Lisdexanfetamina
Nome IUPAC (sistemática) | |
(2S)-2,6-Diamino-N-[(1S)-1-methyl-2-phenylethyl]hexanamide | |
Identificadores | |
CAS | 608137-32-2 |
ATC | N06BA12 |
PubChem | 11597698 |
DrugBank | DB01255 |
Informação química | |
Fórmula molecular | C15H25N3O |
Massa molar | 263.385 g·mol−1 |
Farmacocinética | |
Biodisponibilidade | 96.4%[1] |
Metabolismo | Inicialmente hidrólise nos glóbulos vermelhos. Posteriormente equivalente à dextroanfetamina. |
Meia-vida | ≤1 h (Lisdexanfetamina)[2] 10-12 h (Dextroanfetamina)[2] |
Excreção | Renal (2%)[2] |
Considerações terapêuticas | |
Administração | Oral |
DL50 | ? |
A lisdexanfetamina (LDX) é um medicamento derivado da anfetamina, estimulante do sistema nervoso central (SNC) e psicoestimulante, utilizada principalmente no tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).[3] É usado principalmente para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em pessoas com mais de cinco anos de idade, bem como o transtorno de compulsão alimentar moderada a grave em adultos.[4] Lisdexanfetamina é administrada por via oral.[4][5] No Reino Unido, é geralmente menos preferido do que o metilfenidato.[6] Seus efeitos geralmente começam dentro de 2 horas e duram até 14 horas.
A incorporação do dimesilato de lisdexanfetamina ao SUS foi demandada pela Takeda Pharma Ltda. Para avaliar tal possibilidade, procedeu-se à análise de evidências científicas sobre itens como eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário da substância mencionada, para o tratamento de pacientes adultos com Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH)[1].
As cápsulas estão disponíveis em doses de 30, 50 e 70 mg, A dose inicial e recomendada de Venvanse é de 30 mg uma vez por dia pela manhã. A dose pode ser aumentada até o máximo recomendado de 70 mg uma vez por dia pela manhã, conforme orientado pelo médico.[7][4] É vendida sob os nomes comerciais: Venvanse, Elvanse, Juneve, Vyvanse entre outros.
A lisdexanfetamina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 2007.[4] Em 2020, foi o 85º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 8 milhões de prescrições.[8][9] É uma substância controlada no Reino Unido e nos Estados Unidos.[6][10]
Química
[editar | editar código-fonte]Trata-se de um pró-fármaco da dextroanfetamina.[11][12] A sua estrutura química consiste na conjugação da dextroanfetamina com o aminoácido essencial L-Lisina.
Após a absorção na corrente sanguínea, a lisdexanfetamina é completamente convertida pelos glóbulos vermelhos em dextroanfetamina e no aminoácido L-lisina por hidrólise via enzimas aminopeptidases indeterminadas[13][14][15] Após a administração oral, a anfetamina aparece na urina em 3 horas. Cerca de 90% da anfetamina ingerida é eliminada 3 dias após a última dose oral.[16]
Existem muitos nomes possíveis para lisdexanfetamina com base em nomenclatura IUPAC, mas geralmente é nomeado como N-[(2S)-1-fenil-2-propanil] -L-lysinamide ou (2S)-2,6-diamino-N-[(1S)-1 -metil-2-feniletil]hexanamida.[17] A reação de condensação ocorre com perda de água:
- (S)-PhCH2CH(CH3)NH2 + (S)-HOOCCH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2 → (S,S)-PhCH2CH(CH3)NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH 2CH2NH2 + H2O
O grupo funcional amina é vulnerável à oxidação no ar e, portanto, os produtos farmacêuticos que os contêm são geralmente formulados como sais onde este resto que tem foi protonado. Isso aumenta a estabilidade, a solubilidade em água e, ao converter um composto molecular em um composto iônico, aumenta o ponto de fusão e, assim, garante um produto sólido.[18] No caso da lisdexanfetamina, isso é obtido pela reação com dois equivalentes de ácido metanossulfônico para produzir o sal dimesilato, um solúvel em água (792 mg mL−1) em pó de cor branca a esbranquiçada.
