинні критерії розацеа, до яких відносяться печіння, набряк, сухість шкіри, лущення, бляшки, офтальмологічні ознаки, ураження периферичних ділянок обличчя і шкіри за межами обличчя, фіматозні зміни [53, 63]. Деякі автори стверджують, що для встановлення діагнозу «розацеа» досить лише персистуючої еритеми в центральній зоні обличчя, тоді як інші ознаки є лише допоміжними [40,61]. Клінічна характеристика різних форм розацеа 15 Таблиця 1. » Таблиця первинних та вторинних критеріїв при розацеа загальні транзиторна еритема; стійка еритема; телеангіектазії; папули/пустули додаткові центрофаціальна локалізація вогнища ураження печіння / поколювання запальні бляшки; ураження шкіри повік та кон’юктиви; фіматозні зміни КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА РІЗНИХ ФОРМ РОЗАЦЕА »Б ільшість авторів виділяють 4 основні форми розацеа: еритематозно-телеангіектатичну, папулопустульозну, фіматозну і офтальмологічну [188]. До ознак ЕТР відносять періодичну і персистуючу еритему і телеангіектазії, які проявляються, переважно, на центральних ділянках шкіри обличчя [183]. При папуло-пустульозній формі розацеа до перерахованих ознак додаються папули і пустули. Фіматозна форма розацеа характеризується потовщенням шкіри, утворенням вузлів неправильної форми [46, 70, 159]. 16 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ЕТР характеризується розвитком швидкоплинної, а потім стійкої еритеми в центральній частині обличчя. Спочатку еритема виникає від декількох хвилин до декількох годин, а далі тривалість її збіль- Рисунок 1. – Хворий Л., 68 років. Ринофіма Рисунок 2 – Хворий М., 44 років. Телеангіектазії шується. Надалі, із часом формується стійка застійна еритема, інфільтрація шкіри та телеангіоектазії. Збільшується чутливість шкіри до косметичних засобів, подразнюючих впливів. Далі еритема стає Клінічна характеристика різних форм розацеа 17 більш насиченою, з’являється синюватий відтінок, який переходить на ніс, щоки, лоб, підборіддя, шию [35, 53]. ППР характеризується наявністю ізольованих або згрупованих папул і пустул на тлі еритеми в центральній частині ураження [108]. На їхній поверхні помітне незначне лущення, на поверхні пустул вміст жовтувато-зеленуватого кольору та гнійно-геморагічні кірочки, комедони відсутні. Шкіра обличчя стає набряклою, пористою [140]. При інфільтративно-продуктивній формі (ринофімі, гнатофімі, метофімі, отофімі, блефарофімі) на застійно гіперемованому фоні з набряком розвиваються запальні вузли, інфільтрати, пухлиноподібні (шишковидні) вирости та стійко розширені судини, уражена частина обличчя стає горбистою, асиметричною, та спотворена. Такі зміни зазвичай формуються у чоловіків [46]. При офтальмологічній формі розацеа розвиваються симптоми запалення очного яблука й повік. Офтальморозацеа характеризується ознаками кератиту та блефариту, запаленням мейбомієвих залоз, формуванням халазіонів і телеангіектазій країв повік. Іноді ураження очей може бути єдиною ознакою розацеа [177]. Виділяють також особливі варіанти розацеа: При гранулематозному варіанті розацеа в дермі формуються епітеліоїдно-клітинні гранульоми. Дана форма дерматозу, як правило, притаманна пацієнтам із ВІЧ-інфекцією та іншими імунодефіцитними станами. Клінічні прояви цього варіанту захворювання супроводжуються розвитком дрібних щільних папул, 18 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика іноді одиничних вузлів, червоно-бурого кольору, із гладкою блискучою поверхнею, які мають сіро-жовтий відтінок при діаскопії, що помилково трактується як ознака туберкульозу – «ознака яблучного желе» [6, 144]. Стероїдна розацеа настає після використання у терапії зовнішніх фторованих глюкокортикостероїдних препаратів [127]. Клінічно стероїдна розацеа відчутно не відрізняється від інших форм розацеа, окрім наявності ділянок атрофії та вираженого синдрому відміни топічного кортикостероїдного препарату [185]. Конглобатна форма розацеа характеризується, окрім класичних проявів, наявністю вузлуватих елементів синювато-червоного кольору, сферичної форми, 1–2 см у діаметрі при цьому у пацієнтів нерідко спостерігається слабкість та лихоманка [13]. Фульмінантна розацеа виникає раптово на фоні загального благополуччя організму. Розвивається виражений набряк і застійна еритема, папули, пустули, вузли, нерідко із флуктуацією та бурувато-жовтими кірками на поверхні. Внаслідок злиття вузлів утворюється потужний бугристий конгломерат. Частіше процес локалізується на лобі, щоках, підборідді. Пальпаторно виявляється гіпертермія. Загальний стан, як правило, не страждає [157]. Грамнегативна розацеа розвивається як ускладнення попередньої тривалої антибактеріальної терапії, частіше препаратами тетрациклінового ряду. З’являються множинні фолікуліти, вузли та кісти, у вмісті яких виявляються грамнегативні бактерії. Така форма дерматозу розвивається, як правило, у людей із дефектами імунної системи [13]. Визначення ступеня тяжкості розацеа 19 Розацеа з солідним персистуючим набряком (хвороба Морбігана) характеризується появою щільного набряку та яскравої еритеми на верхній половині обличчя, телеангіектазії та папул. Перебіг дерматозу носить спочатку рецидивуючий, а далі персистуючий характер. Через рік від початку захворювання, набряк переходить у стійку інфільтрацію та фіброз, що є характерним саме для хвороби Морбігана [174]. ВИЗНАЧЕННЯ СТУПЕНЯ ТЯЖКОСТІ РОЗАЦЕА Для вибору адекватної терапії також слід визначити тяжкість перебігу розацеа, яку загальноприйнято оцінювати за шкалою діагностичної оцінки розацеа (ШДОР), запропонованої В. П. Адаскевичем у 2004 році, яка ґрунтується на врахуванні типових ознак захворювання. Оцінюється інтенсивність проявів розацеа за 7 ознаками: еритема, телеангіектазії, папули і / або пустули, набряк обличчя, сухість шкіри, лущення, наявність і прояви офтальморозацеа, вираженість суб’єктивних відчуттів. Вираженість кожної ознаки оцінюється від 0 до 3 балів: 0 балів – відсутність; 1 бал – слабка; 2 бали – помірна; 3 бали – виражена. Максимальна кількість балів – 21, мінімальна – 0. Ступінь тяжкості до 7 балів розцінювався як легкий, від 8 до 14 балів – як середній і від 15 до 21 балів – як важкий [3]. 20 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Таблиця 2. Шкала діагностичної оцінки розацеа (шдор) (Адаскевич В. П., 2004) [3] Признаки 4. Сухість шкіри 3. Телеангіектазія 2. Еритема 1. Папули/ пустули 0 2 3 Папули і пустули менше 10 Папули і пустули від 11 до 20 Папули і пустули Папули і пустули від 21 до 30 понад 30 2. Еритема Слабка (легка) еритема або з обмеженим ураженням в центрі, або генералізована по всьому обличчю Помірно виражена еритема або з обмеженим ураженням в центрі, або генералізована по всьому обличчю Важка (сильна) еритема або фіолетовочервоного кольору або з обмеженим ураженням в центрі, або генеролізована по всьому обличчю Відсутня Слабка, тонкі судини менш 0,2 мм в діаметрі, що займають менш 10% обличчя Помірна, кілька тонких судин і / або декілька більших діаметром понад 0,2 мм, що займають від 10% до 30% обличчя Багато дрібних судин і / або великих судин, що займають більше 30% обличчя Слабка Помірна з незначним лущенням Сильна з вираженим лущенням і дерматитом Слабке Помірне Сильне Слабкий Помірний, м’який Сильний, персистирующий Нерізко виражена гіперемія кон’юнктиви повік; відчуття печіння, свербіння, стороннього тіла Кон’юнктивіт, гіперемія периорбитальної області, фоточутливість (боязнь світла) Кератит; виразка рогівки; перикорнеальна ін’єкція судин склери; халязион Відсутня 5. Печіння і поколювання Відсутнє шкіри 6. Набряк Відсутній обличчя 7. Офтальморозацеа 1 Немає Визначення ступеня тяжкості розацеа 21 Максимальна кількість балів, що вказує на важкий перебіг розацеа, становить 21. Мінімальна кількість балів – 0. Даний метод може бути використаний для оцінки ефективності терапії у хворих розацеа. Клініко-анамнестичні особливості перебігу розацеа у досліджуваних пацієнтів Під нашим спостереженням знаходилися 100 хворих на розацеа жінок, у віці від 21 до 65 років (середній вік – (40,4 ± 1,0) років), які перебували на лікуванні у медичному центрі ПП «Леномед» (м. Дніпро) в період з 2015 по 2018 рр., з них 50 пацієнток було з ЕТР, 50 – з ППР. Діагноз встановлювався на підставі виявлення загальних та додаткових клінічних ознак розацеа, перелік яких було запропоновано в 2004 р. Wilkin і співавторами в якості критеріїв виставлення діагнозу розацеа [188]. Найбільший відсоток хворих на розацеа жінок припадав на вікову групу від 18 до 45 років (69 пацієнток – 69%), 25 (25%) пацієнток були у віці від 46 до 60 років, 6 (6%) – у віці від 60 до 65 років (табл. 3). Це, безсумнівно, має важливе соціально-економічне значення, так як більшість пацієнток входять до групи загальноактивного і працездатного населення. Тривалість захворювання варіювала від 4 місяців до 13 років. Середня тривалість захворювання склала (5,11 ± 0,37) років. Давність захворювання до 1 року спостерігалася у 19 хворих (19%), від 1 до 5 років – у 29 (29%), від 5 до 10 років – у 39 (39%), понад 10 років – у 13 хворих (13%) (табл. 4). Усі хворі були рандомізовані на чотири рівнозначні групи залежно від форми розацеа і методики 22 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика лікування. Основні групи пацієнток отримували терапію, запропоновану автором: І група (25 жінок) з ЕТР, ІІІ група (25 жінок) з ППР. У групах порівняння застосовувалися традиційні методики: ІІ група (25 жінок) з ЕТР, ІV група (25 жінок) з ППР. Таблиця 3. Розподіл хворих на розацеа за віком, абс. (%) Вік, років Всього (n=100) Еритематознотелеангіектатична форма розацеа (ЕТР) (n=50) Папулопустульозна форма розацеа (n=50) 18–25 7 (7%) 4 (8%) 3 (6%) 26–30 5 (5%) 3 (6%) 2 (4%) 31–35 21 (21%) 13 (26%) 8 (16%) 36–40 26 (26%) 13 (26%) 13 (26%) 41–45 10 (10%) 2 (4%) 8 (16%) 46–50 16 (16%) 6 (12%) 10 (20%) 51–55 6 (6%) 3 (6%) 3 (6%) 56–60 3 (3%) 3 (6%) – 61–65 6 (6%) 3 (6%) 3 (6%) Середній вік (М±m) 40,4±1,0 39,7±1,5 41,1±1,3 Примітка. p>0,05 між групами при усіх порівняннях. Виділені групи були статистично співставними (p>0,05) за віком пацієнток, давністю захворювання (табл. 5), а також фототипами шкіри, супутньою патологією, тяжкістю перебігу захворювання (див. розділ 5), що дозволило порівнювати ефективність обраного варіанту терапії. Визначення ступеня тяжкості розацеа 23 Таблиця 4. Таблиця розподілу хворих на розацеа за тривалістю захворювання, абс. (%) Тривалість, років Всього (n=100) Еритематознотелеангіектатична форма розацеа (n=50) Папулопустульозна форма розацеа (n=50) до 1 року 19 (19%) 9 (18%) 10 (20%) 1–5 29 (29%) 17 (34%) 12 (24%) 5–10 39 (39%) 19 (38%) 20 (40%) Понад 10 13 (13%) 5 (10%) 8 (16%) У середньому (М±m) 5,11±0,37 4,84±0,51 5,38±0,54 Примітка. p>0,05 між групами при усіх порівняннях Таблиця 5. Порівняння виділених терапевтичних груп хворих на розацеа за віком пацієнток і тривалістю захворювання, М±m Показник Вік, роки Відмінності між групами Тривалість захворювання, роки Відмінності між групами Еритематознотелеангіектатична форма розацеа(n=50) Папуло-пустульозна форма розацеа (n=50) І група – основна (n=25) ІІ група – порівняння (n=25) ІІІ група – основна (n=25) ІV група – порівняння (n=25) 40,6±2,4 38,8±1,9 42,5±1,8 39,6±2,0 t=0,59, р=0,561 5,16±0,78 4,52±0,67 t=0,63, р=0,530 t=1,08, р=0,286 5,14±0,82 5,61±0,73 t=0,43, р=0,671 24 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика КЛІНІКО-АНАМНЕСТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПРОЯВІВ РОЗАЦЕА У ДОСЛІДЖУВАНИХ ЖІНОК Під спостереженням знаходилося 100 хворих на розацеа жінок, з них 50 пацієнток з ЕТР, 50 – з ППР. У більшості пацієнток (82%) перші ознаки дерматозу з’явились у віці 23–45 років. Як було зазначено у розділі 2, тільки в 19% випадків хворі звернулися за допомогою протягом року від появи перших ознак захворювання, а в половині випадків (52%) тривалість захворювання перевищувала 5 років. За даними сімейного анамнезу встановлено наявність запальних дерматозів на обличчі (почервоніння та дрібні висипання) у членів родини 21 пацієнтки (21%). Причому серед 15 обстежених родичів з такими проявами було встановлено наступні діагнози: у 10 (66,7%) – розацеа, з них жінки становили 70%, у 3 (20%) – вугрова хвороба, в інших двох осіб (13,3%) – себорейний дерматит. При зверненні усі хворі скаржилися на почервоніння центральної ділянки обличчя, переважно на щоках – 98 (98%) хворих, підборідді – 18 (18%), міжбрів’ї – 7 (7%), висипання на обличчі різної розповсюдженості та інтенсивності – 100%. При більш детальному опитуванні практично всі хворі (96%) скаржилися на такі суб’єктивні відчуття як свербіння – 43 (43%) пацієнтки, печія у вогнищах висипань – 66 (66%) і поколювання – 63 (63%), сухість шкіри – 57 (57%), відчуття жару – 67 (67%) та «приливів» до обличчя – 78 (78%), набряк обличчя – 21 (21%), Визначення ступеня тяжкості розацеа 25 відчуття «повзання мурашок» – 28 (28%), стягнутість на поверхні шкіри – 22 (22%). У більшості випадків (87%) наявність суб’єктивних відчуттів була постійною. Тільки 4 пацієнтки вказали на повну відсутність суб’єктивних відчуттів. Анамнестично було відмічено, що у 69 з 100 хворих (69%) за 3–5 років до появи перших висипань спостерігалось почервоніння центральної ділянки обличчя під впливом різних провокуючих чинників: при інсоляції – у 62 хворих із 69 (90%), при стресі або зміні температурного режиму середовища – у 42 (61%), прийнятті алкоголю – у 46 (67%), гарячої – у 59 (85%), або гострої їжі – у 37 (54%). З всіх опитаних хворих 56 (56%) пацієнток відмітили, що з початку не звертали уваги на таку реакцію, вважали її природною, але з часом таке почервоніння виникало при більш слабких провокуючих чинниках, та ставало більш тривалим. Прогресування хвороби відзначалося появою стійкої еритеми та формуванням множинних телеангіектазій на щоках та підборідді, ці прояви й були причиною звернення до лікаря. Також треба відзначити, що у 31 зі 100 хворих (31%) стійка еритема в центральній ділянці обличчя маніфестувала раптово, без будь-яких попередніх інших проявів або суб’єктивних відчуттів. При детальному опитуванні у 43 пацієнток (43%) були встановлені можливі провокуючі фактори, після яких пацієнтки відмітили маніфестування проявів розацеа. Так, 16 хворих жінок відмітили сонячний опік як можливий фактор, що дав початок формуванню проявів розацеа, 15 пацієнток – різке емоційне перенавантаження та стреси, 7 хворих – місцеве 26 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика переохолодження шкіри, 3 хворі зв’язали виникнення розацеа із початком гіпертонічної хвороби, 2 – із гіпертермічними впливами (відвідування бані або сауни). Також хворі вказували на транзиторні зміни інтенсивності проявів захворювання при змінах температурного режиму, вживанні тієї чи іншої їжі, перебуванні на сонці, на тлі стресів і загострень соматичних хвороб. 78 з 100 (78%) обстежених хворих свідчили про загострення захворювання після прийому гарячої або гострої їжі. Важливим причинно-значимим фактором було також вживання алкоголю (в першу чергу червоного вина) у будь-якій мінімальній дозі. На це вказали 89 (89%) хворих. Біля третини хворих (33 жінки – 33%) відмічали погіршення перебігу хвороби від використання косметичних засобів, впливу косметичних процедур (хімічні пілінги, масаж обличчя із застосуванням олій, механічні чистки тощо). 42 (42%) пацієнтки відмітили виразний вплив на виникнення або загострення розацеа роботу за комп’ютером протягом 3 та більше годин. Емоційні перевантаження та стреси, гіпертермічні впливи, вживання червоного вина достовірно не корелювали з віком (p>0,05). Водночас, провокування загострення хвороби сонячними опіками та використанням косметичних засобів, вплив косметичних процедур та загострення розацеа після роботи за комп’ютером було більш характерним для жінок у молодому віці (20–35 років). Дослідження соціально-професійних факторів, які можуть підвищувати ризик розвитку захворювання та більш тяжкого його перебігу, показало, що 16 пацієнток (16%) проживало у сільській місцевості, у шлюбі Визначення ступеня тяжкості розацеа 27 перебували 42 (42%) пацієнтки, постійну роботу мали 49 (49%) осіб, не постійну (тимчасову, сезонну) – 27 (27%), 3 хворі були на пенсії. При виявлені наявності провокуючих факторів в роботі і життєдіяльності досліджуваних хворих встановлено, що 14 хворих мають особливості роботи, пов’язані з гіпертермією, а саме: 1 хвора працює в склодувному цеху, 3 хворих працюють поварами. В умовах гіпертермії на робочому місці перебувають 10 хворих, ще 3 займаються спортом, зв’язаним з тривалим перебуванням на холоді. Слід відзначити, що спектр факторів, впливових на загострення розацеа, залежав від фототипу шкіри хворих. Зокрема, сонячне опромінення частіше провокувало загострення розацеа у жінок із І та ІІ фототипом шкіри (за Фітцпатриком). При вивченні структури хворих на розацеа в залежності від фототипу шкіри встановлено, що більшість хворих мали ІІ фототип шкіри (76 хворих – 76%). Як відомо цей фототип відрізняється від інших низьким ступенем засмаги та схильністю до опіків. Водночас люди з І фототипом шкіри (23 пацієнтки – 23%) мають максимальну схильність до сонячних опіків та ніколи не отримують засмагу. Тільки 1 хвора з папуло-пустульозною формою розацеа мала ІІІ фототип шкіри. Хворих із четвертим та п’ятим фототипами у дослідженні не було. Співставлення клінічних груп з різною формою захворювання за фототипом шкіри показало більший відсоток І фототипу шкіри в групі з еритематозно-телеангіектатичною формою розацеа, ніж при папулопустульозній формі розацеа – 30% проти 16% (χ2=2,77, р=0,096) (табл. 6). 28 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Таблиця 6. Розподіл хворих на розацеа за фототипом шкіри (за Фітцпатриком), абс. (%) Фототип шкіри Всього (n=100) ЕТР (n=50) ППР (n=50) І 23 (23%) 15 (30%) 8 (16%)* ІІ 76 (76%) 35 (70%) 41 (82%) ІІІ 1 (1%) – 1 (2%) Примітка. * – р=0,096 за критерієм χ 2 порівняно з еритематозно-телеангіектатичною формою За результатами анамнестичного опитування і подальшого тривалого спостереження встановлено, що найчастіше (67 хворих – 67%) загострення захворювання мали сезонний характер та виникали навесні та восени після надмірної інсоляції. З усіх обстежених хворих, 54 (54%) пацієнтки раніше отримували десенсибілізуючу терапію і топічні препарати з метронідазолом, азелаїновою кислотою, 27 (27%) хворих – системну антибактеріальну терапію препаратами тетрациклінового ряду (за 2–3 місяці до проведення дослідження), 32 (32%) хворих – кріомасаж і різні косметичні засоби для зменшення вираженості судинної патології. Шість пацієнток (6%) не отримували ніякого лікування раніше. Результативність проведеного раніше лікування відзначена у 63 (63%) пацієнток, поліпшення носило тимчасовий характер і становило в середньому 3–4 місяці. Відсутність ефекту від раніше проведеного лікування зафіксовано у 37 (37%) хворих. Визначення ступеня тяжкості розацеа 29 Звертає на себе увагу, що у досліджуваних хворих не завжди мала місце класична клінічна картина хвороби. Тому під час первинних звернень до лікувальних установ у 22 хворих (22%) не був своєчасно встановлений діагноз розацеа. 20 хворих (20%) взагалі протягом кількох місяців отримували лікування із такими діагнозами: вугрова хвороба – 6 хворих, демодекоз – 4, екзема – 4, алергічний дерматит – 3, атопічний дерматит – 1, артифіціальний дерматит – 1, червоний вовчак – 1. Це пояснює той факт, що хворі протягом довготривалого часу отримували різне лікування антибактеріальними, антигістамінними, протипаразитарними, седативними препаратами без будь-якого стійкого ефекту. Більшість пацієнток, яким було несвоєчасно встановлено діагноз, вказували на довготривале (3–6 тижнів) застосування топічних глюкокортикостероїдних засобів, що мало тимчасовий ефект, за рахунок їх протизапальної дії, а потім після відміни препарату відзначалось різке та стійке загострення захворювання. У 50 досліджуваних хворих з ЕТР розацеа (у 42 хворих із вперше виявленою розацеа та 17 хворих із рецидивом), висипання характеризувались наявністю стійкої симетричної еритеми, розташованої у центральній ділянці обличчя, переважно щок (рис. 3.1). У більшості випадків еритема також розповсюджувалась на шкіру лоба – 12 (24%) хворих, підборіддя – 11 (22%), носа – 2 (4%). На фоні еритеми чітко виділялися дрібно- або середньо-петельні телеангіектазії різної інтенсивності забарвлення від ярко-рожевих до синюшно-багряних (рис. 3.2). У деяких хворих еритема супроводжувалась вираженою інфільтрацією – 8 (16%) 30 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика хворих, була яскраво-рожевою – 10 (20%) хворих, або із синюшним відтінком – 3 (6%) хворих, та супроводжувалась помірно вираженим набряком обличчя – 2 (4%) хворих. У досліджуваних хворих з ППР захворювання (у 8 хворих із вперше виявленою розацеа та у 32% хворих із рецидивом), висипання на обличчі були представлені ярко-рожевою еритемою, множинними телеангіектазіями та папулами рожево-червоного кольору. Патологічний шкірний процес у всіх хворих на папулопустульозну форму розацеа локалізувався на щоках, шкірі лоба – 18 (36%) пацієнток, носо-губного трикутника – 19 (38%), підборіддя – 12 (24%), та був представлений папулами та пустулами на фоні інфільтрації та набряку вражених ділянок. Наші спостереження підтверджують той факт, що ЕТР, яка, на думку деяких авторів, є початковою у розвитку розацеа, спостерігається у більш ранньому віці. У 5 (5%) хворих на розацеа відзначалися наступні офтальмологічні симптоми розацеа: відчуття печіння, сльозотеча, відчуття стороннього тіла та світлобоязнь. При цьому 3 хворі пред’являли скарги на періодично загострюваний блефарит і кон’юнктивіт. Як відомо, особливості перебігу хронічних дерматозів з ураженням обличчя можуть бути також обумовлені наявністю того чи іншого типу шкіри людини. Розацеа не є виключенням. У групі хворих на ЕТР переважав комбінований тип шкіри (68,0% хворих), на відміну від групи хворих із ППР, у яких переважав себорейний тип – 66,0% хворих (p<0,001). Ці Визначення ступеня тяжкості розацеа 31 Рисунок 3 – Пацієнтка К, 36 років. ЕТР. Рисунок 4 – Пацієнтка П, 47 років. ЕТР, великокаліберні телеангіектазії в ділянці крил і спинки носа. особливості без сумніву мають враховуватися при розробці тактики лікування хворих на розацеа [90]. Для виявлення супутньої патології у хворих на розацея, було проаналізовано дані анамнезу життя пацієнтів та проведено комплексне обстеження у суміжних спеціалістів: терапевтів, гастроентерологів, кардіологів, ендокринологів, отоларингологів, неврологів. При цьому встановлено наявність супутніх соматичних захворювань у більшості пацієнток (84%), в тому числі ураження кількох систем (травної, серцево-судинної тощо) мало місце в 66% випадків. 32 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Звертає увагу велика поширеність (як за частотою, так і за локалізацією) патології ШКТ – 44% хворих. У 10 хворих було виявлено хронічний гастрит, у 12 – хронічний гастродуоденіт, 6 хворих мали ерозивний гастрит. У 5 пацієнток виявлено дискінезію жовчних шляхів, у 4 – хронічний панкреатит, у 8 – хронічний дуоденіт. Жовчнокам’яна хвороба була виявлена у 5 пацієнток. Виразкову хворобу шлунку в анамнезі мали 3 пацієнтки, виразкову хворобу дванадцятипалої кишки – 2, які на момент поточного дослідження знаходилися в стадії ремісії. У 3 пацієнток виявлено хронічний гепатит, у 1 – хронічний коліт, у 5 – хронічний езофагіт. Хронічну патологію серцево-судинної системи мали 18 (18%) хворих на розацеа, що вірогідно корелювало з віком пацієнток (r=+0,50; p<0,001). Гіпертонічну хворобу серця діагностовано у 9 з 22 хворих у віці від 37 до 42 років (41%) та у 16 з 38 хворих віком від 43 до 65 років (42%). Ішемічна хвороба зареєстрована у 3 хворих старше 50 років. У 7 хворих відмічено аритмії. Патологію судин виявлено у 10 пацієнток, в тому числі атеросклероз – у 4, варикозну хворобу нижніх кінцівок – у 6, тромбофлебіт нижніх кінцівок – у 2 пацієнток. Понад третини хворих на розацеа мали хронічні захворювання органів дихання (38 осіб – 38%), переважно хворі з ППР – 24 (48%) проти 14 (28%) хворих з ЕТР (χ2=4,24, р=0,039) (табл. 7). Серед нозологічних форм частіше виявлявся хронічний тонзиліт – у 8 пацієнток, хронічний бронхіт – у 7, хронічний фарингіт – у 3, хронічний риніт – у 4. Прояви полінозу в літньо- весняний період відмічали 5 Визначення ступеня тяжкості розацеа 33 пацієнток. Таблиця 7 Частота виявлення супутньої соматичної патології у хворих на різні клінічні форми розацеа, абс. (%) Супутня патологія (система) Всього (n=100) ЕТР (n=50) ППР (n=50) Всього виявлено, в т.