Imatinib

Imatinib
Klinični podatki
Blagovne znamke	Gleevec, Glivec
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a606018
Licenčni podatki	EU EMA: by INN; ZDA FDA: IMATINIB;
Nosečnostna; kategorija	AU: D ; ZDA: D (dokazana škodljivost za plod) ; ;
Način uporabe	peroralno
Oznaka ATC	L01XE01 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; CA: ℞-only ; UK: Rp (Le na recept) ; ZDA: ℞-only ;
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	98 %
Vezava na beljakovine	95 %
Presnova	jetrna (predvsem s CYP3A4)
Razpolovni čas	18 h (imatinib); 40 h (aktivni presnovek)
Izločanje	z blatom (68 %) in skozi ledvice (13 %)
Identifikatorji
	IUPAC ime 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(4-metil-3-{[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)benzamid;
Številka CAS	152459-95-5 ; 220127-57-1 (mesilate);
PubChem CID	5291;
IUPHAR/BPS	5687;
DrugBank	DB00619;
ChemSpider	5101;
UNII	BKJ8M8G5HI;
KEGG	D08066;
ChEBI	CHEBI:45783;
ChEMBL	ChEMBL941;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3037125 ;
ECHA InfoCard	100.122.739
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C29H31N7O
Mol. masa	493,603 g/mol; 589,7 g/mol (mezilat)
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)NC(=O)c4ccc(cc4)CN5CCN(CC5)C;
	InChI InChI=1S/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19-24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14-17,20H2,1-2H3,(H,32,37)(H,31,33,34); Key:KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N;

Imatinib je učinkovina iz skupine zaviralcev receptorskih tirozin kinaz, ki se uporablja za zdravljenje kronične mieloične levkemije, gastrointestinalnega stromalnega tumorja (GIST) in nekaterih drugih vrst raka.^[1] Razvilo ga je farmacevtsko podjetje Novartis in ga v Evropi, Avstraliji in Latinski Ameriki dalo na tržišče pod zaščitenim imenom Glivec, v Kanadi, ZDA in Južni Afriki pa kot Gleevec.^[2] Sedaj so na tržišču že tudi generična zdravila z imatinibom, na primer Imatinib Teva in Meaxin.^[3]

Uporaba

Imatinib se uporablja za zdravljenje kronične mieloične levkemije, gastrointestinalnega stromalnega tumorja (GIST) in nekaterih drugih vrst raka.^[1]

Kronična mieloična levkemija

Imatinib je bil prvo usmerjeno zdravilo pri zdravljenju kronične mieloične levkemije (KML). Klinična raziskava, ki je primerjala učinkovitost imatiniba v primerjavi z dotlej uveljavljenim zdravljenjem z interferonom alfa in citarabinom ter pokazala, da je bilo zdravljenje z imatinibom učinkovito pri veliko večjem deležu bolnikov. Bolniki so zdravilo tudi dobro prenašali, zmanjšala pa se je tudi verjetnost napredovanja bolezni. ^[4] Zdravilo je prejelo odobritev za zdravljenje kronične mieločne levkemije pri bolnikih s prisotnim kromosomom Filadelfija, in sicer pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev in z boleznijo v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa. Uporablja se tudi pri KML v pospešeni ali blastni fazi.^[5]

Gastrointestinalni stromalni tumor

Imatinib je odobren tudi za zdravljenje gastrointestinalnega stromalnega tumorja, ki je vrsta raka želodca in črevesja in nastane z nenadzorovano rastjo celic vezivnih tkiv teh organov.^[5]

Drugo

Imatinib je odobren tudi za zdravljenje nekaterih drugih rakavih bolezni, in sicer:^[5]

akutne limfoblastne levkemije s prisotnim kromosomom Filadelfija
mielodisplastičnih/mieloproliferativnih bolezni
določenih podskupinah hipereozinofilnega sindroma (HES) ali kronične eozinofilne levkemije (KEL) (bolezni krvi, pri katerih se začnejo nenadzorovano razraščati eozinofilci)
protuberantnega dermatofibrosarkoma (DFSP; rak podkožnega tkiva)

Mehanizem delovanja

Imatinib deluje na določene encime, imenovane tirozin kinaze. Te so pogosto prisotne v levkemičnih celicah določenih krvnih rakov in v tumorjih GIST.

Celice potrebujejo za preživetje signalne poti, ki jih aktivirajo beljakovine. Nekatere beljakovine v teh kaskadnih signalnih poteh uporabijo fosfatno skupino za aktivacijo. Fosforilacijo beljakovin povzročijo encimi tirozin kinaze. V zdravih celicah se tirozin kinaze »vklapljajo« in »izklapljajo« po potrebi. Če pa pride do določenih sprememb v obliki genetskih mutacij, pa tirozin kinaze ostanejo »vklopljene« ves čas in neprestano fosforilirajo tarčne beljakovine ter povzročajo razrast takih rakavih celic in preprečujejo njihovo celično smrt.^[6]