- PhCH2CH(CH3)NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2 + 2 CH3SO3H → [PhCH2CH(CH3)NHC(O)CH(NH+
3)CH2CH2CH2CH2NH+
3][CH3SO−
3]2
A lisdexanfetamina por si só é inativa, ou seja, trata-se de um pró-fármaco que é convertido em dextroanfetamina, de forma limitada e gradual, devido ao processo enzimático necessário para a remoção da porção de L-Lisina. Esse metabolismo reduz seu uso restabelecido, permitindo a eficácia do fármaco durante um período mais longo.[19][20]
Efeitos colaterais
[editar | editar código-fonte]Os efeitos colaterais comuns da lisdexanfetamina incluem palpitações, elevação da pressão arterial, alterações do desejo sexual,perda de apetite, ansiedade, diarreia, dificuldade para dormir, irritabilidade e náusea.[4][7] Os efeitos colaterais raros, mas graves, incluem Alergias, mania, psicose e morte cardíaca súbita em pessoas com problemas cardíacos subjacentes.[4] É considerada uma substância com alto potencial para abuso pela DEA (quando a dosagem é excedida).[4][5]Pode levar à síndrome da serotonina se usado com certos outros medicamentos.[4] Seu uso durante a gravidez pode resultar em danos ao bebê e o uso durante a amamentação não é recomendado pelo fabricante.[6][4][5]
A lisdexanfetamina foi desenvolvida com a intenção de criar uma versão mais duradoura e com menor risco de dependência que a dextroanfetamina (DEX) [21]
Os produtos que contêm lisdexanfetamina têm um perfil de segurança comparável aos que contêm anfetaminas.[22][23]
Usos da Lisdexanfetamina
[editar | editar código-fonte]Usos Médicos
[editar | editar código-fonte]A anfetamina é usada para tratar transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), narcolepsia (um distúrbio do sono) e obesidade, e às vezes é prescrita sem seguir as indicações homologadas para este fármaco (uso "off-label"), como os de outras anfetaminas farmacêuticas. Por seu passado indicações médicas, particularmente para depressão e dor crônica.[22] Sabe-se que a exposição prolongada a anfetaminas em doses suficientemente altas em algumas espécies animais produz desenvolvimento anormal do sistema de dopamina ou danos nos nervos,[24][25] mas em alguns casos com humanos com TDAH, as anfetaminas farmacêuticas em dosagens terapêuticas podem melhorar o desenvolvimento do cérebro e o crescimento dos nervos.[26][27] Revisões de estudos de ressonância magnética (MRI) sugerem que o tratamento de longo prazo com anfetamina diminui as anormalidades na estrutura e função cerebral encontradas em indivíduos com TDAH e melhora a função em vários partes do cérebro, como o núcleo caudado direito dos gânglios da base.[28][29]
Revisões de pesquisas clínicas com estimulantes estabeleceram a segurança e eficácia do uso contínuo de anfetaminas em longo prazo para o tratamento do TDAH.[30][31] Aproximadamente 80% das pessoas que usam esses estimulantes percebem melhorias nos sintomas de TDAH.[32] Crianças com TDAH que usam medicamentos estimulantes geralmente têm melhores relacionamentos com colegas e familiares, têm melhor desempenho na escola , são menos distraídos e impulsivos e têm períodos de atenção mais longos.[33][34] As revisões da Cochrane[nota 1] sobre o tratamento do TDAH em crianças, adolescentes e adultos com anfetaminas farmacêuticas afirmou que estudos de curto prazo demonstraram que essas drogas diminuem a gravidade dos sintomas, mas apresentam taxas de descontinuação mais altas do que medicamentos não estimulantes devido a seus efeitos colaterais adversos.[36] Uma revisão da Cochrane sobre o tratamento do TDAH em crianças com "transtornos de tique" como síndrome de Tourette indicou que estimulantes em geral não fazem os tiques é piorarem, mas altas doses de dextroanfetamina podem exacerbar as crises.