ч.: 84 (84%) 41 (82%) 43 (86%) - ШКТ 44 (44%) 20 (40%) 24 (48%) - серцево-судинної системи 18 (18%) 20 (40%) 24 (48%) - органів дихання 38 (38%) 14 (28%) 24 (48%) * - нервова 48 (48%) 26 (52%) 22 (44%) - ендокринна 11 (11%) 3 (6%) 8 (16%) - сечовидільна 10 (10%) 7 (14%) 3 (6%) - жіночих статевих органів 15 (15%) 8 (16%) 7 (14%) Примітка. * – р<0,05 порівняно з ЕТР При обстеженні зі сторони ендокринної системи у 2 пацієнток було вперше виявлено цукровий діабет другого типу. В 5 випадках мав місце гіпотиреоз, ще в 4 – автоімунний тиреоїдит. З боку сечостатевої системи у 2 пацієнток зареєстровано хронічний гломерулонефрит, у 2 – хронічний пієлонефрит. У 6 випадках виявлена сечокам’яна хвороба. Звертає на себе увагу висока частота порушень з боку нервової системи (48%), зокрема у 37 хворих виявлено симптомокомплекси, характерні для вегетосудинної дистонії, при цьому ще 14 хворих відмітили наявність такого діагнозу в анамнезі. Також 34 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика при опитуванні 12 хворих вказали на часті приступи мігрені, від незначних проявів, тривалістю 2–3 години – 8 хворих, до виражених приступів, що тривали 4–9 годин і супроводжувались фото- і фонофобією, нудотою і блюванням. Появу мігреней жінки відмітили після 35 років, з поступовим наростанням сили і проявів мігрені. Треба відмітити, що 9 (18%) хворих на ЕТР та 7 (14%) хворих на ППР заперечили наявність супутньої патології. Ці хворі також не мали додаткових скарг, а при обстеженні спеціалістами патологічних станів не виявлено. Причому відсутність супутньої патології була притаманна хворим у молодому віці (14 з 16 хворих знаходилися у віці до 40 років), що узгоджується з даними кореляційного аналізу – коефіцієнт кореляції між віком хворих на розацеа і наявністю супутньої патології становить r=+0,32; p<0,001 [89]. Середня бальна оцінка тяжкості ураження, розрахована за методикою Адаскевича В. П. і співавт. (див. розділ 2), в групі досліджуваних хворих становила (10,25 ± 0,32) бали (медіана 10 балів) і була більш вираженою у пацієнток з ППР – (12,26 ± 0,41) бал проти (8,24 ± 0,27) балів при еритематозно-телеангіектатичній формі захворювання (p<0,001) (табл. 8). Тісна асоціація тяжкості хвороби з ППР підтверджена і даними кореляційного аналізу – коефіцієнт рангової кореляції r=+0,64; p<0,001). Визначення ступеня тяжкості розацеа 35 Таблиця 8. Розподіл хворих на розацеа за ступенем тяжкості захворювання (за ШДОР), абс. (%) Ступінь тяжкості Всього (n=100) ЕТР (n=50) ППР (n=50) Легкий 24 (24%) 21 (42%) 3 (6%)** Середній 65 (65%) 29 (58%) 36 (72%) Важкий 11 (11%) – 11 (22%)* Середній бал за ШДОР, M±m (Ме) 10,25 ± 0,32 (10) 8,24 ± 0,27 (8) 12,26 ± 0,41 (12)** Примітка. * – р<0,01; ** – p<0,001 порівняно еритематознотелеангіектатичною формою При оцінці ступеня тяжкості захворювання за ШДОР переважали хворі із середнім ступенем тяжкості – 65 (65%) пацієнток (середній бал за ШДОР склав 10,63 ± 0,25), з легким ступенем – 24 (24%) хворих (середній бал – 6,54 ± 0,12), з важким ступенем – 11 (11%) хворих (середній бал – 16,09 ± 0,44). За даними кореляційного аналізу встановлено, що тяжкість хвороби має прямий взаємозв’язок з віком хворих (r=+0,26; p<0,01), давністю захворювання (r=+0,22; p<0,05) і фототипом шкіри (r=+0,30; p<0,01). 36 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ДЕРМАТОСКОПІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ Для детального вивчення у хворих на розацеа змін шкіри в осередку ураження, що мали характерні клінічні прояви розацеа, застосовується метод дерматоскопї. Дослідження проводилося за допомогою дерматоскопу Heinedelta 20 plus зі змінними контактними платами діаметром 23 мм для імерсійного і поляризаційного методу дослідження. За допомогою поляризаційної дерматоскопії визначаеться характер змін судин і вимірювався діаметр переважної кількості судин, для чого оцінювалося не менше трьох полів зору в осередку ураження. Далі, для виявлення додаткових ознак розацеа, використовувався імерсійний метод дерматоскопії. На шкіру в місці обстеження наносилась олія для дерматоскопії (Heine, Germany), після чого, за допомогою імерсійної контактної плати зі шкалою, обстежувалося не менше трьох полів зору в осередку ураження. У хворих з ЕТР методом дерматоскопії виявляються такі характерні ознаки, як полігональна сітка розширених судин, наявність лінійних і розгалужених судин, одиничних фолікулярних пробок, наявність кліщів Demodex [87]. При ППР дерматологічно додатково виявляються поодинокі мікроскопічні пустули і фолікулярні зміни – запальні явища навколо фолікулів, розширені отвори фолікулів, фолікулярні пробки, лусочки і кірки. Результатидерматоскопічногодослідженняморфологічнихзміншкіриудосліджуваниххворих 37 РЕЗУЛЬТАТИ ДЕРМАТОСКОПІЧНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ МОРФОЛОГІЧНИХ ЗМІН ШКІРИ У ДОСЛІДЖУВАНИХ ХВОРИХ Методом поляризованої дерматоскопії у всіх хворих на ЕТР виявлено збільшення кількості судин, які поверхнево залягають в центральній частині обличчя, їх розширення і виражена гіллястість з формуванням полігональної судинної сітки в ділянці ураження. У хворих на ППР відзначалася виражена дилатація судин з формуванням судинної сітки, проте також була тенденція до формування поодиноких більш широких гіллястих судин з наявністю широкої центральної судини і кількох судинних гілочок, що відходять від неї. При цій формі розацеа зазначалося більш виражене повнокров’я судин в ділянці папул і пустул і наявність вираженого набряку шкіри в місцях ураження. У 32 жінок, хворих на розацеа, при імерсійній дерматоскопії в місцях ураження відзначалися незначно або помірно розширені устя волосяних фолікулів (у 31 хворої на ЕТР і 48 хворих на ППР), фолікулярні пробки (у 21 хворої на ЕТР і 43 хворих на ППР). Також у 5 хворих з ППР відзначалися значно розширені гирла сальних залоз, заповнені жовтим вмістом. У двох пацієнток з клінічною картиною ЕТР при огляді дерматоскопом були відзначені мікропустули, невиявлені при звичайному візуальному огляді. Такі елементи були характерні для пацієнтів з ППР (мікропустули були відзначені у 33 хворих), у 49 пацієнтів пустули візуалізувалися біля волосяних фолікулів з вираженою запальною реакцією навколо елементів. Наявність 38 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика лусочок і кірок була характерною для ППР (у 39 пацієнток). У 12 пацієнток (4 хворих на ЕТР і 8 хворих на ППР) при дерматоскопічному дослідженні було виявлено наявність кліщів Demodex у розширених гирлах волосяних фолікулів [87]. У ході дерматоскопічного дослідження також були отримані дані про діаметр поверхневих судин у хворих на ЕТР і ППР. Так, при ЕТР у 24 хворих переважали судини малого діаметра (0,1–0,3 мм), у 23 переважали судини середнього діаметра (0,4–0,5 мм), і тільки у 3 пацієнток визначалися судини з великим діаметром (0,6–0,7 мм), які локалізувалися переважно навколо крил носа. У хворих на ППР переважали судини із середнім діаметром – 26 пацієнток. Варто відзначити, що у значної кількості пацієнтів (18) при цій формі розацеа на тлі яскраво-рожевої еритеми виявлялися судини з великим діаметром, які локалізувалися на щоках, підборідді, навколо крил носа. У 6 хворих превалювали судини з малим діаметром. Патоморфологія та імуногістохімія 39 ПАТОМОРФОЛОГІЯ ТА ІМУНОГІСТОХІМІЯ ПАТОМОРФОЛОГІЯ Гістологічна картина розацеа залежить від стадії та форми захворювання. На початку захворювання в еритематозно-телеангіектатичній формі відзначають ознаки еластозу, дилатації судин та потовщення їх стінок за рахунок проліферації клітин ендотелію [177,154]. Також має місце незначна дезорганізація колагенових та еластичних волокон, атрофічні зміни сально-волосяних фолікулів [176]. Гістологічно папуло-пустульозний субтип розацеа характеризується наявністю змішаної запальної інфільтрації з великою кількістю плазматичних клітин, нейтрофілів, і, в деяких випадках, еозинофілів [101, 135]. Запалення при цьому субтипі розацеа найбільш виражено, і його ознаки виявляються в сітчастому шарі дерми. Відрізнити цю картину розацеа від акне дозволяє відсутність ретенційних елементів, тобто комедонів і епідермальних кіст. Переважно зустрічаються фолікулярні пустули, проте можливо і виявлення пустул, не пов’язаних з волосяними фолікулами. [27, 82, 175, 118]. Типовою ознакою папуло-пустульозної форми розацеа є сонячний еластоз, що дозволяє судити про можливу роль ультрафіолетового випромінювання і пошкодження клітин вільними радикалами в патогенезі розацеа [109]. 40 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Гістологічними ознаками ринофіми є гіперплазія сальних залоз і фіброз. Сальні залози при фіматозних утвореннях нагадують такі при старечій гіперплазії сальних залоз, однак їх нормальна структура збережена [15]. Інфільтрат при ринофімі складається переважно з лімфоцитів і нейтрофілів і локалізується, головним чином, навколо гіпертрофованих фолікулів. [9, 26] В останніх накопичується кератин, продукти розпаду еозинофілів, кліщі роду Demodex [126, 137, 182, 207]. Патоморфологічне дослідження трактує захворювання розацеа з різних боків як фолікуліт, порушення сальних залоз, відповідь на надмірне заселення кліща Demodex та функціональні порушення поверхневих судин дерми, що асоційовані зі значною дилатацією та підвищеною проникливістю. ЕТР є найбільш загальним варіантом цього захворювання з клінічними характеристиками, які включають почервоніння, центральну еритему обличчя і телеангіектазії. Треба відзначити, що ЕТР досить складні для морфологічної верифікації, почасти тому, що патогенез ушкодження судин до кінця не зрозумілий, й здебільшого тому, що біопсійний матеріал шкіри з ЕТР демонструє досить широкий спектр гістопатологічних змін на різних стадіях перебігу. Аналіз випадків ЕТР (11 екземплярів), що були отримані під час панч-біопсій, показав різні морфологічні зміни, що залежали від давності ушкоджень і проявлялися комбінацією одночасно декількох характеристик. Із ранніх змін в ЕТР можна відокремити підгрупу загальних компонентів, що мали місце у всіх зразках. Патоморфологія 41 На перше місце виступають великі телеангіектазії, локалізовані в дермі: збільшені просвіти судин, їх незвичайна форма (звивисті або геометричні контури), разом із підвищеною кількістю та розміром (дилатація, що супроводжується відносно низьким числом ендотеліальних клітин). В усіх примірниках ЕТР спостерігалося також явище підвищення кількості огрядних клітин, які завжди супроводжували спотворені кровоносні судини і складали вагому частину запального інфільтрату у верхній частині сітчастої дерми, вірогідно вносячи свій вклад у процеси неоангіогенезу ЕТР. Б А В Рисунок 5 – ЕТР: ранні ушкодження. Телеангіектазії в сосочковому та верхній частині сітчастого шару дерми, забарвлення гематоксилінеозин (Г-Е), (х400). А. Звивисті спотворені контури дилатованої судини, ендотеліальні клітини витончені і розтягнуті (червона стрілка), навколо судини значний периваскулярний набряк, оптично пустий простір (зелена стрілка). Б. Формування різнорідних навколосудинних інфільтратів (синя стрілка) навколо венул (червоні стрілки) верхньої частини сітчастої дерми. В. Накопичення огрядних клітин з гранулами (синя стрілка) в інфільтратах навколо судин 42 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Як було зауважено, збільшені судини, в основному капіляри, часто демонстрували химерні форми, з відносно невеликою кількістю розтягнутих ендотеліальних клітин. Метод ІГХ дозволив виявити, що такі судини експресують маркер ендотеліальної диференціації CD34, але не маркери лімфатичних судин. У ділянках ЕТР лімфатичні судини взагалі залишались маленькими і розташованими в сосочковому і верхній частині сітчастого шару дерми, з відносно нормальною кількістю. Типовими були вуглоподібні телеангіектазії і помірний лімфоцитарний інфільтрат на ранніх етапах ЕТР. Від легкого до помірного набряку, майже завжди були зафіксовані на мікропрепаратах ЕТР, що пояснюють збільшену кількість судин, підвищену їх проникність, а також деструкцію ендотеліальних клітин. Таким чином, не менш важливим загальним компонентом ранніх проявів ЕТР треба зазначити набряк поверхневої дерми: на гістологічних препаратах це виглядало як світлі смуги в папілярному і ретикулярному шарах дерми, що супроводжували запальні інфільтрати. В цих порожніх просторах був зазвичай відсутній муцин, що заперечило ослизнення строми при ЕТР, як вторинних дегенеративних змін сполучної тканини. Наступним обов’язковим раннім компонентом ЕТР можна вважати периваскулярні інфільтрати, що оточують окремі розширені судини. Для них було характерно присутність в сосочковому шарі дерми і верхній частині сітчастої дерми та склад із мононуклеарних клітин (лімфоцитів, гістіоцитів, огрядних клітин і особливо плазматичних клітин, що стає ключем для морфологічної верифікації ЕТР). Патоморфологія А 43 Б Рисунок 6 – ЕТР: ранні ушкодження. Розширені судини, телеангіектазії при ЕТР (червоні стрілки), інтенсивне коричневе забарвлення маркером едотеліальних клітин CD34. А. Великі телеангіектазії з розтягнутими, витонченими ендотеліальними клітинами в ділянках в сосочковому і верхній частині сітчастого шару дерми, ІГХ метод, (х400). Б. Чисельні спотворені капіляри навколо сальних залоз в стані гіпертрофії, ІГХ метод, (х400). А Б Рисунок 7 – ЕТР: ранні ушкодження. А. Запальний інфільтрат сосочкового шару дерми навколо невеликих звивистих судин (червоні стрілки) з наявністю плазмоцитів (синя стрілка), інтерстиційний набряк (зелена стрілка), забарвлення Г-Е, (х400). Б. Багатоклітинний запальний інфільтрат верхньої частини сітчастої дерми навколо судин (червоні стрілки), значний набряк строми (зелена стрілка), забарвлення Г-Е, (х400). 44 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика У випадках з папулами, щільність інфільтрату навколо капілярів і венул сосочкового шару дерми мала особливо сильні прояви, на контрасті із неушкодженою шкірою. Але треба зазначити, що комедони були відсутні, якщо пацієнт не мав супутніх вульгарних вугрів, і завжди відмічалися телеангіектазії. Морфологія гострого запалення при ЕТР відрізнялась змішаним запальним інфільтратом з численними плазматичними клітинами, нейтрофілами, а іноді і еозинофілами. Треба відмітити, що коли мали місце папульозоподібні ураження, запалення було набагато більш помітним на гістологічному препараті, в порівнянні з типовою картиною ЕТР. Невеликі екстрафолікулярні абсцеси зустрічалися доволі рідко, водночас інфільтрат на ранній стадії ніколи не уражав волосяну цибулину. На відміну від неспецифічного гострого фолікуліту, поодинокі нейтрофіли розташовувалися навколо воронки, і часто корелювали із наявністю кліща Demodex. Demodex був присутній в 3 із 11 (27%) гістологічних зразках від хворих з ЕТР [87]. Сонячний еластоз також був типовим загальним гістологічним проявом, якщо навіть клінічно не очевидним. Його присутність відображає ймовірну патофізіологічну роль ультрафіолетового опромінення і пов’язаного з ним накопичення вільних радикалів в шкірі хворих на розацеа. У випадках ЕТР з значним запаленням за результатами тільки гістології важко виключити системний червоний вовчак (lupus erythematosus), але у разі останнього, окрім інфільтрату в периваскулярних ділянках і волосяних цибулинах, завжди є зміни епідермально-дермального з’єднання (наприклад, вакуолізація базальних Патоморфологія 45 Рисунок 8 – ЕТР: ранні ушкодження. Запальний інфільтрат з вмістом нейтрофілів навколо капілярів і венул воронки, діапедез нейтрофілів для формування гострого інтерстиційного запалення (синя стрілка), капіляри і венули (червоні стрілки), зеленою стрілкою зазначено воронку, забарвлення Г-Е, (х400). А Б Рисунок 9 – ЕТР: ранні ушкодження. А., Б. Наявність кліща Demodex в фолікулярних воронках при ЕТР (червоні стрілки), забарвлення Г-Е, (х400). 46 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Рисунок 10 – ЕТР: ранні ушкодження. Сонячний еластоз (червоні стрілки), забарвлення Г-Е, (х400). А Б Рисунок 11 – ЕТР: ранні ушкодження. А, Б. Відсутність змін епідермально-дермального з’єднання (червоні стрілки), формування запального інфільтрату навколо капілярів і венул (сині стрілки), забарвлення Г-Е, (х400) Патоморфологія 47 кератиноцитів і потовщення базальної мембрани), що не спостерігалося при ЕТР. »Д ля диференційної морфологічної діагностики, ранні гістологічні особливості при ЕТР можна впорядкувати за списком: • телеангіектазії: збільшені, розширені капіляри і венули в сосочковому шарі і верхній частині сітчастого шару дерми, що часто мають химерні або геометричні форми; • периваскулярні та інтерстиціальні набряки в сосочковому шарі дерми; • переважно круглоклітинний інфільтрат з домішками плазмоцитів, при гострому запаленні з присутністю нейтрофілів, еозинофілів; • сонячний еластоз; • відсутність змін в епідермально-дермальному з’єднанні; • можлива наявність Demodex у волосяних цибулинах. Більш старі ушкодження при ЕТР також мали змішані запальні інфільтрати, але не тільки навколо окремих судин сосочкового шару дерми, а і судин, що походять із, так званого, «Pilosebaceous unit», що складається з волосини, волосяного фолікула, м’яза, що піднімає волос, і сальних залоз. Інфільтрати містили лімфоцити, гістіоцити та плазматичні клітини різної кількості. Домішки нейтрофілів, що мігрували між епітеліальними клітинами (процес екзоцитозу), зазвичай відмічалися при загостреннях. Таким чином, старі запалення більшою мірою зосереджені на ушкодженні волосяних фолікулів. Інколи 48 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика це мало форму гострого фолікуліту з формуванням фолікулярних й перифолікулярних інфільтратів, що викликало деструкцію, формування рубців і глибоких дефектів. При старих ушкодженнях запалення, як правило, охоплювало дерму по всій глибині, але центральне вогнище запалення («макула») завжди локалізувалося в сосочковому шарі дерми. Загалом, запальний фон старих ушкоджень був одночасно периваскулярним та інтерстиціальним. В суміжних ділянках епідермісу або стінках фолікулів, на відміну від ранніх ушкоджень, відмічалися спонгіоз, екзоцитоз і «пальцеподібний» акантоз, що був характерним на всіх етапах розвитку ЕТР. Також загальним проявом старих ушкоджень ЕТР виявилися збільшені і розтягнуті воронки, що зазвичай заповнювалися пластинчастим кератином Рисунок 12 – ЕТР: старі ушкодження. Круглоклітинний інфільтрат верхньої частини сітчастої дерми, що оточує з одного боку скупчення спотворених звивистих судин (червоні стрілки), а з іншого – сальну залозу (синя стрілка) та волосяний фолікул (зелена стрілка), чітко видно процес екзоцитозу – міграцію запальних клітин між епітеліальними, забарвлення Г-Е (х400). Патоморфологія 49 Рисунок 13 – ЕТР: старі ушкодження. Формування пальцеподібного акантозу в епідермісі (червоні стрілки), дилатація фолікулів (сині стрілки), сонячний еластоз (зелені стрілки), забарвлення Г-Е, (х200). А Б Рисунок 14 – ЕТР: старі ушкодження. А. Збільшена і розтягнута воронка, заповнена пластинчастим кератином (червона стрілка) і еозинофільними залишками Demodex (синя стрілка), забарвлення Г-Е, (х400). Б. Еластолітична гранульома: деградація еластичних волокон (червона стрілка), різнорідний запальний інфільтрат, забарвлення Г-Е, (х400) 50 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика та еозинофільними залишками Demodex. Розширення воронок викликає розвиток епідермальних кіст, що з часом призводить до розривів епідермісу і викликає додаткове запалення. Треба зазначити, що крім більш виражених інфільтратів, що локалізувалися перифолікулярно та перипілярно на рівні сітчастої дерми, старі ушкодження часто мали прояви гранулематозного запалення у вигляді гранульом різних типів та розмірів. Під час співставлення клінічних та морфологічних даних виявилося, що гранульоми зазвичай спостерігалися у вигляді червоно-коричневих або жовтуватих папул, які знаходились в симетричних ділянках обличчя, заглиблюючись глибину дерми. Гістологічно, «класичні» гранульоми ЕТР включали в себе великий, центрально-розташований порожній простір, оточений шаром нейтрофілів і численними периферійними гістіоцитами з домішкою лімфоцитів. Інші типи гранульоми, що зустрічались, були еластолітичні та так звані «дифузні», що завжди характеризувалися туберкульозо-подібною реакцією в місці ушкодженого волосяного фолікула. Послідовні гістологічні зрізи демонстрували наявність кліща Demodex або його еозинофільні залишки в центрі накопичення тканинних макрофагів різних типів гранульом. Ці знахідки зміцнюють теорію участі кліща Demodex в розвитку ЕТР. До постійних супутників хронічного запалення можна віднести дилатацію фолікулів, сонячний еластоз та стромальний фіброз. Відмінними рисами сонячного еластозу старих ушкоджень були більша глибина розповсюдження та обов’язкова гістіоцитарна реакція Патоморфологія А 51 Б Рисунок 15 – ЕТР: сонячний еластоз (червоні стрілки). А. Ранні зміни – локалізація еластозу в ділянці сосочкового шару дерми, навколо розташовані дилятовані судини (сині стрілки), забарвлення Г-Е, (х400). Б. Старі ушкодження – гістіоцитарна реакція сполучної тканини навколо ділянок еластозу (зелені стрілки), забарвлення Г-Е, (х200). Рисунок 16 – ЕТР: старі ушкодження. Поверхневі телеангіектазії (червоні стрілки), гіперплазія сальних залоз (сині стрілки) та фолікулярна закупорка з формуванням ретенційного елементу – кісти (зелена стрілка), забарвлення Г-Е, (х200). 52 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика оточуючих тканин. Візуально старі ушкодження при ЕТР характеризувалися стовщенням дерми, нерівною поверхнею з вузликами, що по суті були гіперплазією сальних залоз та фолікулярною закупоркою з формуванням ретенційних елементів. Спостерігалось збільшення об’єму сальних залоз і помірний фіброз. Сальні часточки були надзвичайно великі, як при старечій сальній гіперплазії, але структури залоз завжди відповідали нормі, що ставало ключем до верифікації ЕТР. »Т аким чином, морфологічні зміни при старих ушкодженнях ЕТР можна упорядкувати за пунктами: • хронічне запалення (змішані інфільтрати з плазмоцитами), що носить перифолікулярний та перипілярний характер; • запалення часто має ознаки гранулематозного: поряд із «класичними» гранульомами з великим центрально порожнім простором часто зустрічаються еластолітичні або дифузні типи гранульом; • наявність кліща Demodex або його еозинофільних залишків у розтягнутих воронках; • присутність ретенційних елементів, таких як воронкові кісти; • сонячний еластоз з обов’язковою гістіоцитарною реакцією; • гіперплазія сальних залоз без ушкодження їх будови. Діагностично значущі морфологічні ознаки, що були знайдені в зразках ЕТР, та ступінь їх інтенсивності було занесено в таблицю 9, для аналізу можливої залежності гістологічних змін біоптатів від віку пацієнтів. Патоморфологія 53 № за/п Клінічний діагноз Вік пацієнток Ретенційні елементи Кліщ Demodex / або еозинофільні залишки Інтенсивність запалення Сонячний еластоз Гіперплазія сальних залоз Пальцеподібний акантоз Таблиця 9. Морфологічні ознаки еритематозно-телеангієктатични форм розацеа 1 ЕТР 21 ++ - + ++ - - 2 ЕТР 33 + - ++ ++ + + 3 ЕТР 33 ++ + + ++ + + 4 ЕТР 34 + - + ++ ++ + 5 ЕТР 34 + - ++ + - + 6 ЕТР 36 + - + ++ - + 7 ЕТР 38 ++ + + ++ - + 8 ЕТР 39 + - ++ + - + 9 ЕТР 49 - - + + - - 10 ЕТР 60 + + ++ ++ + - 11 ЕТР 63 - - ++ ++ ++ + Примітка. За ступенем інтенсивності (–) – ознака відсутня, (+) – ознака присутня, (++) – виражені патологічні зміни. Аналіз даних таблиці 9 показав незалежний розподіл морфологічних характеристик різних пацієнтів з ЕТР, що підтверджує необхідність індивідуального підходу для визначення ступеня важкості та стадії перебігу цього захворювання в кожному окремому випадку. 