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WO2025051241A1 - 大环化合物及其抗体-药物偶联物 - Google Patents

大环化合物及其抗体-药物偶联物 Download PDF

Info

Publication number
WO2025051241A1
WO2025051241A1 PCT/CN2024/117436 CN2024117436W WO2025051241A1 WO 2025051241 A1 WO2025051241 A1 WO 2025051241A1 CN 2024117436 W CN2024117436 W CN 2024117436W WO 2025051241 A1 WO2025051241 A1 WO 2025051241A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
alkyl
membered
hydrogen
heterocyclyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/117436
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
赵吉辰
周福生
严峰
何向宇
杨洪星
蒋涛
张磊涛
何宛
兰炯
吕强
Original Assignee
劲方医药科技(上海)股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 劲方医药科技(上海)股份有限公司 filed Critical 劲方医药科技(上海)股份有限公司
Publication of WO2025051241A1 publication Critical patent/WO2025051241A1/zh

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Definitions

  • This application is based on the application with CN application number 202311147514.5 and filing date September 6, 2023, the application with CN application number 202410956050.0 and filing date July 16, 2024, the application with CN application number 202311569777.5 and filing date November 22, 2023, the application with CN application number 202311720542.1 and filing date December 13, 2023, and the application with CN application number 202410021 309.2 with an application date of January 5, 2024, the application with CN application number 202410177985.9 with an application date of February 8, 2024, the application with CN application number 202410365458.0 with an application date of March 27, 2024, and the application with CN application number 202410687961.8 with an application date of May 29, 2024 as the basis, and claim their priority, the disclosed contents of the aforementioned CN applications are hereby introduced as a whole into this application.
  • the present disclosure belongs to the field of biomedicine, and specifically, relates to a macrocyclic compound and an antibody-drug conjugate thereof, wherein the macrocyclic compound is a targeted RAS protein inhibitor, and the present disclosure also relates to uses of the macrocyclic compound and the antibody-drug conjugate thereof in disease treatment.
  • Antibody-drug conjugates are antibodies or antibody fragments connected to active toxic drugs through chemical linkers. They can fully utilize the specificity of antibodies binding to tumor cell surface antigens and the high efficiency of active toxic drugs in killing tumor cells, while solving the defects of low efficacy of antibodies alone and large toxic side effects of toxic drugs.
  • a variety of antibody-drug conjugates have been approved at home and abroad, such as gemtuzumab ozogamicin approved by the FDA, vedicizumab (trade name: ).
  • gemtuzumab ozogamicin approved by the FDA
  • vedicizumab (trade name: ).
  • the RAS gene (Rat sarcoma viral oncogene homolog) encodes a class of small GTP hydrolase family proteins with a molecular weight of about 21 kDa.
  • the mammalian RAS family includes three members: HRAS, KRAS, and NRAS, which act as molecular switches in the signal transduction process of various cellular pathways.
  • HRAS Raster ribulose-1
  • KRAS KRAS
  • NRAS which act as molecular switches in the signal transduction process of various cellular pathways.
  • RAS When RAS binds to GDP, it is in a dormant or closed inactive state.
  • RAS When cells are exposed to certain growth-promoting stimuli, RAS is induced to exchange the GDP it binds for GTP and then becomes activated, and then recruits and activates other downstream target proteins (such as Raf and PI3K), thereby promoting cell proliferation.
  • pathogenic mutations usually affect the interaction between RAS and GAP and the endogenous GTP hydrolase activity of RAS, causing the mutant RAS protein to exist mainly in the activated form bound to GTP in the cell, causing the signaling pathway mediated by it to be in a continuously activated state, which in turn leads to uncontrolled cell proliferation and ultimately promotes tumor formation.
  • pan-RAS inhibitor RMC-6236 is undergoing clinical trials for multiple RAS mutations and RAS wild-type tumors.
  • Phase 1 trial preliminary clinical trial results showed that it has a certain therapeutic effect on patients with lung cancer and pancreatic cancer with mutations such as KRAS G12D and KRAS G12V, but it also shows obvious skin toxicity. This toxicity is speculated to be due to the inhibitory effect of pan-RAS inhibitors on normal skin tissue cells.
  • the pan-RAS inhibitor is conjugated to the antibody through a linker, the specificity of the antibody targeting tumor cells and the high efficiency of the RAS inhibitor can be fully utilized, and its toxic side effects on normal tissue cells can be reduced or avoided. This means that compared with pan-RAS inhibitors, antibody-conjugated pan-RAS inhibitors can accurately target tumor cells and reduce the impact on non-tumor cells, which is expected to increase the therapeutic window and enhance the safety of pan-RAS inhibitors.
  • the present application relates to an antibody-drug conjugate, a linker-drug, and a macrocyclic compound.
  • the antibody-drug conjugate of the present application has excellent cell inhibition and tumor inhibition effects; the compound of the present application has excellent protein binding, cell inhibition, liver microsome stability, solubility and hydrophilicity.
  • the present application also relates to a pharmaceutical composition comprising the antibody-drug conjugate or compound, and the use of the antibody-drug conjugate, compound or pharmaceutical composition in the preparation of a drug for the treatment, prevention and/or treatment of diseases or conditions associated with RAS protein activity.
  • Ab is an antibody or fragment thereof that binds to the target
  • n 1 to 20, which can be an integer or a non-integer
  • D is a fragment targeting RAS protein inhibitor
  • L 0 is a linker connecting Ab and D.
  • the end is connected to L 0 , and the * end is connected to other fragments in D.
  • Y 1 and Y 2 are each independently N, CH, CR 4a , CR 4b or CYj 4 , wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ );
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 13 , CR 14 , CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1 or a 3 to 8 membered heterocyclyl group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 4a is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • Yj 3 is NH—Rj 6 , O—Rj 6 , NRj 62 Rj 6 , —C 1-4 alkylene-NH—Rj 6 , —C 1-4 alkylene-NRj 62 Rj 6 , —C 1-4 alkylene-O—Rj 6 ;
  • Rj 6 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 62 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 61 is a C 1-6 alkyl group
  • R 4b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 01 and R 02 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, 3- to 8-membered monocyclic heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or (C 1-6 alkyl) 3 -Si-, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, 3- to 8-membered monocyclic heteroalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) Si, or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group,
  • the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, or,
  • R 01 and R 02 together form wherein R 001 , R 002 and the connected sulfur atom together form a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group optionally substituted by one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 03 and R 04 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6, or,
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, or 6) S1;
  • one or more e.g., 1, 2, 3, 4, 5, or 6
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • Y 4 is O or S
  • Y 5 is O or S
  • R m1 and R m3 are absent or are hydrogen, R m2 is hydrogen, and R m4 and R m5 are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl; or,
  • R m1 and R m2 are linked to form -CR m7 R m6 - or -CR m7 R m6 -CR m9 R m8 -; or,
  • R m1 and R m3 are linked to form -CR m7 R m6 - or -CR m7 R m6 -CR m9 R m8 -; or,
  • R m1 and R m4 are linked to form -CR m7 R m6 - or -CR m7 R m6 -CR m9 R m8 -;
  • R m6 , R m7 , R m8 and R m9 are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
  • Y 10 is a bond, O, NH or N(C 1-4 alkyl);
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 21 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, -NRj f Rj g or -OC 1-4 alkylene-NRj f Rj g ;
  • Rj 22 is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4 , 5 or 6) S1, -NRj f Rj g or -OC 1-4 alkylene-NRj f Rj g ;
  • Rj f is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj g is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 11 and Rj 12 are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1; or
  • Rj 11 and Rj 12 together with the carbon atom to which they are connected form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1 or a 3 to 8 membered heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • Rj3 is hydrogen, C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • Y 3 , Rj 3 and the nitrogen atom to which they are attached together form a nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, wherein one ring atom of the nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (e.g. 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • Rj4 is C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, heteroaryl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 11 is 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, wherein the 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, or 6) S1;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl; the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 07 and R 08 together with the atoms to which they are attached form a 3- to 8-membered heterocyclic group optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic hetero
  • R g1 and R h1 are each independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl; or R g1 and R h1 are connected The sulfur atoms of the amines and amines together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (such as 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 7-12 membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 3-20 membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5-20 membered heteroaryl group
  • Structural unit for X is or,
  • the end is connected to L 0 , and the * end is connected to other fragments in D.
  • Y 1 and Y 2 are each independently N, CH, CR 4a , CR 4b or CYj 4 , wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ );
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 13 , CR 14 , CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1 or a 3 to 8 membered heterocyclyl group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 4a is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • Yj 3 is NH—Rj 6 , O—Rj 6 , NRj 62 Rj 6 , —C 1-4 alkylene-NH—Rj 6 , —C 1-4 alkylene-NRj 62 Rj 6 , —C 1-4 alkylene-O—Rj 6 ;
  • Rj 6 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 62 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 61 is a C 1-6 alkyl group
  • R 4b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 01 and R 02 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, 3- to 8-membered monocyclic heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or (C 1-6 alkyl) 3 -Si-, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, 3- to 8-membered monocyclic heteroalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) Si, or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, wherein the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1 groups, or,
  • R 01 and R 02 together form wherein R 001 , R 002 and the connected sulfur atom together form a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group optionally substituted by one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 03 and R 04 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 , 4, 5 or 6) S1, wherein optionally Preferably, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl group, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6, or,
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, or 6) S1;
  • one or more e.g., 1, 2, 3, 4, 5, or 6
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • Y 4 is O or S
  • Y 5 is O or S
  • R m1 and R m3 are absent or are hydrogen, R m2 is hydrogen, and R m4 and R m5 are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl; or,
  • R m1 and R m2 are linked to form -CR m7 R m6 - or -CR m7 R m6 -CR m9 R m8 -; or,
  • R m1 and R m3 are linked to form -CR m7 R m6 - or -CR m7 R m6 -CR m9 R m8 -; or,
  • R m1 and R m4 are linked to form -CR m7 R m6 - or -CR m7 R m6 -CR m9 R m8 -;
  • R m6 , R m7 , R m8 and R m9 are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
  • Y 10 is a bond, O, NH or N(C 1-4 alkyl);
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 21 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, -NRj f Rj g or -OC 1-4 alkylene-NRj f Rj g ;
  • Rj 22 is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4 , 5 or 6) S1, -NRj f Rj g or -OC 1-4 alkylene-NRj f Rj g ;
  • Rj f is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj g is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 11 and Rj 12 are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1; or
  • Rj 11 and Rj 12 together with the carbon atom to which they are connected form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1 or a 3 to 8 membered heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • Rj3 is hydrogen, C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • Y 3 , Rj 3 and the nitrogen atom to which they are attached together form a nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1, wherein one ring atom of the nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (e.g. 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • Rj4 is C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, heteroaryl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • R 11 is 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, wherein the 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, or 6) S1;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl; the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 07 and R 08 together with the atoms to which they are attached form a 3- to 8-membered heterocyclic group optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6) S1;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic hetero
  • R g1 and R h1 are each independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl; or R g1 , R h1 and the connected sulfur atom together form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (such as 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 7-12 membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 3-20 membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5-20 membered heteroaryl group
  • Rm1 is hydrogen
  • Rm2 is hydrogen
  • Rm3 is hydrogen
  • Rm4 is hydrogen
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine
  • C1-6 alkyl e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • Rm5 is hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine) or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl)
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine
  • C1-6 alkyl e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • Rm1 and Rm3 are both absent, Rm2 is hydrogen, Rm4 is hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine) or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n - propyl, isopropyl), Rm5 is hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine) or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl), and For double bonds.
  • Rm2 is hydrogen
  • Rm4 is hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine) or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl)
  • C1-6 alkyl e.g., C1-4 alkyl, such as methyl,
  • Rm1 and Rm2 are linked to form -CRm7Rm6- or -CRm7Rm6 - CRm9Rm8-
  • Rm3 is hydrogen
  • Rm4 is hydrogen
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine
  • C1-6 alkyl e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • Rm5 is hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine) or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl)
  • Rm6 , Rm7 , Rm8 , Rm9 are each independently hydrogen, halogen or C1-6 alkyl, and For a single key.
  • Rm1 and Rm3 are linked to form -CRm7Rm6- or -CRm7Rm6 - CRm9Rm8-
  • Rm2 is hydrogen
  • Rm4 is hydrogen
  • halogen e.g., fluorine, chlorine , bromine
  • C1-6 alkyl e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • Rm5 is hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine) or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl)
  • Rm6 , Rm7 , Rm8 , Rm9 are each independently hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine) or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl
  • Rm1 and Rm4 are linked to form -CRm7Rm6- or -CRm7Rm6 - CRm9Rm8-
  • Rm2 is hydrogen
  • Rm3 is hydrogen
  • Rm5 is hydrogen
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine
  • C1-6 alkyl e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • Rm6 , Rm7 , Rm8 , Rm9 are each independently hydrogen, halogen or C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl), and
  • C1-6 alkyl e.g., C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • the structural unit for R m4 and R m5 are as defined in any embodiment.
  • the structural unit for R m4 and R m5 are as defined in any embodiment.
  • the structural unit for in The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for in The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the end is connected to L 0 , and the * end is connected to other fragments in D;
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Rj 11 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1;
  • Rj 12 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1; or
  • Rj 11 and Rj 12 together with the carbon atom to which they are connected form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups or a 3 to 8 membered heterocyclic group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 21 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • Rj 22 is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • Rj5 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3- to 8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 4a is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, wherein the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously substituted by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Si;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • Rj 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • Y 3 , Rj 3 and the nitrogen atom to which they are attached together form a nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • Rj4 is C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 11 is 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, wherein the 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Si;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic hetero
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (such as 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 7-12 membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 3-20 membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5-20 membered heteroaryl group
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Rj 11 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1;
  • Rj 12 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1; or
  • Rj 11 and Rj 12 together with the carbon atom to which they are connected form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups or a 3 to 8 membered heterocyclic group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 21 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • Rj 22 is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • Rj5 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Si;
  • R 4a is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, wherein the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously substituted by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 and R 04 together with the carbon atom to which they are connected form a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, cycloheterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl being optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Si;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • Rj 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • Y 3 , Rj 3 and the nitrogen atom to which they are attached together form a nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3- to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • Rj4 is C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 11 is 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, wherein the 3- to 10-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, 6- to 12-membered heteroarylcycloheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Si;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic hetero
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (such as 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 7-12 membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 3-20 membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5-20 membered heteroaryl group
  • the end is connected to L 0 , and the * end is connected to other fragments in D;
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Rj 11 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1;
  • Rj 12 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1; or
  • Rj 11 and Rj 12 together with the carbon atom to which they are connected form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups or a 3 to 8 membered heterocyclic group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj 21 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • Rj 22 is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • Rj5 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Si;
  • R 4a is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl or 8-10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, wherein the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously substituted by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Si;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • Rj3 is hydrogen, C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 07 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic hetero
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (such as 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 7-12 membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 3-20 membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5-20 membered heteroaryl group
  • B 1 is absent or is -CH(R 9 )- or >C ⁇ CR 9 R 9' , optionally substituted 3- to 6-membered cycloalkylene, optionally substituted 3- to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 6-membered arylene or 5- to 6-membered heteroarylene;
  • L2 does not exist or is a linker
  • W is absent or is hydrogen, cyano, optionally substituted amino, optionally substituted C 1-4 alkoxy, optionally substituted C 1-4 hydroxyalkyl, optionally substituted C 1-4 aminoalkyl, optionally substituted C 1-4 haloalkyl, optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 1-4 guanidinoalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl optionally substituted by C 0-4 alkyl, optionally substituted 3 to 8 membered cycloalkyl, optionally substituted 6 to 10 membered aryl, or optionally substituted 3 to 8 membered heteroaryl;
  • R 9 is hydrogen, F, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 heteroalkyl, optionally substituted 3 to 6 membered cycloalkyl, or optionally substituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl; or
  • R9 and L2 taken together with the atoms to which they are attached, form an optionally substituted 3- to 14-membered heterocycloalkyl
  • R 9' is hydrogen or optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Z1 is C(H), C(deuterium) or N;
  • Z2 is C(H), C(deuterium) or N;
  • Z 3 is C(H), C(deuterium) or N;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Y 10 is a bond, O, NH or N(C 1-4 alkyl);
  • the end is connected to L 0 , and the * end is connected to other fragments in D;
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Rj 11 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1;
  • Rj 12 is hydrogen, halogen, or C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, or 6 S1; or
  • Rj 11 and Rj 12 together with the carbon atom to which they are connected form a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups or a 3 to 8 membered heterocyclic group optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1 groups;
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • Rj5 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Si;
  • R 4a is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- to 6-membered cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, wherein the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously substituted by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, or the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Si;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • Rj4 is C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1;
  • R 11 is a 3- to 10-membered heterocyclyl, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl, wherein the 3- to 10-membered heterocyclyl, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl alkylheterocyclyl, 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, 5- to
  • R 07 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic hetero
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring
  • ring atoms of the 3- to 6-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus; one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus; one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 6- to 12-membered heteroaryl and cycloalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus; one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 6- to 12-membered heteroaryl and heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently CR 13 , CR 14 , CR 48 , CR 49 or CR 50 , and R 13 , R 14 , R 48 , R 49 or R 50 are as defined in any embodiment.
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, halogen, or C 1-4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Si. In one embodiment, R 13 and R 14 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, or halomethyl. In one embodiment, R 13 and R 14 are each independently hydrogen.
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl or a 3 to 7 membered heterocyclyl.
  • R 48 , R 49 , R 50 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl. In one embodiment, R 48 , R 49 , R 50 are each independently hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or halomethyl. In one embodiment, R 48 , R 49 , R 50 are each independently hydrogen.
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently CH.
  • R 3a is C 1-4 alkyl or deuterated C 1-4 alkyl. In one embodiment, R 3a is methyl or deuterated methyl.
  • Rj 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1, and S1 is as defined in any embodiment.
  • Rj 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1, and S1 is as defined in any embodiment.
  • S1 is independently hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, -C 1-4 alkyl, NH(C 1-4 alkyl), N(C 1-4 alkyl) 2 , wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from OH, NH 2 .
  • Rj 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OH, -C 1-4 alkylene-NHC 1-6 alkyl or -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy. In one embodiment, Rj 5 is hydrogen, C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-OH, -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl or -C 1-4 alkylene-C 1-4 alkoxy. In one embodiment, Rj 5 is hydrogen or -C 1-4 alkylene-OH.
  • Rj 5 is ethyl, cyclopropyl, -(CH 2 ) 2 OH, -(CH 2 ) 3 OH, -(CH 2 ) 2 -NH(CH 3 ) or -(CH 2 ) 2 -OCH 3 .
  • Rj 5 is ethyl, -(CH 2 ) 2 OH, -(CH 2 ) 3 OH, -(CH 2 ) 2 -NH(CH 3 ) or -(CH 2 ) 2 -OCH 3 .
  • Rj 5 is -CH 2 CH 3 or -CH 2 CH 2 OCH 3 .
  • any hydrogen atom on Rj5 is replaced by L0 , and Rj5 is as defined in any embodiment.
  • Rj5 when L0 is connected to Rj5 , Rj5 is The end is connected to L0 , and the * end is connected to D In one embodiment, when L 0 is connected to Rj 5 , Rj 5 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Y 1 and Y 2 are each independently N, N + -O - , CH or CR 4b , and R 4b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl. In one embodiment, R 4b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy. In one embodiment, R 4b is halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy. In one embodiment, R 4b is chloro, methyl or methoxy.
  • Y 1 and Y 2 are each independently N, N + —O — or CH. In one embodiment, Y 1 is N or N + —O — . In one embodiment, Y 2 is CH.
  • any hydrogen atom on Y1 is replaced by L0 , or any N atom on Y1 is quaternized, and Y1 is as defined in any embodiment. In one embodiment, when L0 is connected to Y1 , Y1 is N + .
  • R 4a is Yj 3 is NH-Rj 6 , O-Rj 6 , NRj 62 Rj 6 , -C 1-4 alkylene-NH-Rj 6 , -C 1-4 alkylene-NRj 62 Rj 6 , -C 1-4 alkylene-O-Rj 6 , wherein Rj 6 , Rj 62 , Rj 61 are as defined in any embodiment, and the * end is connected to other fragments in D.
  • Rj 61 is C 1-6 alkyl. In one embodiment, Rj 61 is C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj 61 is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In one embodiment, Rj 61 is methyl.
  • Rj 61 is hydrogen
  • Rj 6 is C 1-6 alkyl. In one embodiment, Rj 6 is C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj 6 is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In one embodiment, Rj 6 is methyl.
  • Rj6 is hydrogen
  • Rj 62 is hydrogen or C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj 62 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In one embodiment, Rj 62 is hydrogen.
  • Yj 3 is NH-Rj 6 , O-Rj 6 , -C 1-4 alkylene-NH-Rj 6 , -C 1-4 alkylene-O-Rj 6 , wherein Rj 6 is as defined in any embodiment.
  • Yj 3 is NH-Rj 6 or O-Rj 6 , wherein Rj 6 is as defined in any embodiment.
  • Yj 3 is NHCH 3 or OCH 3 .
  • Yj 3 is NHCH 3 .
  • Yj 3 is OCH 3 .
  • R 4a is C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1. In one embodiment, R 4a is C 1-6 alkyl substituted by hydroxy or C 1-4 heteroalkyl (e.g., methoxy, methylamino). In one embodiment, R 4a is -C 1-4 alkylene-OH, -C 1-4 alkylene-OC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-NH-C 1-4 alkyl or -C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2. In one embodiment, R 4a is -CH(CH 3 )OCH 3 or -CH(CH 3 )NHCH 3 .
  • any hydrogen atom on R 4a is replaced by L 0 , or any N atom on R 4a is quaternized, and R 4a is as defined in any embodiment.
  • R 4a is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 is -C2-4alkynylene - C1-4alkylene - NR01R02 , -C2-4alkynylene - C1-4alkylene -3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl, -OC1-4alkylene-3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl, 3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl, 7 to 12-membered bicyclic heterocyclyl or C6-10aryl , wherein the 3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl, 7 to 12-membered bicyclic heterocyclyl or C6-10aryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1, R01 and R02 are each independently hydrogen, C1-6alkyl or 3 to 8-membered monocyclic heteroalkyl, wherein the C1-6alkyl or 3 to 12-membered The 8-membered monocyclic heteroalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1, S1 being as defined
  • Yj4 is -C2-4alkynylene - C1-4alkylene - NR01R02 , -C2-4alkynylene - C1-4alkylene -3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl, -OC1-4alkylene-3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl, said 3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 , 3, 4, 5 or 6 S1, R01 , R02 are each independently hydrogen, C1-6alkyl or 3 to 8-membered monocyclic heteroalkyl, said C1-6alkyl or 3 to 8-membered monocyclic heteroalkyl is optionally substituted by 1, 2 , 3, 4, 5 or 6 S1, S1 is as defined in any embodiment.
  • Yj4 is -C2-4alkynyl - C1-4alkylene -3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl or -OC1-4alkylene -3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl
  • the 3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 S1, S1 is as defined in any embodiment.
  • the 3-8-membered monocyclic heterocyclyl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, S.
  • the 3-8-membered monocyclic heterocyclyl is azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, homopiperazinyl. In one embodiment, the 3-8-membered monocyclic heterocyclyl is piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, homopiperazinyl. In one embodiment, the 3-8-membered monocyclic heterocyclyl is piperidinyl, piperazinyl.
  • Rj 7 or Rj 13 are each independently NR 01 R 02 , 4- to 5-membered monocyclic heterocyclic group, oxo 5-membered heterocyclic group-Lj 1 -Lj 2 -Rj 14 , oxo 6-membered heterocyclic group-Lj 1 -Lj 2 -Rj 14 or oxo 7-membered heterocyclic group-Lj 1 -Lj 2 -Rj 14 , the 4- to 5-membered monocyclic heterocyclic group is optionally substituted by hydroxy, cyano or amino, and the Rj 7 is optionally substituted by -C 1-4 alkylene-OH or -C 1-4 alkylene-NH-Rj 6 substituted,
  • Rj 71 is hydrogen, C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-OH or -C 1-4 alkylene-NH-Rj 6 ,
  • Rj 8 is O or NH
  • Xj 1 is -O-, -CRj 91 Rj 92 - or -NRj 10 -,
  • n 1 or 2
  • Lj 1 and Lj 2 are each independently -C 1-4 alkylene-O- or -C 1-4 alkylene-NH-,
  • Rj 14 is C 1-6 heteroalkyl
  • Rj6 is hydrogen or C1-6 alkyl
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, -NRj c Rj d , -C 1-4 alkylene-NRj c Rj d , -C 1-4 alkylene-OH, -C(O)-NRj a Rj b or -C(O)-NRj c Rj d , wherein the -C 1-4 alkylene- is optionally substituted with methyl;
  • Rj 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)-C 1-6 alkyl, -C(O)-C 1-4 alkylene-NRj f Rj g or -C(O)-C 1-4 alkylene-OH;
  • Rj a and Rj b are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl,
  • Rjc , Rjd are each independently hydrogen, -C(O)H, C1-6 alkyl, -C1-4 alkylene-OH, 5- to 8-membered heterocyclyl, -C(O)-5- to 8-membered heterocyclyl or -C(O) -C1-4 alkylene-OH, wherein the 5- to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from Rj42 ,
  • Rj 42 is methyl, -NRj f Rj g , -C(O)Rj e or -C(O)ORj e ,
  • Rj e is a C 1-6 alkyl group
  • Rj f and Rj g are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • Yj 4 is Rj 7 , Rj 71 , Rj 13 are as defined in any embodiment.
  • Rj 71 is hydrogen, C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-OH or -C 1-4 alkylene-NH 2. In one embodiment, Rj 71 is hydrogen, methyl, ethyl, -CH 2 OH or -CH 2 NH 2. In one embodiment, Rj 71 is hydrogen, -CH 2 OH or -CH 2 NH 2. In one embodiment, Rj 71 is hydrogen.
  • Rj 71 is -C 1-4 alkylene-OH. In one embodiment, Rj 71 is -(CH 2 ) 3 OH, -(CH 2 ) 2 OH, or -CH 2 OH. In one embodiment, Rj 71 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or -C 1-4 alkylene-OH.
  • Rj 7 or Rj 13 are each independently NR 01 R 02 or oxo 6-membered heterocyclyl-Lj 1 -Lj 2 -Rj 14 , said Rj 7 is optionally substituted by -C 1-4 alkylene-OH or -C 1-4 alkylene-NH-Rj 6 , Rj 8 , Xj 1 , mj, R 01 , R 02 , Lj 1 , Lj 2 , Rj 14 are as defined in any embodiment, and the * end is connected to other fragments in D.
  • Rj 7 is NR 01 R 02 , said Rj 7 is optionally substituted by -C 1-4 alkylene-OH, Rj 8 , Xj 1 , mj, R 01 , and R 02 are as defined in any embodiment, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 7 is Rj 8 , Xj 1 , and mj are as defined in any embodiment.
  • Xj 1 is -CRj 91 Rj 92 - or -NRj 10 -, Rj 91 , Rj 92 , and Rj 10 are as defined in any embodiment, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 7 is Xj1 is -CRj91Rj92- or -NRj10- , Rj91 , Rj92 , Rj10 and mj are as defined in any embodiment, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • R 01 and R 02 are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl or 4 to 7 membered monocyclic heteroalkyl. In one embodiment, R 01 and R 02 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl. In one embodiment, R 01 and R 02 are each independently methyl, isopropyl or tetrahydropyranyl.
  • R 01 is methyl
  • R 02 is isopropyl or tetrahydropyranyl.
  • Rj 6 is hydrogen or C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In one embodiment, Rj 6 is hydrogen.
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, -NRj c Rj d , -C 1-4 alkylene-NRj c Rj d , -C 1-4 alkylene-OH or -C(O)-NRj c Rj d , and Rj c and Rj d are as defined in any embodiment.
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, -C 1-4 alkylene-OH or -C(O)-NRj c Rj d , and Rj c and Rj d are as defined in any embodiment.
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, -NHC 1-4 alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 , -C 1-4 alkylene-OH, -C 1-4 alkylene-NH 2 , -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)-NH 2 , -C(O)-NHC 1-4 alkyl, -C(O)-NHC 1-4 alkylene-OH or -C(O)-N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, -C 1-4 alkylene-OH, -C 1-4 alkylene-NH 2 , -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl, or -C(O)-NHC 1-4 alkylene-OH.
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, -CH 2 OH, -CH 2 NH 2 , -CH(CH 3 )NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , or -C(O)NHCH 2 CH 2 OH.
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, -C(O)-C 1-4 alkyl, -C(O)-C 1-4 alkylene-NH 2 . In one embodiment, Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, -CH 2 OH, -CH 2 NH 2 .
  • Rj 91 is hydrogen, hydroxyl or cyano. In one embodiment, Rj 91 is cyano.
  • Rj 92 is hydrogen, amino, -CH 2 OH, -CH 2 NH 2 , or -C(O)NHCH 2 CH 2 OH.
  • Rj 91 and Rj 92 are not hydrogen at the same time.
  • Rj 10 is hydrogen, C 1-4 alkyl, -C(O)-C 1-4 alkyl, -C(O)-C 1-4 alkylene-NH 2 , -C(O)-C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl, -C(O)-C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 or -C(O)-C 1-4 alkylene - OH.
  • Rj 10 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 3 , -C(O)CH(CH 3 ) 2 , -C(O)CH 2 NH 2 , -C(O)CH 2 CH 2 NH 2 , -C(O)CH 2 NHCH 3 , -C(O)CH 2 N(CH 3 ) 2 , -C(O)CH 2 CH 2 NHCH 3 , -C(O)CH 2 OH or -C(O)CH 2 CH 2 OH.
  • Rj 10 is hydrogen, methyl, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 OH or -C(O)CH 2 NH 2 .
  • Rj 10 is hydrogen, -C(O)-C 1-4 alkylene-NH 2 or -C(O)-C 1-4 alkylene-OH. In one embodiment, Rj 10 is hydrogen, -C(O)CH 2 OH or -C(O)CH 2 NH 2. In one embodiment, Rj 10 is -C(O)CH 2 OH or -C(O)CH 2 NH 2 .
  • Rj a and Rj b are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj a and Rj b are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In one embodiment, Rj a and Rj b are each independently hydrogen.
  • Rjc , Rjd are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, -C1-4 alkylene-OH, -C(O)-5 to 8 membered heterocyclyl or -C(O) -C1-4 alkylene-OH, wherein the 5 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from Rj42 , wherein Rj42 is as defined in any embodiment.
  • Rj c and Rj d are each independently hydrogen, -C(O)H, C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-OH or -C(O)- C 1-4 alkylene-OH.
  • Rjc , Rjd are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, -C1-4 alkylene-OH or -C(O) -C1-4 alkylene-OH. In one embodiment, Rjc , Rjd are each independently hydrogen, C1-4 alkyl, -C1-4 alkylene-OH or -C(O) -C1-4 alkylene-OH.
  • Rjc , Rjd are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, -C(O) CH3 , -C(O) CH2CH3 , -C(O)CH( CH3 )2 , -C(O) CH2OH or -C( O ) CH2CH2OH .
  • Rj 42 is methyl, -NRj f Rj g , -C(O)Rj e or -C(O)ORj e , Rj f , Rj g , Rj e are as defined in any embodiment. In one embodiment, Rj 42 is methyl, -C(O)Rj e or -C(O)ORj e , Rj e is as defined in any embodiment.
  • Rj e is C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj e is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In one embodiment, Rj e is methyl.
  • Rj f and Rj g are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj f and Rj g are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In one embodiment, Rj f and Rj g are each independently hydrogen or methyl.
  • Rj 7 is Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 OH or -C(O)-NH(CH 2 CH 2 OH), Rj 91 and Rj 92 are not hydrogen at the same time, mj is 1 or 2, and the * end is connected to other fragments in D.
  • Rj 91 is cyano.
  • Rj 7 is Rj 10 is hydrogen or -C(O)CH 2 OH, mj is 1 or 2, and the * end is connected to other fragments in D.
  • Rj 7 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 7 is In one embodiment, Rj 7 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 7 is In one embodiment, Rj 7 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 7 is In one embodiment, Rj 7 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 7 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 13 is Oxo 6-membered heterocyclyl -Lj 1 -Lj 2 -Rj 14 , Rj 8 , Xj 1 , mj, Lj 1 , Lj 2 , Rj 14 are as defined in any embodiment, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Xj 1 is -CRj 91 Rj 92 -, Rj 91 and Rj 92 are as defined in any embodiment.
  • Rj 91 and Rj 92 are each independently hydrogen, hydroxy, cyano, amino, -C 1-4 alkylene-NH 2 , -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 , and Rj 91 and Rj 92 are not hydrogen at the same time.
  • Rj 91 is cyano and Rj 92 is -CH 2 NH 2 .
  • mj is 1.
  • Lj 1 is -C 1-4 alkylene-O-. In one embodiment, Lj 1 is -CH 2 -O-, -CH 2 CH 2 -O-, or -CH 2 (CH 2 ) 2 -O-. In one embodiment, Lj 1 is -CH 2 CH 2 -O-.
  • Lj 2 is -C 1-4 alkylene-NH-. In one embodiment, Lj 2 is -CH 2 -NH-, -CH 2 CH 2 -NH-, or -CH 2 (CH 2 ) 2 -NH-. In one embodiment, Lj 2 is -CH 2 CH 2 -NH-.
  • Rj 14 is C 1-4 heteroalkyl. In one embodiment, Rj 14 is -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH2NHCH3 , -CH2N ( CH3 ) 2 , -CH2CH2NHCH3 or -CH2CH2N ( CH3 ) 2 . In one embodiment , Rj14 is -CH2OCH3 , -CH2CH2OCH3 . In one embodiment , Rj14 is -CH2CH2OCH3 .
  • Rj 13 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 13 is Oxo 6-membered heterocyclyl -Lj 1 -Lj 2 -Rj 14 , Rj 8 , Lj 1 , Lj 2 , Rj 14 are as defined in any embodiment, and the * end is connected to the other fragment in D. In one embodiment, Rj 13 is In one embodiment, Rj 13 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 13 is oxo 6-membered heterocyclyl -Lj 1 -Lj 2 -Rj 14 , Rj 8 , Lj 1 , Lj 2 , and Rj 14 are as defined in any embodiment. In one embodiment, Rj 13 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is In one embodiment, Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is piperazinyl, 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic heterocyclyl, wherein the piperazinyl, 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from methyl, C( ⁇ O)CH 2 OH.
  • Yj 4 is In one embodiment, Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • any hydrogen atom on Yj4 is replaced by L0 , or any N atom on Yj4 is quaternized, and Yj4 is defined in any embodiment.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The end is connected to L0 , and the * end is connected to other fragments in D. In one embodiment, when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any one of the embodiments.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any embodiment,
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any embodiment,
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any embodiment,
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any embodiment,
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any embodiment,
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any embodiment,
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the structural unit for X is wherein Z 4 , Z 5 , Z 6 , Y 1 , Y 2 , R 4a , Yj 4 , and Rj 5 are as defined in any embodiment,
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • the 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Lj is C 6-10 aryl or 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, the C 6-10 aryl is optionally substituted by hydroxyl or amino.
  • Lj is phenyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl or 1,2,4-oxadiazolyl, the phenyl is optionally substituted by hydroxyl or amino.
  • Lj is phenyl, oxazolyl or thiazolyl, the phenyl is optionally substituted by hydroxyl or amino.
  • Lj is phenyl, * end is connected to the other fragments in D. In one embodiment, Lj is * end is connected to the other fragments in D. In one embodiment, Lj is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Lj is oxazolyl or thiazolyl. In one embodiment, Lj is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Lj is thiazolyl. In one embodiment, Lj is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Y 10 is O, NH, NCH 3 , NCH 2 CH 3 or NCH(CH 3 ) 2 . In one embodiment, Y 10 is O or NH.
  • any hydrogen atom on Lj is replaced by L0 , or any N atom on Lj is quaternized, and Lj is as defined in any embodiment.
  • Lj when L0 is linked to Lj, Lj is Further Lj is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj21 and Rj22 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, -NRjfRjg or -OC1-4alkylene - NRjfRjg , and Rjf and Rjg are as defined in any embodiment. In one embodiment, Rj21 and Rj22 are each independently hydrogen, C1-4 alkyl, -NRjfRjg , -OC1-4alkylene - NRjfRjg , and Rjf and Rjg are as defined in any embodiment.
  • Rj f and Rj g are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj f and Rj g are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • Rj 21 and Rj 22 are each independently hydrogen, amino, -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OC 1-4 alkylene-NH(C 1-4 alkyl) or -OC 1-4 alkylene- N(C 1-4 alkyl ) 2 .
  • Rj21 when L0 is connected to Rj21 , Rj21 is -NH-, -N( CH3 )-, in, The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj21 when L0 is connected to Rj21 , Rj21 is -NH-, -N( CH3 )-, in, The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 11 and Rj 12 are each independently hydrogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl. In one embodiment, Rj 11 and Rj 12 are each independently hydrogen, deuterated C 1-4 alkyl or C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj 11 and Rj 12 are each independently methyl or deuterated methyl. In one embodiment, Rj 11 and Rj 12 are methyl.
  • Rj 11 and Rj 12 form a C 3-6 cycloalkyl or a 3 to 7 membered heterocyclic group together with the carbon atom to which they are attached. In one embodiment, Rj 11 and Rj 12 form a cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl or oxetanyl together with the carbon atom to which they are attached. In one embodiment, Rj 11 and Rj 12 form a cyclopropyl together with the carbon atom to which they are attached.
  • R 44 , R 45 , R 46 , R 47 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl. In one embodiment, R 44 , R 45 , R 46 , R 47 are each independently hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or halomethyl. In one embodiment, R 44 , R 45 , R 46 , R 47 are each independently hydrogen.
  • Rj4 is C6-10 aryl, heteroaryl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8-membered heterocyclyl or -CRjaRjb- NRjcRjd , wherein the C6-10 aryl, heteroaryl , C3-6 cycloalkyl or 3 to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more Rj41 ,
  • R 11 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl or the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally substituted by one or more Rj 41 ,
  • Rj 41 is C 1-6 alkyl, hydroxyl, SF 5 , NRj c Rj d , -P( ⁇ O)(C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-4 alkylene-OH or -C(O)-NRj c Rj d ,
  • Rj a and Rj b are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl,
  • Rjc and Rjd are each independently hydrogen, -C(O)H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, phenyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, -C1-4 alkylene-OH, -C(O)-5 to 8-membered heterocyclyl or -C(O) -C1-4 alkylene-OH, wherein the 5 to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more Rj42 ,
  • Rj 42 is C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , -C(O)C 1-6 alkyl or -C(O)OC 1-6 alkyl.
  • Rj 4 is as defined in any of the embodiments.
  • Rj4 is C6-10 aryl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, C3-6 cycloalkyl, 3 to 8-membered heterocyclyl or -CRjaRjb - NRjcRjd , said C6-10 aryl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, C3-6 cycloalkyl or 3 to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more Rj41 , said Rja , Rjb , Rjc , Rjd , Rj41 are as defined in any embodiment.
  • Rj4 is C3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl or -CRjaRjb - NRjcRjd , wherein the C3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents of Rj41 , wherein Rja , Rjb , Rjc , Rjd and Rj41 are as defined in any embodiment.
  • Rj4 is C3-6 cycloalkyl, 5 to 8 membered heterocyclyl or -CRjaRjb - NRjcRjd , wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more Rj41 , wherein Rja, Rjb , Rjc , Rjd and Rj41 are as defined in any embodiment.
  • Rj 4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5- to 8-membered bicyclic heterocyclyl or -CHRj b -NRj c Rj d , wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5- to 8-membered bicyclic heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 Rj 41 , wherein Rj b , Rj c , Rj d , and Rj 41 are as defined in any embodiment.
  • Rj4 is a 5- to 8-membered oxacyclic group, preferably a 5- to 8-membered oxa-fused heterocyclic group.
  • Rj 4 is C 3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2 , 3, 4 or 5 Rj 41 , Rj 41 is as defined in any embodiment.
  • Rj 41 is hydroxy, methyl, -C 1-4 alkylene-OH, or -C(O)-NH(C 1-4 alkylene-OH). In one embodiment, Rj 41 is hydroxy, methyl, -CH 2 OH, or -C(O)-NH(CH 2 CH 2 OH).
  • Rj4 is -CRjaRjb - NRjcRjd , Rja , Rjb , Rjc , Rjd are as defined in any embodiment.
  • Rja , Rjb are each independently hydrogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl
  • Rjc , Rjd are each independently hydrogen, C1-6 alkyl or -C(O) -C1-4 alkylene-OH.
  • Rj 4 is -CRj a Rj b -NRj c Rj d
  • Rj a and Rj b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Rj c and Rj d are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or -C(O)-tetrahydropyrrole, wherein the tetrahydropyrrole is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 Rj 42
  • Rj 42 is methyl or -C(O)OCH 3 .
  • Rj41 is C1-4 alkyl, hydroxy, NRjcRjd , -C1-4 alkylene-OH or -C ( O ) -NRjcRjd , wherein Rj c and Rj d are as defined in any embodiment.
  • Rj 41 is methyl, ethyl, hydroxyl, amino, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH or -C(O)-NRj c Rj d , and Rj c and Rj d are as defined in any embodiment.
  • Rj 41 is methyl, hydroxyl, CH 2 OH or -C(O)NHCH 2 CH 2 OH.
  • Rj 41 is C 1-4 alkyl, hydroxyl, -C 1-4 alkylene-OH. In one embodiment, Rj 41 is methyl, hydroxyl, CH 2 OH.
  • Rj 41 is C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj 41 is methyl.
  • Rj 41 is amino
  • Rj 41 is methyl, -C 1-4 alkylene-OH or -C(O)-NRj c Rj d , wherein Rj c and Rj d are as defined in any embodiment.
  • Rj a and Rj b are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl or C 3-5 cycloalkyl. In one embodiment, Rj a and Rj b are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl. In one embodiment, Rj a and Rj b are each independently hydrogen, isopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • Rj a is hydrogen
  • Rj b is isopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • Rj b is C 1-4 alkyl. In one embodiment, Rj b is isopropyl, cyclobutyl.
  • Rjc , Rjd are each independently hydrogen, -C(O)H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, phenyl, pyridyl, -C1-4 alkylene-OH, -C(O)-5 to 6 membered heterocyclyl or -C(O) -C1-4 alkylene-OH, wherein the 5 to 6 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more Rj42 , wherein Rj42 is as defined in any embodiment.
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R12 is hydrogen, C1-6alkyl or deuterated C1-6alkyl ;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3 to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or
  • -D is a structure as shown in formula (II-5) or a stereoisomer thereof:
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R12 is hydrogen, C1-6alkyl or deuterated C1-6alkyl ;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3 to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered a monocyclic heterocyclic group,
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or
  • -D is a structure as shown in formula (II-6) or a stereoisomer thereof:
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy , -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or
  • B 1 is absent or is -CH(R 9 )- or >C ⁇ CR 9 R 9' , optionally substituted 3- to 6-membered cycloalkylene, optionally substituted 3- to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 6-membered arylene or 5- to 6-membered heteroarylene;
  • L2 does not exist or is a linker
  • W is absent or is hydrogen, cyano, optionally substituted amino, optionally substituted C 1-4 alkoxy, optionally substituted C 1-4 hydroxyalkyl, optionally substituted C 1-4 aminoalkyl, optionally substituted C 1-4 haloalkyl, optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 1-4 guanidinoalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl optionally substituted by C 0-4 alkyl, optionally substituted 3 to 8 membered cycloalkyl, optionally substituted 6 to 10 membered aryl, or optionally substituted 3 to 8 membered heteroaryl;
  • R 9 is hydrogen, F, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 heteroalkyl, optionally substituted 3 to 6 membered cycloalkyl, or optionally substituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl; or
  • R9 and L2 taken together with the atoms to which they are attached, form an optionally substituted 3- to 14-membered heterocycloalkyl
  • R 9' is hydrogen or optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • -D is a structure as shown in formula (II-6a) or a stereoisomer thereof:
  • Z1 is C(H), C(deuterium) or N;
  • Z2 is C(H), C(deuterium) or N;
  • Z 3 is C(H), C(deuterium) or N;
  • Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently N, CR 48 , CR 49 or CR 50 ;
  • R 48 , R 49 , and R 50 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Y 10 is H, O or NR 20 ;
  • R 20 is H or C 1-4 alkyl;
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 44 , R 45 , R 46 , and R 47 are each independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • each R a1 and R b1 are each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-hydroxy, -C 1-4 alkylene-cyano, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl , -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkylene-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 -membered monocyclic heterocyclyl, -C 1-4 alkylene-3 to 6-membered monocyclic
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or
  • B 1 is -CH(R 9 )-, optionally substituted 3 to 6 membered cycloalkylene, optionally substituted 3 to 6 membered heterocycloalkylene, optionally substituted 6 membered arylene or 5 to 6 membered heteroarylene.
  • B 1 is -CH(R 9 )-.
  • R 9 is
  • B 1 is an optionally substituted 6-membered arylene.
  • B 1 is optionally substituted phenyl.
  • L2 is A1- ( B1 ) f- (C1) g- ( B2 ) h- ( D1 )-( B3 ) i- ( C2 ) j- ( B4 ) k - A2 ; wherein A1 is a bond between the linker and B1 ; A2 is a bond between W1 and the linker ; B1 , B2 , B3 and B4 are each independently selected from optionally substituted C1-2 alkylene, optionally substituted C1-3 heteroalkylene, O, S and NR N ; RN is hydrogen, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-3 cycloalkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted 3 to 14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 6 to 10 membered aryl or optionally substituted C1-7 heteroalkyl; wherein L1 and C2 are each independently selected from carbony
  • L2 is wherein X a is absent or N; R 14 is absent or hydrogen, optionally substituted C 1-6 alkyl or optionally substituted C 1-3 cycloalkyl; and L 2 is absent, -C( ⁇ O)-, -S( ⁇ O) 2 -, optionally substituted C 1-4 alkylene or optionally substituted C 1-4 heteroalkylene, wherein at least one of X a , R 14 or L 2 is absent.
  • L2 is selected from the group consisting of:
  • W is hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted C 1-4 alkoxy, optionally substituted C 1-4 hydroxyalkyl, optionally substituted C 1-4 aminoalkyl, optionally substituted C 1-4 haloalkyl, optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 1-4 guanidinoalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 0-4 alkyl, optionally substituted 3 to 8 membered cycloalkyl, or optionally substituted 3 to 8 membered heteroaryl.
  • W 1 is hydrogen. In one embodiment, W 1 is optionally substituted amino. In one embodiment, W 1 is -NHCH 3 or -N(CH 3) 2. In one embodiment, W 1 is optionally substituted C 1-4 alkoxy. In one embodiment, W 1 is methoxy or isopropoxy. In one embodiment, W 1 is optionally substituted C 1-4 alkyl. In one embodiment, W 1 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl or benzyl. In one embodiment, W 1 is optionally substituted amido. In one embodiment, W 1 is optionally substituted C 1-4 hydroxyalkyl. In one embodiment, W 1 is optionally substituted C 1-4 aminoalkyl.
  • W is selected from the group consisting of:
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkoxy or deuterated C 1-6 alkoxy; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy; and R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is ethoxy
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is hydrogen.
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 3 is methyl, ethyl or propyl (including isopropyl or n-propyl).
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or halogenated C 1-6 alkyl.
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 3 is trifluoromethyl, trifluoroethyl or trifluoropropyl.
  • R 3 is ethyl
  • R 3 is haloethyl. In one embodiment, R 3 is trifluoroethyl.
  • R 42 is methyl and R 43 is trifluoromethyl.
  • R 42 is hydrogen and R 43 is trifluoromethyl.
  • R 42 is fluoro and R 43 is trifluoromethyl.
  • R 42 is hydrogen and R 43 is fluorine.
  • R 42 is hydrogen and R 43 is methyl.
  • R42 and R43 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl group.
  • R 42 and R 43 are both methyl.
  • R 42 and R 43 are not methyl at the same time.
  • R 42 is hydrogen;
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl.
  • R42 and R43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted cyclopropyl, a substituted or unsubstituted cyclobutyl or a substituted or unsubstituted cyclopentyl.
  • R42 and R43 together with the carbon atom to which they are attached form an unsubstituted cyclopropyl group.
  • R 44 is hydrogen
  • R 45 is hydrogen
  • R 46 is hydrogen
  • R47 is hydrogen
  • Z 4 is N or CH.
  • Z 5 is N or CH.
  • Z 6 is N or CH.
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 011 and R 012 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl; or R 011 and R 012 together with the carbon atom to which they are connected form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution is as defined herein;
  • X1 is a bond, S, O or N( R013 ); R013 is hydrogen, C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl;
  • R 05 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl.
  • R 5 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methylpiperazinyl.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution is as defined herein.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R 6 is a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, preferably a F-substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 6 is substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 is a cyclopropyl substituted with a C 1-6 alkyl group, preferably a cyclopropyl substituted with one or two methyl groups.
  • R6 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 12 is hydrogen
  • L 1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl.
  • L 1 is thiazolyl
  • R 11 is
  • X 2 is NH, O or CR 013 ;
  • X 3 and X 4 are each independently N or CR 013 ;
  • R 013 and R 014 are each independently hydrogen, halogen, oxo, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; m is 1, 2 or 3;
  • R 015 and R 016 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or -C 1-6 alkyl-5 or 6-membered monocyclic heteroaryl; or R 015 and R 016 together with the carbon atom to which they are connected form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group; the substitution is as defined herein.
  • R 11 is pyrrolidinyl, isoxazolyl, triazolyl, pyridazinyl or triazolopyridinyl, which is optionally substituted with a substituent selected from oxo, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-5 or 6 membered heteroaryl.
  • R 11 is selected from the group consisting of:
  • Y 1 is N; Y 2 is CH.
  • Y 1 is CH; Y 2 is N.
  • Y1 is N; Y2 is N.
  • Y 1 is N + —O — ; Y 2 is CH.
  • Y 1 is CH; Y 2 is N + —O — .
  • Rj 11 , Rj 12 , Rj 21 , Rj 22 , Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 61 , Y 1 , Y 2 , Yj 3 , Yj 4 , and Lj are as defined in any embodiment, The end is connected to L0 .
  • Yj 4 is Rj 7 , Rj 71 , Rj 11 , Rj 12 , Rj 21 , Rj 22 , Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 61 , Y 1 , Y 2 , Yj 3 , Lj are as defined in any embodiment, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The end is connected to L0 , and the * end is connected to other fragments in D. In one embodiment, when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is Rj13 , Rj11 , Rj12, Rj21 , Rj22 , Rj3 , Rj4 , Rj5 , Rj61 , Y1 , Y2 , Yj3 , Lj are as defined in any embodiment, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj4 is C3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy , methyl, -C1-4 alkylene-OH or -C(O)-NH( C1-4 alkylene-OH).
  • Rj4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or 5 to 8 membered bicyclic heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from hydroxy, methyl, -CH2OH or -C (O)-NH( CH2CH2OH ).
  • Rj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • Lj is a 5- or 6-membered heteroaryl.
  • Lj is oxazolyl
  • Rj5 is C1-4 alkyl.
  • Rj5 is ethyl
  • any hydrogen atom on Yj4 or Rj4 is replaced by L0 , or any N atom on Yj4 or Rj4 is quaternized, and Yj4 and Rj4 are as defined in any embodiment.
  • Yj4 when L0 is connected to Yj4 or Rj4 , Yj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj4 when L0 is connected to Yj4 or Rj4 , Rj4 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Yj4 is a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl or a phenyl group, wherein the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl, the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl or the phenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from C1-6 alkyl, -C1-4 alkylene-hydroxyl or -C1-4 alkylene-3 to 8-membered monocyclic heterocyclyl, and Rj11 , Rj12 , Rj21 , Rj22 , Rj3 , Rj4 , Rj5 , Rj61 , Y1, Y2 , Yj3 , and Lj are as defined in any embodiment .
  • Yj 4 is as defined in any of the embodiments.
  • Rj4 is C3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, which is optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy , methyl, -C1-4 alkylene-OH or -C(O)-NH( C1-4 alkylene-OH).
  • Rj4 is cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from hydroxy, methyl or -CH2OH .
  • Rj 4 is The * end is connected to the other fragment in D.
  • any hydrogen atom on Yj4 , Rj5 , Lj or Rj21 is replaced by L0 , or any N atom on Yj4 , Rj5 , Lj or Rj21 is quaternized, and Yj4 , Rj5 , Lj, Rj21 are as defined in any embodiment.
  • Rj5 when L0 is connected to Rj5 , Rj5 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Lj when L0 is linked to Lj, Lj is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj21 when L0 is connected to Rj21 , Rj21 is The 0 end is connected to L, and the * end is connected to the other fragment in D.
  • Rj 11 , Rj 12 , Rj 21 , Rj 22 , Y 1 , Y 2 , Rj 5 , Rj 4 , Rj 3 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 and Lj are as defined in any embodiment, The end is connected to L0 .
  • Formula (AIA-1-1) to Formula (AIA-1-7), Formula (AIA-2-1) to Formula (AIA-2-8), Formula (AIA-3- 1) A compound represented by any one of formula (AIA-3-5), formula (AIA-4-1) to formula (AIA-4-6) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , and Rj 71 are as defined in any embodiment
  • Xj 2 is S or O; Rj 111 is amino, hydroxyl or hydrogen;
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Xj 2 is S or O
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Xj 2 is S or O
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Rj 111 is an amino group or a hydroxyl group
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Rj 111 is an amino group or a hydroxyl group
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Xj 2 is S or O
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Xj 2 is S or O
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Rj 111 is an amino group or a hydroxyl group
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Rj 71 are as defined in any embodiment;
  • Rj 111 is an amino group or a hydroxyl group
  • the end is connected to L0 .
  • Rj 11 , Rj 12 , Rj 21 , Rj 22 , Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , Rj 7 , Y 1 , Y 2 , and Lj are as described in any embodiment.
  • the case defines The end is connected to L0 .
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , and Rj 7 are as defined in any embodiment
  • Xj 2 is S or O; Rj 111 is amino or hydroxyl;
  • the end is connected to L0 .
  • Xj 2 is S or O
  • Rj 3 , Rj 4 , Rj 5 , Rj 6 , Rj 61 , and Rj 13 are as defined in any embodiment
  • L 0 is a hydrophilic linker or a non-hydrophilic linker.
  • H 2 is the antibody linking unit, connected to Ab
  • L 1b is a bond or a hydrophilic derivative unit
  • L 1c is a bond or an amino acid unit
  • L 1d is a bond or a drug linking unit
  • At least one of L 1a , L 1b , L 1c , and L 1d is not a bond
  • the H 2 , L 1a , L 1b , L 1c , and L 1d are each independently optionally substituted with a hydrophilic group.
  • the hydrophilic group is composed of one or more groups selected from the group consisting of N, NH, N(CH 3 ), O, C(O), NHC(O), N(CH 3 )C(O), C 1-6 alkyl, polyethylene glycol, polysarcosine, glucose, glucuronic acid,
  • the hydrophilic group is selected from:
  • G 0 is C 0-8 hydrocarbon group, C 0-8 heteroalkyl group, -NH-, O, S.
  • G 0 is C 0-8 hydrocarbon group, C 0-8 heteroalkyl group.
  • G 0 is a bond, C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl.
  • G 0 is a bond, n-butyl.
  • the hydrophilic group is selected from:
  • G 0 is as defined in any embodiment.
  • the hydrophilic group is selected from:
  • G 0 is as defined in any embodiment.
  • the hydrophilic group is selected from:
  • G 0 is as defined in any embodiment.
  • the hydrophilic group is selected from:
  • the hydrophilic group is selected from:
  • H2 is selected from the group consisting of:
  • the end is connected to the antibody.
  • the end is connected to L 1a ;
  • X is -O-(CH 2 ) 0-6 -, -N(CH 3 )-, -O-, -CONH-, -CON(CH 3 )-,
  • R x1 and R x2 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, deuterated, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylene-NH-, (C 1-6 alkyl) 2 -N-,
  • R 31 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl,
  • R 32 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl,
  • Cy2 is a 5-10 membered heteroaryl, a C 6-10 aryl, a 3-10 membered heterocyclic group, or a C 3-10 cycloalkyl group,
  • the side chain is a hydrophilic group, and the hydrophilic group is defined as in any embodiment.
  • Rx1 and Rx2 are each independently hydrogen, C1-4 alkyl, halogen, deuterated, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylene-NH-, ( C1-4 alkyl) 2 -N-. In one embodiment, Rx1 and Rx2 are each independently hydrogen, methyl, halogen, deuterated, methoxy, methyl-NH-, (methyl) 2 -N-.
  • R 31 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, methyl. In one embodiment, R 31 is hydrogen.
  • R 32 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, methyl. In one embodiment, R 32 is hydrogen.
  • Cy2 is 5-10 membered heteroaryl, C 6-10 aryl, 4-8 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl.
  • Cy2 is pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, phenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl.
  • H2 is selected from the group consisting of:
  • the side chain is a hydrophilic group, and the hydrophilic group is as defined in any embodiment.
  • R 31 and R 32 are as defined in any embodiment.
  • the * end is connected to the antibody. The end is connected to L1a .
  • H2 is selected from the group consisting of: *The end is connected to the antibody. The end is connected to L1a .
  • H2 is selected from the group consisting of: *The end is connected to the antibody. The end is connected to L1a .
  • L 1a is a bond or is selected from C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-4 alkylene-C 3-8 cycloalkyl-C( ⁇ O), C 1-4 alkylene-4-10 membered heterocyclyl-C( ⁇ O), C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl-C( ⁇ O), C 1-4 alkylene-5-10 membered heteroaryl-C( ⁇ O), the C 1-4 alkylene is optionally substituted by -C 1-4 alkylene-NH 2 , -C 1-4 alkylene-NH-C 1-4 alkylene-COOH, and L 1a is optionally substituted by a hydrophilic group, and the hydrophilic group is as defined in any embodiment.
  • L 1a is a bond or is selected from C 6-10 aryl, C 1-4 alkylene-C 3-8 cycloalkyl-C( ⁇ O), and said L 1a is optionally substituted with a hydrophilic group, and said hydrophilic group is as defined in any embodiment.
  • L 1a is a bond, phenyl, Place Description
  • H 2 The left side is connected to H 2 and the right side is connected to L 1b .
  • L 1a is a bond
  • L 1b is a bond, or is selected from:
  • the left side of the above fragment is connected to L 1a , and the right side is connected to L 1c .
  • G is C 0-8 alkylene, C 0-8 heteroalkylene, -O-, -NH- or a bond,
  • G 1 and G 2 are each independently C 0-8 alkylene, C 0-8 heteroalkylene, -O-, -NH- or a bond,
  • R 33 is a 3- to 12-membered heterocyclic ring, a 5- to 10-membered heteroaromatic ring, NR 34 , -CONR 34 -, or -NR 34 CO-,
  • R 34 is hydrogen, -(CH 2 CH 2 O) 0-12 -H, -(CH 2 CH 2 O) 0-12 -CH 3 , -CO-(CH 2 CH 2 O) 0-12 -H, -CO-(CH 2 CH 2 O) 0- 12 -CH 3 , CH 2 -CO-(N(Me)-CH 2 -CO) 0-24 -OH,
  • Het is a 5-6 membered heteroaromatic ring
  • G 1 and G 2 are each independently C 1-4 alkylene, C 2-6 alkynylene, -NHC 1-4 alkylene, -O-, -NH-, or a bond. In one embodiment, G 1 and G 2 are each independently methylene, ethylene, n-propylene, -O-, -NH-, or a bond. In one embodiment, G 1 is methylene. In one embodiment, G 2 is ethylene.
  • R 33 is a 5-10 membered heteroaromatic ring. In one embodiment, R 33 is a 5-6 membered heteroaromatic ring. In one embodiment, R 33 is pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl. In one embodiment, R 33 is 1,2,3-triazolyl.
  • L 1b is a bond, or is selected from:
  • the side chain is a hydrophilic group, which is as defined in any embodiment.
  • the left side of the fragment is connected to L 1a , and the right side is connected to L 1c .
  • G, G 1 , G 2 , and R 33 are as defined in any embodiment.
  • L 1b is a bond, or is selected from:
  • the side chain is a hydrophilic group, which is as defined in any embodiment; G and R 33 are as defined in any embodiment; the left side of the fragment is connected to L 1a , and the right side is connected to L 1c .
  • L 1b is a bond or is selected from: The left side of the fragment is connected to L 1a and the right side is connected to L 1c .
  • L 1b is The left side of the fragment is connected to L 1a and the right side is connected to L 1c .
  • L 1b is a bond or is selected from: The left side of the fragment is connected to L 1a and the right side is connected to L 1c .
  • L 1b is a bond or is selected from: The left side of the fragment is connected to L 1a and the right side is connected to L 1c .
  • L 1b is a bond or is selected from: The left side of the fragment is connected to L 1a and the right side is connected to L 1c .
  • L 1c is a bond, or an amino acid unit, wherein the amino acid unit is an amino acid residue or a short peptide consisting of 2-10 amino acid residues, wherein the amino acid residue is optionally substituted by a hydrophilic group or a C 1-6 alkyl group, wherein the hydrophilic group is as defined in any embodiment, and the amino acid residue is selected from a natural amino acid residue, a non-natural amino acid residue or an amino acid residue represented by formula (1a) or a stereoisomer thereof,
  • L 1c is an amino acid residue or a short peptide consisting of 2-10 amino acid residues; the amino acid residue is selected from a natural amino acid residue, a non-natural amino acid residue or an amino acid residue represented by formula (1a) or a stereoisomer thereof:
  • R 35 and R 36 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and R 35 and R 36 are not H at the same time, or
  • R 35 , R 36 together with the carbon atom to which they are commonly attached form a 3-8 membered cycloalkyl group or a 4-10 membered heterocyclic group, wherein the 3-8 membered cycloalkyl group or the 4-10 membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more R 40 ;
  • r, r1 are each independently an integer from 0 to 20;
  • R 37 and R 38 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or -COO-C 1-6 alkyl, or
  • R 37 , R 38 together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-10 membered heterocyclic group, wherein the 4-10 membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more R 40 ;
  • R39 is C1-6 alkyl
  • R 40 is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 1-6 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylene-4-10 membered heterocyclyl, -NR 401 R 402 , and 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with C 1-6 alkyl, R 401 and R 402 are each independently H or C 1-6 alkyl.
  • r, r1 are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5. In one embodiment, r is 0. In one embodiment, r1 is 4.
  • R 37 and R 38 are each independently H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or -COO-C 1-4 alkyl. In one embodiment, R 37 and R 38 are each independently H or C 1-4 alkyl. In one embodiment, R 37 and R 38 are each independently ethyl.
  • R 39 is C 1-4 alkyl. In one embodiment, R 39 is methyl or ethyl.
  • R 40 is C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl or -NR 401
  • R 402 , R 401 and R 402 are each independently H or C 1-4 alkyl.
  • R 40 is methyl, halomethyl, cyclopropyl, amino, NHCH 3 or N(CH 3 ) 2 .
  • R 35 and R 36 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, Said R1, R 37 and R 38 are as defined in any embodiment.
  • R 35 is hydrogen.
  • R 36 is -(CH 2 ) 4 N(CH 3 ) 2 .
  • L 1c is a bond, or is selected from an amino acid residue or a short peptide consisting of 2-10 amino acid residues, wherein the amino acid residue is selected from: Lys, Val, Ala, Cit, Gly, Phe, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Met, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr or an amino acid residue represented by formula (1a), and the amino acid residue is optionally substituted by one or more substituents selected from a hydrophilic group or a C 1-4 alkyl group, and the hydrophilic group is as defined in any embodiment.
  • the short peptide is selected from: Val-Ala, Val-Cit, Ala-Ala, Ala-Lys, Gly-Gly, Gly-Lys, Val-Lys, Val-Lys-Gly, Val-Ala-Gly, Val-Ser-Gly, Lys-Val-Cit, Val-Gly-Gly, Gly-Val-Cit, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Gly, Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly (SEQ ID NO: 39), Gly-Gly-Val-Ala (SEQ ID NO: 40), and the short peptide is optionally substituted by one or more substituents selected from a hydrophilic group or a C 1-4 alkyl group, and the hydrophilic group is as defined in any embodiment.
  • L 1c is a bond or is selected from: Lys, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys-Gly, Val-Ala-Gly, Lys-Val-Cit, Gly-Gly-Phe-Gly, wherein Lys, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys-Gly, Val-Ala-Gly, Lys-Val-Cit, Gly-Gly-Phe-Gly is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from a hydrophilic group, a methyl group or an ethyl group, wherein the hydrophilic group is as defined in any embodiment.
  • L 1c is a bond or is selected from:
  • L 1c is selected from:
  • L 1c is a bond or is selected from:
  • L 1c is a bond or is selected from:
  • the left side of the fragment is connected to L 1c
  • the right side is connected to L 1d .
  • L 1c is a bond or is selected from:
  • L 1c is selected from the amino acid residues Val, D-Val, Cit, Phe, Lys, Lys(Ac), Leu, Gly, Ala, Asn, Asp, Arg, the amino acid residue represented by formula (1a), or a short peptide consisting of 2-10 amino acid residues selected from the group consisting of Val, Cit, Phe, Lys, D-Val, Leu, Gly, Ala, Asn, Asp, the amino acid residue represented by formula (1a).
  • one is hydrogen and the other is selected from:
  • R 35 , R 36 together with the carbon atom to which they are attached together form a 5-6 membered heterocyclic group; the 5-6 membered heterocyclic group is substituted by any one or more R 40 .
  • r, r1 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5.
  • R 37 , R 38 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3 and -COOCH2CH2CH2CH3; or R 37 , R 38 together with the nitrogen atom to which they are connected form a 5-6 membered heterocyclic group, which is substituted by any one or more R 40 .
  • R 39 is methyl
  • R 40 is C 1-6 alkyl, -NR 401 R 402 and a 5-6 membered heterocyclyl optionally substituted with C 1-6 alkyl.
  • L 1c is selected from Val, Cit, Phe, Lys, D-Val, Leu, Gly, Ala, Asn, an amino acid residue represented by formula (1a), Val-Cit, Cit-Val, Cit-Ala, Val-Ala, Val-Arg, Val-Ala-Gly, Lys-Val, Val-Lys(Ac), Phe-Lys, Phe-Lys(Ac), Ala-Ala, Val-Amino acid residue represented by formula (1a), Ala-amino acid residue represented by formula (1a), Gly-amino acid residue represented by formula (1a), amino acid residue represented by formula (1a)-Gly, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asn, Ala-Ala-Asp, Val-amino acid residue represented by formula (1a)-Gly, Ala-amino acid residue represented by formula (1a)-Gly, Gly-amino acid residue represented by formula (1a)-Gly, Lys-Ala
  • L 1c is selected from Val-Ala, Val-Arg, Val-Ala-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly.
  • L 1c is selected from the group consisting of the amino acid residue represented by formula (1a), the amino acid residue represented by formula (1a)-Gly, Val-Cit, Val-amino acid residue represented by formula (1a)-Gly, the amino acid residue represented by formula (1a)-Ala-Asn and Gly-Gly-Phe-Gly.
  • L 1c is selected from the group consisting of the amino acid residue represented by formula (1a) and Val-amino acid residue represented by formula (1a)-Gly.
  • L 1c is selected from Val-amino acid residue represented by formula (1a)-Gly.
  • the right side is connected to L 1d .
  • L 1d is a bond, or L 1d is selected from the following group:
  • the benzene ring in the above fragment is optionally substituted by one or more of the following groups: -C 1-4 alkylene-NH 2 , -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl , -C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 , -C 1-4 alkylene-NH-C 1-4 alkylene-COOH,
  • R L1d is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • the side chain is a hydrophilic group, and the hydrophilic group is as defined in any embodiment,
  • the left side of the above fragment is connected to L 1c , and the right side is connected to D.
  • the benzene ring in the L 1d group is optionally substituted by one or more of the following groups: -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • the benzene ring in the L 1d group is optionally substituted by 1, 2 or 3 of the following groups: -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 NH(CH 3 ) 2 .
  • R L1d is hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl.
  • R L1d is methyl
  • L 1d is a bond, or L 1d is selected from the following group:
  • the side chain is a hydrophilic group, which is as defined in any embodiment.
  • the left side of the fragment is connected to L 1c , and the right side is connected to D.
  • the R L1d is as defined in any embodiment.
  • L 1d is a bond or is selected from the following group: The left side of the fragment is connected to L 1c and the right side is connected to D.
  • L 1d is a bond or is selected from the following group: The left side of the fragment is connected to L 1c , and the right side is connected to D. In one embodiment, in formula (III-1), L 1d is:
  • L 1d is a bond or is selected from the following group: The left side of the fragment is connected to L 1c and the right side is connected to D.
  • L 1d is a bond, or L 1d is selected from the following group:
  • the benzene ring in the above groups is optionally substituted by one or more of the following groups: -C 1-4 alkylene-NH 2 , -C 1-4 alkylene-NHC 1- 4 alkyl, -C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 , -C 1-4 alkylene-NH-C 1-4 alkylene-COOH;
  • the above segment is connected to L 1b at the top, to L 1c at the left side, and to D at the right side.
  • the benzene ring in the L 1d group is optionally substituted by one or more of the following groups: -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • the benzene ring in the L 1d group is optionally substituted with 1, 2 or 3 of the following groups: -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 NH(CH 3 ) 2 .
  • L 1d is
  • the structure of the antibody-drug conjugate of formula (I) is as shown in formula (IV-1):
  • n 1 to 20, which can be an integer or a non-integer
  • -D is defined as in any implementation scheme
  • Ab is an antibody or fragment thereof that binds to the target
  • H2 is selected from the group consisting of:
  • R 31 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl
  • R 32 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl
  • Cy2 is a 5-10 membered heteroaryl, a C 6-10 aryl, a 3-10 membered heterocyclyl, or a C 3-10 cycloalkyl;
  • L 1a is a bond or a fragment connecting Y and L 1b , and the fragment is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-4 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkyl-4-10 membered heterocyclyl, C 1-4 alkyl-C 6-10 aryl, C 1-4 alkyl-5-10 membered heteroaryl;
  • L 1b is a bond or a fragment connecting L 1a and L 1c , and the fragment is selected from:
  • the left side of the above segment is connected to L 1a , and the right side is connected to L 1c ;
  • G is a C 0-8 hydrocarbon group or a C 0-8 heteroalkyl group
  • G 1 and G 2 are each independently C 0-8 hydrocarbon group or C 0-8 heteroalkyl group
  • R 33 is a 3- to 12-membered heterocyclic ring, a 5- to 10-membered heteroaromatic ring, NR 34 , -CONR 34 -, or -NR 34 CO-;
  • R 34 is hydrogen, -(CH 2 CH 2 O) 0-12 -H, -(CH 2 CH 2 O) 0-12 -CH 3 , -CO-(CH 2 CH 2 O) 0-12 -H, -CO-(CH 2 CH 2 O) 0- 12 -CH 3 , CH 2 -CO-(N(Me)-CH 2 -CO) 0-24 -OH;
  • L 1c is a bond or a fragment connecting L 1b and L 1d , and the fragment is an amino acid residue or a short peptide consisting of 2-10 amino acid residues;
  • L 1d is a bond or a fragment connecting L 1c and D, and L 1d is selected from the following group:

