Angiogenese er dannelsen av nye blodårer ut fra allerede eksisterende blodårer. Denne prosessen er en normal del av utvikling, vekst og sårtilheling, men spiller også en avgjørende rolle i utviklingen av kreft. For at en kreftsvulst skal kunne vokse utover én millimeters størrelse, må kreftcellene være tilknyttet blodomløpet slik at svulsten får tilgang på oksygen og næringsstoffer.
angiogenese
Endotelceller
Nesten alle vev trenger blodforsyning, og denne forsyningen er mulig takket være endotelceller, som utgjør det innerste laget av blodårer. De danner en barriere mellom blodet og vevet, og er ansvarlige for å regulere blodkarenes funksjon.
For at nye blodårer skal kunne dannes, må endotelcellene aktiveres av angiogene vekstfaktorer. I angiogenese er den fremste vekstfaktoren VEGF, som står for vascular endothelial growth factor. Når denne vekstfaktoren binder til sin reseptor (VEGF-reseptor, VEGFR) på cellemembranen til endotelcellene, aktiveres en intracellulær signaloverføring som fører til en rekke celleforandringer.
Mekanisme
Angiogenese er en trinnvis prosess. For at prosessen skal kunne starte, må det være en lav konsentrasjon av oksygen i miljøet rundt kreftcellene, en tilstand kalt hypoksi. Et slikt miljø fører til at kreftcellene skiller ut vekstfaktorer som VEGF, som fremmer angiogenese.
Kreftcellene og endotelcellene i blodåreveggen holdes atskilt av et tynt cellelag, kalt basalmembranen. Under angiogenese brytes basalmembranen ned av proteolytiske enzymer, kalt matriks metalloproteinaser (MMPs), som er skilt ut av endotelceller. Dette tillater at endotelcellene kan vandre fra den originale blodåren mot områder med lav oksygenkonsentrasjon i kreftsvulsten. Samtidig øker celleproliferasjonen, og cellene ruller seg opp og danner små rørformede strukturer. Disse forløperne for blodårer vil komme i kontakt med hverandre og etablere et nettverk hvor blod kan strømme. De nydannede blodårene stabiliseres av spesialiserte glatte muskelceller og pericytter, som rekrutteres av vekstfaktoren platelet-derived growth factor-B (PDGF-B).
Blodårer tilknyttet kreftceller er strukturelt og funksjonelt forskjellige fra normale blodårer. Disse blodårene har en uregelmessig form, er ikke tette og er ikke organisert i vener, arterioler og kapillarer, noe som resulterer i suboptimal blodgjennomstrømning. Dermed oppstår hypoksi igjen, noe som ytterligere øker produksjonen av vekstfaktorer og fremmer angiogenese.
Regulering av angiogenesen
Angiogenesen styres av balansen mellom vekststimulerende og veksthemmende stoffer i vevet. Eksempler på dette er oksygenkonsentrasjonen i miljøet rundt kreftcellene og forholdet mellom gener som enten fremmer eller hemmer de biologiske prosessene som er viktige i angiogenesen.
Oksygenkonsentrasjon
Lav oksygenkonsentrasjon i miljøet rundt kreftcellene indikerer at cellene må tilføres oksygen via blodstrømmen for å kunne overleve. Enzymet prolyl-4-hydroksylase spiller en viktig rolle, og aktiviteten til enzymet reguleres gjennom oksygennivåer. Under hypoksiske forhold reduseres effekten av prolyl-4-hydroksylase på hypoksi-induserbar faktor (HIF), som gjør at HIF øker og aktiverer transkripsjonen av angiogene faktorer som VEGF.
Gener involvert i angiogenese
Nedstrøms for aktivering av VEGFR aktiveres flere signalveier som påvirker genuttrykk av gener involvert i celleoverlevelse, celleproliferasjon og cellevandring. Eksempler på disse genene inkluderer VEGF-A, angiopoietin-2, MMPs, integriner og eNOS (endothelial nitric oxide synthase). Proteiner som hemmer angiogenese inkluderer angiostatin og endostatin.
Figuren viser trinnene i angiogenese ved svulstvekst.
Kliniske bruksområder
Hemme angiogenese
Det finnes legemidler som har en hemmende effekt på angiogenesen. Slike stoffer påvirker ikke kreftcellene direkte, men hindrer utvandring og spredning av endotelceller, noe som forhindrer dannelsen av nye blodårer. Flere av disse er rettet mot VEGF og VEGFR og kalles angiogenesehemmere.
VEGF-hemmere brukes også blant annet i behandling av øyesykdommen makuladegenerasjon for å hindre nydannelse av blodårer på netthinnen.
Legemiddelet bevacizumab har for eksempel vist seg å ha en signifikant hemmende virkning på dannelsen av blodårer i kombinasjon med cellegift. Den fungerer ved å hemme binding av VEGF til VEGFR, noe som kan forlenge pasientens overlevelsestid ved visse krefttyper. Andre legemidler som hemmer angiogenese er tyrosinkinasehemmere som lenvatinib og sunitinib.
- Les mer om målrettet kreftbehandling
Stimulere angiogenese
Noen ganger kan det være gunstig å forsøke å stimulere til nydanning av blodårer. Å gjenvinne blodtilførselen er kritisk for å oppnå en vellykket behandling av mange typer kardiovaskulære sykdommer, og pasienter som har opplevd hjerneslag kan for eksempel ha behov for å bedre blodforsyningen i forbindelse med rehabilitering.
I visse typer behandling av kroniske sår vil det også være ønskelig å regenerere nytt vev og dermed danne nye blodårer.
Les mer i Store norske leksikon
Fagansvarlig for Kreft
Kommentarer
Kommentarer til artikkelen blir synlig for alle. Ikke skriv inn sensitive opplysninger, for eksempel helseopplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan. Det kan ta tid før du får svar.
Du må være logget inn for å kommentere.