54 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ІМУНОГІСТОХІМІЯ Завдяки маркеру ендотеліальної диференціації CD34 в біоптатах ЕТР, було відокремлено судини різних шарів дерми і зафіксовано значне збільшення кількості в напрямку від сосочкового до глибокої частини сітчастого шару дерми. Розгалуження, дилатація та ущільнення капілярної сітки спостерігалися навколо сальних залоз та волосяних фолікулів. Порівняно із здоровою шкірою, треба відзначити значне збільшення площі та периметру капілярної сітки сітчастого шару дерми. Надмірне накопичення капілярів та їх неприродна щільність не дозволили оцінити кількість судин сітчастого шару дерми, на відміну від сосочкового шару дерми з великими телеангіектазіями, безпосередньо розташованої під епідермісом. Рисунок 17 – Збільшення кількості судин в напрямку від сосочкового до глибокої частини сітчастого шару дерми (звертає увагу надмірне накопичення капілярів та їх неприродна щільність сітчастому шарі дерми), ІГХ, мембранна реакція ендотелію з маркером CD34, (х200). Імуногістохімія 55 Для стандартизації результатів розрахунок середньої кількості судин, їх периметру та площі проводився в трьох полях зору (гарячих точках) тільки сосочкового шару дерми (безпосередньо під епідермісом) кожного окремого випадку при збільшені (х400) (рис. 18. А, Б, В). Враховувалися судинні елементи з наявністю чітких CD34-позитивних ендотеліальних клітин для запобігання помилково позитивних результатів через значний набряк строми (рис. 18. Г) або можливого тангенціального зрізу судинної стінки. Кількісне оцінювання судинного компоненту строми біоптатів проводилося в програмі обробки цифрових зображень ImageJ: Analyze > Tools > ROI Manager. А Б В Г Рисунок 18 – ЕТР. А, Б, В. «Гарячі точки» з розтягнутими, спотвореними та дилятованними судинами, формуванням телеангіектазій (червоні стрілки). Г. Наявність чіткого ендотеліального окантування із середини судини, як вірогідна ознака судинного елементу (синя стрілка), на відміну від набряку строми (зелена стрілка), ІГХ, мембранна реакція ендотелію з CD34, (х400). 56 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Збільшення середнього периметру судинної сітки демонструє підвищення кількості судинних елементів (капілярів, венул), порівняно із здоровою шкірою, а збільшення площі – свідчить про ступінь дилатації (розширення та повнокров’я). Кількість судинних елементів сосочкового шару дерми в 3 «гарячих точках» всіх зразків ЕТР коливалася від 21 до 41 (медіана 31) і в середньому склала (M±m) 31,45 ± 1,95 (SD6,47) (табл. 10). Для порівняння, у здоровій шкірі ці параметри склали від 7 до 12 (медіана 8), а в середньому – 7,63 ± 0,40 (1,26) (p<0,001). Процеси васкулогенезу спричинюють значне збільшення кількості судинних елементів в ЕТР, часто завдяки ростовим факторам, що активуються тригерними чинниками. Середні площі судин досліджених випадків ЕТР коливалися від 206,13 ± 31,30 (174,27) мкм2 до 1159,92 ± 458,79 (2102,41) мкм2, і в середньому склала 549,62 ± 83,57 (277,18) мкм2, що значно перевищило показники здорової шкіри – від 32,01 ± 1,78 (5,63) мкм2 до 141,01 ± 7,87 (24,90) мкм 2, а в середньому 68,62 ± 5,95 (18,81) мкм2 (p<0,001). Такі дані свідчать про значну дилятацію (повнокрів’я, розтягнення) судинного русла дерми при ЕТР, порівняно із здоровою шкірою, як наслідки втрати тонусу стінок та ушкодження ендотелію. Імуногістохімія 57 № за/п Вік (р.) Сумарна кількість (в 3 п/ зору) CD34+ судин (n) 1 21 31 206,134 174,267 31,299 72,256 52,516 9,432 2 33 38 361,016 480,758 77,989 84,693 61,497 9,976 3 33 26 332,682 347,048 68,061 90,318 64,557 17,712 4 34 40 669,276 1367,878 216,282 102,515 65,438 10,346 5 34 32 597,006 971,580 171,754 114,826 79,296 14,017 6 36 29 282,946 319,808 52,542 77,115 58,563 10,875 7 38 25 861,017 1064,648 212,9296 124,095 90,444 18,088 8 39 41 581,098 103,489 110,726 70,208 10,964 9 49 21 1159,916 2102,411 458,791 130,635 113,759 24,824 10 60 28 542,714 472,108 89,22 109,458 66,412 20,685 11 63 35 452,031 602,913 103,415 86,889 50,746 8,702 В середньому Таблиця 10. Кількісне оцінювання CD34+ судинного компоненту сосочкового шару дерми пацієнтів з ЕТР 31,45±1,95* 549,62 277,18 83,57 100,32 19,34 5,83 Середня площа (мкм2) Середній периметр (мкм) М SD m М SD m 662,641 Примітка. * – вказано M±m. Середній периметр судинного русла ЕТР коливався в межах від (77,12 ± 10,88) (58,56) мкм до (130,64 ± 24,82) (113,76) мкм, що в середньому становило (100,32 ± 5,83) (19,34) мкм. Це демонструє сильне розгалуження судин та активність процесів васкулогенезу в ЕТР, на відміну від здорової шкіри зі значно біднішими показниками периметрів «гарячих точок» 58 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика з (25,20 ± 1,90) (6,01) мкм до (42,98 ± 2,88) (9,12) мкм, в середньому – (36,78 ± 2,49) (7,86) мкм. Графічні відображення залежності розподілу середніх площ та периметрів зразків ЕТР від віку пацієнтів представлено на рис. 4.16 та рис. 4.17, відповідно. Маємо тенденцію до деякого підвищення показників ЕТР в проміжок з 30 до 50 років, що співпадає із загальними положеннями. Рисунок 19 – Розподіл середніх площ судин сосочкового слою дерми зразків шкіри із ЕТР за віком пацієнтів. Рисунок 20 – Розподіл середніх периметрів судинного русла зразків ЕТР за віком пацієнтів. Імуногістохімія А 59 Б Рисунок 21 – ЕТР. А. Цитоплазматична експресія маркеру VEGF в ендотелії судин (червоні стрілки), поодиноких стромальних клітинах (зелена стрілка) та епідермісі (синя стрілка), ІГХ, (х400). Б. Мембранна реакція ендотелію судин з маркером CD34, що демонструє високу щільність капілярної сітки, ІГХ, (х400). Активація процесів васкулогенезу неможлива без участі фактора росту ендотелію судин VEGF, що експресується в цитоплазмі епітеліальних, ендотеліальних та стромальних клітин. Наявність експресії цього фактора чітко корелює із щільністю судин, як показано на рис. 21. У дослідженні оцінювалась інтенсивність забарвлення маркером VEGF в епідермісі та епітелії волосяних фолікулів/епітелії залоз біоптатів ЕТР, яка зустрічалась у вигляді слабкої (+) та помірної (++) інтенсивності (рис. 22). Більшість випадків демонстрували рівномірне забарвлення (рис. 23. А), але треба відзначити і кластерні (вогнищеві) реакції, що мали місце в акантотичних тяжах (рис. 23. Б). 60 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Для стандартизації результатів дослідження, інтенсивність забарвлення оцінювали в балах яскравості тільки коричневого кольору DAB програмою обробки цифрових зображень ImageJ: Plugins > Colourfunctions > ColourDeconvolution + Analyze > Histogram (рис. 3.21), де біле – це 255 балів (максимальне значення), а 0 – чорне, тобто чим інтенсивність VEGF сильніша, тим кількість балів повинна бути менша. Всі дані вимірів середньої інтенсивності занесені в таблицю 11. Середні бали інтенсивності реакції епідермісу біоптатів з ЕТР коливалися від 168,79 (SD34,94) (найсвітліший зразок) до 54,71 (39,22) (найтемніший), А Б Рисунок 22. – ЕТР. А. Епідерміс та волосяний фолікул, цитоплазматична реакція з маркером VEGF слабкої інтенсивності (+) (червоні стрілки), ІГХ, (х400). Б. Розтягнута воронка, заповнена пластинчатим кератином, реакція епідермісу та «пальцеподібних» акантотичних тяжів помірної інтенсивності (++) (червона стрілка), ІГХ, (х400). Імуногістохімія 61 і в середньому склали (M±m) 113,40 ± 9,77 (32,40). Для фолікулярного епітелію та епітелію залоз числові дані виявилися 157,77 (42,60) (найсвітліший зразок) до 93,07 (44,89) (найтемніший), в середньому – 122,70 ± 6,14 (20,36) відповідно (табл. 11). Для порівняння, показники здорового епідермісу складали 184,25 (28,69), а фолікулярного епітелію / епітелію залоз 193,81 (31,04), що відображає базовий рівень експресії VEGF [91]. А Б Рисунок 23. – ЕТР. А. Епідерміс та волосяний фолікул, рівномірна цитоплазматична реакція з маркером VEGF, що охоплює всі шари епідермісу, крім зроговілого, ІГХ метод, (червона стрілка),(х400). Б. Кластерна (вогнищева) реакція тільки в ділянках акантотичних тяжів та футляру волосяного фолікула (червоні стрілки), ІГХ, (х400). Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 62 Таблиця 11. Інтенсивність експресії фактора росту ендотелію VEGFв ЕТР в балах яскравості за гістограмою програми ImageJ № за/п Вік (р.) Рівень експресії VEGF епідермісу шкіри Рівень експресії VEGF фолікулярного епітелію та епітелію залоз М SD М SD 1 21 102,664 41,236 148,721 45,45 2 33 72,636 33,212 118,859 37,646 3 33 152,013 36,919 129,826 41,231 4 34 106,492 42,2 129,662 34,393 5 34 168,789 34,941 157,767 42,596 6 36 100,963 37,521 107,407 45,358 7 38 113,122 40,25 117,77 34,541 8 39 54,714 39,217 93,071 44,892 9 49 118,822 30,159 102,664 45,363 10 60 132,01 33,236 139,087 33,557 11 63 125,137 34,326 104,832 32,513 113,40±9,77* 32,40 122,70±6,14* 20,36 В середньому Примітка. * – вказано M±m. Розподіл значень експресії VEGF за віком пацієнтів представлений на рис. 24 та рис. 25. Загалом, рівні інтенсивності епідермісу були нижчими, ніж фолікулярного епітелію та епітелію залоз. Рецепторний апарат, що розташований в клітинах шкіри, має великий вплив на вибір терапевтичних заходів при ЕТР. Саме підвищення андрогенових Імуногістохімія 63 Рисунок 24 – Розподіл середніх значень яскравості експресії VEGF епідермісу шкіри з ЕТР за віком пацієнтів бал 250 200 150 100 50 0 21 33 33 34 34 36 38 39 49 60 63 роки Рисунок 25 – Розподіл середніх значень яскравості експресії VEGF фолікулярного епітелію та епітелію залоз з ЕТР за віком пацієнтів рецепторів в епідермісі та епітелії залоз з ендогенною стимуляцією наднирниками у жінок можливо призводить до гіперпластичних процесів сальних залоз та формування ретенційних елементів. 64 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика А Б Рисунок 26. – ЕТР. А. Інтрануклеарна експресія AR в епідермісі, ІГХ, (х400). Б. Надмірна інтрануклеарна експресія AR в епітелії сальних залоз, ІГХ, (х400). Дослідження андрогенових рецепторів в епідермісі та фолікулярному епітелії/епітелії залоз проводилося з ІГХ маркерами AR в 3 полях зору програмою обробки цифрових зображень ImageJ: Plugins > ImmunoRatio для розрахунку середніх значень. Дані вимірів занесені в таблицю 12. Для епідермісу середні показники експресії AR коливалися в межах від 5,7 до 1,1 (медіана 2,3), і в середньому склали 2,59 ± 0,37 (1,27), що було значно менше ніж показники експресії AR сальних залоз, які більше ніж в 4 рази їх перевищили, а саме – коливалися від 23,8 до 3,5 (медіана 12,8), середнє значення 12,41 ± 1,87 (6,74) (табл. 12). Це пояснює глибокі патологічні зміни сальних залоз при тривалому легкому перебігу ЕТР із персистуючою еритемою без відповідного лікування. Імуногістохімія 65 Таблиця 12 Інтрануклеарна експресія маркеру AR в епідермісі та епітелії сальних залоз біоптатів ЕТР № за/п Вік (р.) Середня кількість (в 3 п/зору) AR+ ядер епідермісу (М) 3,20 Середня кількість (в 3 п/ зору) AR+ ядер сальних залоз (М) 14,60 1 21 2 33 3,20 8,10 3 33 2,30 23,80 4 34 2,40 5,40 5 34 2,40 3,50 6 36 1,10 11,80 7 38 2,10 21,30 8 39 2,30 12,90 9 49 2,20 12,80 10 60 5,70 14,60 1,30 8,20 2,59±0,37 (1,27) 12,41±1,87 (6,74) 11 63 В середньому, M±m (SD) Спостерігався досить рівномірний рівень розподілу середніх значень експресії AR в зразках ЕТР залежно від віку пацієнтів, як загальний прояв захворювання, і значний розбіг в епітелії залоз, що можливо відіграє значну роль в індивідуальній і досить непередбачувальній відповіді на терапію кожного окремого пацієнта різних вікових категорій. Наступним кроком роботи стало дослідження естрогенових рецепторів для сумарного висновку про стан гормон-залежних структур шкіри при ЕТР. Треба зазначити, що рівень експресії ЕR був значно нижчим, ніж AR і демонстрував лише окремі поодинокі ядерні забарвлення різної сили інтенсивності як в епідермісі, так і в фолікулярному епітелії, що вносить додаткове розуміння в патогенез ЕТР (рис. 29) [119]. 66 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Рисунок 27. – Залежність експресії AR в біоптатах шкіри пацієнтів з ЕТР від віку пацієнтів. А Б Рисунок 28. – ЕТР. А. Слабка інтрануклеарна експресія ЕR в епідермісі шкіри, ІГХ, (х400). Б. Поодинока інтрануклеарна експресія ЕR в епітелії сальних залоз, ІГХ, (х400) Імуногістохімія 67 Для стандартизації результатів, розрахунки експресії ЕR також проводили в 3 полях зору програмою ImageJ: Plugins > ImmunoRatio. Епітелій сальних залоз загалом мав трохи більші показники експресії ЕR, ніж епідермальні ЕR, але вірогідної різниці встановлено не було. Для епідермісу середні показники експресії ЕR коливалися в межах від 0,4 до 0 (медіана 0,2), і в середньому склали 0,16 ± 0,04 (0,12), показники експресії ЕR сальних залоз, які варіювали в більшому діапазоні від 2,4 до 0 (медіана 0,52), мали середнє значення 0,65 ± 0,20 (0,66). Графічне зображення варіантів експресії ЕR залежно від віку пацієнтів демонструє коливання значень біля нуля з поодинокими піками експресії ЕR в епітелії залоз, що не дає можливості описати будь-яку тенденцію, крім незалежного розподілу. Таблиця 13. Інтрануклеарна експресія маркеру ЕR в епідермісі та сальних залозах біоптатів ЕТР. Середня кількість Середня кількість (в 3 п/зору) ЕR+ ядер (в 3 п/зору) ЕR+ ядер епідермісу (М) сальних залоз (М) 0,1 0,3 № за/п Вік (роки) 1 21 2 33 0,1 0,4 3 33 0,2 0,1 4 34 0,4 1 5 34 0,2 0,9 6 36 0,3 0,7 7 38 0,1 2,4 8 39 0 0 9 49 0,2 0,7 10 60 0,2 0,5 11 63 0 0,2 0,16±0,04 (0,12) 0,65±0,20 (0,66) В середньому, M±m (SD) 68 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Рисунок 29. – Залежність експресії ЕR в біоптатах шкіри пацієнтів з ЕТР від віку пацієнтів А Б Рисунок 30. ЕТР. А. Цитоплазматична експресія СОХ-2 (+) в епідермісі та фолікулярному епітелії, ІГХ, (х400). Б. Цитоплазматична експресія СОХ-2 (+) в епітелії залоз, ІГХ, (х400). Як було зазначено вище, запалення є обов’язковим і важливим компонентом патогенезу розацеа. Імуногістохімія 69 Дослідження СОХ-2 – ферменту, що відіграє провідну роль в накопиченні прозапальних цитокінів, у роботі було проведене з однойменним маркером СОХ-2. Останній дає цитоплазматичне забарвлення в епітеліальних, стромальних та імунних клітинах, що розташовані біля ділянок запалення (рис. 4.32). Інтенсивність забарвлення СОХ-2 різних випадків варіювала, але не перевищувала (+). Для стандартизації результатів інтенсивність забарвлення також оцінювалася в балах яскравості програмою ImageJ (рис. 4.33). Усі дані вимірів були занесені в таблицю 14. Середні бали експресії СОХ-2 епідермісу біоптатів з ЕТР коливалися від 205,05 (SD41,29) (найсвітліший зразок) до 143,87 (40,93) (найтемніший), і в середньому склали 182,74 ± 5,02 (16,65). Показники фолікулярного епітелію та епітелію залоз варіювали від 199,37 (38,95) (найсвітліший зразок) до 162,82 (32,86) (найтемніший), і в середньому відповідно 176,99 ± 4,03 (13,38) (табл. 14). Для порівняння, середні показники здорового епідермісу складали 201,34 (43,67), а фолікулярного епітелію / епітелію залоз – 211,83 (34,90), що дає уяву про базовий рівень експресії СОХ-2. Розподіл значень експресії СОХ-2 за віком пацієнтів представлений на рис. 31 та рис. 32. На графіках розподілу варіантів середніх значень експресії СОХ-2 епідермісу випадків ЕТР за віком пацієнтів відзначається досить однорідний масив з коливаннями в межах коридору від 150 до 200 балів, незалежно від віку, що надає експресії СОХ-2 ознаки постійної присутності при ЕТР і необхідності терапевтичного впливу на цю ланку патогенезу [119]. Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 70 Таблиця 14. Інтенсивність експресії СОХ-2в ЕТР в балах яскравості за гістограмою програми ImageJ № за/п Вік (роки) Рівень експресії СОХ-2 епідермісу шкіри Рівень експресії СОХ-2 фолікулярного епітелію та епітелію залоз М SD М SD 1 21 185,69 35,166 162,821 32,863 2 33 181,168 36,056 174,991 33,119 3 33 205,041 33,168 175,368 35,545 4 34 182,297 31,921 174,712 26,475 5 34 180,154 32,682 182,25 40,679 6 36 205,053 41,29 199,368 38,953 7 38 143,866 40,925 158,598 42,683 8 39 170,915 39,202 177,239 39,457 9 49 191,152 41,852 183,116 29,54 10 60 186,647 22,097 160,994 27,532 11 63 178,149 38,442 197,421 28,401 В середньому, M±m (SD) 182,74±5,02 (16,65) 176,99±4,03 (13,38) Таким чином, ЕТР має широкий спектр патологічних ознак, що потребує індивідуального діагностичного підходу у вигляді обов’язкового гістологічного (встановлення типу, стадії, давності ушкодження) та імуногістохімічного (експресія маркерів CD34, VEGF, AR/ER, COX-2) досліджень для вибору адекватного терапевтичного впливу на всі ланки патогенезу. Імуногістохімія Рисунок 31. – Розподіл варіантів середніх значень експресії СОХ-2 епідермісу випадків ЕТР за віком пацієнтів. Рисунок 32. – Розподіл варіантів середніх значень експресії СОХ-2 фолікулярного епітелію та епітелію залоз випадків ЕТР за віком пацієнтів. 71 72 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика РЕЗУЛЬТАТИ СПІВСТАВЛЕННЯ ДАНИХ МОРФОЛОГІЧНИХ ТА ІМУНОГІСТОХІМІЧНИХ МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕННЯ З ДАНИМИ ДЕРМАТОСКОПІЧНОЇ КАРТИНИ РОЗАЦЕА При попередньому дерматоскопічному дослідженні були виявлені зміни, які також візуалізувалися при електронній мікроскопії. При співставленні виявлених дерматоскопічних і патоморфологічних ознак були зроблені висновки. Кисти, заповнені кератином, також візуалізуються і при дерматоскопії. При цьому при розацеа вони часто поєднуються з наявністю фолікулярних пробок (коефіцієнт кореляції r=+ 0,66; p<0,05) і мікропустул (r=+0,67; p<0,05). Дерматоскопія дозволяє з високою ймовірністю візуалізувати запалення навколо волосяних фолікулів – r=+0,87; p<0,001 між результатами гістологічного і дерматоскопічного досліджень. Дерматоскопія дозволяє візуалізувати початкові пустули, яких не видно неозброєним оком, тим самим бачити перехід ЕТР в ППР. При пустулізації запалення навколо фолікула (перифолікулярне) яскравіше, що чітко асоціюється з видимими при дерматоскопії мікропустулами (r=+0,74; p<0,01). Товщина і поширеність судин корелює з рівнем експресії AR/ER рецепторів в епідермісі і фолікулах. Результати співставлення даних морфологічних та 73 Так, виражене розширення судин супроводжується підвищенням експресії AR рецепторів в епітелії залоз (r=+0,75; p<0,01), а гіллястість судин з формуванням полігональної судинної сітки в ділянці ураження – підвищенням експресії ЕR в епідермісі (r=+0,70; p<0,05) і сальних залозах (r=+0,60; p<0,05). Гіперплазія сполучної тканини навколо волосяних фолікулів, яка виявляється при гістологічному дослідженні, корелює з розширенням гирл волосяних фолікулів, що візуалізуються при дерматоскопії (r=+0,74; p<0,01). Спираючись на результати дерматоскопічного дослідження, важкий перебіг розацеа здебільшого асоціюється з виявленням запалення навколо фолікула (r=+0,98; p<0,001), великої кількості розширених гирл волосяних фолікулів (r=+0,60; p<0,05), широких гіллястих судин (r=+0,63; p<0,05) та мікропустул (r=+0,62; p<0,05). Тому можна зробити висновок, що дерматоскопія може бути застосована в практиці лікарів дерматовенерологів як допоміжний неінвазивний та простий у застосуванні метод візуалізації змін у шкірі при розацеа та оцінки ступеня тяжкості розацеа. 74 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ПАТОМОРФОЛОГІЧНЕ ТА ІМУНОГІСТОХІМІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ШКІРИ ПРИ РІЗНИХ ФОРМАХ ЗАХВОРЮВАННЯ За данними Харитонової Е. Г. і соавторів які отримано при дослідженні біопсійного матеріалу 12 примірників шкіри з еритематозною формою розацеа у чоловіків у віці від 32 до 64 років відмічено що на стадії невиражених клінічних прояів захворювання (4 випадки) спостерігался незначні інфільтрати мононуклеарних клітин навколо мікросудин та судин середнього калібру, що містили поодинокі CD4+ клітини. При посиленні клінічних ознак цієї форми захворювання відзначалось збільшення інфільтратів навколо судин і, особливо навколо сальних залоз (перехід в іншу форму) (рис. 33 [82]. При прогресуванні захворювання CD4+ клітини формували периваскулярні та парафолікулярні скупчення (рис. 34). CD68+ мононуклеарні клітини рідко зустрічались в інфільтратах при еритематозній формі, але були постійно присутні в поверхневих шарах дерми. Скупчень вони не формували, були поодинокими в ділянках, що менш страждали на фіброзні зміни (рис. 35). При поглибленні стадії захворювання ми не виявили істотного збільшення кількості цих клітин. CD138+ плазматичні клітини були також поодинокими навколо сальних та потових залоз (рис. 36). Окремі клітини зустрічалися в дермі, а саме, в субепідермальних ділянках. Патоморфологічне та імуногістохімічне дослідження 75 Рисунок 33. – Гіперплазія сальних залоз, перивенулярна лімфогістіоцитарна інфільтрація, глибчатий розпад колагену сосочкового шару дерми у хворого з еритематозною формою розацеа. Забарвлення гематоксиліном-еозином. Зб. х1000. Рисунок 34. – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з CD4+ довкола судин та волосяного фолікулу у хворого при прогресуванні розацеа. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х400. 76 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Рисунок 35. – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція в мононуклеарах з CD68+ у збережених ділянках сітчастого шару дерми у хворого з розацеа. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Рисунок 36. – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція в поодиноких плазматичних клітинах з CD138+ довкола сальних залоз. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Патоморфологічне та імуногістохімічне дослідження 77 CD1а+ клітини (клітини Лангерганса) в незначній кількості визначалися в епідермальному шарі уражених ділянок шкіри без істотних відмінностей на стадіях прогресування захворювання. Маркер α-SMA виявлявся в клітинах міоепітелію потових залоз, гладком’язових клітинах судин (рис. 37). Також даний маркер позначав деякі окремі дендроцити дерми, можливо ті, що піддалися трансформації в міофібробласти. Кількість їх була невеликою і майже не змінювалась при поглибленні патологічного процесу для цієї форми розацеа. Маркер CD34+ часто визначався в ендотелії судин, причому багато позитивних на маркер клітин було розташовано парафолікулярно та навколо потових залоз (рис. 38). CD34+ клітинами, на думку Yokoyama Е. (2005), також можуть дендроцити дерми, особливо при розвитку фіброзних змін. При прогресуванні еритематозної форми розацеа кількість та розташування популяції CD34+ клітин дерми істотно не змінювались. Зазвичай, в поверхневих та середніх прошарках дерми ми знаходили поодинокі позитивні на цей маркер клітини. СD105+ клітини, або ендоглін-позитивні, наявність яких є показником здатності реагувати на вплив трансформуючого ростового фактору β, в незначній кількості визначалися у складі епітелію сальних та потових залоз. Окремі позитивні клітини були наявні в субепідермальному шарі дерми. Найбільша кількість СD105+ клітин виявлялася навколо сальних залоз та в стінці судин (рис. 39). 78 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Рисунок 37. – Позитивна мембранна реакція з маркером α-SMA у гладком’язових елементах судин та міоепітеліальних клітинах потових залоз. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х400. Рисунок 38. – Позитивна мембранна реакція з CD34+ у багатоваскуляризованій дермі. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х200.ё Патоморфологічне та імуногістохімічне дослідження 79 Рисунок 39. – Позитивна мембранна та цитоплазматична реакція з CD105+ у поодиноких клітинах сальної залози та в стінці кровоносних судин. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Рисунок 40. – Позитивна реакція з ММР-9+ у дермі та стінках судин. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. 80 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика В дермі зразків шкіри хворих на розацеа еритематозної форми кількість ММР-1+ клітин була зовсім незначною, а ММР-9+ клітини, напроти, визначалися у складі судин, серед фібробластів дерми, найбільш – під епідермісом (рис. 40). Клітинами, що виробляли VEGF+, виявилися епітеліоцити потових та сальних залоз, гладком’язові та ендотеліальні клітини судин, окремі фібробласти дерми та мононуклеарні клітини. Останні були більш активними щодо синтезу цього рецептору в клітинах запального інфільтрату при прогресуванні захворювання. Клітини, що були позитивні на маркер проліферації Кі-67, визначалися в основному в епідермісі шкіри та в міоепітелоцитах (рис. 41). На стадіях прогресування захворювання позитивні на цей маркер клітини в дермі були поодинокими. Клітини, що експресували антиапоптотичний маркер Вcl-2, були поодинокими та локалізувалися в дермі та навколо сальних залоз. Клітини, що були позитивними на S-100, в основному, визначалися в базальному та шиповатому шарах епідермісу. В дермі та навколо сальних залоз вони були поодинокими (рис. 42). При прогресуванні захворювання кількість S-100+ клітин зростала в дермі та в ділянках навколо придатків шкіри. Патоморфологічне та імуногістохімічне дослідження 81 Рисунок 41 – Позитивна інтрануклеарна реакція з Ki-67 у гіперплазованому базальному шарі епідермісу шкіри (Кi-67=11%). Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х400. Рисунок 42. – Позитивна цитоплазматична реакція з S100 у меланоцитах епідермісу та в деяких клітинах дерми. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х400. 82 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ДОСЛІДЖЕННЯ СТАНУ УРАЖЕНИХ ДІЛЯНОК ШКІРИ ПРИ ПАПУЛОПУСТУЛЬОЗНІЙ ФОРМІ РОЗАЦЕА Патоморфологічне та ІГХ дослідження на початковому етапі спостереження проведено на біопсійному матеріалі 11 діагностованих випадків папуло-пустульозної форми розацеа у чоловіків у віці від 32 до 59 років. При ІГХ дослідженні на другій (пустульозної) та третій (інфільтративно-продуктивної) стадії ми виявили виразні периваскулярні інфільтрати, в яких відсоток CD4+ клітин складав 10–20% при другій стадії, 20–30% – при третій. Навколо сальних залоз інфільтрати завжди були більш істотними, ніж біля судин, в них частка Т-хелперів могла сягати 40–50% при третій стадії захворювання та 20–40% при другій стадії (рис. 43, 44). CD68+ макрофаги також були присутні в інфільтратах навколо судин та залоз шкіри. Було нараховано до 20% цих клітин в інфільтратах будь-якої локалізації при другій стадії захворювання та до 40% при третій стадії (рис. 45). Можливо, що поглиблення патологічних змін при інфільтративно-продуктивної стадії розацеа обумовлене наявністю кліщів, які здатні викликати міграцію в шкіру CD68+ клітин. Кількість CD138+ плазмоцитів була незначною та не перевищувала 5% в інфільтратах при другій стадії та 10% – при третій. Дослідження стану уражених ділянок шкіри при 83 Рисунок 43 – Периваскулярна лімфо-гістіоцитарна інфільтрація, фібриноїдне набухання колагену в дермі хворого з папуло-пустульозною формою розацеа. Забарвлення гематоксиліном-еозином. Зб. х1000. Рисунок 44 – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з CD4+ довкола сальних залоз та в дермі у хворого з папуло-пустульозною формою розацеа. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. 84 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Рисунок 45 – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з CD68+ навколо сальних залоз та судин у дермі у хворого з розацеа. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Рисунок 46 – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з CD1α+ в дермі у хворого з папуло-пустульозною формою розацеа. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Дослідження стану уражених ділянок шкіри при 85 Рисунок 47. – Позитивна мембранна реакція з маркером α-SMA у гладком’язових елементах судин та міоепітеліальних клітинах потових залоз серед фіброзованої дерми у хворого з папуло-пустульозною формою розацеа. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Рисунок 48. – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з CD34+ в судинах дерми у хворого з папуло-пустульозною формою розацеа. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. 86 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Кількість CD1α+ клітин в епідермісі та дермі була дещо підвищеною порівняно до норми та демонструвала різницю при поглибленні патологічних змін в напрямку подальшого збільшення (рис. 46). Маркер αSMA мав таку ж саму локалізацію, як й при еритематозній формі (рис. 47). Більше клітин, позитивних на цей маркер, було в дермі навколо ділянок, що демонстрували рубцеві зміни. Не було визначено залежності загальної кількості αSMA+ клітин від стадії розвитку захворювання, бо більше значення для їх появи мали місцеві умови, а саме, формування фіброзу. Окрім CD34+ клітин звичайної локалізації, ми виявили позитивні на цей маркер клітини в дермі хворих на папуло-пустульозну форму розацеа, що були розташовані в глибині та навколо ділянок, що найбільш постраждали від склеротичних деформацій (рис. 48). СD105+ клітини були наявні в ендотелії, в складі мононуклеарних інфільтратів. Цими клітинами також були перицити та гладком’язові клітини мікросудин. Окремі позитивні на СD105+ клітини виявлялися в дермі та навколо придатків шкіри (рис. 49). Клітини, позитивні на ММР-1, були подинокими в дермі та найчастіше локалізувалися периваскулярно. ММР-9+ клітин було досить багато, в основному, в складі фібробластів або міофібробластів дерми. Клітинами, позитивними на VEGF, були епітеліоцити потових та сальних залоз, ендотеліальні клітини та клітини стінки судин, окремі дермальні дендроцити. VEGF+ клітини, що належали до інфільтратів, були нечисельними, порівняно з еритематозною формою, їх кількість майже не зростала при інфільтративно-продуктивній стадії захворювання (рис. 50). Дослідження стану уражених ділянок шкіри при 87 Рисунок 49. – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з CD105+ з мононуклеарами інфільтратів дерми та у гладком’язових судинах. Імуногісто-хімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Рисунок 50. – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з VEGF у епітеліоцитах сальної залози, ендотелію судин дерми та поодиноких дендроцитах. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. 88 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Рисунок 51. – Позитивна інтрануклеарна реакція з Ki-67 у резервному міоепітеліальному шарі сальних залоз. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х1000. Рисунок 52. – Позитивна цитоплазматична та мембранна реакція з S100 в меланоцитах епідермісу та довкола придатків шкіри. Імуногістохімічний метод, додаткове забарвлення гематоксиліном Майєра. Зб. х400. Дослідження стану уражених ділянок шкіри при 89 Кі-67+ клітини у великій кількості нараховувалися в складі сальних залоз, що вказувало на прогресуючі гіперпластичні зміни в цих придатках шкіри. Кількість клітин, позитивних на цей маркер, корелювала з виразністю ураження сальних залоз більшою мірою, ніж зі стадією захворювання (рис. 51). Клітин, позитивних на S-100, було багато в дермі на навколо придатків шкіри. Як і в нормальній шкірі, вони також визначалися в епідермісі. В дермі та навколо сальних залоз вони були поодинокими (рис. 52). При поглибленні стадії захворювання кількість S-100+ клітин була більшою. Вcl-2+ клітини були поодинокими та локалізувалися в дермі та навколо сальних залоз. Результати порівняльного аналізу показників ступеня експресії досліджуваних ІГХ маркерів, обчислених за допомогою напівкількісного метода, у хворих на різні клінічні форми розацеа представлено в таблиці 15. Як видно з таблиці, виявлено наявність достовірних відмінностей (p<0,05) між інтенсивністю ІГХ забарвлення клітин CD4+, CD1а+, CD68+, α-SMA, CD105+, Ki-67+ у біоптатах хворих на різні клінічні форми розацеа. Відносно ІГХ маркерів CD34+, ММР-1+, ММР-9+, S100 встановлена тенденція до підвищення їх експресії у хворих на папуло-пустульозну форму розацеа порівняно з еритематозною формою (p<0,10). Показники інтенсивності забарвлення CD138+ і VEGF+ в обох групах були порівняними (p>0,30). Слід відзначити, що у хворих на папуло-пустульозну форму розацеа проліферативна активність клітин епідермісу, відображена кількістю Ki-67, була вдвічі вище, ніж у хворих на еритематозну форму розацеа (p<0,001). При цьому при обох клінічних формах 90 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика дерматозу проліферативна активність клітин суттєво (p<0,001) відрізнялася від нормальних показників, які за даними наукової літератури дорівнюють 4,30±0,42 на 100 клітин базального шару. Встановлені закономірності підтверджені і результатами кореляційного аналізу. При прогресуванні захворювання від еритематозної до інфільтративно-продуктивної стадії (ринофіми) достовірно підвищується експресія Ki-67+ (r=0,74; p<0,001), CD68+ (r=0,63; p<0,001), CD4+ (r=0,56; p<0,01), CD1а+ (r=0,55; p<0,01), CD105+ (r=0,47; p<0,05), S-100 (r=0,45; p<0,05). Таблиця 15. Показники ступеня експресії досліджуваних ІГХ маркерів у хворих на різні клінічні форми розацеа (M±m) Маркер Еритематозна форма (n=12) Папулопустульозна форма (n=11) р між групами U=33,5; р=0,015 CD4 1,42±0,15 1,91 ± 0,09 CD1а 0,75 ± 0,13 1,27 ± 0,19 U=37,5; р=0,038 CD68 1,00 ± 0,17 1,64 ± 0,15 U=31,0; р=0,016 U=38,0; р=0,061 CD34 2,00 ± 0,25 2,64 ± 0,15 α-SMA 1,25 ± 0,13 1,82 ± 0,18 U=33,0; р=0,021 CD105 0,83 ± 0,11 1,55 ± 0,28 U=40,0; р=0,026 CD138 0,58 ± 0,15 0,91 ± 0,25 U=0,52; р=0,344 ММР-1 0,25 ± 0,13 0,64 ± 0,15 U=40,5; р=0,068 ММР-9 2,58 ± 0,15 2,91 ± 0,09 U=44,5; р=0,082 VEGF 1,83 ± 0,21 1,64 ± 0,15 U=57,0; р=0,530 S100 1,33 ± 0,14 1,73 ± 0,14 U=40,0; р=0,065 Ki-67 (у %) 11,41 ± 0,21 23,42 ± 0,87 U=16,5; p<0,001 Примітка. р – рівень значимості різниці між групами за критерієм Манна-Уїтні. Методика прогнозування перебігу розацеа у жінок 91 МЕТОДИКА ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ РОЗАЦЕА У ЖІНОК Враховуючи особливості розацеа, що має прогредієнтний перебіг і рефрактерність до лікування, що проводиться, терапію для цього захворювання бажано підбирати індивідуально, залежно від превалювання тієї чи іншої ланки патогенезу хвороби та враховуючи схильність до формування у хворого тих чи інших змін при розацеа. Вчасне призначення препаратів, необхідних для купірування розвитку різних ланок патогенезу, дозволяє більш ефективно лікувати хворобу та уникати формування стійких небажаних дефектів при розацеа. Тому в комплексі діагностичного обстеження вкрай важливо мати діючий спосіб прогнозування індивідуального перебігу розацеа у хворого. Робіт, що стосуються саме прогнозу перебігу розацеа, в доступній літературі не знайдено. Відомий спосіб моніторингу прогресії розацеа, що включає наступні стадії: а) отримання від індивіда біологічної проби; біологічна проба може бути пробою тканини або пробою рідини, наприклад, крові, лімфи або інтерстиціальної рідини, біопсією різного розміру, б) аналіз отриманої проби щодо рівня експресії маркера, обраного з інтерлейкіну-8, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCR1-рецептора і CXCR2рецептора, при цьому варіації в експресії щонайменше одного з маркерів є індикатором прогресії розацеа (Заявка РФ № 2012130069, «Маркеры 92 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика и способы диагностики розацеа», Дата публікації заявки 27.01.2014, бюл. № 3, заявник Галдерма Ресерч Энд Девелопмент (FR), Универзитет Мюнстер (DE)). Проте, вказаний спосіб-прототип не дозволяє визначити прогноз перебігу захворювання, а дає змогу лише моніторувати початок прогресії розацеа. Крім того, такий спосіб не дозволяє виявити початок формування незворотних змін при прогресуванні розацеа, що, в свою чергу, негативно впливає на можливість вибору адекватної терапії. Спільними суттєвими ознаками прототипу та пропонованого методу прогнозування є наступні: – проведення біопсії шкіри, ураженої розацеа; – виявлення прогностичних маркерів; – визначення рівня експресії прогностичних маркерів. Задачею даного дослідження було розробити спосіб прогнозування перебігу розацеа у жінок шляхом визначення рецепторів андрогенів/ естрогенів AR/ER і маркеру росту ендотелію судин VEGF в біоптатах шкіри пацієнтів та інтерпретації отриманих результатів, що забезпечить можливість заздалегідь передбачити важкість перебігу хвороби та вчасно призначити виправдану індивідуалізовану терапію хворому, тим самим забезпечити підвищення ефективності лікування та уникнути поліпрагмазії. Вибір саме цих маркерів був обумовлений наступним. Оцінка реакції на маркер росту ендотелію судин VEGF інформує про рівень васкулогенезу і запалення в епідермісі та навколо pilosebaceousunit, адже ангіогенні фактори викликають проліферацію Методика прогнозування перебігу розацеа у жінок 93 ендотелію капілярів та підтримують неоангіогенез та клітинну інфільтрацію. Для прогнозування перебігу захворювання оцінюється інтенсивність реакції епідермісу біоптатів та окремо фолікулярного епітелію і епітелію залоз біоптатів з використанням уніфікованої шкали забарвлення (слабка +, помірна ++, сильна +++). Згідно з отриманими показниками визначається слабкий, помірний або сильний рівень васкулогенезу в шкірі при розацеа, який відповідає хронічному перебігу (+) або загостренню (++, +++) розацеа. Підвищення рівня васкулогенезу навколо pilosebaceousunit свідчить про перехід розацеа з ЕТР у ППР і початок незворотних змін структури і розмірів сальних залоз. Відомо, що шкіра є гормон-залежним органом. Тому визначення співвідношення та можливого підвищення експресії рецепторів до андрогену AR або рецепторів до естрогену ER в гормон-залежних структурах шкіри дає змогу виявити схильність до превалювання судинного або гіпертрофічного компонентів патогенезу розацеа у конкретного індивідуума. Встановлено, що підвищення експресії ER рецепторів в епідермісі більше ніж в 2 рази або підвищенні експресії AR рецепторів не більше ніж в 2 рази порівняно зі здоровою шкірою, свідчить про сприятливий перебіг розацеа з помірним поступовим формуванням телеангіектазій і низькою вірогідністю залучення в патологічний процес фолікулярного апарату та сальних залоз. Підвищення експресії АR рецепторів в епідермісі біоптатів більш ніж в 2 рази, та при зниженні експресії ER рецепторів в епідермісі біоптатів більш ніж в 2 рази порівняно зі здоровою шкірою свідчить 94 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика про тенденцію до перебігу розацеа за гіпертрофічним типом з ущільненням шкіри і формуванням стійкої вираженої дилатації судин і раннім залученням в патологічний процес структур pilosebaceousunit і формуванням папульозних елементів. Перевищення показників експресії АR в епітелії залоз та фолікулярному епітелії більш ніж в 4 рази порівняно з епидермісом шкіри хворого свідчить про несприятливий прогноз розвитку розацеа з формуванням вираженої гіпертрофії сполучної тканини та вираженої гіперплазії сальних залоз, формуванням фолікулярних кіст та ретенційних елементів. Такий перебіг клінічно виражається нерівною, бугристою поверхнею уражених ділянок шкіри, розширенням фолікулярних воронок, формуванням вузлів та кіст. Такі зміни спотворюють вигляд хворого та мало піддаються корекції. Загальний алгоритм прогнозування перебігу розацеа у жінок полягає у наступному: шляхом проведення біопсії шкіри, ураженої розацеа, визначають в біоптаті маркери рецепторів до андрогену AR та естрогену ER і рівень васкулогенезу в шкірі за маркером росту ендотелію судин VEGF, та при підвищенні експресії ER рецепторів в епідермісі більше ніж в 2 рази або підвищенні експресії AR рецепторів не більше ніж в 2 рази порівняно зі здоровою шкірою і при слабкому рівні васкулогенезу в шкірі прогнозують сприятливий перебіг розацеа з помірним поступовим формуванням телеангіектазій і низькою вірогідністю залучення в патологічний процес фолікулярного апарату та сальних залоз; при підвищенні експресії АR рецепторів в епідермісі біоптатів більш ніж в 2 рази, та при підвищенні експресії ER рецепторів в епідермісі Методика прогнозування перебігу розацеа у жінок 95 біоптатів не більш ніж в 2 рази порівняно зі здоровою шкірою та при помірному рівні васкулогенезу в шкірі прогнозують перебіг розацеа за гіпертрофічним типом з ущільненням шкіри і формуванням стійкої вираженої дилятації судин і раннім залученням в патологічний процес структур pilosebaceousunit і формуванням папульозних елементів; а при перевищенні показників експресії АR в епітелії залоз та фолікулярному епітелії більш ніж в 4 рази порівняно з епідермісом шкіри хворої і при сильному рівні васкулогенезу в шкірі прогнозують несприятливий прогноз розвитку розацеа з формуванням вираженої гіпертрофії сполучної тканини та вираженої гіперплазії сальних залоз, формуванням фолікулярних кіст та ретенційних елементів. Викладений спосіб дозволяє прогнозувати перебіг розацеа у конкретного пацієнта, тому що в його основу покладено виявлення рівня експресії рецепторів до естрогенів і андрогенів, що має сталий та індивідуальний характер та обумовлює поступове формування різних ланок патогенезу розацеа. Також даний спосіб за рахунок визначення рівня VEGF маркера в біоптатах шкіри дозволяє виявити більш ранні ознаки прогресування захворювання та початок формування незворотних змін навколо pilosebaceousunit. Перевагою способу є можливість отримання індивідуального для кожного хворого прогнозу який базується на виявленні прогностичних маркерів в біоптаті шкіри враженої розацеа. Інтерпретація отриманих результатів, дозволяє забезпечити можливість заздалегідь передбачити важкість перебігу хвороби та дає можливість своєчасно провести адекватну індивідуалізовану медикаментозну терапію з урахуванням 96 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика клініко-морфологічних особливостей розвитку цієї патології у конкретного пацієнта. Такий підхід дає можливість забезпечити підвищення ефективності лікування на 64–70% (з імовірністю безпомилкового прогнозу 95%), та уникнути поліпрагмазії. Сучасні терапевтичні підходи до лікування розацеа 97 СУЧАСНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ РОЗАЦЕА Незважаючи на численні способи лікування розацеа та на великий арсенал лікарських засобів та методів лікування, розацеа представляє складну задачу, і не завжди э ефективним при тривалому перебігу і виражених клінічних проявах захворювання [71, 61, 149]. На сучасному етапі немає методу який би приводив до повного виліковування розацеа, але в більшості випадків перебіг розацеа можна контролювати [7, 142]. Зважаючи на це, при лікуванні розацеа ставляться наступні цілі: полегшення симптомів захворювання (зменшення гіперемії лиця, кількості папул і пустул), запобігання прогресування або його відстрочка, досягнення тривалої ремісії, профілактика загострень, усунення косметичного дефекту, поліпшення якості життя пацієнта [84,178]. Ефективність лікування здебільшого залежить від вибору тактики лікування, яка враховує клінічну форму та тяжкість перебігу захворювання, наявність провокуючих факторів, соматичної патології, стать та вік хворого, переносимість лікарських засобів [123, 178]. Багато аспектів етіології та патогенезу даного захворювання залишаються неясними до сьогоднішнього дня. Тому всі пацієнти потребують консультації суміжних спеціалістів (гастроентерологів, ендокринологів, терапевтів, офтальмологів та ін.). для виявлення і корекції супутніх захворювань та змін [112, 113, 152]. 98 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Також тактика лікування має бути направлена на усунення екзогенних та ендогенних провокуючих факторів, що має включати зміну переваг у харчуванні, корекцію дії сонячного опромінення на шкіру обличчя, високої або низької температури, усунення психоемоційних навантажень [20, 129, 153]. При лікуванні розацеа здебільшого призначають комплекс методів системної та зовнішньої терапії [71, 198, 201]. Системна терапія розацеа При системному лікуванні розацеа широко призначаються різні антибактеріальні і антипротозойні фармацевтичні препарати (метронідазол та тинідазол), антибіотики тетрациклінового ряду, макроліди, циклічні ретиноїди [8, 124]. У зовнішній терапії використовуються препарати, які містять метронідазол, азелаїнову кислоту, сульфацетамід натрію з додаванням сірки, кліндаміцин, ароматичні ретиноїди та ін. [20, 97, 192]. Традиційним при розацеа, особливо з рясними папуло-пустульозними елементами, стало призначення метронідазолу [74]. При суперечливих даних про роль Demodex folliculorum у розвитку та перебігу розацеа, саме метронідазолу відводять роль системного препарату, що пригнічує життедіяльність Demodex folliculorum [95]. Так зарубіжні дослідники рекомендують призначати метронідазол per os при вираженому демодекозі, але тривалість лікування при цьому рекомендовано не перевищувати 10 днів. [76]. В інших дослідженнях встановлено що метронідазол підсилює захисні та регенераторні функції Сучасні терапевтичні підходи до лікування розацеа 99 слизової оболонки шлунка та кишківника та має виражену протизапальну дію, та стимулюючи адренергічні структури вегетативної нервової системи, зменшує застійні явища та еритему [178]. Відмічається бактеріостатична активність метронідазолу відносно грамнегативної анаеробної флори, яка також може підсилювати вираженість клінічних проявів папуло-пустульозної розацеа [42,177]. Зважаючи на ці данні є рекомендації застосування метронідазолу по 1–1,5 г на добу протягом 4–6 тижнів, максимально до 8 тижнів, з можливим повтором курсу через 1 місяць [32]. Також призначають тинідазол (2 г на добу, 4–7 днів) та орнідазол (по 0,5 г/добу, 9–10 днів) як похідні 5-нітроімідазолів, які легше переносяться і мають менше побічних дій на ШКТ і нервову систему. Серед системних антибактеріальних препаратів при розацеа широко застосовуються антибіотики тетрациклінового ряду (доксициклін, міноциклін, тетрациклін) [17]. Терапевтичний ефект зазначених препаратів при папуло-пустульозній розацеа пояснюється їх здатністю накопичуватися в сальних залозах, вибірково проникати в ділянки запалення, пригнічувати ліпазу коринебактерій, що знижує рівень вільних жирних кислот у шкірному салі, підтримуючих перифолікулярне запалення [75]. Препаратом вибору при застосуванні антибактеріальних препаратів залишається препарат терациклінового ряду – доксициклін Доксициклін рекомендовано пріймати в дозі 100– 200 мг на добу перорально протягом 14–21 днів, підтримуюча доза – 100 мг на добу протягом до 12 тижнів. 