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Abstract

提供一种大环化合物及其抗体-药物偶联物，具体地，所述大环化合物为靶向RAS 蛋白抑制剂。还提供了上述大环化合物及其抗体-药物偶联物的制备方法以及在医药上的用途。

Description

大环化合物及其抗体-药物偶联物
本申请是以CN申请号为202311147514.5申请日为2023年09月06日的申请、CN申请号为202410956050.0申请日为2024年07月16日的申请、CN申请号为202311569777.5申请日为2023年11月22日的申请、CN申请号为202311720542.1申请日为2023年12月13日的申请、CN申请号为202410021309.2申请日为2024年01月05日的申请、CN申请号为202410177985.9申请日为2024年02月08日的申请、CN申请号为202410365458.0申请日为2024年03月27日的申请、CN申请号为202410687961.8申请日为2024年05月29日的申请为基础，并主张其优先权，前述CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本公开属于生物医药领域，具体地，涉及一种大环化合物及其抗体-药物偶联物，所述大环化合物为靶向RAS蛋白抑制剂，本公开还涉及所述大环化合物及其抗体-药物偶联物在疾病治疗中的用途。
背景技术
抗体-药物偶联物是将抗体或抗体片段通过化学接头与活性毒性药物相连，其可充分利用抗体对肿瘤细胞表面抗原结合的特异性以及活性毒性药物对肿瘤细胞杀伤的高效性，同时解决抗体单独疗效偏低和毒性药物毒副作用大的缺陷。目前国内外已经批准了多种抗体偶联药物，例如FDA批准上市的吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)，国内获批上市的维迪西妥单抗(商品名：)。目前也还有大量的抗体偶联药物正在临床开发中。
RAS基因(Rat sarcoma viral oncogene homolog，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)编码一类约21kDa分子量的小GTP水解酶家族蛋白。哺乳动物的RAS家族包括HRAS、KRAS和NRAS三个成员，它们在多种细胞通路信号传导过程中起分子开关的作用。当RAS结合GDP时，其处于休眠或关闭的失活状态。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP交换为GTP进而被活化，随后招募并激活其他下游标靶蛋白(例如Raf与PI3K)，从而促进细胞的增殖。RAS蛋白内源性具有使GTP水解为GDP(从而使其自身转换为失活状态)的活性，但转化速率较低。但当其与GTP酶活化蛋白(GAP)结合时，两者的相互作用极大地加速了RAS蛋白将GTP转化为GDP的速率，从而可以在细胞刺激结束时迅速将RAS恢复为失活状态，关闭信号通路传递。
约30％的人类肿瘤中存在RAS基因突变；其中KRAS突变最为常见，约占85％，NRAS和HRAS分别占12％和3％。KRAS突变在胰腺癌(86％)、结直肠癌(41％)和肺癌(32％)中占多数，NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌。在肿瘤中，RAS基因突变主要是通过点突变的方式发生。已经发现有150多种不同的RAS点突变，其中以G12和G13位以及Q61的突变最为常见。这些致病突变通常会影响RAS与GAP的相互作用以及RAS的内源性GTP水解酶活性，导致突变的RAS蛋白在细胞内主要以结合GTP的活化形式存在，令其介导的信号通路处于持续的激活状态，继而导致细胞增殖失控，最终促进肿瘤的形成。
目前针对KRAS G12C突变，已有靶向药物AMG510与MRTX849获批上市，用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的治疗。但对于胰腺癌以及结直肠癌中经常出现的KRAS G12D，KRAS G12V突变，以及黑色素瘤和头颈癌中常见的NRAS，HRAS突变，均无相应的靶向药物获批，存在大量的未满足的临床需求。
目前，针对多种RAS突变以及RAS野生型肿瘤的泛RAS抑制剂RMC-6236正在进行临床I 期试验，初步临床试验结果显示，其对KRAS G12D，KRAS G12V等突变的肺癌以及胰腺癌患者一定的疗效，但是也表现出明显的皮肤毒性。此毒性推测源于泛RAS抑制剂对正常皮肤组织细胞的抑制作用。如果将泛RAS抑制剂通过连接子与抗体缀合，充分利用抗体靶向肿瘤细胞的特异性以及RAS抑制剂的高效性，可以降低或避免其对正常组织细胞的毒副作用。这就意味着，与泛RAS抑制剂相比，抗体偶联的泛RAS抑制剂能精准靶向肿瘤细胞并降低对非肿瘤细胞的影响，有望提高治疗窗口，增强泛RAS抑制剂的安全性。
因此，开发高效的针对多种RAS突变的抑制剂及其抗体偶联物具有重要的临床价值，也是新药研发领域的热点与难点。
发明内容
本申请涉及一种抗体-药物偶联物、连接子-药物以及大环化合物。实验显示，本申请的抗体-药物偶联物具有优异的细胞抑制作用和抑瘤作用；本申请的化合物具有优异的蛋白结合作用、细胞抑制作用、肝微粒体稳定性、溶解性和亲水性。本申请还涉及包括所述抗体-药物偶联物或化合物的药物组合物，所述抗体-药物偶联物、化合物或药物组合物在制备治疗预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
抗体-药物偶联物
本发明的第一方面提供了式(I)所示抗体-药物偶联物：
Ab为与靶点结合的抗体或其片段；
n为1～20，可以是整数，也可以是非整数；
D为靶向RAS蛋白抑制剂片段；
L0为连接Ab与D的连接子。
在一实施方案中，为如式(VI-1)、式(VI-2)、式(VI-3)、式(VI-4)、式(VI-5)或式(VI-6)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体，
其中，
式(VI-1)、式(VI-2)、式(VI-3)、式(VI-4)、式(VI-5)中，结构单元为X为
式(VI-6)中，结构单元为X为或者，
结构单元为X为
端与L0相连，*端与D中的其他片段相连，
当L0与D相连接时，D上的氢原子被L0替代，或者D上的N原子被季胺化；
Y1、Y2各自独立地为N、CH、CR4a、CR4b或CYj4，其中N可以被氧化(N+-O-)；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR13、CR14、CR48、CR49或CR50；
R13和R14各自独立地为氢、卤素、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2，或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C3-6环烷基或者任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元杂环基；
R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
Yj3为NH-Rj6、O-Rj6、NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-NH-Rj6、-C1-4亚烷基-NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-O-Rj6；
Rj6为氢或C1-6烷基；
Rj62为氢或C1-6烷基；
Rj61为C1-6烷基；
R4b为氘、卤素、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6烷基或任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6杂烷基；
Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R01、R02各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至8元单环杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或(C1-6烷基)3-Si-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至8元单环杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代，或者，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单 环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代，或者，
R01、R02共同形成其中，R001、R002与相连的硫原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1- 6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代，其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6，或者，
R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y4为O或S；
Y5为O或S；
为单键或双键；
Rm1、Rm3不存在或者为氢，Rm2为氢，Rm4、Rm5各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；或者，
Rm1与Rm2相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；或者，
Rm1与Rm3相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；或者，
Rm1与Rm4相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；
Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
Lj为-N(R00)C(＝O)-、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
Y10为一根键、O、NH或N(C1-4烷基)；
R00为氢或C1-6烷基；
Rj21为氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6杂烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg；
Rj22为氢、氘、卤素、C1-6烷基、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6杂烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg；
Rjf为氢或C1-6烷基；
Rjg为氢或C1-6烷基；
Rj11和Rj12各自独立地为氢、卤素或任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6烷基；或者
Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C3-6环烷基或者任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元杂环基；
R44、R45、R46、R47各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；
Rj3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、Rj3和与它们相连的氮原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的含氮的3至8元杂环基，所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
或者R07和R08与相连的原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元杂环基；
上述各基团中，S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、SF5、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C3- 20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚杂烷基-C1-4亚杂烷基-C1-6亚杂烷基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1- 4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双 环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)选自卤素、氘、氰基、羟基或氨基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-4亚烷基-OH、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-5至8元杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述5至8元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被一个或多个(例如1或2个)选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
上述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连 的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)OC1-6烷基、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，为如式(VI-1)、式(VI-2)、式(VI-3)、式(VI-4)、式(VI-5)或式(VI-6)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体，
其中，
结构单元为X为 或者，
结构单元为X为
端与L0相连，*端与D中的其他片段相连，
当L0与D相连接时，D上的氢原子被L0替代，或者D上的N原子被季胺化；
Y1、Y2各自独立地为N、CH、CR4a、CR4b或CYj4，其中N可以被氧化(N+-O-)；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR13、CR14、CR48、CR49或CR50；
R13和R14各自独立地为氢、卤素、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2，或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C3-6环烷基或者任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元杂环基；
R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
Yj3为NH-Rj6、O-Rj6、NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-NH-Rj6、-C1-4亚烷基-NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-O-Rj6；
Rj6为氢或C1-6烷基；
Rj62为氢或C1-6烷基；
Rj61为C1-6烷基；
R4b为氘、卤素、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6烷基或任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6杂烷基；
Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R01、R02各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至8元单环杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或(C1-6烷基)3-Si-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至8元单环杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代，或者，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代，或者，
R01、R02共同形成其中，R001、R002与相连的硫原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1- 6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代，其中任选 地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6，或者，
R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y4为O或S；
Y5为O或S；
为单键或双键；
Rm1、Rm3不存在或者为氢，Rm2为氢，Rm4、Rm5各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；或者，
Rm1与Rm2相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；或者，
Rm1与Rm3相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；或者，
Rm1与Rm4相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；
Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
Lj为-N(R00)C(＝O)-、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
Y10为一根键、O、NH或N(C1-4烷基)；
R00为氢或C1-6烷基；
Rj21为氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6杂烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg；
Rj22为氢、氘、卤素、C1-6烷基、任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6杂烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg；
Rjf为氢或C1-6烷基；
Rjg为氢或C1-6烷基；
Rj11和Rj12各自独立地为氢、卤素或任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C1-6烷基；或者
Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的C3-6环烷基或者任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元杂环基；
R44、R45、R46、R47各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；
Rj3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、Rj3和与它们相连的氮原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的含氮的3至8元杂环基，所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、杂芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代；
R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
或者R07和R08与相连的原子共同形成任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)S1取代的3至8元杂环基；
上述各基团中，S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、SF5、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C3- 20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚杂烷基-C1-4亚杂烷基-C1-6亚杂烷基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1- 4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)选自卤素、氘、氰基、 羟基或氨基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-4亚烷基-OH、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-5至8元杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述5至8元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被一个或多个(例如1或2个)选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
上述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)OC1-6烷基、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子 各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，Rm1为氢，Rm2为氢，Rm3为氢，Rm4为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，Rm5为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，且为单键。
在一实施方案中，Rm1和Rm3均为不存在，Rm2为氢，Rm4为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1- 6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，Rm5为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，且为双键。
在一实施方案中，Rm1与Rm2相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-，Rm3为氢，Rm4为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，Rm5为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基，且为单键。
在一实施方案中，Rm1与Rm3相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-，Rm2为氢，Rm4为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，Rm5为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，且为单键。
在一实施方案中，Rm1与Rm4相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-，Rm2为氢，Rm3为氢，Rm5为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，且为单键。
在一实施方案中，结构单元为 Rm4、Rm5如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，结构单元为
在一实施方案中，结构单元为
在一实施方案中，结构单元为 Rm4、Rm5如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，结构单元为其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，为如式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)或式(II-4)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体：
式中，
X为
端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Rj11为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；Rj12为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；或者
Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C3-6环烷基或者任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的3至8元杂环基；
Lj为-N(R00)C(＝O)-、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R00为氢或C1-6烷基；
Rj21为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
Rj22为氢、氘、卤素、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10 芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R01、R02各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R03、R04各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、- P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；Rj3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、Rj3和与它们相连的氮原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的含氮的3至8元杂环基；所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
所述S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、- C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取 代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，为如式(II-5)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体：
式中，
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Rj11为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；Rj12为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；或者
Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C3-6环烷基或者任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的3至8元杂环基；
Lj为-N(R00)C(＝O)-、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至 10元双环杂芳基，所述C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R00为氢或C1-6烷基；
Rj21为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
Rj22为氢、氘、卤素、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R01、R02各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R03、R04各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单 环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；Rj3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、Rj3和与它们相连的氮原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的含氮的3至8元杂环基；所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
所述S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、 ＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，为如式(II-6)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体：
式中，
X为
端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Rj11为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；Rj12为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；或者
Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C3-6环烷基或者任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的3至8元杂环基；
Lj为-N(R00)C(＝O)-、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R00为氢或C1-6烷基；
Rj21为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
Rj22为氢、氘、卤素、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至 15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R01、R02各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R03、R04各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Rj3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
所述S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O- C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷 基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
B1不存在或为-CH(R9)-或>C＝CR9R9'，任选被取代的3至6元亚环烷基，任选被取代的3至6元亚杂环烷基，任选被取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
L2不存在或为连接体；
W1不存在或为氢、氰基、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C1- 4羟基烷基、任选被取代的C1-4氨基烷基、任选被取代的C1-4卤代烷基、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-4胍基烷基、任选被C0-4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R9为氢、F、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；或者
R9和L2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R9’是氢或任选被取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，为如式(II-6a)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体：
式中，
Z1为C(H)、C(氘)或N；
Z2为C(H)、C(氘)或N；
Z3为C(H)、C(氘)或N；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Y10为一根键、O、NH或N(C1-4烷基)；
X为
端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Rj11为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；Rj12为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；或者
Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C3-6环烷基或者任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的3至8元杂环基；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R01、R02各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R03、R04各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；
Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳 基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
所述S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、 5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳 基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，Z4、Z5、Z6各自独立地为CR13、CR14、CR48、CR49或CR50，R13、R14、R48、R49或R50如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、卤素或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-4烷基。在一实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或卤代甲基。在一实施方案中，R13和R14各自独立地为氢。
在一实施方案中，R13和R14与相连的碳原子共同形成C3-6环烷基或者3至7元杂环基。
在一实施方案中，R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在一实施方案中，R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或卤代甲基。在一实施方案中，R48、R49、R50各自独立地为氢。
在一实施方案中，Z4、Z5、Z6各自独立地为CH。
在一实施方案中，R3a为C1-4烷基或氘代C1-4烷基。在一实施方案中，R3a为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，S1如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rj5为氢、C1- 6烷基、C1-6杂烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-6环烷基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，S1如任一实施方案所定义。在一实施方案中，S1各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-C1-4烷基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2，所述C1-4烷基任选被1、2或3个选自OH、NH2的取代基取代。
在一实施方案中，Rj5为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHC1-6烷基或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基。在一实施方案中，Rj5为氢、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基或-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基。在一实施方案中，Rj5为氢或-C1-4亚烷基-OH。
在一实施方案中，Rj5为乙基、环丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2-NH(CH3)或-(CH2)2-OCH3。在一实施方案中，Rj5为乙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2-NH(CH3)或-(CH2)2-OCH3。在一实施方案中，Rj5为-CH2CH3或-CH2CH2OCH3。
在一实施方案中，当L0与Rj5相连接时，Rj5上的任意氢原子被L0替代，所述Rj5如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Rj5相连接时，Rj5为端与L0相连，*端与D中的 其他片段相连。在一实施方案中，当L0与Rj5相连接时，Rj5为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Y1、Y2各自独立地为N、N+-O-、CH或CR4b，R4b为氘、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基。在一实施方案中，R4b为氘、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一实施方案中，R4b为卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一实施方案中，R4b为氯、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，Y1、Y2各自独立地为N、N+-O-或CH。在一实施方案中，Y1为N或N+-O-。在一实施方案中，Y2为CH。
在一实施方案中，当L0与Y1相连接时，Y1上的任意氢原子被L0替代，或者Y1上的任意N原子被季胺化，所述Y1如任一实施方案所定义。在一实施方案中，当L0与Y1相连接时，Y1为N+。
在一实施方案中，R4a为Yj3为NH-Rj6、O-Rj6、NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-NH-Rj6、-C1-4亚烷基-NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-O-Rj6，其中Rj6、Rj62、Rj61如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj61为C1-6烷基。在一实施方案中，Rj61为C1-4烷基。在一实施方案中，Rj61为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一实施方案中，Rj61为甲基。
在一实施方案中，Rj61为氢。
在一实施方案中，Rj6为C1-6烷基。在一实施方案中，Rj6为C1-4烷基。在一实施方案中，Rj6为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一实施方案中，Rj6为甲基。
在一实施方案中，Rj6为氢。
在一实施方案中，Rj62为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rj62为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一实施方案中，Rj62为氢。
在一实施方案中，Yj3为NH-Rj6、O-Rj6、-C1-4亚烷基-NH-Rj6、-C1-4亚烷基-O-Rj6，其中Rj6如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Yj3为NH-Rj6或O-Rj6，其中Rj6如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Yj3为NHCH3或OCH3。在一实施方案中，Yj3为NHCH3。在一实施方案中，Yj3为OCH3。
在一实施方案中，R4a为任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基。在一实施方案中，R4a为被羟基或C1-4杂烷基(例如甲氧基、甲氨基)取代的C1-6烷基。在一实施方案中，R4a为-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH-C1-4烷基或-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2。在一实施方案中，R4a为-CH(CH3)OCH3或-CH(CH3)NHCH3。
在一实施方案中，当L0与R4a相连接时，R4a上的任意氢原子被L0替代，或者R4a上的任意N原子被季胺化，所述R4a如任一实施方案所定义。在一实施方案中，当L0与R4a相连接时，R4a为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或C6-10芳基，所述3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，R01、R02各自独立地为氢、C1-6烷基或3至8元单环杂烷基，所述C1-6烷基或3至 8元单环杂烷基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，S1如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Yj4为-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基，所述3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，R01、R02各自独立地为氢、C1-6烷基或3至8元单环杂烷基，所述C1-6烷基或3至8元单环杂烷基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，S1如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Yj4为-亚C2-4炔基-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基或-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基，所述3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，S1如任一实施方案所定义。在一实施方案中，所述3-8元单环杂环基含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子。在一实施方案中，所述3-8元单环杂环基为氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌嗪基。在一实施方案中，所述3-8元单环杂环基为哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌嗪基。在一实施方案中，所述3-8元单环杂环基为哌啶基、哌嗪基。
在一实施方案中，S1各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、巯基、卤素、羧基、硝基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6杂烷基、＝O、＝NH、-(CH2CH2U)pCH3、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NHC1-6烷基或-C(O)-N(C1-6烷基)2，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6杂烷基任选被1、2、3、4或5个选自OH、NH2、CN、SH、卤素、羧基、硝基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2的取代基取代，所述U各自独立地为O或N，所述p为1、2、3、4或5。
在一实施方案中，S1各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-C1-4烷基、＝O、＝NH、-(CH2CH2U)pCH3、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NHC1-4烷基或-C(O)-N(C1-4烷基)2，所述C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个选自OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2的取代基取代，所述U各自独立地为O或N，所述p为1、2、3、4或5。
在一实施方案中，S1各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、甲基、＝O、＝NH、-CH2OH、-CH2CH2OCH2CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2NHCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OH。
在一实施方案中，S1各自独立地为羟基、氰基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NH2、＝O、＝NH、-(CH2CH2U)pCH3、-C(O)-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-C1-4亚烷基-NH2，所述U各自独立地为O或N，所述p为1、2、3、4或5。
在一实施方案中，S1各自独立地为羟基、氰基、＝O、＝NH、-CH2OH、-CH2CH2OCH2CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NH2、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2NH2。
在一实施方案中，S1各自独立地为氰基、＝O、-CH2CH2OCH2CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NH2、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2NH2。
在一实施方案中，Yj4为3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基，所述3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C(＝O)-C1-4亚烷基-羟基或-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基的取代基取代，
Rj7或Rj13各自独立地为NR01R02、4至5元单环杂环基、氧代5元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14、氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14或氧代7元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，所述4至5元单环杂环基任选被羟基、氰基或氨基取代，所述Rj7任选地被-C1-4亚烷基-OH 或-C1-4亚烷基-NH-Rj6取代，
Rj71为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-Rj6，
Rj8为O或NH，
Xj1为-O-、-CRj91Rj92-或-NRj10-，
mj为1或2，
Lj1、Lj2各自独立地为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-，
Rj14为C1-6杂烷基，
Rj6为氢或C1-6烷基，
Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-NRjaRjb或-C(O)-NRjcRjd，所述-C1-4亚烷基-任选地被甲基取代；
Rj10为氢、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NRjfRjg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
Rja、Rjb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，
Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、5至8元杂环基、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自Rj42的取代基取代，
Rj42为甲基、-NRjfRjg、-C(O)Rje或-C(O)ORje，
Rje为C1-6烷基，
Rjf、Rjg各自独立地为氢或C1-6烷基。
在一实施方案中，Yj4为Rj7、Rj71、Rj13如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj71为氢、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH2。在一实施方案中，Rj71为氢、甲基、乙基、-CH2OH或-CH2NH2。在一实施方案中，Rj71为氢、-CH2OH或-CH2NH2。在一实施方案中，Rj71为氢。
在一实施方案中，Rj71为-C1-4亚烷基-OH。在一实施方案中，Rj71为-(CH2)3OH、-(CH2)2OH或-CH2OH。在一实施方案中，Rj71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH。
在一实施方案中，Rj7或Rj13各自独立地为NR01R02或氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，所述Rj7任选地被-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-Rj6取代，Rj8、Xj1、mj、R01、R02、Lj1、Lj2、Rj14如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj7为NR01R02，所述Rj7任选地被-C1-4亚烷基-OH取代，Rj8、Xj1、mj、R01、R02如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。在一实施方案中，Rj7为Rj8、Xj1、mj如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Xj1为-CRj91Rj92-或-NRj10-，Rj91、Rj92、Rj10如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj7为Xj1为-CRj91Rj92-或-NRj10-，Rj91、Rj92、Rj10、mj如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，R01、R02各自独立地为氢、C1-4烷基或4至7元单环杂烷基。在一实施方案中，R01、R02各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在一实施方案中，R01、R02各自独立地为甲基、异丙基或四氢吡喃基。
在一实施方案中，R01为甲基。
在一实施方案中，R02为异丙基或四氢吡喃基。
在一实施方案中，Rj6为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rj6为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一实施方案中，Rj6为氢。
在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，所述Rjc、Rjd如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，所述Rjc、Rjd如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHC1-4烷基、-C(O)-NHC1-4亚烷基-OH或-C(O)-N(C1-4烷基)2。在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基或-C(O)-NHC1-4亚烷基-OH。在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2NHCH3或-C(O)NHCH2CH2OH。
在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2。在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-CH2OH、-CH2NH2。
在一实施方案中，Rj91为氢、羟基或氰基。在一实施方案中，Rj91为氰基。
在一实施方案中，Rj92为氢、氨基、-CH2OH、-CH2NH2或-C(O)NHCH2CH2OH。
在一实施方案中，Rj91、Rj92不同时为氢。
在一实施方案中，Rj10为氢、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2、-C(O)-C1- 4亚烷基-NHC1-4烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2或-C(O)-C1-4亚烷基-OH。
在一实施方案中，Rj10为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2NHCH3、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2CH2OH。在一实施方案中，Rj10为氢、甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2NH2。
在一实施方案中，Rj10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2或-C(O)-C1-4亚烷基-OH。在一实施方案中，Rj10为氢、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2NH2。在一实施方案中，Rj10为-C(O)CH2OH或-C(O)CH2NH2。
在一实施方案中，Rja、Rjb各自独立地为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rja、Rjb各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一实施方案中，Rja、Rjb各自独立地为氢。
在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自Rj42的取代基取代，所述Rj42如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)- C1-4亚烷基-OH。
在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-C1-4亚烷基-OH。在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-C1-4亚烷基-OH。在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2CH2OH。
在一实施方案中，Rj42为甲基、-NRjfRjg、-C(O)Rje或-C(O)ORje，Rjf、Rjg、Rje如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rj42为甲基，-C(O)Rje或-C(O)ORje，Rje如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rje为C1-4烷基。在一实施方案中，Rje为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一实施方案中，Rje为甲基。
在一实施方案中，Rjf、Rjg各自独立地为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rjf、Rjg各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一实施方案中，Rjf、Rjg各自独立地为氢或甲基。
在一实施方案中，Rj7为Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NH2、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)，Rj91、Rj92不同时为氢，mj为1或2，*端与D中的其他片段相连。在一实施方案中，Rj91为氰基。
在一实施方案中，Rj7为Rj10为氢或-C(O)CH2OH，mj为1或2，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj7为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj7为 在一实施方案中，Rj7为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj7为 在一实施方案中，Rj7为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj7为 在一实施方案中，Rj7为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj7为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj13为氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，Rj8、Xj1、mj、Lj1、Lj2、Rj14如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Xj1为-CRj91Rj92-，Rj91、Rj92如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2，且Rj91、Rj92不同时为氢。
在一实施方案中，Rj91为氰基，Rj92为-CH2NH2。
在一实施方案中，mj为1。
在一实施方案中，Lj1为-C1-4亚烷基-O-。在一实施方案中，Lj1为-CH2-O-、-CH2CH2-O-或-CH2(CH2)2-O-。在一实施方案中，Lj1为-CH2CH2-O-。
在一实施方案中，Lj2为-C1-4亚烷基-NH-。在一实施方案中，Lj2为-CH2-NH-、-CH2CH2-NH-或-CH2(CH2)2-NH-。在一实施方案中，Lj2为-CH2CH2-NH-。
在一实施方案中，Rj14为C1-4杂烷基。在一实施方案中，Rj14为-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2N(CH3)2。在一实施方案中，Rj14为-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3。在一实施方案中，Rj14为-CH2CH2OCH3。
在一实施方案中，Rj13为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj13为氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，Rj8、Lj1、Lj2、Rj14如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。在一实施方案中，Rj13为 在一实施方案中，Rj13为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj13为氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，Rj8、Lj1、Lj2、Rj14如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rj13为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为5至7元含氮单环杂环基、9-10元含氮双环杂环基或苯基，所述5至7元含氮单环杂环基、9-10元含氮双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自C1-4烷基、-亚甲基-羟基、-C(＝O)C1-4亚烷基-OH或-亚甲基-5至7元含氮单环杂环基的取代基取代。
在一实施方案中，Yj4为哌啶基、哌嗪基、9-10元含氮双环杂环基或苯基，所述哌啶基、哌嗪基、9-10元含氮双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自甲基、-亚甲基-羟基、-亚甲基-吗啉基、-C(＝O)CH2OH或-亚甲基-哌嗪基的取代基取代。
在一实施方案中，Yj4为在一实施方案中，Yj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为哌嗪基、9-10元含氮双环杂环基，所述哌嗪基、9-10元含氮双环杂环基任选被一个或多个选自甲基、C(＝O)CH2OH的取代基取代。
在一实施方案中，Yj4为在一实施方案中，Yj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4上的任意氢原子被L0替代，或者Yj4上的任意N原子被季胺化，所述Yj4如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为X为其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，结构单元为X为其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为X为其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为X为 其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为X为 其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为X为 其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为X为 其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为X为 其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为 其中，Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为 其中，Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为 其中，Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为其中，Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，结构单元为其中，Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如任一实施方案所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Lj为-NHC(＝O)-、-N(C1-6烷基)C(＝O)-、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，所述S1如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，S1各自独立地选自氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、C1-6烷基。在一实施方案中，S1各自独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1- 4烷基。
在一实施方案中，Lj为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代。在一实施方案中，Lj为苯基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基，所述苯基任选地被羟基或氨基取代。在一实施方案中，Lj为苯基、噁唑基或噻唑基，所述苯基任选地被羟基或氨基取代。
在一实施方案中，Lj为苯基、*端与D中的其他片段相连。在一实施方案中，Lj为*端与D中的其他片段相连。在一实施方案中，Lj为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Lj为噁唑基或噻唑基。在一实施方案中，Lj为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Lj为噻唑基。在一实施方案中，Lj为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Y10为O、NH、NCH3、NCH2CH3或NCH(CH3)2。在一实施方案中，Y10为O或NH。
在一实施方案中，当L0与Lj相连接时，Lj上的任意氢原子被L0替代，或者Lj上的任意N原子被季胺化，所述Lj如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Lj相连接时，Lj为进一步Lj为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj21、Rj22各自独立地为氢、C1-6烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg，Rjf、Rjg如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rj21、Rj22各自独立地为氢、C1-4烷基、-NRjfRjg、-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg，Rjf、Rjg如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rjf、Rjg各自独立地为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rjf、Rjg各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一实施方案中，Rj21、Rj22各自独立地为氢、氨基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-O-C1- 4亚烷基-NH(C1-4烷基)或-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2。
在一实施方案中，Rj21为氢、氨基、-NH(CH3)、-OCH2CH2NHCH3或-OCH2CH2N(CH3)2。在一实施方案中，Rj21为氢。在一实施方案中，Rj22为氢。
在一实施方案中，当L0与Rj21相连时，Rj21上的任意氢原子被L0替代，或者Rj21上的任意N原子被季胺化，所述Rj21如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Rj21相连时，Rj21为-NH-、-N(CH3)-、其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Rj21相连时，Rj21为-NH-、-N(CH3)-、其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj11、Rj12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。在一实施方案中，Rj11和Rj12各自独立地为氢、氘代C1-4烷基或C1-4烷基。在一实施方案中，Rj11和Rj12各自独立地为甲基或氘代甲基。在一实施方案中，Rj11和Rj12为甲基。
在一实施方案中，Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成C3-6环烷基或者3至7元杂环基。在一实施方案中，Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基。在一实施方案中，Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成环丙基。
在一实施方案中，R44、R45、R46、R47各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在一实施方案中，R44、R45、R46、R47各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或卤代甲基。在一实施方案中，R44、R45、R46、R47为氢。
在一实施方案中，Y3为-C(＝O)Rj4或R11，
Rj4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3至8元杂环基或-CRjaRjb-NRjcRjd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个Rj41取代，
R11为5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选地被一个或多个Rj41取代，
Rj41为C1-6烷基、羟基、SF5、NRjcRjd、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，
Rja、Rjb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，
Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个Rj42取代，
Rj42为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基。
在一实施方案中，Y3为-C(＝O)Rj4，Rj4如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj4为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、C3-6环烷基、3至8元杂环基或-CRjaRjb-NRjcRjd，所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个Rj41取代，所述Rja、Rjb、Rjc、Rjd、Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj4为C3-6环烷基、3至8元杂环基或-CRjaRjb-NRjcRjd，所述C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个Rj41的取代基取代，所述Rja、Rjb、Rjc、Rjd、Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj4为C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRjaRjb-NRjcRjd，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个Rj41取代，所述Rja、Rjb、Rjc、Rjd、Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj4为环丙基、环丁基、环戊基、5至8元双环杂环基或-CHRjb-NRjcRjd，所述环丙基、环丁基、环戊基、5至8元双环杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rj41取代，所述Rjb、Rjc、Rjd、Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj4为5至8元氧杂环基，优选为5至8元氧杂稠杂环基。
在一实施方案中，Rj4为C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被1、2、3、4或5个Rj41取代，Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj41为羟基、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NH(C1-4亚烷基-OH)。在一实施方案中，Rj41为羟基、甲基、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)。
在一实施方案中，Rj4为-CRjaRjb-NRjcRjd，Rja、Rjb、Rjc、Rjd如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rja、Rjb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH。
在一实施方案中，Rj4为-CRjaRjb-NRjcRjd，Rja、Rjb各自独立地为氢或C1-6烷基，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-6烷基或-C(O)-四氢吡咯，其中，所述四氢吡咯任选地被1、2、3、4或5个Rj42取代，Rj42为甲基或-C(O)OCH3。
在一实施方案中，Rj41为C1-4烷基、羟基、NRjcRjd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，所 述Rjc、Rjd如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rj41为甲基、乙基、羟基、氨基、CH2OH、CH2CH2OH或-C(O)-NRjcRjd，所述Rjc、Rjd如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rj41为甲基、羟基、CH2OH或-C(O)NHCH2CH2OH。
在一实施方案中，Rj41为C1-4烷基、羟基、-C1-4亚烷基-OH。在一实施方案中，Rj41为甲基、羟基、CH2OH。
在一实施方案中，Rj41为C1-4烷基。在一实施方案中，Rj41为甲基。
在一实施方案中，Rj41为氨基。
在一实施方案中，Rj41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，所述Rjc、Rjd如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rja、Rjb各自独立地为氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一实施方案中，Rja、Rjb各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在一实施方案中，Rja、Rjb各自独立地为氢、异丙基、环丁基或环戊基。
在一实施方案中，Rja为氢。
在一实施方案中，Rjb为异丙基、环丁基或环戊基。
在一实施方案中，Rjb为C1-4烷基。在一实施方案中，Rjb为异丙基、环丁基。
在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、吡啶基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至6元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至6元杂环基任选地被一个或多个Rj42取代，所述Rj42如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至6元单环杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至6元单环杂环基任选地被一个或多个Rj42取代，所述Rj42如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、-C(O)H、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)CH2CH2OH、-C(＝O)-氮杂环丁基或-C(＝O)-吡咯烷基，所述氮杂环丁基、吡咯烷基任选被1、2或3个Rj42取代，所述Rj42如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢、甲基、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)CH2CH2OH、-C(＝O)-氮杂环丁基-NHCH3或-C(＝O)-吡咯烷基(甲基)-C(＝O)OCH3。
在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rjc、Rjd各自独立地为氢或甲基。
在一实施方案中，Rj42为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1- 4烷基或-C(O)OC1-4烷基。在一实施方案中，Rj42为甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)CH3或-C(O)OCH3。在一实施方案中，Rj42为甲基、-NHCH3或-C(O)OCH3。
在一实施方案中，Rj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，R11为8至10元双环杂芳基，所述8至10元双环杂芳基任选地被一个或多个Rj41取代，所述Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，R11为8至10元双环杂芳基，所述8至10元双环杂芳基含有一个或多个氮杂原子，所述8至10元双环杂芳基任选地被一个或多个Rj41取代，所述Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，R11为吲哚基、喹啉基或三氮唑并吡啶基，所述吲哚基、喹啉基或三氮唑并吡啶基任选地被1、2、3、4或5个Rj41取代，所述Rj41如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，R11为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Y3为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Y3相连接时，Y3上的任意氢原子被L0替代，或者Y3上的任意N原子被季胺化，所述Y3如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Y3相连接时，Y3为 其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Y3相连接时，Y3为 其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Y3相连接时，Y3为其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Rj4相连接时，Rj4上的任意氢原子被L0替代，或者Rj4上的任意N原子被季胺化，所述Rj4如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Rj4相连接时，Rj4为 其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Rj4相连接时，Rj4为其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Rj4相连接时，Rj4为其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj3为氢或C1-6烷基。在一实施方案中，Rj3为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rj3为氢、甲基或乙基。在一实施方案中，Rj3为氢或甲基。在一实施方案中，Rj3为氢。
在一实施方案中，-D为如式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)或式(II-4)所示结构或其立体异构体：
式中，
X为
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3到8元杂环基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、 -CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR6-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20 元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3- 20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1- 4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1- 6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷 基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1- 4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，-D为如式(II-5)所示结构或其立体异构体：
式中，
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3到8元杂环基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、- S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR6-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3- 20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚 烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1- 4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1- 6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1- 4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元 单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，-D为如式(II-6)所示结构或其立体异构体：
式中，
X为
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3到8元杂环基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3- 20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1- 4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、 -C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1- 6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1- 4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、 卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
B1不存在或为-CH(R9)-或>C＝CR9R9’，任选被取代的3至6元亚环烷基，任选被取代的3至6元亚杂环烷基，任选被取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
L2不存在或为连接体；
W1不存在或为氢、氰基、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C1-4羟基烷基、任选被取代的C1-4氨基烷基、任选被取代的C1-4卤代烷基、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-4胍基烷基、任选被C0-4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R9为氢、F、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；或者
R9和L2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R9’是氢或任选被取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，-D为如式(II-6a)所示结构或其立体异构体：
式中，
Z1为C(H)、C(氘)或N；
Z2为C(H)、C(氘)或N；
Z3为C(H)、C(氘)或N；
Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
Y10为H、O或NR20；R20为H或C1-4烷基；
X为
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3到8元杂环基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基- C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR6-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3- 20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、- C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1- 4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1- 6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚 烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1- 4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1- 4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)、式(II-4)、式(II-5)、式(II-6)、式(II-6a)中，
在一实施方案中，B1为-CH(R9)-，任选被取代的3至6元亚环烷基，任选被取代的3至6元亚杂环烷基，任选被取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基。
在一实施方案中，B1为-CH(R9)-。
在一实施方案中，R9为
在一实施方案中，B1为任选被取代的6元亚芳基。
在一实施方案中，B1为任选被取代的苯基。
在一实施方案中，L2为A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2；其中A1是在连接体与B1之间的键；A2是在W1与连接体之间的键；B1、B2、B3和B4各自独立地选自任选被取代的C1-2亚烷基、任选被取代的C1-3亚杂烷基、O、S和NRN；RN是氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-3环烷基、任选被取代的C2-4烯基、任选被取代的C2-4炔基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的C1-7杂烷基；C1和C2各自独立地选自羰基、硫羰基、磺酰基或磷酰基；f、g、h、i、j和k各自独立地是0或1；并且D1是任选被取代的C1-10亚烷基、任选被取代的C2-10亚烯基、任选被取代的C2-10亚炔基、任选被取代的3至14元亚杂环烷基、任选被取代的5至10元亚杂芳基、任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的6至10元亚芳基、任选被取代的C2-10亚聚乙二醇或任选被取代的C1-10亚杂烷基，或将A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-连接至-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2的化学键。在一实施方案中，L2为其中Xa是不存在或N；R14不存在或为氢、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-3环烷基；并且L2是不存在、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、任选被取代的C1-4亚烷基或任选被取代的C1-4亚杂烷基，其中Xa、R14或L2中的至少一者不存在。
在一实施方案中，L2为其中o是0或1；R15是氢或任选被取代的C1-6烷基；Cy是任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的3至8元亚杂环烷基、任选被取代的6-10元亚芳基或任选被取代的5至10元亚杂芳基；并且L3是不存在、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、任选被取代的C1-4亚烷基或任选被取代的C1-4亚杂烷基。
在一实施方案中，L2选自下组：
在一实施方案中，W1是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C1-4羟基烷基、任选被取代的C1-4氨基烷基、任选被取代的C1-4卤代烷基、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-4胍基烷基、任选被C0-4烷基取代的3至8元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基。
在一实施方案中，W1是氢。在一实施方案中，W1是任选被取代的氨基。在一实施方案中，W1是-NHCH3或-N(CH3)2。在一实施方案中，W1是任选被取代的C1-4烷氧基。在一实施方案中，W1是甲氧基或异丙氧基。在一实施方案中，W1是任选被取代的C1-4烷基。在一实施方案中，W1是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯甲基。在一实施方案中，W1是任选被取代的酰胺基。在一实施方案中，W1是任选被取代的C1-4羟基烷基。在一实施方案中，W1是任选被取代的C1-4氨基烷基。
在一实施方案中，W1选自下组：

在一实施方案中，R1为氢、C1-6烷氧基或氘代C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢；R2为氢。
在一实施方案中，R1为乙氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢或C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢；R2为氢。
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为氢或C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基。
在一实施方案中，R3为乙基。
在一实施方案中，R3为卤代乙基。在一实施方案中，R3为三氟乙基。
在一实施方案中，R42为甲基，R43为三氟甲基。
在一实施方案中，R42为氢，R43为三氟甲基。
在一实施方案中，R42为氟，R43为三氟甲基。
在一实施方案中，R42为氢，R43为氟。
在一实施方案中，R42为氢，R43为甲基。
在一实施方案中，R42和R43与相连的碳原子共同形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R42和R43均为甲基。
在一实施方案中，R42和R43不同时为甲基。
在一实施方案中，R42为氢；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基或取代或未取代的环戊基。
在一实施方案中，R42和R43与相连的碳原子共同形成未取代的环丙基。
在一实施方案中，R44为氢。
在一实施方案中，R45为氢。
在一实施方案中，R46为氢。
在一实施方案中，R47为氢。
在一实施方案中，Z4为N或CH。
在一实施方案中，Z5为N或CH。
在一实施方案中，Z6为N或CH。
在一实施方案中，R5为
R011、R012各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者R011、R012与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代如本文中定义；
X1为一根键、S、O或N(R013)；R013为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R05为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为氢、



在一实施方案中，R5为氢或甲基哌嗪基。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代如本文中定义。
在一实施方案中，R6为被C1-6烷基取代的环丙基。优选地，R6为被甲基取代的环丙基。优选地，R6为被两个甲基取代的环丙基。例如，R6为
在一实施方案中，R6为卤素取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基。
在一实施方案中，R6为卤素取代的C1-6烷基，优选为F取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的环丙基。
在一实施方案中，R6为C1-6烷基取代的环丙基，优选为一个或两个甲基取代的环丙基。
在一实施方案中，R6为
在一实施方案中，R12为氢。
在一实施方案中，L1为5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，L1为噻唑基。
在一实施方案中，R11为
其中，X2为NH、O或CR013；X3、X4各自独立地为N或CR013；
R013、R014各自独立地为氢、卤素、氧代基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；m为1、2、或3；
R015、R016各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基；或者R015、R016与相连的碳原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；所述取代如本文中定义。
在一实施方案中，R11为吡咯烷基、异噁唑基、三唑基、哒嗪基或三唑并吡啶基，所述吡咯烷基、异噁唑基、三唑基、哒嗪基或三唑并吡啶基任选地被选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-5或6元杂芳基的取代基取代。
在一实施方案中，R11选自下组：
在一实施方案中，选自下组：
在一实施方案中，Y1为N；Y2为CH。
在一实施方案中，Y1为CH；Y2为N。
在一实施方案中，Y1为N；Y2为N。
在一实施方案中，Y1为N+-O-；Y2为CH。
在一实施方案中，Y1为CH；Y2为N+-O-。
在一实施方案中，为式(AIII-1)至式(AIII-10)中任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Yj4、Lj如任一实施方案所定义，端与L0相连。
在一实施方案中，结构单元选自下组：(优选为)、
在一实施方案中，结构单元选自下组：(优选为)、
在一实施方案中，Yj4为Rj7、Rj71、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Lj如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为
在一实施方案中，Yj4为 *端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为Rj13、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Lj如任一实施方案所定义，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rj4为C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个选自羟基、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NH(C1-4亚烷基-OH)的取代基取代。
在一实施方案中，Rj4为环丙基、环丁基、环戊基或5至8元双环杂环基，所述环丙基、环丁基、环戊基或5至8元双环杂环基任选地被1、2或3个选自羟基、甲基、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)的取代基取代。
在一实施方案中，Rj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Lj为5或6元杂芳基。
在一实施方案中，Lj为噁唑基。
在一实施方案中，Rj5为C1-4烷基。
在一实施方案中，Rj5为乙基。
在一实施方案中，当L0与Yj4或Rj4相连接时，Yj4或Rj4上的任意氢原子被L0替代，或者Yj4或Rj4上的任意N原子被季胺化，所述Yj4、Rj4如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Yj4或Rj4相连接时，Yj4为 端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4或Rj4相连接时，Rj4为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Yj4为3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基，所述3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基或-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基的取代基取代，Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Lj如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Yj4如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rj4为C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个选自羟基、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NH(C1-4亚烷基-OH)的取代基取代。
在一实施方案中，Rj4为环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选地被1、2或3选自羟基、甲基或-CH2OH的取代基取代。
在一实施方案中，Rj4为*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4、Rj5、Lj或Rj21相连接时，Yj4、Rj5、Lj或Rj21上的任意氢原子被L0替代，或者Yj4、Rj5、Lj或Rj21上的任意N原子被季胺化，所述Yj4、Rj5、Lj、Rj21如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为 其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Yj4相连接时，Yj4为其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Rj5相连接时，Rj5为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Lj相连接时，Lj为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，当L0与Rj21相连接时，Rj21为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，为式(AIA-1)至式(AIA-8)中任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Y1、Y2、Rj5、Rj4、Rj3、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71、Lj如任一实施方案所定义，端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-1-1)至式(AIA-1-7)、式(AIA-2-1)至式(AIA-2-8)、式(AIA-3- 1)至式(AIA-3-5)、式(AIA-4-1)至式(AIA-4-6)中任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：


式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；Rj111为氨基，羟基或氢；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-1a-1)至式(AIA-1a-4)、式(AIA-1b-1)至式(AIA-1b-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-1a1-1)至式(AIA-1a1-4)、式(AIA-1b1-1)至式(AIA-1b1-4)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-2a-1)至式(AIA-2a-4)、式(AIA-2b-1)至式(AIA-2b-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Rj111为氨基或羟基；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-2a1-1)至式(AIA-2a1-5)、式(AIA-2b1-1)至式(AIA-2b1-3)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Rj111为氨基或羟基；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-3a-1)至式(AIA-3a-4)、式(AIA-3b-1)至式(AIA-3b-4)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-3a1-1)至式(AIA-3a1-4)、式(AIA-3b1-1)至式(AIA-3b1-4)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-4a-1)至式(AIA-4a-4)、式(AIA-4b-1)至式(AIA-4b-4)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Rj111为氨基或羟基；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIA-4a1-1)至式(AIA-4a1-4)、式(AIA-4b1-1)至式(AIA-4b1-4)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如任一实施方案所定义；
Rj111为氨基或羟基；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AI-1)至式(AI-6)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Y1、Y2、Lj如任一实施方 案所定义，端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AI-1-1)至式(AI-1-4)、式(AI-2-1)至式(AI-2-4)、式(AI-3-1)至式(AI-3-4)、式(AI-4-1)至式(AI-4-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：

式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；Rj111为氨基或羟基；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIIA-1-1)至式(AIIA-1-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj13如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；
端与L0相连。
在一实施方案中，为式(AIIA-1a-1)至式(AIIA-1a-4)、式(AIIA-1b-1)至式(AIIA-1b-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj13如任一实施方案所定义；
Xj2为S或O；
端与L0相连。
在一实施方案中，选自表8所示的结构，
表8












在一实施方案中，选自D10、D11、D166、D168、D169-1、D170、D187、D187-A、D192-A、D192-C、D22、D282-A、D283、D284、D284-A、D7-2、D285、D285-A、D285-B、D286、D286-A、D286-B、D287、D288、D288-A、D289、D290、D291、D292、D293、D294、D295、D296、D297、D298、D299、D299-A、D3、D300、D301、D302、D303、D304、D305、D305-A、D306、D307、D308、D309、D31、D310、D311、D34、D35-A、D38-1、D4、D45-1、D47、D48、D52、D54、D56、D57-A、D6、D61、D63、D64-1、D67-A、D88。
在一实施方案中，选自D10、D11、D166、D168、D169-1、D170、D22、D3、D31、D34、D35-A、D38-1、D4、D45-1、D47、D48、D52、D54、D56、D57-A、D6、D61、D63、D64-1。
在一实施方案中，选自D31、D34、D35-A、D38-1、D47、D52、D56、D61、D64-1。
在一实施方案中，L0为亲水性连接子或非亲水性连接子。
在一实施方案中，选自如式(III-1)或式(III-2)所示结构：
-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-D
(III-1)
-H2-L1a-L1b-L1d(-L1c-C(＝O)-CH3)-D
(III-2)
如任一实施方案所定义；
H2为抗体连接单元，与Ab相连；
L1a为一根键或衍生单元；
L1b为一根键或亲水衍生单元；
L1c为一根键或氨基酸单元；
L1d为一根键或药物连接单元；
所述L1a、L1b、L1c、L1d至少一个不为键；
所述H2、L1a、L1b、L1c、L1d各自独立地任选地被亲水基团取代。
在一实施方案中，选自如式(III-1)所示结构。
在一实施方案中，所述亲水基团为-1元至300元直链或支链杂烷基-Rend，其中，所述1元至300元直链或支链杂烷基指1元至300元直链或支链烷基中任意位置的1-100个碳原子可以被选自N、O、S的杂原子替代，且剩余碳原子可以任选地被选自氘、C1-6烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)的基团取代，Rend为H、氘、羟基、羧基、氨基、酯基、酰胺基、烷氧基或取代氨基。
在一实施方案中，所述亲水基团由选自以下的一个或多个基团组成：N、NH、N(CH3)、O、C(O)、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C1-6烷基、聚乙二醇、聚肌氨酸、葡萄糖、葡萄糖醛酸、
在一实施方案中，所述亲水基团选自：
聚肌氨酸，

其中，G0为C0-8烃基、C0-8杂烷基、-NH-、O、S。
在一实施方案中，G0为C0-8烃基、C0-8杂烷基。
在一实施方案中，G0为一根键、C1-4烷基、C1-4杂烷基。
在一实施方案中，G0为一根键、正丁基。
在一实施方案中，所述亲水基团选自：
其中，G0如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述亲水基团选自：
其中，G0如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述亲水基团选自：
其中，G0如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述亲水基团选自：
在一实施方案中，所述亲水基团选自：
在一实施方案中，H2选自下组：
其中，
*端与抗体相连，端与L1a相连；
X为-O-(CH2)0-6-、-N(CH3)-、-O-、-CONH-、-CON(CH3)-，
Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、氘代、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-，
R31为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
R32为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基，
所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-4烷基、卤素、氘代、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-。在一实施方案中，Rx1、Rx2各自独立地为氢、甲基、卤素、氘代、甲氧基、甲基-NH-、(甲基)2-N-。
在一实施方案中，R31为氢、氘、卤素、氰基、甲基。在一实施方案中，R31为氢。
在一实施方案中，R32为氢、氘、卤素、氰基、甲基。在一实施方案中，R32为氢。
在一实施方案中，Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、4-8元杂环基、C3-6环烷基。在一实施方案中，Cy2为吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基。
在一实施方案中，H2选自下组： 所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义，所述R31、R32如任一实施方案所定义，*端与抗体相连，端与L1a相连。
在一实施方案中，H2选自下组： *端与抗体相连，端与L1a相连。
在一实施方案中，H2选自下组：*端与抗体相连，端与L1a相连。
在一实施方案中，H2选自下组：*端与抗体相连，端与L1a相连。
在一实施方案中，H2为*端与抗体相连，端与L1a相连。
在一实施方案中，L1a为一根键，或者选自C1-6烷基、C1-6亚烷基-C(＝O)、C1-6亚烷基-C(＝O)NH、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-4-10元杂环基、C1-4亚烷基-C6-10芳基、C1-4亚烷基-5-10元杂芳基、C1-6亚杂烷基-C(＝O)、C2-6亚烯基-C(＝O)、C2-6亚炔基-C(＝O)、C3-8环烷基-C(＝O)、4-10元杂环基-C(＝O)、C6-10芳基-C(＝O)、5-10元杂芳基-C(＝O)、C1-4亚烷基-C3-8环烷基-C(＝O)、C1-4亚烷基-4-10元杂环基-C(＝O)、C1-4亚烷基-C6-10芳基-C(＝O)、C1-4亚烷基-5-10元杂芳基-C(＝O)、C1-6亚杂烷基-C(＝O)NH、C2-6亚烯基-C(＝O)NH、C2-6亚炔基-C(＝O)NH、C3-8环烷基-C(＝O)NH、4-10元杂环基-C(＝O)NH、C6-10芳基-C(＝O)NH、5-10元杂芳基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-C3-8环烷基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-4-10元杂环基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-C6-10芳基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-5-10元杂芳基-C(＝O)NH，所述C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-4亚烷基任选地被-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4亚烷基-COOH取代，所述L1a任选被亲水基团取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，L1a为一根键，或者选自C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基-C(＝O)、C1-4亚烷基-4-10元杂环基-C(＝O)、C1-4亚烷基-C6-10芳基-C(＝O)、C1-4亚烷基-5-10元杂芳基-C(＝O)，所述C1-4亚烷基任选地被-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4亚烷基-COOH取代，所述L1a任选被亲水基团取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，L1a为一根键，或者选自C6-10芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基-C(＝O)，所述L1a任选被亲水基团取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，L1a为一根键，或者选自苯基、-CH2-环己基-C(＝O)、-CH2-哌啶基-C(＝O)，所述L1a任选被亲水基团取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，L1a为一根键、苯基、所 述的左侧与H2相连，右侧与L1b相连。
在一实施方案中，L1a为一根键或所述的左侧与H2相连，右侧与L1b相连。
在一实施方案中，L1a为一根键。
在一实施方案中，L1b为一根键，或者选自：



上述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连，
G为C0-8亚烃基、C0-8亚杂烷基，-O-、-NH-或一根键，
G1、G2各自独立地为C0-8亚烃基、C0-8亚杂烷基，-O-、-NH-或一根键，
R33为3-12元杂环、5-10元杂芳环、NR34、-CONR34-、-NR34CO-，
R34为氢、-(CH2CH2O)0-12-H、-(CH2CH2O)0-12-CH3、-CO-(CH2CH2O)0-12-H、-CO-(CH2CH2O)0- 12-CH3、CH2-CO-(N(Me)-CH2-CO)0-24-OH，
Het为5-6元杂芳环，
所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，G为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、-O-、-NH-或一根键。在一实施方案中，G为C1-4亚烷基、C2-6亚炔基、-NHC1-4烷基、-O-、-NH-或一根键。在一实施方案中，G为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、-N-CH2-、-O-、-NH-或一根键。
在一实施方案中，G1、G2各自独立地为C1-4亚烷基、C2-6亚炔基、-NHC1-4亚烷基、-O-、-NH-或一根键。在一实施方案中，G1、G2各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、-O-、-NH-或一根键。在一实施方案中，G1为亚甲基。在一实施方案中，G2为亚乙基。
在一实施方案中，R33为5-10元杂芳环。在一实施方案中，R33为5-6元杂芳环。在一实施方案中，R33为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基。在一实施方案中，R33为1,2,3-三氮唑基。
在一实施方案中，L1b为一根键，或者选自：
所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义，所述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连，所述G、G1、G2、R33如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，L1b为一根键，或者选自：
所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义，所述G、R33如任一实施方案所定义，所述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连。
在一实施方案中，L1b为一根键或选自：
所述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连。
在一实施方案中，L1b为所述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连。
在一实施方案中，L1b为一根键或选自：
所述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连。
在一实施方案中，L1b为一根键或选自：
所述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连。
在一实施方案中，L1b为一根键或选自：
所述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连。
在一实施方案中，L1c为一根键，或者为氨基酸单元，所述氨基酸单元为氨基酸残基或由2-10个氨基酸残基组成的短肽，所述氨基酸残基任选被亲水基团或C1-6烷基取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义，所述氨基酸残基选自天然氨基酸残基、非天然氨基酸残基或选自式(1a)所示的氨基酸残基或其立体异构体，
在一实施方案中，L1c为氨基酸残基或由2-10个氨基酸残基组成的短肽；所述氨基酸残基选自天然氨基酸残基、非天然氨基酸残基或选自式(1a)所示的氨基酸残基或其立体异构体：
其中，
R35，R36各自独立地选自：氢、氘、且R35，R36不同时为H，或者
R35，R36与它们共同相连的碳原子一起构成3-8元环烷基或4-10元杂环基，所述3-8元环烷基、所述4-10元杂环基任选被一个或多个R40取代；
r，r1各自独立地为0-20整数；
R37，R38各自独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或-COO-C1-6烷基，或者
R37，R38与相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选被一个或多个R40取代；
R39为C1-6烷基；
R40为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C1-6亚烷基-C3-6环烷基、C1-6亚烷基-4-10元杂环基、-NR401R402和任选被C1-6烷基取代的4-10元杂环基，R401、R402各自独立地为H或C1-6烷基。
在一实施方案中，r，r1各自独立地为0、1、2、3、4或5。在一实施方案中，r为0。在一实施方案中，r1为4。
在一实施方案中，R37，R38各自独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或-COO-C1-4烷基。在一实施方案中，R37，R38各自独立地为H或C1-4烷基。在一实施方案中，R37，R38各自独立地为乙基。
在一实施方案中，R39为C1-4烷基。在一实施方案中，R39为甲基或乙基。
在一实施方案中，R40为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基-C3-6环烷基或-NR401R402，R401、R402各自独立地为H或C1-4烷基。在一实施方案中，R40为甲基、卤代甲基、环丙基、氨基、NHCH3或N(CH3)2。
在一实施方案中，R35，R36各自独立地选自：氢、氘、所述r1、R37，R38如任一实施方案所定义。在一实施方案中，R35为氢。在一实施方案中，R36为-(CH2)4N(CH3)2。
在一实施方案中，L1c为一根键，或者选自氨基酸残基或由2-10个所述氨基酸残基组成的短肽，所述氨基酸残基选自：Lys、Val、Ala、Cit、Gly、Phe、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Met、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或式(1a)所示的氨基酸残基，所述氨基酸残基任选被一个或多个选自亲水基团或C1-4烷基的取代基取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述短肽选自：Val-Ala、Val-Cit、Ala-Ala、Ala-Lys、Gly-Gly、Gly-Lys、Val-Lys、Val-Lys-Gly、Val-Ala-Gly、Val-Ser-Gly、Lys-Val-Cit、Val-Gly-Gly、Gly-Val-Cit、Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-Gly、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly(SEQ ID NO:39)、Gly-Gly-Val-Ala(SEQ ID NO:40)，所述短肽任选被一个或多个选自亲水基团或C1-4烷基的取代基取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，L1c为一根键或选自：Lys、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys-Gly、Val-Ala-Gly、Lys-Val-Cit、Gly-Gly-Phe-Gly，所述Lys、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys-Gly、Val-Ala-Gly、Lys-Val-Cit、Gly-Gly-Phe-Gly任选被1、2、3、4或5个选自亲水基团、甲基或乙基的取代基取代，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，式(III-1)中，L1c为一根键或选自：
在一实施方案中，式(III-1)中，L1c选自：
在一实施方案中，式(III-1)中，L1c为一根键或选自：
在一实施方案中，式(III-1)中，L1c为一根键或选自：
在一实施方案中，式(III-1)中，所述片段的左侧与L1c相连，右侧与L1d相连。
在一实施方案中，式(III-2)中，L1c为一根键或选自：
在一实施方案中，L1c选自氨基酸残基Val、D-Val、Cit、Phe、Lys、Lys(Ac)、Leu、Gly、Ala、Asn、Asp、Arg、式(1a)所示的氨基酸残基或由2-10个选自Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Asp、式(1a)所示的氨基酸残基组成的短肽。
在一实施方案中，R35，R36中，一个为氢，另一个选自：
在一实施方案中，R35，R36与他们共同相连的碳原子一起构成5-6元杂环基；所述5-6元杂环基被任意一个或多个R40取代。
在一实施方案中，r，r1各自独立地选自0、1、2、3、4、5。
在一实施方案中，R37，R38各自独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3和-COOCH2CH2CH2CH3；或者R37，R38与相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，其被任意一个或多个R40取代。
在一实施方案中，R39为甲基。
在一实施方案中，R40为C1-6烷基、-NR401R402和任选被C1-6烷基取代的5-6元杂环基。
在一实施方案中，L1c选自Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、式(1a)所示的氨基酸残基、Val-Cit、Cit-Val、Cit-Ala、Val-Ala、Val-Arg、Val-Ala-Gly、Lys-Val、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、Ala-Ala、Val-式(1a)所示的氨基酸残基、Ala-式(1a)所示的氨基酸残基、Gly-式(1a)所示的氨基酸残基、式(1a)所示的氨基酸残基-Gly、Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-Asn、Ala-Ala-Asp、Val-式(1a)所示的氨基酸残基-Gly、Ala-式(1a)所示的氨基酸残基-Gly、Gly-式(1a)所示的氨基酸残基-Gly、Lys-Ala-Ala-Asn(SEQ ID NO:41)、Lys-Ala-Ala-Asp(SEQ ID NO:42)、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Ala-Ala-Asn、Gly-Gly-Phe、Val-Lys-Gly、Val-Lys-Gly-Gly(SEQ ID NO:43)、Val-Lys和Lys-Ala-Asn。
在一实施方案中，L1c选自Val-Ala、Val-Arg、Val-Ala-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly。
在一实施方案中，L1c选自式(1a)所示的氨基酸残基、式(1a)所示的氨基酸残基-Gly、Val-Cit、Val-式(1a)所示的氨基酸残基-Gly、式(1a)所示的氨基酸残基-Ala-Asn和Gly-Gly-Phe-Gly。
在一实施方案中，L1c选自式(1a)所示的氨基酸残基和Val-式(1a)所示的氨基酸残基-Gly。
在一实施方案中，L1c选自Val-式(1a)所示的氨基酸残基-Gly。
在一实施方案中，式(III-2)中，所述片段的左侧与-C(＝O)CH3相连，右侧与L1d相连。
在一实施方案中，式(III-1)中，L1d为一根键，或者L1d选自下组：
上述片段中的苯环任选地被1个或多个如下基团取代：-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1- 4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4亚烷基-COOH，
上述片段中RL1d为氢或C1-4烷基，
上述片段中side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义，
上述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连。
在一实施方案中，式(III-1)中，L1d基团中的苯环任选地被1个或多个如下基团取代：-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2。
在一实施方案中，式(III-1)中，L1d基团中的苯环任选地被1、2或3个如下基团取代：-CH2NHCH3、-CH2NH(CH3)2。
在一实施方案中，式(III-1)中，所述RL1d为氢、甲基、乙基或异丙基。
在一实施方案中，式(III-1)中，所述RL1d为甲基。
在一实施方案中，式(III-1)中，L1d为一根键，或者L1d选自下组：
所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义，所述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连，所述RL1d如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，式(III-1)中，L1d为一根键或选自下组：
所述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连。
在一实施方案中，式(III-1)中，L1d为一根键或选自下组：
所述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连。在一实施方案中，式(III-1)中，L1d为：
在一实施方案中，式(III-1)中，L1d为一根键或选自下组：
所述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连。
在一实施方案中，式(III-2)中，L1d为一根键，或者L1d选自下组：
上述基团中的苯环任选地被1个或多个如下基团取代：-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1- 4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4亚烷基-COOH；
上述片段的上方与L1b相连，左侧与L1c相连，右侧与D相连。
在一实施方案中，式(III-2)中，L1d基团中的苯环任选地被1个或多个如下基团取代：-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2。
在一实施方案中，式(III-2)中，L1d基团中的苯环任选地被1、2或3个如下基团取代：-CH2NHCH3、-CH2NH(CH3)2。
在一实施方案中，式(III-2)中，L1d为
在一实施方案中，式(I)所示抗体-药物偶联物结构如式(IV-1)所示：
其中，
n为1～20，可以是整数，也可以是非整数；
-D定义同任一实施方案；
Ab为与靶点结合的抗体或其片段；
H2选自下组：
其中，
R31为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基；
R32为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基；
Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基；
L1a为一根键或为连接Y与L1b的片段，该片段选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-4烷基-C3-8环烷基、C1-4烷基-4-10元杂环基、C1-4烷基-C6-10芳基、C1-4烷基-5-10元杂芳基；
L1b为一根键或连接L1a与L1c的片段，该片段选自：
上述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连；
G为C0-8烃基、C0-8杂烷基；
G1，G2各自独立地为C0-8烃基、C0-8杂烷基；
R33为3-12元杂环、5-10元杂芳环、NR34、-CONR34-、-NR34CO-；
R34为氢、-(CH2CH2O)0-12-H、-(CH2CH2O)0-12-CH3、-CO-(CH2CH2O)0-12-H、-CO-(CH2CH2O)0- 12-CH3、CH2-CO-(N(Me)-CH2-CO)0-24-OH；
L1c为一根键或连接L1b与L1d的片段，该片段为氨基酸残基或由2-10个氨基酸残基组成的短肽；
L1d为一根键或连接L1c与D的片段，L1d选自下组：
上述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连。
在一实施方案中，-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自表9所示的结构，
表9













