Leflunomid

Leflunomid
(IUPAC) ime
	5-metil-N-[4-(trifluorometil) fenil]-izoksazol-4-karboksamid
Klinički podaci
Robne marke	Arava
AHFS/Drugs.com	Monografija
MedlinePlus	a600032
Identifikatori
CAS broj	75706-12-6
ATC kod	L04AA13
PubChem	3899
DrugBank	DB01097
ChemSpider	3762
UNII	G162GK9U4W
KEGG	D00749
ChEBI	CHEBI:6402
ChEMBL	CHEMBL960
Hemijski podaci
Formula	C12H9F3N2O2
Mol. masa	270,207 g/mol
SMILES	eMolekuli & PubHem
InChI
	InChI=1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18) ; Key: VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost	80%
Vezivanje za proteine plazme	>99.3%
Poluvreme eliminacije	2 nedelje
Izlučivanje	Bilijarno, renalno
Farmakoinformacioni podaci
Licenca	EU EMEA:link, US FDA:link
Trudnoća	?
Pravni status	Rx only
Način primene	oralno (tablete)

Leflunomid je DMARD,^[6] koji se koristi za tretiranje umerenog do jakog reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. On je inhibitor sinteze pirimidina.^[7]

Osnovni podaci

Leflunomid je inhibitor sinteze pirimidina. On pripada DMARD klasi lekova (bolest-modifikujući antireumatici), koji su hemijski i farmakološki veoma heterogeni.

Ova supstancu prodaje kompanija Sanofi pod imenom Arava. On je dostupan za oralno doziranje u obliku tableta od 10, 20, ili 100 mg aktivnog leka. Arava isto tako sadrži neaktivne sastojke, koji mogu da izazovu alergije ili netolerantnosti. Arava je odobrena od strane FDA i u mnogim drugim zemljama (npr., Kanada, Evropa) 1998.

Mehanizam dejstva

Leflunomid je imunomodulatorni lek koji inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (ovaj enzim učestvuje u de novo sintezi pirimidina) (skraćeno DHODH). DHODH ima ključnu ulogu u sintezi pirimidinskog ribonukleotida uridin monofosfata (rUMP).^[8] Inhibicija ljudskog DHODH putem A77 1726, aktivnog metabolita leflunomida, se odvija pri nivoima (od oko 600 nM) koji se postižu tokom tretmana reumatoidnog artritisa (RA). Leflunomid sprečava ekspanziju aktiviranih i autoimunih limfocita putem ometanja progresije ćelijskog ciklusa nelimfoidnih čelija.^[9] Antiproliferativno dejstvo leflunomida je dokazano. Pored toga, nekoliko eksperimentalnih modela (in vivo i in vitro) je demonstriralo njegova antiinflamatorna svojstva. Ovo dvostruko dejstvo usporava razvoj bolesti i uzrokuje remisiju/olakđavanje simptoma reumatoidnog artritisa i psorijatičkog artritisa, kao što su bol i umanjena pokretnost zglobova.

Farmakokinetika

Arava tablete su 80% bioraspoložive. Koadministracija sa jelom koje ima visok sadržaj masnoće nema značajanog uticaja na nivoe aktivnog metabolita teriflunomida u plazmi. Nakon oralnog doziranja, leflunomid se metaboliše do teriflunomida, koji je odgovoran za aktivnost leka in vivo. Ispitivanja farmakokinetike leflunomida prvenstveno prate koncentraciju teriflunomida u plazmi. Nepromenjeni nivoi leflunomida u plazmi su povremeno zapaženi, mada je to slučaj uglavnom pri niskim nivoima. Neki od manjih metabolita su isto tako uočeni, ali oni ne doprinose korisnom dejstvu leka. Teriflunomid se metaboliše u jetri na citosolnim i mikrozomalnim mestima i dalje se izlučuje renalnim ili bilijarnim putem.

Reference

↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519. edit
↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846. edit
↑ Joanne Wixon, Douglas Kell (2000). „Website Review: The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes — KEGG”. Yeast 17 (1): 48–55. DOI:10.1002/(SICI)1097-0061(200004)17:1<48::AID-YEA2>3.0.CO;2-H.
↑ Gaulton A, Bellis LJ, Bento AP, Chambers J, Davies M, Hersey A, Light Y, McGlinchey S, Michalovich D, Al-Lazikani B, Overington JP. (2012). „ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery”. Nucleic Acids Res 40 (Database issue): D1100-7. DOI:10.1093/nar/gkr777. PMID 21948594. edit
↑ Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P (January 2005). „When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide?”. Annals of the rheumatic diseases 64 (1): 44–51. DOI:10.1136/ard.2003.016709. PMC 1755199. PMID 15271770.
↑ Pinto P, Dougados M (2006). „Leflunomide in clinical practice”. Acta reumatológica portuguesa 31 (3): 215–24. PMID 17094333. Arhivirano iz originala na datum 2009-02-26. Pristupljeno 2014-04-05.
↑ Fukushima R, Kanamori S, Hirashiba M, et al. (2007). „Teratogenicity study of the dihydroorotate-dehydrogenase inhibitor and protein tyrosine kinase inhibitor Leflunomide in mice”. Reprod. Toxicol. 24 (3-4): 310–6. DOI:10.1016/j.reprotox.2007.05.006. PMID 17604599.
↑ „Clin Immunol. 1999 Dec;93(3):198-208.”.

Spoljašnje veze

	Portal Medicina
	Portal Hemija

National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS) Arhivirano 2010-03-27 na Wayback Machine-u
Prescribing information Arhivirano 2007-09-30 na Wayback Machine-u

[1] Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519. edit

[2] Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.

[3] Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846. edit

[4] Joanne Wixon, Douglas Kell (2000). „Website Review: The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes — KEGG”. Yeast 17 (1): 48–55. DOI:10.1002/(SICI)1097-0061(200004)17:1<48::AID-YEA2>3.0.CO;2-H.

[5] Gaulton A, Bellis LJ, Bento AP, Chambers J, Davies M, Hersey A, Light Y, McGlinchey S, Michalovich D, Al-Lazikani B, Overington JP. (2012). „ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery”. Nucleic Acids Res 40 (Database issue): D1100-7. DOI:10.1093/nar/gkr777. PMID 21948594. edit

[pmid15271770-6] Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P (January 2005). „When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide?”. Annals of the rheumatic diseases 64 (1): 44–51. DOI:10.1136/ard.2003.016709. PMC 1755199. PMID 15271770.

[pmid17094333-7] Pinto P, Dougados M (2006). „Leflunomide in clinical practice”. Acta reumatológica portuguesa 31 (3): 215–24. PMID 17094333. Arhivirano iz originala na datum 2009-02-26. Pristupljeno 2014-04-05.

[pmid17604599-8] Fukushima R, Kanamori S, Hirashiba M, et al. (2007). „Teratogenicity study of the dihydroorotate-dehydrogenase inhibitor and protein tyrosine kinase inhibitor Leflunomide in mice”. Reprod. Toxicol. 24 (3-4): 310–6. DOI:10.1016/j.reprotox.2007.05.006. PMID 17604599.

[9] „Clin Immunol. 1999 Dec;93(3):198-208.”.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]