100 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Виявлено що препарати тетрациклінового ряду регулюють запальну відповідь шляхом пригнічення ферменту COX-2 та продукції прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-1, TNF-α і активних форм кисню [19, 107]. За даними ряду авторів, системні тетрацикліни надають значний терапевтичний ефект у хворих розацеа в порівнянні з плацебо, незважаючи на те, що роль патогенних мікроорганізмів в патогенезі розацеа не до кінця з’ясована [25, 38]. Так, протизапальну дію доксицикліну було вивчено в двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях хворих на розацеа. В обох випадках спостерігалося значне зниження кількості запальних висипань в порівнянні з групами плацебо [173,179]. Показана ефективність комбінованої терапії з використанням протизапальних доз доксицикліну і топічного метронідазолу (0,75% лосьйону або 1% гелю), яка перевищує ефективність монотерапії топічним метронідазолом [52]. Ряд авторів рекомендує доксициклін у протизапальних дозах (40 мг на добу) в комбінації з топічним метронідазолом або азелаїновою кислотою для лікування хворих з ППР [173]. Так у 2017 році були сформовані міжнародні рекомендації Global ROSacea COnsensus (ROSCO), в яких у доповнення стандартного антибактеріального дозування 50 мг (100 мг або 200 мг на добу) рекомендовано застосування доксицикліну в протизапальній дозі – 40 мг, що має виражений терапевтичний ефект при розацеа, але не надає побічного впливу на ШКТ [125, 173]. Сучасні терапевтичні підходи до лікування розацеа 101 Також є ряд альтарнативних препаратів з доказаною ефективністю. В першу чергу це препарати еритроміцин 0,25 мг 4 рази на добу перорально протягом 14–21 днів (можливо до 28 днів) та кларітроміцін 500 мг на добу перорально протягом 14–21 днів (можливо до 28 днів). [179]. Еритроміцин у дозі 1000 мг на день ефективний при ППР, проте його застосування обмежене внаслідок частих небажаних ефектів з боку ШКТ. Макроліди другого покоління (азитроміцин, кларитроміцин) діють швидше і рідше викликають побічні ефекти, ніж пероральні тетрацикліни та метронідазол. Кларитромицин, як альтернативний препарат застосовується в дозі 500 мг в сутки перорально в течение 14–21 дней (возможно до 28 дней) За даними Після 12 тижнів лікування азитроміцином з поступовим зниженням дози препарату в середньому на 75% знизилася кількість балів за системою загальної оцінки пацієнтів розацеа і на 89% зменшилися запальні прояви в шкірі. Проте, існує необхідність подальшого вивчення ролі макролідів другого покоління в лікуванні розацеа [179]. Повідомляється про численні сприятливі результати лікування розацеа препаратом ізотретиноїн, який належить до групи ароматичних ретиноїдів [36, 161]. Однак дані про доцільність його широкого застосування при цьому захворюванні залишаються суперечливими [77]. У багатьох дослідженнях було доведено ефективність ізотретиноїну в лікуванні резистентних до інших видів терапії випадків розацеа. У пацієнтів відзначалася регресія папул, пустул, телеангіоектазій та еритеми [101, 43]. 102 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Однак у дослідженнях було відмічено, що терапевтичний ефект при лікуванні антибактеріальними препаратами досягається за більш короткий термін, ніж при лікуванні ізотретиноїном [145]. Висока ефективність ароматичних ретиноїдів пов’язана з їхнім впливом на процеси диференціювання та кератинізації клітин епідермісу та сальних залоз, що робить значний внесок у вирішенні висипу [43]. До даного препарату не розвивається резистентності, як до більшості антибактеріальних препаратів [78]. Проте слід зазначити широкий спектр побічних дії, які має ця група препаратів, головний з яких – тератогенний вплив, що змушує критично підходити до їх широкого застосування у жінок дітородного віку. Інші побічні ефекти теж мають сильний вплив на організм хворого, та доволі часто розвиваються в процесі лікування [83, 181]. На нашу думку ізотретиноін виправдано призначати при тяжкому, резистентному до лікування перебігу розацеа. Ізоретиноин призначається в дозі 0,1–0,3 мг на кг массы тела перорально 1 раз в сутки после еды в течение 4–6 месяцев. Останні роки є тенденція до зниження призначаємої добової дози препарату, без втрати терапевтичного ефекту лікування. Такий підхід дозволяє зменшити небажані явища з боку органів та систем. Але слід дуже ретельно дотримуватись призначених гінекологом методів контрацепції. Перед призначенням препарату та протягом усього курсу лікування обов’язковий щомісячний контроль біохімічних показників крові (загальний білірубін, АЛТ, АСТ, тригліцериди, загальний холестерин, глюкоза, креатинін, лужна фосфатаза). Сучасні терапевтичні підходи до лікування розацеа 103 У багатьох дослідженнях було доведено ефективність ізотретиноїну в лікуванні резистентних до інших видів терапії випадків розацеа. У пацієнтів відзначалася регресія папул, пустул, зменшення телеангіоектазій та еритеми [101, 43]. Однак у дослідженнях було відмічено, що терапевтичний ефект при лікуванні антибактеріальними препаратами досягається за більш короткий термін, ніж при лікуванні ізотретиноїном [145]. Додатковими системними засобами лікування розацеа, які впливають на стан судин, є засоби ангіостабілізуючого та ангіопротекторного ряду (кальцію добезилат, діосмін, белладонни алкалоіди + фенобарбитал + эрготамін, ксантинола нікотінат, рутозід) [18]. За даниими ряду авторів при лікуванні розацеа значний позитивний вплив відмічено при додаванні препаратів на основі антиандрогену ципротерон-ацетату (діане-35, андрокур) [93]. У свою чергу є повідомлення про позитивний ефект при лікуванні розацеа у чоловіків спіронолактоном [110]. При лікуванні розацеа також застосовується вітамінотерапія: призначаються вітаміни A, B1, B6, B12, C, K, P, PP, нікотинова та фолієва кислоти, що справляють антиоксидантну та судинно-зміцнювальну дію [75]. При активації калікреїн-кінінової системи показано використання інгібіторів протеолітичних ферментів – Е-амінокапронової та мефенамінової кислот [147]. При порушенні психоемоційного стану хворих рекомендоване залучення до схеми лікування протидепресивних препаратів, анксіолітиків [21, 22, 31]. 104 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ЗОВНІШНЯ ТЕРАПІЯ РОЗАЦЕА Сучасні топічні препарати для лікування розацеа використовуються у вигляді кремів або гелів, які містять метронідазол, антибіотики, азелаїнову кислоту, бензилпероксид, адапален, сульфацетамід натрію з додаванням сірки. Їх ефективність була доведена в численних дослідженнях [7, 12, 14, 35, 54]. Слід зазначити що не бажано наносити будь-які лікарські засоби в мазевії формі. При еритематозній стадії можуть бути корисні примочки з 1–3% водним розчином борної кислоти, 1–2% розчином резорцину, відваром ромашки, шавлії, череди, звіробою, настою чаю і т. ін. [54]. Вперше можливість застосування метронідазолу при лікуванні хворих на розацеа була показана в 1980х роках. У ряді досліджень було доведено ефективність топічного метронідазолу [14, 42]. У 2006 році при порівнянні дії крему, гелю і лосьйону метронідазолу 0,75% і 1% не було виявлено суттєвих відмінностей [47, 66]. Небажані ефекти препарату розвиваються рідко і включають сухість шкіри, подразнення, свербіж. Метронідазол, гель 0,75% або крем 1% наносять на попередньо очищену шкіру тонким шаром 2 рази на добу, вранці і ввечері, протягом 3–9 тижнів. Нанесення крему і гелю можна чергувати. При вираженому єфекті тривалість лікування може становити 3–4 місяці. Не було виявлено суттєвих відмінностей при лікуванні гелем метронідазолу 0,75% 1 раз на день і гелем азелаїнової кислоти 15% 2 рази на день, обидва препарати були однаково ефективні [66]. Проте, побічні Зовнішня терапія розацеа 105 ефекти в групі метронідазолу зустрічалися не так часто [102]. Деякі автори наполягають на особливій ефективності азелаїнової кислоти в лікуванні розацеа [35]. Азелаиновая кислота, крем 15% або гель 20% наносять на всі уражені ділянки шкіри і злегка втирають 2 рази на добу (вранці і ввечері). Приблизно 2,5 см крему видавленого з туби достатньо для всієї поверхні обличчя. При ураженні виключно щік, кількість препарату становить 1–1,5 см. Поліпшення звичайно спостерігається через 4 тижні лікування. Однак для досягнення кращих результатів рекомендується продовжити застосування препарату протягом декількох місяців. Встановлено, що азелаънова кислота чинить протизапальну дію, що виражається в пригніченні проліферації, інгібуванні клітинної оксидоредуктази й утворенні гідроксильних радикалів нейтрофілами. Відомо її протизапальну та антимікробну дію щодо P. аcnes і S. еpidermidis [35, 44]. До азелаїнової кислоти не розвивається резистентності [44]. Даний препарат може викликати місцеві реакції: свербіж, печіння, проте вони мають незначний характер. 90% пацієнтів відзначили хорошу або задовільну переносимість препарату [35]. Традиційно сульфацетамід натрію 10% з 5% вмістом сірки використовувався в лікуванні акне і себорейного дерматиту. Сульфацетамід має антибактеріальну дію, а сірка – протигрибкову, протикліщову і кератолітичну дію. Показано, що після 8 тижнів застосування препарату у пацієнтів з розацеа спостерігалося зменшення запальних висипань на 78% і зниження вираженості еритеми на 83% [54]. 106 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Також для лікування розацеа застосовується топічний напівсинтетичний антибіотик кліндаміцин, який доступний у вигляді 1% розчину кліндаміцину фосфату або 1% гелю, що містить кліндаміцину гідрохлорид. Тонкий шар гелю або розчину наносять на уражену ділянку шкіри, попередньо очищену і суху, 2 рази на день. Курс лікування не більше 6–8 тижнів. При порівнянні 1% гелю кліндаміцину і перорального тетрацикліну (1000 мг на добу з подальшим зниженням дози) не було виявлено суттєвої різниці в ефективності препаратів. Більш того, в групі кліндаміцину спостерігалося істотне зниження кількості пустул у пацієнтів порівняно з групою тетрацикліну. Комбінація 1% кліндаміцину і 5% бензоїл пероксиду протягом 12 тижнів значно знижує вираженість еритеми і запальних висипань у хворих розацеа в порівнянні з групою плацебо та ефективність даної комбінації істотно перевищує таку при монотерапії кліндаміцином [128, 199]. На сучасному етапі при лікуванні розацеа використовуються топічний ретиноїд адапален або третиноїн [43, 208]. Адапален 0,1% крем або гель, Тонкий шар гелю або розчину наносять на уражену ділянку шкіри, попередньо очищену і суху, 2 рази на день. Курс лікування не більше 6–8 тижнів. Однак, на думку деяких авторів, немає достовірних даних, які доводять ефективність зазначених препаратів при цьому захворюванні. Пероральний ізотретиноїн у низьких дозах і топічний третиноїн у вигляді крему показали позитивний ефект при лікуванні важких і резистентних форм розацеа [170]. Проте, багато авторів вважають, що топічні ретиноїди посилюють патологію судин у шкірі обличчя. Вони можуть діяти як потенційні подразники чутливої шкіри при розацеа [77]. Зовнішня терапія розацеа 107 В останні роки в схемах лікування розацеа використовують зовнішні інгібітори кальциневрину: 1% крем пімекролімус і 0,03 і 0,1% мазь такролімус [23, 24, 115]. Пімекролимус, крем 1% наносять тонким шаром на уражену поверхню 2 рази на добу і обережно втирають до повного всмоктування. Препарат слід застосовувати 2 рази на добу. Такролімус, мазь 0,03%, 0,1% наносять тонким шаром на уражені ділянки шкіри. Лікування необхідно починати з застосування мазі 0,1% 2 рази на добу і продовжувати до повного очищення вогнищ ураження. У міру поліпшення стану шкіри зменшують частоту нанесення мазі або переходять на використання мазі 0,03%. Як правило, поліпшення спостерігається протягом одного тижня з моменту початку терапії. У разі повторного виникнення симптомів захворювання слід відновити лікування з використанням мазі 0,1% 2 рази на добу. У міру поліпшення стану шкіри слід знизити частоту застосування препарату, або використовувати мазь 0,03%. Якщо ознаки поліпшення на тлі терапії відсутні протягом двох тижнів, слід розглянути питання про зміну терапевтичної тактики. Препарати селективно пригнічують продукцію і вивільнення цитокінів і медіаторів запалення з Т-лімфоцитів і тучних клітин, а також інгібують кальциневрин, пригнічуючи місцеві імунні і запальні реакції, а також блокує вихід гістаміну з тучних клітин. Зокрема, показано, що 1% крем пімекролімус у комплексній терапії хворих на розацеа дозволив досягти клінічної ремісії і значного поліпшення у 82% хворих, а також подовжити міжрецидивний період і значно поліпшити якість життя пацієнтів. Небажані ефекти 108 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика були короткостроковими і м’якими і включали печіння, свербіж, сухість, і поколювання в області застосування [63, 65]. У 2017 році вийшли нові рекомендації засновані на консенсусі ROSacea COnsensus (ROSCO), в яких є ряд нововведень і змін в підході до терапії розацеа. Запропоновано новий препарат для купірування транзиторною і персистуючої терапії. У деяких зарубіжних країнах в арсеналі зовнішніх засобів з’явився препарат у вигляді гелю 0,5% бримонідину тартрату – агоністу альфа 2-адренергічних рецепторів [59, 117, 187]. Препарат має пряму судинозвужувальну дію та вже через 30 хвилин після нанесення приводить до зменшення еритеми [193, 55]. Рекомендується використання препарату в дозі розміром з горошину, протягом дня, до 5 нанесений на добу. Максимальна добова доза препарату становить 1 грам. Оксиметазолина гидрохлорид 1% крем, рекомендується використовувати 2–3 рази в день. Ці препарати використовуються для купірування симптомів еритеми і не призначені для тривалого курсового застосування. Подібні препарати для системної терапії, доцільно застосовувати при супутній серцево-судинної патології, і повинні призначатися терапевтом або кардіологом. Слід уникати препаратів вираженої симптоматики, і для продовження ремісії можуть бути застосовані IPL-технології і імпульсний судинний лазер. Другим нещодавно зареєстрованим у деяких зарубіжних країнах препаратом для топічного застосування при розацеа є крем 1% івермектину, який має протидемодекозну дію, а також протизапальні ефекти, що Зовнішня терапія розацеа 109 реалізуються шляхом пригнічення продукції запальних цитокінів [54, 130, 154, 156]. »Р екомендації ROSacea COnsensus (ROSCO) від 2017 р. Транзиторна еритема Топичний Альфа-адренергічний препарат (зовнішньо) Бета блокатори (per os) Персистируюча еритема Брімонідин (зовнішньо) IPL PDL Запальні папули та пустули Азелаїнова кислота (зовнішньо) Азелаїнова кислота (зовнішньо) Івермектин (зовнішньо) Івермектин (зовнішньо) Івермектин (зовнішньо) Доксицклін (per os) Метронідазол (зовнішньо) Метронідазол (зовнішньо) Ізотретиноїн (per os) Доксициклін (per os) Доксициклін (per os) Доксициклін (per os) Доксициклін (per os) Фіми Телеангиэктазії Электрокоагуляція IPL Клінічно активні Доксициклін (per os) Ізотретиноїн (per os) Клінічно не активні Фізичні методи корекції Лазери »П ереважна більшість авторів сходиться на думці, що потрібно уникати топічних стероїдів в лікуванні розацеа. Вони підвищують ризик розвитку фульмінантної форми розацеа, а також викликають виражений ефект відміни [208]. 110 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Однак деякі автори допускають можливість короткочасного застосування топічних стероїдів з метою зниження гострої запальної реакції [102]. РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА З ВИКОРИСТАННЯМ ЛАЗЕРНИХ ТЕКНОЛОГІЙ ТА СИСТЕМ ІНТЕНСИВНОГО ІМПУЛЬСНОГО ВИПРОМІНЮВАННЯ (IPL) Незважаючи на широкий спектр фармакологічних засобів, вони не завжди приводять до необхідного терапевтичного ефекту, нераціональна і недостатня терапія і зовсім може призводити до хронізації захворювання та психосоціальної дезадаптації хворих [29, 158, 160]. Однак усі методи зовнішньої і топічної терапії поступово втрачають свою актуальність не тільки у зв’язку з наявними побічними ефектами, але з їх низькою ефективністю порівняно з лазерним випромінюванням та інтенсивним імпульсним світлом (IPL) [64, 168]. Наше дослідження мало задачі надати рекомендації комплексного лікування та реабітації шкіри хворих на розацеа з використанням інтенсивного імпульсного світла (IPL). Системи IPL є джерелом широкосмугового поліхроматичного некогерентного світла різного спектру в діапазоні від видимого до інфрачервоного випромінювання діапазоні від 515 нм до 1200 нм, з потоком Реабілітація хворих на розацеа з використанням лазерних 111 енергії 30–50 Дж/см2 [188]. У роботі апарату використовуються різні світлопоглинаючі насадки-фільтри. Принцип біологічного впливу IPL на структури шкіри полягає в абсорбції фотонів ендогенними або екзогенними хромофорами, що розташовуються в різних шарах шкіри, що призводить до локального підйому температури і деструкції структур, що містять хромофор [41]. Основними хромофорами шкіри людини є меланін, гемоглобін, колаген і вода [184, 188]. Тип шкіри пацієнта, а також різновид патології шкіри є визначальними факторами при виборі спектра світла, який регулюються спеціальними оптичними фільтрами [37, 60, 139, 184]. Зараз IPL визнаний безпечним і ефективним методом і застосовується для лікування судинних утворень, усунення небажаного волосся і пігментних плям. На думку багатьох авторів, за ефективністю IPL не поступається лазеротерапії. [38]. А за деякими даними, IPL забезпечує найбільш ефективний і тривалий результат лікування розацеа [41]. Рядом авторів було продемонстровано ефективність застосування широкосмугового імпульсного світлового випромінювання (IPL) при лікуванні хворих з еритематозним і папуло-пустульозним субтипами розацеа [37, 41, 60, 139]. Л. А. Ковальчук і В. Ю. Гончарук (2012) вивчали ефективність комплексного лікування розацеа із застосуванням системних препаратів метронідазолу та Юнідокс Солютаб, місцевої терапії метрогіл гелем, також застосовувалось IPL обладнання «Palomar» з насадкою MAX (OPL) 2–3 процедури на курс У всіх хворих відзначалася позитивна динаміка в процесі 112 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика лікування вже після однієї процедури фотокоагуляції: зменшилися набряклість і гіперемія шкіри обличчя, кількість папул значно скоротилося, у деяких пацієнтів вони повністю регресували. Відмічено що після 2–3 сеансів шкіра набула здоровий колір, повністю зникли явища куперозу [34]. Системи IPL працюють у широкому спектральному діапазоні, а довжини хвиль, які вони випромінюють, можуть бути відфільтровані для отримання оптимального клінічного впливу. Таким чином, одна система IPL може використовуватися для лікування різних дерматологічних уражень, шляхом зміни фільтрів і зміни тривалості імпульсу. Сучасні системи IPL зазвичай пропонуються з кількома світлопоглинаючими насадками, кожна з яких оптимізована для різного клінічного застосування [137, 146]. У дослідженні C. A. Schroeter et al. була вивчена можливість лікування телеангіоектазій у хворих на розацеа за допомогою IPL. У результаті вираженість висипань після чотирьох сеансів знизилася на 77,8%, а ефект зберігався протягом декількох років спостереження. Виниклі небажані ефекти були мінімальними. Автори стверджують, що IPL у лікуванні розацеа забезпечує виражений і довготривалий терапевтичний ефект [184]. A. F. Taub вивчав вплив IPL на еритему, папули і пустули у 32 хворих на розацеа. Після 1–7 курсів терапії у 83% пацієнтів відзначили зменшення персистуючої еритеми, у 75% хворих знизилася частота транзиторної еритеми і покращилася структура шкіри (суб’єктивно), у 64% зменшилася кількість папульозних висипань [143]. Реабілітація хворих на розацеа з використанням лазерних 113 У дослідженні S. Kawana et al. застосовувався IPL Palomar з насадкою Lux G (основний режим 550–670 нм) для лікування хворих з телеангіектатичною і папуло-пустульозною формами розацеа. У результаті значно зменшилася вираженість еритеми і кількість телеангіектазій, загальний рівень ефективності лікування склав 91,6%. На думку авторів, цей метод найбільш ефективний у пацієнтів з ЕТР. Небажані ефекти включали в себе помірну еритему, яка мала тимчасовий характер [111]. Новим словом у лікуванні розацеа стала терапія IPL. Системи IPL показали високу ефективність у лікуванні таких симптомів розацеа, як телеангіектазії і еритема, проте вони незначно впливають на кількість папул і пустул у хворих [60, 137, 122, 180]. Доказано що IPL достовірно знижує такі прояви розацеа, як еритема, телеангіектазії, набряк, відчуття печіння, а також покращує якість життя пацієнтів [37]. Але слід відмітити що у даних методів також є ряд побічних ефектів, які включають утворення на шкірі міхурів, виразок, рубців, порушення пігментації [114, 180]. »Т аким чином, комбіноване лікування розацеа спрямовано на пригнічення запального процесу, усунення висипань, запобігання розвитку рецидивів і ускладнень захворювання, поліпшення якості життя пацієнтів. В даний час застосовується широкий спектр системної (антибіотики з групи тетрацикліну і макролідів, метронідазол, ізотретиноїн та інші) і зовнішньої (азелаїнова кислота, топічний метронідазол, топічні ретиноїди, пімекролімус тощо) терапії. Однак усі методи зовнішньої і місцевої терапії поступово втрачають свою 114 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика актуальність не тільки в зв’язку з наявними побічними ефектами, але і з низькою ефективністю в порівнянні з лазерним випромінюванням та IPL. Системи IPL і лазери в ряді досліджень показали високу ефективність у лікуванні таких симптомів розацеа, як телеангіектазії і еритема, що робить їх особливо актуальними в терапії хворих з ЕТР. Нижче також представлений клінічний випадок корекції рінофіми CO2 – лазером, на фото відображено везультат після однієї процедури лазерної обробки рінофіми у хворго 83 років. Рисунок 53. – Клінічний випадок корекції рінофіми CO2 – лазером (1 процедура). Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із 115 ОЦІНКА КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ IPL-ТЕРАПІЇ Як відомо, iснуючі методи лікування не достатньо враховують закономірності розвитку та перебігу розацеа у жінок. У результаті хронічного персистуючого перебігу запального процесу на шкірі обличчя формуються стійкі дефекти, що спотворюють зовнішність і залишаються толерантними до більшості методів зовнішньої терапії та косметичної корекції. В більшості випадків неможливо отримати виражений та стійкий регрес телеангіектатичних елементів при даній патології. На базі кафедри шкірних та венеричних хвороб ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» розроблена і запропонована методика лікування ЕТР і ППР, яка забезпечує дію на ключові ланцюги патогенетичних механізмів розвитку захворювання. Клінічна апробація методу проводилася на базі Медичного центру ПП «Леномед» (м. Дніпро). Для оцінки ефективності різних методик лікування розацеа всі 100 хворих жінок були рандомізовані на 4 рівнозначні за кількістю спостережень групи (по 25 хворих), статистично порівняних за віком пацієнток, захворювання, фототипом шкіри, супутньою патологією, тяжкістю перебігу розацеа (табл. 16) і розрізнялись за клінічною формою захворювання та методикою лікування. Основні групи пацієнток отримували запропоновану терапію: І група з судинною формою розацеа, ІІІ група з папуло-пустульозною формою розацеа. Лікувальний Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 116 комплекс включав використання перорально доксицикліну у дозі 50 мг на добу протягом 6 тижнів у І групі та 100 мг двічі на добу протягом 2 тижнів у ІІІ групі. Місцево призначався у І групі гель з азелаїновою кислотою 15%, 1 раз на добу, на ніч, протягом 8 тижнів, а також 1% крем пімекролімус, як засіб, що пригнічує VEGF, – перші 8 тижнів – вранці, далі – 2 рази на добу до 16 тижня. Таблиця 16 Порівняння виділених терапевтичних груп хворих на розацеа за тяжкістю перебігу розацеа, фототипом шкіри, супутньою патологією, абс. (%) ЕРТ (n=50) Показник Супутня патологія Легкий Ступінь тяжкості Середній захворюВажкий вання (за ШДОР) Середній бал, M±m І Фототип ІІ шкіри ІІІ Всього виявлено, в т.