Clase 5

Clase 5 Fisiopatología De Las Epilepsias La epilepsia es una enfermedad neurovegetativa que puede aparecer en cualquier edad. Es una enfermedad conocida desde hace mucho tiempo, con descripciones de crisis epilépticas desde los tiempos de Roma. La referencia clara más antigua a esta enfermedad es la que realiza Dostoyevski en su libro el idiota. La epilepsia históricamente ha provocado gran rechazo en la sociedad, estigmatizando a quienes la padecen. Pero pese a esta mala consideración de la enfermedad, es un trastorno no letal (en general) y con el cual se puede vivir relativamente normal. 1-. Definición de Epilepsia “Afección crónica de etiología diversa (desde sufrimiento fetal a postrauma), caracteriza por repetición de las crisis, las cuales resultan de descarga excesiva de neuronas cerebrales, sea cual sea el origen clínico de ellas” (OMS 1973). Además, se deben excluir injurias agudas que puedan causar crisis epilépticas (como es la fiebre en los niños). De esta definición se desprende que no basta con tener crisis para considerarse epiléptico, sino que debe existir algún trastorno de base que desate una mayor susceptibilidad al desarrollo de crisis. Además, en la definición se esboza el mecanismo fisiopatológico central de esta enfermedad que es la descarga excesiva de neuronas cerebrales. La epilepsia es un conjunto de enfermedades muy diversas en cuanto a su clínica y etiología, que sólo tienen en común la susceptibilidad a las crisis antes mencionadas. Esta complejidad se explica en las variadas formas de epilepsia. En las siguientes páginas sólo se analizarán 3 de estas formas: ● ● ● Epilepsia generalizada primaria Epilepsia generalizada secundaria Epilepsia parcial 2-. Generalidades de las Epilepsias Electroencefalograma Es un examen fundamental en el estudio de las epilepsias, ya que con él se puede hacer un registro de la actividad eléctrica de distintas áreas del encéfalo y en base a ello, puede (no siempre) definirse la ubicación del foco epiléptico o bien encontrar patrones que permiten la clasificación de las distintas formas de epilepsia. Crisis Epiléptica La crisis epiléptica corresponde a la manifestación fundamental de la epilepsia y consiste en una alteración neurológica transitoria y autolimitada que puede tomar múltiples formas como son tónicas, clónicas, sensitivas, ausencias, mioclónicas, etc. Las crisis pueden clasificarse a grandes rasgos en parciales o complejas: Crisis parcial o focal→ hay alteración una alteración focal en el SNC que produce la descarga epileptogénica. A su vez pueden ser simples o complejas según tengan o no compromiso de conciencia ● Crisis generalizada → la descarga se expande de forma amplia en ambos hemisferios cerebrales ● Muchas veces, una de las diferencias fundamentales en la epilepsia es diferenciarla de otros cuadros como TIA, síncope, pseudocrisis psicógena y otras alteraciones. Para ello es útil conocer ciertas características que son propias de la epilepsia y que si bien no siempre están presentes, el estarlo debe hacer sospechar epilepsia. Entre ellas: auras con síntomas neurológico bien localizados, crisis estereotipadas, relajación de esfínteres durante la crisis, crisis durante el sueño, mordedura lateral de la lengua (no de la punta) y recuperación lenta después de la crisis. 3-. Formas Clínicas 3.1 Epilepsia generalizada primaria Desde el punto de vista EEG se caracteriza por: ● Trazado intercrítico de ritmo normal, pero a la estimulación luminosa intermitente (flash a 10 Hz por 20 seg; fotoestimulación) o la hiperapnea (lo que aumenta el consumo de glucosa y con ello gatilla el inicio de la crisis), se aprecian descargas y puntas paroxísticas bilaterales, sincrónicas y simétricas en ambos hemisferios cerebrales 3.2 Epilepsias generalizadas secundarias Desde el punto de vista EEG ● Presenta un trazado electroencefalográfico anormal en periodo intercrisis. Se aprecian ondas paroxísticas espontáneas bilaterales, asimétricas y asincrónicas en los dos hemisferios Clínicamente son el sustento de crisis tónicas, atónicas, ausencias atípicas, asociadas a crisis de gran mal (tónico clónica generalizada). ❏ Crisis tónica → opistótonos con hiperextensión de columna y brazos extendidos ❏ Crisis atónicas → pérdida del tono muscular y caída ❏ Ausencias → pérdidas transitorias de la conciencia por breves periodos de tiempo El origen de estas formas de epilepsia está en lesiones cerebrales difusas, como golpes, traumas, alteraciones vasculares, alteraciones del flujo sanguíneo, paro cardíaco, asfixia perinatal y asfixia en general, sufrimiento fetal, etc 3.3 