在一实施方案中，所述-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L19、L22、L23、L24、L25、L26、L34、L52、L53、L54、L54-2、L57、L58、L63、L64、L65、L66、L67、L68、L69、L70、L72、L73、L74。
在一实施方案中，所述-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L19、L22、L23、L24、L25、L26、L34、L52、L53、L54、L57、L63、L64、L65、L66、L67、L68、L69、L70、L72、L73、L74。
在一实施方案中，所述-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自L1、L2、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L23、L24、L25。
在一实施方案中，所述-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自L1、L4、L5、L6、L7、L10、L12、L13、L14、L15、L16、L23。
在一实施方案中，-H2-L1a-L1b-L1d(-L1c-C(＝O)-CH3)-选自表10所示结构，
表10

在一实施方案中，式(I)所示抗体-药物偶联物结构如式(IV-1)或式(IV-2)所示：
其中，
Ab、n、H2、L1a、L1b、L1c、L1d、D如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述式(I)所示抗体-药物偶联物结构如式(IV-1)所示。
在一实施方案中，Ab为与选自下组1个、2个或多个靶点结合的抗体或其抗原结合片段：HER2、Trop2、EGFR、Claudin18.2、Nectin-4、FRα、TF、CD49B、Claudin7、HER3、Notch1、MUC5AC、IGF1R、cMET、PD-L1、B7-H3、B7-H4、CDCP1、MUC16、MUC1、MSLN、FAP、5T4、CEACAM5、LIV、NaPi2b、AXL、LY6E、CDH6、CDH17、ITGB6、Claudin6、CEACAM6、LY6G6D、LGR5、PTK7、CD228、SLC34A2。
在一实施方案中，Ab为与选自下组靶点结合的抗体：HER2、Trop2、EGFR、Claudin18.2、Nectin-4、FRα、TF、CD49B、Claudin7、HER3、Notch1、MUC5AC、IGF1R、cMET、PD-L1、B7-H3、B7-H4、CDCP1、MUC16、MUC1、MSLN、FAP、5T4、CEACAM5、LIV、NaPi2b、AXL、LY6E。
在一实施方案中，Ab选自下组：anti-HER2抗体Trastuzumab、anti-Trop2抗体hRS7、anti-EGFR抗体Panitumumab、anti-Claudin18.2抗体Claudiximab、anti-Nectin-4抗体Enfortumab、anti-FRα抗体Mirvetuximab、anti-TF抗体Tisotumab、anti-CD49B抗体Vatelizumab、anti-Claudin7抗体6-G3、anti-HER3抗体Patritumab、anti-Notch1抗体Brontictuzumab、anti-MUC5AC抗体Clivatuzumab、anti-IGF1R抗体Cixutumumab、anti-cMET抗体Telisotuzumab、anti-PD-L1抗体Atezolizumab、anti-B7-H3抗体Vobramitamab、anti-B7-H4抗体FPA-150、anti-CDCP1抗体CUB4、anti-MUC16抗体Sofituzumab、anti-MUC1抗体Pankomab、anti-MSLN抗体Anetumab、anti-FAP抗体Sibrotuzumab、anti-5T4抗体Naptumomab、anti-CEACAM5抗体Labetuzumab、anti-LIV抗体Ladiratuzumab、anti-NaPi2b抗体Lifastuzumab、anti-AXL抗体Enapotamab、anti-LY6E抗体9B12。
在一实施方案中，Ab选自下组：抗EGFR抗体或其抗原结合片段、抗HER3抗体或其抗原 结合片段、特异性结合EGFR和HER3的双特异性抗体或其抗原结合片段。
在一实施方案中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含：
(a)如SEQ ID NO:3或其变体所示的VH中含有的CDR1、CDR2及CDR3的序列，和/或
(b)如SEQ ID NO:7或其变体所示的VL中含有的CDR1、CDR2及CDR3序列，
其中，所述变体与其所源自的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1、2或3个氨基酸的置换、缺失或添加)。
在一实施方案中，所述的置换为保守置换。
在一实施方案中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含：
(a)如SEQ ID NO:4或其变体所示的CDR1、如SEQ ID NO:5或其变体所示的CDR2、如SEQ ID NO:6或其变体所示的CDR3的VH CDR，和/或
(b)如SEQ ID NO:8或其变体所示的CDR1、如SEQ ID NO:9或其变体所示的CDR2、如SEQ ID NO:10或其变体所示的CDR3的VL CDR，
其中，所述变体与其所源自的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1、2或3个氨基酸的置换、缺失或添加)。
在一实施方案中，所述的置换为保守置换。
在一实施方案中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQ ID NO:4所示的VH CDR1，如SEQ ID NO:5所示的VH CDR2，以及如SEQ ID NO:6所示的VH CDR3；和/或，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQ ID NO:8所示的VL CDR1；如SEQ ID NO:9所示的VL CDR2；以及，如SEQ ID NO:10所示的VL CDR3。
在一实施方案中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQ ID NO:4所示的VH CDR1，如SEQ ID NO:5所示的VH CDR2，以及如SEQ ID NO:6所示的VH CDR3；并且，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQ ID NO:8所示的VL CDR1；如SEQ ID NO:9所示的VL CDR2；以及，如SEQ ID NO:10所示的VL CDR3。
在一实施方案中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。
在一实施方案中，所述抗EGFR抗体的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，所述抗EGFR抗体的轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
在一实施方案中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段为Panitumumab、Necitumumab、Nimotuzumab、EG-007、Laprituximab、西妥昔单抗(Cetuximab)或JMT101。
在一实施方案中，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段包含：
(a)如SEQ ID NO:13或其变体所示的VH中含有的CDR1、CDR2及CDR3的序列，和/或
(b)如SEQ ID NO:17或其变体所示的VL中含有的CDR1、CDR2及CDR3序列，
其中，所述变体与其所源自的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1、2或3个氨基酸的置换、缺失或添加)。
在一实施方案中，所述的置换为保守置换。
在一实施方案中，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段包含：
(a)如SEQ ID NO:14或其变体所示的CDR1、如SEQ ID NO:15或其变体所示的CDR2、如SEQ ID NO:16或其变体所示的CDR3的VH CDR，和/或
(b)如SEQ ID NO:18或其变体所示的CDR1、如SEQ ID NO:19或其变体所示的CDR2、如SEQ ID NO:20或其变体所示的CDR3的VL CDR，
其中，所述变体与其所源自的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1、 2或3个氨基酸的置换、缺失或添加)。
在一实施方案中，所述的置换为保守置换。
在一实施方案中，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQ ID NO:14所示的VH CDR1，如SEQ ID NO:15所示的VH CDR2，以及如SEQ ID NO:16所示的VH CDR3；和/或，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQ ID NO:18所示的VL CDR1；如SEQ ID NO:19所示的VL CDR2；以及，如SEQ ID NO:20所示的VL CDR3。
在一实施方案中，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQ ID NO:14所示的VH CDR1，如SEQ ID NO:15所示的VH CDR2，以及如SEQ ID NO:16所示的VH CDR3；并且，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQ ID NO:18所示的VL CDR1；如SEQ ID NO:19所示的VL CDR2；以及，如SEQ ID NO:20所示的VL CDR3。
在一实施方案中，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列如SEQID NO:13所示，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示。
在一实施方案中，所述抗HER3抗体的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示，所述抗HER3抗体的轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示。
在一实施方案中，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段为Seribantumab、Elgemtumab、Lumretuzumab、AV203、Barecetamab、CDX-3379、GSK2849330、HMBD-001、REGN1400、帕曲妥单抗(Patritumab)。
在一实施方案中，所述特异性结合EGFR和HER3的双特异性抗体或其抗原结合片段包含特异性结合EGFR的第一抗原结合结构域和特异性结合HER3的第二抗原结合结构域。
在一实施方案中，所述第一抗原结合结构域包含第一重链可变区和第一轻链可变区，所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区共同形成能够特异性结合EGFR的结构域。
在一实施方案中，所述第一重链可变区包含如SEQ ID NO:24所示的CDR1、如SEQ ID NO:25所示的CDR2、如SEQ ID NO:26所示的CDR3的VH CDR。
在一实施方案中，所述第一轻链可变区包含如SEQ ID NO:28所示的CDR1、如SEQ ID NO:29所示的CDR2、如SEQ ID NO:30所示的CDR3的VL CDR。
在一实施方案中，所述第二抗原结合结构域包含第二重链可变区和第二轻链可变区，所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区共同形成能够特异性结合HER3的结构域。
在一实施方案中，所述第二重链可变区包含如SEQ ID NO:32所示的CDR1、如SEQ ID NO:33所示的CDR2、如SEQ ID NO:34所示的CDR3的VH CDR。
在一实施方案中，所述第二轻链可变区包含如SEQ ID NO:36所示的CDR1、如SEQ ID NO:37所示的CDR2、如SEQ ID NO:38所示的CDR3的VL CDR。
在一实施方案中，所述第一重链可变区包含如SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列，和/或，所述第一轻链可变区包含如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
在一实施方案中，所述第二重链可变区包含如SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，和/或，所述第二轻链可变区包含如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。
在一实施方案中，所述第二抗原结合结构域为scFv。
在一实施方案中，所述双特异性抗体包含重链和轻链，其中，所述重链包含所述第一重链可变区、重链恒定区、所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区，所述轻链包含所述第一轻链可变区和轻链恒定区。
在一实施方案中，所述重链从N端至C端包含：所述第一重链可变区、重链恒定区、所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区，所述轻链从N端至C端包含：所述第一轻链可变区和轻链 恒定区。
在一实施方案中，所述重链的各相邻结构域之间任选地通过或不通过接头相连接，所述轻链的各相邻结构域之间任选地通过或不通过接头相连接。
在一实施方案中，所述接头各自独立地为相同或不同的肽接头(例如，刚性肽接头或柔性肽接头)。在一实施方案中，所述肽接头各自独立地选自包含一个或多个甘氨酸(G)和/或丝氨酸(S)的肽接头，例如具备(GGGGS)n所示的结构，其中，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一实施方案中，n为2或3。
在一实施方案中，所述重链从N端至C端包含：所述第一重链可变区、重链恒定区、接头、所述第二重链可变区、接头和所述第二轻链可变区。
在一实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，和/或，所述轻链包含如SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列。
在一实施方案中，所述双特异性抗体为四价抗体，包含两条所述重链和两条轻链。
在一实施方案中，所述特异性结合EGFR和HER3的双特异性抗体或其抗原结合片段为SI-B001或Duligotuzumab。
在一实施方案中，所述Ab通过其巯基与L0或H2相连。
在一实施方案中，n为1-15的数。在一实施方案中，n为2-10的数。在一实施方案中，n为3-9的数。在一实施方案中，n为3-4.5、4.5-6、6-7、7-8、8-9。在一实施方案中，n为约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9、约9。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-1)或(V-1-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj5、Yj4、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-1a)或式(V-1a-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj5、Yj4、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-2)或式(V-2-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj5、Yj4、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-3)或式(V-3-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Yj4、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义；
L1e为NR1e或O，R1e为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
R1f为H或C1-4烷基；
R1g为H或C1-4烷基。
在一实施方案中，R1e为H、C1-4烷基。在一实施方案中，R1e为H、甲基、乙基。在一实施方案中，R1e为H。在一实施方案中，L1e为NH。
在一实施方案中，R1f为H、甲基、乙基。在一实施方案中，R1f为H。
在一实施方案中，R1g为H、甲基、乙基。在一实施方案中，R1g为H。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-4)或式(V-4-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj5、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、R4a、Lj、Yj4、Y1、Y2、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-5)或式(V-5-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj5、X、Lj、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-6)或式(V-6-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj5、X、Z1、Z2、Z3、Y3、Y10、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-7)或式(V-7-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj5、X、Lj、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如式(V-8)或式(V-8-A)所示：
其中，H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj5、R4a、Lj、Yj4、Y1、Y2、Y3、n、Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，所述抗体-药物偶联物如所述抗体-药物偶联物选自表11所示的结构，
表11





































其中，n和Ab如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
Rm1和Rm3均为无；Rm2为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；且为双键；或者
Rm1与Rm2相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm3为氢；Rm4为氢、卤素或C1- 6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
Rm1与Rm3相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm2为氢；Rm4为氢、卤素或C1- 6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
Rm1与Rm4相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；
式(I9)中，为X为 为X为
式(I9-1)、式(I9-2)、式(I9-3)、式(I9-4)、式(I9-5)中，为 X为
Y1为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3至8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3至8元杂环基；
R4b为氘、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷 基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR6-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3至8元杂环基；所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
或者R07和R08与相连的原子共同形成取代或未取代的3至8元杂环基；
Y5为O或S；
Y4为O或S；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3至8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1- 4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1- 4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1- 4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、 所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；且为单键。
在一实施方案中，Y4为O，Y5为O。
在一实施方案中，当R6为二甲基环丙基，Y4为O，Y5为O，R1、R2为氢，L1为噻唑，R42、R43为甲基，R13、R14为氢，且R3为乙基时，R5不为甲基哌嗪基。
在一实施方案中，R3为取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为未取代的C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代 或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的氧杂氮杂环庚基、取代或未取代的二氧杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的四氢-1H-吡咯嗪基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶基、取代或未取代的1,2,5-一硫二氮杂环庚基、取代或未取代的1,4-硫氮杂环庚基、取代或未取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的氧杂氮杂环庚基、取代或未取代的二氧杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的四氢-1H-吡咯嗪基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶基、取代或未取代的1,2,5-一硫二氮杂环庚基、取代或未取代的1,4-硫氮杂环庚基、取代或未取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基取代或未取代的或环丁基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04或-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基 -C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)- NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-CH＝CR01R02；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，Y3为-C(＝O)R6；R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基。
在一实施方案中，Y3为R11；R11为取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R12为氢。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3至8元杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-3至8元杂环基、-O-苯基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-8环烷基、-C≡C-3至8元杂环基、-C≡C-苯基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至8元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-苯基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-C1- 4亚烷基-O-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-3至8元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至8元杂环基、-C1-4亚烷基-苯基、-C1-4亚烷基-O-苯基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-8环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-苯基、-O-C1-4亚烷基-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-8环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-8环烷基、-C(＝O)-苯基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-8环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3至8元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-苯基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1- 4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1- 4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-8环烷基、所述3至8元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，所述S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟 基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-4亚烷基-羟基、-C(＝O)-C1-4亚烷基-氰基；其中，所述C1-6烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述苯基，所述5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，本文所述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基的基团所取代。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代。
在一实施方案中，本文所述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。进一步Re各自独立地为H或卤素。
在一实施方案中，本文所述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。进一步Rf各自独立地为H或卤素。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，本文所述各基团中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
X为
Y4、Y5、Y3、R1、R2、R42、R43、R12、L1、R3、R13、R14、X、R4a、R5、Y1、Y2如前所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
在一实施方案中，式(I7-1)、式(I7-2)、式(I7-3)、式(I7-4)、式(I7-5)、式(I7-6)、式(I7)中，
Y1为N或CH；
Y2为N或CH；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3至8元杂环基；所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团定义同前。
在一实施方案中，
式(I7)中，X为
Y1、Y2、R5定义同前；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)；
Y3为-C(＝O)R6或R11；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基；
R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代(例如，当环原子为硫原子时，该硫原子可以被取代成为S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NRe)。)；Re定义同前。
在一实施方案中，R13、R14为氢。
在一实施方案中，R4a为
在一实施方案中，R4a为
在一实施方案中，R4a为C1-6烷基，优选为异丙基。
在一实施方案中，R4b为氘、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基。
在一实施方案中，R4b为氘、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一实施方案中，R4b为氯、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、Y1、Y2、Y3、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、Y1、Y2、R6、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R3、R4、R5、R41、R42、R43各自如本文中定义。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R3、R4、R5、R41、R42、R43、R46各自如本文中定义。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4a、R5、R42、R43、L1各自定义同前。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4a、R5、R42、R43、L1各自定义同前。
在一实施方案中，R4b为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一实施方案中，R4b为氯、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，R4a为C1-6烷基，优选为异丙基。
在一实施方案中，R3为乙基。
在一实施方案中，R1、R2为氢。
在一实施方案中，R5为-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团选自＝CReRf；Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6 烷基或氘代C1-6烷基；Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；所述3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；所述3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，所述7至12元双环杂环基选自下组：
在一实施方案中，3至8元单环杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述3至8元单环杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述3至8元单环杂环基任选地被选自氰基、羟基、5或6元单环杂芳基、-NRa1Rb1或-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)的取代基取代。
在一实施方案中，所述5或6元单环杂芳基为吡啶，所述吡啶中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，Ra1、Rb1各自独立地为H或苯基；所述苯基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，Ra1、Rb1各自独立地为H或苯基；所述苯基任选地被-P(＝O)-(CH3)2所取代。
在一实施方案中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基，优选为C1-6烷基。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；且R42和R43不同时为甲基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3至8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R5为-NR01R02或-C(R05)R03R04；
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基；所述5至15元三环杂环基除了已有的氮原子外，其具有0个或多个(如0、1、2、3、4或5个)选自氮、氧或硫的杂原子的环原子；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的9至11元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；
R05为氢、氘或C1-6烷基；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6- 14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚 烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6- 14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1- 6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6- 14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、 -C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1- 6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述9至11元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-CR03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基；
R01、R02各自独立地选自C1-6烷基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至8元单环杂环基；
所述C1-6烷基或5至8元单环杂环基任选地被选自前述S1组的取代基取代；
进一步地，所述C1-6烷基任选地被-C1-4亚烷基-3至20元杂环基或-C(＝O)-3至20元杂环基取代，所述3至20元杂环基任选地被选自前述S2组的取代基取代。
R03、R04各自独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6。
所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地被选自前述S1组的取代基取代。
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R1为氢、C1-6烷氧基或氘代C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
A为N、C(H)或C(D)；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R7为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R71为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R8为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
且当R8不与R10成环时，R7、R71和R8中至少有一个是氘代C1-6烷基；
R9为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R10为氢、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6- 14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6- 14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1- 6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、 -NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6- 14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
或者R8与R10与相连的原子共同形成未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的3至20元杂环基、未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的5或6元单环杂芳基、或者未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的8至10元双环杂芳基；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1- 6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代或者C1-4亚烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代 进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3至8元杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子。
在一实施方案中，R7为甲基或氘代甲基；A为N。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R7、R8、R9、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，R71为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，R7为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，R8为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，R8与R10与相连的原子共同形成未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的5元杂环基、未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的6元杂环基、或未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，R9为卤代C1-6烷基。优选地，R9为氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基或氟代丁基。
在一实施方案中，R9为取代或未取代的C3-6环烷基。
在一实施方案中，R9为取代或未取代的环丙基。
在一实施方案中，R9为C1-6烷基取代的环丙基，优选为一个或两个甲基取代的环丙基。
在一实施方案中，R9为
在一实施方案中，R3为氢或C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R1为氢或C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，所述S2组取代基选自下组：卤素、氧代、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、氘代甲基、氘代乙基、＝CReRf。
在一实施方案中，Re各自独立地为H、氟、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、氘代甲基或氘代乙基；Rf各自独立地为H、氟、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、氘代甲基或氘代乙基。
在一实施方案中，所述化合物选自下组Z63和Z66。
在一实施方案中，所述化合物选自下组Z64、Z65、Z67、Z68。
在一实施方案中，R3为氢或C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为氢、卤代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R3为乙基。
在一实施方案中，R3为卤代乙基。
在一实施方案中，R3为三氟乙基。
在一实施方案中，R1为氢或C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢；R2为氢。
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-CR03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基；
R01、R02各自独立地选自C1-6烷基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至8元单环杂环基；
所述C1-6烷基或5至8元单环杂环基任选地被选自前述S1组的取代基取代；
进一步地，所述C1-6烷基任选地被-C1-4亚烷基-3至20元杂环基或-C(＝O)-3至20元杂环基取代，所述3至20元杂环基任选地被选自前述S2组的取代基取代；
R03、R04各自独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；
所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地被选自前述S1组的取代基取代。
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基- NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基；其中各个基团如本文中定义。
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R1为氢、C1-6烷氧基或氘代C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，L1为取代或未取代的5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，L1为噻唑基、噁唑基或取代或未取代的苯基。
在一实施方案中，Y1为N；Y2为CH。
在一实施方案中，Y1为CH；Y2为N。
在一实施方案中，Y1为N；Y2为N。
在一实施方案中，Y1为Y2为CH。
在一实施方案中，Y1为CH；Y2为
在一实施方案中，R43、R42为甲基。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4、R6、R41、R42、R43、R11、Y1、Y2、L1，各自定义同前；
R15选自-NR01R02、-C(＝O)-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02或-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代 或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团定义同前。
在一实施方案中，为如下所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4、R6、R41、R42、R43、R11、Y1、Y2、L1，各自定义同前；
R15选自-NR01R02、-C(＝O)-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02或-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团定义同前。
在一实施方案中，R5为 R011、R012各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者R011、R012与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代如本文中定义；X1为一根键、S、O或N(R013)；R013为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；R05为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为氢、



优选地，R5为
在一实施方案中，R11为其中，X2为NH、O或CR013；X3、X4各自独立地为N或CR013；R013、R014各自独立地为氢、卤素、氧代基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；m为1、2、或3；R015、R016各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基；或者R015、R016与相连的碳原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；所述取代如本文中定义。
在一实施方案中，R11为吡咯烷基、异噁唑基、三唑基、哒嗪基或三唑并吡啶基，所述吡咯烷基、异噁唑基、三唑基、哒嗪基或三唑并吡啶基任选地被选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-5或6元杂芳基的取代基取代。
在一实施方案中，R11选自下组：
在一实施方案中，R11为吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、二氢噁唑基、三唑基、哒嗪基、三唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基或三唑并吗啉基，所述吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、二氢噁唑基、三唑基、哒嗪基、三唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基或三唑并吗啉基，任选地被选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-5或6元杂芳基的取代基取代。
在一实施方案中，选自下组：
在一实施方案中，R6为卤素取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基。
在一实施方案中，R6为卤素取代的C1-6烷基，优选为F取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R6为C1-6烷基取代的环丙基，优选为一个或两个甲基取代的环丙基。
在一实施方案中，R6为
连接子-药物
本发明第二方面提供了式(VII)所示化合物，
L0-D
(VII)
其中，D如本发明第一方面任一实施方案所定义；
L0包含H1、L1a、L1b、L1c、L1d，所述L1a、L1b、L1c、L1d如本发明第一方面任一实施方案所定义；
H1为抗体连接单元。
在一实施方案中，H1选自下组：

其中，
X为-O-(CH2)0-6-、-N(CH3)-、-O-、-CONH-、-CON(CH3)-，
Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、氘代、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-，
R31为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
R32为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基，
所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-4烷基、卤素、氘代、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-。
在一实施方案中，Rx1、Rx2各自独立地为氢、甲基、卤素、氘代、甲氧基、甲基-NH-、(甲基)2-N-。
在一实施方案中，R31为氢、氘、卤素、氰基、甲基。
在一实施方案中，R31为氢。
在一实施方案中，R32为氢、氘、卤素、氰基、甲基。
在一实施方案中，R32为氢。
在一实施方案中，Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、4-8元杂环基、C3-6环烷基。
在一实施方案中，Cy2为吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基。
在一实施方案中，H1选自下组： 所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如任一实施方案中所定义，所述R31、R32如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，H1选自下组：
在一实施方案中，H1选自下组：
在一实施方案中，H1选自下组：
在一实施方案中，H1为
在一实施方案中，L0-D选自如式(VII-A)或式(VII-B)所示结构：
H1-L1a-L1b-L1c-L1d-D
(VII-A)
H1-L1a-L1b-L1d(-L1c-C(＝O)-CH3)-D
(VII-B)
所述L1a、L1b、L1c、L1d、D如任一实施方案所定义，所述H1如任一实施方案所定义。
在一实施方案中，L0-D来自如式(III-1A)所示结构：
H1-L1a-L1b-L1c-L1d-D
(III-1A)
其中，
-D定义同任一实施方案；
H1-选自下组：
其中，
R31为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基；
R32为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基；
Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基；
L1a为一根键或为连接Y与L1b的片段，该片段选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-4烷基-C3-8环烷基、C1-4烷基-4-10元杂环基、C1-4烷基-C6-10芳基、C1-4烷基-5-10元杂芳基；
L1b为一根键或连接L1a与L1c的片段，该片段选自：
上述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连；
G为C0-8烃基、C0-8杂烷基；
G1，G2各自独立地为C0-8烃基、C0-8杂烷基；
R33为3-12元杂环、5-10元杂芳环、NR34、-CONR34-、-NR34CO-；
R34为氢、-(CH2CH2O)0-12-H、-(CH2CH2O)0-12-CH3、-CO-(CH2CH2O)0-12-H、-CO-(CH2CH2O)0- 12-CH3、CH2-CO-(N(Me)-CH2-CO)0-24-OH；
L1c为一根键或连接L1b与L1d的片段，该片段为氨基酸残基或由2-10个氨基酸残基组成的短肽；
L1d为一根键或连接L1c与D的片段，L1d选自下组：
上述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连。在一实施方案中，L0-D选自表12所示的结构，
表12

































化合物
本发明的第三方面提供了式(Z-III)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
Rm1和Rm3均为无；Rm2为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；且为双键；或者
Rm1与Rm2相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm3为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
Rm1与Rm3相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm2为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
Rm1与Rm4相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；
R11、R12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R3为氢或C1-6烷基；
Yj3为NH-R6、O-R6、-C1-4亚烷基-NH-R6、-C1-4亚烷基-O-R6；
R6为氢或C1-6烷基；
R61为C1-6烷基；
R21、R22、R5、L、R4、Y4如情况(1)、(2)、(3)、(4)或(5)所述：
情况(1)
R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或-CRaRb-NRcRd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为SF5、P(＝O)(C1-6烷基)2、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
其中，
R7为
R8为O或NH；X1为-CR91R92-或-NR10-；
R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；且-C1-4亚烷基-任选地被甲基取代；
R10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
m为1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为R3、R21、R22为氢，L为噻唑基，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢时，且R5为乙基时，R7不为
当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为R3、R21、R22为氢，L为噻唑基，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢时，且R5为乙基时，R7不为
当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为R3、R21、R22为氢，L为噻唑基，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢时，且R5为-CH2CH2OH或-CH2CH2NH(CH3)时，R7不为
或者
情况(2)
R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或5至8元杂环基，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
其中，R13如情况(21)或(22)所述：
情况(21)R13为其中，X1为-CR91R92-；R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；m为1或2；且Y1为N+-O-；Y2为CH；或者Y1为CH；Y2为N+-O-；
或者
情况(22)R13为氧代5元杂环基-L1-L2-R14、氧代6元杂环基-L1-L2-R14或氧代7元杂环基-L1-L2-R14；L1为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；L2为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；R14为C1-6杂烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1- 4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
情况(3)
R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R5为氢、C1-6烷基(例如乙基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R4为5至8元杂环基；
Y4为
其中，
R7为
R8为O或NH；
X1为-CR91R92-或-NR10-；
R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；
R10为氢、C1-6烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
m为1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1- 4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
情况(4)
R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；且R21、R22不同时为氢；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R5为氢、C1-6烷基(例如乙基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或-CRaRb-NRcRd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
其中，
R7为
X1为-NR10-；
R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
R10为C1-6烷基；
m为1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1- 4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
情况(5)
R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
L为噁唑；
R5为氢、C1-6烷基(例如乙基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRaRb-NRcRd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
其中，
R7为R7可以任选地被-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-R6取代；
R8为O或NH；X1为-O-、-CR91R92-或-NR10-；
R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；且-C1-4亚烷基-可以被甲基取代；
R10为氢、C1-6烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、苯基、吡啶基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
Rf为氢或C1-6烷基；
Rg为氢或C1-6烷基。
本发明第三方面还提供了式(Z-IIIA)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
R11、R12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R3为氢或C1-6烷基；
R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
Yj3为NH-R6、O-R6、-C1-4亚烷基-NH-R6、-C1-4亚烷基-O-R6；
R6为氢或C1-6烷基；
R61为C1-6烷基；
R4、Y4如情况(1)或(2)所述：
情况(1)R4为C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRaRb-NRcRd，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
其中，
R7为
R8为O或NH；X1为-CR91R92-或-NR10-；
R71为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-R6；
R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；
R10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
m为1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
Rf为氢或C1-6烷基；
Rg为氢或C1-6烷基；
当R4为R3、R21、R22为氢，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢，且R5为乙基时，R7不为
当R4为R3、R21、R22为氢，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢，且R5为-CH2CH2OH或-CH2CH2NH(CH3)时，R7不为
或者
情况(2)当R4为C3-6环烷基或5至8元杂环基，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd时；Y4为
R13如情况(21)或(22)所述：
情况(21)R13为其中，X1为-CR91R92-；R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；m为1或2；且Y1为N+-O-；Y2为CH；或者Y1为CH；Y2为N+-O-；
或者
情况(22)R13为氧代5元杂环基-L1-L2-R14、氧代6元杂环基-L1-L2-R14或氧代7元杂环基-L1-L2-R14；L1为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；L2为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；R14为C1-6杂烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
Rf为氢或C1-6烷基；
Rg为氢或C1-6烷基。
本发明的第三方面还提供了式(Z-IB)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
R11、R12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R21、R22各自独立地为氢或C1-6烷基；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRaRb-NRcRd，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；
R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；
R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R6为C1-6烷基；R61为C1-6烷基；
R7为
其中，R8为O或NH；X1为-CR91R92-或-NR10-；
R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH；
R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；
R10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
m为1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
R42为甲基，-C(O)Re或-C(O)ORe；
Re为C1-6烷基；
当R4为R3、R21、R22为氢，R11、R12、R6、R61为甲基时，且当R5为乙基时，R7不为当R4为R3、R21、R22为氢，R11、R12、R6、R61为甲基时，且当R5为-CH2CH2OH或-CH2CH2NH(CH3)时，R7不为
本发明的第三方面还提供了式(Z-IA)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
R11、R12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R21、R22各自独立地为氢或C1-6烷基；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRaRb-NRcRd，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；
R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；
R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R6为C1-6烷基；R61为C1-6烷基；
R7为
其中，R8为O或NH；X1为-CR91R92-或-NR10-；
R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH；
R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；
R10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
m为1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
Re为C1-6烷基；
当R4为R3、R21、R22为氢，R11、R12、R6、R61为甲基时，且当R5为乙基时，R7不为当R4为R3、R21、R22为氢，R11、R12、R6、R61为甲基时，且当R5为-CH2CH2OH或-CH2CH2NH(CH3)时，R7不为
本发明的第三方面还提供式(Z-I)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
R11、R12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R21、R22各自独立地为氢或C1-6烷基；
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRaRb-NRcRd，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；
R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；
R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
R6为C1-6烷基；R61为C1-6烷基；
R7为
其中，R8为O或NH；X1为-CR91R92-或-NR10-；
R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；
R10为氢或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
m为1或2；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
Re为C1-6烷基；
当R4为R3、R21、R22为氢，R11、R12、R6、R61为甲基时，且当R5为乙基时，R7不为当R4为R3、R21、R22为氢，R11、R12、R6、R61为甲基时，且当R5为-CH2CH2OH或-CH2CH2NH(CH3)时，R7不为
在一实施方案中，式(Z-III)情况(1)中，当R4为时，R7不为当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代，R41为SF5、P(＝O)(C1-6烷基)2、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd时，R7不为
在一实施方案中，Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；且为单键。
在一实施方案中，Rm1与Rm2相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm3为氢；Rm4为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；Rm5为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素(例如氟、氯、溴)或C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；且为单键。
在一实施方案中，式(Z-IIIA)情况(1)中，当R4为R3、R21、R22为氢，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢，R5为乙基时，R7不为当R4为时，R7不为
在一实施方案中，Ra、Rb各自独立地为氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一实施方案中，Ra、Rb各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在一实施方案中，Ra为氢，Rb为异丙基、环丁基或环戊基。
在一实施方案中，Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至6元单环杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至6元单环杂环基任选地被一个或多个R42取代，所述R42如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rc、Rd各自独立地为氢、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、-C(O)H、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)CH2CH2OH、-C(＝O)-氮杂环丁基或-C(＝O)-吡咯烷基，所述氮杂环丁基、吡咯烷基任选被1、2或3个R42取代，所述R42如任一实施方案所定义。在一实施方案中，Rc、Rd各自独立地为氢、甲基、-C(＝O)CH2OH或-C(＝O)-吡咯烷基(甲基)-C(＝O)OCH3。
在一实施方案中，Re为C1-4烷基。在一实施方案中，Re为甲基或乙基。在一实施方案中，Re为甲基。
在一实施方案中，Rf为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rf为氢、甲基或乙基。在一实施方案中，Rf为氢。
在一实施方案中，Rg为氢或C1-4烷基。在一实施方案中，Rg为氢、甲基或乙基。在一实施方案中，Rg为氢。
在一实施方案中，R42为甲基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基。在一实施方案中，R42为甲基、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)CH3或-C(O)OCH3。在一实施方案中，R42为甲基、-NHCH3或-C(O)OCH3。
在一实施方案中，Y1为N或N+-O-；Y2为CH。
在一实施方案中，Y1为N；Y2为CH。
在一实施方案中，R11为甲基或氘代甲基；R12为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，R11为甲基；R12为甲基。
在一实施方案中，R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg，Rf、Rg如任一实施方案所述。在一实施方案中，Rf为氢或C1-6烷基，Rg为氢或C1-6烷基。
在一实施方案中，R21、R22各自独立地为氢、-O-C1-4亚烷基-NRfRg，Rf为C1-6烷基，Rg为C1-6烷基。
在一实施方案中，R21为氢；R22为氢、-NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2NH(CH3)。
在一实施方案中，R21为氢；R22为氢、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2NH(CH3)。
在一实施方案中，R21为氢；R22为氢、-OCH2CH2N(CH3)2。
在一实施方案中，R21为氢；R22为氢。
在一实施方案中，L为苯基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑或1,2,4-噁二唑，所述苯基任选地被羟基或氨基取代。
在一实施方案中，L为苯基、噁唑基或噻唑基，所述苯基任选地被羟基或氨基取代。
在一实施方案中，L为噁唑基或噻唑基。
在一实施方案中，L为噻吩基；进一步地，L为
在一实施方案中，L为噁唑基；进一步地，L为
在一实施方案中，所述化合物如式(Z-IA-1)、式(Z-IA-2)、式(Z-IA-3)或式(Z-IA-4)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；
X2为S或O；R111为氨基或羟基。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-1)化合物如式(Z-IA-1a)或式(Z-IA-1b)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；X2为S或O。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-1)化合物如式(Z-IA-1a1)或式(Z-IA-1b1)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；X2为S或O。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-2)化合物如式(Z-IA-2a)或式(Z-IA-2b)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；R111为氨基或羟基。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-2)化合物如式(Z-IA-2a1)或式(Z-IA-2b1)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；R111为氨基或羟基。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-3)化合物如式(Z-IA-3a)或式(Z-IA-3b)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；X2为S或O。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-3)化合物如式(Z-IA-3a1)或式(Z-IA-3b1)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；X2为S或O。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-4)化合物如式(Z-IA-4a)或式(Z-IA-4b)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；R111为氨基或羟基。
在一实施方案中，所述式(Z-IA-4)化合物如式(Z-IA-4a1)或式(Z-IA-4b1)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义同前；R111为氨基或羟基。
在一实施方案中，所述化合物如式(Z-I-1)、式(Z-I-2)、式(Z-I-3)或式(Z-I-4)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7各自定义同前；
X2为S或O；R111为氨基或羟基。
在一实施方案中，R3为氢或甲基，进一步为氢。
在一实施方案中，R4为C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41选自甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NH(C1-4亚烷基-OH)；进一步地，R41选自甲基、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)。
在一实施方案中，R4为5至8元氧杂环基，进一步为5至8元氧杂稠杂环基。
在一实施方案中，R4为
在一实施方案中，R4为-CRaRb-NRcRd，其中，Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH。
在一实施方案中，R4为-CRaRb-NRcRd，其中，Ra、Rb各自独立地为氢或C1-6烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基或-C(O)-四氢吡咯其中，所述四氢吡咯任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；R42为甲基或-C(O)OCH3。
在一实施方案中，R4选自下组：
在一实施方案中，选自下组：(优选为)、
在一实施方案中，选自下组：(优选为)、
在一实施方案中，选自下组： 进一步地，为
在一实施方案中，选自下组：
在一实施方案中，为进一步地，为
在一实施方案中，R5为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基或-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基。
在一实施方案中，R5为乙基、环丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2-NH(CH3)或-(CH2)2-OCH3。
在一实施方案中，R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基或-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基。
在一实施方案中，R5为乙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2-NH(CH3)或-(CH2)2-OCH3。
在一实施方案中，R5为乙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH或-(CH2)2-OCH3。
在一实施方案中，R5为乙基、-(CH2)3OH或-(CH2)2-OCH3。
在一实施方案中，R5为乙基。
在一实施方案中，R5为乙基、异丙基、-(CH2)3OH或-(CH2)2-OCH3。
在一实施方案中，R6为氢或C1-4烷基。
在一实施方案中，R6为氢。
在一实施方案中，R6为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一实施方案中，R61为C1-4烷基。
在一实施方案中，R61为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一实施方案中，R6为甲基、R61为甲基。
在一实施方案中，R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd，Rc、Rd各自独立地为氢、-C1-4亚烷基-OH，R91、R92不同时为氢。在一实施 方案中，R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NH2或-C(O)-NHC1-4烷基-OH，R91、R92不同时为氢。在一实施方案中，R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-CH2OH、-CH2NH2或-C(O)NHCH2CH2OH，R91、R92不同时为氢。在一实施方案中，R91为氰基。
在一实施方案中，R10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2、-C(O)-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2或-C(O)-C1-4亚烷基-OH。在一实施方案中，R10为氢、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2NHCH3、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2CH2OH。在一实施方案中，R10为-C(O)CH2OH、-C(O)CH2NH2或-C(O)CH2NHCH3。
在一实施方案中，R10为C1-4烷基。在一实施方案中，R10为甲基、乙基、异丙基。在一实施方案中，R10为甲基。
在一实施方案中，R7为R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NH2、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)；R91、R92不同时为氢；m为1或2。
在一实施方案中，R71为氢，R7选自其中m为1，X1为-CR91R92-，R91为氰基，R92定义同前。在一实施方案中，R92为氢、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd或-C1-4亚烷基-OH，Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基。在一实施方案中，R92为氢、-C1-4亚烷基-NRcRd或-C1-4亚烷基-OH，Rc、Rd各自独立地为氢。在一实施方案中，R92为氢、-NH2、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)。
在一实施方案中，R7为R10为氢或-C(O)CH2OH；m为1或2。
在一实施方案中，R7选自下组：
在一实施方案中，R7选自下组：
在一实施方案中，R71为氢、-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-R6，R6为氢。
在一实施方案中，R71为氢、-CH2OH或-CH2NH2。
在一实施方案中，R71为氢或-C1-4亚烷基-OH。
在一实施方案中，R71为氢或-CH2OH。
在一实施方案中，R71为-C1-4亚烷基-OH，进一步为-(CH2)3OH、-(CH2)2OH或-CH2OH。
在一实施方案中，R71为氢。
在一实施方案中，R7选自下组： R71为氢或-CH2OH。
在一实施方案中，R7选自下组： R71为氢或-CH2OH。
在一实施方案中，R7选自下组： R71为氢或-CH2OH。
在一实施方案中，R71为氢，R7选自下组：
在一实施方案中，R71为氢，R7选自下组：
在一实施方案中，所述化合物选自表A-1。
表A-1




在一实施方案中，所述化合物选自表A-2。
在一实施方案中，所述化合物如式(Z-IIA-1)或式(Z-IIA-2)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R13各自定义同前；
X2为S或O。
在一实施方案中，所述式(Z-IIA-1)化合物如式(Z-IIA-1a)或式(Z-IIA-1b)所示：
在一实施方案中，所述式(Z-IIA-2)化合物如式(Z-IIA-2a)或式(Z-IIA-2b)所示：
式中，R3、R4、R5、R6、R61、R13各自定义同前；
X2为S或O。
在一实施方案中，选自下组：(优选为)、
在一实施方案中，选自下组：(优选为)、在一实施方案中，R13为其中，m为1，X1为-CR91R92-，R91、R92各自独立地为氰基或-C1-4亚烷基-NRcRd，Rc、Rd各自独立地为氢或C1-6烷基，R91、R92不同时为氢。在一实施方案中，R91为氰基，R92为-C1-4亚烷基-NH2或-C1-4亚烷基-NH-C1-4烷基。在一实施方案中，R91为氰基，R92为- CH2NH2或-CH2NHCH3。
在一实施方案中，R13为氧代6元杂环基-L1-L2-R14，L1为-C1-4亚烷基-O-，L2为-C1-4亚烷基-NH-，R14为C1-4杂烷基。在一实施方案中，所述6元杂环基为哌啶基或哌嗪基。在一实施方案中，L1为-CH2O-、-CH2CH2O-或-CH2CH(CH3)O-。在一实施方案中，L2为-CH2NH-、-CH2CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-。在一实施方案中，R14为C1-4氧杂烷基，优选地，R14为-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3或-CH2CH(CH3)OCH3。
在一实施方案中，R13选自下组：
在一实施方案中，所述化合物选自表B-1。
表B-1
在一实施方案中，所述化合物选自表B-2。
组合物
本发明的第四方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述抗体-药物偶联物；以及药学可接受的载体。
本发明第五方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述第三方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体。
用途
本发明第六方面提供了作为药物(medicament)的前述抗体-药物偶联物。
本发明第七方面提供作为药物(medicament)的前述化合物。
本发明的第八方面提供了本发明第一方面所述抗体-药物偶联物或本发明第四方面所述的药物组合物在制备RAS蛋白活性抑制剂中的用途。本发明另一方面提供了一种抑制细胞中RAS蛋白活性的方法，所述方法包括步骤：使所述细胞与本发明第一方面所述抗体-药物偶联物接触；或者使所述细胞与本发明第四方面所述的药物组合物接触。所述细胞可以是体内或体外的。
本发明的第九方面提供了本发明第一方面所述抗体-药物偶联物或本发明第四方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明另一方面提供了本发明第一方面所述抗体-药物偶联物或本发明第四方面所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症。本发明另一方面提供了一种预防和/或治疗RAS蛋白活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括步骤：向需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述抗体-药物偶联物；或者向需要的受试者施用治疗有效量的发明第四方面所述的药物组合物。
本发明第十方面提供了本发明第三方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或如上述第五方面所述药物组合物在制备RAS蛋白活 性抑制剂中的用途。本发明另一方面提供了一种抑制细胞中RAS蛋白活性的方法，所述方法包括步骤：使所述细胞与本发明第三方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药接触；或者使所述细胞与本发明第五方面所述的药物组合物接触。所述细胞可以是体内或体外的。
本发明的第十一方面还提供了本发明第三方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或本发明第五方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明另一方面提供了本发明第三方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或本发明第五方面所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症。本发明另一方面提供了一种预防和/或治疗RAS蛋白活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括步骤：向需要的受试者施用治疗有效量的本发明第三方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；或者向需要的受试者施用治疗有效量的发明第五方面所述的药物组合物。
本发明另一方面提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症与RAS蛋白活性相关；和
(b)向所述受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述抗体-药物偶联物；或者向所述受试者施用治疗有效量的本发明第四方面所述的药物组合物。
本发明另一方面提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症与RAS蛋白活性相关；和
(b)向所述受试者施用治疗有效量的本发明第三方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；或者向所述受试者施用治疗有效量的本发明第五方面所述的药物组合物。
在一实施方案中，所述与RAS蛋白活性相关的疾病或病症为癌症。
在一实施方案中，所述RAS包括HRAS、KRAS和NRAS。
在一实施方案中，所述癌症包含野生型RAS和RAS突变。
在一实施方案中，所述RAS突变为KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61L、KRAS Q61H、NRAS G12C、NRAS Q61K、NRAS Q61R或者其它RAS突变。
在一实施方案中，所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓发育不良综合征、鳞状细胞肺癌、食道癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、膀胱癌或头颈癌。
在一实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为 等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在一实施方案中，所述施用通过选自肠胃外、腹腔内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、内腔内、滑膜内、鞘内、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、颊、舌下、经皮、局部、气管内、直肠、皮下和局部给药的路线来完成。
本文中，所述用途或方法进一步包括施用额外抗癌疗法。在一实施方案中，所述额外抗癌疗法是HER2抑制剂、EGFR抑制剂、第二RAS抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、RAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂或其组合。
本发明的第十二方面提供了本发明第二方面所述化合物在制备本发明第一方面所述的抗体-药物偶联物中的用途。
术语定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
本文使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
如本文中所使用的，当变量为一根键时，表示变量两侧的基团直接相连，例如A-L-B，当L为一根键时，A-L-B为A-B。
如本文所用，“任选被…取代”或“任选被取代”指所述基团可以是未取代的，也可以是被取代基取代的，例如“C1-6烷基任选被卤素取代”表示C1-6烷基可以是未取代的，也可以被卤素取代，得到卤代烷基。“取代或未取代”指所述基团可以是未取代的，也可以是被取代基取代的。应当理解，当表述“R选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被卤素取代”时，表示C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基中的C1-6烷基均任选被卤素取代。应当理解，-N-(C1-6烷基)2表示氮原子上分别连接有两个C1-6烷基，这两个烷基可以相同也可以不同。
如本文所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、矿物质、基质等。所示基质包括悬浮剂、增粘剂、pH调节剂、表面活性剂、稀释剂、稳定剂等。
如本文所用，用波浪线键表示任一立体中心的绝对构型或其混合物，即波浪线键表示楔形实线键楔形虚线键或混合物，例如表示或两种构型的混合物；用双键交叉表示Z构型、E构型或其混合物，例如表示 或两种构型的混合物。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物。优选人。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如文本所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述抗体-药物偶联物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述抗体-药物偶联物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的抗体-药物偶联物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明抗体-药物偶联物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文所用，所述＝CReRf取代是指该分子的原子通过双键与CReRf中碳原子(C)相连。即，该分子的原子被所取代。如本文所用，所述＝NRe取代是指该分子的原子通过双键与NRe中氮原子(N)相连。即，该分子的原子被所取代。如本文所用，所述氧代是指该分子的原子通过双键与氧原子(O)相连。即，该分子的原子被所取代。如本文所用，所述硫代是指该分子的原子通过双键与硫原子(S)相连。即，该分子的原子被所取代。如本文所用，当烷基等基团位于结构式中间时，该基团为亚基。例如，烷基为亚烷基等。
如本文所用，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团。术语“C1-20烷基”指具有1至20个碳原子的直链或支链烷基。优选是C1-10烷基。更优选是C1-6烷基(即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基)。更优选是C1-4烷基。更优选是C1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。在本发明中，上述各类烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。如本文所用，术语“烷基”包括“亚烷基”。
如本文所用，术语“杂烷基”是指至少一个碳原子被杂原子(例如O、N或S原子)置换的烷基，其中烷基的定义如上所述。杂原子可出现在基团的中间或末端。在本发明中，上述各类杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。如本文所用，术语“杂烷基”包括“亚杂烷基”。
如本文所用，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C1- 10烷氧基”指具有1至10个碳原子的烷氧基。优选是C1-6烷氧基。更优选是C1-4烷氧基。更优选是C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。在本发明中，上述各类烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。如本文所用，术语“烷氧基”包括“亚烷氧基”。
如本文所用，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂肪族烃基基团，术语“C2-8烯基”指具有2至8个碳原子和至少一个(例如1至2个)碳-碳双键的烯基。优选为C2-6烯基(即具有2至6个碳原子和1至2个碳-碳双键的烯基)。更优选为C2-4烯基(即具有2至4个碳原子和1至2个碳-碳双键的烯基)。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。在本发明中，上述各类烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。如本文所用，术语“烯基”包括“亚烯基”。
如本文所用，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链饱和脂肪族烃基基团，术语“C2-8炔基”指具有2至8个碳原子和至少一个(例如1至2个)碳-碳三键的炔基。优选为C2-6炔基(即具有2至6个碳原子和1至2个碳-碳三键的炔基)。更优选为C2-4炔基(即具有2至4个碳原子和1至2个碳-碳三键的炔基)。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。在本发明中，上述各类炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。如本文所用，术语“炔基”包括“亚炔基”。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文所用，术语“卤代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷基”指具有1至10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C1-6烷基。更优选为卤代C1-4烷基。更优选为卤代C1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷氧基”指具有1至10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C1-6烷氧基。更优选为卤代C1-4烷氧基。更优选为卤代C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，术语“氘代”是指某基团中一个或多个氢原子被氘原子所取代。
如本文所用，术语“氘代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“氘代C1-10烷基”指具有1至10个碳原子的氘代烷基。优选为氘代C1-6烷基。更优选为氘代C1-4烷基。更优选为氘代C1-3烷基。具体实例包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、1,2-二氘乙基、三氘乙基等。
如本文所用，术语“氘代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“氘代C1-10烷氧基”指具有1至10个碳原子的氘代烷氧基。优选为氘代C1-6烷氧基。更优选为氘代C1-4烷氧基。更优选为氘代C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氘甲氧基、三氘乙氧基、一氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘甲氧基、二氘乙氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被 1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。术语“3至20元环烷基”或“C3-20环烷基”指具有3至20个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C3-12环烷基、C5- 20螺环烷基、C5-20稠环烷基或C5-20桥环烷基。更优选C3-8单环环烷基。
术语“C3-8单环环烷基”和“3至8元单环环烷基”指具有3至8个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选为C3-6单环环烷基(即3至6元单环环烷基)或C4-6单环环烷基(即4至6元单环环烷基)。更优选为C3、C4、C5或C6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“5至20元螺环烷基”或“C5-20螺环烷基”指具有5至20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为3至8元单环环烷基环。优选为6至14元(即C6-14)螺环烷基。更优选为6至14元单螺环烷基。更优选为7至11元(即C7-11)螺环烷基。更优选为7至11元单螺环烷基。最优选为7元(4元单环环烷基环/4元单环环烷基环)、8元(4元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、9元(4元单环环烷基环/6元单环环烷基环，5元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、10元(5元单环环烷基环/6元单环环烷基环)或11元(6元单环环烷基环/6元单环环烷基环)单螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
这些螺环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠环烷基”和“稠环烷基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。术语“5至20元稠环烷基”或“C5-20稠环烷基”指具有5至20个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为3至8元单环环烷基环。优选为6至14元(即C6-14)稠环烷基。更优选为6至14元双稠环烷基。更优选为7至10元(即C7-10)稠环烷基。更优选为7至10元双稠环烷基。最优选为8元(5元单环环烷基环与5元单环环烷基环稠合)、9元(5元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)或10元(6元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)双稠环烷基。稠环烷基的具体实例包括但不限于：
这些稠环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥环烷基”和“桥环烷基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5至20元桥环烷基”和“C5-20桥环烷基”指具有5至20个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为6至14元(即C6-14)桥环烷基。更优选为7至10元(即C7-10)桥环烷基。桥环烷基的具体实例包括但不限于：
这些桥环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“卤代环烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的环烷基，其中环烷基的定义如上所述。
如本文所用，术语“卤代C3-8单环环烷基”指具有3至8个环碳原子的卤代单环环烷基。优选为卤代C3-6单环环烷基。更优选为卤代C3、卤代C4、卤代C5或卤代C6单环环烷基。具体实例 包括但不限于三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
在本发明中，上述各类环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。术语“3至20元杂环基”指具有3至20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3至20元杂环基包括单环杂环基(例如3至8元单环杂环基)、5至20元螺杂环基、5至20元稠杂环基和5至20元桥杂环基。
如本文所用，术语“3至8元单环杂环基”和“3至8元单环杂环基环”指具有3至8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3至6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3至6元单环杂环基。更优选为具有4至6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4至6元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O)m'，m'是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如本文所用，术语“3至6元含氮杂环基”指具有3至6个环原子，其中1个环原子为氮原子，其他1个或2个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。具体实例包括但不限于氮杂丙环基、氮杂环丁烷基、氮杂戊环基(即四氢吡咯)、氮杂己环基(即六氢吡啶)、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷。
如本文所用，术语“3至8元单环杂环烷基”指具有3至8个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。优选为3至6元单环杂环烷基，即具有3至6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。杂环烷基具体实例包括但不限于氮丙环基、环氧乙烷 基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噁唑烷基、1,3-二氧戊环基、二氧六环基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物基、四氢吡喃基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,3-氧氮杂环庚烷基、1,3-噁嗪烷基、六氢嘧啶基、1,4-二噁烷基。
上述单环杂环基环上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
如本文所用，术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“5至20元螺杂环基”指具有5至20个环原子的螺杂环基，其中共用螺原子的单环中一个单环为3至8元单环杂环基环，另一个单环为3至8元单环杂环基环或3至8元单环环烷基环。优选为具有6至14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6至14元螺杂环基。更优选为具有7至11个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的7至11元螺杂环基。最优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是 C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5至20元稠杂环基”指具有5至20个环原子的稠杂环基，其中共享毗邻环原子对的单环为3至8元单环杂环基环。优选为具有6至14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6至14元稠杂环基。更优选为具有6至10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6至10元稠杂环基。更优选为具有8至10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8至10元稠杂环基。最优选为8元(5元单环杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5至20元桥杂环基”指具有5至20个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元桥杂环基。更优选为7至10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
术语“5至15元三环杂环基”指具有5至15个环原子的三环杂环基，其中三个环可以通过选自螺接、稠合连接和桥接中一种或多种方式连接。具体实例可以包括但不限于，第一单环为6元单环杂环，第二单环为6元单环杂环，第三单环为3至6元单环杂环；且第一单环与第二单环稠合连接，第三单环与第二单环螺接。
术语“7至12元双环杂环基”指具有7至12个环原子的双环杂环基，其中两个环可以通过选自螺接、稠合连接和桥接中一种方式连接。具体实例可选自上述螺杂环基的具体实例、稠杂环基的具体实例、桥杂环基的具体实例。
术语“9至11元双环杂环基”指具有9至11个环原子的双环杂环基，其中两个环可以通过选自螺接、稠合连接和桥接中一种方式连接。具体实例可选自上述螺杂环基的具体实例、稠杂环基的具体实例、桥杂环基的具体实例。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。术语“C6-14芳基”是指具有6至14个环原子的芳基。优选为C6-10芳基。本发明中C6-14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其 中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，当C6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，当C6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。术语“5至14元杂芳基”指具有5至14个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5至10元杂芳基。本发明中5至14元杂芳基可以为单环杂芳基、稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元单环杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“8至10元双环杂芳基”指具有8至10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
上述基团中通过标记的环原子与分子其他部分连接。
8至10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d] 咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
双环杂芳基具体实例包括但不限于： 这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
所述的6至12元杂芳基并环烷基为单环杂芳基与环烷基稠合形成，其与母体结构连接的环可以为单环杂芳基，也可以为环烷基。例如，5元单环杂芳基与3、4、5、6或7元环烷基稠合形成，或者6元单环杂芳基与3、4、5或6元环烷基稠合形成。
所述的6至12元杂芳基并杂环基为单环杂芳基与杂环基稠合形成，其与母体结构连接的环可以为单环杂芳基，也可以为杂环基。例如，5元单环杂芳基与3、4、5、6或7元杂环基稠合形成，或者6元单环杂芳基与3、4、5或6元杂环基稠合形成。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，基团的下标数值表示该基团的个数，当数值为范围时，该基团可以为数值范围内的任意数，例如，-(CH2CH2O)0-12-表示有0至12个(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)CH2CH2O，-(CH2)1-4-表示有1至4个(例如1、2、3、4)个CH2。
如本文所用，术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(＝O)OH。
如本文所用，术语“乙酰基”指-COCH3。
如本文所用，术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在任何实施方案中，化合物中存在的任何或所有氢，或化合物内的特定基团或部分中的氢可以被氘或氚代替。该化合物中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代替。通式化合物或具体化合物中的任何基团中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代。例如，当描述某一基团为乙基时，该乙基可以是C2H5或其中x个(1至5个)氢被氘代替的C2H5，例如C2DxH5-x。当描述某一基团为氘代乙基，该氘代乙基可以是x个(1至5个)氢被氘代替的C2H5，例如C2DxH5-x。本发明所述稳定的氘代衍生物优选为各个通式中任意可以氘代的氢原子被1至最多数目(例如1至2个、1至3个、1至4个、1至5个、1至6个、1至7个等)的氘原子取代得至的稳定的氘代同位素衍生物。
除非另外规定，否则本文所描绘的结构也意欲包括仅因一个或多个同位素富集的原子的存在而不同的化合物。可并入本发明化合物中的例示性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如标记3H和14C的化合物)可用于化合物或底物组织分布测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因易于制备和侦测而可用。另外，用较重同位素，如氘(即，2H)取代可由于代谢稳定性增强(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)而提供某些治疗益处。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被2H或3H置换，或者一个或多个碳原子被13C或14C富集的碳置换。正电子发射同位素，如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以检查底物受体占有情况。同位素标记的化合物的制备是本领域技术人员所知的。例如，同位素标记的化合物一般可遵循与所公开的关于本文所描述的本发明化合物的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代未同位素标记的试剂制备。
术语“抗体-药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)”通常是指抗体通过稳定的连接单元与具有生物活性的细胞毒性药物相连。在本申请中所述ADC可以是指把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的连接单元与具有生物活性的细胞毒性药物相连。
术语“抗体”是指具有所需生物活性的任何形式的抗体。具体包括但不限于单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、人源化抗体、全人抗体、嵌合抗体和骆驼源化单结构域抗体。
术语“单克隆抗体”是来自一群高度同源的抗体分子中的一个抗体或抗体的一个片段，即组成该群的各个抗体除可少量存在的可能天然存在的突变之外是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单一抗原表位。相比之下，常规(多克隆)抗体制备物通常包括大量针对不同表位(或对不同表位有特异性)的抗体。修饰语“单克隆”表明获自基本均质抗体群的抗体的特征，且不得解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
术语“全长抗体”，是指在天然存在时包含四条肽链的免疫球蛋白分子：两条重(H)链和两条轻(L)链通过二硫键互相连接。每一条重链由重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区(在本文中缩写为CH)组成。重链恒定区由3个结构域CH1、CH2和CH3组成。每一条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可被进一步细分为具有高可变性的互补决定区(CDR)和其间隔以更保守的称为框架区(FR)的区域。每一个VH或VL区由按下列顺序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4从氨基末端至羧基末端排列的3个CDR和4个FR组成。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白对宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq))的结合。
术语“CDR”是指抗体可变序列内的互补决定区。在重链和轻链的各个可变区中存在3个CDR，其对于各个重链和轻链可变区被命名为HCDR1、HCDR2和HCDR3或LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明的所述抗体的可变区CDR的精确氨基酸序列边界可使用许多公知的方案的任何方案来确定，包括基于抗体的三维结构和CDR环的拓扑学的Chothia(Chothia等人.(1989)Nature 342:877-883；Al-Lazikani等人,“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))基于抗体序列可变性的Kabat(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版，U.S.Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987))，AbM(University of Bath)，Contact(University College London)，国际ImMunoGeneTics database(IMGT)(1999Nucleic Acids Research,27,209-212)，以及基于利用大量晶体结构的近邻传播聚类(affinity propagation clustering)的North CDR定义。本发明抗体的CDR可以由本领域的技术人员根据本领域的任何方案(例如不同的指派系统或组合)确定边界。
应该注意，基于不同的指派系统获得的同一抗体的可变区的CDR的边界可能有所差异。即不同指派系统下定义的同一抗体可变区的CDR序列有所不同。因此，在涉及用本发明定义的具体CDR序列限定抗体时，所述抗体的范围还涵盖了这样的抗体，其可变区序列包含所述的具体CDR序列，但是由于应用了不同的方案(例如不同的指派系统或组合)而导致其所声称的CDR边界与本发明所定义的具体CDR边界不同。
术语抗体(“亲代抗体”)的“抗原结合片段”包括抗体的片段或衍生物，通常包括亲代抗体的抗原结合区或可变区(例如一个或多个CDR)的至少一个片段，其保持亲代抗体的至少一些结合特异性。抗体结合片段的实例包括但不限于Fab，Fab'，F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子，例如scFv；由抗体片段形成的纳米抗体(nanobody)和多特异性抗体。当抗原的结合活性在摩尔浓度基础上表示时，结合片段或衍生物通常保持其抗原结合活性的至少10％。优选结合片段或衍生物保持亲代抗体的抗原结合亲和力的至少20％、50％、70％、80％、90％、95％或100％或更高。还预期抗体的抗原结合片段可包括不明显改变其生物活性的保守或非保守氨基酸取代(称为抗体的“保守变体”或“功能保守变体”)。
术语“嵌合抗体”是具有第一抗体的可变结构域和第二抗体的恒定结构域的抗体，其中第一抗体和第二抗体来自不同物种。通常，可变结构域获自啮齿动物等的抗体(“亲代抗体”)，而恒定结构域序列获自人抗体，使得与亲代啮齿动物抗体相比，所得嵌合抗体在人受试者中诱导不良免疫应答的可能性较低。
术语“人源化抗体”是指含有来自人和非人(例如小鼠、大鼠)抗体的序列的抗体形式。一般而言，人源化抗体包含基本所有的至少一个、通常两个可变结构域，其中所有或基本所有的超变环相当于非人免疫球蛋白的超变环，而所有或基本所有的构架(FR)区是人免疫球蛋白序列的构架区。人源化抗体任选可包含至少一部分的人免疫球蛋白恒定区(Fc)。
术语“全人抗体”是指只包含人免疫球蛋白蛋白质序列的抗体。如在小鼠中、在小鼠细胞中或在来源于小鼠细胞的杂交瘤中产生，则全人抗体可含有鼠糖链。同样，“小鼠抗体”是指仅包含小鼠免疫球蛋白序列的抗体。或者，如果在大鼠中、在大鼠细胞中或在来源于大鼠细胞的杂交瘤中产生，则全人抗体可含有大鼠糖链。同样，“大鼠抗体”是指仅包含大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
术语“同种型”抗体是指由重链恒定区基因提供的抗体种类(例如，IgM、IgE、IgG诸如IgGl、IgG2或IgG4)。同种型还包括这些种类之一的修饰形式，其中修饰已被产生来改变Fc功能，例如以增强或减弱效应子功能或对Fc受体的结合。
术语“Fc区”用于定义包含至少一部分恒定区的免疫球蛋白重链的C端区域。该术语包括天然序列Fc区和变异Fc区。在一实施方案中，人IgG重链Fc区从Cys226或Pro230延伸至重链 的羧基末端。但是，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可能存在或不存在(此段中的编号是根据EU编号系统，也称为EU索引，如Rabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,5thEd.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991)。
术语“细胞毒性药物”通常指毒性药物，所述细胞毒性药物可以在肿瘤细胞内具有较强破坏其正常生长的化学分子。细胞毒性药物可以在足够高的浓度下杀死肿瘤细胞。所述“细胞毒性药物”可以包括毒素，如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32或Lu的放射性同位素)，毒性药物，化疗药物，抗生素和核溶酶，例如，可以是毒性药物，包括但不限于喜树碱衍生物。
术语“接头单元”或“接头结构”通常指指一端与抗体连接而另一端与细胞毒性药物相连的化学结构片段或键，也可以连接其他接头后再与细胞毒性药物相连。所述直接或间接连接抗体可以是指所述基团通过共价键直接连接抗体，也可以是通过接头结构连接抗体。
术语某个结构“任选地与其它分子部分相连接”通常是指该结构不与任何其它化学结构相连接，或者该结构与一个或多个不同于该结构的其它化学结构(例如本申请所述的抗体)相连接(例如，通过化学键连接、或通过接头结构连接)。
术语“人表皮生长因子受体3(Her3)”，也称为受体酪氨酸蛋白激酶ERBB-3(ERBB3)，是EGFR/erBB家族的成员。与其他erBB家族成员Her2和EGFR不同，Her3本身不具有激酶活性。因此，Her3必须与其激酶活性成员EGFR或Her2结合，作为异二聚体来触发其下游活性。在与其天然配体NRG1结合后，Her3经历构象变化、异二聚化和磷酸化，然后通过信号转导激活MAPK、PI3K/Akt和PLCγ。
需要说明的是，如下组别中，编号1和编号2具有相同含义，例如R1具有与Rj21相同的范围，当定义了Rj21，即同时定义了R1。
附图说明
图1.中间体11-e-1的分子立体结构椭球图。
图2.化合物14-1A的分子立体结构椭球图。
序列信息
部分序列信息如ADC制备中所示，部分序列信息如下表所示。
具体实施方式
本发明的抗体-药物偶联物、化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术 上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)、质谱(MS)等方法确定。
NMR的测定采用Bruker Avance NEO 400或Bruker Avance NEO 500核磁共振仪，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位，测定溶剂如各个实施例中所示，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定采用Agilent 1100液相色谱仪。
高效液相色谱法(HPLC)分析采用Waters 2695高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767高效液相色谱仪。
手性HPLC分析采用Waters 2695高效液相色谱仪或Waters Investigator SFC系统。
手性制备使用gilson gx-281色谱仪或waters SFC-80色谱仪。
薄层层析硅胶板采用青岛GF254或烟台黄海HSGF254硅胶板。薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm。薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般采用ISCO CombiFlash NextGen 300柱层析系统，使用Agela Flash Column Silica-Cs系列硅胶柱。
以下实施例中所采用的制备HPLC，若无特殊说明，可采用如下条件：
制备HPLC(碳酸氢铵法1)：色谱柱：Waters XBridge C18,190*250mm,5μm；流动相:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15mL/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(碳酸氢铵法2)：色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5μm；流动相A:0.1％碳酸氢铵水溶液,流动相B：ACN；流速：15mL/min；柱温：室温。
制备HPLC(甲酸法)：柱型：Waters XBridge C18,19*250mm,5μm；流动相体系:A:0.1％甲酸水溶液；B:制备级乙腈；流速:15mL/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(三氟乙酸法)：色谱柱:Welch Xtimate C18，21.2*150mm，5μm；流动相A:0.1％三氟乙酸-水,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；柱温：室温。
保留时间检测(3min LCMS)条件:A:water(0.05％TFA)B:ACN(0.05％TFA)；洗脱梯度:0-3min,5％-95％B；流速:1.7ml/min,柱型:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um；柱温:40C
实施例1
一、连接子-载荷A1(例如，化合物AI-3、化合物AII-3、化合物AIII-3、化合物AIV-3、化合物AV-3、化合物AVI-3)的制备
1、化合物AI-1与Fg1-Fg2中的官能团Fg2反应可以生成化合物AI-2，化合物AI-2通过官能团Fg1与H-L1a-L1b-Fg3中的官能团Fg3反应可以生成化合物AI-3。
2、化合物AI-1与Fg4-Fg5中的官能团Fg5反应可以生成化合物AII-2，化合物AII-2通过官能团Fg4与H-L1a-L1b-Fg6中的官能团Fg6反应可以生成化合物AII-3。
3、化合物AIII-1与Fg7-Fg8中的官能团Fg8反应可以生成化合物AIII-2，化合物AIII-2通过官能团Fg7与H-L1a-L1b-Fg9中的官能团Fg9反应可以生成化合物AIII-3。
4、化合物AIV-1通过官能团Fg10与Fg11-Fg12中的官能团Fg12反应可以生成化合物AIV-2，化合物AIV-2通过官能团Fg11与H-L1a-L1b-Fg13中的官能团Fg13反应可以生成化合物AIV-3。其中式AIV-1中的R5’-Fg10＝R5。
5、化合物AV-1通过官能团Fg14与Fg15-Fg16中的官能团Fg16反应可以生成化合物AV-2，化合物AV-2通过官能团Fg15与H-L1a-L1b-Fg17中的官能团Fg17反应可以生成化合物AV-3。其中式AV-1中的Y3’-Fg14＝Y3。
6、化合物AVI-1通过官能团Fg18与Fg19-Fg20中的官能团Fg20反应可以生成化合物AVI-2，化合物AVI-2通过官能团Fg19与H-L1a-L1b-Fg21中的官能团Fg21反应可以生成化合物AVI-3。其中式AVI-1中的Y10’-Fg18＝Y10。
其中，H如H1所定义，H1、L1a、L1b、L1c、L1d、L1e、R1、R2、R12、R3、R5、R4a、R42、R43、R44、R45、R46、R47、X、L1、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、Y3、Y10如本文所定义。
制备例1中间体1的合成
步骤一：将叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(2.09g,12.282mmol)和化合物1-a(4g,11.697mmol)溶于乙腈(20mL)中，依次加入DIPEA(3.02g,23.394mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.41g,0.585mmol)和碘化亚铜(0.22g,1.170mmol)，在氩气氛下反应。将反应液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶柱纯化(0-10％乙酸乙酯/庚烷)得到化合物1-b(4.3g,11.187mmol,收率95.64％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H]+＝384.1/386.1。
步骤二：将化合物1-c(100mg,0.144mmol，WO202260836A1中间体3)和化合物1-b(110.83mg,0.288mmol)溶解于1,4-二氧六环(1.5mL)，甲苯(0.5mL)和水(0.5mL)中，再加入磷酸钾(91.70mg,0.432mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(18.88mg,0.029mmol)，氩气保护，并将混合物在65℃下搅拌过夜。反应完全后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，浓缩以获得残余物。残余物通过快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到中间体1(110mg,0.126mmol,收率87.59％)，为黄色油状物。ES-API[M+H]+＝871.3。
制备例2中间体2的合成
步骤一：向中间体1(955mg，1.096mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(3572mg,10.962mmol)和碘乙烷(0.88mL,10.962mmol)。室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物2-a(1136mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝899.3。
步骤二：冰水浴下，向化合物2-a(1100mg,1.233mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(3.670mL,3.670mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物2-b(960mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物2-b(900mg,1.147mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.733mmol)和甲基磺酸酐(300mg,1.720mmol)。室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到化合物2-c(970mg,收率98％)。ES-API:[M+H]+＝863.2。
步骤四：向化合物2-c(970mg,1.124mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入三氟乙酸(5mL)，反应液室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，残留物于冰水浴下加入饱和碳酸氢钠(10mL)溶液,二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到中间体2(591mg,收率69％)。ES-API:[M+H]+＝763.1。
制备例3中间体3的合成
步骤一：称取化合物3-a(10g,46.279mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入联硼酸频那醇酯(17.63g,69.419mmol)，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(0.93g,1.388mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(1.86g,6.942mmol)，氮气保护80℃反应15小时，硅藻土过滤，减压浓缩，得到粗品化合物3-b，直接用于下一步反应。ES-API[M+H]+＝260.0。
步骤二：上一步反应得到的粗品溶于乙腈(100mL)，冰水浴下滴加双氧水(1308.25mg,11.543mmol)，室温反应3小时，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，淬灭反应，减压浓缩，二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机相水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，该粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到中间体3(7000mg,30.162mmol,收率64.8％)，黄色固体，ES-API[M+H]+＝232.1,234.1。
制备例4中间体7和中间体7A的合成
步骤一：将中间体3(500mg,2.154mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向上述溶液中加入溴化苄(0.512mL,4.308mmol)和碳酸钾(893mg,6.462mmol)。加入完毕后，反应在80℃下搅拌17小时。向反应液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到中间体4(600mg,1.862mmol,收率86.44％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝322.1,324.1。
步骤二：将中间体4(279mg,0.865mmol)溶于二氧六环(1mL)、甲苯(3mL)和水(1mL)中。室温下，向上述溶液中加入化合物1-c(300mg,0.432mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(28mg,0.043mmol)以及磷酸钾(275.40mg,1.297mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物7-A(300mg,0.371mmol,收率85.74％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝809.1。
步骤三：将化合物7-A(600mg,0.742mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(580mg,3.710mmol)和碳酸铯(725mg,2.226mmol)。反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为化合物7-d(200mg,0.239mmol,收率32.22％,乙酸乙酯:石油醚＝1:1,Rf＝0.35)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝837.1。
另一个异构体化合物结构为化合物7-d-1(350mg,0.418mmol,收率56.35％,乙酸乙酯:石油醚＝1:1,Rf＝0.40)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝837.1。
步骤四：将化合物7-d(200mg,0.239mmol)溶于甲醇(5mL)中，向上述溶液中加入湿钯/碳(10wt％,20mg)和湿氢氧化钯/碳(10wt％,20mg)。用氢气置换三次后，反应在氢气氛围(15psi)、室温下搅拌17小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤。滤液经浓缩得到化合物7-e(150mg,0.201mmol,收率84％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝747.1。
步骤五：将化合物7-e(40mg,0.054mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向上述溶液中加入三乙胺(16mg,0.16mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(28.70mg,0.080mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)并用二氯甲烷(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到中间体7(30mg,0.034mmol,收率63.73％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝879.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),5.23(t,J＝8.8Hz,1H),5.07(d,J＝12.4Hz,1H),4.44-4.31(m,2H),4.27-4.17(m,2H),4.15-4.08(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.30(s,3H),3.25-3.14(m,2H),3.03-2.95(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.40(s,9H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.92(s,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.28(s,3H).
步骤六：在冰水浴下，将中间体7(600mg,0.683mmol)溶解在甲醇(2mL)中，缓慢加入盐酸(5mL,4M二氧六环溶液)，反应1小时，浓缩后，用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品中间体7A(530mg,0.680mmol,收率99％)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝779.2。
制备例5中间体5的合成
步骤一：向中间体1(1320mg,1.515mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(1481.03mg,4.546mmol)和碘乙烷(0.606mL,7.576mmol)。室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到两个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为化合物5-a-1(430mg,收率:31.56％,保留时间＝3.491min)。ES-API:[M+H]+＝899.3。另一个异构体化合物结构为化合物5-a-2(800mg,收率:58.72％,保留时间＝3.257min)。ES-API:[M+H]+＝899.3。
步骤二：冰水浴下，向化合物5-a-1(430mg,0.478mmol)中加入四丁基氟化铵溶液(4mL,1.0M四氢呋喃溶液)。温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物5-b(350mg,0.446mmol,收率93.24％)。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物5-b(350mg,0.446mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(172.89mg,1.338mmol)和甲基磺酸酐(116.50mg,0.669mmol)。室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到中间体5(340mg,0.394mmol,收率88.35％)。ES-API:[M+H]+＝863.2。
制备例6中间体6的合成
步骤一：向中间体5(80mg,0.093mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.465mmol)和1,1-二氧化硫代吗啉(25mg,0.186mmol)。室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物6-a(83mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝902.1。
步骤二：将化合物6-a(83mg,0.092mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(3mL)和盐酸甲醇溶液(0.5mL)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩得到粗品中间体6(73mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝802.1。
制备例7中间体8的合成
步骤一：向中间体2-c(970mg,1.124mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入三氟乙酸(5mL)，反应液室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，残留物于冰水浴下加入饱和碳酸氢钠(10mL)溶液,二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物中间体2(591mg,收率69％)。ES-API:[M+H]+＝763.1。
步骤二：冰水浴下，向化合物中间体2(450mg,0.590mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(101mg,0.885mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,2.949mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(113mg,0.297mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～60％)纯化得到中间体8(400mg,收率79％)。ES-API:[M+H]+＝859.2。
制备例8中间体9的合成
步骤一：化合物1-c(120mg,0.173mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入盐酸二氧六环(3mL,0.173mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩得到化合物9-a(100mg,0.168mmol,收率97.39％)。ES-API:[M+H]+＝594.3。
步骤二：化合物9-a(80mg,0.099mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(17.31mg,0.152mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(86.48mg,0.227mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58.79mg,0.455mmol)，室温反应1小时。反应液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到中间体9(90mg,0.130mmol,收率86.06％)。ES-API:[M+H]+＝690.3。
制备例9中间体10的合成
步骤一：将中间体7A(5700mg,7.318mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向上述溶液中加入(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(1085.92mg,9.514mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1416.11mg,10.978mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(945.90mg,7.318mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(35mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物10-a(5650mg,6.457mmol,收率88.23％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝875.2。
步骤二：将化合物10-a(5650mg,6.457mmol)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(2199.72mg,12.914mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入二氯二三苯基膦钯(1810.60mg,2.583mmol)，碘化亚铜(743.87mg,3.874mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(3331.92mg,25.829mmol)，无水氯化锂(1084.81mg,25.829mmol)。氮气保护下80℃反应5小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩得到粗品，粗品经过快速硅胶柱纯化(40g，甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物10-b(4550mg,5.082mmol,78.71％)，褐色固体，ES-API:[M+H]+＝895.3。
步骤三：化合物10-b(4550mg,5.082mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入1M四丁基氟化铵溶液(12mL)，氮气保护室温反应2小时，LC-MS监测反应，反应结束后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(35mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物10-c(3900mg,4.994mmol,98.25％,纯度85％)，褐色固体，ES-API:[M+H]+＝781.3。
步骤四：化合物10-c(3900mg,4.994mmol,纯度85％)溶于二氯甲烷(50mL)，加入甲烷磺酸酐(1042.68mg,5.992mmol)，冰水浴下加入N,N'-二异丙基乙基胺(2581.72mg,19.975mmol)，氮气保护下室温反应1小时，LC-MS监测反应，原料消失后，减压浓缩得到中间体10(3600mg,4.191mmol,收率98.73％)ES-API:[M+H]+＝859.3。
制备例10中间体11的合成
步骤一：在0℃下，向氮气保护的中间体4(3g,9.311mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加异丙基氯化镁-氯化锂络合物(10.027mL,13.035mmol,1.3M四氢呋喃溶液)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在-10℃下将上述溶液滴加至3,3-二甲基四氢吡喃-2,6-二酮(1.59g,11.173mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，并将混合物在0℃下搅拌2h。通过滴加4M盐酸/二氧六环(4mL)调溶液pH至4～5来淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物11-a(2.25g,5.837mmol,收率62.69％)。ES-API:[M+H]+＝386.2。
步骤二：向化合物11-a(1000mg,2.594mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入(4-溴苯基)肼(970.36mg,5.188mmol)和4M盐酸-1,4-二氧六环溶液(3.891mL)，并将反应物在90℃搅拌36小时。将混合物浓缩，并通过加入碳酸氢钠水溶液将pH调节至中性，用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物11-b(1.15g,1.974mmol,收率76.09％)。ES-API:[M+H]+＝582.2,584.2。
步骤三：将化合物11-b(1.15g,1.974mmol)溶解在三氟乙酸(10mL)中。将混合物加热至65℃并搅拌2小时，减压浓缩，乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢铵将残余物调节pH至7～8，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，再经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物11-c(780mg,1.379mmol,收率69.87％)。ES-API:[M+H]+＝565.2,567.2。
步骤四：化合物11-c(780mg,1.379mmol)溶解在干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(1347.83mg,4.137mmol)和碘乙烷(1075.41mg,6.895mmol)，氮气保护，在室温下搅拌反应2小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层，再依次用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，再经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物11-d(750mg,1.264mmol,收率91.61％)。ES-API:[M+H]+＝593.2,595.2。
步骤五：将化合物11-d(750mg,1.264mmol)溶解在干燥四氢呋喃(10mL)中，冰水浴降温到0℃，在氮气保护下，缓慢滴加四氢锂铝(3.159mL,3.159mmol,1M四氢呋喃溶液)。滴加完毕，继续在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，依次缓慢加水(0.12mL)，氢氧化钠水溶液(0.12mL,15％)和水(0.36mL)来淬灭反应。并将悬浮液在室温搅拌30分钟后，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。母液用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后通过快速硅胶柱纯化乙酸乙酯/石油醚 ＝20％～60％)，得到2个中间体化合物。其中一个中间体化合物结构为:3-((Ra)-2-(5-(苄氧基)-2-((1S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(11-e-1,300mg,0.544mmol,收率43.05％)。11-e-1：Rt＝1.847min(3min LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.30(m,7H),7.25-7.20(m,1H),5.28-5.17(m,2H),4.46(t,J＝5.2Hz,1H),4.00-3.90(m,2H),3.82-3.72(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.79(s,3H),2.55(d,J＝14.0Hz,1H),2.09(d,J＝14.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.55-0.48(m,6H).ES-API:[M+H]+＝551.2,553.2。
另一个中间体化合物结构为:3-((Sa)-2-(5-(苄氧基)-2-((1S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(11-e-2,210mg,0.381mmol,收率30.13％)。ES-API:[M+H]+＝551.2,553.2。11-e-2：Rt＝1.758min(3min LCMS)。
中间体11-e-1的单晶培养
单晶培养：称取约10mg中间体11-e-1粉末样品，加入1mL乙腈，超声使完全溶清，放通风橱缓慢挥发，一段时间后析出黄褐色针状晶体，即中间体11-e-1的单晶。通过Bruker D8Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果见下表6与图1。图1为分子立体结构椭球图。
仪器参数：
光源：Cu靶                 X射线：
探测器：CMOS面探测器       分辨率：
电流电压：50kV，1.2mA      曝光时间：3s
面探测器至样品距离：40mm   测试温度：170(2)K
结构解析与精修过程：
采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADABS程序对数据进行经验吸收校正；采用SHELXT2014通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，N和O上氢原子通过残余电子密度获得，C-H上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑式模型对其精修处理。Flack常数为0.035(14)，图1中C22为S构型，C9-C17位轴手性为Ra构型。
晶体数据：
表6