ч. - ШКТ - серцевосудинної системи - органів дихання ППР (n=50) І група – ІІ група – ІІІ група – ІV група – основна порівняння основна порівняння (n=25) (n=25) (n=25) (n=25) 12 (48%) 9 (36%) 1 (4%) 2 (8%) 13 (52%) 16 (64%) 17 (68%) 19 (76%) – – 7 (28%) 4 (16%) 8,28±0,46 8,20±0,29 12,36±0,60 12,16±0,58 8 (32%) 7 (28%) 6 (24%) 2 (8%) 17 (68%) 18 (72%) 18 (72%) 23 (92%) – – 1 (4%) – 22 (88%) 19 (76%) 21 (84%) 22 (88%) 12 (48%) 8 (32%) 10 (40%) 14 (56%) 6 (24%) 4 (16%) 6 (24%) 2 (8%) 5 (20%) 9 (36%) 12 (48%) 12 (48%) 15 (60%) 11 (44%) 9 (36%) 13 (52%) - ендокринна 2 (8%) 1 (4%) 5 (20%) 3 (12%) - сечовидільна - жіночих статевих органів 4 (16%) 3 (12%) 3 (12%) – 4 (16%) 4 (16%) 2 (8%) 5 (20%) - нервова Примітка. p>0,05 між групами при усіх порівняннях Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із 117 У ІІІ групі місцево призначався гель з адапаленом та кліндаміцином, 1 раз на добу, на ніч протягом 8 тижнів та гель з метронідазолом 1раз на добу, вранці, протягом 8 тижнів, а також 1% крем пімекролімус, як засіб, що пригнічує VEGF, з 9-го тижня лікування 2 рази на добу до 16 тижня. Крім того, застосовувалася система інтенсивного імпульсного світла IPL з довжиною хвилі 560-1200 нм, імпульсом 22–26 Дж/см2, з проведенням процедур 1 раз на місяць, 2–4 сеанси на курс, починаючі з 7-го тижня лікування у І групі, та починаючи з 9-го тижня лікування у ІІІ групі. Середня кількість проведених процедур IPL в І групі склала 3,48±0,14, в ІІІ групі – 3,47±0,13. Також з першого дня лікування і до 16 тижня хворим І і ІІІ досліджуваних груп призначався ангіопротектор Детралекс по 1 таблетці двічі на добу. У групах порівняння: ІІ група з ЕТР та ІV група з ППР, застосовувалися традиційні методики. В ІІ групі внутрішньо застосовувався доксициклін у дозі 50 мг 1 раз на добу протягом 6 тижнів, місцево призначався гель з азелаїновою кислотою 15%, 1 раз на добу, протягом 8 тижнів, а також 1% крем пімекролімус – перші 8 тижнів – вранці, далі – 2 рази на добу до 16 тижня. У ІV групі доксициклін призначався по 100 мг двічі на добу протягом 2 тижнів місцево призначавя гель з адапаленом та кліндаміцином, 1 раз на добу, на ніч протягом 8 тижнів та гель з метронідазолом 1 раз на добу, вранці, протягом 8 тижнів, а також 1% крем пімекролімус з 9-го тижня лікування, 2 рази на добу до 16 тижня. Ефективність запропонованого комплексу оцінювалась за клінічними показниками на 8 та 16 тижнях 118 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика та за динамікою змін ДІЯЖ і вираженості тривожно-депресивних симптомів (шкала HADS) порівняно з показниками до лікування. Віддалені результати оцінювались після 6 та 12 місяців спостереження. Критеріями ефективності лікування розацеа були: кількість рецидивів транзиторної еритеми, та рецидивів розацеа з папуло-пустульозною висипкою, якість життя одразу після лікування та через 6 і 12 місяців лікування. Клінічні результати лікування хворих, отримані на 16 тижні лікування, наведено у таблиці 17. Таблиця 17 Клінічні результати лікування хворих на розацеа за формами та групами, абс. (%) Клінічна форма розацеа Група ЕТР Основна (І група), n=25 Порівняння (ІІ група), n=25 (р) між групами ППР Основна (ІІІ група), n=25 Порівняння (IVгрупа), n=25 (р) між групами Клінічне одужання Значне покращання Покращання Без ефекту 21 (84%) 3 (12%) 1 (4%) - 6 (24%) 7 (28%) 9 (36%) 3 (12%) χ2=19,3, p<0,001 18 (72%) 5 (20%) 2 (8%) - 7 (28%) 9 (36%) 8 (32%) 1 (4%) χ2=10,6, p=0,014 Як видно з таблиці 17, при лікуванні хворих за запропонованою методикою вдалося досягти клінічного одужання у 84% жінок, хворих на еритематозно-телеангіектатичну форму розацеа. В групі порівняння таких результатів вдалося досягти лише в 6 (24%) випадках Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із 119 (p<0,001 порівняно з І групою). В 7 хворих ІІ групи (28%) відзначено значне покращання патологічного шкірного процесу, в 9 (36%) – покращення клінічних проявів захворювання, а в 3 (12%) випадках позитивного ефекту не спостерігали. Таким чином, на тлі порівняних вихідних даних, які впливають на перебіг захворювання (вік, тривалість захворювання, тяжкість стану тощо), у хворих на ЕТР після проведених курсів комплексного лікування з використанням IPL-терапії позитивні результати (одужання і значне покращання) отримано практично у всіх хворих (24–96%), що на 44% перевищує результати, отримані при застосуванні традиційних методів лікування ЕТР у жінок (52%) при p<0,001. Ефективність лікування хворих жінок з ППР також вірогідно залежала від застосованого методу терапії. Найкращих результатів було досягнуто у пацієнток ІІІ групи, де до схеми лікування було додатково включено процедури з використанням IPL. Так, клінічне одужання зі стійкою ремісією настало у 18 хворих (72%), ще у 5 хворих (20%) досягнуто значного покращання клінічних характеристик. Ефективність традиційних підходів до терапії ППР (IV група) підтверджена досягненням клінічного одужання у 7 (28%) хворих та значним покращанням стану в 9 (36%) пацієнток. У 8 випадках (32%) відзначали покращання патологічного процесу, в однієї хворої лікування не мало ефекту. Таким чином, незважаючи на значну частку пацієнток з важким ступенем тяжкості захворювання (за ШДОР) на початку дослідження (28%), застосування пропонованого методу терапії даної форми розацеа 120 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика у жінок дозволило отримати позитивні результати в абсолютній більшості випадків (92%), що на 28% краще, ніж у групі порівняння (64%) при p<0,05. Враховуючи визначені на початку дослідження суттєві порушення психоемоційного стану хворих на розацеа жінок та відповідне погіршення якості їх життя (див. розділ 3), цим питанням приділяли особливу увагу під час проведення комплексної терапії і динамічного спостереження. Проведена повторна оцінка ступеня вираженості депресивної і тривожної симптоматики у тематичних хворих за шкалою HADS після закінчення основних курсів терапії. Відзначена позитивна динаміка показників в обох клінічних групах хворих жінок з ЕТР (табл. 18), що виявилося вірогідним зменшенням проявів тривоги і депресії. Так, серед зареєстрованих на початку дослідження клінічно виражених ознак тривожно-депресивного стану у 15 хворих (6 пацієнток з І групи і 9 – з ІІ) наприкінці дослідження у 13 хворих такі прояви відповідали критеріям субклінічного стану, у 2 – критеріям норми. Середній бал за шкалою HADS у хворих основної групи зменшився з (8,00 ± 0,56) до (4,76 ± 0,50) балів, тобто на 40,5% (p<0,001), а в групі порівняння – з (8,80 ± 0,54) до (6,40 ± 0,46) балів (на 27,3%, p<0,001). Водночас, на тлі статистично порівняних вихідних рівнів показників оцінки ступеня вираженості ознак тривожно-депресивного стану за шкалою HADS в обох групах (р>0,05), динаміка показників в основній групі хворих була більш суттєвою (рис. 5.1) – середній бал за шкалою HADS після лікування був на 25,6% менше, ніж в групі порівняння (р<0,05). Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із 121 Таблиця 18. Динаміка показників ступеня вираженості ознак тривоги/ депресії (шкала HADS) у хворих на ЕТР на тлі лікування, абс. ( %) Ступінь вираженості ознак тривоги/ депресії До лікування І група, n=25 ІІ група, n=25 - норма (0–7 балів) 11 (44%) 9 (36%) - субклінічний (8–10 балів) 8 (32%) 7 (28%) - клінічно виражений (11 балів і вище) 6 (24%) 9 (36%) Середній бал, 8,00±0,56 M±m 8,80±0,54 Після лікування (р) між групами χ2=0,87 p=0,648 І група, n=25 ІІ група, (р) між n=25 групами 21 (84%) 14 (56%) 4 (16%) 11 (44%) – – χ2=4,67 p=0,031 t=1,03 t=2,42 4,76±0,50 6,40±0,46 р=0,308 р=0,020 Рисунок 54 – Динаміка середнього балу за шкалою HADS у хворих на ЕТР на тлі лікування. 122 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Подібні результати щодо покращення психоемоційного стану пацієнток на тлі лікування досягнуто в групах хворих на ППР (табл. 19). Так, кількість хворих з нормалізацією стану збільшилася з 3 (6%) до 13 (26%), а кількість випадків клінічно вираженої тривоги/ депресії зменшилась з 28 (56%) до 5 (10%) при p<0,05. Причому більшість позитивних результатів було отримано у пацієнток основної групи. Таблиця 19. Динаміка показників ступеня вираженості ознак тривоги/ депресії (шкала HADS) у хворих на папуло-пустульозну форму розацеа на тлі лікування, абс. (%) ІІІ група, n=25 IV група, (р) між ІII група, n=25 групами n=25 - норма (0–7 балів) 2 (8%) 1 (4%) - субклінічний (8–10 балів) 9 (36%) 10 (40%) - клінічно виражений (11 14 (56%) балів і вище) 14 (56%) Середній бал, M±m Після лікування 10,32±0,39 11,00±0,42 t=1,17 р=0,246 IV група, (р) між n=25 групами 10 (40%) 3 (12%) 14 (56%) 18 (72%) 1 (4%) 4 (16%) 8,36±0,43 9,16±0,39 χ2=6,07 p=0,048 До лікування χ 2 =0,39 p=0,825 Ступінь вираженості ознак тривоги/ депресії t=1,39 р=0,171 Середній бал за шкалою HADS у хворих ІІІ групи на тлі лікування зменшився на 19,0% з (10,32 ± 0,39) до (8,36 ± 0,43) бали (p<0,001), а в групі порівняння – з (11,00 ± 0,42) до (9,16 ± 0,39) балів, тобто на 16,7% (p<0,001) (рис. 55). Аналіз динаміки показників якості життя у тематичних хворих після проведених курсів комплексного Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із 123 Рисунок 55 – Динаміка середнього балу за шкалою HADS у хворих на ППР на тлі лікування. лікування засвідчив їх суттєве поліпшення у повній відповідності до регресу або покращення клінічних показників. Середній показник ДІЯЖ у хворих з ЕТР, які отримували запропоновану терапію (І група), зменшився з (20,00 ± 0,82) до (6,24 ±0,65) балів, тобто в 3,2 рази (на 68,8%) при р<0,001 (табл. 20). Таблиця 20. Динаміка показників якості життя (ДІЯЖ) у хворих на еритематозно-телеангіектатичну форму розацеа на тлі лікування, М±m Клінічні групи Період спостереження І група, n=25 IІ група, n=25 До лікування 20,00±0,82 19,24±0,97 Після лікування 6,24±0,65 12,36±1,08 Значимість відмінностей Т=15,38, р<0,001 показників в динаміці (р1) Т=5,67, р<0,001 (р) між групами t=0,60 р=0,554 t=4,84 р<0,001 124 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика У групі порівняння, на тлі традиційної терапії розацеа, динаміка також була вірогідною (р<0,001), але менш вираженою: показник ДІЯЖ зменшився на 35,8% з 19,24 ± 0,97 балів до 12,36 ±1,08 балів (рис. 56). Отже, на тлі зіставної оцінки якості життя на початку дослідження в обох групах хворих на ЕТР (р>0,05), після проведеного лікування в основній групі бальна оцінка за шкалою ДІЯЖ була вдвічі меншою (на 49,5%), ніж у групі порівняння (р<0,001). Рисунок 56 – Динаміка середнього балу за шкалою ДІЯЖ у хворих на ЕТР на тлі лікування. Аналіз динаміки показників якості життя (ДІЯЖ) у хворих на папуло-пустульозну форму розацеа на тлі лікування (табл. 5.6) також показав переваги запропонованого метода комплексної терапії з використанням IPL. Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із 125 Таблиця 21. Динаміка показників якості життя (ДІЯЖ) у хворих на ППР на тлі лікування, М±m Клінічні групи Період спостереження ІІІ група, n=25 IV група, n=25 (р) між групами До лікування 21,04±1,02 20,20±0,82 t=0,64 р=0,524 Після лікування 12,84±0,87 15,16±0,59 t=2,20 р=0,033 Значимість відмінностей Т=9,66, р<0,001 показників в динаміці (р1) Т=8,02, р<0,001 Середній показник ДІЯЖ у хворих основної групи (ІІІ група) зменшився з (21,04 ± 1,02) до (12,84 ± 0,87) балів, тобто на 39,0% при р<0,001. У групі порівняння (IV група) зміни показника також були суттєвими – зменшення на 25,0% (р<0,001), але менш вираженими порівняно з ІІІ групою (рис. 57). Рисунок 57. – Динаміка середнього балу за шкалою ДІЯЖ у хворих на папуло-пустульозну форму розацеа на тлі лікування. 126 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Таким чином, використання запропонованого способу лікування забезпечує дію на ключові ланцюги патогенетичних механізмів розвитку судинних форм розацеа, спрямоване на досягнення клінічного одужання, подовження ремісії та на покращення якості життя хворих [80]. Показання до застосування: пропонований метод може бути застосований для лікування жінок хворих на судинні форми розацеа. Протипоказання до застосування: прийом фотосенсибілізуючих засобів (гормональних контрацептивів, тетрацикліну, ретиноїдів, фторхінолонів); схильність до утворення келоїдних рубців; інфекційні захворювання; місцеві гнійничкові висипання, епілепсія. Спостереження за хворими, які отримували лікування за запропонованою методикою, проводилося протягом одного року. Через 12 місяців після закінчення лікування було спостережено 18 хворих із І групи, 12 хворих з ІІ, 15 хворих із ІІІ та 8 хворих IV груп. Нажаль деякі хворі не з’явилися на контрольне відвідування через 12 місяців з поважних сімейних обставин (відсутність у країні, відрядження, переїзд на інше місце проживання). У таблиці 22 представлені віддалені результати спостереження за хворими на різні форми розацеа [92]. Дані таблиці 22 свідчать, що у хворих 1-ї і 3-ї групи, які лікувались за запропонованими методиками, рецидиви виникали втричі рідше, ніж у 2-ї і 4-ї (контрольних) групах (p<0,05). Аналізуючи скарги хворих та дані об’єктивного дослідження локального статусу, можна стверджувати, що ступінь важкості загострення, площа ураження також відрізнялась у хворих 1-ї, 3-ї та 2-ї, 4-ї груп. Крім Оцінка комплексного лікування хворих на розацеа із 127 того, наявні симптоми після призначеного лікування усувалися значно скоріше та потребували більш короткого курсу терапії хворим 1-ї, 3-ї груп у порівнянні з хворими 2-ї та 4-ї групи. Таблиця 22. Результати спостереження за хворими через 12 місяців після проведеного лікування Результат 1 група (n=18) 2 група (n=12) 3 група (n=15) 4 група(n=8) Рецидив 3 (16,6%) 7 (58,3%) 3 (20,0%) 5 (62,5%) Відсутність рецидиву 15 (83,4%) 5 (41,7%) 12 (80,0%) 3 (37,5%) р між групами χ2=5,6; p=0,018 χ2=4,15; p=0,042 Таким чином, при лікуванні за запропонованими методиками вдалося дійти висновків, що впроваджене лікування є ефективним, безпечним, має позитивну фармакоекономіку та дозволяє досягти стійкої довготривалої ремісії у 83,4% хворих на ЕТР та 71,6% хворих на ППР [28, 81]. 128 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ РОЗАЦЕА З метою оптимізації лікування розацеа рекомендовано дообстеження хворих у суміжних спеціалістів для виявлення супутньої патології та корекції виявлених змін. Комплексне лікування хворих має враховувати патоморфологічні особливості перебігу захворювання, впливати на судинний компонент розвитку хвороби та бути системним та індивідуальним. Хворим на ЕТР у період загострення показано застосування: • перорально доксициклін у дозі 50 мг на добу протягом 6 тижнів; • місцево гель з азелаїновою кислотою 15%, 1 раз на добу, на ніч, протягом 8 тижнів, а також 1% крем пімекролімус, перші 8 тижнів – вранці, далі – 2 рази на добу до 16 тижня; • починаючи з 7 тижня призначається проведення процедур з використанням системи IPL – з довжиною хвилі 560-1200 нм, з проведенням процедур 1 раз на місяць, 2–3 сеанси: – у пацієнтів з I фототипом шкіри: енергія спалаху 22–24 Дж/см2, при необхідності, з підвищенням енергії до 26 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій; – у пацієнтів з II фототипом шкіри: енергія спалаху 24–26 Дж/см 2, при необхідності, Рекомендації щодо комплексного лікування розацеа 129 з підвищенням енергії до 28 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій; • також рекомендовано застосування ангіопротекторного препарату Детралекс з першого дня лікування і до 16 тижня. Хворим на ППР у період загострення показано застосування: • перорально доксициклін 100 мг двічі на добу протягом 2 тижнів; • місцево гель з адапаленом та кліндаміцином, 1 раз на добу, на ніч протягом 8 тижнів та гель з метронідазолом 1 раз на добу, вранці, протягом 8 тижнів; • далі 1% крем пімекролімус з 9-го тижня лікування 2 рази на добу до 16 тижня; • починаючи з 7 тижня призначається проведення процедур з використанням системи IPL – з довжиною хвилі 560-1200 нм) з проведенням процедур 1 раз на місяць, 2–3 сеанси: – у пацієнтів з I фототипом шкіри: енергія спалаху 22–23 Дж/см2, при необхідності, з підвищенням енергії до 26 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій; – у пацієнтів з II фототипом шкіри: енергія спалаху 23–25 Дж/см2, при необхідності, з підвищенням енергії до 28 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій; • також рекомендовано застосування ангіопротекторного препарату Детралекс з першого дня лікування і до 16 тижня. Для досягнення стійкої ремісії захворювання треба дотримуватися послідовності в лікуванні хворих. 130 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Комплексна діагностика повинна включати метод дерматоскопічної візуалізації осередків ураження та доплерографічне обстеження стану судин голови та шиї. Догляд за шкірою та профілактика загострень розацеа 131 ДОГЛЯД ЗА ШКІРОЮ ТА ПРОФІЛАКТИКА ЗАГОСТРЕНЬ РОЗАЦЕА ТРИГЕРНІ ФАКТОРИ ПРИ РОЗАЦЕА До теперішнього часу немає повного розуміння механізмів патогенезу розацеа, в деяких випадках не з’ясована ступінь патологічного впливу відомих нам етіологічних чинників, не до кінця вивчений патогенез розвитку і прогресування розацеа. Незважаючи на труднощі у визначенні причин розацеа, встановлені основні провокуючі фактори (тригери) даного захворювання, вплив яких рекомендовано обмежувати для пацієнтів з розацеа. Про це списку повинен знати кожен хворий розацеа, адже саме дотримання цих простих рекомендацій, вже може значно полегшити перебіг захворювання і підтримувати вираженість здебільшого симптомів на мінімальному рівні. »Т ригерні фактори при розацеа: • метеорологічні чинники: висока температура, інсоляція, вітер, холод, знижена вологість; • гіпертермічні впливу: баня, сауна, розігрівають маски, інфрачервоні обігрівачі; • емоційне перенапруження: стреси, почуття гніву або збентеження; • тютюнопаління; 132 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика • аліментарниие фактори: вживання алкоголю, гаряча, гостра їжа, пряності; • наявність захворювань шлунково-кишкового тракту (гастрит, виразка шлунка); • виражені фізичні навантаження. Одні тригери, наприклад, висока температура, безпосередньо впливають на судини шляхом їх вазодилатації; інші використовують комбінацію різних механізмів, що призводять до розвитку хронічного запалення на шкірі. Що стосується харчових продуктів, то у 33% пацієнтів загострення розацеа викликає гарячу каву, у 30% – гарячий чай, у 52% – вино, у 42% – міцний алкоголь. Зафіксована реакція на продукти з капсаїцином – спеції (75%), гострі соуси (54%), пекучий (47%) і червоний перець (37%), а також з коричн альдегідом. Крім того, загострення можуть викликати помідори (30%), шоколад (23%) і цитрусові (22%). Нижче наведені рекоментацій британської асоціації дерматологів для пацієнтів з розацеа, на окремих пунктах ми зупинимося більш детально. »Р екомендації пацієнтам з розацеа (British Association for Dermatologists) • Не тріть і не застосовуйте чистку особи. Частка може погіршити перебіг розацеа. • Не використовуйте ароматизоване мило, так як це може погіршити стан розацеа. • Використовуйте замінник мила (пом’якшувальний засіб), щоб очистити ваше обличчя. Тригерні фактори при розацеа 133 • Використовуйте непарфумований зволожуючий крем на регулярній основі, якщо ваша шкіра суха або чутлива. • Розгляньте чинники способу життя, які можуть погіршити розацеа, і уникайте їх; письмова запис ваших спалахів може допомогти. • деякі косметичні засоби можуть ефективно камуфлювати ознаки розацеа, і приховувати надмірне почервоніння. • Краще уникати деяких методів лікування прищів, якщо дерматолог їх не рекомендує Вам, оскільки вони можуть дратувати шкіру, схильну до розацеа. • Не використовуйте топические препарати, що містять кортикостероїди, якщо це спеціально не рекомендоване вашим дерматологом, так як вони можуть погіршити перебіг розацеа в довгостроковій перспективі. • Якщо ваші очі вражені, не ігноруйте їх – проконсультуйтеся з дерматологом або окулістом. • Деякі ліки можуть погіршити почервоніння, і ваш лікар або дерматолог може внести відповідні зміни в ваше лікування. • Використовуйте адекватний сонячний захист. 134 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ВИКОРИСТАННЯ КОСМЕТИЧНИХ ЗАСОБІВ ПРИ РОЗАЦЕА. Використовувані засоби для лікування розацеа в деяких випадках дають виражений лікувальний ефект, але мають ряд особливостей застосування і велику ймовірність розвитку побічних явищ, що обмежують їх тривале застосування. Такі, які добре зарекомендували себе препарати, як азелаїнова кислота і ретиноїди, в описі своїх побічних ефектів, мають застереження про появу роздратування шкіри, сухості, печіння, почервоніння шкіри, і посилення висипу в місцях нанесення. У випадку з пацієнтами страждають розацеа, дані побічні ефекти наступають, в тій чи іншій мірі, практично в 100% випадків. Тому організація правильного догляду за шкірою пацієнтів з розацеа грає практично таку ж за значимістю роль, як і вибір правильної, індивідуальної тактики лікування хворого. При догляді за шкірою схильною до розацеа важливо щоб косметика відповідала ряду вимог. Така косметика повинна мати легку і нежирну текстуру, бути комфортною на шкірі, не мати в своєму складі барвників і ароматизаторів, бути гіпоалергенною, некомедогенною. Така косметика частіше зустрічається в космецевтических марках, які розробляютьрецептури разом з лікарями-дерматологами, патентують нові моллекули і активні комплекси інгредієнтів, контролюють ефективність розроблених засобів за допомогою великих клінічних досліджень. Використання косметичних засобів при розацеа. 135 Для шкіри схильної до розацеа важливі всі етапи косметичного догляду за шкірою: демакіяж, очищення, тонізація, зволоження, захист. Але вибір засобів кожного етапу має свої особливості. Демакіяж вимагає ретельного і одночасно дуже делікатного очищення. Для таких цілей найкраще підходять мицеллярная вода, молочко для зняття макіяжу. Слід, по можливості, уникати використання засобів, які містять активні ПАВи, розчинники і масла. Підбір засобів для домашнього щоденного догляду можна описати на прикладі засобів компанії Bioderma лінійки Сенсібіо. Так наприклад міцелловий розчин Сенсібіо Н2О AR містить міцели ультрамалих розмірів, що забезпечує швидке і якісне очищення шкіри м’якими рухами, без роздратування. Не ушкоджує гідро-ліпідний мантію шкіри. Комплекс, підтримує і нормалізує функцію капілярів шкіри, екстракти огірка, алое і гінкго білоба, мають зволожуючим, протизапальну і антиоксидантну дію. Міцелловий розчин рН-нейтральний, не містить лугу, спирту, феноксіетанолу і ароматизаторів. Такий засіб найбільш підходить для щоденного використання для чутливої і реактивної шкіри. В якості відповідного молочка в цій лінійці представлений Sensibio Lait, він дбайливо очищає шкіру, а в його складі є природні компоненти знижують реактивність шкіри. З м’яких обмилючих засобів для шкіри з розацеа підходить Sensibio Gel Moussant з м’яким очищує і зволожуючу дію. Для тонізації можна рекомендувати використання тоніка Sensibio tonique, в його склад входять 136 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика огірковий екстракт, фруктоолігосахаріди, алантоін. Такий склад миттєво заспокоює і зволожує шкіру, готує шкіру до подальших етапів догляду. Крем для регулярного догляду за шкірою пацієнта з розацеа повинен одночасно володіти декількома властивостями: • скорочувати капіляри; • запобігати роздратуванню і почервонінню шкіри; • зволожувати, відновлювати і здійснювати повноцінний догляд за шкірою. Комплексний склад найбільш вдалих препаратів дозволяє зменшувати почервоніння і роздратування шкіри, скорочувати розширені капіляри, зволожувати шкіру і відновлювати водно-ліпідну мантію. Підбір кремів здійснюється поступово з урахуванням реакції шкіри. Складніше за все підібрати крем для пацієнтів з тривалим застосуванням кортикостероїдних препаратів в анамнезі. Крем з лінійки Біодерма Сенсібіо AR, який закриває всі потреби шкіри схильної до розацеа. Зменшує запалення, відчуття жару, зволожує і повертає шкірі комфорт. Даний крем містить • Комплекс Rosactiv®, який на біологічному рівні впливає на основні фактори, що викликають почервоніння: зменшує інтенсивність і перешкоджає їх повленія. • Еноксолон (екстракт солодки), що володіє протизапальною дією і ингибирующий ензим, відповідальний за перетворення кортизолу в кортизон; Використання косметичних засобів при розацеа. 