Za nastanek kronične mieloične levkemije je ključna določena genetska sprememba v belih krvničkah, in sicer pride do translokacije med kromosomoma 9 in 22, njen rezultat pa je kromosom Filadelfija. Nastane fuzijski gen BCR-ABL₁, ki je odgovoren za sintezo beljakovine bcr-abl₁, le-ta pa ima lastnosti tirozin kinaze, ki s fosforilacijo aktivira znotrajcelične signalne poti in s tem sproži razmnoževanje matičnih celic, moti dozorevanje in preprečuje celično smrt. Imatinib z vezavo na mesto za adenozintrifosfat (ATP) beljakovine bcr-abl₁ zavre njegovo delovanje in tako preprečuje razrast rakavih celic.^[7] Tirozinska kinaza bcr-abl₁ je prisotna le v rakavih, ne pa tudi zdravih celicah, zato deluje imatinib tarčno.^[8]

Zavira tudi določene receptorske tirozin-kinaze, na primer receptor Kit. Posledično zavira proliferacijo in inducira apoptozo v gastrointestinalnih stromalnih tumorskih (GIST) celicah, ki izražajo aktivirajočo mutacijo Kit.^[5]

Neželeni učinki

Hudi neželeni učinki so sorazmerno redki. Med blagimi neželenimi učinki so pogosti kožni izpuščaj, bolečine v kosteh, zastajanje tekočine v telesu, neješčnost (anoreksija), depresija in porast telesne teže. Lahko pride do zavore delovanja kostnega mozga (mielosupresija), ki se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija oziroma anemija in lahko zahteva občasno tudi prekinitev zdravljenja.^[9]

Sklici

↑ ^1,0 ^1,1 http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5520039/imatinib?query=imatinib&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 25. 4. 2016.
↑ Novartis Pharma AG. Gleevec® (imatinib mesylate) tablets prescribing information. East Hanover, NJ; 2006 Sep. Anon. Drugs of choice for cancer. Treat Guidel Med Lett. 2003; 1:41–52
↑ http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_imatinib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301, Centralna baza zdravil, vpogled: 25. 4. 2016.
↑ Berginc, Katja, Černelč, Peter, Kralj, Eva, Kristl, Albin, Marc, Janja, Ostanek, Barbara, Pajič, Tadej, Podgornik, Helena, Preložnik-Zupan, Irena, Trontelj, Jurij, Žakelj, Simon (2012). Določanje privzema imatiniba v levkocite kot napovedni dejavnik uspešnosti zdravljenja KML. Zdravniški vestnik, letnik 81, številka suppl., str. II-188-II-196.
↑ ^5,0 ^5,1 ^5,2 ^5,3 http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000406/WC500022207.pdf Arhivirano 2016-03-12 na Wayback Machine. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Glivec, vpogled: 25. 4. 2016.
↑ Goldman JM, Melo JV (Oktober 2003). »Chronic myeloid leukemia – advances in biology and new approaches to treatment«. N. Engl. J. Med. 349 (15): 1451–64. doi:10.1056/NEJMra020777. PMID 14534339.
↑ Mlakar, Jernej (2011). Koncentracija imatiniba v plazmi - nov laboratorijski podatek pri spremljanju zdravljenja slovenskih bolnikov s kronično mieloično levkemijo. Zdravniški vestnik, letnik 80, številka 3, str. 163-170.
↑ Fausel, C. Targeted chronic myeloid leukemia therapy: Seeking a cure. Am J Health Syst Pharm 64, S9-15 (2007)
↑ Preložnik Zupan I., Pajič T. (Združenje hematologov Slovenije). Smernice za odkrivanje in zdravljenje kronične mieloične levkemije. Zdrav Vestn 2008; 77: I-5–10.

[MS-1] 1,0 ^1,1 http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5520039/imatinib?query=imatinib&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 25. 4. 2016.

[2] Novartis Pharma AG. Gleevec® (imatinib mesylate) tablets prescribing information. East Hanover, NJ; 2006 Sep. Anon. Drugs of choice for cancer. Treat Guidel Med Lett. 2003; 1:41–52

[3] ttp://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_imatinib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301, Centralna baza zdravil, vpogled: 25. 4. 2016.

[4] Berginc, Katja, Černelč, Peter, Kralj, Eva, Kristl, Albin, Marc, Janja, Ostanek, Barbara, Pajič, Tadej, Podgornik, Helena, Preložnik-Zupan, Irena, Trontelj, Jurij, Žakelj, Simon (2012). Določanje privzema imatiniba v levkocite kot napovedni dejavnik uspešnosti zdravljenja KML. Zdravniški vestnik, letnik 81, številka suppl., str. II-188-II-196.

[SPCglivec-5] 5,0 ^5,1 ^5,2 ^5,3 http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000406/WC500022207.pdf Arhivirano 2016-03-12 na Wayback Machine. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Glivec, vpogled: 25. 4. 2016.

[pmid14534339-6] Goldman JM, Melo JV (Oktober 2003). »Chronic myeloid leukemia – advances in biology and new approaches to treatment«. N. Engl. J. Med. 349 (15): 1451–64. doi:10.1056/NEJMra020777. PMID 14534339.

[7] Mlakar, Jernej (2011). Koncentracija imatiniba v plazmi - nov laboratorijski podatek pri spremljanju zdravljenja slovenskih bolnikov s kronično mieloično levkemijo. Zdravniški vestnik, letnik 80, številka 3, str. 163-170.

[8] Fausel, C. Targeted chronic myeloid leukemia therapy: Seeking a cure. Am J Health Syst Pharm 64, S9-15 (2007)

[9] Preložnik Zupan I., Pajič T. (Združenje hematologov Slovenije). Smernice za odkrivanje in zdravljenje kronične mieloične levkemije. Zdrav Vestn 2008; 77: I-5–10.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]