[go: up one dir, main page]
Пређи на садржај

Serpin

С Википедије, слободне енциклопедије
Serpin (inhibitor serinske proteaze)
Serpin (belo) sa svojom petljom reaktivnog centra (plavo) vezan za proteazu (siva). Nakon proteaznog pokušaja katalize ona se ireverzibilno inhibira. (PDB: 1K9O​)
Identifikatori
SimbolSerpin, SERPIN (osnovni simboll familije)
PfamPF00079
InterProIPR000215
PROSITEPDOC00256
SCOP1hle
SUPERFAMILY1hle
CDDcd00172

Serpini su superfamilija strukturno sličnih proteina koji su prvobitno identifikovani po njihovom proteaznom inhibitornom dejstvu. Oni su prisutni u svim životnim carstvima.[1] Članovi familije koji su među prvima identifikovani su delovali na serinske proteaze koje su slične himotripsinu, te je po tom osnovu familija imenovana (i.e. serinsko proteazni inhibitori).[2][3] Oni su osobeni po svom neobičnom mehanizmu dejstva, u kome oni ireverzibilno inhibiraju svoje ciljne proteaze, i pri tom podležu znatnoj konformacionoj promeni da bi se prilagodili obliku aktivnog mesta.[4][5] Ovo je u kontrastu sa uobičajenijim kompetitivnim mehanizmom proteaznih inhibitora koji se vezuju za i blokiraju pristup aktivnom mestu proteaze.[5][6]

Serpinskom proteaznom inhibicijom se kontroliše niz bioloških procesa, uključujući koagulaciju i inflamaciju, i konsekventno ti proteini su predmet medicinskih istraživanja.[7] Njihova jedinstvena konformaciona promena ih isto tako čini predmetom istraživanja u oblastima strukturne biologije i proteinskog savijanja.[4][5] Mehanizam konformacione promene pruža izvesne prednosti, mada ima i nedostatke: serpini su podložni mutacijama koje mogu da dovedu do serpinopatija kao što je proteinski misfolding i formiranje neaktivnih dugolančanih polimera.[8][9] Serpinska polimerizacija ne samo da redukuje količinu aktivnog inhibitora, nego isto tako dovodi do akumulacije polimera, uzrokujući ćelijsku smrt i disfunkciju organa.[7]

Mada većina serpina kontroliše proteolitičke kaskade, neki od proteina sa serpinskom strukturom nisu enzimski inhibitori, nego umesto toga vrše različite funkcije kao što je skladištenje (kao u ovalbuminu belanca), transport kao kod hormonskih transportnih proteina (tiroksin-vezujući globulin, kortizol-vezujući globulin) i molekularno šaperonstvo (HSP47).[6] Termin serpin se isto tako koristi za opisivanje tih članova, uprkos njihovim neinhibitornim funkcijama, pošto su oni evoluciono srodni.[1]

Istorija

[уреди | уреди извор]

Proteazana inhibitorna aktivnost u krvnoj plazmi je utvrđena tokom kasnih 1800-tih.[10] Tokom 1950-tih su serpini antitrombin i alfa 1-antitripsin izolovani.[11] Inicijalna istraživanja su bila usredsređena na njihovu ulogu u ljudskim bolestima: alfa 1-antitripsinska deficijencija je jedna od najčešćih genetičkih bolesti, koja uzrokuje emfisemu,[8][12][13] a antitrombinska deficijencia dovodi do tromboze.[14][15]

Tokom 1980-tih, postalo je jasno da su ovi inhibitori deo superfamilije srodnih proteina koja obuhvata proteazne inhibitore (e.g. alfa 1-antitripsin) i neinhibitorne članove (e.g. ovalbumin).[16] Tokom istog perioda, prve strukture serpinskih proteina su rešene (prvo u relaksiranoj, i kasnije u napregnutoj konformaciji).[17][18] Strukture su pokazale da inhibitorni mehanizam obuhvata neobičnu konformacionu promenu i podstakle su dalji strukturni fokus na izučavanju serpina.[5][18]

Preko 1000 serpina je do sada identifikovano, uključujući 36 ljudskih proteina, kao i molekule iz svih carstava životnih formi — životinja, biljki, gljiva, bakterija, i arhaja — i pojedinih virusa.[19][20][21] Tokom 2000-tih, uvedena je sistematska nomenklatura da bi se kategorisali članovi serpinske superfamilije na bazi njihovih evolucionarnih odnosa.[1] Serpini su najveća i najraznovrsnija superfamilija proteaznih inhibitora.[22]