步骤六：氮气保护下，化合物11-e-1(18g,32.6mmol)、双(频那醇)二硼(16.6g,65.2mmol)、醋酸钾(6.41g,65.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.39g,3.26mmol)混合在无水甲苯(200mL)中，90℃下搅拌4h。反应结束后，降温浓缩去除甲苯，倒入300mL乙酸乙酯、500mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用500mL水和500mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到中间体11(20.8g,收率85％)。ES-API[M+H]+＝599.3。
制备例11中间体12的制备
步骤一：冰水浴下，向中间体1(1000mg,1.148mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(3.5mL,3.444mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物12-a(868mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝757.3。
步骤二：冰水浴下，向化合物12-a(868mg,1.147mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.734mmol)和甲基磺酸酐(300mg,1.720mmol)。室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL二氯甲烷稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到中间体12(957mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝835.2。
制备例12中间体13的制备
步骤一：取化合物13-a(60g,181.609mmol)溶于DMF(200mL)中，加入碳酸氢钠(45.77g,544.827mmol)，冰水浴氮气保护下滴加碘甲烷(33.918mL,544.827mmol)，室温反应过夜。加入水(200mL)，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物13-b(65g,188.729mmol,收率103.92％)，油状液体。ES-API[M-156+H]+＝189.1。
步骤二：取化合物13-b(65g,188.729mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，冰水浴氮气保护下滴加三氟乙酸(200mL)，室温反应过夜，减压浓缩得到粗品化合物13-c，二三氟乙酸盐，无色透明油状液体。直接用于下一步反应。ES-API[M+H]+＝145.1。
步骤三：化合物13-d(50g,136.896mmol)溶于四氢呋喃(300mL)和水(75mL)，加入一水 氢氧化锂(9.38g,223.415mmol)，室温反应4小时。反应液用1N HCl调节pH至3，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，水(200mL×3)洗，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物13-e(48g,136.670mmol,收率99.83％)，无色透明油状液体。ES-API[M-56+H]+＝295.0。
步骤四：将化合物13-c溶于无水二氯甲烷(200mL)，冰水浴氮气保护下滴加4-甲基吗啉(100g,996mmol)，依次加入化合物13-e(35g,99.655mmol)，EDCI(38.07g,199.311mmol)，HOBt(4.04g,29.897mmol)，室温反应4小时，依次用水(200mL)洗，1N HCl(80mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，打浆(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到中间体13(33g,69.129mmol)，母液再经过快速硅胶柱纯化得到中间体13(4g,8.34mmol)，共计得到中间体13(37g,77.5mmol,收率78.7％)，白色固体。ES-API[M+H]+＝477.1。
制备例13中间体14的制备
步骤一：(S)-5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(8800mg,12.907mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体1的Step8)溶于四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,60mL)中。反应在氮气氛围、50℃下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL×5)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到(S)-3-(5-溴-1-乙基-(Ra)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(化合物14-1A,2600mg,5.864mmol,收率45.43％,Rf＝0.43)黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝445.2。(S)-3-(5-溴-1-乙基-(Sa)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(化合物14-1B,2600mg,5.864mmol,收率45.43％,Rf＝0.40)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝445.2。
步骤二：将化合物14-1A(2500mg,5.639mmol)，三乙胺(1.567mL,11.277mmol)和4-二甲氨基吡啶(68.89mg,0.564mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。冰浴下，向上述溶液中缓慢加入醋酸酐(6.355mL,67.662mmol)。加入完毕后，反应升至室温继续搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩后，向残留物中加入水(100mL)，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-40％)纯化得到化合物14-2(2600mg,5.356mmol,收率94.99％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝487.1。
步骤三：将化合物14-2(2500mg,5.150mmol)，双联频那醇硼酸酯(2223.32mg,8.755mmol)，(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(221.17mg,0.824mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(50.32mg,0.187mmol)溶于正己烷(45mL)中。反应在氮气氛围、80℃下搅拌17小时。反应完毕后，反应经浓缩除去正己烷得到粗品化合物14-3(5000mg)，黑色油状液体。ES-API:[M+H]+＝531.5。
步骤四：将化合物14-3(5000mg)溶于乙腈(30mL)中，冰浴下，向上述溶液中加入过氧化氢(1750.62mg,30wt％,15.447mmol)。加入完毕后，反应升至室温搅拌3小时。反应完毕后，反应用饱和亚硫酸钠(30mL)淬灭。并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到中间体14(1700mg,3.390mmol,两步收率65.8％),黄色固体。ES-API:[M+H]+＝503.2。
化合物14-1A的单晶培养
单晶培养：将30mg中间体14-1A溶于0.5mL的氯仿中，加入1.5mL的正己烷，摇荡至澄清。将溶液过滤后密封，封口处用针头扎几个小孔，缓慢挥发24h，培养得到单晶。通过Bruker D8Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果见下表7与图2。图2为分子立体结构椭球图。
仪器参数：
光源：Cu靶                              X射线：
探测器：CMOS面探测器                    分辨率：
电流电压：50kV,1.2mA                    曝光时间：10s
面探测器至样品距离：40mm                测试温度：100(2)K
结构解析与精修过程：
采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADABS程序对数据进行经验吸收校正；采用SHELXT2014通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，C-H上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑式模型对其精修处理。Flack常数为0.043(10)，图2中C21为S构型，C9-C16位轴手性为Ra构型。
晶体数据：
表7
制备例14中间体38-INT的制备
步骤一：氮气保护下，将化合物64-1(300mg,0.432mmol)，化合物48-1(265mg,0.648mmol)溶于二氧六环(2mL)，甲苯(6mL)和水(2mL)中，加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(63mg,0.097mmol)和磷酸钾(205mg,0.97mmol)，反应在75℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到化合物38-a(280mg,收率61.0％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝951.3。
步骤二：化合物38-a(280mg,0.294mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温下加入碳酸铯(288mg,0.883mmol)和1-碘-2-甲氧基乙烷(164mg,0.883mmol)，反应继续室温下搅拌48小时。反应液加入水(15mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物38-b(210mg,收率70.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1009.3。
步骤三：化合物38-b(35mg,0.035mmol)溶于甲醇(0.2mL)，0℃下加入4.0M氯化氢/二氧六环溶液(1.5mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩得到化合物38-INT(31mg,收率98.3％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝909.3。
制备例15中间体54-INT的制备

步骤一：向烧瓶中加入中间体9(850mg,1.23mmol)，(S)-3-溴-5-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(48-1,840mg,1.85mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(80mg,0.12mmol)，磷酸钾(784mg,0.69mmol)，四氢呋喃(9mL)，甲苯(6mL)和水(3mL)。将反应混合物氮气置换3次，反应在65℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到化合物54-1(800mg,收率69.3％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝937.3。
步骤二：向烧瓶中加入化合物54-1(800mg,0.85mmol)，1-碘-2-甲氧基乙烷(476.3mg,2.56mmol)，碳酸铯(556.26mg,1.71mmol)，乙腈(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在25℃下搅拌24小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到化合物54-2(750mg,收率88.3％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝995.3。
步骤三：化合物54-2(500mg,0.50mmol)经手性制备色谱纯化(分离柱：DaicelIH 250*4.6mm*5μm；流动相:A乙腈+0.2％二乙胺,B(甲醇：异丙醇＝1：1)+0.2％二乙胺；A:B＝80:20；流速:1mL/min；柱温30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为5-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S))-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧代-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(54-2-a,163mg,收率32.8％,保留时间：3.72min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝995.3。另一个异构体化合物结构为5-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S))-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧代-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(54-2-b,168mg,收率33.6％,保留时间：5.106min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝995.3。
步骤四：向烧瓶中加入化合物54-2-a(163mg,0.16mmol)，甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)。向其中滴加4M氯化氢/二氧六环溶液(3mL,12.00mmol)。反应在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后，得到粗品化合物54-INT(152mg)。ES-API:[M+H]+＝895.4。
制备例16中间体63-INT的制备
步骤一：在冰水浴中，向化合物1-a(3.0g,8.773mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.28g,0.401mmol)和碘化亚铜(0.23g,1.204mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中添加4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯(1.80g,8.025mmol)和N,N-二甲基乙胺(4.205mL,24.075mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯100mL)稀释，用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(0-50％四氢呋喃/石油醚洗)纯化得到呈黄色固体状的化合物63-a(3.0g,6.844mmol,收率85.28％)。
步骤二：将中间体9(300.0mg,0.435mmol)和化合物63-a(300.0mg,0.684mmol)溶于甲苯(12.0mL)，1,4-二氧六环(4.0mL)，水(4.0mL)，加入磷酸钾(128.0mg,0.605mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(27.0mg,0.040mmol)，氮气保护下70℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物63-b(330.0mg,收率82.31％)。ES-API:[M+H]+＝921.4。
步骤三：取化合物63-b(330.0mg,0.358mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入碳酸铯(0.33g,1.010mmol)和1-碘-2-甲氧基乙烷(200.0mg,1.075mmol)，室温反应2小时，反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩并经SFC手性柱[IB 250*30mm,10μm；流动相A：HEX+0.2％DEA， 流动相B：EtOH+0.2％DEA；检测波长：214nm/254nm；流速：25mL/min；进样量：10μL；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝70:30(V/V)]拆分得到化合物63-c(59mg,收率20％，保留时间12.5min)，ES-API:[M+H]+＝979.3；和化合物63-d(251.0mg,收率：80％,保留时间9.9min)。ES-API:[M+H]+＝979.3。
步骤四：向化合物63-c(59mg,0.060mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入盐酸/甲醇溶液(1.0mL,4M,4.0mmol)，室温搅拌1小时后减压旋干溶剂得到(2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-(2-甲氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙酯)-5-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(63-INT,62.0mg)。ES-API:[M+H]+＝879.4。
制备例17中间体31-INT的制备
步骤一：化合物9-a(350.0mg,0.590mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入(1R,5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(113.0mg,0.885mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(673.0mg,1.769mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.50mL,3.0mmol)，反应在冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，向溶液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱[二氯甲烷/甲醇＝100：0～90；10(V/V)]纯化得到化合物31-a(450.0mg,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝704.3。
步骤二：将化合物31-a(450.0mg,粗品)和化合物63-a(450.0mg,1.027mmol)溶于甲苯(12.0mL)，1,4-二氧六环(4.0mL)，水(4.0mL)，加入磷酸钾(128.0mg,0.605mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(27.0mg,0.040mmol)，氮气保护下70℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，得到粗品经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物31-b(290.0mg,收率： 52.56％)。ES-API:[M+H]+＝935.3。
步骤三：取化合物31-b(290.0mg,0.310mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入碳酸铯(0.33g,1.010mmol)和1-碘-2-甲氧基乙烷(200.0mg,1.075mmol)，室温反应2小时，反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩并经SFC手性柱[IB 250*30mm,10μm；流动相A：HEX+0.2％DEA，流动相B：ETOH+0.2％DEA；检测波长：214nm/254nm；流速：25mL/min；进样量：10μL；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝70:30(V/V)]拆分得到化合物31-c(54mg,收率20.4％，保留时间：11.5min)ES-API:[M+H]+＝979.3以及化合物31-d(201mg,收率：77.0％,保留时间：4.5min)ES-API:[M+H]+＝993.3。。
步骤四：向化合物31-c(54.0mg,0.054mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入盐酸/甲醇(1.0mL,4M,4.0mmol)，室温搅拌1小时后减压旋干溶剂得到(1R,5S)-N-((63S,4S,Z)-11-(2-甲氧基乙基)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙酯)-5-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(31-INT,58.0mg)。ES-API:[M+H]+＝893.3。
制备例18中间体35-INT的制备
步骤一：化合物38-a(150mg,0.158mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下加入碳酸铯(206mg,0.631mmol)和碘乙烷(98mg,0.631mmol)，反应继续室温下搅拌18小时。反应液加入水(15mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物35-a(110mg,收率71.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝979.3。
步骤二：化合物35-a(110mg,0.112mmol)溶于甲醇(0.4mL)，0℃下加入4.0M氯化氢/二氧六环溶液(3mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩得到化合物35-INT(98mg,收率99.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝879.3。
制备例19中间体15的制备
步骤一：向中间体5(4.79g,5.550mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(1.68g,16.650mmol)，反应液室温搅拌2小时，LCMS检测反应已经完全，浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物15-a(4.29g,收率89.04％)。ES-API:[M+H]+＝868.4。
步骤二：冰水浴下，向化合物15-a(4.29g,4.942mmol)的甲醇(5mL)溶液加入盐酸(20mL,4M二氧六环溶液)，室温反应1小时，浓缩得到中间体化合物15(3.80g)，盐酸盐。ES-API:[M+H]+＝ 768.4。
制备例20中间体38-1a的制备
步骤一：化合物38-1b(1.0g,2.92mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(1.19g,5.85mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(20mL)，饱和碳酸氢钠(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-2％)得到化合物38-1a(600mg,收率57.3％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H]+＝358.0,359.9。
制备例21中间体7的合成
步骤一：氮气保护下，中间体11(24g,40.09mmol)、中间体13(22.97g,48.11mmol)、K3PO4(17.05g,80.19mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(2.07g,3.21mmol)混合在甲苯(50mL)，二氧六环(150mL)和水(50mL)的混合溶液中，70℃搅拌18小时。反应结束后，倒入300mL乙酸乙酯、300mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用300mL水和300mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物7-f(28g,收率80％)。ES-API[M+H]+＝869.3。
步骤二：0℃下，向化合物7-f(28g,32.218mmol)的四氢呋喃(200mL)中加入水(50mL)和LiOH.H2O(2.71g,64.435mmol)，0℃搅拌1小时。反应结束后，反应液用1M盐酸调pH至3-4，倒入200mL乙酸乙酯、200mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物7-g(28g,粗品)。ES-API[M+H]+＝855.3。
步骤三：向化合物7-g(25g,29.3mmol)的二氯甲烷(1000mL)中加入HOBt(39.51g,292.377mmol)和DIPEA(178.254mL,1023.320mmol)，0℃下缓慢加入EDCI(168.15g,877.131mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，反应液用1M盐酸调pH至5-6，倒入200mL乙酸乙酯、200mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物7-d(17.1g,纯度86％,收率60％)。ES-API[M+H]+＝837.3。
步骤四：向化合物7-d(14g,16.725mmol)的甲醇(350mL)溶液中加入Pd/C 10％(7.12g,6.690mmol)，在氢气状态下室温反应40h。反应液过滤浓缩得到化合物7-e(12g,纯度90％,收率87％)。ES-API[M+H]+＝747.3。
步骤五：向化合物7-e(5g,6.694mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(2.791mL,20.082mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.59g,10.041mmol)，室温搅拌1小时，反应结束后，倒入50mL乙酸乙酯、50mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到中间体7(5g,纯度91％,收率77％)。ES-API[M+H]+＝879.3。
实施例1.1化合物Z3的合成
步骤一：化合物1-a(340mg,1mmol)，4-(丙-2-炔基)-1λ6-1,4-噻嗪-1,1-二酮(345mg,2mmol,CAS:10442-03-2)溶于乙腈(5mL)，加入双三苯基膦二氯化钯(140mg,0.2mmol)，碘化亚铜(75mg,0.394mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(0.5mL,2.98mmol)和无水氯化锂(170mg,4.010mmol)。在氮气氛围，80℃下搅拌2小时，抽滤，减压浓缩至干，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得到化合物2-1(250mg,0.646mmol,收率64.93％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝387.0/389.0。
步骤二：中间体9(230mg,0.333mmol)，化合物2-1(200mg,0.516mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(25mg,0.038mmol),磷酸钾(220mg,1.036mmol)溶于甲苯(3mL)，1,4-二氧六环(1mL)和水(1mL)。反应在氮气氛围，70℃下搅拌1小时，反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物2-2(200mg,0.230mmol,收率68.93％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝870.3。
步骤三：化合物2-2(100mg,0.115mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入无水碳酸铯 (112.34mg,0.345mmol)，室温搅拌1小时，再加入叔丁基-(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(98.69mg,0.345mmol)。反应在氮气氛围，50℃下搅拌4小时，反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用薄层色谱(甲醇/二氯甲烷＝1：15)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为3-1a(50mg,0.048mmol,收率41.71％,Rf＝0.45)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1042.3。另一个异构体化合物结构为3-1b(60mg,0.06mmol,收率50.7％,Rf＝0.4)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1042.3。
步骤四：化合物3-1a(50mg,0.048mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，冰水浴下加入4M盐酸二氧六环(1mL,0.018mmol)，氮气保护，室温搅拌1小时，反应完成后，减压浓缩，二氯甲烷重新溶解，用7M氨水/甲醇调节pH至8，减压浓缩，得到粗品经快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(2-羟丙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z3,30mg,0.032mmol,收率67.39％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝928.3。
实施例1.2化合物Z4和Z5的合成
步骤一：冰水浴下，向中间体6(150mg,0.187mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中依次加入N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(56.23mg,0.243mmol)、N,N-二异丙基乙胺(96.49mg,0.748mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(142.12mg,0.374mmol)。升至室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL二氯甲烷稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。得到粗品经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到化合物4-1(110mg,收率57.93％)，ES-API:[M+H]+＝1015.3。
步骤二：向化合物4-1(110mg,0.108mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。浓缩后二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，得到粗品再经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(2S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,6-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺(Z4,60mg,0.0656mmol,收率60.8％)，ES-API:[M+H]+＝915.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.58(t,J＝9.1Hz,1H),5.12(d,J＝12.2Hz,1H),4.37-4.23(m,4H),4.13-4.04(m,1H),3.76(s,2H),3.62-3.53(m,2H),3.29-2.24(m,5H),3.16-3.13(s,4H),3.05-2.97(m,5H),2.77-2.72(m, 1H),2.67-2.66(m,1H),2.39-2.32(m,2H),2.28(s,3H),2.11(d,J＝12.1Hz,1H),1.79-1.75(m,3H),1.56-1.50(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.99-0.90(m,9H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.34(s,3H).
步骤三：向化合物Z4(50mg,0.0546mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入2-羟基乙酸(6.2mg,0.0819mmol)、N,N-二异丙基乙二胺(21.13mg,0.1638mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(41.5mg,0.1092mmol)，室温反应1小时。用乙酸乙酯(30mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后再经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(2S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2-(2-羟基-N-甲基乙酰胺)-3-甲基丁酰胺(Z5,7mg,收率13.1％)，ES-API:[M+H]+＝973.3。
实施例1.3化合物Z6的合成
步骤一：向中间体7A(440mg,0.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(77mg,0.68mmol)和三乙胺(343mg,3.4mmol)，冰浴下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(644mg,1.69mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用30mL盐水洗涤联合提取物，过滤浓缩并用快速硅胶柱纯化(0-80％石油醚/乙酸乙酯)得到化合物10-a(490mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝875.2。
步骤二：氮气保护下，将化合物10-a(150mg,0.17mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-(2-丙炔基)哌嗪(77mg,0.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.03mmol)，碘化亚铜(20mg,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(88mg,0.68mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，80℃搅拌10h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物6-2(150mg,收率92％)。ES-API[M+H]+＝949.3。
步骤三：向化合物6-2(60mg,0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，20mL乙酸乙酯萃取三遍，浓缩得到化合物6-3(50mg,收率93％)。ES-API[M+H]+＝849.3。
步骤四：向化合物6-3(50mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入羟基乙酸(9mg,0.12mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(46mg,0.36mmol)，冰浴下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7- 氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(68mg,0.18mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用30mL盐水洗涤联合提取物，有机相干燥浓缩后用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2，3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z6,20mg,收率36％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝907.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(1H,d,J 2.0),8.50(1H,s),8.39(1H,d,J 8.9),7.86(1H,d,J 2.0),7.82(1H,s),7.74(1H,s),7.58(1H,d,J 8.7),5.56(1H,t,J 9.1),5.05(1H,s),4.52(1H,d,J 5.5),4.17(7H,dd,J 76.4,5.8),3.62(2H,s),3.57(2H,s),3.51(2H,s),3.37(2H,s),3.30(2H,s),3.25(3H,s),3.22-3.07(2H,m),2.95(1H,d,J 15.4),2.76(1H,t,J 9.0),2.53(2H,s),2.38(1H,d,J 14.3),2.07(1H,d,J 10.5),1.78(2H,s),1.58-1.46(1H,m),1.35(3H,d,J 6.0),1.16(3H,d,J 4.4),1.09-1.05(6H,m),0.88(6H,dd,J 12.9,5.6),0.34(3H,s).
实施例1.4化合物Z7-1和Z7-2的合成
步骤一：将(Z)-((丁-2-烯-1-氧基)甲基)苯(Journal of Organic Chemistry,2016,vol.81,#20,p.9957-9963)(0.5g,3.082mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入醋酸铑(0.07g,0.154mmol)，滴加重氮乙酸乙酯(0.80g,6.164mmol)的二氯甲烷溶液，氮气保护室温反应24小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩至干，快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-10％)纯化得到化合物7-a(150mg,0.681mmol,收率22.10％)，无色油状液体，ES-API:[M+H]+＝249.1。
步骤二：将化合物7-a(150mg,0.604mmol)，Pd/C 10％(100mg,0.940mmol)溶于甲醇(5mL)，氢气置换三次，氢气保护下室温反应18小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩至干，快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得到化合物7-b(80mg,0.506mmol,收率83.72％)，无色油状液体，ES-API:[M+H]+＝176.2。
步骤三：将化合物7-b(25mg,0.158mmol)溶于四氢呋喃(1mL),水(0.2mL)，加入氢氧化锂(13.26mg,0.316mmol)，氮气保护下室温反应18小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩得到化合物7-c(20mg,0.154mmol,收率97.25％)。ES-API:[M+H]+＝148.1。
步骤四：将中间体6(20mg,0.025mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向上述溶液中加入化合物7-c(13.01mg,0.100mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14.22mg,0.037mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(92.75mg,0.718mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(甲酸法)纯化得到2个异构体化合 物。其中一个异构体化合物结构为(1R,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-(羟甲基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z7-1,3.6mg,0.004mmol,收率15.75％,保留时间＝1.89min)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝914.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.53(t,J＝5.2Hz,1H),4.41-4.10(m,5H),3.75(s,2H),3.66-3.54(m,3H),3.46-3.36(m,1H),3.29-3.28(m,1H),3.25(s,3H),3.19-3.14(m,4H),3.06-3.04(m,4H),2.95(d,J＝14.0Hz,1H),2.79-2.76(m,1H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.09-2.07(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.50(m,1H),1.38-1.34(m,5H),1.25-1.21(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),0.97-0.81(m,6H),0.35(s,3H).另一个异构体化合物结构为(1S,2S,3R)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-(羟甲基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z7-2,3.6mg,0.004mmol,收率15.75％,保留时间＝1.93min)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝914.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(t,J＝9.0Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.39-4.05(m,5H),3.60-3.58(m,3H),3.44-3.40(m,1H),3.25(s,3H),3.20-3.16(m,4H),3.08-3.04(m,4H),2.97-2.94(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.43-2.32(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.79-1.78(m,2H),1.56-1.52(m,1H),1.43-1.36(m,5H),1.26-1.24(m,4H),1.15-1.12(m,3H),0.92-0.89(m,6H),0.35(s,3H).
实施例1.5化合物Z10的合成
步骤一：中间体10(0.15g,0.175mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.11g,0.875mmol)溶于二氯甲烷(20mL)加入2-甲基丙-2-基1,4-二氮杂-1-羧酸酯(0.19g,0.931mmol,CAS:112275-50-0)，反应在室温下搅拌5小时。减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物10-A(150mg,0.156mmol,收率89.18％)。ES-API:[M+H]+＝963.2。
步骤二：化合物10-A(120mg,0.125mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品经制备HPLC(甲酸法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(化合物10-B, 60mg,0.063mmol,甲酸盐，收率50.42％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝863.4。
步骤三：将化合物10-B(20.0mg,0.0209mmol)，甲酸盐，加入到二氯甲烷/饱和碳酸氢钠(20.0mL/10.0mL)的混合溶液中，室温搅拌30分钟后，将二氯甲烷相减压旋干粗品(21.0mg)。ES-API:[M+H]+＝863.4。
冰水浴下，向粗品(21.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入乙醇酸(2.60mg,0.035mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.225mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(27.0mg,0.070mmol)。升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。该粗品经过制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到化合物(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)-1,4-二氮杂-1-基)丙-)1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z10,7.86mg,0.009mmol,收率:36.82)。ES-API:[M+H]+＝921.1。
实施例1.6化合物Z11的合成
步骤一：向六氢吡啶-4-醇(1.50g,14.829mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中加入3-溴丙-1-炔(1.76g,14.829mmol)和碳酸钾(6.15g,44.48mmol)，于25℃搅拌18h。反应完成后，冷却的溶液用乙酸乙酯(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)萃取，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，然后通过自动快速色谱法在硅胶上[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90纯化：10，(v/v)]得到目标化合物11-1(0.90g,收率45.0％)。ES-API:[M+H]+＝140.2。
步骤二：中间体7(250.0mg,0.284mmol)的N,N-二甲基甲酰胺((5.0mL)溶液中加入化合物11-1(120.0mg,0.862mmol)，双三苯基膦二氯化钯(59.89mg,0.085mmol)、碘化亚铜(32.50mg,0.171mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.198mL,1.138mmol)和氯化锂(60.28mg,1.422mmol)。添加后，在氮气球下于80℃搅拌1.5小时。反应物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过自动快速色谱法在硅胶上纯化(从0％至1.0％甲醇的二氯甲烷溶液)得到化合物11-2(260.0mg,粗品)。
步骤三：冰水浴下，向化合物11-2(260.0mg,粗品)的甲醇(2mL)溶液中缓慢滴加盐酸甲醇(5.0mL,4M,20.0mmol)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，低温(30℃)减压 除去溶剂，冰水浴下向残留物中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(6mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(6mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物11-3(290.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝768.3。
步骤四：冰水浴下，向化合物11-3(290.0mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(55.47mg,0.486mmol)、N,N-二异丙基乙胺(209.0mg,1.620mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(185.0mg,0.486mmol)。升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到化合物(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z11,220mg,0.255mmol,收率：89.65％,保留时间：7.45min)。ES-API[M+H]+＝864.3。
实施例1.7化合物Z12的合成
步骤一：4-哌啶甲酸乙酯(150mg,1.280mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(527.45mg,3.817mmol)和3-溴丙炔(227.01mg,1.908mmol)，氮气保护室温反应4小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩至干，快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)得到化合物12-1(120mg,0.773mmol,收率60.39％)，无色油状液体。ES-API:[M+H]+＝196.2。
步骤二：化合物12-1(100mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(0.5mL)，水(0.5mL)，加入氢氧化锂(42mg,1mmol),氮气保护室温反应5小时。减压浓缩得到化合物12-2(90mg,0.5mmol,收率94.59％)。ES-API:[M+H]+＝168.3。
步骤三：化合物12-2(100mg,0.6mmol)，2-{[二甲基(2-甲基丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙烷-1-胺(105mg,0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(300mg,0.9mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(230mg,1.8mmol)，氮气保护室温反应2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10 mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得到化合物12-3(120mg,0.34mmol,收率60.11％)。ES-API:[M+H]+＝325.3。
步骤四：化合物10-a(50mg,0.057mmol)和化合物12-3(37.09mg,0.114mmol)溶于乙腈(3mL)，加入二氯二三苯基膦钯(16.02mg,0.023mmol)，碘化亚铜(6.58mg,0.034mmol)，N,N-二异丙基乙胺(29.49mg,0.229mmol)和无水氯化锂(9.60mg,0.229mmol)。氮气保护80℃反应5小时，反应完毕后，抽滤，干燥浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物12-4(30mg,0.029mmol,收率50.03％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1049.4。
步骤五：化合物12-4(30mg,0.029mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入4M盐酸二氧六环(0.2mL,0.8mmol)，氮气保护室温反应1小时。反应完毕后，浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到1-(3-(5-((63S,4S,Z)-4-(((1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基-(Ra)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺(Z12,15mg,0.016mmol,收率56.12％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝935.3。
实施例1.8化合物Z13-1,Z13-2的合成
步骤一：2-(羟甲基)-3-甲基环丙烷-1-甲酸乙酯(7-b,60mg,0.228mmol,纯度60％)溶于乙腈(3mL)，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(7.10mg,0.046mmol)，磷酸一氢钠(40mg,0.341mmol)，磷酸二氢钠(48.81mg,0.341mmol)，加入次氯酸钠溶液(14％,0.1mL)，亚氯酸钠(41.16mg,0.455mmol)的水溶液(1.5mL)，室温反应16小时，反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到化合物13-1(30mg,0.174mmol,收率76.57％)，无色油状。ES-API:[M+H]+＝190.1。
步骤二：化合物13-1(33mg,0.192mmol)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-胺(36.97mg,0.211mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(94.74mg,0.249mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(74.32mg,0.575mmol)，室温反应1小时，反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)得到化合物13-2(45mg,0.137mmol,收率71.25％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝330.3。
步骤三：化合物13-2(40mg,0.121mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，水(0.3mL)，加入氢氧化锂(10.19mg,0.243mmol)，室温反应16小时，反应液减压浓缩得到化合物13-3(22mg,0.118mmol,收率97.13％)，油状液体。
步骤四：中间体6(20mg,0.025mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向上述溶液中加入化合物13-3(13.01mg,0.100mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (14.22mg,0.037mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(92.75mg,0.718mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(1R,2R,3S)-N1-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-N2-(2-羟乙基)-3-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺(Z13-1,3mg,0.003mmol,收率12.36％,保留时间：6.36min)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝971.3。另一个异构体化合物结构为(1S,2S,3R)-N1-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-N2-(2-羟乙基)-3-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺(Z13-2,3mg,0.003mmol,收率12.36％,保留时间：6.51min)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝971.3。
实施例1.9化合物Z14,Z15的合成
步骤一：将N,N-二异丙基乙胺(97mg,0.75mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg,0.22mmol)依次加入到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环戊基乙酸(44mg,0.18mmol)和中间体6(120mg,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，用2mL水洗涤，浓缩并用制备色谱柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物14-1(140mg,收率91％)。ES-API:[M+H]+＝1027.2。
步骤二：将化合物14-1(140mg,0.14mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环溶液(5mL,20mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇(氨)/二氯甲烷)纯化得到(2S)-2-氨基-2-环戊烷-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)乙酰胺(Z14,80mg,收率63％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝927.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.59(t,J＝9.2Hz,1H),5.13(d,J＝12.4Hz,1H),4.40-4.16(m,4H),4.08(q,J＝7.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.59(s,2H),3.26(s,3H),3.25-3.20(m,1H),3.19-3.14(m,6H),3.14-3.10(m,1H),3.08-3.02(m,4H),2.97(d,J＝13.6Hz,1H),2.85-2.64(m,2H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.15-2.04(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.71-1.40(m,8H),1.36(d, J＝6.0Hz,3H),1.24(s,1H),0.92(s,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H),0.35(s,3H).
步骤三：将化合物Z14(67mg,0.07mmol)溶于1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(0.5mL)中，加入三氟甲烷磺酸甲酯(18mg,0.11mmol)，室温搅拌1小时。反应液浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(2S)-2-甲氨基-2-环戊烷-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)乙酰胺(Z15,5.32mg,收率8％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝941.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.57(t,J＝9.2Hz,1H),5.11(d,J＝12.0Hz,1H),4.47-4.18(m,4H),4.08(q,J＝7.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.57(d,J＝2.8Hz,2H),3.27(s,3H),3.25-3.19(m,1H),3.19-3.13(m,4H),3.09-3.02(m,4H),3.02-2.94(m,1H),2.85-2.64(m,3H),2.35(d,J＝14.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.16-2.08(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.86-1.70(m,3H),1.62-1.52(m,4H),1.52-1.43(m,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.23(s,1H),0.93(s,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.33(s,3H).
实施例1.10化合物Z16,Z17的合成
步骤一：将N,N-二异丙基乙胺(97mg,0.75mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg,0.22mmol)依次加入到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丁基乙酸(44mg,0.18mmol)和中间体6(120mg,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，用2mL水洗涤，浓缩并用制备色谱柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物16-1(140mg,收率91％)。ES-API:[M+H]+＝1027.2。
步骤二：将化合物16-1(140mg,0.14mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环溶液(5mL,20mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇(氨)/二氯甲烷)纯化得到(2S)-2-氨基-2-环丁烷-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)乙酰胺(Z16,80mg,收率63％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝913.2。
步骤三：将化合物Z16(67mg,0.07mmol)溶于1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(0.5mL)中，加入三氟甲烷磺酸甲酯(18mg,0.11mmol)，室温搅拌1小时。反应液浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(2S)-2-甲氨基-2-环丁烷-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙-1-炔-1- 基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)乙酰胺(Z17,6.66mg,收率10％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝927.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.20(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.11(d,J＝12.0Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),4.27-4.20(m,2H),4.14-4.04(m,1H),3.75(s,2H),3.58(s,2H),3.27(s,3H),3.24-3.20(m,1H),3.18-3.14(m,4H),3.07-3.02(m,4H),3.01-2.96(m,1H),2.88(d,J＝8.4Hz,1H),2.83-2.64(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.27(s,3H),2.14-2.08(m,1H),2.02-1.94(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.57-1.48(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(s,1H),0.93(s,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.33(s,3H).
实施例1.11化合物Z18的合成
步骤一：将N,N-二异丙基乙胺(40mg,0.31mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(36mg,0.09mmol)依次加入到(1R,5S,6r)-3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(17mg,0.07mmol)和中间体6(50mg,0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，用2mL水洗涤，浓缩并用制备色谱柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物18-1(50mg,收率80％)。ES-API:[M+H]+＝1011.2。
步骤二：将化合物18-1(50mg,0.14mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环溶液(5mL,20mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇(氨)/二氯甲烷)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z18,9.88mg,收率22％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝911.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),4.51-4.14(m,4H),4.08(q,J＝7.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.57(s,2H),3.34-3.26(m,1H),3.26(s,3H),3.23-3.19(m,1H),3.18-3.13(m,4H),3.08-3.01(m,4H),3.02-2.92(m,3H),2.87-2.78(m,2H),2.78-2.65(m,1H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.08(d,J＝10.4Hz,1H),1.85-1.72(m,3H),1.72-1.62(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.23(s,1H),0.91(s,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H),0.34(s,3H).
实施例1.12化合物Z19的合成
步骤一:中间体7A(530mg,0.680mmol)，(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(113.35mg,0.885mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(388.12mg,1.021mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(263.86mg,2.041mmol)，加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物19-1(560mg,0.630mmol,收率92.57％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝889.4。
步骤二：化合物19-1(480mg,0.540mmol)，叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(183.94mg,1.080mmol)，二氯二三苯基膦钯(151.42mg,0.216mmol)，碘化亚铜(61.70mg,0.324mmol),N,N'-二异丙基乙基胺(279.15mg,2.160mmol)，无水氯化锂(91.55mg,2.160mmol)溶于乙腈(10mL)，氮气保护下80℃反应5小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩得到粗品，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物19-2(392mg,0.431mmol,收率79.85％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝909.3。
步骤三：化合物19-2(500mg,0.550mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.825mL,0.825mmol)，氮气保护下室温反应1小时反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物19-3(400mg,0.503mmol,收率91.50％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝795.3。
步骤四：化合物19-3(300mg,0.377mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入甲烷磺酸酐(72.23mg,0.415mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(146.33mg,1.132mmol)，氮气保护下室温反应1小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物19-4(300mg,0.344mmol,收率91.06％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝873.3。
步骤五：化合物19-4(50mg,0.057mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺 (7.40mg,0.057mmol)，2-甲基丙-2-基1,4-二氮杂-1-羧酸酯(34.41mg,0.172mmol,CAS:112275-50-0)，氮气保护下室温反应1小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得化合物19-5(40mg,0.041mmol,收率71.47％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝977.3。
步骤六：化合物19-5(35mg,0.036mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入4M盐酸二氧六环(2mL)，氮气保护下室温反应1小时，减压浓缩得到化合物19-6(31mg,0.035mmol,收率98.68％)，黄色固体，ES-API:[M+H]+＝877.3。
步骤七：羟基乙酸(2.25mg,0.030mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，加入化合物19-6(20mg,0.023mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(13.01mg,0.034mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(11.79mg,0.091mmol)，加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)-1,4-二氮杂环-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z19,6mg,0.006mmol,收率28.14％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝935.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.83(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.78-7.72(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝8.8Hz,1H),5.07(d,J＝12.2Hz,1H),4.46-4.04(m,8H),3.83(t,J＝8.0Hz,2H),3.71-3.65(m,4H),3.58(s,3H),3.55-3.52(m,1H),3.46-3.38(m,3H),3.25(s,3H),3.16-3.13(m,1H),2.95(d,J＝13.8Hz,1H),2.85-2.64(m,5H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.08(d,J＝10.0Hz,1H),1.99-1.72(m,6H),1.71-1.65(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.99-0.82(m,6H),0.35(s,3H).
实施例1.13化合物Z20的合成
步骤一:化合物19-4(10mg,0.011mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(5.92mg,0.046mmol)，4-羟基哌啶(4.63mg,0.046mmol)，氮气保护室温反应2小时，反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z20,6mg,0.007mmol,收率59.65％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝878.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝9.0Hz,1H),8.50(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.54(d,J＝4.0Hz,1H),4.39-4.00(m,5H),3.86-3.83(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.58(s,2H),3.52(s,2H),3.46-3.45(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.25(s,3H),3.17-3.13(m,1H),2.95(d,J＝14.0Hz,1H),2.78-2.75(m,3H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.28-2.26(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.79-1.73(m,4H),1.66-1.65(m,1H),1.56-1.34(m,6H),0.99-0.80(m,6H),0.35(s,3H).
实施例1.14化合物Z21的合成
步骤一：将中间体7(1000mg,1.138mmol)溶于甲醇(2mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(10mL)。加入完毕后，反应在室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到盐酸盐。向上述盐酸盐中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相分离后用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，干燥浓缩得到化合物21-1(866mg,1.112mmol,收率97.73％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝779.2。
步骤二：将化合物21-1(100mg,0.128mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向上述溶液中加入(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(24.60mg,0.192mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(97.64mg,0.257mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(49.78mg,0.385mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到化合物21-2(100mg,0.112mmol,收率87.88％)。白色固体。ES-API:[M+H]+＝889.3。
步骤三：将化合物21-2(100mg,0.112mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温下，向上述溶液中加入N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-甲酰胺(73.01mg,0.225mmol)，双三苯基膦二氯化钯(15.79mg,0.022mmol)，碘化亚铜(8.57mg,0.045mmol)，N,N'-二异丙基乙胺(43.62mg,0.337mmol)和氯化锂(19.07mg,0.450mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，80℃下搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物21-3(100mg,0.094mmol,收率83.59％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1063.3。
步骤四：将化合物21-3(100mg,0.094mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,2mL)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去溶剂。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相分离后用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到1-(3-(5-((63S,4S,Z)-4-((1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-6-(Ra)-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺(Z21,60mg,0.063mmol,收率67.22％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝949.3。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(s,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.53 (d,J＝8.7Hz,1H),5.79(d,J＝7.5Hz,1H),4.87-4.15(m,5H),3.97(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.76(m,4H),3.67-3.56(m,4H),3.49-3.44(m,1H),3.39-3.35(m,5H),3.15-3.08(m,3H),2.87-2.75(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.34-2.09(m,4H),2.02-1.56(m,9H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H),1.02-0.93(m,6H),0.51(s,3H).
实施例1.15化合物Z22的合成
步骤一：(5-溴-3-硝基苯基)甲醇(5.0g,21.55mmol)和三苯基膦(8.48g,32.32mmol)溶于二氯甲烷(70mL)，0℃下分批加入四溴化碳(7.67g,43.10mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到化合物22-1(6.2g,收率97.6％)， 白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(t,J＝1.6Hz,1H),8.20(t,J＝1.6Hz,1H),7.87(t,J＝1.6Hz,1H),4.48(s,2H).
步骤二：(2R)-3,6-二甲氧基-2-(丙-2-基)-2,5-二氢吡嗪(6.25g,33.91mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)，-78℃下滴加2.5M正丁基锂(13.56mL,33.91mmol)，反应在该温度下搅拌30分钟。在另一个反应瓶中氰化亚铜(1.52g,16.95mmol)悬浮于四氢呋喃(20mL)室温下搅拌10分钟，然后冷却到0℃搅拌20分钟，上述的正丁基锂溶液通过注射器加入。混合反应液在0℃搅拌15分钟，然后冷却到-78℃，在该温度下搅拌15分钟后，滴加化合物22-1(5g,16.95mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应在该温度下搅拌30分钟，然后用氯化铵/氨水(9/1)(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。混合有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)得到化合物22-2(3.7g,收率54.8％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H]+＝398.1，400.1。
步骤三：化合物22-2(400mg,1.0mmol)溶于乙腈(6mL)，室温下加入0.25M稀盐酸(12.0mL,3.0mmol)，反应在室温下搅拌3小时。旋干溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调pH到8，乙酸乙酯(40mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物22-3(304mg,收率100％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H]+＝303.0,305.0。
步骤四：化合物22-3(304mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)，冰浴下加入碳酸氢钠(253mg,3.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.35mL,1.50mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(60mL)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-25％)得到化合物22-4(300mg,收率74.2％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(t,J＝2.0Hz,1H),7.95(t,J＝2.0Hz,1H),7.62(t,J＝2.0Hz,1H),5.10(d,J＝6.4Hz,1H),4.59(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.30(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.09(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),1.43(s,9H).ES-API:[M+Na]+＝469.9,471.0。
步骤五：中间体11(50mg,0.084mmol)和化合物22-4(44mg,0.11mmol)溶于甲苯(1.5mL)，二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)，加入2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(6mg,0.013mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7mg,0.008mmol)，磷酸钾(44mg,0.21mmol)，用氮气置换3次，反应在70℃搅拌5小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)和水(5mL)。分离的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)得到化合物22-5(50mg,收率74.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝795.3。
步骤六：化合物22-5(50mg,0.063mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.6mL)，在0℃加入单水氢氧化锂(5mg,0.126mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用1M稀盐酸调pH到6，乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物22-6(49mg,收率100％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝781.3。
步骤七：化合物22-6(49mg,0.063mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃加入(S)-六氢哒嗪-3-羧酸甲酯双三氟乙酸盐(47mg,0.125mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(36mg,0.094mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(49mg,0.376mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时。向反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(25mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到化合物22-7(50mg,收率87.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝907.3。
步骤八：化合物22-7(50mg,0.055mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.6mL)，在0℃加入单水氢氧化锂(4mg,0.095mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用1M稀盐酸调pH到6，乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物22-8(49mg,收率100％)，淡黄 色固体。ES-API:[M+H]+＝893.3。
步骤九：化合物22-8(1.7g,1.90mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，冰浴下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.22g,53.30mmol)，1-羟基苯并三唑(1.29g,9.52mmol)，和二异丙基乙胺(7.38g,57.11mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液用水(80mL×2)，饱和食盐水洗涤(80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)得到化合物22-9(1.3g,收率78.0％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝875.3。
步骤十：化合物22-9(500mg,0.57mmol)溶于无水甲醇(2mL)，0℃下加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(8mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩得到化合物22-10(442mg,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝775.3。
步骤十一：化合物22-10(425mg,0.55mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(94mg,0.82mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(417mg,1.10mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(425mg,3.29mmol)，反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入二氯甲烷(25mL)。有机相依次用水(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到化合物22-11(450mg,收率94.2％)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝871.3。
步骤十二：化合物22-11(100mg,0.115mmol)和二碳酸二叔丁酯(62mg,0.28mmol)溶于无水甲醇(10mL)，室温下加入10％氢氧化钯碳(100mg)，反应在氢气球氛围下30℃搅拌18小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩得到化合物22-12(105mg,收率95.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝951.3。
步骤十三：化合物22-12(75mg,0.079mmol)溶于甲醇(8mL)，0℃下加入碳酸钾(22mg,0.158mmol)，反应在0℃搅拌3小时。反应液倒入冰水中，用1M稀盐酸调pH＝7，旋除有机溶剂，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-80％)得到化合物22-13(50mg,收率74.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝851.3。
步骤十四：化合物22-13(50mg,0.059mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入二异丙基乙胺(23mg,0.176mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(31mg,0.088mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到化合物22-14(50mg,收率86.6％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝983.3。
步骤十五：化合物22-14(50mg,0.051mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，加入4-丙-2-炔基-硫代吗啉-1,1-二氧化物(35mg,0.203mmol)，双三苯基膦二氯化钯(11mg,0.015mmol)，碘化亚铜(6mg,0.031mmol)，N,N'-二异丙基乙胺(39mg,0.305mmol)和氯化锂(9mg,0.203mmol)，反应在氮气氛围下85℃搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-70％)得到化合物22-15(40mg,收率78.2％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝1006.3。
步骤十六：化合物22-15(75mg,0.075mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，0℃下加入三氟乙酸(1.5mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，二氯甲烷萃取(15mL×2)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物(1r,2R,3S)-N-((63S,4S)-25-氨基-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z22,23mg,收率34.0％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝906.3。
实施例1.16化合物Z23的合成
步骤一：4-氰基-4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(500mg,2.301mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL,2.301mmol)，氮气保护下反应1小时，减压浓缩得到化合物23-1(500mg,1.967mmol,收率94.53％)，油状液体，ES-API:[M+H]+＝141.3。
步骤二：化合物23-1(500mg,1.967mmol)溶于无水乙腈(15mL)，加入无水碳酸钾(815.47mg,5.901mmol)和3-溴丙炔(233.98mg,1.967mmol)，氮气保护下反应3小时，抽滤减压浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)得到化合物23-2(150mg,0.842mmol,收率42.79％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝179.2。
步骤三：化合物10-a(40.0mg,0.046mmol)溶于乙腈(3mL)，加入23-2(16.3mg,0.091mmol),二氯二三苯基膦钯(12.82mg,0.018mmol)，碘化亚铜(5.27mg,0.027mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(23.59mg,0.183mmol)，无水氯化锂(7.68mg,0.183mmol)。氮气保护下80℃反应5小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩得到粗品，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z23,22mg,0.024mmol,收率53.28％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝903.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.43(t,J＝5.6Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.41-4.05(m,5H),3.62(s,2H),3.57(s,2H),3.46(d,J＝5.6Hz,2H),3.38-3.36(m,1H),3.32-3.30(m,1H),3.25(s,3H),3.15 -3.13(m,1H),2.92-2.81(m,3H),2.80-2.75(m,1H),2.46-2.42(m,2H),2.11-1.94(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.80-1.78(m,2H),1.58-1.53(m,3H),1.40-1.33(m,5H),1.10-1.26(m,6H),0.93-0.83(m,6H),0.34(s,3H).
实施例1.17化合物Z24-1,Z24-2的合成
步骤一：将中间体12(1900mg,2.275mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入硫代吗啉-1,1-二氧化物(1384.18mg,10.240mmol)，加热至40℃反应3小时.。用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，饱和食盐水(50×3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物24-1(1.8g,2.059mmol,收率90.5％)。ES-API:[M+H]+＝874.3。
步骤二：向化合物24-1(1.8g,2.059mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)依次加入碳酸铯(4.03g,12.356mmol)和叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(1.24g,4.119mmol)，并将反应物在40℃搅拌3小时。用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释,饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物24-2(1.5g,收率69.6％)。ES-API:[M+H]+＝1046.4。
步骤三：将化合物24-2(200mg,0.191mmol)溶解于甲醇(2mL)中，在室温下，加入4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)，反应1小时后浓缩后，得到化合物24-3(130mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝832.2。
步骤四：将化合物24-3(130mg,粗品)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(30mg,0.235mmol)、DIPEA(100.9mg,0.782mmol)和N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(89.3mg,0.235mmol)，室温反应1小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mLx3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化分离得到2个异构体。其中一异构体化合物结构为：(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-11-(3-羟丙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z24-2,24mg,两步收率13.3％，保留时间9.08min)，ES-API:[M+H]+＝942.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝8.9Hz,1H),8.52(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),5.54(t,J＝9.1Hz,1H),5.05(d,J＝12.1Hz,1H),4.50(t,J＝4.9Hz,1H),4.22(td,J＝12.2,3.3Hz,2H),4.03-3.96(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.86-3.81(m,3H),3.76(s,2H),3.68-3.62(m,3H),3.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.35-3.32(m,3H),3.17(t,J＝5.3Hz, 5H),3.09-3.02(m,8H),2.80-2.73(m,1H),2.31(d,J＝14.2Hz,1H),2.12(d,J＝12.0Hz,1H),1.98-1.95(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.62-1.49(m,2H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),0.93(s,3H),0.51(s,3H).另一个异构体化合物结构为(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-11-(3-羟丙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z24-1,26mg,两步收率14.4％，保留时间9.21min)，ES-API:[M+H]+＝942.4。
实施例1.18化合物Z30的合成
步骤一：将化合物19-1(50mg,0.056mmol)溶于乙腈(4mL)中。室温下，向上述溶液中加入4-(羟甲基)-1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-甲腈(化合物23-2,30.07mg,0.169mmol)，双三苯基膦二氯化钯(7.90mg,0.011mmol)，碘化亚铜(4.28mg,0.022mmol)，N,N'-二异丙基乙胺(21.81mg,0.169mmol)和氯化锂(9.54mg,0.225mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，80℃下搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-氰基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z30,24mg,0.026mmol,收率46.53％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝917.3。
实施例1.19化合物Z27的合成
步骤一：室温下，向化合物19-3(60.0mg,0.075mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(29.27mg,0.226mmol)和甲磺酸酐(14.45mg,0.083mmol)，室温搅拌0.5小时。减压旋干溶剂得到化合物19-4(70.0mg,粗品)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝873.3。
步骤二：化合物19-4(70.0mg,粗品)的乙腈(10.0mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(38.7mg,0.300mmol)、碘化钠(11.3mg,0.075mmol)和1-亚氨基硫代吗啉-1-氧化物盐酸盐(25.5mg,0.170mmol)。70℃搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂，残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(1-亚氨基-1-氧化-1l6-硫代吗啉代)丙-1-炔基-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂二环 [3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z27,18.0mg,收率:26.34％)。ES-API:[M+H]+＝911.3。
实施例1.20化合物Z29的合成
步骤一：中间体1(700mg,0.804mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸铯(785.88mg,2.412mmol)和1-碘-2-甲氧基乙烷(448.61mg,2.412mmol)，室温反应15小时，反应结束后加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-30％)得到化合物29-1(700mg,0.753mmol,收率93.75％)，ES-API:[M+H]+＝929.3。
步骤二：化合物29-1(500mg,0.550mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.825mL,0.825mmol)，氮气保护下室温反应1小时反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物29-2(540mg,0.663mmol,收率90.54％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝815.3。
步骤三：化合物29-2(400mg,0.491mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入甲烷磺酸酐(102.48,mg,0.589mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(190.31mg,1.472mmol)，氮气保护下室温反应1小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物29-3(350mg,0.392mmol,收率79.85％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝893.3。
步骤四：化合物29-3(60mg,0.067mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品化合物29-4(55mg,0.066mmol,收率98.97％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝793.2。
步骤五：将粗品化合物29-4(50mg,0.063mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(9.19mg,0.067mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(35.93mg,0.094mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.045mL,0.252mmol)。加入 完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物29-5(49mg,0.055mmol,收率87.41％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝889.3。
步骤六：化合物29-5(35mg,0.039mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(15mg,0.117mmol)，4-(羟甲基)六氢吡啶-4-腈(16.40mg,0.117mmol)，氮气保护下室温反应3小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z29,13mg,0.014mmol,收率35.39％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝933.3。
实施例1.21化合物Z34的合成
步骤一：氮气保护下，化合物19-1(150mg,0.17mmol)、2-甲基丙-2-基-4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羧酸酯(77mg,0.34mmol,CAS:199538-99-3)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.03mmol)，CuI(20mg,0.1mmol)和DIPEA(88mg,0.68mmol)混合在DMF(10mL)中，80℃搅拌10h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物34-1(120mg,收率74％)。ES-API[M+H]+＝963.3。
步骤二：化合物34-1(260mg,0.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，20mL乙酸乙酯萃取三遍，浓缩得到化合物34-2(220mg,收率94％)。ES-API[M+H]+＝863.3。
步骤三：在化合物34-2(30mg,0.04mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入羟基乙酸(5mg,0.07mmol)和DIPEA(46mg,0.36mmol)，冰浴下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(68mg,0.18mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用30mL盐水洗涤联合提取物，有机相干燥浓缩后用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到(1R,5S,6r)-N-((63S，4S，Z)-11-乙基-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z34,5mg,收率16％, 纯度98％)。ES-API[M+H]+＝921.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(1H,d,J 2.0),8.57(1H,d,J 8.9),8.50(1H,s),7.86(1H,d,J 2.0),7.81(1H,s),7.75(1H,d,J 8.6),7.58(1H,d,J 8.7),5.56(1H,t,J 9.1),5.08(1H,d,J 12.2),4.54(1H,s),4.39-3.98(7H,m),3.83(2H,t,J 8.2),3.69-3.48(8H,m),3.32-3.28(3H,m),3.25(3H,s),3.13(2H,dd,J 14.7,9.1),2.95(1H,d,J 14.1),2.75(1H,s),2.52(3H,s),2.38(1H,d,J 14.5),2.08(1H,d,J 10.2),1.98-1.86(2H,m),1.78(2H,s),1.65(1H,t,J 3.0),1.52(1H,d,J 10.4),1.35(3H,d,J 6.0),0.88(6H,dd,J 13.2,6.0),0.34(3H,s).
实施例1.22化合物Z38,Z38-1,Z38-2的合成