Desempenho cognitivo
[editar | editar código-fonte]Em 2015, uma revisão sistemática e uma metanálise de alta qualidade ensaio clínico descobriram que, quando usada em doses baixas (terapêuticas), a anfetamina produz melhorias modestas, mas inequívocas, na cognição, incluindo memória de trabalho, longo prazo memória episódica, controle inibitório e alguns aspectos de atenção, em adultos saudáveis normais sabe-se que esses efeitos de aumento da cognição da anfetamina são parcialmente mediados por ativação indireta de ambos e adrenoceptor α2 no córtex pré-frontal.[37][38] Uma revisão sistemática de 2014 descobriu que baixas doses de anfetamina também melhoram a consolidação da memória, levando, por sua vez, a uma melhora da recuperação de memória. Doses terapêuticas de anfetamina também aumentam a eficiência da rede cortical, um efeito que medeia melhorias na memória de trabalho em todos os indivíduos.[39][40][39] Anfetaminas e outros estimulantes do TDAH também melhoram a motivação para realizar uma tarefa, e aumenta a excitação (vigília), por sua vez, promovendo um comportamento direcionado a objetivos.[41]
Performance física
[editar | editar código-fonte]As anfetaminas são usada por alguns atletas por seus efeitos psicológicos e de melhoria do desempenho atlético, como aumento da resistência e do estado de alerta;[42][43] agências internacionais antidopagem.[44] Em pessoas saudáveis em doses terapêuticas orais, foi demonstrado que a anfetamina aumenta a força muscular, a aceleração, o desempenho atlético em condições anaeróbicas e a resistência (ou seja, retarda o início da fadiga), enquanto melhora o tempo de reação.[45][46][47] A anfetamina melhora a resistência e o tempo de reação principalmente por meio da inibição da recaptação e liberação de dopamina no sistema nervoso central. A anfetamina e outras drogas dopaminérgicas também aumentam a produção de energia em níveis fixos de esforço percebido, substituindo um "interruptor de segurança", permitindo que o limite de temperatura central aumente para acessar uma capacidade de reserva que normalmente está fora dos limites.[45][47][46] Em doses terapêuticas, os efeitos adversos da anfetamina não impedem o desempenho atlético;[42][48] no entanto, em doses muito mais altas, a anfetamina pode induzir efeitos que prejudicam gravemente o desempenho, como degradação muscular rápida e temperatura corporal elevada.[49][48]
Depressão
[editar | editar código-fonte]Alguns ensaios clínicos que usaram lisdexanfetamina como terapia complementar com um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSN) para tratamento- depressão resistente indicou que isso não é mais eficaz do que o uso de um ISRS ou IRSN isoladamente.[50] Outros estudos indicaram que os psicoestimulantes potencializaram os antidepressivos e foram prescritos de forma insuficiente para depressão resistente ao tratamento. Nesses estudos, os pacientes apresentaram melhora significativa na energia, humor e atividade psicomotora.[51] As diretrizes clínicas aconselham cautela no uso de estimulantes para depressão.[52]
Em fevereiro de 2014, a Shire anunciou que dois ensaios clínicos em estágio avançado descobriram que o Venvanse não era um tratamento eficaz para a depressão, e o desenvolvimento para essa indicação foi interrompido.[53][54] Uma meta-análise de 2018 de estudo clínico randomizado de lisdexanfetamina para potencialização dos efeitos de antidepressivos em pessoas com transtorno depressivo maior (o primeiro a ser conduzido) descobriu que a lisdexanfetamina não foi significativamente melhor do que o placebo na melhora dos escores da "Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery–Åsberg", resultado clínico, ou taxa de remissão.[55] No entanto, houve indicação de um pequeno efeito na melhora dos sintomas depressivos.[55] A lisdexanfetamina se saiu bem na meta-análise.[55] A quantidade de evidências foi limitada, com apenas quatro ensaios incluídos.[55] Em uma metanálise subsequente em 2022 , a lisdexanfetamina foi significativamente eficaz como um complemento antidepressivo para a depressão resistente ao tratamento.[52]