Reference

[уреди | уреди извор]
  1. ^ а б в Silverman GA, Bird PI, Carrell RW, Church FC, Coughlin PB, Gettins PG, Irving JA, Lomas DA, Luke CJ, Moyer RW, Pemberton PA, Remold-O'Donnell E, Salvesen GS, Travis J, Whisstock JC (2001). „The serpins are an expanding superfamily of structurally similar but functionally diverse proteins. Evolution, mechanism of inhibition, novel functions, and a revised nomenclature”. The Journal of Biological Chemistry. 276 (36): 33293—6. PMID 11435447. doi:10.1074/jbc.R100016200. 
  2. ^ Silverman GA, Whisstock JC, Bottomley SP, Huntington JA, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Bird PI (2010). „Serpins flex their muscle: I. Putting the clamps on proteolysis in diverse biological systems”. The Journal of Biological Chemistry. 285 (32): 24299—305. PMC 2915665 Слободан приступ. PMID 20498369. doi:10.1074/jbc.R110.112771. 
  3. ^ Whisstock JC, Silverman GA, Bird PI, Bottomley SP, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Huntington JA (2010). „Serpins flex their muscle: II. Structural insights into target peptidase recognition, polymerization, and transport functions”. The Journal of Biological Chemistry. 285 (32): 24307—12. PMC 2915666 Слободан приступ. PMID 20498368. doi:10.1074/jbc.R110.141408. 
  4. ^ а б Gettins PG (2002). „Serpin structure, mechanism, and function”. Chemical Reviews. 102 (12): 4751—804. PMID 12475206. doi:10.1021/cr010170. 
  5. ^ а б в г Whisstock JC, Bottomley SP (2006). „Molecular gymnastics: serpin structure, folding and misfolding”. Current Opinion in Structural Biology. 16 (6): 761—8. PMID 17079131. doi:10.1016/j.sbi.2006.10.005. 
  6. ^ а б Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC (2006). „An overview of the serpin superfamily”. Genome Biology. 7 (5): 216. PMC 1779521 Слободан приступ. PMID 16737556. doi:10.1186/gb-2006-7-5-216. 
  7. ^ а б Stein PE, Carrell RW (1995). „What do dysfunctional serpins tell us about molecular mobility and disease?”. Nature Structural Biology. 2 (2): 96—113. PMID 7749926. doi:10.1038/nsb0295-96. 
  8. ^ а б Janciauskiene SM, Bals R, Koczulla R, Vogelmeier C, Köhnlein T, Welte T (2011). „The discovery of α1-antitrypsin and its role in health and disease”. Respiratory Medicine. 105 (8): 1129—39. PMID 21367592. doi:10.1016/j.rmed.2011.02.002. 
  9. ^ Carrell RW, Lomas DA (1997). „Conformational disease”. Lancet. 350 (9071): 134—8. PMID 9228977. doi:10.1016/S0140-6736(97)02073-4. 
  10. ^ Fermi C, Personsi L (1984). „Untersuchungen uber die enzyme, Vergleichende Studie” [Studies on the enzyme, Comparative study]. Z Hyg Infektionskr (18): 83—89. 
  11. ^ Schultz H, Guilder I, Heide K, Schoenenberger M, Schwick G (1955). „Zur Kenntnis der alpha-globulin des menschlichen normal serums” [For knowledge of the alpha - globulin of human normal serums]. Naturforsch (10): 463. 
  12. ^ Laurell CB, Eriksson S (2013). „The electrophoretic α1-globulin pattern of serum in α1-antitrypsin deficiency. 1963”. Copd. 10 Suppl 1: 3—8. PMID 23527532. doi:10.3109/15412555.2013.771956. 
  13. ^ de Serres FJ (01. 11. 2002). „Worldwide Racial and Ethnic Distribution of α-Antitrypsin Deficiency”. CHEST Journal. 122 (5): 1818—1829. doi:10.1378/chest.122.5.1818. 
  14. ^ Egeberg O (1965). „Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia”. Thrombosis Et Diathesis Haemorrhagica. 13: 516—30. PMID 14347873. 
  15. ^ Patnaik MM, Moll S (2008). „Inherited antithrombin deficiency: a review”. Haemophilia. 14 (6): 1229—39. PMID 19141163. doi:10.1111/j.1365-2516.2008.01830.x. 
  16. ^ Hunt LT, Dayhoff MO (1980). „A surprising new protein superfamily containing ovalbumin, antithrombin-III, and alpha 1-proteinase inhibitor”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 95 (2): 864—71. PMID 6968211. doi:10.1016/0006-291X(80)90867-0. 
  17. ^ Loebermann H, Tokuoka R, Deisenhofer J, Huber R (1984). „Human alpha 1-proteinase inhibitor. Crystal structure analysis of two crystal modifications, molecular model and preliminary analysis of the implications for function”. Journal of Molecular Biology. 177 (3): 531—57. PMID 6332197. doi:10.1016/0022-2836(84)90298-5. 
  18. ^ а б Stein PE, Leslie AG, Finch JT, Turnell WG, McLaughlin PJ, Carrell RW (1990). „Crystal structure of ovalbumin as a model for the reactive centre of serpins”. Nature. 347 (6288): 99—102. PMID 2395463. doi:10.1038/347099a0. 
  19. ^ Irving JA, Pike RN, Lesk AM, Whisstock JC (2000). „Phylogeny of the serpin superfamily: implications of patterns of amino acid conservation for structure and function”. Genome Research. 10 (12): 1845—64. PMID 11116082. doi:10.1101/gr.GR-1478R. 
  20. ^ Irving JA, Steenbakkers PJ, Lesk AM, Op den Camp HJ, Pike RN, Whisstock JC (2002). „Serpins in prokaryotes”. Molecular Biology and Evolution. 19 (11): 1881—90. PMID 12411597. doi:10.1093/oxfordjournals.molbev.a004012. 
  21. ^ Steenbakkers PJ, Irving JA, Harhangi HR, Swinkels WJ, Akhmanova A, Dijkerman R, Jetten MS, van der Drift C, Whisstock JC, Op den Camp HJ (2008). „A serpin in the cellulosome of the anaerobic fungus Piromyces sp. strain E2”. Mycological Research. 112 (Pt 8): 999—1006. PMID 18539447. doi:10.1016/j.mycres.2008.01.021. 
  22. ^ Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (2004). „Evolutionary families of peptidase inhibitors”. The Biochemical Journal. 378 (Pt 3): 705—16. PMC 1224039 Слободан приступ. PMID 14705960. doi:10.1042/BJ20031825. 

Spoljašnje veze

[уреди | уреди извор]
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Serpin&oldid=28848206”