步骤一：1-(2-丙炔基)哌嗪(400mg,3.22mmol)和2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(1.01g,3.22mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，室温下加入三乙胺(1.79mL,12.88mmol)和50％1-丙基磷酸环酐的乙酸乙酯溶液(4.10g,6.44mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)得到化合物38-1(780mg,收率57.6％)，无色液体。ES-API:[M+H]+＝421.1。
步骤二：氮气保护下，将中间体38-1a(500mg,1.40mmol)，双三苯基膦二氯化钯(49mg,0.07mmol)，碘化亚铜(27mg,0.14mmol)溶于乙腈(10mL)，冰浴下滴加化合物38-1(646mg,1.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(361mg,2.79mmol)的乙腈(5mL)溶液，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到化合物38-2(700mg,收率77.0％)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝650.2，652.2。
步骤三：氮气保护下，将化合物1-c(300mg,0.43mmol)，化合物38-2(422mg,0.65mmol)溶于二氧六环(2mL)，甲苯(6mL)和水(2mL)，加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(56mg,0.086mmol)和磷酸钾(183mg,0.87mmol)，反应在75℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到化合物38-3(350mg,收率71.2％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝1137.4。
步骤四：将化合物38-3(300mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，室温下加入碳酸铯(258mg,0.79mmol)和1-碘-2-甲氧基乙烷(147mg,0.79mmol)，反应继续室温下搅拌48小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物38-4(250mg,收率79.3％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝1195.4。
步骤五：化合物38-4(200mg,0.107mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入三氟乙酸(2mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，二氯甲烷萃取(15mL×2)。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物38-5(143mg,收率100％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝857.3。
步骤六：化合物38-5(143mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(28mg,0.22mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg,0.25mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(86mg,0.27mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到目标产物3-((63S，4S，Z)-4-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z38,105mg,收率 65.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝967.3。
步骤七：化合物Z38(100mg,0.103mmol)用手性制备拆分(分离柱:IG,250mm*4.6mm*5μm,流动相:乙腈:异丙醇:二乙胺＝60:40:2,流速:1ml/min,柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(Sa)-3-((63S，4S，Z)-4-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z38-2,45mg,保留时间7.968min,收率45.0％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝967.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝9.2Hz,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.47(s,1H),7.80(s,1H),7.72(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),4.68-4.57(m,1H),4.51(t,J＝5.2Hz,1H),4.29-4.14(m,3H),4.07(d,J＝5.2Hz,2H),4.03-3.91(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.73-3.43(m,10H),3.40-3.33(m,3H),3.19-3.08(m,4H),3.05-2.91(m,4H),2.83-2.70(m,1H),2.56-2.50(m,4H),2.24-2.08(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.67(t,J＝2.8Hz,1H),1.59-1.45(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(s,3H),0.54(s,3H).另一个异构体化合物结构为(Ra)-3-((63S，4S，Z)-4-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z38-1,17mg,保留时间11.092min,收率17.0％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝967.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.51-8.45(m,2H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.59(t,J＝9.0Hz,1H),5.10(d,J＝12.0Hz,1H),4.59-4.30(m,3H),4.30-4.10(m,3H),4.06(d,J＝5.2Hz,2H),3.90-3.76(m,2H),3.70-3.55(m,6H),3.53-3.44(m,2H),3.39-3.25(m,5H),3.20-3.09(m,4H),3.01-2.90(m,4H),2.84-2.70(m,1H),2.55-2.51(m,5H),2.07(d,J＝10.4Hz,1H),1.97-1.86(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.64(t,J＝2.8Hz,1H),1.59-1.43(m,4H),0.94(s,3H),0.52(s,3H).
实施例1.23化合物Z31,Z31-1,Z31-2的合成
步骤一：将化合物29-4(50mg,0.063mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(9.19mg,0.067mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(35.93mg,0.094mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.045mL,0.252mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加 入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物31-1(49mg,0.055mmol,收率87.41％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝903.3。
步骤二：化合物31-1(40mg,0.044mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(15mg,0.117mmol)，4-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(16.40mg,0.117mmol)，氮气保护下室温反应3小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z31,15mg,0.016mmol,收率35.60％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝951.3。
步骤三：化合物Z31(15mg,0.016mmol)经过拆分(柱型：IE 250mm，10mm，5μm；流动相体系：(A：正己烷；B：乙醇)；流速：1ml/min；B％＝0-30％；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z31-1,3mg,0.0032mmol,收率20％,保留时间：8.07min)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝951.3。另一个异构体化合物结构为(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(8mg,0.0085mmol,收率53％,保留时间：9.8min)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝951.3。
实施例1.24化合物Z28的合成
步骤一：化合物31-1(30mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(15mg,0.117mmol)，4-(羟甲基)哌啶-4-碳腈(化合物23-1,25.54mg,0.177mmol)，氮气保护下室温反应3小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-氰基-4-羟甲基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z28,15mg,0.016mmol,收率47.67％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝947.3。
实施例1.25化合物Z40的合成
步骤一：向化合物40-1(500mg,1.796mmol,合成方法参照Tetrahedron,2011,vol.67,#29,p.5133-5141)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加硫代吗啉-1,1-二氧化物(970.98mg,7.183mmol)，并将反应物在40℃搅拌2小时。用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化(四氢呋喃/石油醚＝1/1)得到化合物40-2(285mg,0.898mmol,收率50％)。ES-API:[M+H]+＝318.1。
步骤二：向化合物19-1(100mg,0.112mmol)、化合物40-2(107mg,0.332mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液依次加入双三苯基膦二氯化钯(23.69mg,0.034mmol)，碘化亚铜(12.85mg,0.067mmol)，DIPEA(58.04mg,0.450mmol)和氯化锂(23.84mg,0.562mmol)。在氮气保护下，加热到85℃反应1.5小时。反应完成后加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化(四氢呋喃/石油醚＝2/1)得到化合物40-3(80mg,0.076mmol,收率67.32％)。ES-API:[M+H]+＝1056.5。
步骤三：将化合物40-3(80mg,0.076mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)，反应1小时后浓缩，再将浓缩物溶解在5mL二氯甲烷中，滴加7M氨甲醇溶液(0.3mL)，再次浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)4-羟基丁-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z40,30mg,收率42％)，ES-API:[M+H]+＝942.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝2.1,1.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.1Hz,1H),5.07(d,J＝12.2Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.37-4.15(m,4H),4.13-4.02(m,1H),3.92(t,J＝6.5Hz,1H),3.83(t,J＝8.2Hz,2H),3.68-3.60(m,4H),3.58(s,2H),3.35(s,1H),3.25(s,3H),3.16-3.10(m,7H),3.04-2.95(m,3H),2.79-2.72(m,1H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.08(d,J＝12.0Hz,1H),1.97-1.88(m,2H),1.80(d,J＝9.3Hz,2H),1.65(t,J＝3.2Hz,1H),1.57-1.46(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.96-0.84(m,6H),0.36(s,3H).
实施例1.26化合物Z42-1,Z42-2的合成
步骤一：化合物41-4(50mg,0.059mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(9mg,0.076mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg,0.088mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(31mg,0.234mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为5-(3-(4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-3-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z42-1,4mg,收率7.2％,保留时间：5.321min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝949.3。另一个异构体化合物结构为5-(3-(4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-3-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z42-2,6mg，收率10.7％,保留时间：5.435min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝949.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.43(m,2H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(s,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.40(t,J＝5.6Hz,1H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),4.27-4.14(m,3H),4.02-3.92(m,1H),3.71-3.51(m,6H),3.45(d,J＝5.6Hz,2H),3.29-3.23(m,1H),3.22-3.11(m,4H),3.04-2.95(m,4H),2.90-2.82(m,2H),2.81-2.67(m,1H),2.46-2.31(m,2H),2.23-2.07(m,2H),1.92-1.70(m,4H),1.61-1.42(m,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.23-1.15(m,3H),1.12-1.03(m,6H),0.96(s,3H),0.56(s,3H).
实施例1.27化合物Z41的合成

步骤一：氮气保护下，将化合物38-1a(300mg,0.84mmol)，双三苯基膦二氯化钯(29mg,0.042mmol)，碘化亚铜(16mg,0.084mmol)溶于乙腈(10mL)中，冰浴下滴加4-(羟甲基)-1-(丙-2-炔基)六氢吡啶-4-腈(化合物23-2,164mg,0.92mmol)和N,N-二异丙基乙胺(217mg,1.68mmol)的乙腈(5mL)溶液，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到化合物41-1(270mg,收率78.9％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝408.0,410.0。
步骤二：氮气保护下，将化合物1-c(300mg,0.43mmol)，化合物41-1(265mg,0.65mmol)溶于二氧六环(2mL)，甲苯(6mL)和水(2mL)，加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(56mg,0.086mmol)和磷酸钾(183mg,0.87mmol)，反应在75℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物41-2(230mg,收率59.5％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝895.3。
步骤三：将化合物41-2(230mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下加入碳酸铯(251mg,0.77mmol)和1-碘-2-甲氧基乙烷(143mg,0.77mmol)，反应继续室温下搅拌48小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物41-3(180mg,收率73.5％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝953.3。
步骤四：化合物41-3(180mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(6mL)0℃下加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，二氯甲烷萃取(15mL×2)。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物41-4(145mg,收率90.0％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝853.3。
步骤五：化合物41-4(50mg,0.059mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入反式-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(10mg,0.077mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.083mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(31mg,0.234mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物3-((63S，4S，Z)-4-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺)-11-(甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-5-(3-(4-氰 基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z41,18mg,收率31.7％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝963.3。
实施例1.28化合物Z35-1的合成
步骤一：将化合物38-3(100mg,0.088mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入碳酸铯(86mg,0.264mmol)和碘乙烷(41mg,0.264mmol)，反应继续室温下搅拌48小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物35-1(55mg,收率53.7％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝1165.3。
步骤二：化合物35-1(55mg,0.047mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，0℃下加入三氟乙酸(1.5mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，二氯甲烷萃取(15mL×2)。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物35-2(39mg,收率100％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝827.3。
步骤三：化合物35-2(39mg,0.047mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(8mg,0.061mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(23mg,0.061mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(24mg,0.189mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物3-((63S，4S，Z)-4-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z35-1,10mg,收率22.6％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝937.3。
实施例1.29化合物Z51的合成
步骤一：向4-氨基-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1000mg,4.439mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三氟乙酸(10mL)，并将反应物在室温搅拌2小时后，浓缩后得到化合物51-1(1008.60mg,4.217mmol,粗品)，三氟乙酸盐。ES-API:[M+H]+＝126.1。
步骤二：向化合物51-1(220.68mg,0.687mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(158.30mg,1.145mmol)，室温搅拌10分钟。再加入化合物19-4(200mg,0.229mmol)，加热到50℃反应2小时。反应完成后加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化(四氢呋喃/石油醚＝2/1)得到产物(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-氨基-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z51,80mg,0.089mmol,收率38.71％)，ES-API:[M+H]+＝902.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.57(t,J＝9.1Hz,1H),5.08(d,J＝12.2Hz,1H),4.36-4.16(m,4H),4.12-4.03(m,1H),3.83(t,J＝8.1Hz,2H),3.68-3.56(m,6H),3.35(s,2H),3.25(s,3H),3.16-3.10(m,1H),2.95(d,J＝13.9Hz,1H),2.89-2.71(m,4H),2.47-2.36(m,3H),2.08(d,J＝11.9Hz,1H),2.00-1.88(m,4H),1.79(s,2H),1.70-1.56(m,3H),1.54-1.49(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.92-0.84(m,6H),0.35(s,3H).
实施例1.30化合物Z47的合成
步骤一：将化合物34-2(20mg,0.023mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向上述溶液中加入N-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}甘氨酸(4.87mg,0.028mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(12.34mg,0.032mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(92.75mg,0.718mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)纯化得到化合物47-1(22mg,0.022mmol,收率93.06％)，黄色固体，ES-API:[M+H]+＝1020.2。
步骤二：化合物47-1(22mg,0.022mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入盐酸二氧六环(2mL)，反应在室温下搅拌2小时，减压浓缩至干，粗品经过制备HPLC(甲酸法)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3- 基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z47,6mg,0.006mmol,收率31.68％，甲酸盐)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝920.3。
实施例1.31化合物Z52的合成
步骤一：向4-氰基-4-(羟甲基)六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g,12.4484mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入2H-异吲哚-1,3-二酮(2.02g,13.733mmol)、PPh3(5.87g,22.472mmol)和DIAD(4.54g,22.472mmol)，并将反应物在40℃下搅拌3小时。反应完成后加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(100mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到化合物52-1(2500mg,6.767mmol,收率54.21％)。ES-API:[M+H]+＝370.1。
步骤二：将4-氰基-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物52-1,2g,5.414mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6.219mL,81.208mmol)，室温反应1小时，将反应物真空浓缩，干燥，得到化合物52-2(1.45g,粗品)。ES-API:[M+H]+＝270.1。
步骤三：将化合物52-2(1.45g,粗品)溶解在乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(2.31g,16.710mmol)和3-溴丙-1-炔(0.53g,4.456mmol)，室温反应3小时，反应完成后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化得到化合物52-3(800mg,2.603mmol,收率46.73％)。ES-API:[M+H]+＝308.1。
步骤四：将化合物52-3(800mg,2.603mmol)溶解在乙醇(15mL)中，加入30％甲胺/甲醇溶液(4g,39.045mmol)，加热到80℃反应6小时，反应完成后浓缩除去多余的甲胺得到化合物52-4(980mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝178.1。
步骤五：将化合物52-4(980mg,粗品)溶解在四氢呋喃(15mL)中，加入碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)和二碳酸二叔丁酯(1.12mL,5.2mmol)，反应1小时，反应完成后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化得到化合物52-5(500mg,1.80mmol,两步收率69.3％)。ES-API: [M+H]+＝278.1。
步骤六：向化合物19-1(210mg,0.236mmol)和化合物52-5(220mg,0.793mmol)的DMF(3mL)溶液依次加入Pd(PPh3)2Cl2(49.74mg,0.071mmol)，CuI(26.99mg,0.142mmol)，DIPEA(152.37mg,1.181mmol)和氯化锂(60.08mg,1.417mmol)，在氮气保护下，加热到85℃反应1.5小时。反应完成后加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化(四氢呋喃/石油醚＝2/1)得到化合物52-6(220mg,0.216mmol,收率91.64％)。ES-API:[M+H]+＝1016.5。
步骤七：化合物52-6(220mg,0.216mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，反应1小时后浓缩后，经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z52,60mg,0.065mmol,收率30.25％)，ES-API:[M+H]+＝916.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.57(t,J＝9.0Hz,1H),5.08(d,J＝12.1Hz,1H),4.26(m,4H),4.12-4.03(m,1H),3.83(t,J＝8.1Hz,2H),3.66-3.56(m,6H),3.36-3.32(m,2H),3.25(s,3H),3.15-3.10(m,1H),2.97-2.86(m,3H),2.79-2.74(m,1H),2.70(s,2H),2.47-2.36(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.97-1.85(m,4H),1.79-1.75(m,2H),1.65(t,J＝3.2Hz,1H),1.53-1.48(m,3H),1.36(d,J＝5.9Hz,3H),1.24(d,J＝5.6Hz,1H),0.94-0.85(m,6H),0.35(s,3H).
实施例1.32化合物Z44的合成

步骤一：在-780C干冰浴下，将二异丙基氨基锂(12.318mL,24.636mmol)的四氢呋喃(2M)溶液滴加到5-溴-2-(3,3,4,4-四甲基-2-氧杂-3-硅戊-1-基)-1,3-噁唑(4.8g,16.424mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。30分钟后，加入湿四氢呋喃并升至室温。乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×1)和饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(0-5％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-1(2g,6.843mmol,收率41.67％)。ES-API:[M+H]+＝292.0,294.0。
步骤二：在冰水浴下，向化合物44-1(1500mg,5.133mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三溴化磷(1.042mL,15.398mmol)，氮气保护，室温反应4小时后，缓慢加入碳酸氢钠水溶液(50mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(100mLx1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(0-5％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-2(433mg,1.8mmol,收率35％)。ES-API:[M+H]+＝241.9。
步骤三：在-780C干冰浴下，向(2R)-3,6-二甲基-2-(丙-2-基)-2,5-二氢吡嗪(300mg,1.628mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加正丁基锂(0.651mL,2.5M正己烷溶液)，在此下反应30分钟后，用注射器缓慢滴加化合物44-2(392.15mg,1.628mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。在此下继续反应30分钟，用氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应。乙酸乙酯(40mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-3(360mg,1.05mmol,收率64.4％)。ES-API:[M+H]+＝344.1,346.1。
步骤四：向化合物44-3(360mg,1.05mmol)的乙腈(8mL)溶液加入0.5M盐酸(8.4mL)，室温反应3小时。冷却至0℃，加入碳酸氢钠水溶液(8mL)和二碳酸二叔丁酯(0.719mL,3.132mmol)，室温反应1h。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-4(260.52mg,1.046mmol,收率100％)。ES-API:[M+H]+＝349.0,351.0。
步骤五：向化合物44-4(260.52mg,1.046mmol)四氢呋喃(8mL)溶液加入氢氧化锂(90.13mg,2.148mmol)，0℃反应3小时。加入2M盐酸水溶液(1mL)，浓缩，得到化合物44-5(400mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝335.0,337.0。
步骤六：化合物44-5(400mg,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入4-甲基吗啉(434.38mg,4.297mmol)，HOBt(29.03mg,0.215mmol)，(S)-六氢哒嗪-3-羧酸甲酯盐酸盐(270.94mg,1.500mmol)和EDCI(411.83mg,2.148mmol)，室温反应1小时。二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-6(280mg,0.607mmol,两步收率58％)。ES-API:[M+H]+＝461.1,463.1。
步骤七：向化合物44-6(280mg,0.607mmol)的1,4-二氧六环(6mL)、甲苯(2mL)和水(2mL)混合溶液中依次加入中间体11(350mg,0.585mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(56.66mg,0.088mmol)和磷酸钾(248.62mg,1.169mmol)，反应液氮气保护，加热到70℃反应5h。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(70％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-7(250mg,0.293mmol,收率50.00％)。ES-API:[M+H]+＝853.4。
步骤八：向化合物44-7(250mg,0.293mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂(14.76,0.352mmol)的水溶液(3mL)，室温反应1小时。滴加加入0.5M盐酸水溶液(0.6mL)，浓缩得到化合物44-8(300mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝839.4。
步骤九：将化合物44-8(300mg,粗品)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，依次加入HOBt(402.65mg,2.980mmol)、DIPEA(2.110mL,11.919mmol)和EDCI(1713.65mg,8.939mmol)。室温反应过液，加入水(10mL)，依次用1M盐酸(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(70％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-9(170mg,0.207mmol,收率69.49％)，ES-API:[M+H]+＝821.4。
步骤十：向化合物44-9(170mg,0.207mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入钯碳(10％,100mg,0.940mmol)，氢气置换，将混合物在25℃搅拌1小时。过滤并浓缩，得到化合物44-10(80mg,0.109mmol)。ES-API:[M+H]+＝731.4。
步骤十一：向化合物44-10(80mg,0.109mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入DIPEA(42.36mg,0.328mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(58.66mg,0.164mmol)。室温反应1小时，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(80％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-11(75mg,0.087mmol,收率79.40％)。ES-API:[M+H]+＝863.3。
步骤十二：向化合物44-11(75mg,0.087mmol)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(109.68mg,0.261mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入Pd(PPh3)2Cl2(18.30mg,0.026mmol)，碘化亚铜(9.93mg,0.052mmol)，DIPEA(56.06mg,0.435mmol)和氯化锂(36.84mg,0.869mmol)。加热到85℃，反应3小时。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析纯化(90％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物44-12(50mg,0.044mmol,50.75％)。ES-API:[M+H]+＝1009.6。
步骤十三：将化合物44-12(50mg,0.044mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M盐酸/二氧六环(2mL)，室温反应2小时。反应液浓缩得到化合物44-13(45mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝795.4。
步骤十四：向化合物44-13(45mg,粗品)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(4.87mg,0.038mmol)，DIPEA(4.91mg,0.038mmol)和HATU(14.45mg,0.038mmol)，室温反应2小时。二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)- (Ra)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噁唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z44,8mg,0.009mmol,收率20.4％)。ES-API:[M+H]+＝905.4。
实施例1.33化合物Z56的合成
步骤一：将4-哌啶甲腈(1000mg,9.078mmol)溶解在乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(2509.16mg,18.156mmol)和3-溴丙-1-炔(1079.88mg,9.078mmol)，室温反应3小时，反应完成后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化得到化合物56-1(1000mg,6.747mmol,收率74.33％)。ES-API:[M+H]+＝149.1。
步骤二：向化合物19-1(300mg,0.337mmol)和化合物56-1(150.05mg,1.012mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液依次加入Pd(PPh3)2Cl2(70.97mg,0.101mmol)，碘化亚铜(38.56mg,0.202mmol)，DIPEA(217.67mg,1.687mmol)和氯化锂(85.04mg,2.025mmol)。在氮气保护下，加热到85℃反应1.5小时。反应完成后加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化分离得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z56,240mg,0.271mmol,收率80.17％)，ES-API:[M+H]+＝887.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.07(d,J＝12.2Hz,1H),4.37-4.15(m,4H),4.11-4.02(m,1H),3.83(t,J＝8.2Hz,2H),3.69-3.60(m,2H),3.58(s,3H),3.35-3.29(m,3H),3.25(s,3H),3.16-3.10(m,1H),2.97-2.86(m,2H),2.78-2.68(m,3H),2.44-2.32(m,2H),2.08(d,J＝12.1Hz,1H),1.97-1.85(m,4H),1.81-1.69(m,4H),1.65(t,J＝3.3Hz,1H),1.53-1.49(m,1H),1.35(d,J＝6.1Hz,3H),0.94-0.83(m,6H),0.35(s,3H).
实施例1.34化合物Z60,Z71-1的合成

步骤一：0℃下，将双三苯基膦二氯化钯(53.51mg,0.076mmol)，碘化亚铜(43.55mg,0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.80mL,4.58mmol)依次加入到化合物66-1(500mg,1.53mmol)和4-(丙-2-炔-1-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(343mg,1.98mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将反应混合物用氮气置换3次，反应在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-4％)得到化合物71-1(550mg，收率96.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝373.0。
步骤二：向烧瓶中加入中间体9(100mg,0.14mmol)，化合物71-1(70.36mg,0.19mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(9.44mg,0.014mmol)，磷酸钾(92.33mg,0.435mmol)，1,4-二氧六环(2mL)，甲苯(2mL)和水(0.8mL)。将反应混合物氮气置换3次，反应在65℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到化合物71-2(100mg，收率80.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝856.2。
步骤三：将化合物71-2(280mg,0.33mmol)，咪唑(22.27mg,0.33mmol)，三乙胺(0.1mL,0.72mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷(73.95mg,0.49mmol)。反应在50℃油浴中搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物71-3(250mg,收率78.7％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝970.3。
步骤四：向烧瓶中加入化合物71-3(250mg,0.26mmol)，碘乙烷(120.55mg,0.77mmol)，碳酸铯(168mg,0.52mmol)，乙腈(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在25℃下搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物71-4(250mg,收率97.2％)。ES-API:[M+H]+＝998.3。
步骤五：向烧瓶中加入化合物71-4(250mg,0.25mmol)，四氢呋喃(6mL)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.75mL,0.75mmol)。反应在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-80％)得到消旋产物(150mg)。此消旋产物经过用手性制备HPLC纯化(分离柱：DaicelIC 250*4.6mm*5μm；流动相:A正己烷+0.2％二乙胺,B乙醇+0.2％二乙胺；A:B＝40:60；流速:1mL/min；柱温30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1- 基)-2-((S)-1-羟乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z60,22mg,收率9.9％,保留时间：18.735min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝884.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.73(m,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),4.61-4.56(m,1H),4.25-4.16(m,4H),3.75(s,2H),3.61-3.52(m,2H),3.30-3.29(m,1H),3.16-3.12(m,5H),3.06-2.95(m,5H),2.80-2.70(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.60-1.45(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.20-1.05(m,9H),0.92-0.83(m,6H),0.34(s,3H).另一个异构体化合结构为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-羟乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z71-1,68mg,收率30.7％,保留时间：22.949min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝884.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.03-5.01(m,2H),4.48-4.41(m,1H),4.25-4.16(m,2H),3.98-3.85(m,2H),3.75(s,2H),3.64-3.52(m,2H),3.32-3.29(m,1H),3.22-3.15(m,5H),3.06-2.95(m,5H),2.80-2.70(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.61-1.46(m,1H),1.20-1.05(m,15H),0.92(s,3H),0.34(s,3H).
实施例1.35化合物Z54,Z54-1的合成
步骤一：向烧瓶中加入中间体9(850mg,1.23mmol)，(S)-3-溴-5-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(化合物48-1,840mg,1.85mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(80mg,0.12mmol)，磷酸钾(784mg,0.69mmol)，四氢呋喃(9mL)，甲苯(6mL)和水(3mL)。将反应混合物氮气置换3次，反应在65℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到化合物54-1(800mg,收率69.3％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝937.3。
步骤二：向烧瓶中加入化合物54-1(800mg,0.85mmol)，1-碘-2-甲氧基乙烷(476.3mg,2.56mmol)，碳酸铯(556.26mg,1.71mmol)，乙腈(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在25℃下搅拌24小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫 酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到化合物54-2(750mg,收率88.3％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝995.3。
步骤三：向烧瓶中加入化合物54-2(105mg,0.11mmol)，甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)。向上述溶液中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后得到粗品化合物54-3(94mg,收率99.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝895.5。
步骤四：向烧瓶中加入化合物54-3(94mg,0.105mmol)，羟基乙酸(8mg,0.105mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.229mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(52mg,0.137mmol)和二氯甲烷(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法2)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(Ra)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十碳烷-12-基)-5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z54,26mg,收率26％,保留时间：8.23min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝953.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.50-8.48(m,2H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.58(t,J＝9.2Hz,1H),5.07(d,J＝12.4Hz,1H),4.51-4.36(m,3H),4.26-4.11(m,3H),4.06(d,J＝5.2Hz,2H),3.61-3.45(m,6H),3.35-3.28(m,6H),3.18-3.11(m,4H),3.00-2.94(m,4H),2.78-2.66(m,1H),2.55-2.53(m,2H),2.40-2.37(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.61-1.45(m,4H),1.20-1.05(m,9H),0.94(s,3H),0.52(s,3H).另一个异构体化合物结构为(Sa)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十碳烷-12-基)-5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z54-1,38mg,收率38％,保留时间：8.69min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝953.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.52-8.45(m,2H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),5.53(t,J＝8.8Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.64-4.49(m,2H),4.26-4.17(m,3H),4.06(d,J＝5.2Hz,2H),4.01-3.90(m,1H),3.78-3.45(m,9H),3.36-3.28(m,3H),3.15-3.11(m,4H),3.00-2.95(m,4H),2.80-2.70(m,1H),2.55-2.53(m,2H),2.20-2.11(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.54-1.50(m,1H),1.30-1.26(m,3H),1.20-1.05(m,9H),0.96(s,3H),0.54(s,3H).
实施例1.36化合物Z61的合成

步骤一：3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(2300mg,9.829mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，0℃加入氢化钠(179.48mg,4.487mmol)，室温反应1小时，再加入2-甲基丙-2-基({2-[(2-溴乙基)氧基]乙基}氨基)甲酸酯(CAS:164332-88-1，6589.16mg,24.573mmol)，氮气保护室温反应5小时，应完毕后，反应液加入水(30mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物61-1(1800mg,6.713mmol,收率68.29％)，无色油状液体，ES-API:[M-Boc+H]+＝322.1。
步骤二：化合物61-1(2300mg,9.829mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，0℃加入氢化钠(400.00mg,10.000mmol)，室温反应1小时，再加入1-碘-2-甲氧基乙烷(1859.90mg,10.000mmol)。氮气保护室温反应5小时，反应完毕后，反应液加入水(30mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物61-2(800mg,1.251mmol,收率37.54％)，无色油状液体，ES-API:[M-Boc+H]+＝380.2。
步骤三：化合物61-2(300mg,0.625mmol)溶于甲醇(15mL)，加入钯碳(100mg,0.940mmol)， 室温反应16小时，反应完毕后，抽滤，减压浓缩得到化合物61-3(200mg,0.579mmol,收率92.64％)，无色油状液体，ES-API:[M+H]+＝346.2。
步骤四：中间体14(10g,19.863mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(5.49g,39.727mmol)，加入1-碘-4,4,5,5-四甲基-3-氧杂-4-硅己烷(8.53g,29.795mmol)，室温反应16小时，反应完毕后，反应液加入水(100mL)并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物61-4(9000mg,13.600mmol,收率68.47％)，黄色固体，ES-API:[M+H]+＝661.2。
步骤五：化合物61-4(9g,13.600mmol)溶于四氢呋喃(30mL)、甲醇(10ml)和水(10ml)中。冰浴下，向上述溶液中加入一水氢氧化锂(1.43g,34.001mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌17小时。反应液用稀盐酸(1M)调节至pH＝6左右。而后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，干燥浓缩得到化合物61-5(7000mg,11.295mmol,收率83.05％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝619.2。
步骤六：化合物61-5(5g,8.068mmol)溶于无水二氧六环(25mL)中，室温下，向上述溶液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(4.10g,16.136mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1.18g,1.614mmol)以及醋酸钾(1.98g,20.170mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，90℃下搅拌3小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤后浓缩。残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)纯化得到化合物61-6(4500mg,6.749mmol,收率83.65％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝667.4。
步骤七：化合物61-6(5g,6.749mmol)，中间体13(3.87g,8.099mmol)溶于二氧六环(10mL)、甲苯(30mL)和水(10mL)中。室温下，向上述溶液中加入1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(444mg,0.675mmol)以及磷酸钾(2.87g,13.5mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃下搅拌5小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物61-7(5g,5.335mmol,收率79.04％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝937.3。
步骤八：化合物61-7(4.2g,4.481mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(10ml)中。冰浴下，向上述溶液中加入一水氢氧化锂(0.389g,8.9mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌7小时。反应液用稀盐酸(1M)调节至pH＝6左右。而后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，干燥浓缩得到化合物61-8(3.8g,4.116mmol,收率91.85％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝923.3。
步骤九：化合物61-8(3.5g,3.734mmol)，1-羟基苯并三唑(100mg,0.76mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(13ml,75.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。冰浴下，向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.5g,75.8mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌17小时。反应完毕后，反应液先后用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物61-9(2g,2.166mmol,收率57.97％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝905.3。
步骤十：化合物61-9(400mg,0.442mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶(1M,0.825mL,0.825mmol)，氮气保护下室温反应1小时反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物61-10(320mg,0.405mmol,收率91.56％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝791.3。
步骤十一：化合物61-10(310mg,0.392mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入甲烷磺酸酐(88mg,0.509mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(76mg,0.588mmol)，氮气保护下室温反应1小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物61-11(270mg, 0.311mmol,收率79.27％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝869.3。
步骤十二：化合物61-11(270mg,0.311mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(5ml,2mmol)，室温反应2小时，减压浓缩得到化合物61-12(230mg,0.299mmol,收率96.28％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝769.3。
步骤十三：化合物61-12(200mg,0.260mmol)，(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(39.99mg,0.312mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(148.12mg,0.39mmol),N,N'-二异丙基乙基胺(263.86mg,2.041mmol)，加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物61-13(200mg,0.228mmol,收率87.47％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝879.2。
步骤十四：化合物61-13(126.53mg,0.366mmol)，化合物61-3(126.53mg,0.366mmol)，碘化钠(78.44mg,0.523mmol)溶于乙腈(15mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(170mg,1.3mmol)，氮气保护下室温反应18小时，减压浓缩至干，粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得化合物61-14(130mg,0.115mmol,收率44.03％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝1128.3。
步骤十五：化合物61-14(30mg,0.027mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(5mL,2mmol)，室温反应2小时，减压浓缩得到粗品，经过制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(4-(2-(2-((2-甲氧基乙基)(氨基)乙氧基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z61,10mg,0.009mmol,收率32.93％)，三氟乙酸盐，白色固体，ES-API:[M+H]+＝1028.3。
实施例1.37化合物Z62的合成

步骤一：将(3S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸(250mg,0.950mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向上述溶液中加入甲基-L-缬氨酸甲酯(224.24mg,1.234mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(722.09mg,1.899mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(368.18mg,2.849mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌24小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚：0％-40％)纯化得到化合物62-1(300mg,0.768mmol,收率80.91％)。无色透明油状液体。ES-API:[M+H]+＝391.1。
步骤二：将化合物62-1(250mg,0.640mmol)溶于甲醇(8mL)中，向上述溶液中加入湿钯碳(10wt％,68.13mg,0.064mmol)。加入完毕后，用氢气球将体系空气置换三次。反应在氢气氛围、室温下搅拌17小时。反应完毕后，反应液经过滤除去钯碳，母液经浓缩得到化合物62-2(165mg,粗品)，无色透明油状液体。ES-API:[M+H]+＝257.2。
步骤三：将化合物62-2(165mg,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，向上述溶液中加入三乙胺(0.268mL,1.931mmol)和二碳酸二甲酯(172.61mg,1.287mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚：5％-40％)纯化得到化合物62-3(200mg,0.636mmol,两步收率98.84％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝315.2。
步骤四：将化合物62-3(150mg,0.477mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，向上述溶液中加入氢氧化锂(20mg,0.834mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液用稀盐酸(1M)调至弱酸性(pH＝6)后经减压浓缩得到粗品化合物62-4(200mg)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝301.1。
步骤五：将化合物22-10(170mg,0.219mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向上述溶液中加入化 合物62-4(65.89mg,粗品)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(166.83mg,0.439mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(85.06mg,0.658mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌24小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物62-5(200mg,0.189mmol,收率86.23％)。浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1057.3。
步骤六：将化合物62-5(200mg,0.189mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.217mL,0.946mmol)溶于甲醇(10mL)中。向上述溶液中加入湿钯/碳(10％,100mg,0.094mmol)，加入完毕后，反应在氢气氛围，30℃下搅拌17小时。反应完毕后，反应液经过滤浓缩得到化合物62-6(400mg,粗品)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H]+＝1037.3。
步骤七：将化合物62-6(400mg,粗品)溶于甲醇(10mL)中，并加入碳酸钾(24.30mg,0.176mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物62-7(150mg,0.145mmol，两步收率76.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1037.3。
步骤八：将化合物62-7(100mg,0.096mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。室温下，向上述溶液中加入三乙胺(0.040mL,0.289mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(51.66mg,0.145mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到粗品。粗品经快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物62-8(80mg,0.068mmol,收率70.97％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1169.3。
步骤九：将化合物62-8(80mg,0.068mmol)和4-(丙-2-炔-1-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(35.55mg,0.205mmol)溶于乙腈(3mL)。向上述溶液中加入双三苯膦二氯化钯(9.60mg,0.014mmol)，碘化亚铜(5.21mg,0.027mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(26.53mg,0.205mmol)和氯化锂(11.60mg,0.274mmol。加入完毕后，反应在80℃下搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物62-9(65mg,0.055mmol,收率79.68％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1192.3。
步骤十：将化合物62-9(65mg,0.055mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，向上述溶液中加入三氟乙酸(1mL)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去溶剂。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相分离后用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到甲基(3S,4R)-3-((1-(((63S,4S)-25-氨基-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉))丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一烷-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(Z62,8mg,0.007mmol,收率17.47％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1092.3。
实施例1.38化合物Z63-1,Z63-2的合成

步骤一：在0℃下，向化合物1-a(400.0mg,1.170mmol)、双三苯基膦二氯化钯(41.05mg,0.058mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入碘化亚铜(33.42mg,0.175mmol)、2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物38-1,492.1mg,1.170mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.98mL,5.611mmol)，并在室温下搅拌12小时。反应完毕后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过自动快速色谱法在硅胶上纯化(20g,用0-50％四氢呋喃的石油醚溶液洗脱)残余物，得到化合物63-1(520.0mg,0.819mmol,收率70.04％)，呈黄色固体状。ES-API[M+H]+＝634.2。
步骤二：将中间体9(100.0mg,0.145mmol)，化合物63-1(227.31mg,0.609mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(9.44mg,0.014mmol)和磷酸钾(92.33mg,0.435mmol)加入到二氧六环(6mL)、甲苯(6mL)和水(2mL)的混合溶液中，在N2氛围下于90℃搅拌2小时。反应完毕，用水淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过自动快速色谱法在硅胶上纯化(0-70％四氢呋喃的石油醚溶液)，得到化合物63-2(100.0mg,0.089mmol,收率61.72％)，黄色固体。ES-API[M+H]+＝1117.3。
步骤三：向化合物63-2(100.0mg,0.089mmol)和碳酸铯(87.47mg,0.268mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)/乙腈(3mL)中的混合物中添加1-碘-2-甲氧基乙烷(49.93mg,0.268mmol)。在25℃搅拌24小时。反应完毕，用水淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过自动快速色谱法在硅胶上纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)残余物得到目标化合物63-3(105.0mg,收率99.81％)。ES-API[M+H]+＝1175.3。
步骤四：0℃下，向化合物63-3(100.0mg,0.085mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0mL,1.0mmol)，然后在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，用乙酸乙酯(30mL)和饱和食盐水(3×20mL)萃取溶液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液，得到消旋体通过拆分纯化(Acq.Method Set:C3_AB_40_60_1ML_30C；Injection#:1Label:IB-HEX-IPA-DEA-40-60-02；Injection Volume:10.00μl Channel Name:2998Ch2 254nm@1.2nm:Run Time:25.0Minutes Proc.Chnl.Descr.:2998Ch2 254nm@1.2nm)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z63-1,5.06mg, 保留时间:20.026min)，ES-API[M+H]+＝937.3。另一个异构体化合物结构为(2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z63-2,保留时间:14.90min,11.13mg)，ES-API[M+H]+＝937.3。
实施例1.39化合物Z57,Z57-1的合成
步骤一：将((4-氰基-1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.397mmol)和化合物38-1a(503.73mg,1.816mmol)溶于乙腈(15mL)。向上述溶液中加入双三苯膦二氯化钯(49.02mg,0.070mmol)，碘化亚铜(39.90mg,0.210mmol)，和N,N'-二异丙基乙基胺(0.98mL,5.611mmol)。加入完毕后，反应在室温、氮气氛围下搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物57-1(500mg,0.985mmol,收率70.53％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝507.1,509.1。
步骤二：将中间体9(200mg,0.290mmol)溶于二氧六环(2mL)、甲苯(3mL)和水(1mL)中。室温下，向上述溶液中加入化合物57-1(191.29mg,0.377mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯 合钯(II)(18.88mg,0.029mmol)以及磷酸钾(184.66mg,0.870mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物57-2(200mg,0.202mmol,收率69.65％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝990.7。
步骤三：将化合物57-2(200mg,0.202mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(0.065mL,0.808mmol)和碳酸铯(263.23mg,0.808mmol)。反应在室温下搅拌48小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(15mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物57-3(170mg,0.167mmol,收率82.66％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1018.5。
步骤四：将化合物57-3(20mg,0.020mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。加入完毕后，在室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去三氟乙酸。所得残留物用氨的甲醇溶液(7M)中和至弱碱性(pH＝8)。中和完毕后，溶液经浓缩得到粗品化合物57A，粗品化合物57A经手性拆分(柱型：IG 250mm，10mm，5μm；流动相体系：(A：乙腈；B：异丙醇；C：二乙胺)；流速：1mL/min；A/B/C＝70/30/2；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z57-1,1.79mg,0.002mmol,收率13.31％,保留时间：6.523min)，白色固体。另一个异构体化合物结构为5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z57,2.40mg,0.003mmol,收率13.31％,保留时间：8.789min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝918.3。
实施例1.40化合物Z64-1,Z64-2的合成

步骤一：将化合物9-a(1500mg,2.527mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。向上述溶液中加入(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(485.71mg,3.791mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1249.21mg,3.285mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(979.91mg,7.582mmol)。加入完毕后，在室温下搅拌24小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(200mL)并用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物64-1(1600mg,2.274mmol,收率89.98％)。浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝704.2。
步骤二：将化合物64-1(200mg,0.284mmol)溶于二氧六环(2mL)、甲苯(3mL)和水(1mL)中。室温下，向上述溶液中加入化合物57-1(187.49mg,0.369mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(18.50mg,0.028mmol)以及磷酸钾(180.99mg,0.853mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物64-2(200mg,0.199mmol,收率70.07％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1004.7。
步骤三：将化合物64-2(200mg,0.199mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(124.25mg,0.797mmol)和碳酸铯(259.56mg,0.797mmol)。反应在室温下搅拌48小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(15mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物64-3(150mg,0.145mmol,收率72.96％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1032.3。
步骤四：将化合物64-3(20mg,0.019mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。加入完毕后，反应在室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去三氟乙酸。所得残留物用氨的甲醇溶液(7M)中和至弱碱性(pH＝8)。中和完毕后，溶液经浓缩得到粗品化合物64A，粗品化合物64A经手性拆分(柱型：IG 250mm，10mm，5μm；流动相体系：(A：乙腈；B：异丙醇；C：二乙胺)；流速：1mL/min；A/B/C＝70/30/2；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(Sa)-3-((63S,4S,Z)-4-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙 基)吡啶1-氧化物(Z64-2,0.93mg,0.001mmol,收率5.15％,保留时间：7.854min)。另一个异构体化合物结构为(Ra)-3-((63S,4S,Z)-4-((1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z64-1,1.50mg,0.002mmol,收率8.47％,保留时间：11.035),均为白色固体。ES-API:[M+H]+＝932.3。
实施例1.41化合物Z45-1,Z45-2的合成
步骤一：将化合物41-1(450mg,1.102mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.863mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中。向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷(332mg,2.203mmol)。反应在40℃油浴中搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物45-1(500mg,收率86.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝522.1。
步骤二：向烧瓶中加入中间体9(400mg,0.58mmol)，化合物45-1(400mg,0.76mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(37.76mg,0.058mmol)，磷酸钾(369mg,1.74mmol)，1,4-二氧六环(6mL)，甲苯(6mL)和水(2mL)。将反应混合物氮气置换3次，反应在70℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-80％)得到化合物45-2(400mg,收率68.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1005.3。
步骤三：向烧瓶中加入化合物45-2(400mg,0.40mmol)，碘乙烷(186.17mg,1.19mmol)，碳酸铯(259.27mg,0.80mmol)，乙腈(6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在25℃下搅拌24小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，得到化合物45-3(400mg,收率97.3％)，该粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝1033.3。
步骤四：向烧瓶中加入化合物45-3(400mg,0.387mmol)，四氢呋喃(3mL)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.2mL,1.200mmol)。反应在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-80％)得到化合物45-4(300mg,收率84.3％)，ES-API:[M+H]+＝919.3。
步骤五：化合物45-4(30mg,0.033mmol)经手性拆分(分离柱：Daicel IC 250*4.6mm*5μm；流动相:A正己烷+0.2％二乙胺,B(乙醇：甲醇＝1：1)+0.2％二乙胺；A:B＝30:70；流速:1mL/min；柱温30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为5-(3-(4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z45-1,7.1mg,保留时间＝13.846min)。ES-API:[M+H]+＝919.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.50-8.46(m,2H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),5.58(t,J＝9.2Hz,1H),5.40(t,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),4.42-4.01(m,5H),3.65-3.55(m,4H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),3.30-3.29(m,1H),3.18(s,3H),3.15-3.11(m,1H),2.95-2.86(m,3H),2.78-2.66(m,1H),2.45-2.32(m,3H),2.10-2.04(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.60-1.48(m,6H),1.25-1.12(m,3H),1.08-1.05(m,6H),0.99-0.90(m,6H),0.52(s,3H).另一个异构体化合物结构为5-(3-(4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z45-2,6.9mg,保留时间＝17.721min)。ES-API:[M+H]+＝919.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.50-8.38(m,3H),7.79(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.46(s,1H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.40(t,J＝5.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),4.30-4.01(m,3H),3.90-3.81(m,1H),3.70-3.54(m,4H),3.45(d,J＝5.2Hz,2H),3.31-3.30(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.00-2.97(m,4H),2.88-2.84(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.49-2.40(m,3H),2.22-2.10(m,1H),1.86-1.80(m,4H),1.54-1.49(m,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.25-1.22(m,3H),1.17-1.45(m,3H),1.10-1.05(m,6H),0.96(s,3H),0.56(s,3H).
实施例1.42化合物Z67,Z67-1的合成

步骤一：向化合物71-1(99mg,0.265mmol)和三乙胺的二氯甲烷溶液中向中缓慢加入甲基磺酸酐(10.13mg,0.088mmol)，溶液室温搅拌70分钟。将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。将合并的水相用二氯甲烷(1×15mL)萃取。合并的有机相干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物67-1(118mg,收率：99％)，ES-API[M+H]+＝451.1。
步骤二：将化合物67-1(118mg,0.26mmol)和甲胺(2.0M的甲醇溶液，20mmol)在50℃搅拌过夜。除去溶剂，得到油状粗品化合物67-2。
步骤三：将粗品化合物67-2，二碳酸二叔丁酯(0.207mL,0.900mmol)和三乙胺(0.125mL,0.900mmol)混合在四氢呋喃(10mL)中，20℃搅拌3h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物67-3(100mg,两步收率：77％)，ES-API[M+H]+＝486.0。
步骤四：氮气保护下，将中间体9(90mg,0.130mmol)，化合物67-3(63.48mg,0.130mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(8.50mg,0.013mmol)，甲苯(1mL)，水(1mL)和磷酸钾(83.10mg,0.391mmol)混合在二氧六环(3mL)中，70℃搅拌4h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物67-4(94.96mg,收率：75％)，ES-API[M+H]+＝969.3。
步骤五：将化合物67-4(120mg,0.124mmol)，碘乙烷(96.45mg,0.618mmol)，碳酸铯(201.60mg,0.618mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，60℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化得到化合物67-5(120mg,收率97.19％)，ES-API[M+H]+＝997.3。
步骤六：将化合物67-5(120mg,0.120mmol)，三氟乙酸(3mL)混合在二氯甲烷(6mL)中，20℃搅拌1h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL碳酸氢钠溶液和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((R)-1-(甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z67-1，14mg，收率12.9％，纯度98％保留时间5.428min)。ES-API[M+H]+＝897.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.84(1H,d,J 1.9),8.51(1H,s),8.41(1H,d,J 9.1),7.95(1H,d,J1.9),7.82(1H,s),7.74(1H,d,J 7.5),7.54(1H,d,J 8.7),5.54(1H,s),5.05(1H,d,J 12.2),4.29-4.15(2H,m),4.13-4.01(1H,m),3.76(2H,s),3.74-3.64(2H,m),3.61-3.53(1H,m),3.28(1H,s),3.21-3.13(6H,m),3.09-2.98(5H,m),2.77(1H,t,J 10.3),2.28-2.06(2H,m),2.02-1.92(4H,m),1.80(2H,s),1.6-1.45(1H,m),1.32-1.15(9H,m),1.12-1.01(6H,m),0.94(3H,s),0.55(3H,s).另一个异构体化合物结构为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((R)-1-(甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z67， 9mg，收率8.3％，纯度98％，保留时间5.596min)。ES-API[M+H]+＝897.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.80(1H,d,J 1.9),8.52(1H,s),8.30(1H,d,J 8.7),7.86(1H,d,J 1.8),7.78(1H,s),7.72(1H,d,J 8.7),7.54(1H,d,J 8.6),5.80(1H,d,J 6.0),5.21(1H,d,J 12.1),4.34-4.11(2H,m),3.95(1H,s),3.75(2H,s),3.66(3H,d,J 14.4),3.51(1H,d,J 6.3),3.30-3.11(7H,m),3.09-2.98(4H,m),2.82-2.65(3H,m),2.19(3H,s),1.95-1.85(1H,m),1.80-1.71(1H,m),1.61-1.42(2H,m),1.23(3H,d,J 6.2),1.14-0.93(12H,m),0.71(6H,d,J 7.7).
实施例1.43化合物Z73的合成

步骤一：中间体3(2g,8.62mmol)和碳酸钾(3.57g,25.85mmol)溶于乙腈(40mL)，室温下加入1,2-二溴乙烷(9.71g,51.71mmol)，反应在80℃搅拌8小时。冷却到室温，反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)得到目标产物化合物73-1(2.1g,收率71.9％)，无色液体。ES-API:[M+H]+＝340.0。
步骤二：化合物73-1(2.1g,6.19mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.89g,9.291mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到化合物73-2(2.1g,收率95.5％)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(q,J＝6.8Hz,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝355.9。
步骤三：化合物73-2(550mg,1.55mmol)，N,N-二异丙基乙胺(601mg,4.65mmol)和碘化钠(186mg,1.24mmol)溶于乙腈(25mL)，室温下加入4-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)甲基]六氢吡啶-4-腈(化合物52-2,459mg,1.70mmol)，反应在80℃搅拌24小时。反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯(80mL)，依次用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到化合物73-3(650mg,收率77.2％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝543.1,545.1。
步骤四：化合物73-3(600mg,1.10mmol)，室温下加入30-33wt.％甲胺/甲醇溶液(20mL)，反应在70℃搅拌2小时。反应液冷却到室温，减压浓缩得到化合物73-4(456mg,收率99.9％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝413.1,415.1。
步骤五：化合物73-4(456mg,1.103mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，室温加入三乙胺(335mg,3.31mmol)和二碳酸二叔丁酯(482mg,2.21mmol)，反应在室温下搅拌17小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(15mL×2)，饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-4％)得到化合物73-5(500mg,收率88.3％)，类白色固体。ES-API:[M+H]+＝513.2,515.2。
步骤六：氮气保护下，将中间体9(200mg,0.29mmol)，化合物73-5(194mg,0.38mmol)溶 于二氧六环(2mL)，甲苯(6mL)和水(2mL)，加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(38mg,0.058mmol)和磷酸钾(123mg,0.58mmol)，反应在75℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物73-6(250mg,收率86.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝996.3。
步骤七：将化合物73-6(250mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，室温下加入碳酸铯(327mg,1.00mmol)和碘乙烷(157mg,1.00mmol)，反应继续室温下搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到化合物73-7(240mg,收率93.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1024.4。
步骤八：化合物73-7(240mg,0.23mmol)用手性制备拆分(分离柱:IB,250mm*4.6mm*5μm,流动相:乙腈:异丙醇:二乙胺＝30:70:2,流速:1mL/min,柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为化合物73-8A(125mg,保留时间4.862min,收率52.1％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1024.4。另一个异构体化合物结构为化合物73-8B(70mg,保留时间10.913min,收率29.2％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1024.4。
步骤九：化合物73-8A(10mg,0.010mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，0℃下加入三氟乙酸(0.3mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(2mL)，二氯甲烷萃取(10mL×2)。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物5-(2-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)乙氧基)-(Ra)-3-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z73,8mg,收率88.7％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝924.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.38(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.57(t,J＝9.2Hz,1H),5.08(d,J＝12.0Hz,1H),4.37-4.02(m,7H),3.64-3.53(m,2H),3.31-3.25(m,3H),3.20-3.09(m,5H),3.00-2.87(m,3H),2.80-2.69(m,3H),2.66(s,2H),2.57(d,J＝14.0Hz,1H),2.20(t,J＝12.0Hz,2H),2.07(d,J＝10.4Hz,1H),1.85-1.70(m,4H),1.56-1.41(m,6H),1.25-1.13(m,3H),1.09-1.02(m,6H),0.99-0.89(m,6H),0.52(s,3H).
实施例1.44化合物Z73-1的合成
步骤一：化合物73-8B(25mg,0.024mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，0℃下加入三氟乙酸(0.5mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，二氯甲烷萃取(10mL×2)。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物5-(2-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)乙氧基)-(Sa)-3-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物 (Z73-1,18mg,收率79.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝924.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.53-4.41(m,1H),4.30-4.12(m,4H),4.12-3.98(m,1H),3.95-3.81(m,1H),3.71(d,J＝10.8Hz,1H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.35-3.11(m,4H),3.05-2.96(m,4H),2.93(d,J＝11.6Hz,2H),2.82-2.64(m,5H),2.30-2.09(m,4H),1.88-1.71(m,4H),1.60-1.40(m,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.27-1.11(m,8H),1.11-1.00(m,6H),0.97(s,3H),0.59(s,3H).
实施例1.45化合物Z65的合成