Epilepsias parciales Se considera como parciales a todas las epilepsias en las cuales hay una localización sintomática. Desde el punto de vista EEG: ● Presentan trazado normal, con aparición de puntas y polipuntas localizadas en un foco El origen de estas lesiones está en lesiones corticales localizadas que pueden ser idiopáticas o secundarias a traumas o ACV. También pueden producirse por actividad de zonas subcorticales no evaluadas por EEG. 4-. Fisiopatología de las Epilepsias 4.1 Actividad eléctrica cerebral normal Actividad basal cerebral normal En todos los sujetos (incluidos los epilépticos, aunque en estos el ritmo se rompe durante la crisis) existen ritmos basales de actividad cerebral: El ritmo alfa es el que se observa en la electroencefalografía cuando el sujeto se encuentra con los ojos cerrados, sin ruido y sin pensar en algo (vigilia). Éste ritmo provendría de la corteza occipital y se caracteriza por ser un ritmo sincrónico, de alto voltaje y baja frecuencia (8-12 ciclos por segundo). Ante un cambio del estado psicológico, o incluso al abrir los ojos, este tipo de actividad desaparece, pero al volver al estado primeramente descrito, se recupera la actividad. → Entonces, la actividad cerebral es una fiel representación del estado psicológico del sujeto. ● Por otro lado, con los ojos cerrados, sin ruidos y sin pensar en algo en particular, en la corteza frontal se observa un ritmo de bajo voltaje y de alta frecuencia, en forma paralela al ritmo alfa. Este ritmo corresponde a una actividad cíclica de polarización-repolarización, desincronizada y cambiante. → Entonces, cada corteza está funcionando a un ritmo propio lo que se relaciona con una actividad metabólica diferente ● Los ritmos cerebrales están comandados por zonas subcorticales, específicamente a nivel de formación reticular talámica (núcleos intralaminares). Luego dependiendo de la ubicación de la activación del tálamo será la activación cortical en cuanto a secuencia. → Aquí está la diferencia entre sujetos normales y epilépticos, pues en estos últimos la corteza también es capaz de generar un ritmo de actividad, los que tienen una frecuencia y amplitud aumentados y anormales 4.2 Epilepsia Generalizadas Primarias Gran parte del conocimiento de la fisiopatología que explica las epilepsias fue obtenido en base a estudios en animales (papio papio, ratas, perros, gatos, etc). En el caso de las epilepsias generalizadas el modelo más importante es el realizado en papio papio. El papio papio es un mono africano en los que mediante fotoestimulación desarrollan con facilidad crisis epilépticas (especialmente las hembras) similares a las crisis generalizadas primarias del hombre, lo que lo convirtió en el modelo de estudio de este tipo de epilepsia. Durante la crisis, el mono levanta el párpado y grita, luego cae al suelo y hace una crisis generalizada con abundante salivación. Posterior a la crisis, el mono se mantiene irritable y muy agresivo. Crisis epiléptica y desorden de la actividad de los neurotransmisores → Antecedentes: Las crisis epilépticas son autolimitadas gracias a que el propio organismo la inactiva la crisis, fenómeno que es mediado por neuronas gabaérgicas ● Además, se sabe que es el mismo cerebro el que gatilla la hiperactividad que explica la crisis ● En base a estas dos ideas, se postuló entonces que la epilepsia tendría su asiento en una alteración a nivel de sistema gabaérgico, el que se inhibe dejando a las neuronas susceptibles a la actividad excitatoria glutamaérgica (y de otros neurotransmisores) desatando la crisis. → Entonces, existiría normalmente un fino balance en la actividad de los diferentes neurotransmisores que en pacientes con epilepsia generalizada primaria por un trastorno genético habría una disminución de la producción de GABA en ciertas áreas de la corteza que alteraría el equilibrio y desatarían las crisis → Experimento 1 ● En papio papio grado 3 (grupo de monos con gran actividad epileptiforme y muy fotosensibles) se les trató con GABA administrándolo directamente en la corteza occipital y se les expuso a fotoestimulación. Luego se retira el tratamiento y se evalúa a los 7 días Con el uso de GABA, se consiguió una desaparición de las crisis, lo que comprueba el poder antiepiléptico de GABA. Pero, después de abandonar el tratamiento, al realizar de nuevo la fotoestimulación, se reproducían las crisis. Sin embargo, estas ahora eran focales, pues aparece actividad epiléptica focal, la que con el paso de los días iba desapareciendo dando paso a las crisis generalizadas, idénticas a las que tenía el mono antes del