Embora a lisdexanfetamina tenha mostrado eficácia limitada no tratamento da depressão em ensaios clínicos, a segunda fase de um estudo clínico descobriu que a adição de lisdexanfetamina a um antidepressivo melhorou a disfunção executiva em pessoas com transtorno depressivo maior leve, mas disfunção executiva persistente.[56]
Aprovação
[editar | editar código-fonte]A lisdexanfetamina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 2007. Em 2018, era o 82º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 10 milhões de prescrições.[57][58] É uma substância controlada de Programação II no Reino Unido e uma substância controlada de Programação II nos Estados Unidos.[6][10]
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As regiões dos gânglios da base, como o globo pálido direito, o putâmen direito e o núcleo caudado, são estruturalmente afetadas em crianças com TDAH. Essas mudanças e alterações em regiões límbicas como ACC e amígdala são mais pronunciadas em populações não tratadas e parecem diminuir ao longo do tempo desde a infância até a idade adulta. O tratamento parece ter efeitos positivos na estrutura cerebral.
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Vários outros estudos,[97-101] incluindo uma revisão meta-analítica[98] e um estudo retrospectivo,[97] sugerido que a terapia com estimulantes na infância está associada a um risco reduzido de uso subsequente de substâncias, tabagismo e transtornos por uso de álcool. ...
Estudos recentes demonstraram que os estimulantes, juntamente com os não estimulantes atomoxetina e guanfacina de liberação prolongada, são continuamente eficaz por períodos de tratamento de mais de 2 anos com poucos efeitos adversos toleráveis. A eficácia da terapia de longo prazo inclui não apenas os principais sintomas do TDAH, mas também melhora a qualidade de vida e as realizações acadêmicas. Os efeitos adversos de curto prazo mais preocupantes dos estimulantes, como pressão arterial elevada e frequência cardíaca, diminuíram no seguimento de longo prazo. Os modelos atuais de TDAH sugerem que ele está associado a deficiências funcionais em alguns dos sistemas de neurotransmissores do cérebro; ]] e a neurotransmissão norepinefrina nas projeções noradrenérgicas do locus coeruleus para o córtex pré-frontal. Psicoestimulantes como metilfenidato e anfetaminas são eficazes no tratamento do TDAH porque aumentam a atividade do neurotransmissor nesses sistemas.<ref name="Malenka_2009_03">Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Capítulo 6: Sistemas de ampla projeção: monoaminas, acetilcolina e orexina». In: Sydor A, Castanho RY. Neurofarmacologia Molecular: Uma Fundação para a Neurociência Clínica 2ª ed. Nova York, EUA: McGraw-Hill Medical. pp. 154–157. ISBN 9780071481274 - ↑ Bidwell LC, McClernon FJ, Kollins SH (agosto de 2011). «Melhoradores cognitivos para o tratamento do TDAH». Farmacologia Bioquímica e Comportamento. 99: 262–274. PMC 3353150. PMID 21596055. doi:10.1016/j.pbb.2011.05.002
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Apenas um artigo53 examinando os resultados após 36 meses atendeu aos critérios de revisão. ... Há evidências de alto nível sugerindo que o tratamento farmacológico pode ter um efeito benéfico importante nos sintomas centrais do TDAH ( hiperatividade, desatenção e impulsividade) em aproximadamente 80% dos casos em comparação com controles de placebo, no curto prazo.
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