137 • алантоїн, який надає заспокійливу дію; • масло каноли – різновид ріпаку, здатна усувати еритему за рахунок зменшення циркуляції крові в судинах шкіри. • Фітостероли авокадо, гидроксипролин, вітамін Е. »С клад і дія комплексу Rosactiv® • зелений чай, збагачений епігаллокатехінгаллата, який пригнічує синтез VEGF і матріксметаллопротеаз; • гінкго білоба, зміцнює стінки судин, зменшує експресію фактора некрозу пухлин альфа (ФНП-альфа), який провокує синтез VEGF в кератіноцитах; • ізофлавони сої, ингибирують тирозинкіназу шляхом пригнічення синтезу простагландинів; • також за результатами останніх досліджень комплекс Rosactiv® знижує активність мастоцитів, що зменшує секрецію триптази на 84%. При вираженому запаленні або почервонінні Сенсібіо AR може застосовуватися одночасно або по черзі з кремом Сенсібіо Форте, який забезпечує миттєву заспокійливу дію. До складу крему Сенсібіо Форте входять • 18-бета-гліціррізінова кислота (екстракт солодки), яка блокує руйнування 17-гідроксікортікостеронов, що володіють вираженою протизапальною дією, • Рамноза (екстракт крушини), здатна знижувати секрецію інтерлейкіну-8 (ІЛ-8) внаслідок зв’язування з лектинами кератиноцитів, завдяки чому гальмується розвиток запального 138 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика процесу. Ряд зарубіжних авторів, відзначають виражену імуносупресивну дію рамнози, порівнюючи її з аналогічним ефектом глюкокортикоїдних гормонів, висловлюючи припущення, що Рамноза згодом може послужити альтернативою топическим стероїдів. • Також до складу крему входить вітамін Е, піролідон, карбоксилат натрію і лізину. Крем миттєво заспокоює шкіру в стані загострення, відновлює гідроліпідний баланс, повертаючи шкірі комфорт. Крем Сенсібіо Форте особливо показаний для догляду за чутливою шкірою в стані загострення, або після дратівливих впливів (пілінги, УФ-травматизація шкіри). Зручний у використанні Сенсібіо AR BB крем. У нього входять головні активні компоненти крему Сенсібіо AR (енолоксон, алантоін, канола, запатентований натуральний комплекс D. A. F., захист від ультрафіолету SPF 30 / UVA 17, а також додані камуфлюючі пігменти і світловідбиваючі частинки, які візуально приховують почервоніння і покращують стан шкіри. Також на ринку представлено засіб у вигляді компактної пудри, вона також містить комплекс Rosactiv® має фактор захисту SPF 30 / UVA 16, має камуфлирующий колір. Варто відзначити, що камуфлюючі засоби слід вибирати з вмістом світло-зелених пігментів, вони найбільш ефективно нейтралізують червоний колір. Фотопротекція при розацеа 139 ФОТОПРОТЕКЦІЯ ПРИ РОЗАЦЕА Правильний захист від надлишку ультрафіолету – важлива частина догляду за шкірою пацієнта з розацеа. Вплив сонячного випромінювання за останніми даними є одним з найголовніших тригерів в розвитку розацеа. Для таких пацієнтів формування здорового ставлення до засмаги має величезне значення. У сонячні дні необхідно рекомендувати пацієнтам дотримання наступних правил: • в період високого стояння сонця надягати головний убір з широкими полями. • перебувати на відкритому сонці і загоряти в ранкові та вечірні години, в цей час ультрафіолет діє більш м’яко; • на відкриті ділянки шкіри наносити сонцезахисний крем з хімічними і механічними фільтрами. Наносити крем повторно потрібно кожні 2–4 години, а також після купання; • після занадто тривалого перебування на сонці ввечері наносити відновлюючі засоби з вітамінами С, групи В, екстрактом алое, гінкго білоба, алантоїну. Дія УФ-випромінювання, довжина хвилі якого становить 290–320 нм (UVB), обмежена епідермісом. Проте за рівнем чиниться на організм біологічного впливу воно вважається найактивнішим. Саме воно в більшій мірі викликає утворення вільних радикалів, що ушкоджують ДНК. Цей вид випромінювання відповідає за меланогенез, імуносупресію, акантоз і гіперкератоз, а також синтез вітаміну D в шкірі. Найглибше в шкіру проникає ультрафіолетове (УФ) випромінювання 140 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика в діапазоні довжини хвилі 320–400 нм (UVA), ці промені можуть досягати дерми і її капілярів і пошкоджувати їх. Для оцінки ефективності фотозахісних засобів для хворих розацеа дуже важливе співвідношення ступеня захисту від обох видів УФ-випромінювання. Оптимальний коефіцієнт захисту – якщо відношення SPF / UVA PPD наближається до 1, тобто такий засіб захищає від UVA і UVB в рівній мірі. При виборі фотозахисних косметичного засобу для пацієнтів з розацеа є ряд особливостей. Засоби з фізичними УФ фільтрами (діоксид титану, оксид цинку) на шкірі створюють шар щільніше і більш відчутний на шкірі, часто додають білястий відтінок шкірі. Але крім неприємного відчуття на шкірі, в цілому переносяться пацієнтами з розацеа добре. Засоби з хімічними фільтрами відрізняються ступенем захисту від ультрафіолетових променів типу А і В і, як правило, складаються з комбінації декількох речовин для надання оптимального співвідношення UVA і UVB екранів. Вони повністю прозорі і практично не відчуваються на шкірі. Але певні хімічні фільтри можуть викликати роздратування шкіри або алергію у схильних до цього людей, це вимагає ретельного вивчення хімічного складу сонцезахисних засобів та індивідуального подбору. »Л абораторією «Біодерма» розроблений спеціальний комплекс Клітинна Біозащіта®, що входить до складу фотопротективних засобів Фотодерм. Він містить два ефективних компонента • ектоін (лизат галофільних бактерій), який стабілізує і захищає ДНК і білки клітин шкіри; Фотопротекція при розацеа 141 • і манітол (екстракт листя ясеня), який є потужним антиоксидантом. Комплекс Клітинна Біозащіта® підсилює бар’єрні властивості епідермісу на рівні клітин Лангерганса, що визначають активність місцевого імунітету, активує синтез специфічних білків теплового шоку (heat shock proteins, HSP) і захищає ДНК клітин. »З асоби Фотодерм містять високоефективний комплекс хімічних сонячних фільтрів, що володіють підтвердженою безпекою і добре переноситься: • октокр илен (UVB-абсорбуючий фільтр); • BMDBM (UVA-абсорбуючий фільтр); • Тіносорб® M (органічний екран, що абсорбує і відображає UVB і UVA); • Тіносорб® S (фільтр, що абсорбує UVB і UVA). Для пацієнтів з прерозацеа, розацеа і періоральним дерматитом був спеціально розроблений крем Фотодерм AR (SPF 50+ / UVA PI 38). Його фотопротекторна дія заснована на дії запатентованого комплексу «Клітинна біозащита», який добре переноситься шкірою пацієнтів з розацеа, адекватно захищає від шкідливої дії УФО, запобігає сонячним опікам і ефективно бориться з фотостарінням. Також до складу засобу входить комплекс «Розактив», завдяки якому відзначається зниження синтезу VEGF, та зменшення почервоніння шкіри. Натуральний відтінок крему візуально вирівнює рельєф шкіри і маскує її дефекти. 142 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика Для посиленого захисту від сонця підходить лінійка Фотодерм MAX (SPF 50+ / UVA PI 40) - ця лінійка розроблена для повноцінного захисту від усього спектра УФ-випромінювання. Ця лінійка призначена для чутливої і дуже світлої шкіри, застосовується при екстремальній інсоляції, при фотодерматозах включаючи розацеа і для захисту від фотостаріння. Дана комбінація УФ-фільтрів здатна зберігати 98% залишкової ефективності через 2 години після нанесення. Засоби даної лінійки випускаються у вигляді крему, флюїду, тонального крему, молочка, спрея. З цієї лінійки пацієнти з розацеа зазвичай вибирають флюїд або спрей. ПРОЦЕДУРИ КОСМЕТОЛОГІЧНОГО ДОГЛЯДУ ДЛЯ ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА Процедури в косметологічному кабінеті пацієнтам з розацеа, слід проводити поза розвитку загострення і, бажано, під контролем лікаря дерматолога. Такі очищуючі процедури як ультразвукова або делікатна механічна очищуюча процедара робиться не частіше 3-4 місяців. А на етапі підготовки шкіри до чищення замість застосування вапоризатора, використовують м›які дезінкрустіруючі гелі, Дуже благотворно впливають процедури мікрострумового лімфодренажа, гальванотерапії зі зміцнюючими сироватками. У період повної або часткової ремісії можливе використання м›яких пілінгів на основі молочної кислоти, Процедури косметологічного догляду для хворих на розацеа 143 ензимних пілінгів, слабких концентрацій фруктових кислот. Кріомассаж також благотворно впливає на тонус судин. Маски, що використовуються при догляді за шкірою пацієнтів з розацеа повинні бути заспокійливими кремовими, прохолодними альгінатними (без додаткового додавання ментолу і камфори). Рішення про процедури мезотерапії і інших інвазивних процедур повинно прийматися спільно з дерматологом і індивідуально в залежності від поставлених завдань. У період ремісії основних сиптомів можуть застосовуватися мезотерапевтичні препарати з венопротекторною дією, лімфодренажною і зміцнюючою дією. 144 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М. : Медицина, 1990. С. 240–248. 2. Адаскевич В. П. Акне вульгарные и розовые. М. : Медицинская книга, Н. Новгород : НГМА, 2003. 160 с. 3. Адаскевич В. П. Диагностические индексы в дерматологии : руководство. Москва : Медицинская книга. 2004. 165 с. 4. Акне и розацеа / Н. Н. Потекаев, Е. Р. Аравийская, Е. В. Соколовский и др.; под ред. Н. Н. Потекаева. М. : БИНОМ, 2007. 213 c. 5. Антомонов М. Ю. Математическая обработка и анализ медико-биологических данных. К., 2006. 558 с. 6. Арипова М. Л., Хардикова С. А. Дифференциальная диагностика розацеа и туберкулеза кожи. Бюллетень сибирской медицины. 2014. Т. 13, № 5. C. 45–49. 7. Балтабаев М. К., Шакирова А. Т., Балтабаев А. М. Новые подходы в терапии acne rosacea. Вестник КРСУ. 2016. Т. 16, № 11. С. 8. 8. Бахлыкова Е. А., Филимонкова Н. Н., Матусевич С. Л. Системная терапия у больных с тяжелым течением розацеа. Вестник дерматологии и венерологии. 2016. № 4. С. 68–74. 9. Биткина О. А. Уровень окислительного стресса у больных розацеа и обоснование терапевтического применения озоно-кислородной смеси. Клинич. лаб. диагностика. 2010. № 4. С. 13–16. 10. Биткина О. А. Этиология и патогенез розацеа. Вопросы дифференциального диагноза и терапии. Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2010. № 1. С. 54–57. 11. Бондаренко В. В. Новое в лечении розацеа: классические методы в сочетании с лазеротерапией. Косметика и медицина. 2017. № 4. С. 56–64. Список використаних джерел 145 12. Брібеш М. Р. Сучасні погляди на етіологію, патогенез, клінічні особливості та лікування хворих на розацеа та періоральний дерматит. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2014. № 1–4. С. 17–25. 13. Бутов Ю. С. Механизмы развития, клиническое течение и терапия розацеа. Рос. мед. журнал. 2011. № 1. С. 29–32. 14. Бутов Ю. С. Опыт применения крема Розамет при лечении некоторых дерматозов. Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 6. С. 52–54. 15. Василенко А. В. Виявлення особливостей патогенетичних змін при рецидивах розацеа та їх прогнозування. Дерматовенерология Косметология. Сексопатология. 2015. № 1–2. С. 27–32. 16. Василенко А. В. Комплексная дифференцированная терапия больных рецидивами розацеа с учётом изменений показателей вариабельности сердечного ритма и изменений психологического статуса. Запорожский медицинский журнал. 2015. № 4. С. 79–84. 17. Верхогляд И. В. Юнидокс Солютаб в комплексной терапии розацеа. Вестник дерматологии и венерологии. 2006. № 4. С. 34–35. 18. Возіанова С. В. Розацеа: патогенез, лікування та перспективи нових досліджень. Актуальные проблемы транспортной медицины. 2008. № 2 (12). С. 127–132. 19. Волф К., Лоуэлл А. Дерматология Фицпатрика в клинической практике. Т. 1. М. : Изд-во Панфилова, 2012. 896 с. 20. Г.И. Мавров, Г. Арвеладзе. Этиотропная терапия в комплексном лечении розацеа. Жіночий лікар. 2008. №4. С. 46. 21. Давыдова А. В., Бакулев А. Л. Исследование личностных особенностей пациентов с розацеа. Саратовский научномедицинский журнал. 2014. Т. 10, № 3. С. 28–32. 146 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 22. Давыдова А. В., Бакулев А. Л. Сравнение и интерпретация шкал дерматологического индекса качества жизни и СКИНДЕКС-29 у пациентов с различными подтипами розацеа. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015. Т. 11, № 3. С. 401–405. 23. Демина О. М., Потекаев Н. Н. Современные этиопатогенетические механизмы развития розацеа и новые методы терапии. Клиническая дерматология и венерология. 2017. Т. 16, № 3. С. 42–45. 24. Додина М. И. Клинические, иммунологические и морфологические взаимосвязи у больных розацеа на фоне лечения пимекроклимусом: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.01.10 «Кожные и венерические болезни». М., 2011. 25 с. 25. Запольский М., Добровольская А. Оптимизация методов лечения устойчивых форм розацеа. Дерматолог. 2016. № 4. С. 372–378. 26. Ильина И. В. Патогенетическое обоснование и совершенствование лечения розацеа: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.01.10 «Кожные и венерические болезни». М., 2012. 25 с. 27. Ильина И. В. Современный взгляд на патогенез розацеа. Эксперим. и клинич. дерматокосметология. 2011. № 2. С. 18–20. 28. Інформаційний лист про впровадження у системі охорони здоров’я «Спосіб лікування судинних форм розацеа» / Т. В. Святенко, О. А. Старостіна, Дніпропетровська медична академія МОЗ України. К., 2017. 4 с. 29. Каиль-Горячкина М. В., Белоусова Т. А. Синдром чувствительной кожи в практике врача-дерматолога. Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2016. № 1. С. 22–26. 30. Карпова А. В., Баткаев Э. А. Роль взаимодействия факторов, участвующих в патогенезе розацеа, с методами терапии. Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2015. № 4. С. 10–12. Список використаних джерел 147 31. Карпова А. В., Баткаев Э. А. Современный взгляд на проблему этиопатогенеза и терапии розацеа. Вестник последипломного медицинского образования: науч.практ. и информ. журн. 2015. № 2. С. 49–52. 32. Кашеваров Д. Ф. Комбинированное применение метронидазола в лечении розацеа. Новая наука: От идеи к результату. 2016. № 11-4. С. 62–63. 33. Ключарева С. В. Нарушение микрогемодинамики кожи лица у больных розацеа. Эксперим. и клинич. дерматокосметология. 2011. № 5. С. 6–9. 34. Ковальчук Л. А., Гончарук В. Ю. Опыт лечения больных розацеа. Инновационные технологии в диагностике и лечении кожных заболеваний и инфекций урогенитального тракта : Региональная научно-практическая конференция с международным участием. Гродно, 2012. С. 64–67. 35. Комплексная терапия розацеа препаратами азелаиновой кислоты / В. В. Гладько, С. А. Масюкова, И. В. Ильина и др. Вестник дерматологии и венерологии. 2016. №. 6. С. 73–78. 36. Королева Ж. В., Боровиков В. М. Опыт применения препарата «Акнетин» у больных с розацеа. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2016. № 1 (60). С. 36–39. 37. Круглова Л. С., Орлова Е. Н., Котенко К. В. Лазеротерапия и ультразвуковая терапия в лечении больных розацеа. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2014. № 1. С. 32–36. 38. Кубанова А. А., Махакова Ю. Б. Розацеа: диагностика и лечение. Вестник дерматологии и венерологии. 2015. № 4. С. 27–35. 39. К у б а н о в а А . А . , М а х а к о в а Ю . Б . Р о з а ц е а : распространенность, патогенез, особенности клинических проявлений. Вестник дерматологии и венерологии. 2015. № 3. С. 36–45. 148 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 40. Кубанова А. А., Махакова Ю. Б. Диагностическая значимость метода конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии. Вестник дерматологии и венерологии. 2015. № 3. С. 67–74. 41. Кубанова А. А., Махакова Ю. Б. Лечение больных розацеа широкополосным импульсным световым излучением с технологиями «гладкий импульс» и «рециркуляция фотонов». Вестник дерматологии и венерологии. 2015. № 4. С. 51–59. 42. Кутасевич Я. Ф., Маштакова И. А. Опыт применения метронидазола для комплексного лечения больных. Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2015. № 3. С. 59–62. 43. Кутасевич Я. Ф., Маштакова И. А., Олейник И. А. Место системных ретиноидов в лечении розацеа. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 1. С. 113–117. 44. Матушевская Е. В., Свирщевская Е. В. Азелаиновая кислота в практике врача-дерматолога и косметолога. Клиническая дерматология и венерология. 2014. Т. 12, № 5. С. 11–17. 45. Минёнок Т. А. Современные аспекты розацеа и заболеваемость по данным клиники кожных и венерических болезней СГМУ им. В. И. Разумовского за 2014 г. Бюллетень медицинских интернет конференций. 2015. Т. 5, № 5. С. 584. 46. Михнева Е. Н. Клинические особенности розацеа. Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. 2016. № 3 (4). С. 22–26. 47. Молочков А. В., Овсянникова Г. В. Метронидазол в наружном лечении розацеа. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2016. № 2. С. 85–88. 48. Монахов С. А., Богадельникова А. Е. Лечебный уход за кожей в комплексной терапии розацеа. Клиническая дерматология и венерология. 2015. Т. 14, № 5. С. 14–18. Список використаних джерел 149 49. Морфологічні критерії перебігу судинних форм розацеа / О. А. Старостіна, Т. В. Святенко, І. С. Шпонька, О. В. Пославська. Морфологія. 2017. Т. 11, № 2. С. 40–45. 50. Низомаддинова З. А. Розацеа у жителей жаркого климата. (этиология, некоторые стороны патогенеза, клиника, терапия): автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.00.11 «Кожные и венерические болезни». Душанбе, 2005. 22 с. 51. Обгольц И. А. Клинические, психоэмоциональные и терапевтические аспекты розацеа, ассоциированной с кандидозной инфекцией. автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: код спец. 14.00.11 «Кожные и венерические болезни». Новосибирск, 2009. 35 с. 52. Обоснование эффективности метронидазола в терапии розацеа / С. Ю. Троянова, И. М. Корсунская, И. Л. Сорокина, В. В. Соболев. Клиническая дерматология и венерология. 2017. Т. 16, № 5. С. 45–48. 53. Олисова О. Ю. Современные представления о патогенезе розацеа. Эксперим. и клинич. дерматокосметология. 2010. № 6. С. 18–22. 54. Олисова О. Ю., Кочергин Н. Г., Смирнова Е. А. Современная наружная терапия среднетяжелых форм розацеа. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2016. Т. 19, № 6. С. 328–334. 55. Олисова О. Ю., Кочергин Н. Г., Смирнова Е. А. Инновации в наружной терапии розацеа. Рос. журн. кожн. вен. болезн. 2017. № 20 (5). С. 270–274. 56. Особенности патогенеза, клиники, диагностики и терапии розацеа / Л. А. Юсупова, Е. И. Юнусова, З. Ш. Гараева, Г. И. Мавлютова. Лечащий врач. 2016. № 9. С. 81–81. 57. Панкина Е. С. Нарушения микроциркуляции кожи лица при розацеа и методы их коррекции: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.00.11 «Кожные и венерические болезни»; 14.00.16 «Патологическая физиология». СПб., 2008. 20 с. 150 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 58. Пат. на корисну модель № 124614 UA, МПК G01N21/00, G01N33/00, A61B10/00. Спосіб прогнозування перебігу розацеа у жінок / О. А. Старостіна, Т. В. Святенко, І. С. Шпонька, О. В. Пославська. № u201712471; заявл. 15.12.17; опубл. 10.04.18, Бюл. № 7. 59. Первый опыт применения ивермектина и бримонидина тартрата у пациентов с розацеа (клинические наблюдения) / Н. Н. Потекаев, А. Н. Львов, Е. А. Хлыстова, М. А. Кочетков. Клиническая дерматология и венерология. 2017. Т. 16, № 2. С. 117–125. 60. Первый опыт применения фотодинамической терапии с фотодитазином у больных розацеа / Д. А. Шнайдер, Т. И. Малова, К. Ю. Шерстобитова, С. Р. Утц. Российский биотерапевтический журнал. 2016. Т. 15, № 1. С. 23–29. 61. Перламутров Ю. Н., Сайдалиева В. Ш., Ольховская К. Б. Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии розацеа. Вестник дерматологии и венерологии. 2011. № 3. С. 73–79. 62. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб. : Издво СПбГМУ, 2003. 181 с. 63. Пимекролимус при иммунодерматозах / Н. Г. Кочергин, Е. Е. Румянцева, Г. В. Кондрашов, Е. В. Траксель. Русский медицинский журнал. 2003. № 11. С. 953–956. 64. Пинсон И. Я., Верхогляд И. В., Семочкин А. В. Современные методы лечения розацеа. Лечащий врач. 2012. № 10. С. 10–11. 65. Пинсон И. Я., Верхогляд И. В., Семочкин А. В. Современные представления об этиологии и патогенезе розацеа. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2012. № 5. С. 21–24. 66. Пирятинская В. А. Розамет крем – высокоэффективное средство лечения розацеа. Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 5. С. 40–42. Список використаних джерел 151 67. Пославська О. В. Методологія використання програмного забезпечення для аналізу цифрових мікрофотографій на базі курсу патоморфології з метою підвищення професійного рівня студентів, аспірантів, здобувачів вищих медичних закладів. Морфологія. 2015. Т. 9, № 3. С. 122–126. 68. Потекаев Н. Н. Современные представления об этиологии, клинике и терапии розацеа. Косметика и медицина. 2001. № 6. С. 15–21. 69. Прохоренков В. И., Михель Д. В., Гузей Т. Н. Розацеа: современные аспекты этиологии и патогенеза. Клиническая дерматология и венерология. 2015. Т. 14, № 1. С. 4–11. 70. Проценко О. А. Розацеа: этиология, патогенез, клиническая картина и лечение (лекция для врачей). Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2014. № 4. С. 98–107. 71. Пути повышения приверженности лечению пациентов с розацеа / И. Л. Соркина, Л. Р. Сакания, С. Ю. Троянова, И. М. Корсунская. Клиническая дерматология и венерология. 2017. Т. 16, № 4. С. 45–48. 72. Пути повышения приверженности лечению пациентов с розацеа Соркина И. Л., Сакания Л. Р., Троянова С. Ю., Корсунская И.М. Клиническая дерматология и венерология. 2017. № 4.С.66-70. 73. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. : Медиа Сфера, 2002. 312 с. 74. Ридха Б. М. Современные взгляды на этиологию, патогенез, клинические особенности и лечение больных розацеа и периоральным дерматитом. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2014. № 1. С. 43–48. 75. Романенко И. М, Кулага В. В., Афонин С. Л. Лечение кожных и венерических болезней. Медицинское информационное агентство. 2015. С. 634–640. 152 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 76. Россо Д. Д. Розацеа кожи: патогенез, клинические проявления, современные рекомендации по тактике ведения пациентов. Вестник дерматологии и венерологии. 2016. № 2. С. 21–31. 77. Самцов А. В. Изотретиноин в лечении розацеа. Вестник дерматологии и венерологии. 2012. № 4. С. 102–104. 78. Свирщевская Е. В., Матушевская Е. В., Матушевская Ю. И. Актуальные вопросы патогенеза и терапии розацеа. Клиническая дерматология и венерология. 2017. Т. 16, № 4. С. 4–13. 79. Святенко Т. В., Чеверда О. А., Старостина О. А. IPLтерапия в лечении сосудистых форм розацеа и других дерматозов: безопасность и эффективность (собственные наблюдения). Журнал дерматовенерології та косметології імені М.О. Торсуєва. 2017. № 2 (38). С. 112–117. 80. Святенко Т. В., Андриуца Л. А., Старостина О. А. Комбинированная терапия розацеа в условиях лечебнокосметологического центра. Збірник робіт за матеріалами науково-практичної школи «Молоді науковці – майбутнє української дерматовенерології». К., 2014. С. 61. 81. Святенко Т. В., Старостина О. А. Новые возможности IPL-терапии в комплексном лечении сосудистых форм розацеа. Медицинские новости Грузии. 2015. № 6 (243). С. 62. 82. С в я т е н к о Т . В . , Х а р и т о н о в а Е . Г . Р о з а ц е а : патогенетические концепции формирования заболевания. Дерматолог. 2013. № 4. С. 70–75. 83. Сергеева И. Г., Криницына Ю. М. Тактика ведения пациентов с тяжелым розацеа. Вестник дерматологии и венерологии. 2016. № 5. С. 72–78. 84. Силина Л. В., Поехало А. Н., Солянина В. А. Aнализ ассортимента лекарственных средств для лечения розацеа. Инфекционные болезни как междисциплинарная проблема: Материалы Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием. Курск, 2016. С. 232–236. Список використаних джерел 153 85. Слесаренко Н. А. Роль сосудистых нарушений в возникновении и поддержании воспаления в патогенезе розацеа. Саратов. науч.- мед. журнал. 2012. Т. 8, № 2. С. 650–654. 86. Состояние перекисного окисления липидов и эндогенной интоксикации у больных папуло-пустулезной стадией розовых угрей и комплексная корригирующая терапия / Р. Ф. Айзятулов, Я. А. Полях, В. В. Юхименко и др. Журнал дерматології та косметології. М.О. Торсуєва. 2014. №. 1(2). С. 19–25. 87. Старостина О. А. Клінічні прояви інфікування Demodex folliculorum на тлі запалення різної інтенсивності та гіперплазії сальних залоз у пацієнток різного віку із судинними формами розацеа. Дерматологія та венерологія. 2018. № 1 (79). С. 76–80. 88. Старостина О. А. Результаты доплерографического исследования сосудов головы и шеи у больных розацеа женщин. Experimental and Clinical Medicine. 2018, Vol. 3. P. 67–70. 89. Старостина О. А. Розацеа в сочетании с хроническими дерматозами (собственные наблюдения). Международный научно-практический журнал «Дерматовенерология. Косметология». 2015. № 1 (01). С. 72–77. 