tratamiento. → Este cambio de comportamiento de la crisis se denominó síndrome de supresión de GABA. → En conclusión La epilepsia tiene su origen en la falta de inhibición gabaérgica, dado que su administración revierte las crisis epilépticas y el cese de éste hace reaparecer las crisis. Pero esta reaparición inicialmente es a costa de nuevas crisis generadas por la supresión de GABA. Experimento 2 ● Si se realizan resecciones de diferentes corteza al papio papio con “epilepsia” → Resultados Si al papio papio se le quita la corteza occipital, pierde la fotosensibilidad y con ello desaparecen las crisis ● Si en vez se le saca la corteza motora, no se visualizan las crisis ● Entonces, para que surja la epilepsia es necesario que exista no sólo la zona que origina la epilepsia, sino que también las cortezas primarias tanto sensitiva como motora, lo que implica que la epilepsia es un trastorno de la conectividad del sistema nervioso (manteniendo conexiones anatómicamente intactas) y no sólo de un área específica del cerebro 4.3 Epilepsia parcial Neurona focal Corresponde a la(s) neurona(s) que explica el foco epiléptico. Fisiopatológicamente se caracteriza por una repolarización enormemente larga, lo que la mantiene despolarizada y susceptible a producir múltiples descargas paroxísticas y ello producir trenes de potenciales de acción (PA). Se estima que 6-8% de las neuronas de cada individuo tienen potencial actividad epiléptica, sin embargo, en la mayoría existe un sistema GABAérgico que impide que se desaten crisis. -En la parte superior se muestra la actividad de una neurona normal, en que la relación PA/estímulo es de 1:1 -En la parte inferior se ve la actividad de una neurona focal sometida a concentraciones cada vez mayores de GABA, observándose la disminución de los PA gatillados -Esto comprueba el papel de GABA en la disminución de la actividad epileptogénica de las neuronas focales Sin embargo, múltiples alteraciones como la hipoxia o traumas pueden llevar a una pérdida de la regulación del sistema gabaérgico con la consiguiente aparición de crisis. Modelo de epilepsia focal En este caso, el modelo experimental corresponde a la rata. Para ello se les coloca GABA a la rata, con lo que se evidencia un ritmo de actividad encefálica normal. Al séptimo día se suspende GABA lo que induce la aparición de crisis epilépticas en extremidad contralateral y a medida que pasa el tiempo, aparecen descargas paroxísticas propias de la epilepsia producidas por descarga simultánea de múltiples neuronas. Entonces, mediante esta suplementación más retiro de GABA se induce la aparición de crisis focales (que aparecen en las 5 primeras horas?). Este fenómeno se explicaría porque la administración de GABA por los mecanismos de regulación de de los neurotransmisores, induce down regulation del receptor de GABA y por ende, al cesar la administración exógena, ya no se puede activar el receptor pues el GABA endógeno que de base es poco, no encuentra suficientes receptores, conduciendo a hiperexcitabilidad neuronal y con ello desatando las crisis. Entre los hallazgos destaca Si se administra glucosa marcada con radioisótopos y se toma imágenes de medicina nuclear, se puede apreciar que las zonas con actividad focal tienen un mayor consumo de glucosa lo que se produce por su mayor metabolismo derivado de las descargas paroxísticas y la mayor cantidad de PA ● El foco epiléptico tiene una “conectotomía”(?) con el tálamo, lo que con el pasar de los días lleva a que la neurona talámica adquiera el ritmo epileptiforme de la neurona focal. Luego por conectividad bilateral lleva a formación de neuronas focales en el hemisferio contrario que en un plazo de tan solo una semana terminará por producir crisis generalizadas. Este fenómeno se conoce como “focos en espejo” ● 5-. Bases del Tratamiento La epilepsia sólo puede ser frenada tanto en el cese de las crisis, como en evitar que se evolucione al desarrollo de crisis generalizadas, mediante el uso de fármacos. Sin embargo, existe hasta un 20% de pacientes que son intratables, pues no responden a ningún cóctel de fármacos y tendrán que ir a otras soluciones. 6-. Epilepsia por hipertermia (convulsiones) Corresponde al desarrollo de crisis epilépticas secundarios a fenómenos de fiebre intensa. Se suelen producir en la infancia y en general desaparecen antes de los 10 años. Este fenómeno se produciría por una especial susceptibilidad del SNC de estos niños, en que también participaría el sistema gabaérgico, esta vez a nivel de su receptor. Esta susceptibilidad se sustentaría en una inmadurez del sistema GABAérgico. ANEXO