步骤一：向化合物65-1(10g,52.075mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.31g,52.075mmol)的混合物中加入二氯甲烷(150mL)和碳酸铯(33.93g,104.150mmol)。在室温下搅拌2小时，然后过滤并用二氯甲烷(20mL×3)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到化合物65-2(14g,47.424mmol,收率91.07％)，ES-API:[M+H]+＝294.9。
步骤二：将(2R)-3,6-二甲氧基-2-(丙-2-基)-2,5-二氢吡嗪(9.44g,51.235mmol)溶解在干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气置换三次，在-78℃干冰浴下，缓慢滴加正丁基锂(20.494mL,51.235mmol,2.5M的正己烷溶液)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加化合物65-2(13.75g,46.577mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后升温至0℃并用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水层，减压浓缩合并的有机层，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为化合物65-3A(10.4g,19.522mmol,收率41.91％,酸法15min HPLC,保留时间＝8.908min)；另一个异构体化合物结构为化合物65-3B(4.0g,8.343mmol,收率17.91％,酸法15min HPLC,保留时间＝9.069min)。ES-API:[M+H]+＝479.1。
步骤三：将化合物65-3A(10g,20.857mmol)溶解在四氢呋喃(340mL)和乙腈(200mL)，在冰水浴下加入0.2M盐酸(260mL)，室温搅拌18小时。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH8～9，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，饱和食盐水(500mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物化合物65-4(6g,粗品)。ES-API:[M+H]+＝384.0。
步骤四：将化合物65-4(2g,粗品)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(0.59g,5.204mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIPEA(2.69g,20.817mmol)和HATU(3.96g,10.408mmol)，室温反应1小时。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物65-5(1.1g,2.290mmol,两步收率33％)。ES-API:[M+H]+＝480.1。
步骤五：将化合物65-5(1.1g,2.290mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入氢氧化锂(57.7mg,2.404mmol)的水溶液(5mL)，保持0℃，反应5分钟。反应完毕，加入1M稀盐酸至pH5～6，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得 到化合物65-6(1g,2.15mmol,收率93.9％)。ES-API:[M+H]+＝466.0。
步骤六：将中间体11(1.2g,2.005mmol)和(S)-1,2-双(叔丁氧基羰基)六氢哒嗪-3-羧酸(0.73g,2.205mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入DMAP(0.49g,4.010mmol)和EDCI(0.77g,4.009mmol)，并将反应在10℃搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物65-7(1.10g,1.203mmol,收率60％)。ES-API:[M+H]+＝911.5。
步骤七：向化合物65-7(300mg,0.329mmol)加入4M盐酸/二氧六环(10mL,40.000mmol)，室温搅拌3小时，反应完毕浓缩得到化合物65-8(250mg,粗品)，ES-API:[M+H]+＝711.4。
步骤八：化合物65-8(250mg,粗品)和化合物65-6(223.19mg,0.479mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入HOBt(19mg,0.143mmol)、4-甲基吗啉(97mg,0.958mmol)和EDCI(0.77g,4.009mmol)，室温搅拌2小时，反应完毕，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得到化合物65-9(250mg,0.216mmol,收率65.6％)。ES-API:[M+H]+＝1158.5。
步骤九：向化合物65-9(200mg,0.173mmol)的1,4-二氧六环(6mL)、甲苯(2mL)和水(2mL)的混合溶液加入Pd(dtbpf)Cl2(12.59mg,0.019mmol)，磷酸钾(24.83mg,0.117mmol)，并在80℃搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/100)得到化合物65-10(60mg,0.063mmol,收率36.52％)。ES-API:[M+H]+＝952.4。
步骤十：将化合物65-10(130mg,0.137mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(100mg)，氢气保护反应18小时，反应完毕，过滤，浓缩得到化合物65-11(80mg,0.093mmol,收率67.97％)，ES-API:[M+H]+＝862.4。
步骤十一：向化合物65-11(80mg,0.093mmol)的二氯甲烷(10mL)加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(39.87mg,0.112mmol)和DIPEA(36.06mg,0.279mmol)，室温反应3小时，用二氯甲烷(10mLx3)萃取，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/100)得到化合物65-12(83mg,0.084mmol,收率90％)。ES-API:[M+H]+＝994.3。
步骤十二：向化合物65-12(35mg,0.035mmol)和4-(丙-2-炔-1-基)硫代吗啉-1,1-二氧化物(30.32mg,0.175mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液依次加入Pd(PPh3)2Cl2(12.63mg,0.018mmol)，CuI(20.00mg,0.105mmol)，DIPEA(18.06mg,0.140mmol)，在氮气保护下，加热到85℃反应2小时。反应完成后加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。经硅胶柱纯化(MeOH/DCM＝1/20)得到化合物65-13(23mg,0.023mmol,收率64.21％)，ES-API:[M+H]+＝1017.4。
步骤十三：将化合物65-13(23mg,0.023mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入4M盐酸/二氧六环(3mL)室温搅拌3小时，反应完毕，浓缩后经过制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化分离得到(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-氨基-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z65,12.9mg,0.012mmol,收率51.87％)，ES-API:[M+H]+＝913.4。
实施例1.46化合物Z48的合成
步骤一：将化合物38-1a(500mg,1.397mmol)和4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(380mg,2.132mmol)溶于乙腈(15mL)。向上述溶液中加入双三苯膦二氯化钯(49.02mg,0.070mmol)，碘化亚铜(39.90mg,0.210mmol)，和N,N'-二异丙基乙基胺(0.98mL,5.611mmol)。加入完毕后，反应在室温、氮气氛围下搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物48-1(500mg,1.100mmol,收率78.77％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝454.1,456.1。
步骤二：将中间体9(120mg,0.174mmol)溶于二氧六环(2mL)、甲苯(3mL)和水(1mL)中。室温下，向上述溶液中加入化合物48-1(118.59mg,0.261mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(11.33mg,0.017mmol)以及磷酸钾(110.80mg,0.522mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物48-2(140mg,0.149mmol,收率85.86％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝937.2。
步骤三：将化合物48-2(110mg,0.117mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(0.038mL,0.469mmol)和碳酸铯(153mg,0.469mmol)。反应在室温下搅拌48小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(15mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物48-3(80mg,0.084mmol,收率71.80％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝965.3。
步骤四：化合物48-3(80mg,0.084mmol)经手性拆分柱型：IG 250mm，10mm，5μm；流动相体系：[A：乙腈；B：(异丙醇:甲醇＝1:1)；C：二乙胺]；流速：1mL/min；A/B/C＝70/30/2；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为化合物48-4B(35mg，0.036mmol，收率43.75％，保留时间：5.637min)。为白色固体，ES-API:[M+H]+＝965.3。另一个异构体化合物结构为化合物48-4A(20mg,0.023mmol，收率27.5％，保留时间：7.635)，为白色固体，ES-API:[M+H]+＝965.3。
步骤五：将化合物48-4A(20mg,0.023mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,0.5mL)中。加入完毕后，反应在室温下搅拌一小时。反应液经浓缩得到化合物48-5(粗品，20mg)。浅黄色固体，ES-API:[M+H]+＝865.3。
步骤六：将化合物48-5物(粗品，20mg)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入2-羟基乙酸(1.76mg,0.023mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(17.58mg,0.046mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(8.96mg,0.069mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌24小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到(Ra)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶1-氧化物(Z48,9mg,0.010mmol,两步收率43.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝923.3。
实施例1.47化合物Z66,Z66-1的合成
步骤一：化合物1-a(1.70g,4.971mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，0℃缓慢加入三溴化硼(7.457mL,14.914mmol)，室温搅拌4h。反应结束后倒入冰碳酸氢钠溶液中，倒入50mL二氯甲烷，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物66-1(1.3g,收率：79.74％)，ES-API[M+H]+＝328.1。
步骤二：氮气保护下，化合物66-1(100mg,0.305mmol)，对硝基苯甲酸(61.15mg,0.366mmol)，三苯基膦(199.95mg,0.762mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，0℃下缓慢滴加DIAD(123.32mg,0.610mmol)，20℃搅拌18h。反应结束后，用适量四氢呋喃稀释后冷却到0℃；用乙酸乙酯和水 洗涤，浓缩干燥得到粗品。粗品经快速硅胶柱(0-50％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物66-2(71mg,收率：49％)，ES-API[M+H]+＝476.9。
步骤三：化合物66-2(1431.15mg,3mmol)，水(10mL)和氢氧化锂(629.40mg,15.000mmol)混合在四氢呋喃(10mL)中，20℃搅拌3h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物66-3(870mg,收率：88.43％)，ES-API[M+H]+＝328.1。
步骤四：氮气保护下，化合物66-3(435mg,1.326mmol)，4-丙-2-炔基-硫代吗啉-1,1-二氧化物(275.73mg,1.592mmol)，PdCl2(PPh3)2(46.55mg,0.066mmol)，DIPEA(0.80mL,4.580mmol)和CuI(25.26mg,0.133mmol)混合在乙腈(10mL)中，20℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物66-4(380mg,收率：76.75％)，ES-API[M+H]+＝373.0。
步骤五：氮气保护下，化合物66-4(200mg,0.536mmol)，甲磺酸酐(112.00mg,0.643mmol)，三乙胺(0.112mL,0.804mmol)混合在二氯甲烷(10mL)中，20℃搅拌2h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物66-5(240mg,粗品，收率：99％)，ES-API[M+H]+＝451.0。
步骤六：将化合物66-5(241mg,粗品，0.532mmol)和甲胺(2.0M的甲醇溶液，20mmol)反应混合物在50℃搅拌过夜。除去溶剂，得到所需的油状产物粗品化合物66-6。
步骤七：将化合物66-6粗品，二碳酸二叔丁酯(0.345mL,1.500mmol)和三乙胺(0.208mL,1.500mmol)混合在四氢呋喃(10mL)中，20℃搅拌3h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物66-7(150mg,两步收率：58.0％)，ES-API[M+H]+＝486.0。
步骤八：氮气保护下，中间体9(92.2mg,0.134mmol)，化合物66-7(64mg,0.130mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(6.69mg,0.010mmol)，甲苯(1mL)，水(1mL)和磷酸钾(65.45mg,0.308mmol)混合在二氧六环(3mL)中，70℃搅拌4h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物66-8(99.7mg,收率：79％)，ES-API[M+H]+＝969.3。
步骤九：将化合物66-8(60mg,0.06mmol)，碘乙烷(48.23mg,0.309mmol)，碳酸铯(100.80mg,0.309mmol)混合在DMF(5mL)中，60℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化得到化合物66-9(60mg,收率：97％)，(ES-API[M+H]+＝997.3。
步骤十：将化合物66-9(60mg,0.060mmol)，三氟乙酸(3mL,0.120mmol)，混合在二氯甲烷(6mL)中，20℃搅拌1h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL碳酸氢钠溶液和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z66-1，12mg，收率22％，纯度98％，保留时间5.46min)。ES-API[M+H]+＝897.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(1H,d,J 1.7),8.52(1H,s),8.41(1H,d,J 9.1),7.95(1H,s),7.82(1H,s),7.74(1H,d,J 8.6),7.54(1H,d,J 8.6),5.54(1H,t,J 9.2),5.04(1H,d,J 12.0),4.21(2H,t,J 12.4),4.04(1H,dd,J 14.6,7.2),3.74(3H,s),3.71-3.51(3H,m),3.42-3.35(2H,m),3.22-3.12(5H,m),3.09-2.98(5H,m),2.80-2.71(1H,m),2.38-2.28(1H,m),2.19(3H,s),2.12(1H,d, J 10.2),1.85-1.74(2H,m),1.59-1.45(1H,m),1.30-1.15(6H,m),1.14-1.02(6H,m),0.99(3H,d,J 6.4),0.92(3H,s),0.48(3H,s).另一个异构体化合物结构为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z66,8mg，收率14.8％，纯度98％，保留时间5.50min)。ES-API[M+H]+＝897.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.78(1H,s),8.50(1H,s),8.37(1H,d,J 8.8),7.81(2H,s),7.74(1H,d,J 7.5),7.56(1H,d,J 8.7),5.60(1H,s),5.09(1H,d,J 12.2),4.45-4.1(3H,m),3.75(2H,s),3.67-3.51(3H,m),3.29-3.24(2H,m),3.18-3.01(10H,m),2.95-2.85(1H,m),2.80-2.71(1H,m),2.38-2.31(4H,m),2.08-2.01(1H,m),1.82-1.71(2H,m),1.55-1.42(1H,m),1.26(3H,d,J 6.0),1.15(3H,s),1.08-1.02(6H,m),0.95-0.81(6H,m),0.44(3H,s).
实施例1.48化合物Z83的合成
步骤一：向N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中加入化合物19-1(140.0mg,0.158mmol)和1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪(110.0mg，0.789mmol)，再加入双三苯基膦二氯化钯(59.89mg,0.085mmol)、碘化亚铜(32.50mg,0.171mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.198mL,1.138mmol)和氯化锂(60.28mg,1.422mmol)。添加后，将反应混合物在氮气球下于80℃搅拌1.5小时。将反应物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过自动快速色谱柱(从0％至1.0％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-)基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z83,90.0mg,收率：65.16％,保留时间:5.23min)。ES-API[M+H]+＝877.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.80(m,1H),8.57-8.55(m,1H),8.50(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.81(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.59-7.55(m,1H),5.59-5.54(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.39-3.98(m,5H),3.85-3.81(m,2H),3.68-3.55(m,6H),3.35-3.31(m,8H),3.16-3.10(m,1H),2.98-2.94(m,1H),2.78-2.55(m,8H),2.42-2.31(m,4H),2.09-2.06(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.79-1.77(m,2H),1.66(t,J＝3.0Hz,1H),1.54-1.49(m,1H),1.36-1.33(m,3H),0.93-0.84(m,6H).
实施例1.49化合物Z84的合成
步骤一：将中间体1(1000mg,1.148mmol)溶解在N,N-二异丙基乙二胺(10mL)，加入碳酸铯(3731.00mg,11.480mmol)和2-碘代异丙烷(1.148mL,11.479mmol)，氮气保护，50℃下搅拌48小时。冷却至室温，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/3)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为化合物84-1A(262mg,收率25％,保留时间3.554min)。ES-API[M+H]+＝913.4。另一个异构体化合物结构为化合物84-1B(510mg,收率48.6％,保留时间3.342min)。ES-API[M+H]+＝913.4。
步骤二：将化合物84-1A(262mg,0.287mmol)溶解在氟化四丁基铵(5mL,1M的四氢呋喃溶液)中，室温搅拌1小时。加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得到化合物84-2(206mg,0.258mmol,收率90％)。ES-API[M+H]+＝799.3。
步骤三：向化合物84-2(206mg,0.258mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(166.4mg,1.29mmol)和甲基磺酸酐(67.3mg,0.387mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)得到化合物84-3(181mg,0.206mmol,收率85％)。ES-API:[M+H]+＝877.3。
步骤四：向化合物84-3(150.0mg,0.171mmol)的甲醇(2mL)溶液中添加盐酸二氧六环溶液(2mL,4M,8.0mmol)并将反应液在室温下搅拌1.0h。通过LC-MS监测该反应完全，将反应浓缩得到粗品化合物84-4(168.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝777.2。
步骤五：在0℃下，将N,N-二异丙基乙胺(0.18mL,1.026mmol)加入到化合物84-4(132.86mg,0.171mmol)和(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(32.8mg,0.257mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，然后加入(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(97.5mg,0.257mol)，然后将反应温热至室温反应10分钟。通过LC-MS监测反应完全，将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水(30mL×5)洗涤，将有机物浓缩，粗品用快速硅胶纯化甲醇/二氯甲烷＝0～2％]纯化得到化合物84-5(190.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝887.2。
步骤六：向化合物84-5(150mg,0.171mmol)的乙腈(6mL)溶液依次加入碳酸钾(48mg,0.349mmol)，碘化钠(17mg,0.116mmol)和(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.513mmol)。反应混合物加热至70℃搅拌3小时。LC-MS检测反应已经完全,向反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mL)、饱和食盐水(15mL×2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。粗品物用快速硅胶柱[二氯甲烷/甲醇＝100：0～90：10(v/v)]纯化得到白色固体化合物84-6(110.0mg,收率:62.19％)。ES-API:[M+H]+＝1034.3。
步骤七：室温下，向化合物84-6(110.0mg,0.106mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL,123.0mmol)，反应1小时后减压旋干溶剂得到粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z84,30.0mg,收率:30.20％)。ES-API:[M+H]+＝934.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.80(m,1H),8.54-8.52(m,1H),8.48(s,1H),7.81-7.64(m,4H),5.62-5.60(m,1H),5.12-5.09(m,1H),4.51-4.49(m,1H),4.32-4.19(m,2H),4.12-4.10(m,1H),3.83-3.80(m,2H),3.66-3.55(m,6H),3.50(s,2H),3.34(m,13H),3.15-3.09(m,2H),2.87-2.73(m,2H),2.39-2.35(m,1H),2.04-2.01(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.75-1.73(m,5H),1.65-1.63(m,1H),1.53-1.50(m,1H),1.41-1.38(m,3H),1.22-1.18(m,3H),0.84(s,3H),0.45(s,3H).
实施例1.50化合物Z85的合成

步骤一:(2R)-3,6-二甲氧基-2-(丙-2-基)-2,5-二氢吡嗪(45g,244.247mmol)溶于四氢呋喃(400mL)加入正丁基锂(2.5M in己烷，100mL)，-78℃下氮气保护下搅拌1小时，加入四氯化锡(55.57g,293.096mmol)的四氢呋喃溶液(65mL)，-78℃下氮气保护下搅拌1小时。再加2-溴-5-甲醛基噻唑(46.90g,244.247mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，-78℃下氮气保护下搅拌2小时，反应完毕后，加入水(200mL)并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-20％)得到化合物85-1(26000mg,69.099mmol,收率28.29％)，无色油状液体，ES-API:[M+H]+＝376.0,378.0。
步骤二：氮气保护下，化合物85-1(550mg,1.462mmol)，二甲氨基氯乙烷盐酸(2947.64mg,20.464mmol)，氢氧化钠(2455.68mg,61.392mmol)和苄基三乙基氯化铵(233.06mg,1.023mmol)混合在水(5mL)和甲苯(5mL)中，室温搅拌30min，100℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物85-2(380mg,收率58.11％)ES-API[M+H]+＝447.1。
步骤三：化合物85-2(380mg,0.849mmol)溶解在乙腈(5mL)中，20℃加入盐酸(1M,10mL)，搅拌3h。反应结束后，旋干得到粗品化合物85-3，直接用于下一步反应。
步骤四：粗品化合物85-3，二碳酸二叔丁酯(1.608mL,7.000mmol)和DIPEA(904.75mg,7.000mmol)混合在水(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，20℃搅拌3h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-20％二氯甲烷/甲醇)纯化得到化合物85-4(360mg,两步收率：93％)，ES-API[M+H]+＝452.0。
步骤五：氮气保护下，中间体11(575.45mg,0.961mmol)，化合物85-4(300mg,0.663mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(38.54mg,0.060mmol)，甲苯(5mL)，水(5mL)和磷酸钾(281.99mg,1.326mmol)混合在二氧六环(15mL)中，70℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-20％二氯甲烷/甲醇)纯化得到化合物85-5(400mg,收率71.43％)，ES-API[M+H]+＝844.2。
步骤六：化合物85-5(400mg,0.474mmol)，氢氧化锂(59.71mg,1.422mmol)和水(3mL)混合在四氢呋喃(12mL)中，20℃搅拌2h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，稀盐酸调pH至弱酸性，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱纯化得到化合物85-6(350mg,收率90％)，ES-API[M+H]+＝830.2。
步骤七：化合物85-6(400mg,0.482mmol)，(S)-六氢哒嗪-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐(538.12mg,1.446mmol)，HOBt(97.58mg,0.723mmol)和4-甲基吗啉(486.72mg,4.819mmol)，EDCI(460.21mg,2.409mmol)混合在二氯甲烷(10mL)中，20℃搅拌1h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物85-7(400mg,收率86.96％)，ES-API[M+H]+＝956.3。
步骤八：化合物85-7(400mg,0.418mmol)，氢氧化锂(20.08mg,0.837mmol)和水(4mL)混合在四氢呋喃(16mL)中，20℃搅拌1小时。反应结束后，稀盐酸调制弱酸性，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物85-8。
步骤九：氮气保护下，粗品化合物85-8，HOBt(215.13mg,1.592mmol)，DIPEA(0.832mL,4.776mmol)和EDCI(915.58mg,4.776mmol)混合在二氯甲烷(20mL)中，20℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱纯化得到化合物85-9(150mg,两步收率：39％)，ES-API[M+H]+＝924.3。
步骤十：氢气下，化合物85-9(150mg,0.162mmol)，Pd/C 10％(80mg,0.162mmol)和四氢呋喃(5mL)混合在甲醇(5mL)中，40℃搅拌18h。反应结束后，过滤浓缩得到粗品化合物85-10，直接用于下一步。
步骤十一：粗品化合物85-10，DIPEA(60.32mg,0.468mmol)，N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(111.36mg,0.312mmol)混合在二氯甲烷(10mL)中，20℃搅拌2h。反应结束后，浓缩并用快速硅胶柱纯化得到化合物85-11(80mg,两步收率：51％)。ES-API[M+1]+＝966.3。
步骤十二：化合物85-11(35mg,0.036mmol)，盐酸/二氧六环溶液(4M,3mL)混合在甲醇(1mL)中，20℃搅拌1小时。反应结束后浓缩得到粗品化合物85-12(粗品)。
步骤十三：化合物85-12(粗品)，(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(13.84mg,0.108mmol)和DIPEA(27.92mg,0.216mmol)混合在DMF(3mL)中，0℃加入HATU(27.38mg,0.072mmol)搅拌1小时。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗 涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100:6)纯化得到化合物85-13(30mg,两步收率：86％)，ES-API[M+H]+＝976.3。
步骤十四：氮气保护下，化合物85-13(30mg,0.031mmol)，4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.79mg,0.061mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(4.31mg,0.006mmol)和CuI(1.17mg,0.006mmol)，DIPEA(15.86mg,0.123mmol)，氯化锂(5.16mg,0.123mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，80℃搅拌18h。反应结束后，倒入20mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100:3)纯化得到化合物85-14(25mg,收率77.45％)，ES-API[M+H]+＝1050.3。
步骤十五：化合物85-14(25mg,0.024mmol)和三氟乙酸(2mL,0.029mmol)混合在二氯甲烷(4mL)中，20℃搅拌1小时。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL饱和碳酸氢钠溶液和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，得到粗品化合物85-15。
步骤十六：粗品化合物85-15，N-BOC-甘氨酸(8.41mg,0.048mmol)，DIPEA(18.61mg,0.144mmol)和HATU(18.25mg,0.048mmol)混合在二氯甲烷(5mL)中，20℃搅拌2h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物85-16，直接用于下一步反应。
步骤十七：粗品化合物85-16和三氟乙酸(1mL,0.024mmol)混合在二氯甲烷(2mL)中，20℃搅拌0.5h。反应结束后，浓缩并用制备HPLC纯化(甲酸法1)得到(1S,5S,6r)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-甘氨酰哌嗪-1-基))丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z85,8mg,三步收率：26％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝1007.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(1H,d,J 2.0),8.51(1H,s),8.30(1H,s),8.15(1H,d,J 9.7),7.91(1H,s),7.87(1H,d,J 2.0),7.76(1H,d,J 8.7),7.58(1H,d,J8.7),5.85(1H,d,J 9.6),5.18(1H,d,J 11.9),5.10(1H,s),4.36-3.24(24H,m),3.17(3H,s),2.91-2.72(2H,m),2.62-2.35(5H,m),2.23(6H,s),2.05(1H,d,J 12.6),1.95-1.72(5H,m),1.58-1.42(1H,m),1.36(3H,d,J 6.1),0.91(6H,dd,J 22.1,15.1),0.46(3H,s).
实施例1.51化合物Z164的合成
步骤一：化合物34-2(50mg,0.058mmol)，叔丁氧羰酰基肌氨酸(16.46mg,0.087mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg,0.09mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(22.46mg,0.174mmol)，加入完毕后，反应在室温下搅拌2小 时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物164-1(50mg,0.048mmol,收率83.44％)。白色固体，ES-API:[M+H]+＝1034.3。
步骤二：化合物164-1(40mg,0.039mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M盐酸二氧六环(3mL)，反应在室温氮气保护下搅拌1小时，减压浓缩至干，粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1R,5S,6r)-N-(63S,4S,Z)-(Ra)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(4-(甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z164,17mg,0.018mmol,收率43.5％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝934.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝8.8Hz,1H),5.08(d,J＝12.0Hz,1H),4.40-4.00(m,5H),3.83(t,J＝8.0Hz,2H),3.68-3.54(m,6H),3.50(s,2H),3.43-3.41(m,3H),3.33-3.31(m,5H),3.25(s,3H),3.13-3.10(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.27(s,3H),2.09-2.06(m,1H),1.98-1.87(m,2H),1.79-1.77(m,2H),1.71-1.70(m,1H),1.66-1.65(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.90-0.86(m,5H),0.34(s,3H).
实施例1.52化合物Z165的合成
步骤一：化合物85-12(40mg,0.046mmol)，(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(10.50mg,0.092mmol)和DIPEA(59.70mg,0.462mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，0℃加入HATU(35.13mg,0.092mmol)并搅拌1小时。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100:6)纯化得到化合物165-1(40mg,0.042mmol,收率90.38％)，ES-API[M+H]+＝962.3。
步骤二：氮气保护下，将化合物165-1(40mg,0.042mmol)，4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18.65mg,0.083mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(5.84mg,0.008mmol)和碘化亚铜(1.58mg,0.008mmol)，DIPEA(21.45mg,0.166mmol)，氯化锂(6.98mg,0.166mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，80℃搅拌18h。反应结束后，倒入20mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100:3)纯化得到化合物165-2(30mg,0.029mmol,收率69.63％)，ES-API[M+H]+＝1036.3。
步骤三：化合物165-2(30mg,0.029mmol)和三乙胺(2mL,0.029mmol)混合在二氯甲烷(4 mL)中，20℃搅拌1小时。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL饱和碳酸氢钠溶液和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，得到粗品化合物165-3。
步骤四：粗品化合物165-3，N-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}甘氨酸(10.16mg,0.058mmol)，DIPEA(22.49mg,0.174mmol)和HATU(22.05mg,0.058mmol)混合在二氯甲烷(5mL)中，20℃搅拌2h。反应结束后，倒入30mL混合溶液(二氯甲烷/异丙醇＝3/1)，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物165-4，直接用于下一步反应。
步骤五：上一步得到的粗品化合物165-4和三乙胺(1mL,0.024mmol)混合在二氯甲烷(2mL)中，20℃搅拌0.5h。反应结束后，浓缩并用制备HPLC(甲酸法1)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,3S,4S,Z)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(4-甘氨酰哌嗪-1-基))丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z165,8mg,三步收率：28％,纯度98％)，甲酸盐。ES-API[M+H]+＝993.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(1H,d,J 2.0),8.50(1H,s),8.30(1H,s),7.92(1H,s),7.87(1H,d,J 2.0),7.84(1H,d,J 9.7),7.76(1H,d,J 8.7),7.58(1H,d,J 8.7),5.84(1H,d,J 9.7),5.17(1H,d,J 12.0),5.09(1H,s),4.37-3.33(20H,m),3.17(3H,s),2.80(2H,d,J 11.7),2.61-2.41(5H,m),2.23(6H,s),2.04(1H,d,J 11.0),1.82(2H,s),1.51(1H,d,J 7.0),1.36(4H,d,J 5.9),1.14(2H,s),1.06(6H,t,J 6.2),0.93(3H,t,J 7.0),0.85(3H,s),0.45(3H,s).
实施例1.53化合物Z166的合成
步骤一：将化合物44-11(530mg,0.614mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M盐酸/二氧六环(8mL)，室温反应1小时。反应液浓缩得到化合物166-1(580mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝763.3。
步骤二：向化合物166-1(580mg,粗品)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(103mg,0.8mmol)，4-甲基吗啉(248.42mg,2.456mmol)和HATU(350.20mg,0.921mmol)，室温反应2小时。二氯甲烷(20mL×3)萃取，氯化钠水溶液(30mLx1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得到粗品经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)得到化合物166-2(380mg,0.435mmol,两步收率70.90％)。ES-API:[M+H]+＝873.3。
步骤三：向化合物166-2(75mg,0.087mmol)和((4-氰基-1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(143.12mg,0.516mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入Pd(PPh3)2Cl2(24.15mg,0.034mmol)，碘化亚铜(13.10mg,0.069mmol)，DIPEA(88.75mg,0.688mmol)和氯 化锂(43.75mg,1.032mmol)。加热到85℃，反应3小时。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得到粗品经硅胶柱色谱法(90％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物166-3(75mg,0.075mmol,收率43.64％)。ES-API:[M+H]+＝1000.3。
步骤四：将化合物166-3(15mg,0.015mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。浓缩得到粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噁唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z166,7.2mg,0.008mmol,收率50.73％)。ES-API:[M+H]+＝900.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),5.75-5.66(m,1H),5.07(d,J＝11.9Hz,1H),4.39-4.17(m,4H),4.08-3.99(m,1H),3.83-3.78(m,2H),3.66-3.48(m,6H),3.20(s,3H),3.16-3.10(m,2H),2.98-2.83(m,5H),2.69(s,2H),2.47-2.39(m,3H),2.06-1.83(m,6H),1.77-1.74(m,1H),1.62(t,J＝3.2Hz,2H),1.53-1.49(m,3H),1.35(d,J＝6.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H),0.85(s,3H),0.36(s,3H).
实施例1.54化合物Z167的合成
步骤一：向化合物166-2(20mg,0.023mmol)和(2-氧代-2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(19.34mg,0.069mmol)的乙腈(5mL)溶液中依次加入Pd(PPh3)2Cl2(8.07mg,0.011mmol)，碘化亚铜(4.37mg,0.023mmol)，DIPEA(11.87mg,0.092mmol)和氯化锂(5.85mg,0.138mmol)。加热到85℃，反应1小时。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得到粗品经硅胶柱色谱法(90％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物167-1(18mg,0.018mmol,收率78.23％)。ES-API:[M+H]+＝1004.3。
步骤二：将化合物167-1(18mg,0.018mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，室温反应1小时。浓缩得到粗品经制备HPLC(甲酸法)得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噁唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z167,5.85mg,0.006mmol,收率33.52％)，甲酸盐。ES-API:[M+H]+＝904.5。
实施例1.55化合物Z168的合成
步骤一：将4-哌啶甲腈(1000mg,9.078mmol)溶解在乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(2509.16mg,18.156mmol)和3-溴丙-1-炔(1079.88mg,9.078mmol)，室温反应3小时，反应完成后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。得到粗品经硅胶柱色谱法纯化得到化合物168-1(1000mg,6.747mmol,收率74.33％)。ES-API:[M+H]+＝149.1。
步骤二：向化合物166-2(155mg,0.178mmol)和化合物168-1(78.95mg,0.533mmol)的乙腈(5mL)溶液依次加入Pd(PPh3)2Cl2(62.32mg,0.089mmol)，碘化亚铜(33.82mg,0.178mmol)，DIPEA(114.53mg,0.888mmol)和氯化锂(37.64mg,0.888mmol)，在氮气保护下，加热到85℃反应1小时。反应完成后加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机层后，进一步用饱和氯化钠溶液(50mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噁唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z168,135.7mg,0.156mmol,收率87.6％)，ES-API:[M+H]+＝871.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(1H,d,J＝2.1Hz),8.58(1H,d,J＝8.5Hz),8.37(1H,s),8.27(1H,s),7.85(1H,d,J＝2.1Hz),7.60-7.45(2H,m),5.77-5.67(1H,m),5.09(1H,d,J＝11.9Hz),4.41-4.18(4H,m),4.09-3.76(4H,m),3.68-3.55(6H,m),3.20(3H,s),3.14(1H,dd,J＝15.4,4.3Hz),2.98-2.83(3H,m),2.76-2.63(3H,m),2.45-2.38(2H,m),2.08-2.01(1H,m),1.98-1.94(1H,m),1.93-1.84(3H,m),1.80-1.68(3H,m),1.66-1.56(2H,m),1.54-1.45(1H,m),1.35(3H,d,J＝6.1Hz),0.98-0.81(6H,m),0.35(3H,s).
实施例1.56化合物Z169-1,Z169-2的合成

步骤一：氮气保护下，(1R)-1-(3-溴-5-碘吡啶-2-基)1-乙醇(3g,9.148mmol)，甲基磺酸酐(1.91g,10.977mmol)，三乙胺(1.39g,13.722mmol)混合在二氯甲挖(30mL)中，20℃搅拌2h。反应结束后，倒入30mL二氯甲烷，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物169-1，ES-API[M+1]+＝405.9/407.9。
步骤二：将粗品化合物169-1和甲胺/甲醇溶液(5.0M,25mL)反应混合物在45℃搅拌过夜。除去溶剂，得到所需的粗品化合物169-2，油状产物，ES-API[M+1]+＝340.9/342.9。
步骤三：将粗品化合物169-2，二碳酸二叔丁酯(6.272mL,27.300mmol)和三乙胺(2.76g,27.300mmol)混合在四氢呋喃(30mL)中，20℃搅拌3h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物169-3(4g,9.068mmol,三步收率99％)，ES-API[M+1]+＝440.9/442.9。
步骤四：氮气保护下，化合物169-3(753mg,1.707mmol)，1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-甲腈(225mg,1.518mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(106.42mg,0.152mmol)，碘化亚铜(28.84mg,0.152mmol)和DIPEA(979.18mg,7.591mmol)混合在乙腈(10mL)中，20℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物169-4(600mg,1.300mmol,收率85.66％)，ES-API[M+1]+＝461.1。
步骤五：氮气保护下，将化合物64-1(198.26mg,0.282mmol)，化合物169-4(100mg,0.217mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(14.11mg,0.022mmol)，磷酸钾(137.84mg,0.650mmol)，水(1mL)和甲苯(1mL)混合在二氧六环(3mL)中，65℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物169-5(80mg,0.083mmol,收率38.52％)，ES-API[M+1]+＝958.3。
步骤六：氮气保护下，化合物169-5(80mg,0.083mmol)，碘乙烷(325.55mg,2.087mmol)和碳酸铯(680.45mg,2.087mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，20℃搅拌6h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物169-6(66mg,0.067mmol,收率80.15％)，ES-API[M+H]+＝986.5。
步骤七：化合物169-6(40mg,0.041mmol)和三氟乙酸(3mL,0.041mmol)混合在二氯甲烷(9mL)中，20℃搅拌1小时。反应结束后，旋干并用混合溶液(二氯甲烷/异丙醇＝5/1)和水萃取，有机相依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z169-2,2mg,收率5.6％,纯度98％,保留时间＝4.389min)，三氟乙酸盐。ES-API[M+H]+＝886.4。另一个异构体化合物结构为:(1R,5S,6r)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z169-1,2mg,收率5.6％,纯度98％,保留时间＝4.477min)，三氟乙酸盐。ES-API[M+H]+＝886.4。
实施例1.57化合物Z170的合成
步骤一：中间体5(45mg,0.052mmol)溶于乙腈(10mL)，加入1-亚氮基-1λ6-1,4-噻嗪-1-酮(CAS:1633667-60-3,13.99mg,0.104mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(26.96mg,0.209mmol)，碘化钠(7.82mg,0.052mmol)，氮气保护60℃反应2小时。反应结束后，抽滤，减压浓缩至干，快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物170-1(38mg,0.042mmol,收率80.87％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝901.3。
步骤二：化合物170-1(30mg,0.033mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入4M盐酸/二氧六环(1.5mL)，氮气保护室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩得到化合物170-2(26mg,0.032mmol,收率97.49％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝801.3。
步骤三：将化合物170-2(0.25g,0.421mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙基-1-羧酸(3.42mg,0.030mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14.22mg,0.037mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(92.75mg,0.718mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1R,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(1-亚氨基-1-氧化-1l6-硫代吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-(羟甲基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z170,2.4 mg,0.003mmol,收率10.71％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝897.3。
实施例1.58化合物Z171的合成
步骤一：向3-碘-6-甲基-1H-吲唑(400mg,1.550mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DHP(0.424mL,4.650mmol)和TsOH(26.69mg,0.155mmol)。搅拌溶液1小时，HPLC分析显示转化完成。用二氯甲烷进一步稀释溶液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，蒸发。残余物通过快速色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物171-1(520mg,1.520mmol,收率98.04％)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝343.0。
步骤二：向中间体6(100mg,0.13mmol)和化合物171-1(85.33mg,0.391mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中依次加入碳酸钾(120mg,0.873mmol)，碘化亚铜(12mg,0.062mmol)和吡咯-2-羧酸(6.93mg,0.062mmol)。氮气保护下，反应混合物加热至100℃搅拌过夜。反应液恢复到室温，加入水(10mL)过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法)得到化合物171-2(70mg,收率:55.24％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1016.3。
步骤三：向化合物171-2(70mg，0.069mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL,26.118mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液真空浓缩，通过制备HPLC(甲酸法)纯化得到(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((6-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z171,10mg,0.011mmol,收率15.57％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝932.4。
实施例1.59化合物Z172-1,Z172-2的合成
步骤一：冰水浴下，向溶解于20mL水的碳酸氢钠(12.43g,147.91mmol)和溶解于乙酸乙酯(80mL)的2-甲基丙烯-1-烯(8.3g,59.163mmol)的混合溶液中缓慢滴加1,1-二溴甲醛肟(10g,49.3mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，反应混合物缓慢升至室温搅拌过夜。有机相被分离经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品再经减压蒸馏得到化合物172-1(6g,收率:68.36％)。ES-API:[M+H]+＝178.1/180.1。
步骤二：向中间体15(100mg,0.13mmol)和化合物172-1(70mg,0.391mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液依次加入碳酸钾(54mg,0.391mmol)，碘化亚铜(24.80mg,0.13mmol)和吡咯-2-羧酸(14.47mg,0.13mmol)。氮气保护下，反应混合物加热至90℃搅拌过夜。反应液恢复到室温，加入水(10mL)过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z172-1,2.2mg,收率:5.67％,保留时间：5.425min)，白色固体ES-API:[M+H]+＝865.4。另一个异构体化合物结构为(63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z172-2,1.6mg,收率:1.42％,保留时间：5.467min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝865.4。
实施例1.60化合物Z173,Z173-1,Z173-2的合成
步骤一：冰水浴下，向溶解于20mL水的碳酸氢钠(11.68g,139mmol)和溶解于乙酸乙酯(80mL)的2,3-二甲基丁-1-烯(10mL,92.672mmol)的混合溶液中缓慢滴加1,1-二溴甲醛肟(9.4g,46.344mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，反应混合物缓慢升至室温搅拌过夜。有机相被分离经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品再经减压蒸馏得到化合物173-1(5g,收率:56.17％)。ES-API:[M+H]+＝192.1/194.1。
步骤二：向中间体15(100mg,0.13mmol)和化合物173-1(125mg,0.650mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液依次加入碳酸钾(72mg,0.52mmol)，碘化亚铜(74.28mg,0.39mmol)和吡咯-2-羧酸(43mg,0.39mmol)。氮气保护下，反应混合物加热至90℃搅拌过夜。反应液恢复到室温，加入水(10mL)过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法)得到(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z173,4.36mg,收率:3.81％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝879.4。
步骤三：将化合物Z173(3mg)用手性HPLC(IB柱,250mm*4.6mm*5um,流动相：正己烷:EtOH:DEA＝40:60:2；流速：1ml/min,T＝30℃)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为(63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z173-2,0.5mg,收率:16.7％,保留时间：5.568min)，白色固体。另一个异构体化合物结构为(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z173-1,1mg,收率:33.3％,保留时间：9.376min)，白色固体。
实施例1.61化合物Z174的合成
步骤一：在0℃下，向烧瓶中加入中间体15(100mg,0.130mmol)，N,N'-硫羰基二咪唑(34.81mg,0.195mmol)和乙腈(4mL)。反应在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(34.82mg,0.391mmol)的乙腈溶液(1mL)。反应在50℃下搅拌60分钟。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(6％甲醇/二氯甲烷)得到化合物174-1(90mg,收率77％)。ES-API:[M+H]+＝899.2。
步骤二：向烧瓶中加入化合物174-1(80mg,0.089mmol)，N、N′-二异丙基碳二亚胺(33.68mg,0.267mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在氮气保护下，于105℃油浴中搅拌16小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法)得到(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环丁烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-((5,5-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z174,5.12mg,收率6.3％)。ES-API:[M+H]+＝865.3。
实施例1.62化合物Z175的合成
步骤一：冰水浴下，将1,1-二溴甲醛肟(827mg,4.076mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液缓慢滴加到4-亚甲基四氢-2H-吡喃(800mg,8.152mmol)和碳酸氢钠(1027mg,12.228mmol)的乙酸乙酯(30mL)和水(5mL)溶液中，反应混合物缓慢升至室温搅拌过夜。有机相被分离经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物175-1(850mg,收率:95％)。ES-API:[M+H]+＝220.1。
步骤二：向中间体15(100mg,0.130mmol)和化合物175-1(86mg,0.391mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液依次加入碳酸钾(72mg,0.521mmol)，碘化亚铜(5.0mg,0.026mmol)和吡咯-2-羧酸(3.0mg,0.026mmol)。反应混合物加热至90℃搅拌过夜。LCMS检测有产物生成。过滤除去不溶物， 滤液用HPLC(三氟乙酸法)纯化得到(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环戊-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-((1,8-二氧-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一碳五烷-5,7-二酮(Z175,1.49mg,收率:1.26％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝907.2。
实施例1.63化合物Z176的合成
步骤一：室温下，将二氢-3(2H)-呋喃酮(5g,58.079mmol)加入到甲基三苯基溴化膦(41.49g,116.158mmol)和叔丁醇钾(13.03g,116.158mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中，室温搅拌过夜。将反应溶液在80℃下在常压下蒸馏得到化合物176-1(3.1g,收率:63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.94-4.87(m,2H),4.18(s,2H),3.83(t,J＝6.8Hz,2H),2.48(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤二：冰水浴下，将1,1-二溴甲醛肟(800mg,3.944mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液缓慢滴加到化合物176-1(664mg,7.888mmol)和碳酸氢钠(994mg,11.833mmol)的乙酸乙酯(30mL)和水(5mL)溶液中，反应混合物缓慢升至室温搅拌过夜。有机相被分离经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～20％)纯化得到粗品化合物176-2(60mg,收率:7％)。ES-API:[M+H]+＝206.0。
步骤三：向中间体15(70mg,0.091mmol)和化合物176-2(56mg,0.273mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液依次加入碳酸钾(50mg,0.365mmol)，碘化亚铜(17mg,0.091mmol)和吡咯-2-羧酸(2mg,0.018mmol)。反应混合物加热至90℃搅拌过夜。LCMS检测有产物生成。过滤除去不溶物，滤液用HPLC(三氟乙酸法)纯化得到(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环戊-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-((1,7-二氧-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一碳五烷-5,7-二酮(Z176,1.27mg,收率:1.56％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝893.2。
实施例1.64化合物Z279的合成
步骤一：冰水浴下，向溶解于20mL水的碳酸氢钠(7.46g,88.744mmol)和溶解于乙酸乙酯(80mL)的2,3-二甲基丁-1-烯(7.227mL,59.163mmol)的混合溶液中缓慢滴加1,1-二溴甲醛肟 (6g,29.581mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，反应混合物缓慢升至室温搅拌过夜。有机相被分离经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品再经减压蒸馏得到化合物279-1(3.5g,收率:57.41％)。ES-API:[M+H]+＝206.1/208.1。
步骤二：向中间体15(120mg,0.156mmol)和化合物279-1(161mg,0.780mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液依次加入碳酸钾(86.38mg,0.625mmol)，碘化亚铜(89.27,0.469mmol)和吡咯-2-羧酸(52.08mg,0.469mmol)。氮气保护下，反应混合物加热至80℃搅拌过夜。反应液恢复到室温，加入水(10mL)过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后国女浓缩，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法)得到(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5,5-二乙基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z279,1.7mg,收率:1.22％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝893.3。
实施例1.65化合物Z280的合成
步骤一：冰水浴下，向溶解于20mL水的碳酸氢钠(6.63g,78.884mmol)和溶解于乙酸乙酯(80mL)的2,3-二甲基丁-1-烯(9.763mL,78.884mmol)的混合溶液中缓慢滴加1,1-二溴甲醛肟(8g,39.44mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，反应混合物缓慢升至室温搅拌过夜。有机相被分离经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品再经减压蒸馏得到化合物280-1(6.3g,收率:77.51％)。ES-API:[M+H]+＝206.1/208.1。
步骤二：向中间体15(200mg,0.260mmol)和化合物280-1(268mg,1.3mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液依次加入碳酸钾(180mg,1.3mmol)，碘化亚铜(248mg,1.3mmol)和吡咯-2-羧酸(145mg,1.3mmol)。氮气保护下，反应混合物加热至80℃搅拌过夜。反应液恢复到室温，加入水(10mL)过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法)得到(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5-异丙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z280,2.96mg,收率:1.27％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝893.3。
实施例1.66化合物Z281的合成
步骤一：将甲基(三苯基)溴化膦(25.5g,71.33mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，冷却至-78℃，在氮气气氛下逐滴加入n-BuLi(2.5M,28.5mL,71.33mmol)。加入后，在氮气气氛下，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物再次冷却至-78℃，缓慢加入1-环丙基乙烷-1-酮(5g,59.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中的溶液。在氮气气氛下，将混合物在室温下搅拌16小时。用水(100mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液，得到化合物281-1(400mL)的混合物，混合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤二:在氮气氛围下，取上一步得到的化合物281-1(150mL)混合物，向其中加入碳酸氢钠(10g,121.75mmol)，冰水浴下再缓慢滴加1,1-二溴甲醛肟(5g,24.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后通过添加水(200mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(200mLx3)萃取所得混合物。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(石油醚＝100％)纯化得到化合物281-2(1.1g,5.42mmol,产率22％)，为无色液体。LCMS：[M+H]+＝204.1/206.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.14-3.02(m,2H),1.33(s,3H),1.12(tt,J＝8.4,5.4Hz,1H),0.46-0.20(m,4H).
步骤三：向中间体15(100mg,0.130mmol)和化合物281-2(106mg,0.521mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液依次加入碳酸钾(90mg,0.65mmol)，碘化亚铜(74mg,0.39mmol)和吡咯-2-羧酸(43mg,0.39mmol)。氮气保护下，反应混合物加热至80℃搅拌过夜。反应液恢复到室温，加入水(10mL)过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法)得到白色固体(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((5-环丙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z281,1.45mg,收率:1.25％)。ES-API:[M+H]+＝891.3
实施例1.67化合物Z155的合成
步骤一：将化合物44-11(200mg,0.232mmol)溶于甲醇中(1mL)，冰水浴下滴加盐酸二氧六环溶液(3mL,4M)，室温反应30分钟，将反应液浓缩所得粗品化合物166-1(176.80mg,0.232mmol,收率100％)。ES-API:[M+1]+＝763.2。
步骤二：将化合物166-1(176mg,0.231mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(52.67mg,0.461mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六 氟磷酸酯(175.46mg,0.461mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(59.64mg,0.461mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，浓缩向残留物中加入水(5.0mL)并用二氯甲烷(10.0mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(5.0mL*3)洗涤后，干燥浓缩，粗品通过快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化残余物得到化合物155-1(190mg,0.221mmol,收率95.87％)。ES-API:[M+1]+＝859.2。
步骤三：将化合物155-1(90mg,0.105mmol)、1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-甲腈(46.59mg,0.314mmol)、碘化亚铜(7.98mg,0.042mmol)、氯化锂(44.42mg,1.048mmol)、N,N'-二异丙基乙胺(0.055mL,0.314mmol)和双三苯基膦二氯化钯(14.71mg,0.021mmol)溶于乙腈(5mL)中，氮气保护下80℃下反应2小时。将反应液过滤，得到滤液，滤液浓缩所得粗品，经制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到化合物(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噁唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷甲酰胺(Z155，33mg,0.039mmol,收率36.74％)。ES-API:[M+1]+＝857.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.87(s,1H),7.60-7.52(m,2H),5.75-5.65(m,1H),5.15-5.07(m,1H),4.37-4.28(m,4H),4.11-4.01(m,1H),3.62-3.52(m,3H),3.20(s,3H),,3.06-2.94(m,2H),2.93-2.87(m,2H),2.75-2.64(m,3H),2.45-2.33(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.75(m,4H),1.66-1.45(m,2H),1.39-1.33(m,3H),1.27-1.11(m,4H),1.07-1.00(m,8H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H),0.86(s,2H),0.36(s,3H).
实施例1.68化合物Z181的合成
步骤一：将中间体7(1000mg,1.138mmol)溶于甲醇(2mL)中。向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(10mL)。加入完毕后，反应在室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到盐酸盐。向上述盐酸盐中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相分离后用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，干燥浓缩得到中间体7A(866mg,1.112mmol,收率97.73％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝779.2。
步骤二：将中间体7A(354.44mg,0.455mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(67.52mg,0.592mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(224.95mg,0.592mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.476mL,2.730mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，干燥浓缩得到粗 品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到化合物10-a(360mg,0.411mmol,收率90.41％)。浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝875.2。
步骤三：将化合物10-a(360mg,0.411mmol)溶于乙腈(20mL)中。室温下，向上述溶液中加入化合物52-5(342.36,1.234mmol)，双三苯基膦二氯化钯(57.76mg,0.082mmol)，碘化亚铜(31.34mg,0.165mmol)，N,N'-二异丙基乙胺(0.287mL,1.646mmol)和氯化锂(104.64mg,2.469mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，80℃下搅拌1.5小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物181-1(390mg,0.389mmol,收率94.57％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1002.3。
步骤四：化合物181-1(390mg,0.389mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向上述溶液中加入三氟乙酸(4mL)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去溶剂。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相分离后用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法2)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(Ra)-(5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z181,148mg,0.149mmol,收率42.17％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝902.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.75(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.08(d,J＝12.0Hz,1H),4.39-4.01(m,5H),3.65-3.54(m,4H),3.45-3.27(m,5H),3.20-3.08(m,2H),3.00-2.85(m,3H),2.82-2.72(m,1H),2.68(s,2H),2.49-2.36(m,3H),2.15-2.00(m,1H),1.92-1.84(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.56-1.44(m,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.21-1.13(m,3H),1.11-1.03(m,6H),0.94-0.81(m,6H),0.34(s,3H).
实施例1.69化合物Z182的合成
步骤一：将化合物155-1(100mg,0.116mmol)、化合物52-5(96.88mg,0.349mmol)、碘化亚铜(8.87mg,0.047mmol)、氯化锂(49.35mg,1.164mmol)、N,N'-二异丙基乙胺(0.061mL,0.349mmol)和双三苯基膦二氯化钯(16.34mg,0.023mmol)溶于乙腈(5mL)中，氮气保护下80℃下反应2小时。将反应液过滤，得到滤液，滤液浓缩所得粗品，粗品通过快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化残余物得到化合物182-1(83mg,0.084mmol,收率72.29％)。ES-API:[M+1]+＝986.3。
步骤二：将化合物182-1(83mg,0.084mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，冰水浴下加入三氟乙酸(2mL)，室温反应30分钟，将反应液浓缩所得粗品，经制备HPLC(碳酸氢铵法2)纯化得到化合物(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-(氨基甲基)-4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-(((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噁唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-二甲基环丙烷-1-羧酰胺(Z182,43mg,0.049mmol,收率57.66％)。ES-API:[M+1]+＝886.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),5.73- 5.68(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.38-4.23(m,4H),4.12-4.00(m,1H),3.60-3.63(m,2H),3.56(d,J＝8.0Hz,3H),3.21(s,3H),3.06-2.94(m,2H),2.93-2.87(m,2H),2.75-2.64(m,2H),2.45-2.33(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.75(m,4H),1.66-1.45(m,4H),1.39-1.33(m,3H),1.27-1.11(m,4H),1.07-1.00(m,8H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H),0.86(s,2H),0.36(s,3H).
实施例1.70化合物Z282的合成
步骤一：氮气保护下，化合物10-a(300mg,0.343mmol)，化合物56-1(76.22mg,0.514mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(48.14mg,0.069mmol)，碘化亚铜(6.51mg,0.034mmol)，DIPEA(176.92mg,1.371mmol)和LiCl(57.60mg,1.371mmol)混合在无水乙腈(10mL)中，80℃搅拌3h。反应结束后，将混合物用乙酸乙酯和水萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩并经制备HPLC(甲酸法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-氰基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑并-1(5,3)-吲哚并-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z282,100mg,收率：33.40％)，纯度98％。ES-API[M+H]+＝873.3。δH(400MHz,DMSO-d6)8.82(1H,s),8.50(1H,s),8.40(1H,d,J 9.0),7.84(2H,d,J 14.0),7.76(1H,d,J 7.4),7.59(1H,d,J 8.7),5.55(1H,t,J 9.1),5.08(1H,d,J 12.2),4.42-4.01(5H,m),3.75-3.5(4H,m),3.30(1H,s),3.25(3H,s),3.18-3.11(1H,m),2.96(2H,d,J 14.4),2.80-2.65(3H,m),2.54(1H,s),2.46-2.32(2H,m),2.07(1H,d,J 11.3),1.95-1.81(6H,m),1.61-1.45(1H,m),1.35(3H,d,J 6.0),1.22-1.11(3H,m),1.07(6H,dd,J 9.2,5.5),0.88(6H,dd,J 13.9,6.8),0.34(3H,s).
参照以上实施例的方法通过更改部分原料来合成表A-2、表B-2或表C的化合物。
表A-2









表B-2

表C

实施例A-1化合物Z6-L1的合成
步骤一：化合物6-3(53mg,0.062mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，加入化合物6- 4(58mg,0.094mmol,制备方法参考WO2019195665A1)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(47mg,0.125mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(48mg,0.375mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z6-L1(33mg,收率65.1％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1447.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.58-8.47(m,2H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(t,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(t,J＝5.6Hz,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.13(m,5H),6.98(s,2H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),4.58(d,J＝6.4Hz,2H),4.53-4.45(m,1H),4.38-3.99(m,7H),3.77-3.57(m,10H),3.52-3.41(m,4H),3.33-3.29(m,3H),3.24-3.02(m,5H),2.95(d,J＝14.8Hz,1H),2.85-2.71(m,2H),2.60-2.51(m,4H),2.38(d,J＝14.0Hz,1H),2.14-2.03(m,3H),1.83-1.68(m,2H),1.56-1.30(m,8H),1.24-1.13(m,5H),1.11-1.03(m,6H),0.94-0.79(m,6H),0.34(s,3H).
实施例A-2化合物Z10-L1的合成
步骤一：将化合物6-4(17.15mg,0.028mmol)，化合物10-B(20mg,0.023mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向上述溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(10.57mg,0.028mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(20.15mg,0.156mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后经过制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z10-L1(15mg,0.010mmol,收率44.29％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝1461.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.80(m,1H),8.53-8.50(m,2H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(t,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.99(t,J＝5.6Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.13(m,5H),6.98(s,2H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),4.59(d,J＝6.4Hz,2H),4.52-4.49(m,1H),4.37-4.00(m,7H),3.77-3.51(m,11H),3.37(d,J＝7.2Hz,4H),3.29-3.28(m,1H),3.24(s,3H),3.21-3.15(m,1H),3.06(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),2.95(d,J＝14.4Hz,1H),2.86-2.59(m,6H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.11-2.09(m,3H),1.81-1.78(m,4H),1.52-1.47(m,5H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.27-1.13(m,6H),1.07(m,6H),0.95-0.82(m,6H),0.34(s,3H).
实施例A-3化合物Z3-L1的合成
步骤一：将化合物Z3(150mg,0.162mmol)和9H-芴-9-基甲基[(2,6-二氧代-5-氮杂-3-氧杂庚-7-基)氨基]甲酸酯(149.20mg,0.405mmol,制备方法参考WO2019195665A1)溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下，加入对甲苯磺酸一水合物(0.20mg,0.001mmol)，室温反应5小时，反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。得到粗品使用硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得到化合物Z3-L1-1(60mg,收率30％)。ES-API:[M+H]+＝1236.3。
步骤二：化合物Z3-L1-1(60mg,0.049mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰盐水冷却(<0℃)缓慢加入DBU(14.92mg,0.098mmol)，保持冰水浴继续搅拌5分钟，检测反应完毕，加入1M稀盐酸中和至中性，得到化合物Z3-L1-2的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1014.4。
步骤三：向上述化合物Z3-L1-2的反应液中直接依次加入N-[12-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,4,7-三氧代-3,6-二氮杂十二烷基]-L-苯丙氨酸(23.29mg,0.049mmol,制备方法参考WO2021198965A1)、N,N-二异丙基乙胺(12.77mg,0.099mmol)和PyBOP(51.31mg,0.099mmol)，室温反应10分钟，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤，分离有机层，干燥、浓缩后经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z3-L1(3.5mg，收率4.08％)。ES-API:[M+H]+＝1468.4。
实施例A-4化合物Z11-L2的合成

步骤一：将化合物Z11(800mg,0.926mmol)和9H-芴-9-基甲基[(2,6-二氧代-5-氮杂-3-氧杂庚-7-基)氨基]甲酸酯(682.11mg,1.852mmol,制备方法参考WO2019195665A1)溶解在干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时，反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。使用制备HPLC纯化(三氟乙酸法)得到化合物Z11-L2-1(370mg,0.316mmol,收率34.09％)。ES-API:[M+H]+＝1172.5。
步骤二：将化合物Z11-L2-1(80mg,0.068mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰盐水冷却(<0℃)缓慢加入DBU(20.78mg,0.136mmol)，保持冰水浴继续搅拌5分钟，检测反应完毕，加入1M稀盐酸中和至中性，得到化合物Z11-L2-2的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝950.3。
步骤三：向上述化合物Z11-L2-2的反应液中直接依次加入(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(51.46mg,0.103mmol,制备方法参考WO2022246576A1)、N,N-二异丙基乙胺(26.52mg,0.205mmol)和PyBOP(53.40mg,0.103mmol)，室温反应10分钟，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤，分离有机层，干燥、浓缩后经制备TLC(甲醇/二氯甲烷＝7/100)纯化得到化合物Z11-L2-3(60mg,0.042mmol,收率61.18％)。ES-API:[M+H]+＝1433.5。
步骤四：向化合物Z11-L2-3(60mg,0.042mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰盐水冷却(<0℃)缓慢加入DBU(12.72mg,0.084mmol)，保持冰水浴继续搅拌5分钟，检测反应完毕，加入1M稀盐酸中和至中性，得到化合物Z11-L2-4的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1211.6。
步骤五：向上述化合物Z11-L2-4的反应液中直接依次加入1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂三十一烷酸(CAS:1334177-86-4，25mg,0.042mmol)、N,N-二异丙基乙胺(16.36mg,0.127mmol)和PyBOP(32.93mg,0.063mmol)，室温反应10分钟，经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z11-L2(26mg,收率34.51％)。ES-API:[M+H]+＝1786.4。
实施例A-5化合物Z6-L2的合成
步骤一：向化合物6-3(120.57mg,0.142mmol)和{[(11S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,15-四氧代-2-氧-4,7,10,13,16-五氮杂十七碳-17-基]氧基}乙酸(100.0mg,0.152mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110.11mg,0.852mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(161.88mg,0.426mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)萃取。有机相减压旋干得到粗品通过快速硅胶过柱[二氯甲烷/甲醇＝100：0～90：10(v/v)]纯化，真空浓缩，干燥，得到化合物Z6-L2-1(110mg,0.074mmol,收率：52.46％)。ES-API[M+H+]＝1476.5。
步骤二：将化合物Z6-L2-1(110.0mg,0.074mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，搅拌均匀后将温度降至0℃，然后在氮气保护下缓慢加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(22.64mg,0.149mmol)。加完后，0℃继续反应30分钟，TLC监测，原料反应完全，用HCl(1M)淬灭反应液至pH约6～7，得到化合物Z6-L2-2的反应溶液，无需后处理直接用于下一步反应。
步骤三：向上一步得到的化合物Z6-L2-2的反应液中加入1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂三十一烷酸(CAS:1334177-86-4,43.0mg,0.073mmol)、N,N-二异丙基乙胺(30.0mg,0.220mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(57.20mg,0.110mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟。将反应物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取。分离有机层，用饱和食盐水(60mL)洗涤，有机相真空浓缩。将反应溶液过滤并通过制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z6-L2(26mg,0.015mmol,收率34.51％)。ES-API[M+H+]＝1829.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.55-8050(m,2H),8.45-8.38(m,1H),8.35-8.25(m,1H),8.22-8.09(m,2H),8.05-8.02(m,2H),7.88-7.80(m,2H),7.78-7.73(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.28-7.15(m,5H),7.00(s,2H),5.60-5.50(m,1H),5.10-5.07(m,1H),4.65-4.55(m,2H),4.53-4.44(m,1H),4.40-4.00(m,7H),3.80-3.65(m,5H),3.65-3.55(m,9H),3.53-3.43(m,32H),3.40-3.35(m,5H),3.25(s,3H),3.18-3.10(m,3H),3.08- 2.90(m,3H),2.85-2.70(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.45-2.25(m,6H),2.10-2.00(m,1H),1.85-1.65(m,2H),1.52-1.45(m,1H),1.40-1.30(m,3H),1.25-1.15(m,4H),1.10-1.00(m,6H),0.94-0.84(m,6H).
实施例A-6化合物Z34-L1的合成
步骤一：将化合物34-2(30mg,0.035mmol)，(S)-10-苄基-23-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂三烷酸(32.3mg,0.05mmol,制备方法参考WO2019195665A1)，DIPEA(27mg,0.2mmol)，HATU(39.65mg,0.104mmol)，混合在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌20min，反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化得到目标产物Z34-L1(10mg,收率19.5％)，ES-API[M+1]+＝1461.5。
实施例A-7化合物Z34-L2的合成
步骤一：将化合物34-2(60mg,0.070mmol)，化合物34-2a(CAS：2264011-98-3，44mg,0.07mmol,制备方法参考WO2019195665A1)，DIPEA(54mg,0.41mmol)，HATU(79.30mg,0.209mmol)溶解在DMF(6mL)，室温搅拌1小时，反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化得到化合物Z34-L2-1(60mg，收率58％)，ES-API[M+1]+＝1490.4。
步骤二：将化合物Z34-L2-1(60mg,0.040mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，0℃下加入DBU(12.24mg,0.080mmol)，冰浴下搅拌10min，保持0℃下加入1M盐酸调节反应液至弱酸性，在混合溶液中加入1-马来酰亚胺基-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂-三十一烷-31-酸(23.71mg,0.040mmol)，DIPEA(15.48mg,0.120mmol)，0℃下加入PyBOP(31.20mg,0.060mmol)，室温搅拌1小时，直接用制备HPLC(甲酸法1)纯化得到目标产物Z34-L2(8mg,收率10.8％)，甲酸盐。ES-API[M+1]+＝1842.6。
实施例A-8化合物Z170-L17的合成
步骤一：将化合物Z170(180mg,0.201mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向上述溶液中加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-脲基戊酸(165.71mg,0.602mmol,制备方法参考 WO2020165600A1)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(152.58mg,0.401mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(77.79mg,0.602mmol)，加入完毕后，反应在室温下搅拌24小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物Z170-L17-1(180mg,0.156mmol,收率77.71％)。浅黄色固体，[M+H]+＝1154.3。
步骤二：将化合物Z170-L17-1(180mg,0.156mmol)溶于甲醇(1mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,2mL)。加入完毕后，反应在室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到化合物Z170-L17-2(160mg,粗品)。白色固体，[M+H]+＝1054.3。
步骤三：将化合物Z170-L17-2(160mg,粗品)溶于二氯甲烷(6mL)中，向上述溶液中加入(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(65.94mg,0.304mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(86.55mg,0.228mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(58.84mg,0.455mmol)，加入完毕后，反应在室温下搅拌24小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物Z170-L17-3(100mg,0.080mmol,两步收率52.57％)。浅黄色固体，[M+H]+＝1253.3。
步骤四：将化合物Z170-L17-3(150mg,0.120mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中。向上述溶液中加入三氟乙酸(1mL)。加入完毕后，室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到化合物Z170-L17-4(140mg,粗品)。[M+H]+＝1153.1。
步骤五：将化合物Z170-L17-4(140mg,粗品)溶于二氯甲烷(6mL)中，向上述溶液中加入1-马来酰亚胺基-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂-三十一烷-31-酸(92.17mg,0.156mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91mg,0.239mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(46.39mg,0.359mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到目标产物Z170-L17(36mg,0.021mmol,两步收率17.5％)。白色固体，[M+H]+＝1727.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,2H),5.89(t,J＝5.6Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.35(s,2H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.41-4.21(m,4H),4.18-4.03(m,3H),3.73(s,2H),3.62-3.56(m,7H),3.49(dd,J＝7.3,2.6Hz,32H),3.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),3.20-3.11(m,5H),3.00-2.88(m,5H),2.80-2.68(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.41-2.28(m,4H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.85-1.68(m,3H),1.61-1.47(m,2H),1.43-1.30(m,5H),1.22-1.13(m,3H),1.10-1.04(m,6H),0.93-0.84(m,9H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H),0.34(s,3H).
实施例A-9化合物Z22-L17的合成

步骤一：叔丁氧羰基-L-瓜氨酸(36mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，室温下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg,0.10mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(26mg,0.20mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。然后加入化合物Z22(60mg,0.066mmol)，反应继续在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到化合物Z22-L17-1(60mg,收率77.9％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1163.4。
步骤二：化合物Z22-L17-1(50mg,0.043mmol)溶于甲醇(0.2mL)，0℃下加入4.0M氯化氢/二氧六环溶液(2mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩得到粗品化合物Z22-L17-2(45mg,收率98.5％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1063.3。
步骤三：化合物Z22-L17-2(45mg,0.042mmol)和叔丁氧羰基-L-缬氨酸(23mg,0.106mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，室温下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(24mg,0.063mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(27mg,0.212mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加 入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到化合物Z22-L17-3(50mg,收率93.6％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1262.3。
步骤四：化合物Z22-L17-3(40mg,0.032mmol)溶于甲醇(0.2mL)，0℃下加入4.0M氯化氢/二氧六环溶液(2.5mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩得到粗品化合物Z22-L17-4(36mg,收率97.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1162.4。
步骤五：向化合物Z22-L17-4(36mg,0.031mmol)和1-马来酰亚胺基-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂-三十一烷-31-酸(55mg,0.095mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(18mg,0.046mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(20mg,0.155mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z22-L17(40mg,收率74.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1736.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.93-7.84(m,3H),7.68-7.49(m,3H),7.34(s,1H),6.99(s,2H),5.99(t,J＝5.6Hz,1H),5.52-5.26(m,4H),4.52-4.40(m,1H),4.36-4.11(m,4H),4.07-3.88(m,1H),3.76(s,2H),3.70-3.43(m,34H),3.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.30-3.26(m,1H),3.20-3.11(m,6H),3.10-2.92(m,9H),2.91-2.66(m,4H),2.59-2.44(m,2H),2.42-2.26(m,3H),2.07-1.90(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.67-1.34(m,8H),1.15-0.91(m,12H),0.87(m,6H),0.73(s,3H),0.62(s,3H).
实施例A-10化合物Z38-L1-A,Z38-L1-B的合成
步骤一：化合物38-INT(53mg,0.062mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入化合物6-4(27mg,0.044mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(18mg,0.048mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(22mg,0.170mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)， 依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为Z38-L1-A(5mg,保留时间5.03min,收率9.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1507.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.44(m,4H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(t,J＝5.6Hz,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.20(m,5H),7.19-7.13(m,1H),6.99(s,2H),5.58(t,J＝8.8Hz,1H),5.10(d,J＝12.0Hz,1H),4.57(d,J＝6.8Hz,2H),4.54-4.41(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.29-4.07(m,5H),3.87-3.78(m,2H),3.78-3.54(m,12H),3.50-3.41(m,2H),3.39-3.24(m,7H),3.19-3.03(m,5H),3.00-2.89(m,4H),2.84-2.71(m,2H),2.56-2.51(m,5H),2.15-2.01(m,3H),1.98-1.86(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.64(t,J＝3.2Hz,1H),1.57-1.40(m,8H),1.24-1.13(m,2H),0.94(s,3H),0.52(s,3H).另一个异构体化合物结构为Z38-L1-B(10mg,保留时间5.11min,收率19.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1507.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.49(m,3H),8.47(s,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(t,J＝5.6Hz,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.28-7.20(m,4H),7.19-7.13(m,1H),6.98(s,2H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.67-4.53(m,3H),4.53-4.45(m,1H),4.31-4.06(m,5H),4.03-3.91(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.77-3.53(m,14H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.30(m,4H),3.16-2.93(m,9H),2.86-2.71(m,2H),2.55-2.48(m,4H),2.23-2.06(m,4H),1.99-1.87(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.66(t,J＝3.2Hz,1H),1.58-1.38(m,5H),1.34-1.13(m,6H),0.96(s,3H),0.53(s,3H).
实施例A-11化合物Z38-L2-A,Z38-L2-B的合成

步骤一：化合物38-INT(90mg,0.099mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入(S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15-五氧-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-酸(81mg,0.129mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(53mg,0.139mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(64mg,0.495mmol)，反应在冰浴下搅拌18小时。反应液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-20％)得到化合物Z38-L2-1(80mg,收率52.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1536.4。
步骤二：化合物Z38-L2-1(70mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，0℃下加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(14mg,0.091mmol)，反应继续0℃下搅拌30分钟。反应液用3M稀盐酸调pH到7，得到化合物Z38-L2-2的反应液，直接用到下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1314.3。
步骤三：上述化合物Z38-L2-2的反应液中加入1-马来酰亚胺基-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂-三十一烷-31-酸(34.58mg,0.058mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(22mg,0.058mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(29mg,0.224mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为Z38-L2-A(15mg,保留时间4.88min,两步收率17.7％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1888.9。另一个异构体化合物结构为Z38-L2-B(22mg,保留时间4.95min,收率25.9％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1888.9。
实施例A-12化合物Z52-L7的合成
步骤一：将化合物Z52(25mg,0.027mmol)和4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(24.16mg,0.033mmol,制备方法参考WO2019108797A1)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入DIPEA(17.63mg,0.136mmol)，室温反应18小时，反应完成后，经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z52-L7(28mg,收率66.38％)。ES-API:[M+H]+＝1514.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.82-7.67(m,4H),7.58(d,J＝8.2Hz,3H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(s,2H),5.96(t,J＝5.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.07(d,J＝12.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.38-4.17(m,6H),4.10-4.04(m,1H),3.83(t,J＝8.2Hz,2H),3.65-3.59(m,4H),3.57(s,2H),3.36(t,J＝7.0Hz,2H),3.30-3.25(m,5H),3.17-3.11(m,1H),3.04-2.87(m,5H),2.75-2.73(m,1H),2.48-2.31(m,5H),2.20-2.06(m,4H),1.98-1.76(m,7H),1.67-1.64(m,1H),1.60-1.45(m,8H),1.35(d,J＝6.1Hz,3H),1.24-1.16(m,3H),0.90-0.81(m,12H),0.34(s,3H).
实施例A-13化合物Z47-L5的合成