90. Старостина О. А. Сочетание розацеа с хроническими дерматозами, локализованными на лице. Збірник тез ІХ Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології». Запоріжжя, 2015. С. 33. 91. Старостіна О. А. Визначення середніх значень кількості, периметру, площі CD34-позитивних судин та оцінка експресії VEGF в біоптатах шкіри пацієнтів з судинними формами розацеа. Медичні перспективи. 2018. № 2 (2). С. 67–70. 154 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 92. Старостіна О. А. Применение IPL-терапии в комплексном лечении сосудистых форм розацеа: Безопасность и эффективность (собственные наблюдения). Програма та матеріали Регіональної науково-практичної конференції «Святогірські дерматовенерологічні дні: сучасні аспекти діагностики, лікування, профілактики дерматозів та інфекцій, що передаються статевим шляхом». Святогірськ, 2016. С. 34. 93. Степаненко В.І., Клименко А.В. Акне та акнеподібні дерматози (розацеа, демодекоз): стратегія комплексної етапної терапії. Клінічна імунол., алергол., інфектол. 2010. № 1. С. 86–96. 94. Тарасенко Г. Н. Роль патологии пищеварительного тракта и печени в патогенезе розацеа. Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2010. № 1. С. 52–54. 95. Терапия пациентов с розацеа, осложненным демодекозом / А. Ю. Путинцев, Л. Р. Сакания, О. О. Мельниченко, И. М. Корсунская. Эффективная фармакотерапия. 2016. № 26. С. 12–14. 96. Утц С. Р. Оценка психосоматических изменений и изучение состояния вегетативной нервной системы у больных розацеа. Саратов. науч.-мед. журнал. 2012. Т. 8, № 2. С. 664–667. 97. Федорич Л. Я. Досвід терапії хворих з резистентними та тяжкими формами акне та роазцеа з використанням системного ізотретиноїну Lidose. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 2 (65). С. 70–76. 98. Хайрутдинов В. Р. Розацеа: современные представления о патогенезе, клинической картине и лечении. Эффективная фармакотерапия. 2014. Т. 3. С. 32–37. 99. Халдин А. А. Розацеа у ВИЧ-инфицированнных больных. Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2007. № 3. С. 62–64. Список використаних джерел 155 100. Характеристика показателей цитокинового статуса при комплексном лечении розацеа / Е. С. Ярмолик, М. В. Горецкая, Д. Ф. Хворик, В. Р. Шулика. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2016. № 1 (53). С. 39–43. 101. Христенко Н. Е. Клиническая оценка эффективности различных методов терапии больных с папулопустулезным подтипом розацеа. Медицина третього тисячоліття : збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів, Харків, 20 січня 2015 р. Харків, 2015. С. 348–349. 102. Чеботарева Н. В. Общие принципы лечения розацеа в зависимости от стадии заболевания. Актуальные вопросы дерматовенерологии, косметологии и курортологии : сб. материалов науч.-практ. конф. Ставрополь, 2014. С. 183–189. 103. Э п и д е м и о л о г и я р о з а ц е а / Н . Н . П о т е к а е в , И. В. Хамаганова, О. Л. Новожилова, Г. А. Лебедева. Клиническая дерматология и венерология. 2016. Т. 15, № 1. С. 4–7. 104. Этиопатогенетическая роль Demodex folliculorum и B. oleronius в формировании иммунного ответа при розацеа (Обзор литературы) / Е. В. Горбакова, Н. Н. Кахишвили, С. А. Масюкова и др. Медицинский вестник МВД. 2014. № 1. С. 60–63. 105. Ярмолик Е. С., Горецкая М. В., Хворик Д. Ф. Роль ангиогенеза и воспаления в патогенезе розацеа. Медицинский журнал. 2016. № 1. С. 145–148. 106. Ярмолик Е. С., Шулика В. Р. Роль фактора роста эндотелия сосудов в патогенезе розацеа. Вторая белорусско-польская конференция: дерматология без границ. Гродно : ГрГМУ, 2015. С. 220–223. 107. A novel mechanism of action of chemically modified tetracyclines: inhibition of COX-2-mediated prostaglandin E2 production / R. N. Patel, M. G. Attur, M. N. Dave et al. J. Immunology. 1999. Vol. 163, Iss. 6. P. 3459–3467. 156 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 108. Adams H., Coven C., Grippe K. M. An Overview of Rosacea and Its Challenges. Physician Assist. Clin. 2016. Vol. 1, Iss. 2. P. 255–264. 109. Addor F. A. S. Skin barrier in rosacea. An. Bras. Dermatol. 2016. Vol. 91, No. 1. P. 59–63. 110. Aizawa Н., Niimura М. Oral spironolactone therapy in male patients with rosacea. J. Dermatol. 1992. Vol. 19, Iss. 5. P. 293–297. 111. Alsultany H. A. R. Intensive Pulsed Light (IPL), a new hope for rosacea among iraqi patients. Journal of University of Babylon. 2016. Vol. 24, Iss. 5. P. 1544–1460. 112. An empirically generated responder definition for rosacea treatment / G. Staedtler, K. Shakery, J. Endrikat et al. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2017. Vol. 10. P. 347–352. 113. Assessment of the Genetic Basis of Rosacea by Genome-Wide Association Study / A. L. S. Chang, I. Raber, J. Xu et al. J. Invest. Dermatol. 2015. Vol. 135, Iss. 6. P. 1548–1555. 114. Babilas P. Light-assisted therapy in dermatology: The use of intense pulsed light (IPL). Medical laser application. 2010. Vol. 25, Iss. 2. P. 61–69. 115. Bamford J. T., Elliott B. A., Haller I. V. Tacrolimus effect on rosacea. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004. Vol. 50 Iss. 1. P. 107-108. 116. Belli A. A., Altun I. Assessment of Framingham risk score and systemic coronary risk evaluation in rosacea patients. Atherosclerosis. 2017. Vol. 263. P. 193–197. 117. Brimonidine gel 0.33% rapidly improves patient-reported outcomes by controlling facial erythema of rosacea: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study / A. M. Layton, M. Schaller, B. Homey et al. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015. Vol. 29, Iss. 12. P. 2405–2410. 118. Buechner S. A. Rosacea: an update. Dermatology. 2005. Vol. 210, Iss. 2. P. 100–108. Список використаних джерел 157 119. Calculation of the average density indices of androgen and estrogen receptors and evaluation of expression of COX-2 in skin biopsies of patients with vascular forms of rosacea / O. A. Starostina, Т. V. Svyatenko, I. S. Shponka, O. V. Poslavska. Experimental and Clinical Medicine. 2018, Vol. 1. P. 33–40. 120. Clinical characteristics and epidermal barrier function of papulopustular rosacea: A comparison study with acne vulgaris / M. Zhou, H. Xie, L. Cheng, J. Li. Pak. J. Med. Sci. 2016. Vol. 32, Iss. 6. P. 1344–1348. 121. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea / M. Steinhoff, J. Buddenkotte, J. Aubert et al. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2011. Vol. 15, Iss. 1. P. 2–11. 122. Comparative efficacy of intense pulsed light for different erythema associated with rosacea / J. Liu, J. Liu, Y. Ren et al. Cosmet. Laser Ther. 2014. Vol. 16. P. 324–327. 123. Crawford G. H., Pelle M. T., James W. D. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004. Vol. 51. Iss. 3. P. 327-341. 124. Del Rosso J. Multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled, parallel-group trial results evaluating the effects of 40 mg doxycycline monohydrate controlled-release capsules in treatment of rosacea. J. Am. Acad. Dermatol. 2006. Vol. 54, Suppl. 2. P. 30–34. 125. Del Rosso J. Q. A status report on the use of subantimicrobialdose doxycycline: a review of the biologic and antimicrobial effects of the tetracyclines. Cutis. 2004. Vol. 74, Iss. 2. P. 118–122. 126. Density of Demodex folliculorum in patients receiving epidermal growth factor receptor inhibitors / P. A. Gerber, G. Kukova, B. A. Buhren, B. Homey. Dermatology. 2011. Vol. 222, Iss. 2. P. 144–147. 127. Dessinioti C., Antoniou C. The “red face”: Not always rosacea. Clin. Dermatol. 2017. Vol. 35, Iss. 2. P. 201–206. 158 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 128. Double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical trial of once-daily benzoyl peroxide/clindamycin topical gel in the treatment of patients with moderate to severe rosacea / D. Breneman, R. Savin, C. VandePol et al. Int. J. Dermatol. 2004. Vol. 43, Iss. 5. P. 381–387. 129. Drummond P. D., Su D. Increases in psychological stress precede flares of rosacea: A prospective study. J. Clin. Exp. Dermatol. Res. 2017. Vol. 8, Iss. 04. doi: 10.4172/21559554.1000408. 130. Dual anti-inflammatory and anti-parasitic action of topical ivermectin 1% in papulopustular rosacea / M. Schaller, L. Gonser, K. Beige et al. JEADV. 2017. Vol. 31. P. 1907– 1911. 131. Finlay A. Y., Khan G. K. Dermatology Life Quality Index (DLQI) – a simple practical measure for routine clinical use. Clin. Exp. Dermatol. 1994. Vol. 19, Iss. 3. P. 210–216. 132. Fowler J. F. Facial Dermatitis and Rosacea. Semin. Cutan. Med. Surg. 2016. Vol. 35, Iss. 6, Suppl. С. P. 107–109. 133. Functional and Biochemical Endothelial Profiling In Vivo in a Murine Model of Endothelial Dysfunction; Comparison of Effects of 1-Methylnicotinamide and Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor / A. Bar, M. Olkowicz, U. Tyrankiewicz et al. Front. Pharmacol. 2017. Vol. 8. P. 34–40. 134. Goldberg D. J., Berlin A. Acne and rosacea: epidemiology, diagnosis and treatment. CRC Press. 2011. 31 p. 135. Goldman M. P. Treatment of benign vascular lesions with the Photoderm VL high-intensity pulsed light source. Adv. Dermatol. 1997. Vol. 13. P. 503–521. 136. Grivet-Seyve M., Santoro F., Lachmann N. Evaluation of a novel very high sun-protection-factor moisturizer in adults with rosacea-prone sensitive skin. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2017. Vol. 10. P. 211–219. 137. Histochemical evaluation of the vessel wall destruction and selectivity after treatment with intense pulsed light in capillary malformations / E. Grillo, A. Rita Travassos, P. Boixeda et al. Actas Dermosifiliogr. 2016. Vol. 107, Iss. 3. P. 215–223. Список використаних джерел 159 138. Holmes A. D., Steinhoff M. Integrative concepts of rosacea pathophysiology, clinical presentation and new therapeutics. Exp. Dermatol. 2017. Vol. 26, Iss. 8. P. 659–667. 139. Husain Z., Alster T.S. The role of lasers and intense pulsed light technology in dermatology. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2016. Vol. 9. P. 29–40. 140. Ighani A., Barankin B. Rosacea Presents With Erythematous Facial Papules and Pustules. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2011. Vol. 25, Iss. 5. P. 544–548. 141. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Yamasaki, K., Di Nardo, A., Bardan, A., Murakami, et al. Nature medicine. 2007. Vol 13, Iss 8. P. 975. 142. Iyengar S. Development of a core outcome set for clinical trials in rosacea: study protocol for a systematic review of the literature and identification of a core outcome set using a Delphi survey. Trials. 2016. Vol. 17, Iss. 1. P. 23–29. 143. Kawana S., Ochiai H., Tachihara R. Objective evaluation of the effect of intense pulsed light on rosacea and solar lentigines by spectrophotometric analysis of skin color. Dermatologic surgery. 2007. Vol. 33, Iss. 4. P. 449–454. 144. Kelati A., Mernissi F. Z. Granulomatous rosacea: a case report. J. Med. Case Reports. 2017. Vol. 11. P. 56–58. 145. Korting H.C., Schöllmann C. Current topical and systemic approaches to treatment of rosacea. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009. Vol. 23, Iss. 8. P. 876–882. 146. Laser treatment of medical skin disease in women / C. LaRosa, A. Chiaravalloti, S. Jinna et al. Int. J. Womens Dermatol. 2017. Vol. 3, Iss. 3. P. 131–139. 147. Layton A. M. Pharmacologic treatments for rosacea. Clin. Dermatol. 2017. Vol. 35, Iss. 2. P. 207–212. 148. Major patho-physiological correlations of rosacea: a complete appraisal / R. C. Vemuri, R. Gundamaraju, S. D. Sekaran, R. Manikam. Int. J. Med. Sci. 2015. Vol. 12, Iss. 5. P. 387– 396. 160 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 149. Meibomian gland dysfunction and tear film abnormalities in rosacea / N. Zengin, H. Tol, K. Gündüz et al. Cornea. 1995. Vol. 14, Iss. 2. P. 144–146. 150. Melnik B. C. Endoplasmic reticulum stress: key promoter of rosacea pathogenesis. Exp. Dermatol. 2014. Vol. 23, Iss. 12. P. 868–873. 151. Meyer-Hoffert U., Schröder J. M. Epidermal proteases in the pathogenesis of rosacea. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2011. Vol. 15, Iss. 1. P. 16–23. 152. Migraine in patients with rosacea / J. Spoendlin, C. Schneider, S. S. Jick et al. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2011. Vol. 20. P. 199–200. 153. Migraine, triptans, and the risk of developing rosacea: A population-based study within the United Kingdom / J. Spoendlin, J. J. Voegel, S. S. Jick, C. R. Meier. J. Am. Acad. Dermatol. 2013. Vol. 69. P. 399–406. 154. Monitoring structural changes in Demodex mites under topical Ivermectin in rosacea by means of reflectance confocal microscopy: a case series / C. Ruini, E. Sattler, D. Hartmann et al. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2017. Vol. 31. P. 299–301. 155. Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea / V. D. Schwab, M. Sulk, S. Seeliger et al. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2011.Vol. 15, Iss. 1. P. 53–62. 156. New developments in the treatment of rosacea – role of oncedaily ivermectin cream / L. A. Cardwell, H. Alinia, S. Moradi Tuchayi, S. R. Feldman. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2016. Vol. 9. P. 71–77. 157. Oge’ L. K., Muncie H. L., Phillips-Savoy A. R. Rosacea: Diagnosis and Treatment. Am. Fam. Physician. 2015. Vol. 92, Iss. 3. P. 187–196. 158. Orion E., Wolf R. Psychologic factors in the development of facial dermatoses. Clin. Dermatol. 2014. Vol. 32, Iss. 6. P. 763–766. Список використаних джерел 161 159. Pathogenesis and clinical presentation of rosacea as a key for a symptom-oriented therapy / M. Reinholz, T. Ruzicka, M. Steinhoff et al. J. Dtsch Dermatol. Ges. 2016. Vol. 14, Suppl. 6. P. 4–15. 160. Patients with Rosacea Have Increased Risk of depression and Anxiety Disorders / A. Egeberg, P. Hansen, G. Gislason, J. Thyssen. A Danish Nationwide Cohort Study. Dermatology. 2016. Vol. 232, Iss. 2. P. 208–213. 161. Pelle M. T., Crawford G. H., James W. D. Rosacea: II. Therapy. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004. Vol. 51. Iss. 4. P. 499-512. 162. Perrigouard C., Peltre B., Cribier B. A histological and immunohistological study of vascular and inflammatory changes in rosacea. Ann. Dermatol. Venereol. 2013. Vol. 140, Iss. 1. P. 21–29. 163. Picardo M., Ottaviani M. Skin Microbiome and Skin Disease: The Example of Rosacea. J. Clin. Gastroenterol. 2014. Vol. 48. P. 45–50. 164. Potential role of Demodex mites and bacteria in the induction of rosacea / S. Jarmuda, N. O’Reilly, R. Zaba et al. J. Med. Microbiol. 2012. Vol. 61, Iss. 11. P. 1504–1510. 165. Potential role of Demodex mites and bacteria in the induction of rosacea / S. Jarmuda, N. O’Reilly, R. Zaba et al. J. Med. Microbiol. 2012. Vol. 61, Pt. 11. P. 1504–1510. 166. Prevalence analysis of smoking in rosacea / A. L. Breton, F. Truchetet, Y. Véran et al. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2011. Vol. 25, Iss. 9. P. 1112–1113. 167. Prevalence of rosacea in the general population of Germany and Russia. The RISE study / J. Tan, H. Schöfer, E. Araviiskaia et al. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2016. Vol. 30, Iss. 3. P. 428–434. 168. Pulsed Dye Laser Treatment Combined with Oral Minocycline Reduces Recurrence Rate of Rosacea / H. S. Ko, Y. J. Suh, J. W. Byun et al. Ann. Dermatol. 2017. Vol. 29, Iss. 5. P. 543–547. 162 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 169. Quantification of Demodex folliculorum by PCR in rosacea and its relationship to skin innate immune activation / C. Casas, C. Paul, M. Lahfa et al. Exp. Dermatol. 2012. Vol. 21, Iss. 12. P. 906–910. 170. Rademaker M. Very low-dose isotretinoin in mild to moderate papulopustular rosacea; a retrospective review of 52 patients. The Australasian Journal Of Dermatology. 2016. Vol. 20. P. 1440–1446. 171. Rainer B. M., Kang S., Chien A. L. Rosacea: Epidemiology, pathogenesis, and treatment. Dermato-endocrinology. 2017. Vol. 9, Iss. 1. P. e1361574. 172. Rosacea and Helicobacter pylori: links and risks / E. Lazaridou, C. Korfitis, C. Kemanetzi et al. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2017. Vol. 10. P. 305–310. 173. Rosacea treatment update: Recommendations from the global ROSaceaCOnsensus (ROSCO) panel / M. Schaller, L. Almeida, A. Bewley et al. Br. J. Dermatol. 2017. Vol. 176. P. 465–471. 174. Rosacea: a Clinical Review / C. S. Mikkelsen, H. R. Holmgren, P. Kjellman et al. Dermatol. Rep. 2016. Vol. 8, Iss. 1. P. 34– 40. 175. Rosacea: a clinicopathological approach / K. Aroni, E. Tsagroni, A. C. Lazaris et al. Dermatology. 2004. Vol. 209. P. 177–182. 176. Rosacea: molecular mechanisms and management of a chronic cutaneous inflammatory condition / Y. R. Woo, J. H. Lim, D. H. Cho, H. J. Park. Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17, Iss. 9. pii: E1562. 177. Rosacea: Part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors / A. M. Two, W. Wu, R. L. Gallo, T. R. Hata. J. Am. Acad. Dermatol. 2015. Vol. 72, Iss. 5. P. 749–758. 178. Rosacea: Part II. Topical and systemic therapies in the treatment of rosacea / A. M. Two, W. Wu, R. L. Gallo, T. R. Hata. J. Am. Acad. Dermatol. 2015. Vol. 72, Iss. 5. P. 761–770. Список використаних джерел 163 179. Rosso J. Q. D. Management of cutaneous rosacea: emphasis on new medical therapies. Expert Opin. Pharmacother. 2014. Vol. 15, Iss. 14. P. 2029–2038. 180. Say E. M., Gokhan O., Gökdemir G. Treatment Outcomes of Long-Pulsed Nd: YAG Laser for Two Different Subtypes of Rosacea. J. Clin. Aesthetic Dermatol. 2015. Vol. 8, Iss. 9, P. 16–20. 181. Schaller M., Gonser L. A Tailored Approach to the Treatment of a Patient with a Severe Dynamic Manifestation of Rosacea: A Case Report. Drugs R. D. 2016. Vol. 16, Iss. 3. P. 279–283. 182. Schmidt N. F., Gans E. H. Demodex and rosacea, II: Demodex mites and rosacea inflammation. Cosmet. Dermatol. 2004. Vol. 17. P. 575–580. 183. Schmutz J.–L. Signs and symptoms of rosacea. Ann. Dermatol. Venereol. 2014. Vol. 141, Suppl. 2. P. 151–157. 184. Schroeter C. A., Haaf-von Below S., Neumann H. A. Effective treatment of rosacea using intense pulsed light systems. Dermatol. Surg. 2005. Vol. 31. P. 1285–1289. 185. Sharma R., Abrol S., Wani M. Misuse of topical corticosteroids on facial skin. A study of 200 patients. J. Dermatol. Case Rep. 2017. Vol. 11, Iss. 1. P. 5–8. 186. Sibenge S., Gawkrodger D. J. Rosacea: a study of clinical patterns, blood flow, and the role of Demodex folliculorum. J. Am. Acad. Dermatol. 1992. Vol. 26, Iss. 4. P. 590–593. 187. Spotlight on brimonidine topical gel 0.33% for facial erythema of rosacea: safety, efficacy, and patient acceptability / M. S. Anderson, A. Nadkarni, L. A. Cardwell et al. Patient Prefer. Adherence. 2017. Vol. 11. P. 1143–1150. 188. Standard classification of rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea / J. Wilkin, M. Dahl, M. Detmar et al. J. Am. Acad. Dermatol. 2002. Vol. 46, Iss. 4. P. 584–587. 189. Standard grading system for rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea / J. Wilkin, M. Dahl, M. Detmar, L. Drake. J. Am. Acad. Dermatol. 2004. Vol. 50, Iss. 6. P. 907–912. 164 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика 190. Steinhoff M., Schauber J., Leyden J. J. New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings. Journal of the American Academy of Dermatology. 2013. Vol. 69. Iss. 6. P. 15-26. 191. Steinhoff M., Schmelz M., Schauber J. Facial erythema of rosacea – aetiology, different pathophysiologies and treatment options. Acta. Derm. Venereol. 2016. Vol. 96, Iss. 5. P. 579– 586. 192. Swiss S1 guideline for the treatment of rosacea / F. Anzengruber, J. Czemielewski, C. Conrad et al. JEADV. 2017. Vol. 31. P. 1775–1791. 193. Taub A. F., DeVita E. C. Successful treatment of erythematotelangiectatic rosacea with pulsed light and radiofrequency. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2008. Vol. 1, Iss. 1. P. 37–40. 194. The potential role of microorganisms in the development of rosacea / E. Lazaridou, C. Giannopoulou, C. Fotiadou et al. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2011. Vol. 9, Iss. 1. P. 21–25. 195. The quality of life impact of acne and rosacea compared to other major medical conditions / N. D. Cresce, S. A. Davis, W. W. Huang, S. R. Feldman. J. Drugs Dermatol. 2014. Vol. 13, Iss. 6. P. 692–697. 196. The role of altered cutaneous immune responses in the induction and persistence of rosacea / A. Margalit, M. J. Kowalczyk, R. Zaba et al. J. Dermatol. Sci. 2016. Vol. 82. P. 3–8. 197. The study of prevalence of Helicobacter pylori in patients with acne rosacea / S. Bhattarai, A. Agrawal, A. Rijal et al. Kathmandu Univ Med. J. (KUMJ). 2012. Vol. 10, Iss. 40. P. 49–52. 198. Tsiskarishvili N. V., Katsitadze A. G., Tsiskarishvili Ts. I. Improvement of rosacea treatment based on the morphological and functional features of the skin. Georgian. Med. News. 2013.Vol. 223. P. 31–35. Список використаних джерел 165 199. Use of benzoyl peroxide/clindamycin gel in the once-daily treatment of moderate rosacea / M. Gold, H. Farber, R Gilboa, E. Tschen. J. Am. Acad. Dermatol. 2005. Vol. 52, Iss. 3, Suppl. P. 25. 200. Vascular endothelial growth factor signaling requires glycine to promote angiogenesis / D. Guo, C. E. Murdoch, H. Xu et al. Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 43–49. 201. Weinkle A. P., Doktor V., Emer J., Weinkle A. P. Update on the Management of Rosacea. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2015. Vol. 8. P. 159–177. 202. Weiss E., Katta R. Diet and rosacea: the role of dietary change in the management of rosacea. Dermatol. Pract. Concept. 2017. Vol. 7, Iss. 4. P. 31–37. 203. Why is rosacea considered to be an inflammatory disorder? The primary role, clinical relevance, and therapeutic correlations of abnormal innate immune response in rosacea-prone skin / J. Q. Del , R. L. Gallo, L. Kircik et al. J. Drugs. Dermatol. 2012. Vol. 11, Iss. 6. P. 694–700. 204. Wilkin J. K. Rosacea: pathophysiology and treatment. Arch. Dermatol. 1994. Vol. 130. P. 359–362. 205. Yamasaki K., Gallo R. L. The molecular pathology of rosacea. J. Dermatol. Sci. 2009. Vol. 55, Iss. 2. P. 77–81. 206. Yamasaki K., Gallo R. L. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2011. Vol. 15, Iss. 1. P. 12–15. 207. Yücel A., Yilmaz M. Investigation of the prevalance of Demodex folliculorum and Demodex brevis in rosacea patients. Türkiye Parazitolojii Dergisi. 2013. Vol. 37, Iss. 3. P. 195. 208. Zouboulis C. C., Katsambas A. D., Kligman A. M. Patogenesis and Treatment of Acne and Rosacea. Berlin: Springer, 2014. P. 670–682. 166 Розацеа: діагностика, лікування, профілактика ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ДАБ – 3-діамінобензидин тетрахлориду ДІЯЖ – дерматологічний індекс якості життя ЕТР – еритематозно-телеангіектатична форма розацеа ЗСА – загальна сонна артерія ІГХ – імуногістохімія ППР – папуло-пустульозна форма розацеа TLR2 – тол-подібний рецептор 2 ХА – хребцева артерія ШДОР – шкала діагностичної оцінки розацеа ШКТ – шлунково-кишковий тракт AR/ER – Рецептори до андрогенів/естрогенів COX-2 – Циклооксигеназа-2 C3 – 3-й шийний хребець C4 – 4-й шийний хребець С5 – 5-й шийний хребець С6 – 6-й шийний хребець IPL – Intense Pulsed Light – широкополосне імпульсне світлове опромінення VEGF – фактор росту ендотелію судин Святенко Т. В. Старостіна О. А. РОЗАЦЕА: діагностика, лікування, профілактика Підписано до друку ЧЧ.ЧЧ.2019. Формат 60x84/16. Папір офс. Гарнітура Newton Друк офсетний. Ум.-друк. арк. 9,77 Обл.-вид. арк. 4,91. Наклад 300 прим. Надруковано у ПП «Юнісофт» 61036, м.Харків, вул. Морозова, 13 б www.unisoft.ua Свідоцтво ДК №5747 від 06.11.2017 р. Замовлення № ц 2/11_19

RELATED PAPERS

RELATED TOPICS

Log In

Розацеа: діагностика, лікування, профілактика

Розацеа: діагностика, лікування, профілактика

Related Papers

RELATED PAPERS

RELATED TOPICS