步骤一：化合物Z47(100mg,0.109mmol)，(2-{[1-(9H-芴-9-基)-3,7-二氧代-4-氮杂-2-氧杂庚-7-基]氨基}-1-{[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(甲氧羰基)-3,4,6-四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}苯-4-基)甲基[(4-硝基苯基)氧基]甲酸甲酯(99.61mg,0.109mmol)(合成步骤参考WO2021050917)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和吡啶(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(0.036ml,0.217mmol)，1-羟基苯并三唑(14.69mg,0.109mmol)，加入完毕后，反应在室温氮气保护下搅拌12小时，反应结束后加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-60％)得到化合物Z47-L5-1(110mg,0.065mmol,收率59.72％)。无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝847.7。
步骤二：化合物Z47-L5-1(100mg,0.059mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，加入三乙胺(0.15mL)，反应在60℃氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩得到化合物Z47-L5-2(70mg,0.053mmol,收率89.04％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝667.0。
步骤三：化合物Z47-L5-2(70mg,0.037mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(9.51mg,0.074mmol)，加入3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(11.75mg,0.044mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC(甲酸法1)纯化得到目标产物Z47-L5(25mg,0.017mmol,收率45.82％)，甲酸盐，白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝742.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),8.11(t,J＝5.6Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz, 1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(t,J＝5.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,2H),5.82(s,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.27(s,1H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),4.93(s,2H),4.81(d,J＝7.2Hz,1H),4.36-4.04(m,5H),3.89-3.80(m,5H),3.66-3.56(m,8H),3.51-3.40(m,8H),3.34-3.29(m,6H),3.25(s,3H),3.16-3.10(m,1H),2.97-2.95(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.56-2.53(m,3H),2.43-2.26(m,4H),2.08(d,J＝10.6Hz,1H),1.95-1.90(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.65(t,J＝2.8Hz,1H),1.56-1.46(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.95-0.85(m,6H),0.35(s,3H).
实施例A-14化合物Z4-L7的合成
步骤一：化合物Z4(30mg,0.033mmol)和4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(44mg,0.059mmol,制备方法参考WO2019108797A1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，室温下加入1-羟基苯并三唑(5mg,0.033mmol)，然后加入2,6-二甲基吡啶(11mg,0.098mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.2mL)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵1)得到目标产物Z4-L7(26mg,收率52.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1513.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12-9.91(m,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.64-8.53(m,1H),8.49(s,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.84-7.72(m,3H),7.68-7.55(m,3H),7.43-7.29(m,2H),6.99(s,2H),5.95(t,J＝6.0Hz,1H),5.53-5.34(m,3H),5.25-5.01(m,3H),4.45-4.16(m,7H),4.14-4.02(m,1H),3.76(s,2H),3.63-3.48(m,2H),3.39-3.33(m,3H),3.31-3.22(m,5H),3.20-3.13(m,4H),3.07-2.90(m,7H),2.88-2.71(m,4H),2.37(d,J＝14.0Hz,1H),2.23-2.04(m,4H),2.01-1.91(m,1H),1.86-1.67(m,3H),1.64-1.32(m, 11H),1.23-1.10(m,2H),0.96-0.75(m,18H),0.33(s,3H).
实施例A-15化合物Z4-L8的合成
步骤一：化合物Z4(60mg,0.066mmol)和(9H-芴-9-基)甲基((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(75mg,0.098mmol,制备方法参考WO201544003A1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入1-羟基苯并三唑(9mg,0.066mmol)，然后加入2,6-二甲基吡啶(21mg,0.197mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.3mL)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到化合物Z4-L8-1(80mg,收率79.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1542.2。
步骤二：化合物Z4-L8-1(70mg,0.045mmol)溶于2.0M二甲胺四氢呋喃溶液(6mL)，室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7.0M氨甲醇/二氯甲烷：0-15％)得到化合 物Z4-L8-2(45mg,收率75.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1320.2。
步骤三：化合物Z4-L8-2(45mg,0.034mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂三十一烷-31-酸酯(42mg,0.061mmol),N,N'-二异丙基乙基胺(13mg,0.102mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物Z4-L8(30mg,收率46.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1895.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09-9.96(m,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.67-8.52(m,1H),8.49(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(t,J＝5.2Hz,1H),7.92-7.71(m,4H),7.69-7.54(m,3H),7.43-7.27(m,2H),7.00(s,2H),5.97(t,J＝5.6Hz,1H),5.53-5.33(m,3H),5.25-5.02(m,3H),4.46-4.15(m,7H),4.14-4.02(m,1H),3.76(s,2H),3.63-3.44(m,34H),3.39-3.34(m,3H),3.29-3.24(m,4H),3.19-3.10(m,6H),3.07-2.91(m,7H),2.88-2.72(m,4H),2.48-2.43(m,1H),2.41-2.28(m,4H),2.14-1.92(m,3H),1.87-1.68(m,3H),1.64-1.32(m,7H),0.97-0.76(m,18H),0.33(s,3H).
实施例A-16化合物Z52-L8的合成

步骤一：将化合物Z52(20mg,0.022mmol)和(9H-芴-9-基)甲基((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(20.09mg,0.026mmol,制备方法参考WO201544003A1)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入DIPEA(14.11mg,0.109mmol)，室温反应18小时，反应完成后，使用制备HPLC纯化(三氟乙酸法)得到化合物Z52-L8-1(20mg,0.013mmol,收率59％)。ES-API:[M+H]+＝1543.5。
步骤二：将化合物Z52-L8-1(20mg,0.013mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，冰盐水冷却(<0℃)缓慢加入DBU(3.94mg,0.026mmol)，保持冰水浴继续搅拌5分钟，检测反应完毕，加入1M稀盐酸中和至中性，得到化合物Z52-L8-2的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1321.4。
步骤三：向上述化合物Z52-L8-2的反应液中直接依次加入1-马来酰亚胺基-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4-氮杂-三十一烷-31-酸(13.45mg,0.023mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.86mg,0.045mmol)和PyBOP(15.75mg,0.030mmol)，室温反应10分钟，直接经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到产物Z52-L8(1.9mg,收率7.7％)，三氟乙酸盐。ES-API:[M+H]+＝1896.9。
实施例A-17化合物Z61-L7的合成

步骤一：化合物Z61(70mg,0.068mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(17.6mg,0.136mmol)，加入马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇对硝基苯基碳酸脂(CAS：159857-81-5，75.34mg,0.102mmol,制备方法参考WO2017134547A1)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过高效液相色谱(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z61-L7(45mg,0.028mmol,收率40.63％)，三氟乙酸盐。白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝814.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.49(s,2H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.59(m,3H),7.44-7.41(m,2H),7.34-7.23(m,3H),7.18(s,1H),6.99(s,2H),6.14(s,1H),5.61-5.55(m,3H),5.14-4.93(m,4H),4.43-4.12(m,11H),3.84(d,J＝8.0Hz,3H),3.63-3.60(m,10H),3.48-3.41(m,5H),3.23-3.17(m,7H),3.12-2.95(m,4H),2.78-2.76(m,1H),2.22-1.87(m,7H),1.81-1.69(m,5H),1.52-1.41(m,11H),1.23-1.18(m,5H),0.95-0.79(m,12H),0.35(s,3H).
实施例A-18化合物Z22-L25的合成
步骤一：化合物Z22-L17-4(55mg,0.047mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(22mg,0.071mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(18mg,0.142mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用制备HPLC(甲酸法1)纯化得到目标产物Z22-L25(32mg,收率49.9％)，甲酸盐。白色固体。ES-API:[M+H]+＝1355.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.00-7.88(m,3H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.49(m,3H),7.34(s,1H),6.99(s,2H),5.99(t,J＝5.6Hz,1H),5.56-5.22(m,4H),4.52-4.40(m,1H),4.36-4.15(m,4H),4.05-3.87(m,1H),3.76(s,2H),3.70-3.59(m,2H),3.53(d,J＝10.8Hz,1H),3.36(t,J＝7.2Hz,2H),3.31-3.28(m,1H),3.21-3.12(m,4H),3.11-2.68(m,13H),2.59-2.52(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.26-2.08(m,2H),2.05-1.87(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.67-1.33(m,12H),1.24-1.15(m,2H),1.14-0.92(m,12H),0.91- 0.81(m,6H),0.80-0.50(m,6H).
实施例A-19化合物Z54-L1的合成
步骤一：向烧瓶中依次加入粗品化合物54-INT(40mg,0.045mmol)，(S)-10-苄基-23-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂三烷酸(36mg,0.058mmol,制备方法参考WO2019195665A1)，N,N-二异丙基乙胺(0.023mL,0.13mmol)，二氯甲烷(3mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(22.09mg,0.058mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应浓缩后，粗品用制备HPLC纯化(甲酸法1)得到目标产物Z54-L1(25mg,收率37.4％)，甲酸盐。白色固体。ES-API:[M+H]+＝1493.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.53-8.48(m,3H),8.37-8.27(m,2H),8.12-7.98(m,3H),7.80(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.15(m,6H),7.00-6.97(m,2H),5.58(t,J＝8.8Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.56(d,J＝6.8Hz,2H),4.51-4.36(m,3H),4.25-4.11(m,5H),3.76-3.55(m,11H),3.50-3.25(m,9H),3.20-2.90(m,10H),2.83-2.73(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.12-2.05(m,3H),1.85-1.65(m,2H),1.51-1.42(m,8H),1.23-1.15(m,6H),1.11-1.05(m,6H),0.92(s,3H),0.52(s,3H).
实施例A-20化合物Z52-L9的合成

步骤一：将4M的氯化氢-二氧六环(2mL,8mmol)加入到化合物Z52-L9-1a(350mg,0.89mmol，制备方法参考Journal of Medicinal Chemistry,2021,vol.64,#7,p.4117-4129)的甲醇(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩得到化合物Z52-L9-1(260mg)。ES-API[M+H]+＝294.2。
步骤二：混合物2-(2,5,8,11,14,17,20-庚氧基二十二烷氧基)乙烷-1-胺(450mg,1.173mmol)和丙烯酸苄酯(190mg,1.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和(2mL)室温搅拌过夜。反应液溶于30mL乙酸乙酯，并用10mL饱和食盐水洗涤三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并用快速硅胶柱(0-20％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到化合物Z52-L9-2(100mg,收率70.28％)。ES-API[M+H]+＝546.3。
步骤三：氢气氛围下，化合物Z52-L9-2(550mg,1.008mmol)和10％钯碳(150mg,0.14mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液室温搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤，四氢呋喃冲洗，浓缩得到化合物Z52-L9-3(400mg,收率87％)。ES-API[M+H]+＝456.3。
步骤四：将N,N-二异丙基乙胺(226mg,1.75mmol)加入到1-{2-[(2,5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基)氧基]-2-氧代乙基}吡咯-2,5-二酮(147mg,0.58mmol)和化合物Z52-L9-3(266mg,0.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌2小时。反应液用制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到化合物Z52-L9-4(200mg,收率58％)。ES-API[M+H]+＝593.2。
步骤五：往化合物Z52-L9-4(150mg,0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入化合物Z52-L9-1(74mg,0.25mmol)，N,N-二异丙基乙胺(98mg,0.759mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(144mg,0.38mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物Z52-L9-5(140mg,收率63.73％)。ES-API[M+H]+＝868.2。
步骤六：将化合物Z52-L9-5(150mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.69mmol)和二(对硝基苯)碳酸酯(63mg,0.21mmol)，室温搅拌2小时。反应液溶于10mL乙酸乙酯，并依次用5mL饱和食盐水和5mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物Z52-L9-6(110mg,收率62％)。ES-API[M+H]+＝1033.3。
步骤七：将化合物Z52-L9-6(20mg,0.019mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(8mg,0.06mmol)和化合物Z52(18mg,0.02mmol)，室温搅拌过夜。反应液直接用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z52-L9(10.6mg,收率26％)。ES-API[M/2+H+]+＝905.5。
实施例A-21化合物Z52-L10的合成

步骤一：甲基(2S，3S，4S，5R，6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-{[2-氨基-4-(羟甲基)苯基]氧基}四氢吡喃-2-羧酸酯(200mg,0.439mmol)，化合物Z52-L10-1a(360.56mg,1.159mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)，加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(217.20mg,0.878mmol)，加入完毕后，反应在室温氮气保护下搅拌12小时，减压浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-60％)得到化合物Z52-L10-1(350mg,0.318mmol,收率72.38％)，黄色固体，ES-API:[M+H]+＝1101.3。
步骤二：化合物Z52-L10-1(230mg,0.209mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(54.03mg,0.418mmol)，二(对硝基苯)碳酸酯(95.37mg,0.313mmol)，加入完毕后，反应在室温氮气保护下搅拌12小时，反应结束后加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-60％)得到化合物Z52-L10-2(200mg,0.158mmol,收率75.62％)，黄色固体，ES-API:[M+H]+＝1266.3。
步骤三：化合物Z52(80mg,0.087mmol)，化合物Z52-L10-2(132.69mg,0.105mmol)溶于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和吡啶(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(22.57mg,0.175mmol)，1-羟基苯并三唑(14.69mg,0.109mmol)，加入完毕后，反应在室温氮气保护下搅拌12小时，反应结束后加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-60％)得到化合物Z52-L10-3(110mg,0.054mmol,收率61.65％)。黄色固体，ES-API:[M/2+H]+＝1021.9。
步骤四：化合物Z52-L10-3(100mg,0.053mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，加入三乙胺(0.15mL)，反应在60℃氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩得到化合物Z52-L10-4(90mg,0.054mmol,收率99.46％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝841.3。
步骤五：化合物Z52-L10-4(70mg,0.042mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(9.51mg,0.074mmol)，加入3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(22.17mg,0.083mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC(甲酸法1)纯化得到目标产物Z52-L10(14mg,0.008mmol,收率19.86％)，甲酸盐，白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝916.3。
实施例A-22化合物Z54-L2的合成
步骤一：向烧瓶中依次加入化合物54-INT(120mg,0.13mmol)，化合物34-2a(87mg,0.13 mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.34mmol)，二氯甲烷(5mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(66.27mg,0.17mmol)。反应在室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到粗品化合物Z54-L2-1(170mg,收率83.3％)。ES-API:[M+H]+＝1522.6。
步骤二：向25mL烧瓶中依次加入粗品化合物Z54-L2-1(150mg,0.099mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。将反应液冷至0℃，向其中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(30mg,0.20mmol)。反应在0℃搅拌30分钟。用2M的盐酸将反应液的pH值调至7。得到化合物Z54-L2-2的反应液，直接用于下一步反应。
步骤三：向烧瓶中依次加入上一步得到的化合物Z54-L2-2的反应液，2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2,5-二氢-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-辛氧基-4-氮杂三氮杂环丁烷-31-酸酯(88mg,0.13mmol)。将反应液冷至0℃，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(25.44mg,0.20mmol)。反应在室温搅拌1小时。将反应液冷至0℃，用1M的盐酸将反应液的pH值调至7。向其中加入水，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC纯化(甲酸法1)得到目标产物Z54-L2(45mg，收率24.4％)，甲酸盐，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1875.6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.53-8.45(m,3H),8.37-8.27(m,2H),8.16-7.98(m,2H),8.01-7.98(m,2H),7.86(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.15(m,6H),6.99(s,2H),5.58(t,J＝8.8Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H),4.53-4.35(m,3H),4.30-4.10(m,5H),3.80-3.55(m,15H),3.52-3.45(m,32H),3.40-3.29(m,7H),3.20-2.90(m,11H),2.83-2.65(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.40-2.31(m,4H),2.10-2.05(m,1H),1.85-1.65(m,2H),1.60-1.42(m,4H),1.30-1.10(m,9H),0.94(s,3H),0.52(s,3H).
实施例A-23化合Z63-L1的合成
步骤一：化合物63-INT(62.0mg,粗品)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入{[(7S)-7-苄基-20-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12,15-五氧-2,5,8,11,14-五氮杂-1-基]氧基}乙酸(50.0mg,0.080mmol,制备方法参考WO2019195665A1)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(40.0mg,0.105mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(37.0mg,0.286mmol)，反应在冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，向溶液中中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)得到目标产物Z63-L1(50.08mg,收率：56.48％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1477.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.77(m,1H),8.51-8.48(m,2H),8.40-8.38(m,1H),8.29-8.27(m,1H),8.12-8.10(m,1H),8.06-8.04(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.81(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.60(s,1H),7.25-7.22(m,4H),7.20-7.13(m,1H),6.98(s,2H),5.58-5.56(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.58-4.55(m,2H),4.52-4.37(m,2H),4.31-4.05(m,6H),3.67-3.58(m,10H),3.47(s,2H),3.38-3.34(m,4H),3.26-3.22(m,4H),3.18-3.15(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.88(s,3H),2.84-2.71(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.10-2.08(m,3H),1.78(s,2H),1.50-1.43(m,5H),1.36-1.33(m,3H),1.27-1.12(m,6H),1.09-1.05(m,7H),0.90(s,3H),0.34(s,3H).
实施例A-24化合Z31-L1的合成
步骤一：化合物31-INT(58.0mg,粗品)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入{[(7S)-7-苄基-20-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12,15-五氧-2,5,8,11,14-五氮杂-1-基]氧基}乙酸(50.0mg,0.080mmol,制备方法参考WO2019195665A1)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(40.0mg,0.105mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(37.0mg,0.286mmol)，反应在冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，向溶液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到目标产物Z31-L1(35.17mg,收率：43.72％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1477.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.76(m,1H),8.60-8.47(m,3H),8.29-8.27(m,1H),8.12-8.10(m,1H),8.07-8.04(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.81(s,1H),7.74-7.72(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.24-7.20(m,4H),7.20-7.13(m,1H),6.98(s,2H),5.58-5.55(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.60-4.57(m,2H),4.53-4.38(m,2H),4.30-4.10(m,6H),3.86-3.80(m,2H),3.76-3.54(m,12H),3.45(m,2H),3.40-3.35(m,5H),3.24(s,4H),3.18-2.90(m,4H),2.88(s,3H),2.85-2.70(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.15-2.05(m,3H),1.98-1.86(m,2H),1.78(s,2H),1.66-1.64(m,1H),1.55-1.45(m,5H),1.40-1.35(m,3H),1.25-1.20(m,2H),0.90(s,3H),0.34(s,3H).
实施例A-25化合物Z35-L1-A,Z35-L1-B的合成
步骤一：化合物35-INT(98mg,0.111mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入化合物6-4(103mg,0.167mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(59mg,0.156mmol)，N,N'-二 异丙基乙基胺(72mg,0.557mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到粗品化合物(70mg)，该粗品用手性制备拆分(分离柱:IB,250mm*4.6mm*5μm,流动相:(正己烷+0.2％二乙胺):[(乙醇：甲醇＝50：50)+0.2％二乙胺]＝30:70,流速:1ml/min,柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为Z35-L1-B(28mg,保留时间29.350min,收率17.0％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1507.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.51(m,3H),8.49(s,1H),8.33(t,J＝5.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-7.98(m,2H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.33-7.09(m,5H),6.99(s,2H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.72-4.45(m,4H),4.30-3.98(m,5H),3.91-3.77(m,3H),3.76-3.54(m,11H),3.51-3.36(m,6H),3.31-3.28(m,1H),3.20-2.93(m,6H),2.89-2.69(m,2H),2.59-2.51(m,4H),2.28-2.06(m,4H),2.02-1.88(m,2H),1.86-1.71(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.59-1.38(m,5H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),1.25-1.14(m,5H),0.96(s,3H),0.55(s,3H).另一个异构体化合物结构为Z35-L1-A(20mg,保留时间42.689min，收率12.1％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1507.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.44(m,4H),8.31(t,J＝5.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-7.96(m,2H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.27-7.13(m,5H),6.99(s,2H),5.58(t,J＝9.3Hz,1H),5.10(d,J＝12.1Hz,1H),4.58(d,J＝6.5Hz,2H),4.53-4.44(m,1H),4.43-4.28(m,2H),4.27-3.98(m,5H),3.88-3.79(m,2H),3.78-3.53(m,12H),3.51-3.43(m,2H),3.40-3.34(m,4H),3.30-3.28(m,1H),3.20-2.99(m,5H),2.94(d,J＝13.6Hz,1H),2.85-2.71(m,2H),2.59-2.51(m,5H),2.16-2.03(m,3H),1.96-1.85(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.53-1.41(m,7H),1.25-1.14(m,3H),1.00-0.83(m,6H),0.52(s,3H).
实施例A-26化合物Z57-L7-A,Z57-L7-B的合成

步骤一：将化合物57A(120mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向上述溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(70.95mg,0.549mmol)和4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)(4-硝基苯基)碳酸苄酯(151.87mg,0.206mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液直接经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到化合物Z57-L7-1(100mg,0.066mmol,两步收率48.17％)，白色固体。[M+H]+＝1516.5。
步骤二：化合物Z57-L7-1(100mg,0.066mmol)经手性拆分(柱型：IG 250mm，10mm，5μm；流动相体系：(A：乙腈；B：异丙醇；C：二乙胺)；流速：1mL/min；A/B/C＝70/30/2；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为Z57-L7-B(36.22mg,0.024mmol,收率36.22％,保留时间：15.276min)。白色固体，ES-API:[M+H]+＝1516.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,2H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.54-7.46(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(s,2H),6.03-5.96(m,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.42(s,2H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.63-4.51(m,1H),4.43-4.34(m,1H),4.28-4.16(m,3H),4.12-4.02(m,1H),3.94-3.80(m,1H),3.72-3.50(m,4H),3.44-3.34(m,5H),3.30-3.23(m,3H),3.20-3.11(m,1H),3.00-2.81(m,4H),2.80-2.70(m,1H),2.40-2.35(m 2H),2.25-2.06(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.90-1.67(m,5H),1.63-1.42(m,9H),1.34-1.15(m,13H),1.13-1.04(m,6H),0.96(s,3H),0.88-0.79(m,6H),0.56(s,3H).另一个异构体化合物结构为Z57-L7-A(29.38mg,0.019mmol，收率29.38％,保留时间：22.428min)。白色固体，ES-API:[M+H]+＝1516.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.52-8.46(m,2H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.77-7.67(m,2H),7.63-7.53(m,3H),7.35(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.98(m,2H),6.00(t,J＝5.6Hz,1H),5.58(t,J＝9.2Hz,1H),5.42(s,2H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.46-4.29(m,3H),4.28-4.10(m,3H),4.09-3.95(m,1H),3.68-3.50(m,4H),3.41-3.35(m,3H),3.28-3.22(m,2H),3.21-3.09(m,4H),3.05-2.82(m,5H),2.80-2.70(m,1H),2.47-2.34(m,2H),2.24-2.04(m,3H),2.01-1.92(m,1H),1.89-1.68(m,5H),1.63-1.31(m,14H),1.27-1.14(m,7H),1.09-1.05(m,5H),0.98-0.91(m,5H),0.88-0.78(m,6H),0.52(s,3H).
实施例A-27化合物Z64-L7-A,Z64-L7-B的合成
步骤一：将化合物64A(90mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向上述溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(49.92mg,0.386mmol)和4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)(4-硝基苯基)碳酸苄酯(106.85mg,0.145mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液直接经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到化合物Z64-L7-1(100mg,0.067mmol,两步收率53.17％)，白色固体。[M+H]+＝1531.3。
步骤二：化合物Z64-L7-1(100mg,0.067mmol)经手性拆分(柱型：IG 250mm，10mm，5μm；流动相体系：[A：乙腈；B：(异丙醇:甲醇＝1:1)；C：二乙胺]；流速：1mL/min；A/B/C＝70/30/2；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为Z64-L7-A(20.51mg,0.013mmol,收率20.51％,保留时间：4.090min)。白色固体，ES-API:[M+H]+＝1531.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.78-7.68(m,2H),7.62-7.54(m,3H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(s,2H),5.99(t,J＝5.6Hz,1H),5.58(t,J＝9.2Hz,1H),5.41(s,2H),5.11(d,J＝12.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.46-4.29(m,3H),4.26-4.13(m,3H),4.09-4.00(m,1H),3.87-3.78(m,2H),3.68-3.53(m,6H),3.40-3.33(m,4H),3.25(d,J＝5.6Hz,2H),3.21-3.09(m,4H),3.05-2.84(m,5H),2.80-2.70(m,1H),2.40(t,J＝11.2Hz,2H),2.22-2.05(m,3H),2.01-1.67(m,9H),1.57-1.36(m,12H),1.26-1.12(m,4H),0.97-0.92(m,5H),0.86-0.79(m,6H),0.52(s,3H).另一个异构体化合物结构为Z64-L7-B(26.94mg,0.013mmol，收率26.94％,保留时间：4.838min)。白色固体，ES-API:[M+H]+＝1531.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.52-8.46(m,2H),8.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.54-7.46(m,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(s,2H),6.01(s,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.42(s,2H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.63-4.53(m,1H), 4.45-4.33(m,1H),4.27-4.15(m,3H),4.11-3.99(m,1H),3.90-3.78(m,3H),3.69-3.54(m,6H),3.42-3.36(m,3H),3.26(d,J＝6.0Hz,2H),3.20-3.10(m,1H),3.03-2.74(m,9H),2.42(t,J＝11.6Hz,2H),2.23-2.10(m,4H),2.02-1.80(m,7H),1.73-1.45(m,11H),1.31-1.17(m,9H),0.97(s,3H),0.88-0.78(m,6H),0.56(s,3H).
实施例A-28化合物Z45-L2-A,Z45-L2-B的合成

步骤一：向烧瓶中加入化合物45-4(200mg,0.218mmol)，(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酰胺基)乙酸甲酯(160.32mg,0.435mmol)，4-甲基苯磺酸(56mg,0.325mmol)和二氯甲烷(6mL)。将反应置于50℃油浴中，在氮气球保护下搅拌2小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-100％)得到化合物Z45-L2-1(150mg，粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1227.3。
步骤二：向烧瓶中依次加入化合物Z45-L2-1(150mg，粗品)，四氢呋喃(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。将反应液冷至0℃，在氮气保护下，向其中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(20mg,0.13mmol)。反应在0℃搅拌30分钟。用1M的盐酸将反应液的pH值调至7，得到化合物Z45-L2-2的反应液，直接用于下一步反应。
步骤三：向烧瓶中依次加入上一步得到的化合物Z45-L2-2的反应液，在搅拌下，向上反应液中依次加入(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(45mg,0.090mmol)，N,N-二异丙基乙胺(23.53mg,0.18mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(45mg,0.086mmol)。反应在室温搅拌30分钟。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物Z45-L2-3(60mg,收率66.4％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1488.3。
步骤四：向烧瓶中依次加入化合物Z45-L2-3(60mg,0.040mmol)，四氢呋喃(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。将反应液冷至0℃，在氮气保护下，向其中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13mg,0.085mmol)。反应在0℃搅拌30分钟。用1M的盐酸将反应液的pH值调至7。得到化合物Z45-L2-4的反应液，直接用于下一步反应。
步骤五：向烧瓶中依次加入上一步得到的化合物Z45-L2-4的反应液，2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2,5-二氢-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-辛氧基-4-氮杂三氮杂环丁烷-31-酸酯(41mg,0.059mmol)。将上述溶液冷至0℃，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(11mg,0.085mmol)。反应在室温搅拌1小时。将上述溶液冷至0℃，用1M的盐酸将反应液的pH值调至7。向反应中加入水，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢氨法1)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为Z45-L2-A(5mg,收率6.7％,保留时间：5.485min)。ES-API:[M+H]+＝1841.3。另一个异构体化合物结构为Z45-L2-B(5mg,收率6.7％,保留时间：5.573min)。ES-API:[M+Na]+＝1862.6。
实施例A-29化合物Z52-L12的合成
步骤一：向无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中加入化合物Z52(50.0mg,0.055mmol)和叔丁基(5-((S)-2-(S)-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)-2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(50.0mg,0.063mmol)，最后加入干燥N,N-二异丙基乙胺(36.0mg,0.275mmol)，室温搅拌反应过夜。完成后，冷却的溶液用乙酸乙酯(3×80mL)和饱和食盐水(80mL)萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后通过快速硅胶过柱[PE:EA＝100:0-30:70，(v/v)]纯化得到化合物Z52-L12-1(105.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝1572.3。
步骤二：向化合物Z52-L12-1(105.0mg,粗品)的二氯甲烷(8.0mL)的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，室温搅拌1小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，粗品经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z52-L12(49.0mg,收率：56.18％)，三氟乙酸盐。ES-API:[M+H]+＝1472.5。
实施例A-30化合物Z48-L1的合成

步骤一：将化合物48-5(9mg,0.010mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，向上述溶液中加入(S)-10-苄基-23-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂三烷酸(9.62mg,0.016mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(7.98mg,0.021mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(4.03mg,0.031mmol)。加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用二氯甲烷(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法1)得到目标产物Z48-L1(5.78mg,0.004mmol,收率37.95％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1464.6。
实施例A-31化合物Z52-L11的合成

步骤一：化合物Z52(80mg,0.087mmol)，(2-{[1-(9H-芴-9-基)-3,7-二氧代-4-氮杂-2-氧杂庚-7-基]氨基}-1-{[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(甲氧羰基)-3,4,6-四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}苯-4-基)甲基[(4-硝基苯基)氧基]甲酸甲酯(159.60mg,0.175mmol)(合成步骤参考WO2021050917)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和吡啶(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(11.29mg,0.087mmol)，1-羟基苯并三唑(11.80mg,0.087mmol)，加入完毕后，反应在室温氮气保护下搅拌12小时，反应结束后加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-60％)得到化合物Z52-L11-1(110mg,0.065mmol,收率74.50％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝846.0。
步骤二：化合物Z52-L11-1(80mg,0.047mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，加入三乙胺(0.15mL)，反应在60℃氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩得到化合物Z52-L11-2(60mg,0.045mmol,收率95.46％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝664.9。
步骤三：化合物Z52-L11-2(50mg,0.038mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(9.51mg,0.074mmol)，加入9H-芴-9-基甲基{[(32S)-33-[(2,5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基)氧基]-26,33-二氧代-27-氮杂-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧三氮杂-32-基]氨基}甲酸甲酯(38.84mg,0.045mmol)(合成步骤参考[Bioorganic Chemistry,2022,vol.124,art.no.105831])，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC纯化(三氟乙酸法)纯化得到化合物Z52-L11-3(40mg,0.019mmol,收率50.82％)，白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝1037.2。
步骤四：化合物Z52-L11-3(25mg,0.012mmol)溶于乙腈(1mL)，加入二乙胺(0.2mL)，反应在室温氮气保护下搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩得到化合物Z52-L11-4(20mg,0.011mmol,收率89.60％)，无色油状液体，ES-API:[M+H]+＝926.3。
步骤五：2-甲基丙-2-基{[(2S)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-[(2,5-二氧代四氢-1H-吡-1-基)氧基]-3-氧代丙基]氨基}甲酸甲酯(4.94mg,0.013mmol)(合成步骤参考WO2015057699)和化合物Z52-L11-4(20mg,0.011mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(9.51mg,0.074mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到化合物Z52-L11-5(15mg,0.007mmol,收率65.57％)，白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝1058.7。
步骤六：化合物Z52-L11-5(13mg,0.006mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(0.3mL)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC纯化(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z52-L11(5mg,0.002mmol,收率22.35％)，三氟乙酸盐，白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝1009.2。
实施例A-32化合物Z52-L13的合成
步骤一：向化合物Z52-L12(15.0mg,0.010mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中添加化合物Z52-L12-1a(CAS:2135793-73-4,15.0mg,0.022mmol)、N,N-二异丙基乙胺(13.0mg,0.102mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(13.0mg,0.034mmol)，将反应液在氮气下搅拌2小时。反应溶液经制备HPLC(甲酸法1)纯化得到目标产物Z52-L13(6.80mg,收率：32.66％)，甲酸盐。ES-API:[M/2+H]+＝1021.7。
实施例A-33化合物Z52-L14的合成

步骤一：向化合物52-L12(15.0mg,0.010mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中添加3,6,9,12,15,21,24,27,30-十甲基-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,31-十氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氮杂三烯酸(20.0mg,0.026mol)、N,N-二异丙基乙胺(13.0mg,0.102mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(13.0mg,0.034mmol)，将反应液在氮气下搅拌2小时。反应溶液经制备HPLC(甲酸法1)纯化得到目标产物Z52-L14(7.73mg,收率：34.73％)，甲酸盐。ES-API:[M/2+H]+＝1112.8。
实施例A-34化合物Z56-L23的合成


步骤一：将化合物Z52-L9-1a((1000mg,2.541mmol,制备方法参考Journal of Medicinal Chemistry,2021,vol.64,#7,p.4117-4129)溶解在干燥二氯甲烷(30mL)中，依次加入CBr4(1264.22mg,3.812mmol)和PPh3(999.89mg,3.812mmol)，室温反应18小时，检测反应完毕，依次用水(30mL×1)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物Z56-L23-2(450mg,0.986mmol,收率38.80％)。ES-API:[M+H]+＝456.1。
步骤二：将化合物Z56(500mg,0.564mmol)和化合物Z56-L23-2(142.05mg,1.691mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入碳酸氢钠(142.05mg,1.691mmol)，加热到75℃反应5小时。加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(30mL×1)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到化合物Z56-L23-3(450mg,0.356mmol,收率63.19％)。ES-API:[M+H]+＝1262.4。
步骤三：将化合物Z56-L23-3(450mg,0.356mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应0.5小时，反应完毕，浓缩后得到化合物Z56-L23-4(460mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1162.4。
步骤四：将化合物Z56-L23-5(1.0g,1.963mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入DIPEA(759.49mg,5.888mmol)和(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-赖氨酸(650.74mg,1.766mmol)。室温反应1小时，反应完毕。再依次加入3-氨基丙酸叔丁酯(0.33g,2.295mmol)、DIPEA(0.68g,5.297mmol)和HATU(1.01g,2.648mmol)，室温反应1小时。加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(30mL×1)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到产物化合物Z56-L23-6(1.45g,1.629mmol,收率82.9％)。ES-API:[M+H]+＝890.5。
步骤五：化合物Z56-L23-6(1.45g,1.629mmol)的DCM(15mL)溶液中加入三氟乙酸(8mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩后得到化合物Z56-L23-7(1.36g,1.629mmol,收率100％)。ES-API:[M+H]+＝834.4.
步骤六：向化合物Z56-L23-4(460mg,粗品)的DMF(5mL)溶液中加入化合物Z56-L23-7(484.26mg,0.581mmol)、DIPEA(150.10mg,1.161mmol)和HATU(220.65mg,0.581mmol)，室 温反应10分钟，反应完毕，经过制备HPLC纯化(三氟乙酸法)得到化合物Z56-L23-8(500mg,0.253mmol,收率71％)。ES-API:[M+H]+＝1978.0。
步骤七：向化合物Z56-L23-8(100mg,0.051mmol)的乙腈(3mL)中加入二乙胺(0.2mL,1.933mmol)，室温反应2小时，LC-MS检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂和二乙胺，得到化合物Z56-L23-9(110mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1756.4。
步骤八：向化合物Z56-L23-9(110mg，粗品)的乙腈(5mL)溶液中依次加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(30.30mg,0.114mmol)和DIPEA(22.07mg,0.171mmol)，室温反应2小时，浓缩后用制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z56-L23(37mg,0.017mmol,收率33.3％)，三氟乙酸盐。ES-API:[M+H]+＝1906.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.23(d,J＝6.6Hz,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.80-7.72(m,4H),7.62-7.51(m,3H),7.00(s,2H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.09(d,J＝12.1Hz,1H),4.83(s,1H),4.66(d,J＝12.6Hz,2H),4.40-4.30(m,6H),4.27-4.04(m,11H),3.83(t,J＝7.7Hz,2H),3.66-3.54(m,10H),3.50-3.42(m,30H),3.23(s,3H),3.00-2.96(m,3H),2.80-2.72(m,1H),2.44-2.25(m,12H),2.00-1.86(m,4H),1.68-1.63(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.38-1.30(m,9H),1.26-1.10(m,4H),0.95-0.80(m,12H),0.36(s,3H).
实施例A-35化合物Z34-L4的合成

步骤一：化合物34-2(60mg,0.070mmol)，{[1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧代-4,7-二氮杂-2-氧辛-8-基]氧基}乙酸(32.07mg,0.083mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39.65mg,0.104mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(22.46mg,0.174mmol)，加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物Z34-L4-1(220mg,0.179mmol,收率77.22％)。白色体，ES-API:[M+H]+＝1229.3。
步骤二：化合物Z34-L4-1(200mg,0.163mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，加入三乙胺(0.15mL),反应在60℃氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩得到化合物Z34-L4-2(150mg,0.149mmol,收率91.55％)，无色油状液体，ES-API:[M+H]+＝1007.3。
步骤三：化合物Z34-L4-2(80mg,0.08mmol)，(2S)-3-{[(2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(甲氧羰基)-3,4,6-四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-{[(5S)-1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧代-5-(丙-2-基)-4-氮杂-2-氧杂己基-6-基]氨基}丙酸(59mg,0.08mmol)(合成步骤参考WO2023237050)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(45mg,0.12mmol),N,N'-二异丙基乙基胺(31mg,0.238mmol),加入完毕后，反应在室温下搅拌2小时。反 应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物Z34-L4-3(95mg,0.114mmol,收率83.35％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝866.3。
步骤四：化合物Z34-L4-3(40mg,0.023mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，加入三乙胺(0.15mL),反应在60℃氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩得到化合物Z34-L4-4(30mg,0.022mmol,收率94.84％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝685.2。
步骤五：化合物Z34-L4-4(20mg,0.015mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(5.3mg,0.18mmol)和5-马来酰亚胺戊酸羟基琥珀酰亚胺酯(5.30mg,0.018mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC(甲酸法1)纯化得到目标产物Z34-L4(7mg,0.004mmol,收率20.04％)，甲酸盐，白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝775.3。
实施例A-36化合物Z52-L15的合成
步骤一：3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(7.85mg,0.029mmol)和化合物Z52-L11-4-4(60mg,0.023mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(9.51mg,0.074mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC纯化(甲酸法1)纯化得到目标产物Z52-L15(8mg,0.004mmol,收率16.35％)，甲酸盐，白色固体，ES-API:[M/2+H]+＝1001.5。
实施例A-37化合物Z52-L16的合成

步骤一：向化合物Z52-L16-1a(500mg,0.981mmol，详见WO2022/40596的P247)的无水乙腈(15.0mL)中加入N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-赖氨酸(151.69mg,0.412mmol)、N,N-二异丙基乙胺(253.66mg,1.963mmol)，将反应搅拌20分钟，然后在氮气保护下室温反应3小时。反应完毕后，减压蒸发溶剂得到化合物Z52-L16-1(605mg,0.412mmol,收率：100％)，直接用于下一步反应。
步骤二：向化合物Z52-L16-1(640.7mg,0.412mmol)的无水四氢呋喃(15.0mL)中加入1-羟基四氢吡咯-2,5-二酮(56.90mg,0.494mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(77.99mg,0.618mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应结束。溶液经快速硅胶过柱[石油醚/四氢呋喃＝100:0-0:100(v/v)]纯化得到化合物Z52-L16-2(500.0mg,收率：77.55％)。ES-API:[M/2+H]+＝783.1。
步骤三：向化合物Z52-L11-1(280mg,0.166mmol)的甲醇/水(10mL/3mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL,3.597mmol)，并将反应物在氮气保护下于60℃搅拌3小时。反应完毕后，减压旋干溶剂得到化合物Z52-L16-3(200mg,0.151mmol,收率：90.91％)。ES-API:[M+H]+＝1328.3。
步骤四：向化合物Z52-L16-3(200mg,0.151mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入化合物Z52-L16-2(240.0mg,0.153mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38.92mg,0.301mmol)，室温搅拌反应1小时，反应完成后，得到化合物Z52-L16-4的反应液，直接用于下一步。ES-API[M/2+H]+＝1389.8。
步骤五：向上一步的Z52-L16-4的反应液中加入二乙基胺(0.2mL,1.505mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。LC-MS监测反应完全后，得到化合物Z52-L16-5的反应液，将反应液直接进行下一步反应。ES-API：[M/2+H]+＝1278.6。
步骤六：向上一步的化合物Z52-L16-5的反应液中添加3-马来酰亚胺基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(48.09mg,0.181mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40.0mg,0.301mmol)，室温搅拌反应1小时，并通过制备HPLC(甲酸法2)纯化得到目标产物Z52-L16(33.1mg,收率：8.12％)。ES-API：[M/2+H]+＝1354.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.92-8.87(m,1H),8.60-8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.20-8.15(s,1H),8.10-8.05(m,1H),8.03(s,1H),8.0-7.95(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.63-7.55(m,1H),7.10-6.95(m,4H),6.00-5.60(m,1H),5.59-5.50(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.95(s,2H),4.90-4.80(m,1H),4.50-4.20(m,10H),3.90-3.60(m,27H),3.54-3.40(m,89H),3.27(s,3H),3.24(s,3H),3.19-3.05(m,3H),3.02-2.94(m,3H),2.80-2.75(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.45-2.25(m,5H),2.20-2.05(m,3H),1.95-1.85(m,2H),1.1.84-1.75(m,4H),1.66(s,1H),1.63-1.42(m,3H),1.40-1.35(m,5H),1.20-1.05(m,3H),0.95-0.65(m,6H).
实施例A-38化合物Z47-L6的合成

步骤一：化合物Z47(200mg,0.217mmol)，(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((4-硝基苯氧基)羰基氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(198.63mg,0.217mmol,CAS:894095-98-8)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和吡啶(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(0.072mL,0.435mmol)，1-羟基苯并三唑(29.37mg,0.217mmol)，加入完毕后，反应在室温氮气保护下搅拌12小时，反应结束后加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经过快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-60％)得到化合物Z47-L6-1(250mg,0.148mmol,收率67.86％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝847.7。
步骤二：化合物Z47-L6-1(200mg,0.163mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，加入三乙胺(0.15mL),反应在60℃氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩得到化合物Z47-L6-2(150mg,0.149mmol,收率91.55％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝666.7。
步骤三：化合物Z47-L6-2(200mg,0.150mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(38.0mg,0.3mmol)和9H-芴-9-基甲基{[(44S)-45-[(2,5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基)氧基]-38,45-二氧基-39-氮杂-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂五四酮-4-基]氨基}甲酸酯(171.08mg,0.165mmol)(合成步骤参考WO2016149535)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC纯化(三氟乙酸法)得到化合物Z47-L6-3(157mg,0.07mmol,收率50.82％)，无色油状液体，ES-API:[M/2+H]+＝1127.5。
步骤四：化合物Z47-L6-3(100mg,0.044mmol)溶于乙腈(1mL)，加入二乙胺(0.2mL)，反应在室温氮气保护下搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩得到化合物Z47-L6-4(85mg,0.042mmol,收率94.30％)，无色油状液体，ES-API:[M+H]+＝1016.0。
步骤五：3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(10.48mg,0.039mmol)和化合物Z47-L6-4(80mg,0.039mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(9.51mg,0.074mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌3小时，经过制备HPLC纯化(甲酸法1)纯化得到目标产物Z47-L6(30mg,0.013mmol,收率32.79％)，甲酸盐。白色固体，ES-API:[M+H]+＝1091.7。
实施例A-39化合物Z64-1-L16的合成

步骤一：向化合物Z64-1(110.0mg,0.118mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((4-硝基苯氧基)羰基氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(220mg,0.241mmol,CAS:894095-98-8)和吡啶(1.00mL)、1-羟基苯并三唑(15.95mg,0.118mmol)和N,N-二异丙基乙胺(30.50mg,0.236mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。LC-MS显示反应结束。将反应物用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，用饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相真空浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化[二氯甲烷：甲醇＝100：0～90：10(v/v)]得到化合物Z64-1-L16-1(230.0mg,粗品)。ES-API[M+H]+＝1707.3。
步骤二：向化合物Z64-1-L16-1(230.0mg,粗品)中添加三乙胺(0.5mL,4.833mmol)，并将反应物在氮气保护下于60℃搅拌3小时，LC-MS监测反应完毕。减压旋干溶剂得到化合物Z64-1-L16-2(200mg,粗品)。ES-API[M/2+H]+＝672.8。
步骤三：向化合物Z64-1-L16-2(200mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入(S)-80-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-74-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-四碳氧基-75-杂苯八甲酸-81-甲酸(Z52-L16-2,250.0mg,0.160mmol)，N,N-二异丙基乙胺(34.90mg,0.270mmol)，室温搅拌反应1小时，完成后，将溶液通过制备HPLC(甲酸法1)纯化得到化合物Z64-1-L16-3(77.0mg,收率：20.41％)。ES-API[M/2+H]+＝1397.1。
步骤四：向化合物Z64-1-L16-3(70.0mg,0.025mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的溶液中添加二乙基胺(0.2mL,1.505mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。LC-MS监测反应完毕，得 到化合物Z64-1-L16-4的反应液，直接进行下一步反应。ES-API[M/2+H]+＝1286.4。
步骤五：向上述化合物Z64-1-L16-4的反应溶液中添加1-{5-[(2,5-二氧四氢-1H-吡咯-1-基)氧基]-5-氧代戊基}吡咯-2,5-二酮(15.0mg,0.056mmol)和N,N-二异丙基乙胺(32.0mg,0.250mmol)，室温搅拌反应1小时，通过制备HPLC(甲酸法2)纯化得到目标产物Z64-1-L16(18.0mg,收率：26.0％)，甲酸盐。ES-API[M/2+H]+＝1361.8。
实施例A-40化合物Z166-L14的合成
步骤一：将化合物Z166(52.99mg,0.067mmol)和(5-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基))丙酰胺基)-2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52.99mg,0.067mmol,制备方法参考WO2024/83162的Example 1的11-3)溶于乙腈(2mL)，加入DIPEA(36.19mg,0.280mmol)，室温反应18小时。二氯甲烷(20mL×2)萃取，氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得到粗品经硅胶柱色谱纯化(甲 醇/二氯甲烷＝1/15)纯化得到化合物Z166-L14-1(60mg,0.039mmol,收率69.42％)，ES-API:[M+H]+＝1555.8。
步骤二：将化合物Z166-L14-1(60mg,0.039mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应液浓缩得到化合物Z166-L14-2(53mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝1455.5。
步骤三：向化合物Z166-L14-2(53mg,粗品)的二氯甲烷(3mL)依次加入3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十甲基-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氮杂三十二酸(28.06mg,0.036mmol)，DIPEA(14.12mg,0.109mmol)和HATU(20.77mg,0.055mmol)，室温反应0.5小时，直接浓缩，经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z166-L14(38mg,0.014mmol,收率38.28％)，三氟乙酸盐。ES-API[M+2H+]/2＝1105.3。
实施例A-41化合物Z168-L23的合成

步骤一：将化合物Z168(100mg,0.115mmol)和叔丁基((S)-1-(((S)-1-((4-(溴甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(104.71mg,0.230mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加入碳酸氢钠(2.89mg,0.034mmol)，加热到75℃反应3小时。加入二氯甲烷(5mL)，过滤后浓缩，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到化合物Z168-L23-1(105mg,0.084mmol,收率73.34％)。ES-API:[M+H]+＝1246.8。
步骤二：将化合物Z168-L23-1(105mg,0.084mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应0.5小时，反应完毕，浓缩后得到化合物Z168-L23-2(90mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1147.4。
步骤三：向化合物Z168-L23-2(90mg,粗品)的二氯甲烷(5mL)溶液加入(S)-32-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-26,33-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂-27,34-二氮杂三十七烷-37-酸(85.07mg,0.102mmol)、DIPEA(30.43mg,0.235mmol)和HATU(44.75mg,0.118mmol)，室温反应10分钟，反应完毕，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到化合物Z168-L23-3(60mg,0.031mmol,收率38.95％)。ES-API:[M+H]+＝1963.7。
步骤四：向化合物Z168-L23-3(60mg,0.031mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入二乙胺(0.128mL,1.240mmol)，室温继续搅拌2小时，检测反应完毕，浓缩除掉二乙胺，得到化合物Z168-L23-4(53.21mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝1739.7。
步骤五：向化合物Z168-L23-4(53.21mg,粗品)的乙腈(3mL)中依次加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(15.29mg,0.057mmol)、DIPEA(18.56mg,0.144mmol)，室温反应2小时，经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z168-L23(1.5mg,收率2.50％)。三氟乙酸盐。ES-API:[M+H]+＝1892.8。
实施例A-42化合物Z168-L24的合成

步骤一：向N'-Fmoc-L-赖氨酸(1000mg,2.714mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中依次加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(867.06mg,3.257mmol)和DIPEA(0.935mL,5.428mmol)，室温反应2小时，然后依次加入3-氨基丙酸叔丁酯(0.51g,3.503mmol)和HATU(2.05g,5.389mmol)，在室温下继续搅拌0.5小时。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，氯化钠水溶液(30mL×)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得到粗品经硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物Z168-L24-1(800mg,1.237mmol,收率45.90％)。ES-API:[M+H]+＝647.2。
步骤二：将化合物Z168-L24-1(200mg,0.309mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰水浴下加入DBU(94mg，0.618mmol)，10分钟后反应完毕，加入1M稀盐酸中和至中性。得到化合物Z168-L24-2的反应液，反应液直接用于下一步反应。ES-API[M+H]+＝425.2。
步骤三：向上述化合物Z168-L24-2的反应液中依次加入DIPEA(164.67mg,1.274mmol)、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂三十八烷-38-酸(250mg,0.425mmol,CAS:2135793-73-4)和HATU(322.95mg,0.849mmol)，室温反应10分钟，反应完毕，倒入水(20mL)中，用异丙醇/二氯甲烷萃取(20mL×2,1/3)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到化合物Z168-L24-3(150mg，0.151mmol,收率48.8％)。ES-API[M+H]+＝995.4。
步骤四：将化合物Z168-L24-3(150mg,0.151mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时后，反应液浓缩得到粗品化合物Z168-L24-4(60mg,粗品)。ES-API[M+H]+＝939.4。
步骤五：向化合物Z168-L24-4(60mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入化合物Z168-L23-2(46mg,0.040mmol)、DIPEA(30.80mg,0.238mmol)和HATU(23.56mg,0.062 mmol)，室温反应10分钟，反应完毕，经过制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z168-L24(13.67mg,0.006mmol,收率15.6％)。三氟乙酸盐。ES-API[M/2+H]/+＝1034.3。
实施例A-43化合物Z169-1-L16的合成
步骤一：化合物Z169-1(44.31mg,0.05mmol)，(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((4-硝基苯氧基)羰基氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(45.69mg,0.050mmol,CAS:894095-98-8)，DIPEA(25.80mg,0.200mmol),吡啶(1mL)和HOBt(13.50mg,0.100mmol)混合在DMF(5mL)中，20℃搅拌18h。混合液用乙酸乙酯和水萃取两次，有机相用盐水洗涤并干燥，过滤浓缩后经柱层析(DCM/MeOH＝100/4)纯化得到化合物Z169-1-L16-1(66mg,0.040mmol,收率79.48％)，ES-API[M+1]+＝1660.6。
步骤二：Z169-1-L16-1(66mg,0.040mmol)，水(3mg)和三乙胺(242.40mg,2.400mmol)混合在甲醇(10mg)中，60℃搅拌18h。反应结束后，浓缩得到粗品化合物Z169-1-L16-2，ES-API[M+1]+＝1298.5。
步骤三：粗品化合物Z169-1-L16-2，化合物Z52-L16-2(62.59mg,0.040mmol)和DIPEA(20.68mg,0.160mmol)混合在DMF(3mL)中，20℃搅拌3h。得到Z169-1-L16-3的反应液，直接用于下一步。ES-API[M/3+1]+＝916.3。
步骤四：向上一步得到的Z169-1-L16-3的反应液中加入二乙胺(0.2mL,1.933mmol)，20℃搅拌1小时。反应结束后，浓缩得到粗品化合物Z169-1-L16-4。ES-API[M/2+1]+＝1263.1。
步骤五：粗品化合物Z169-1-L16-4，2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯 -1-基)丙酸酯(31.95mg,0.120mmol)和DIPEA(51.70mg,0.400mmol)混合在DMF(3mL)中，20℃搅拌1小时。反应结束后，浓缩并用制备HPLC纯化(甲酸法)得到目标产物Z169-1-L16(10mg,四步收率9.3％,纯度98％)。ES-API[M/2+H]+＝1338.8。
实施例A-44化合物Z56-L16的合成
步骤一：将化合物Z56(430mg,0.494mmol)和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(520.87mg,0.642mmol,制备方法参见WO2016040684A1Example 1的2)溶解在乙腈(5mL)中，加入碳酸氢钠(124.42mg,1.481mmol)，加热到75℃反应3小时。加入二氯甲烷(5mL)，过滤后浓缩，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到化合物Z56-L16-1(530mg,0.327mmol,收率66.32％)，ES-API：[M+]＝1618.4。
步骤二：向化合物Z56-L16-1(250mg,0.154mmol)的甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶液中加入三乙胺(0.429mL,3.089mmol)，65℃继续搅拌5小时，检测反应完毕，浓缩，得到化合物Z56- L16-2(194mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+]＝1255.4。
步骤三：向化合物Z56-L16-2(194mg,粗品)的DMF(5mL)中依次加入化合物Z52-L16-2(241.61mg,0.154mmol)、DIPEA(39.84mg,0.309mmol),室温反应1小时，再加入二乙胺(0.064mL,0.621mmol)，继续搅拌30分钟，反应液经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到化合物Z56-L16-3(130mg,0.052mmol,收率33.8％)，ES-API:[M+3H+]/3＝828.3。
步骤四：将化合物Z56-L16-3(130mg,0.052mmol)溶解在DMF(2mL)中，依次加入DIPEA(20.16mg,0.156mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(13.84mg,0.052mmol,CAS:55750-62-4)，室温反应2小时，加入醋酸(9.36mg，0.156mmol)淬灭反应，反应液直接用制备HPLC(甲酸法)纯化得到目标产物Z56-L16甲酸盐(20mg,收率14.6％)。ES-API:[M+3H+]/3＝878.7。
实施例A-45化合物Z168-L16的合成

步骤一：向化合物Z168-L23-2(69mg,0.057mmol)的DMF(2mL)溶液加化合物Z52-L16-2(178.16mg,0.114mmol)和DIPEA(36.60mg,0.283mmol)，室温反应过夜，反应完毕，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到化合物Z168-L16-1(30mg,0.011mmol,收率19.86％).ES-API：[M+2H+]/2＝1334.0。
步骤二：向化合物Z168-L16-1(30mg,0.011mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入二乙胺(0.011mL,0.110mmol)，室温继续搅拌1小时，检测反应完毕，浓缩除掉二乙胺，得到化合物Z168-L16-2(27.50mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+2H+]/2＝1223.5。
步骤三：向化合物Z168-L16-2(27.50mg,粗品)的乙腈(2mL)中依次加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(5.86mg,0.022mmol,CAS:55750-62-4)、DIPEA(4.27mg,0.033mmol)，室温反应18小时，反应液经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标产物Z168-L16(5.5mg,收率18.29％)，甲酸盐。ES-API:[M+3H+]/3＝866.1。
测试例1：细胞p-ERK检测实验
AsPC-1细胞购自ATCC，货号：CRL-1682；NCI-H441细胞购自ATCC，货号：HTB-174；RPMI-1640培养基购自Gibco，货号：11875-093；FBS购自Gibco，货号：10099-141C；青霉素/链霉素双抗溶液(PS)购自Gibco，货号：15140-122；胰酶(含EDTA)购自Gibco，货号：25200-072；DMSO购自VWRAMRESCO，货号：0231-500ML；96孔细胞培养板购自Corning，货号：3599；白色底不透光的96孔板购自Cisbio，货号：66PL96025；Advance ERK phospho-T202/Y204kit试剂盒购自Cisbio，货号：64AERPEH；细胞计数仪购自CHEMOMETEC，型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer，型号：EnVision。
AsPC-1为内源性含有KRASG12D突变的人胰腺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。NCI-H441为内源性含有KRASG12V突变的人非小细胞肺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。
用胰酶(含EDTA)消化细胞，用对应的完全培养基收集细胞并计数，用相应的完全培养基调整细胞悬液密度并接种10000个AsPC-1细胞或20000个NCI-H441细胞/孔于96孔细胞培养板中，每孔内培养基的体积为80μL。将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制一系列3.16倍梯度稀释的1000×化合物储液，然后使用上述完全培养基稀释200倍得到5×化合物储液。于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔加入20μL 5×化合物储液，则化合物在细胞培养孔内的终浓度为1×，孔内DMSO含量为0.1％。除了上述化合物处理孔外，同时另设含细胞的DMSO对照孔，向每孔内加入20μL含0.5％DMSO的完全培养基。混合均匀后，将培养板继续在37℃、5％CO2培养箱中培养3小时之后，去除培养孔中的培养基，向每孔加入50μL细胞裂解缓冲液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit),混匀孵育30分钟后转移16μL混合液至白色底不透光的96孔测试板中，并在测试板另外取孔加入16μL细胞裂解缓冲液作为空白孔。转移完毕之后，向测试板上各孔加入4μL p-ERK HTRF抗体混合液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit)，孵育4小时后在酶标仪上读取HTRF信号值(RLU)，并计算化合物对p-ERK水平的抑制率：IR(％)＝(RLUDMSO﹣RLU化合物)/(RLUDMSO﹣RLU空白)×100％，其中RLUDMSO为来自DMSO对照孔样品的HTRF信号值均值，RLU空白为来自空白孔样品的HTRF信号值均值，RLU化合物为来自化合物处理孔样品的HTRF信号值。使用XLfit软件，用IR(％)对化合物浓度对数作图，并使用四参数法拟合dose-response曲线，并计算出IC50值。
结果发现本发明化合物对上述癌细胞p-ERK的抑制活性较高。部分化合物的IC50小于1μM；部分化合物的IC50小于500nM或100nM，甚至小于1nM或0.5nM。部分示例性化合物的结果如下表1-1所示。
表1-1

注：“-”表示未测试。
测试例2：3D细胞增殖检测实验
MIA PaCa-2细胞购自ATCC，货号：CRL-1420；AsPC-1细胞购自ATCC，货号：CRL-1682；NCI-H441细胞购自ATCC，货号：HTB-174；NCI-H1975细胞购自ATCC，货号：CRL-5908；DMEM培养基购自Gibco，货号：11995-065；RPMI-1640培养基购自Gibco，货号：11875-093；FBS购自Gibco，货号：10099-141C；青霉素/链霉素双抗溶液(PS)购自Gibco，货号：15140-122；Horse serum购自Gibco，货号：16050130；胰酶(含EDTA)购自Gibco，货号：25200-072；DMSO购自VWRAMRESCO，货号：0231-500ML；384孔细胞培养板购自Corning，货号：3830；白色底不透光的384孔测试板购自Corning，货号：3570；CellTiter Glo-3D试剂盒购自Promega，货号：G9683；细胞计数仪购自CHEMOMETEC，型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer，型号：EnVision。
MIA PaCa-2为内源性含有KRASG12C突变的人胰腺癌细胞株，培养于含DMEM+10％FBS+2.5％Horse serum+1％PS的完全培养基中。AsPC-1为内源性含有KRASG12D突变的人胰腺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。NCI-H441细胞为内源性含有KRASG12V突变的人肺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。NCI-H1975为KRAS野生型的人肺癌细胞株，其细胞增殖依赖于KRAS的活性，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。
用胰酶(含EDTA)消化细胞，用各自含有2％FBS的低血清完全培养基(MIA Paca-2细胞培采用DMEM+2％FBS+0.5％Horse serum+1％PS)收集细胞，并计数细胞，根据需要调整细胞密度后接种200个MIA PaCa-2细胞、800个AsPC-1细胞、800个NCI-H441细胞或400个NCI-H1975细胞/孔于384孔细胞培养板中，每孔内培养基的体积为45μL。将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制一系列3.16倍梯度稀释的1000×化合物储液，然后使用上述含2％FBS的完全培养基稀释100倍得到10×化合物储液。于细胞接种后的第二天，向 每个细胞培养孔加入5μL 10×化合物储液，则化合物在细胞培养孔内的终浓度为1×，孔内DMSO含量为0.1％。除了上述化合物处理孔外，同时另设含细胞的DMSO对照孔(向每孔内加入5μL含1％DMSO的完全培养基)和不含细胞的培养基对照孔(含有50μL 2％FBS完全培养基)。将培养板继续在37℃、5％CO2培养箱中培养5天后，向每孔加入30μL CellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μL混合液到白色底不透384孔测试板中，在酶标仪上读取luminescence化学发光值(RLU)，并计算每孔的细胞增殖抑制率：IR(％)＝(RLUDMSO﹣RLU化合物)/(RLUDMSO﹣RLU空白)×100％，其中RLUDMSO为来自DMSO对照孔样品的RLU信号值均值，RLU空白为来自培养基对照孔样品的RLU信号值均值，RLU化合物为来自化合物处理孔样品的RLU信号值。使用XLfit软件，用IR(％)对化合物浓度对数作图，并使用四参数法拟合dose-response曲线，并计算出IC50值。
结果发现本发明化合物对KRAS突变癌细胞增殖具有较高的抑制活性，部分化合物IC50低于1000nM；部分化合物IC50低于500nM或者低于100nM，甚至低于1nM或0.5nM。部分示例性化合物的结果如下表1-2所示。
表1-2
测试例3：KRAS与cRAF结合检测实验
带有GST标签的重组RBD-c-RAF片段蛋白(简称cRAF或RAF1)购自BPS Bioscience，货号：100519；带有His标签、预先结合GppNHp(GPPNP)的重组KRAS G12V突变体蛋白购自 BPS Bioscience，货号：101359；带有His标签的重组KRAS野生型(KRAS WT)蛋白购自Reaction Biology，货号：CUST2019_01；Cyclophilin A蛋白购自Biortus，货号：PPIA-H00A；Tween-20购自Sigma，货号：P9416；GPPNP购自Sigma，货号：G0635；荧光标记抗体MAb Anti GST-d2购自Cisbio，货号：61GSTDLA；荧光标记抗体MAb Anti-6HIS Tb cryptate Gold购自Cisbio，货号：61HI2TLA；DMSO购自VWRAMRESCO，货号：0231-500ML；MgCl2购自Shyuanye，货号：R21455；HEPES购自invitrogen，货号：15630-080；DTT购自Thermo Fisher，货号：R0861；BSA购自Sigma，货号：B2064-100G；ProxiPlate-384孔白色检测板购自PerkinElmer，货号：6008289；96孔V底储存板购自Corning，货号：3894；恒温箱购自上海智诚仪器，型号：ZXMP-R1230；酶标仪购自PerkinElmer，型号：EnVision。
配制实验缓冲液，各种成分终浓度如下：50mM HEPES，0.005％Tween-20，0.1％BSA，1mM DTT。使用DMSO配制一系列3.16倍梯度稀释的300×化合物储备液，然后使用上述实验缓冲液稀释40倍得到7.5×化合物工作液，储存于V底储存板中。将225nM KRAS G12D或KRAS WT蛋白与75μM GPPNP混合，于20℃恒温箱孵育60分钟，备用。取一块检测板，向每孔加入2μL的7.5×化合物工作液和4μL的18.75μM Cyclophilin A工作液，1000rpm离心1分钟后，置于20℃恒温箱孵育30分钟；然后每孔加入2μL的225nM GPPNP-KRAS G12V蛋白或GPPNP-KRAS WT混合液，1000rpm离心1分钟后，置于20℃恒温箱孵育60分钟。用实验缓冲液配制含有150nM cRAF和75μM MgCl2工作液，加入前述检测板，每孔2μL；1000rpm离心1分钟后，置于20℃恒温箱孵育15分钟。用实验缓冲液配制含有3μg/mL的MAb Anti GST-d2和0.15μg/mL的MAb Anti-6HIS Tb cryptate Gold工作液；将工作液加入前述检测板，每孔5μL；1000rpm离心1分钟后，置于20℃恒温箱孵育60分钟。除了上述化合物处理孔外，同时另设DMSO对照孔(向每孔内加入2μL含0.75％DMSO的缓冲液)和不含KRAS蛋白的缓冲液对照孔。实验终点时(与荧光标记抗体孵育结束)，在酶标仪上读取检测板上每孔的Luminescence发光值(RLU)，然后计算化合物对每孔KRAS-cRAF相互作用信号的抑制率：IR(％)＝(RLUDMSO﹣RLU化合物)/(RLUDMSO﹣RLU空白)×100％。其中RLUDMSO为来自DMSO对照孔样品的RLU信号值均值，RLU空白为来自不含KRAS蛋白的缓冲液对照孔的RLU信号值均值，RLU化合物为来自化合物处理孔的RLU信号值。使用XLfit软件，用IR(％)对化合物浓度对数作图，并使用四参数法拟合dose-response曲线，并计算出IC50值，如表1-3、1-4所示。
实验结果表明，本发明化合物具有更优异的结合活性。
表1-3

*对照化合物1(RMC-6236，CAS No.:2765081-21-6)
表1-4
*对照化合物2(CN 117720556A，化合物41)
测试例4人肝微粒体稳定性实验
本实验旨在探讨受试化合物在人类肝微粒体中的代谢稳定性。实验所用材料包括10mM浓度的受试化合物和对照品溶液、人肝微粒体，以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)粉末。实验中采用了100mM的磷酸钾缓冲盐作为缓冲体系。
使用100mM磷酸钾缓冲盐将肝微粒原液稀释至0.75mg/mL，制备肝微粒体工作溶液。然后，取5μL的受试化合物10mM储备液，加入195μL甲醇混合均匀，制得浓度为0.25mM的工作溶液A。接着，使用肝微粒体工作溶液将工作溶液A稀释至1.5μM，制得和肝微粒体混合液。此外，使用100mM磷酸钾缓冲盐溶解NADPH粉末，
制得6mM NADPH溶液。将肝微粒体混合液分装入96孔板，每孔30μL，并标记为0、30和60分钟。0分钟样品直接加入180μL含100ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈和15μL NADPH溶液。然后将96孔板和NADPH溶液放入37℃水浴中预热5分钟。预热后，向30和60分钟的样品孔中各加15μL NADPH溶液，轻轻摇动混合，再放入37℃水浴中孵育相应时间。孵 育完成后，向各样品孔加入180μL含100ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈，用封口膜封板，振摇10分钟(800rpm/min)，然后离心15分钟(4000rpm)。离心后，取50μL上清液加入含150μL去离子水的96孔板中，再封板并振摇10分钟(800rpm)混匀。随后，使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行样品分析。利用如下公式计算受试化合物在肝微粒体中的消除速率常数和清除率：剩余率(％)＝任何一时间点化合物与内标的峰面积比值/0分钟时化合物与内标的峰面积比值×100％。T1/2＝0.693/ke，其中ke为消除速率常数，T1/2为半衰期。肝微粒体固有清除率(CLint(mic))＝0.693/(T1/2×微粒体蛋白浓度(mg/mL))。肝固有清除率(CLint(liver))＝CLint(mic)×微粒体蛋白量与肝重比(mg/g)×肝重体重比(g/kg)。其中，CLint(mic)为肝微粒体固有清除率，CLint(liver)为肝固有清除率，CL(liver)为肝清除率。人的微粒体蛋白量与肝重比为45mg/g，肝重体重比为20.7g/kg。人肝微粒体稳定性结果如表1-5所示。
实验结果表明，本发明化合物的肝固有清除率普遍低于对照化合物2，表明其在人肝微粒体中具有更优异的稳定性。
表1-5人肝微粒体稳定性测试结果
测试例5溶解度实验
本实验旨在检测化合物在不同pH值的介质中的溶解度。实验中所用的材料包括：pH 1.2介质，pH 4.5介质，pH 7.4介质以及稀释剂(乙腈/水＝50/50)。
1.介质的配置方法如下：
2.实验操作步骤
取1个离心管(内含约2mg供试品)，加入1ml DMSO使完全溶解，标为stock-1。移取0.2mL stock-1至10mL容量瓶，然后加入50：50(乙腈/水)溶液定容，即得对照溶液。
另各取装有约1mg供试品的离心管，然后加入1mL相应的介质溶液，37℃水浴振荡仪中振摇24h。离心3次(离心时间为10min，转速为12000rpm)后，取0.2mL上清液，加入0.8mL稀释剂(乙腈/水＝50/50)，涡旋摇匀即得到溶解度样品。
将上述溶解度样品和对照品溶液依次进行高效液相色谱分析。色谱条件如下表：

3.计算方法
按外标法计算各溶解度样品中，化合物的实际浓度。
A样品：样品溶液中目标峰的峰面积；C对照品：对照品溶液的浓度(mg/ml)；D样品：样品溶液的稀释倍数；A对照品：对照品溶液中目标峰的峰面积。
实验结果(如表1-6所示)表明，本发明化合物具有更优异的溶解度与亲水性。使用亲水性较好的化合物通过连接子与抗体偶联，可以避免ADC偶联中出现蛋白沉淀与聚集的问题，同时改善ADC药物的PK与稳定性。
表1-6
二、ADC制备：
裸抗置换到缓冲液中，加入还原剂，搅拌。除去过量还原剂，形成还原后裸抗。加入连接子-载荷A1(例如，化合物AI-3、化合物AII-3、化合物AIII-3、化合物AIV-3、化合物AV-3、化合物AVI-3)溶液到裸抗中，搅拌，除去过量A1，形成ADC。
实施例B-1：抗体偶联药物的制备
EGFR单抗、HER3单抗、EGFR×HER3双特异性抗体氨基酸序列
>EGFR antibody HC(SEQ ID NO：1)
>EGFR antibody LC(SEQ ID NO：2)

>HER3 antibody HC(SEQ ID NO：11)
>HER3 antibody LC(SEQ ID NO：12)


>EGFRxHER3 bsAb HC(SEQ ID NO：21)
>EGFRxHER3 bsAb LC(SEQ ID NO：22)


上述抗体的Fab段和scFv段序列经基因合成后将DNA片段插入到pcDNA3.4-hIgG1Fc表达质粒中，重组构建为全长抗体。表达质粒经过大肠杆菌扩增、提取后，用转染试剂PEI瞬时转染至Expi293细胞中进行重组表达。培养5-7天后，离心收集细胞培养液，加入ProteinA亲和层析柱中捕获后，用1M甘氨酸(pH 3)洗脱层析柱，得到重组抗体，用pH7.4PBS缓冲液进行透析。
用超滤管(Ultra离心超滤管，30kDa MWCO)将EGFR、HER3、EGFR×HER3裸抗置换到PBS/EDTA(PBS pH6.0,137mM NaCl,5mM EDTA)中，制备成终浓度为10mg/mL的抗体溶液。取抗体溶液(2mL)至15mL离心管中，加入1M磷酸氢二钾水溶液(30μL)，再在混合溶液中按照比例加入母液浓度为10mM TCEP(抗体和TCEP的摩尔比为1：3或1：6或1：9)。将15mL离心管置于摇床中摇晃混匀(37℃,80rpm)，将抗体内的链间二硫键还原。
用DMSO将连接子-载荷A1配制成10mM储液。取还原后的抗体溶液(2mL)，加入二甲基亚砜溶液(v/v 5％)，按照摩尔比例1：10加入10mM连接子-有效载荷进行偶联。在15℃，80rpm摇床中偶联30min后，加入100mM NAC水溶液(NAC与抗体的摩尔比为1：12.9)，终止反应，得到抗体偶联药物。
使用30kDa MWCO超滤离心管对反应物进行超滤纯化。将PBS pH6.0(137mM NaCl)作为纯化缓冲液，加入到反应液中。将混合溶液浓缩至1-2mL，再次加入纯化缓冲液，循环，置换倍数大于1000倍。将最终的产物溶液收集(约2mL)，以备后续使用。ADC浓度的测定是通过使用UV全波长扫描分析，计算获得。计算公式为
CADC＝(ADC A280*ε260drug-ADC A260*ε280drug)/(ε280mab*ε260drug-ε260mab*ε280drug)
其中ADC的A280和A260数据是产物ADC的数据，而ε280mab，ε260mab，ε280drug和ε260drug是在该物质浓度为1mg/mL时的吸收峰数据。
实施例B-2：抗体偶联药物的鉴定
用分子排阻色谱SEC-HPLC分析抗体偶联药物的单体、高聚物和碎片比例。方法如下：

用疏水相互作用色谱HIC测定抗体偶联药物的DAR值，方法如下：
表2-3.SEC和HIC色谱检测结果

测试例B1：细胞p-ERK检测实验
AsPC-1细胞购自ATCC，货号：CRL-1682；NCI-H441细胞购自ATCC，货号：HTB-174。
AsPC-1为内源性含有KRASG12D突变的人胰腺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。NCI-H441为内源性含有KRASG12V突变的人非小细胞肺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。
用胰酶(含EDTA)消化细胞，用对应的完全培养基收集细胞并计数，用相应的完全培养基调整细胞悬液密度并接种10000个AsPC-1细胞或20000个NCI-H441细胞/孔于96孔细胞培养板中，每孔内培养基的体积为80μL。将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制一系列3.16倍梯度稀释的1000×ADC储液，然后使用上述完全培养基稀释200倍得到5×ADC储液。于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔加入20μL 5×ADC储液，则ADC在细胞培养孔内的终浓度为1×，孔内DMSO含量为0.1％。除了上述ADC处理孔外，同时另设含细胞的DMSO对照孔，向每孔内加入20μL含0.5％DMSO的完全培养基。混合均匀后，将培养板继续在37℃、5％CO2培养箱中培养3小时之后，去除培养孔中的培养基，向每孔加入50μL细胞裂解缓冲液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit),混匀孵育30分钟后转移16μL混合液至白色底不透光的96孔测试板中，并在测试板另外取孔加入16μL细胞裂解缓冲液作为空白孔。转移完毕之后，向测试板上各孔加入4μL p-ERK HTRF抗体混合液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit)，孵育4小时后在酶标仪上读取HTRF信号值(RLU)，并计算ADC对p-ERK水平的抑制率：IR(％)＝(RLUDMSO﹣RLUADC)/(RLUDMSO﹣RLU空白)×100％，其中RLUDMSO为来自DMSO对照孔样品的HTRF信号值均值，RLU空白为来自空白孔样品的HTRF信号值均值，RLUADC为来自ADC处理孔样品的HTRF信号值。使用XLfit软件，用IR(％)对ADC浓度对数作图，并使用四参数法拟合dose-response曲线，并计算出结果。结果发现本发明ADC对上述癌细胞p-ERK的抑制活性较高。
测试例B2：NCI-H441、AsPC-1细胞增殖抑制实验
肺腺癌细胞NCI-H441(购自ATCC)、胰腺癌细胞AsPC-1(购自ATCC)在RPMI1640+10％FBS+1％PS(品牌Gibco)完全培养基中培养，待细胞长至约90％汇合度时，用胰酶消化、计数，重悬于RPMI1640+2％FBS+1％PS培养基中，以每孔45μL、800个细胞的密度接种384孔板(Corning 3830)中，培养过夜使细胞贴壁。将抗体与ADC用RPMI1640+2％FBS+1％PS培养基从1μM起始浓度以3.162倍进行梯度稀释，共9个浓度梯度，配制成10×母液。在上述384孔细胞板中每孔加入5μL 10×母液后，将细胞板放置于37℃、5％CO2培养箱中孵育120小时后。每 孔加入30μL 3D-Cell Titer Glo(Promega G9683)，避光震荡30分钟以使细胞充分裂解，然后在室温中避光放置30分钟后，转移40μL液体到白色底不透的384孔板中(Corning 3570)，在酶标仪上读取各孔的化学发光信号即相对发光单位(Relative Luminescence Units,RLU)。用XLFit软件进行曲线拟合，并计算IC50值。
ADC对NCI-H441、AsPC-1细胞增殖抑制的结果如表2-4-1和表2-4-2所示。
表2-4-1.ADC对NCI-H441、AsPC-1细胞增殖抑制
表2-4-2.ADC对AsPC-1细胞增殖抑制
测试例B3：抗体偶联药物在H441、AsPC-1荷瘤小鼠模型中的体内药效
NCI-H441细胞用RPMI 1640培养基，添加10％FBS和1％青霉素-链霉素，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。用0.25％胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞于指数生长期，饱和度为80％～90％时，收取细胞，计数。收集细胞，50％细胞悬液+50％Matrigel混匀，调整细胞终浓度为5.0×107/mL。小鼠右侧背部皮下接种，接种体积为每只动物0.1mL，接种量为每只动物5×106个细胞。当肿瘤长到平均大约150～200mm3时(约接种后D15)，从中挑选出瘤体积适合的荷瘤鼠，根据肿瘤体积和动物体重采用随机分组法分组，每4只小鼠，按照表5中的剂量静脉注射进行给药。小鼠给药体积均为10mL/kg。每周2次用电子天平对动物进行称重，每周2次用游标卡尺测量肿瘤体积。
AsPC-1细胞用RPMI 1640培养基，添加10％FBS和1％青霉素-链霉素，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。用0.25％胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞于指数生长期，饱和度为 80％～90％时，收取细胞，计数。收集细胞，按1：1比例加Matrigel，调整细胞终浓度为5.0×107/mL。小鼠右侧背部皮下接种，接种体积为每只动物0.1mL，接种量为每只动物5×106个细胞。当肿瘤长到平均大约250mm3时(接种后D7)，从中挑选瘤体积适合的荷瘤鼠，根据肿瘤体积和动物体重采用随机分组法分组，每组4只小鼠，按照表5中的剂量静脉注射给药。小鼠给药体积均为10mL/kg。每周2次用电子天平对动物进行称重，每周2次用游标卡尺测量肿瘤体积。
用公式计算肿瘤生长抑制率TGI：
TGI＝[1-(avTi-0)/(avCi-0)]
其中avTi-0是给药组在特定天的平均肿瘤体积，减去该给药组在开始给药当天的平均肿瘤体积；其中avCi-0是对照组在特定天(Day14)的平均肿瘤体积，减去对照组在开始给药当天的平均肿瘤体积。
ADC在H441、AsPC-1荷瘤小鼠中给药后14天的肿瘤生长抑制率和相对体重变化如表2-5-1和表2-5-2所示。
表2-5-1.ADC在H441、AsPC-1荷瘤小鼠中给药后14天的TGI与小鼠体重变化

表2-5-2.ADC在H441荷瘤小鼠中给药后14天的TGI与小鼠体重变化
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (60)

  1. 式(I)所示抗体-药物偶联物：
    Ab为与靶点结合的抗体或其片段；
    n为1～20，可以是整数，也可以是非整数；
    D为靶向RAS蛋白抑制剂片段；
    L0为连接Ab与D的连接子。
  2. 如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其中，为如式(VI-1)、式(VI-2)、式(VI-3)、式(VI-4)、式(VI-5)或式(VI-6)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体，
    其中，
    式(VI-1)、式(VI-2)、式(VI-3)、式(VI-4)、式(VI-5)中，结构单元为X为
    式(VI-6)中，结构单元为X为或者，
    结构单元为X为
    端与L0相连，*端与D中的其他片段相连，
    当L0与D相连接时，D上的氢原子被L0替代，或者D上的N原子被季胺化；
    Y1、Y2各自独立地为N、CH、CR4a、CR4b或CYj4，其中N可以被氧化(N+-O-)；
    Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR13、CR14、CR48、CR49或CR50；
    R13和R14各自独立地为氢、卤素、任选被一个或多个S1取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2，或者
    R13和R14与相连的碳原子共同形成任选被一个或多个S1取代的C3-6环烷基或者任选被一个或多个S1取代的3至8元杂环基；
    R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
    R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基任选被一个或多个S1取代；
    R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被一个或多个S1取代；
    Yj3为NH-Rj6、O-Rj6、NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-NH-Rj6、-C1-4亚烷基-NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-O-Rj6；
    Rj6为氢或C1-6烷基；
    Rj62为氢或C1-6烷基；
    Rj61为C1-6烷基；
    R4b为氘、卤素、任选被一个或多个S1取代的C1-6烷基或任选被一个或多个S1取代的C1-6 杂烷基；
    Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个S1取代；
    R01、R02各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至8元单环杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或(C1-6烷基)3-Si-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至8元单环杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被一个或多个S1取代，或者，
    R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被一个或多个S1取代，或者，
    R01、R02共同形成其中，R001、R002与相连的硫原子共同形成任选被一个或多个S1取代的3至8元单环杂环基；
    R03、R04各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1- 6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被一个或多个S1取代，其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6，或者，
    R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个S1取代；
    R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
    R06为氢、氘或C1-6烷基；
    Y4为O或S；
    Y5为O或S；
    为单键或双键；
    Rm1、Rm3不存在或者为氢，Rm2为氢，Rm4、Rm5各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；或者，
    Rm1与Rm2相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；或者，
    Rm1与Rm3相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；或者，
    Rm1与Rm4相连形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；
    Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
    Lj为-N(R00)C(＝O)-、C3-6环烷基、3到8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述C3-6环烷基、3到8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被一个或多个S1取代；
    Y10为一根键、O、NH或N(C1-4烷基)；
    R00为氢或C1-6烷基；
    Rj21为氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、任选被一个或多个S1取代的C1-6杂烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg；
    Rj22为氢、氘、卤素、C1-6烷基、任选被一个或多个S1取代的C1-6杂烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg；
    Rjf为氢或C1-6烷基；
    Rjg为氢或C1-6烷基；
    Rj11和Rj12各自独立地为氢、卤素或任选被一个或多个S1取代的C1-6烷基；或者
    Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被一个或多个S1取代的C3-6环烷基或者任选被一个或多个S1取代的3至8元杂环基；
    R44、R45、R46、R47各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
    Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；
    Rj3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    或者Y3、Rj3和与它们相连的氮原子共同形成任选被一个或多个S1取代的含氮的3至8元杂环基，所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
    Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、杂芳基任选被一个或多个S1取代；
    R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被一个或多个S1取代；
    R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    或者R07和R08与相连的原子共同形成任选被一个或多个S1取代的3至8元杂环基；
    上述各基团中，S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、SF5、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C3- 20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20 环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚杂烷基-C1-4亚杂烷基-C1-6亚杂烷基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1- 4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基或氨基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)；
    上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-4亚烷基-OH、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-5至8元杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述5至8元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基 任选地被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1- 6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
    各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
    上述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)OC1-6烷基、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
    上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
    上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述 6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
    其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
    其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
  3. 如权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物，其中，为如式(II-5)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体：
    式中，
    Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
    Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
    Rj11为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；Rj12为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；或者
    Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C3-6环烷基或者任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的3至8元杂环基；
    Lj为-N(R00)C(＝O)-、C3-6环烷基、3到8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C3-6环烷基、3到8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R00为氢或C1-6烷基；
    Rj21为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
    Rj22为氢、氘、卤素、C1-6烷基或任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6杂烷基；
    Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3到8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3到8元杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基- NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R01、R02各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；或，
    R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R03、R04各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
    R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
    R06为氢、氘或C1-6烷基；
    Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；Rj3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    或者Y3、Rj3和与它们相连的氮原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的含氮的3至8元杂环基；所述含氮的3至8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
    Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10 芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    所述S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
    上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、 -C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
    各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
    上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
    上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子； 所述3至20元杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
    其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
    其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
  4. 如权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物，其中，为如式(II-6a)所示结构或其稳定的氘代衍生物，或其立体异构体：
    式中，
    Z1为C(H)、C(氘)或N；
    Z2为C(H)、C(氘)或N；
    Z3为C(H)、C(氘)或N；
    Z4、Z5、Z6各自独立地为N、CR48、CR49或CR50；R48、R49、R50各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
    Y10为一根键、O、NH或N(C1-4烷基)；
    X为
    端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    Rj11为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；Rj12为氢、卤素、任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C1-6烷基；或者
    Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的C3-6环烷基或者任选被1、2、3、4、5或6个S1取代的3至8元杂环基；
    R44、R45、R46、R47各自独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
    R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R4a为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    Yj4为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1- 4亚烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1- 4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-NR01R02、-O-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4亚烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C(R05)R03R04、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4亚烯基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-NR01R02、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C(R05)R03R04、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04、-C1-4亚烷基-C2-4亚烯基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4亚烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1- 4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4亚烷基-C(R05)R03R04)、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基，所述3至8元单环杂环基、5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R01、R02各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；或，
    R01、R02与相连的氮原子共同形成5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基，所述5至15元三环杂环基、7至12元双环杂环基、3至8元单环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R03、R04各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
    R03、R04与相连的碳原子共同形成7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基、3至8元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
    R06为氢、氘或C1-6烷基；
    Y3为-C(＝O)Rj4、-C(＝S)Rj4、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-NRj4-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4亚烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；
    Rj4为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或者8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R11为3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基，所述3至10元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、6至12元杂芳基并环烷基、6至12元杂芳基并杂环基、7至12元双环杂环基、5至15元三环杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代；
    R07为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    R08为氢、氘、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下组中的一个或多个基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    所述S1各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3至20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3至20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3至20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C≡C-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-C1- 4亚烷基-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-羟基、-O-C1-4亚烷基-氰基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷基、-O-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4亚烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4亚烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4亚烷基-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4亚烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4亚烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-3至20元杂环基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6亚烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4亚烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-ORc1、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4亚烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、- C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4亚烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4亚烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3至20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
    上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C1-4亚烷基-氰基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
    各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3至20元杂环基；其中，所述3至20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4亚烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4亚烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4亚烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4亚烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4亚烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
    上述各基团中，所述-C1-4亚烷基-为未取代的；或者-C1-4亚烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取 代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者-C1-4亚烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
    上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，所述3至8元杂环基、3至10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至20元杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
    其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
    其中，当环原子为磷原子时，该磷原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Z4、Z5、Z6各自独立地为CR13、CR14、CR48、CR49或CR50，R13、R14、R48、R49或R50如权利要求2-4任一项所定义。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，Z4、Z5、Z6各自独立地为CH。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Rj5为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，S1如权利要求2-6任一项或本权利要求所定义；
    S1各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-C1-4烷基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2，所述C1- 4烷基任选被1、2或3个选自OH、NH2的取代基取代。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，Rj5为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHC1-6烷基或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基，
    优选地，Rj5为乙基、环丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2-NH(CH3)或-(CH2)2-OCH3，
    当L0与Rj5相连接时，Rj5上的任意氢原子被L0替代，所述Rj5如权利要求2-7任一项或本权利要求所定义，
    当L0与Rj5相连接时，优选地，Rj5为进一步优选地，Rj5为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Y1、Y2各自独立地为N、N+-O-、CH或CR4b，R4b为氘、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基；
    优选地，Y1为N或N+-O-，
    优选地，Y2为CH；
    当L0与Y1相连接时，Y1上的任意氢原子被L0替代，或者Y1上的任意N原子被季胺化，所述Y1如权利要求2-8任一项或本权利要求所定义，
    当L0与Y1相连接时，优选地，Y1为N+。
  10. 如权利要求1-10任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    R4a为Yj3为NH-Rj6、O-Rj6、NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-NH-Rj6、-C1-4亚烷基-NRj62Rj6、-C1-4亚烷基-O-Rj6，其中Rj6、Rj62、Rj61如权利要求2所定义，*端与D中的其他片段相连。
  11. 如权利要求1-10任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，R4a为被羟基或C1-4杂烷基(例如甲氧基、甲氨基)取代的C1-6烷基，
    优选地，R4a为-CH(CH3)OCH3或-CH(CH3)NHCH3，
    当L0与R4a相连接时，R4a上的任意氢原子被L0替代，或者R4a上的任意N原子被季胺化，所述R4a如权利要求2-10任一项或本权利要求所定义；
    当L0与R4a相连接时，优选地，R4a为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Yj4为-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-NR01R02、-C2-4亚炔基-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基、3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或C6-10芳基，所述3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基、C6-10芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，R01、R02各自独立地为氢、C1-6烷基或3至8元单环杂烷基，所述C1-6烷基或3至8元单环杂烷基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，S1如权利要求2-11任一项所定义；
    优选地，Yj4为3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基，所述3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基、-C(＝O)-C1-4亚烷基-羟基或-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基的取代基取代，
    Rj7或Rj13各自独立地为NR01R02、4至5元单环杂环基、氧代5元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14、氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14或氧代7元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，所述4至5元单环杂环基任选被羟基、氰基或氨基取代，所述Rj7任选地被-C1-4亚烷基-OH 或-C1-4亚烷基-NH-Rj6取代，
    Rj71为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-Rj6，
    Rj8为O或NH，
    Xj1为-O-、-CRj91Rj92-或-NRj10-，
    mj为1或2，
    Lj1、Lj2各自独立地为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-，
    Rj14为C1-6杂烷基，
    Rj6为氢或C1-6烷基，
    Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-NRjaRjb或-C(O)-NRjcRjd，所述-C1-4亚烷基-任选地被甲基取代；
    Rj10为氢、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NRjfRjg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
    Rja、Rjb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，
    Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、5至8元杂环基、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自Rj42的取代基取代，
    Rj42为甲基、-NRjfRjg、-C(O)Rje或-C(O)ORje，
    Rje为C1-6烷基，
    Rjf、Rjg各自独立地为氢或C1-6烷基；
    优选地，Yj4为Rj7、Rj71、Rj13如本权利要求所定义；
    优选地，Rj71为氢；
    优选地，Rj7或Rj13各自独立地为NR01R02或氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，所述Rj7任选地被-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-Rj6取代，Rj8、Xj1、mj、R01、R02、Lj1、Lj2、Rj14如本权利要求所定义，*端与D中的其他片段相连；
    再优选地，Rj7为Rj8、Xj1、mj如本权利要求所定义，优选地，Xj1为-CRj91Rj92-或-NRj10-，Rj91、Rj92、Rj10如本权利要求所定义，*端与D中的其他片段相连；
    优选地，R01、R02各自独立地为氢、C1-4烷基或4至7元单环杂烷基，
    优选地，R01、R02各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，
    优选地，R01、R02各自独立地为甲基、异丙基或四氢吡喃基，
    优选地，Rj6为氢或C1-4烷基，
    优选地，Rj6为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，
    优选地，Rj6为氢；
    优选地，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-NRjcRjd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，所述Rjc、Rjd如本权利要求所定义，
    再优选地，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-CH2OH、-CH2NH2；
    优选地，Rj91为氢、羟基或氰基，优选地，Rj91为氰基，
    优选地，Rj92为氢、氨基、-CH2OH、-CH2NH2或-C(O)NHCH2CH2OH；
    优选地，Rj91、Rj92不同时为氢；
    优选地，Rj10为氢、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2、-C(O)-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，
    优选地，Rj10为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2NHCH3、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2CH2OH，
    优选地，Rj10为氢、甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2NH2；
    再优选地，Rj10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NH2或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，
    再优选地，Rj10为氢、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2NH2；
    进一步优选地，Rj10为-C(O)CH2OH或-C(O)CH2NH2；
    优选地，Rja、Rjb各自独立地为氢或C1-4烷基，
    优选地，Rja、Rjb各自独立地为氢；
    优选地，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自Rj42的取代基取代，所述Rj42如本权利要求所定义，
    优选地，Rjc、Rjd各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH2OH或-C(O)CH2CH2OH，
    优选地，Rj42为甲基、-NRjfRjg、-C(O)Rje或-C(O)ORje，Rjf、Rjg、Rje如本权利要求所定义，
    优选地，Rje为C1-4烷基，
    优选地，Rje为甲基；
    优选地，Rjf、Rjg各自独立地为氢或C1-4烷基，
    优选地，Rjf、Rjg各自独立地为氢或甲基；
    优选地，Rj7为Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NH2、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)，Rj91、Rj92不同时为氢，mj为1或2；
    优选地，Rj7为Rj10为氢或-C(O)CH2OH，mj为1或2；
    优选地，Rj7为
    其中，*端与D中的其他片段相连；
    优选地，Rj13为氧代6元杂环基-Lj1-Lj2-Rj14，Rj8、Xj1、mj、Lj1、Lj2、Rj14如本权利要求所定义，*端与D中的其他片段相连；
    优选地，Xj1为-CRj91Rj92-，Rj91、Rj92如本权利要求所定义；
    优选地，Rj91、Rj92各自独立地为氢、羟基、氰基、氨基、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1- 4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2，且Rj91、Rj92不同时为氢，
    优选地，Rj91为氰基，Rj92为-CH2NH2；
    优选地，mj为1；
    优选地，Lj1为-CH2CH2-O-；
    优选地，Lj2为-CH2CH2-NH-；
    优选地，Rj14为C1-4杂烷基，
    优选地，Rj14为-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3，
    优选地，Rj13为*端与D中的其他片段相连；
    优选地，Yj4为5至7元含氮单环杂环基、9-10元含氮双环杂环基或苯基，所述5至7元含氮单环杂环基、9-10元含氮双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自C1-4烷基、-亚甲基-羟基、-C(＝O)C1-4亚烷基-OH或-亚甲基-5至7元含氮单环杂环基的取代基取代，
    优选地，Yj4为哌啶基、哌嗪基、9-10元含氮双环杂环基或苯基，所述哌啶基、哌嗪基、9-10元含氮双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自甲基、-亚甲基-羟基、-亚甲基-吗啉基、-C(＝O)CH2OH或-亚甲基-哌嗪基的取代基取代，
    优选地，Yj4为*端与D中的其他片段相连；
    当L0与Yj4相连接时，Yj4上的任意氢原子被L0替代，或者Yj4上的任意N原子被季胺化，所述Yj4如权利要求2-11任一项或本权利要求所定义；
    当L0与Yj4相连接时，优选地，Yj4为
    进一步优选地，Yj4为
    其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
  13. 如权利要求1-12任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    结构单元为X为 优选地，X为优选地， X为其中，Z4、Z5、Z6、Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如权利要求2-12任一项所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    优选地，结构单元为 再进一步优选地，结构单元为再进一步优选地，结构单元为其中，Y1、Y2、R4a、Yj4、Rj5如权利要求2-12任一项所定义，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
  14. 如权利要求1-13任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Lj为-NHC(＝O)-、-N(C1-6烷基)C(＝O)-、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个S1取代，所述S1如权利要求2-13任一项所定义；
    优选地，S1各自独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；
    优选地，Lj为苯基、噁唑基或噻唑基，所述苯基任选地被羟基或氨基取代，
    优选地，Lj为苯基、*端与D中的其他片段相连；
    优选地，Lj为噁唑基或噻唑基，
    优选地，Lj为*端与D中的其他片段相连；
    Y10为O、NH、NCH3、NCH2CH3或NCH(CH3)2，
    优选地，Y10为O或NH；
    当L0与Lj相连接时，Lj上的任意氢原子被L0替代，或者Lj上的任意N原子被季胺化，所述Lj如权利要求2-13任一项或本权利要求所定义；
    当L0与Lj相连接时，优选地，Lj为优选地，Lj为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
  15. 如权利要求1-14任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Rj21、Rj22各自独立地为氢、C1-6烷基、-NRjfRjg或-O-C1-4亚烷基-NRjfRjg，Rjf、Rjg如权利要求2或本权利要求所定义，
    优选地，Rjf、Rjg各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    优选地，Rj21、Rj22各自独立地为氢、氨基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-O-C1-4亚烷基-NH(C1-4烷基)或-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2，
    优选地，Rj21为氢、氨基、-NH(CH3)、-OCH2CH2NHCH3或-OCH2CH2N(CH3)2，
    优选地，Rj22为氢；
    当L0与Rj21相连时，Rj21上的任意氢原子被L0替代，或者Rj21上的任意N原子被季胺化，所述Rj21如权利要求2-14任一项或本权利要求所定义；
    当L0与Rj21相连时，优选地，Rj21为-NH-、-N(CH3)-、再优选地，Rj21为-NH-、-N(CH3)-、其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
  16. 如权利要求1-15任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Rj11、Rj12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基，
    优选地，Rj11和Rj12各自独立地为甲基或氘代甲基，
    优选地，Rj11和Rj12与相连的碳原子共同形成环丙基；
    R44、R45、R46、R47各自独立地为氢、氘、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
    优选地，R44、R45、R46、R47为氢。
  17. 如权利要求1-16任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    Y3为-C(＝O)Rj4或R11，
    Rj4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3至8元杂环基或-CRjaRjb-NRjcRjd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个Rj41取代，
    R11为5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基任选地被一个或多个Rj41取代，
    Rj41为C1-6烷基、羟基、SF5、NRjcRjd、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，
    Rja、Rjb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，
    Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，其中，所述5至8元杂环基任 选地被一个或多个Rj42取代，
    Rj42为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基；
    优选地，Rj4为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、C3-6环烷基、3至8元杂环基或-CRjaRjb-NRjcRjd，所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个Rj41取代，所述Rja、Rjb、Rjc、Rjd、Rj41如本权利要求所定义，
    再进一步优选地，Rj4为5至8元氧杂环基，优选为5至8元氧杂稠杂环基；
    或者优选地，Rj4为C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被1、2、3、4或5个Rj41取代，Rj41如本权利要求所定义，优选地，Rj41为羟基、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NH(C1-4亚烷基-OH)，优选地，Rj41为羟基、甲基、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)；
    或者优选地，Rj4为-CRjaRjb-NRjcRjd，Rja、Rjb、Rjc、Rjd如本权利要求所定义，优选地，Rja、Rjb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；或者优选地，Rj4为-CRjaRjb-NRjcRjd，Rja、Rjb各自独立地为氢或C1-6烷基，Rjc、Rjd各自独立地为氢、C1-6烷基或-C(O)-四氢吡咯，其中，所述四氢吡咯任选地被1、2、3、4或5个Rj42取代，Rj42为甲基或-C(O)OCH3；
    优选地，Rj41为C1-4烷基、羟基、NRjcRjd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRjcRjd，所述Rjc、Rjd如本权利要求所定义，
    优选地，Rj41为甲基、乙基、羟基、氨基、CH2OH、CH2CH2OH或-C(O)-NRjcRjd，所述Rjc、Rjd如本权利要求所定义，
    优选地，Rja、Rjb各自独立地为氢、异丙基、环丁基或环戊基；
    优选地，Rjc、Rjd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、吡啶基、-C1- 4亚烷基-OH、-C(O)-5至6元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH，所述5至6元杂环基任选地被一个或多个Rj42取代，所述Rj42如本权利要求所定义，
    优选地，Rjc、Rjd各自独立地为氢、甲基、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)CH2CH2OH、-C(＝O)-氮杂环丁基-NHCH3或-C(＝O)-吡咯烷基(甲基)-C(＝O)OCH3；
    优选地，Rj42为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基，
    优选地，Rj42为甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)CH3或-C(O)OCH3，
    优选地，Rj4为
    优选地，Rj4为
    其中，*端与D中的其他片段相连；
    优选地，R11为吲哚基、喹啉基或三氮唑并吡啶基，所述吲哚基、喹啉基或三氮唑并吡啶基任选地被1、2、3、4或5个Rj41取代，所述Rj41如本权利要求所定义；
    优选地，R11为*端与D中的其他片段相连；
    当L0与Y3相连接时，Y3上的任意氢原子被L0替代，或者Y3上的任意N原子被季胺化，所述Y3如权利要求2-16任一项所定义或如本权利要求所定义；
    当L0与Y3相连接时，优选地，Y3为 其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    Rj3为氢或C1-6烷基，
    优选地，Rj3为氢或C1-4烷基，
    优选地，Rj3为氢、甲基或乙基。
  18. 如权利要求1-17任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，为式(AIII-1)至式(AIII-10)中任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：

    式中，
    Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Yj4、Lj如权利要求1-17任一项所定义，端与L0相连；
    优选地，结构单元选自下组：
    优选地，
    1)Yj4为
    Rj7、Rj71、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Lj如权利要求1-17任一项或本权利要求所定义，*端与D中的其他片段相连，
    优选地，Yj4为
    再优选地，Yj4为
    进一步优选地，Yj4为
    再进一步优选地，Yj4为
    其中，*端与D中的其他片段相连；
    当L0与Yj4相连接时，优选地，Yj4为
    再优选地，Yj4为
    进一步优选地，Yj4为
    再进一步优选地，Yj4为
    其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    或者，2)Yj4为
    Rj13、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Lj如权利要求1-17任一项或本权利要求所定义，*端与D中的其他片段相连；
    优选地，Yj4为
    再优选地，Yj4为
    进一步优选地，Yj4为
    其中，*端与D中的其他片段相连；
    优选地，Rj4为C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个选自羟基、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NH(C1-4亚烷基-OH)的取代基取代，
    优选地，Rj4为环丙基、环丁基、环戊基或5至8元双环杂环基，所述环丙基、环丁基、环戊基或5至8元双环杂环基任选地被1、2或3个选自羟基、甲基、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)的取代基取代，
    优选地，Rj4为*端与D中的其他片段相连；
    优选地，Lj为5或6元杂芳基，
    优选地，Lj为噁唑基；
    优选地，Rj5为C1-4烷基，
    优选地，Rj5为乙基；
    当L0与Yj4或Rj4相连接时，Yj4或Rj4上的任意氢原子被L0替代，或者Yj4或Rj4上的任意N原子被季胺化，所述Yj4、Rj4如权利要求2-17任一项所定义或本权利要求所定义；
    当L0与Yj4相连接时，优选地，Yj4为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    当L0与Rj4相连接时，优选地，Rj4为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    或者，3)Yj4为3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基，所述3至8元单环杂环基、7至12元双环杂环基或苯基任选被一个或多个选自C1-6烷基、-C1-4亚烷基-羟基或-C1-4亚烷基-3至8元单环杂环基的取代基取代，
    Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj61、Y1、Y2、Yj3、Lj如权利要求1-17任一项或本权利要求所定义；
    优选地，Yj4如权利要求12所定义；
    优选地，Rj4为C3-6环烷基或3至8元杂环基，所述C3-6环烷基或3至8元杂环基任选地被一个或多个选自羟基、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NH(C1-4亚烷基-OH)的取代基取代，
    优选地，Rj4为环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选地被1、2或3选自羟基、甲基或-CH2OH的取代基取代，
    优选地，Rj4为*端与D中的其他片段相连，
    当L0与Yj4、Rj5、Lj或Rj21相连接时，Yj4、Rj5、Lj或Rj21上的任意氢原子被L0替代，或者Yj4、Rj5、Lj或Rj21上的任意N原子被季胺化，所述Yj4、Rj5、Lj、Rj21如权利要求2-17任一项所定义或本权利要求所定义；
    当L0与Yj4相连接时，优选地，Yj4为 再优选地，Yj4为其中，端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    当L0与Rj5相连接时，优选地，Rj5为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    当L0与Lj相连接时，优选地，Lj为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连；
    当L0与Rj21相连接时，优选地，Rj21为端与L0相连，*端与D中的其他片段相连。
  19. 如权利要求1-18任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，为式(AIA-1)至式(AIA-8)中任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
    式中，
    Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Y1、Y2、Rj5、Rj4、Rj3、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71、Lj如权利要求1-18任一项所定义，端与L0相连。
  20. 如权利要求1-19任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，为式(AIA-1-1)至式(AIA-1-7)、式(AIA-2-1)至式(AIA-2-8)、式(AIA-3-1)至式(AIA-3-5)、式(AIA-4-1)至式(AIA-4-6)中任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：



    式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如权利要求1-19任一项所定义；
    Xj2为S或O；Rj111为氨基，羟基或氢；
    端与L0相连；
    优选地，
    1)为式(AIA-1a1-1)至式(AIA-1a1-4)、式(AIA-1b1-1)至式(AIA-1b1-4)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：

    式中，
    Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如权利要求1-19任一项所定义；
    Xj2为S或O；
    端与L0相连；
    或者，2)为式(AIA-2a1-1)至式(AIA-2a1-5)、式(AIA-2b1-1)至式(AIA-2b1-3)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：

    式中，
    Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Rj71如权利要求1-19任一项所定义；
    Rj111为氨基或羟基；
    端与L0相连。
  21. 如权利要求1-18任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，为式(AI-1)至式(AI-6)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
    式中，
    Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7、Y1、Y2、Lj如权利要求1-18任一项所定义，端与L0相连；
    优选地，为式(AI-1-1)至式(AI-1-4)、式(AI-2-1)至式(AI-2-4)、式(AI-3-1)至式(AI-3-4)、式(AI-4-1)至式(AI-4-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：


    式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj7如权利要求1-18任一项所定义；
    Xj2为S或O；Rj111为氨基或羟基；
    端与L0相连。
  22. 如权利要求1-18任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，为式(AIIA-1-1)至式(AIIA-1-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：

    式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj13如权利要求1-18任一项所定义；
    Xj2为S或O；
    端与L0相连；
    优选地，为式(AIIA-1a-1)至式(AIIA-1a-4)、式(AIIA-1b-1)至式(AIIA-1b-4)任一项所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：

    式中，Rj3、Rj4、Rj5、Rj6、Rj61、Rj13如权利要求1-18任一项所定义；
    Xj2为S或O；
    端与L0相连。
  23. 如权利要求1-22任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，选自表8所示的结构，
    再优选地，选自D10、D11、D166、D168、D169-1、D170、D187、D187-A、D192-A、D192-C、D22、D282-A、D283、D284、D284-A、D7-2、D285、D285-A、D285-B、D286、D286-A、D286-B、D287、D288、D288-A、D289、D290、D291、D292、D293、D294、D295、D296、D297、D298、D299、D299-A、D3、D300、D301、D302、D303、D304、D305、D305-A、D306、D307、D308、D309、D31、D310、D311、D34、D35-A、D38-1、D4、D45-1、D47、D48、D52、D54、D56、D57-A、D6、D61、D63、D64-1、D67-A、D88，
    进一步优选地，选自D10、D11、D166、D168、D169-1、D170、D22、D3、D31、D34、D35-A、D38-1、D4、D45-1、D47、D48、D52、D54、D56、D57-A、D6、D61、D63、D64-1，
    再进一步优选地，选自D31、D34、D35-A、D38-1、D47、D52、D56、D61、D64-1。
  24. 如权利要求1-23任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，L0为亲水性连接子或非亲水性连接子，
    优选地，选自如式(III-1)或式(III-2)所示结构：
    -H2-L1a-L1b-L1c-L1d-D
    (III-1)
    -H2-L1a-L1b-L1d(-L1c-C(＝O)-CH3)-D
    (III-2)
    如权利要求1-23任一项所定义；
    H2为抗体连接单元，与Ab相连；
    L1a为一根键或衍生单元；
    L1b为一根键或亲水衍生单元；
    L1c为一根键或氨基酸单元；
    L1d为一根键或药物连接单元；
    所述L1a、L1b、L1c、L1d至少一个不为键；
    所述H2、L1a、L1b、L1c、L1d各自独立地任选地被亲水基团取代；
    优选地，选自如式(III-1)所示结构；
    优选地，所述亲水基团为-1元至300元直链或支链杂烷基-Rend，其中，所述1元至300元直链或支链杂烷基指1元至300元直链或支链烷基中任意位置的1-100个碳原子可以被选自N、O、S的杂原子替代，且剩余碳原子可以任选地被选自氘、C1-6烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)的基团取代，Rend为H、氘、羟基、羧基、氨基、酯基、酰胺基、烷氧基或取代氨基；
    优选地，所述亲水基团由选自以下的一个或多个基团组成：N、NH、N(CH3)、O、C(O)、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C1-6烷基、聚乙二醇、聚肌氨酸、葡萄糖、葡萄糖醛酸、
    优选地，所述亲水基团选自：
    聚肌氨酸，
    其中，G0为C0-8烃基、C0-8杂烷基、-NH-、O、S；
    优选地，G0为C0-8烃基、C0-8杂烷基，
    优选地，G0为一根键、C1-4烷基、C1-4杂烷基，
    优选地，G0为一根键、正丁基；
    优选地，所述亲水基团选自：

  25. 如权利要求1-24任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，H2选自下组：

    其中，
    *端与抗体相连，端与L1a相连；
    X为-O-(CH2)0-6-、-N(CH3)-、-O-、-CONH-、-CON(CH3)-，
    Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、氘代、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-，
    R31为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
    R32为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
    Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基，
    所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如权利要求24所定义；
    优选地，Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-4烷基、卤素、氘代、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-，
    优选地，Rx1、Rx2各自独立地为氢、甲基、卤素、氘代、甲氧基、甲基-NH-、(甲基)2-N-；
    优选地，R31为氢、氘、卤素、氰基、甲基，
    优选地，R31为氢；
    优选地，R32为氢、氘、卤素、氰基、甲基，
    优选地，R32为氢；
    优选地，Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、4-8元杂环基、C3-6环烷基，
    优选地，Cy2为吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基；
    优选地，H2选自下组：
    再进一步优选地，H2为
    其中，*端与抗体相连，端与L1a相连。
  26. 如权利要求1-25任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，L1a为一根键，或者选自C1-6烷基、C1-6亚烷基-C(＝O)、C1-6亚烷基-C(＝O)NH、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-4-10元杂环基、C1-4亚烷基-C6-10芳基、C1-4亚烷基-5-10元杂芳基、C1-6亚杂烷基-C(＝O)、C2-6亚烯基-C(＝O)、C2- 6亚炔基-C(＝O)、C3-8环烷基-C(＝O)、4-10元杂环基-C(＝O)、C6-10芳基-C(＝O)、5-10元杂芳基-C(＝O)、C1-4亚烷基-C3-8环烷基-C(＝O)、C1-4亚烷基-4-10元杂环基-C(＝O)、C1-4亚烷基-C6-10芳基-C(＝O)、C1-4亚烷基-5-10元杂芳基-C(＝O)、C1-6亚杂烷基-C(＝O)NH、C2-6亚烯基-C(＝O)NH、C2- 6亚炔基-C(＝O)NH、C3-8环烷基-C(＝O)NH、4-10元杂环基-C(＝O)NH、C6-10芳基-C(＝O)NH、5-10元杂芳基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-C3-8环烷基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-4-10元杂环基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-C6-10芳基-C(＝O)NH、C1-4亚烷基-5-10元杂芳基-C(＝O)NH，所述C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-4亚烷基任选地被-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4亚烷基-COOH取代，所述L1a任选被亲水基团取代，所述亲水基团如权利要求24所定义；
    优选地，L1a为一根键、苯基、所述 的左侧与H2相连，右侧与L1b相连；进一步优选地，L1a为一根键。
  27. 如权利要求1-26任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，L1b为一根键，或者选自：



    上述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连，
    G为C0-8亚烃基、C0-8亚杂烷基，-O-、-NH-或一根键，
    G1、G2各自独立地为C0-8亚烃基、C0-8亚杂烷基，-O-、-NH-或一根键，
    R33为3-12元杂环、5-10元杂芳环、NR34、-CONR34-、-NR34CO-，
    R34为氢、-(CH2CH2O)0-12-H、-(CH2CH2O)0-12-CH3、-CO-(CH2CH2O)0-12-H、-CO-(CH2CH2O)0- 12-CH3、CH2-CO-(N(Me)-CH2-CO)0-24-OH，
    Het为5-6元杂芳环，
    所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如权利要求24所定义；
    优选地，G为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、-O-、-NH-或一根键，
    优选地，G为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、-N-CH2-、-O-、-NH-或一根键；
    优选地，G1、G2各自独立地为C1-4亚烷基、C2-6亚炔基、-NHC1-4亚烷基、-O-、-NH-或一根键，
    优选地，G1、G2各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、-O-、-NH-或一根键，
    优选地，G1为亚甲基，
    优选地，G2为亚乙基；
    优选地，R33为5-10元杂芳环，
    优选地，R33为5-6元杂芳环，
    优选地，R33为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基，
    优选地，R33为1,2,3-三氮唑基；
    优选地，L1b为一根键或选自：

    优选地，L1b为
    进一步优选地，L1b为一根键或选自：
    上述片段的左侧与L1a相连，右侧与L1c相连。
  28. 如权利要求1-27任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    L1c为一根键，或者为氨基酸单元，所述氨基酸单元为氨基酸残基或由2-10个氨基酸残基组成的短肽，所述氨基酸残基任选被亲水基团或C1-6烷基取代，所述亲水基团如权利要求24所定义，所述氨基酸残基选自天然氨基酸残基、非天然氨基酸残基或选自式(1a)所示的氨基酸残基或其立体异构体，
    其中，
    R35，R36各自独立地选自：氢、氘、且R35，R36不同时为H，或者
    R35，R36与它们共同相连的碳原子一起构成3-8元环烷基或4-10元杂环基，所述3-8元环烷基、所述4-10元杂环基任选被一个或多个R40取代；
    r，r1各自独立地为0-20整数；
    R37，R38各自独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或-COO-C1-6烷基，或者
    R37，R38与相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选被一个或多个R40取代；
    R39为C1-6烷基；
    R40为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C1-6亚烷基-C3-6环烷基、C1-6亚烷基-4-10元杂环基、-NR401R402和任选被C1-6烷基取代的4-10元杂环基，R401、R402各自独立地为H或C1-6烷基；
    优选地，r，r1各自独立地为0、1、2、3、4或5，
    优选地，r为0，
    优选地，r1为4；
    优选地，R37，R38各自独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或-COO-C1-4烷基，
    优选地，R37，R38各自独立地为H或C1-4烷基，
    优选地，R37，R38各自独立地为乙基；
    优选地，R39为C1-4烷基，
    优选地，R39为甲基或乙基，
    优选地，R40为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基-C3-6环烷基或-NR401R402，R401、R402各自独立地为H或C1-4烷基，
    优选地，R40为甲基、卤代甲基、环丙基、氨基、NHCH3或N(CH3)2；
    优选地，R35，R36各自独立地选自：氢、氘、所述r1、R37，R38如本权利要求所定义，
    优选地，R35为氢，
    优选地，R36为-(CH2)4N(CH3)2；
    式(III-1)中，
    优选地，L1c为一根键或选自：
    优选地，L1c选自：
    进一步优选地，L1c为一根键或选自：
    优选地，上述片段的左侧与L1c相连，右侧与L1d相连；
    式(III-2)中，
    优选地，L1c为一根键或选自：
    优选地，上述片段的左侧与-C(＝O)CH3相连，右侧与L1d相连。
  29. 如权利要求1-28任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    式(III-1)中，
    L1d为一根键，或者L1d选自下组：

    上述片段中的苯环任选地被1个或多个如下基团取代：-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1- 4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4亚烷基-COOH，
    上述片段中RL1d为氢或C1-4烷基，
    上述片段中side chain为亲水基团，所述亲水基团如权利要求24所定义，
    上述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连；
    优选地，L1d基团中的苯环任选地被1个或多个如下基团取代：-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2，
    优选地，L1d基团中的苯环任选地被1、2或3个如下基团取代：-CH2NHCH3、-CH2NH(CH3)2；
    优选地，所述RL1d为氢、甲基、乙基或异丙基，
    优选地，所述RL1d为甲基；
    进一步优选地，L1d为一根键或选自下组：
    上述片段的左侧与L1c相连，右侧与D相连；
    式(III-2)中，
    L1d为一根键，或者L1d选自下组：
    上述基团中的苯环任选地被1个或多个如下基团取代：-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NHC1- 4烷基、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4亚烷基-COOH；
    上述片段的上方与L1b相连，左侧与L1c相连，右侧与D相连；
    优选地，L1d为
  30. 如权利要求1-29任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，
    1)-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自表9所示的结构，
    再优选地，所述-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L19、L22、L23、L24、L25、L26、L34、L52、L53、L54、L54-2、L57、L58、L63、L64、L65、L66、L67、L68、L69、L70、L72、L73、L74，
    进一步优选地，所述-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自L1、L2、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L23、L24、L25，
    再进一步优选地，所述-H2-L1a-L1b-L1c-L1d-选自L1、L4、L5、L6、L7、L10、L12、L13、L14、L15、L16、L23；
    2)-H2-L1a-L1b-L1d(-L1c-C(＝O)-CH3)-选自表10所示结构。
  31. 如权利要求1-30任一项所述的抗体-药物偶联物，式(I)所示抗体-药物偶联物结构如式(IV-1)或式(IV-2)所示：

    其中，
    Ab、n、H2、L1a、L1b、L1c、L1d、D如权利要求1-30任一项所定义；
    优选地，所述式(I)所示抗体-药物偶联物结构如式(IV-1)所示。
  32. 如权利要求1-31任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，Ab为与选自下组1个、2个或多个靶点结合的抗体或其抗原结合片段：HER2、Trop2、EGFR、Claudin18.2、Nectin-4、FRα、TF、CD49B、Claudin7、HER3、Notch1、MUC5AC、IGF1R、cMET、PD-L1、B7-H3、B7-H4、CDCP1、MUC16、MUC1、MSLN、FAP、5T4、CEACAM5、LIV、NaPi2b、AXL、LY6E、CDH6、CDH17、ITGB6、Claudin6、CEACAM6、LY6G6D、LGR5、PTK7、CD228、SLC34A2；
    优选地，Ab选自下组：抗EGFR抗体或其抗原结合片段、抗HER3抗体或其抗原结合片段、特异性结合EGFR和HER3的双特异性抗体或其抗原结合片段；
    优选地，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段为Panitumumab、Necitumumab、Nimotuzumab、EG-007、Laprituximab、西妥昔单抗(Cetuximab)或JMT101；
    优选地，所述抗HER3抗体或其抗原结合片段为Seribantumab、Elgemtumab、Lumretuzumab、AV203、Barecetamab、CDX-3379、GSK2849330、HMBD-001、REGN1400、帕曲妥单抗(Patritumab)；
    优选地，所述特异性结合EGFR和HER3的双特异性抗体或其抗原结合片段为SI-B001或Duligotuzumab；
    优选地，所述Ab通过其巯基与L0或H2相连。
  33. 如权利要求1-32任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，n为1-15的数，
    优选地，n为2-10的数，
    优选地，n为3-9的数，例如3-4.5、4.5-6、6-7、7-8、8-9，例如约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9、约9。
  34. 如权利要求1-33任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体-药物偶联物如下：
    如下式(V-4)或式(V-4-A)所示：
    其中，
    H2、L1a、L1b、L1c、L1d、Rj5、Rj11、Rj12、Rj21、Rj22、Rj3、R4a、Lj、Yj4、Y1、Y2、Y3、n、Ab如权利要求1-33任一项所定义。
  35. 如权利要求1-34任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体-药物偶联物选自表11所示的结构。
  36. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至35中任一项所述抗体-药物偶联物；以及药学可接受的载体。
  37. 如权利要求1至35中任一项所述抗体-药物偶联物或如权利要求36所述药物组合物在制备预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症的药物中的用途；
    优选地，所述与RAS蛋白活性相关的疾病或病症为癌症；
    优选地，所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓发育不良综合征、鳞状细胞肺癌、食道癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、膀胱癌或头颈癌。
  38. 式(VII)所示化合物，
    L0-D
    (VII)
    其中，D如权利要求1-23任一项中所定义；
    L0包含H1、L1a、L1b、L1c、L1d，所述L1a、L1b、L1c、L1d如权利要求24-31任一项中所定 义；
    H1为抗体连接单元，
    优选地，H1选自下组：

    其中，
    X为-O-(CH2)0-6-、-N(CH3)-、-O-、-CONH-、-CON(CH3)-，
    Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、氘代、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-，
    R31为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
    R32为氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基，
    Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、3-10元杂环基、C3-10环烷基，
    所述side chain为亲水基团，所述亲水基团如权利要求24所定义；
    优选地，Rx1、Rx2各自独立地为氢、C1-4烷基、卤素、氘代、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-，
    优选地，Rx1、Rx2各自独立地为氢、甲基、卤素、氘代、甲氧基、甲基-NH-、(甲基)2-N-；
    优选地，R31为氢、氘、卤素、氰基、甲基，
    优选地，R31为氢；
    优选地，R32为氢、氘、卤素、氰基、甲基，
    优选地，R32为氢；
    优选地，Cy2为5-10元杂芳基、C6-10芳基、4-8元杂环基、C3-6环烷基，
    优选地，Cy2为吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基；
    优选地，H1选自下组：
    再优选地，H1选自下组：
    进一步优选地，H1选自下组：
    再进一步优选地，H1为
    优选地，L0-D选自如式(VII-A)或式(VII-B)所示结构：
    H1-L1a-L1b-L1c-L1d-D
    (VII-A)
    H1-L1a-L1b-L1d(-L1c-C(＝O)-CH3)-D
    (VII-B)
    所述L1a、L1b、L1c、L1d、D如权利要求1-31任一项所定义，所述H1如本权利要所定义。
  39. 如权利要求38所述化合物，其中，L0-D选自表12所示的结构。
  40. 如权利要求38或39所述化合物在制备权利要求1-35任一项中所述抗体-药物偶联物中的用途。
  41. 式(Z-III)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
    式中，
    Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
    Rm1和Rm3均为无；Rm2为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；且为双键；或者
    Rm1与Rm2相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm3为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
    Rm1与Rm3相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm2为氢；Rm4为氢、卤素或C1-6烷基；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；或者
    Rm1与Rm4相连共同形成-CRm7Rm6-或-CRm7Rm6-CRm9Rm8-；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm5为氢、卤素或C1-6烷基；Rm6、Rm7、Rm8、Rm9各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；且为单键；
    R11、R12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
    Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    R3为氢或C1-6烷基；
    Yj3为NH-R6、O-R6、-C1-4亚烷基-NH-R6、-C1-4亚烷基-O-R6；
    R6为氢或C1-6烷基；
    R61为C1-6烷基；
    R21、R22、R5、L、R4、Y4如情况(1)、(2)、(3)、(4)或(5)所述：
    情况(1)
    R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
    L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
    R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
    R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或-CRaRb-NRcRd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为SF5、P(＝O)(C1-6烷基)2、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
    其中，
    R7为
    R8为O或NH；X1为-CR91R92-或-NR10-；
    R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
    R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；且-C1-4亚烷基-任选地被甲基取代；
    R10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
    m为1或2；
    Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
    R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
    Re为C1-6烷基；
    当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为R3、R21、R22为氢，L为噻唑基，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢时，且R5 为乙基时，R7不为
    当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为R3、R21、R22为氢，L为噻唑基，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢时，且R5为乙基时，R7不为
    当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为R3、R21、R22为氢，L为噻唑基，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢时，且R5为-CH2CH2OH或-CH2CH2NH(CH3)时，R7不为
    或者
    情况(2)
    R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
    L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
    R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
    R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或5至8元杂环基，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为其中，R13如情况(21)或(22)所述：
    情况(21)R13为其中，X1为-CR91R92-；R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；m为1或2；且Y1为N+-O-；Y2为CH；或者Y1为CH；Y2为N+-O-；
    或者
    情况(22)R13为氧代5元杂环基-L1-L2-R14、氧代6元杂环基-L1-L2-R14或氧代7元杂环基-L1-L2-R14；L1为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；L2为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；R14为C1-6杂烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1- 4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
    R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
    Re为C1-6烷基；
    情况(3)
    R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
    L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
    R5为氢、C1-6烷基(例如乙基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
    R4为5至8元杂环基；
    Y4为
    其中，
    R7为
    R8为O或NH；
    X1为-CR91R92-或-NR10-；
    R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
    R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；
    R10为氢、C1-6烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
    m为1或2；
    Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1- 4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
    R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
    Re为C1-6烷基；
    情况(4)
    R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；且R21、R22不同时为氢；
    L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
    R5为氢、C1-6烷基(例如乙基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
    R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基或-CRaRb-NRcRd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
    其中，
    R7为
    X1为-NR10-；
    R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
    R10为C1-6烷基；
    m为1或2；
    Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1- 4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
    R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
    Re为C1-6烷基；
    情况(5)
    R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
    L为噁唑；
    R5为氢、C1-6烷基(例如乙基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
    R4为C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRaRb-NRcRd，所述C6-10芳基、杂芳基、C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
    其中，
    R7为R7可以任选地被-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-R6取代；
    R8为O或NH；X1为-O-、-CR91R92-或-NR10-；
    R71为氢、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-OH，-C1-4亚烷基-NH-R6；
    R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；且-C1-4亚烷基-可以被甲基取代；
    R10为氢、C1-6烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
    m为0、1或2；
    n为0、1或2；
    Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、-C(O)H、C1-6烷基、苯基、吡啶基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
    R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
    Re为C1-6烷基；
    Rf为氢或C1-6烷基；
    Rg为氢或C1-6烷基。
  42. 如权利要求41所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：情况(1)中，
    当R4为时，R7不为
    当Rm1为氢；Rm2为氢；Rm3为氢；Rm4为氢；Rm5为氢；为单键；R4为杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代，R41为SF5、P(＝O)(C1-6烷基)2、甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd时，R7不为
  43. 如权利要求41或42所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物选自式(Z-IIIA)所示化合物：
    式中，
    R11、R12各自独立地为氢、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
    R21、R22各自独立地为氢、-NRfRg、-O-C1-4亚烷基-NRfRg或C1-6烷基；
    Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    L为C6-10芳基或5或6元单环杂芳基，所述C6-10芳基任选地被羟基或氨基取代；
    R3为氢或C1-6烷基；
    R5为氢、乙基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-NHRe或-C1-4亚烷基-C1-6烷氧基；
    Yj3为NH-R6、O-R6、-C1-4亚烷基-NH-R6、-C1-4亚烷基-O-R6；
    R6为氢或C1-6烷基；
    R61为C1-6烷基；
    R4、Y4如情况(1)或(2)所述：
    情况(1)R4为C3-6环烷基、5至8元杂环基或-CRaRb-NRcRd，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
    其中，
    R7为
    R8为O或NH；X1为-CR91R92-或-NR10-；
    R71为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH或-C1-4亚烷基-NH-R6；
    R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；
    R10为氢、-C(O)-C1-4亚烷基-NRfRg或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；
    m为1或2；
    Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
    R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
    Re为C1-6烷基；
    Rf为氢或C1-6烷基；
    Rg为氢或C1-6烷基；
    当R4为R3、R21、R22为氢，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢，R5为乙基时，R7不为
    当R4为R3、R21、R22为氢，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢，R5为-CH2CH2OH或-CH2CH2NH(CH3)时，R7不为
    或者
    情况(2)R4为C3-6环烷基或5至8元杂环基，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自R41的取代基取代；R41为甲基、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；Y4为
    其中，R13如情况(21)或(22)所述：
    情况(21)R13为其中，X1为-CR91R92-；R91、R92各自独立地为氢、羟基、氰基、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd、-C1-4亚烷基-OH或-C(O)-NRcRd；R91、R92不同时为氢；m为1或2；且Y1为N+-O-；Y2为CH；或者Y1为CH；Y2为N+-O-；
    或者
    情况(22)R13为氧代5元杂环基-L1-L2-R14、氧代6元杂环基-L1-L2-R14或氧代7元杂环基-L1-L2-R14；L1为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；L2为-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-NH-；R14为C1-6杂烷基；
    Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C(O)-5至8元杂环基或-C(O)-C1-4亚烷基-OH；其中，所述5至8元杂环基任选地被一个或多个选自R42的取代基取代；
    R42为甲基、-NRfRg、-C(O)Re或-C(O)ORe；
    Re为C1-6烷基；
    Rf为氢或C1-6烷基；
    Rg为氢或C1-6烷基。
  44. 如权利要求43所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：情况(1)中：
    当R4为R3、R21、R22为氢，Yj3为O-R6，Y1为N，Y2为CH，R11、R12、R6、R61为甲基，R71为氢，R5为乙基时，R7不为
    当R4为时，R7不为
  45. 如权利要求41-44任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，
    Y1为N或N+-O-；Y2为CH；
    再进一步优选地，Y1为N；Y2为CH。
  46. 如权利要求41-45任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R11为甲基或氘代甲基；R12为甲基或氘代甲基；
    进一步优选地，R11为甲基；R12为甲基。
  47. 如权利要求41-46任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R21、R22各自独立地为氢、-O-C1-4亚烷基-NRfRg，Rf为C1-6烷基，Rg为C1-6烷基；
    优选地，R21为氢；R22为氢、-NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2NH(CH3)；再进一步优选地，R21为氢；R22为氢。
  48. 如权利要求41-47任一项任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，L为苯基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑或1,2,4-噁二唑，所述苯基任选地被羟基或氨基取代；
    优选地，L为苯基、噻吩基或噁唑基，所述苯基任选地被羟基或氨基取代；
    再进一步优选地，L为噻吩基或噁唑基。
  49. 如权利要求41-48任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(Z-IA-1)、式(Z-IA-2)、式(Z-IA-3)或式(Z-IA-4)所示：
    式中，R3、R4、R5、R6、R61、R7、R71各自定义如权利要求41-48任一项所述；
    X2为S或O；R111为氨基，羟基或氢。
  50. 如权利要求41-49任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，
    选自下组：
    优选地，选自下组：
  51. 如权利要求41-50任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R5为乙基、环丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2-NH(CH3)或-(CH2)2-OCH3；
    优选地，R5为乙基、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2-NH(CH3)或-(CH2)2-OCH3；
    进一步优选地，R5为乙基、-(CH2)3OH或-(CH2)2-OCH3；
    再进一步优选地，R5为乙基。
  52. 如权利要求41-51任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，
    R6为氢；或者，
    R6为甲基、R61为甲基。
  53. 如权利要求41-52任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，
    R71为氢或-C1-4亚烷基-OH，
    进一步优选地，R71为氢或-CH2OH，
    再进一步优选地，R71为氢；
    R7选自下组：
    优选地，R7选自下组： R71为氢或-CH2OH；
    优选地，R7选自下组： R71 为氢或-CH2OH；
    再进一步优选地，R71为氢，R7选自其中m为1，X1为-CR91R92-，R91为氰基，R92定义如权利要求41-52任一项所述；优选地R92为氢、-NRcRd、-C1-4亚烷基-NRcRd或-C1-4亚烷基-OH，Rc、Rd各自独立地为氢、C1-6烷基；优选地R92为氢、-NH2、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2OH或-C(O)-NH(CH2CH2OH)；
    再进一步优选地，R71为氢，R7选自下组：
    再进一步优选地，R71为氢，R7选自下组：
  54. 如权利要求41-53所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中，所述化合物选自表A-1或表A-2。
  55. 如权利要求41-48任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(Z-IIA-1)或式(Z-IIA-2)所示：
    式中，R3、R4、R5、R6、R61、R13各自定义如权利要求41-48任一项所述；
    X2为S或O。
  56. 如权利要求55所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，选自下组：
    进一步优选地，选自下组：
  57. 如权利要求55或56所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接 受的盐、溶剂合物或前药：其中，
    R13选自下组：
  58. 如权利要求55-57任一项所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中，所述化合物选自表B-1或表B-2。
  59. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求41-58中任一项所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体。
  60. 如权利要求41-58中任一项所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或如权利要求59所述药物组合物在制备预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症的药物中的用途；
    优选地，所述与RAS蛋白活性相关的疾病或病症为癌症；
    优选地，所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓发育不良综合征、鳞状细胞肺癌、食道癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、膀胱癌或头颈癌；
    优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。
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