WO2025018283A1

WO2025018283A1 - 医療用具およびその製造方法

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Publication number: WO2025018283A1
Application number: PCT/JP2024/025224
Authority: WO
Inventors: イファリュウ; 洋子北原; 聰亘平木
Original assignee: テルモ株式会社
Priority date: 2023-07-14
Filing date: 2024-07-12
Publication date: 2025-01-23

Abstract

医療用具において、抗血栓性をよりいっそう向上させうる手段を提供する。　本発明の医療用具は、基材と、前記基材に固定されたポリマーを有する抗血栓性層と、を備える医療用具であって、前記ポリマーは、前記基材に結合し、水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基およびエチレン性不飽和基を有する第１のモノマー由来の構成単位ａ；カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有し、かつ、前記構成単位ａと前記ポリマー鎖の末端とが結合した構成単位Ｂ；および前記構成単位ｂと結合し、かつ、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体由来の構成単位Ｃ；を有する。

Description

医療用具およびその製造方法

　本発明は、医療用具およびその製造方法に関する。

　近年、各種の高分子材料または金属材料を利用した医療材料の検討が進められており、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、ステント、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、人工皮膚、ステントグラフト、カバードステント、ガイドワイヤ、心臓ペースメーカー等への利用が期待されている。これらにおいては、生体にとって異物である合成高分子材料または金属材料を生体組織や血液等の体液と接触させて使用することとなる。したがって、医療材料は、生体適合性を有することが要求される。医療材料に要求される生体適合性はその目的や使用方法によって異なるが、血液と接する材料として使用する医療材料には、血液凝固系の抑制、血小板の粘着・活性化の抑制、補体系の活性化の抑制という特性（抗血栓性）が求められる。

　通常、医療用具への抗血栓性の付与は、医療用具を構成する基材を抗血栓性材料で被覆する方法や、基材の表面に抗血栓性材料を固定する方法により行われる。例えば、非特許文献１には、医療用延伸ポリエチレンテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を表面グラフト重合により改質する手法が開示されている。より詳細には、当該文献には、ｅＰＴＦＥ表面にアルゴンプラズマ処理を行うことで過酸化物基を生成させた後、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）を反応させてメタクリロイル基を構築し、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）をグラフト重合させることで、ｅＰＴＦＥ表面にＧＭＡ由来の構成単位を介してＭＰＣポリマー鎖を固定することが記載されている。当該文献によれば、ＧＭＡを用いたグラフト重合は、化学的に不活性なｅＰＴＦＥ表面を改質し、新しい医療用具として機能させるための新しい方法を提供するものであるとされている。

Yihua Liu et al., "A surface graft polymerization process on chemically stable medical ePTFE for suppressing platelet adhesion and activation", Biomaterials Science, The Royal Society of Chemistry, 07 June 2018, Issue 6, Page 1908 to 1915.

　しかしながら、本発明者らの検討によれば、非特許文献１に記載の手法によっても、充分な抗血栓性を有する医療用具が得られない場合があることが判明した。

　そこで、本発明は、医療用具において、抗血栓性をよりいっそう向上させうる手段を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記の課題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、基材表面に、所定の構成単位を介して抗血栓性モノマーをグラフト重合させてポリマー鎖を構築すること；および、抗血栓性モノマー由来の共重合体と上記ポリマー鎖とを結合させること；によって、上記課題が解決されうることを見出し、本発明を完成させるに至った。

　すなわち、上記目的は、下記の構成を有する本発明によって達成でき、本発明は、下記態様および形態を包含する。

　本発明の一形態は、
　１．基材と、
　上記基材に固定されたポリマーを有する抗血栓性層と、
を備える医療用具であって、
　上記ポリマーは、上記基材に結合し、水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基およびエチレン性不飽和基を有する第１のモノマー由来の構成単位ａ；
　カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有し、かつ、上記構成単位ａと上記ポリマー鎖の末端とが結合した構成単位Ｂ；および
　上記構成単位ｂと結合し、かつ、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体由来の構成単位Ｃ；を有する、医療用具である。

　２．上記１．に記載の医療用具において、上記第２の抗血栓性モノマーは、下記式（Ｉ）で表されるモノマーから選択される１種または２種以上であることが好ましい；

　上記式（Ｉ）中、
　Ｒ^１は水素原子またはメチル基を表し、
　Ｘは式：－Ｏ－（Ｒ^２Ｏ）_ｍ－Ｒ^３で示される基、式：－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨＯＨ）_ｎ－ＣＨ_２ＯＨで示される基またはテトラヒドロフルフリルオキシ基を表し、この際、Ｒ^２は、それぞれ独立して、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基を表し、Ｒ^３は、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、ｍは１～５の整数を表し、ｎは１～５の整数を表す。

　３．上記１．または２．に記載の医療用具において、上記第２の抗血栓性モノマーは、メトキシメチルアクリレート、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、３－メトキシプロピルアクリレート（ＭＣ３Ａ）、エトキシメチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート（ＥＥＡ）、２－（２－エトキシエトキシ）エチルアクリレート（ＥＥＥＡ）、エトキシプロピルアクリレート、エトキシブチルアクリレート、プロポキシメチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、メトキシブチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート（ＴＨＦＡ）、メトキシメチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、エトキシメチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、２－（２－エトキシエトキシ）エチルメタクリレート、プロポキシメチルメタクリレート、ブトキシエチルメタクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレートおよびグリセロール（メタ）アクリレートから選択される１種または２種以上であることが好ましい。

　４．上記１．～３．のいずれかに記載の医療用具において、上記第１のモノマーは、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルアクリレート、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルメタクリレート、β－メチルグリシジルアクリレート、β－メチルグリシジルメタクリレートおよびアリルグリシジルエーテルから選択される１種または２種以上であることが好ましい。

　５．上記１．～４．のいずれかに記載の医療用具において、上記第１の抗血栓性モノマーは、下記式（ＩＩ）で表されるモノマーから選択される１種または２種以上であることが好ましい：

　上記式（ＩＩ）中、
　Ｒ^４は水素原子またはメチル基を表し、
　Ｒ^５は炭素原子数１～６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を表し、
　Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、
　Ｒ^８は炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を表し、
　Ｚは－ＣＯＯ^－を表し、
　Ｙ^１は酸素原子または－ＮＨ－を表す。

　６．上記１．～５．のいずれかに記載の医療用具において、上記第１の抗血栓性モノマーは、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインおよびＮ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインから選択される１種または２種以上であることが好ましい。

　７．上記１．～６．のいずれかに記載の医療用具において、上記第２のモノマーは、下記式（ＩＩＩ）で表されるモノマーおよびその塩から選択される１種または２種以上であることが好ましい；

　上記式（ＩＩＩ）中、
　Ｒ^９は水素原子またはメチル基を表し、
　Ｙ^２は酸素原子または－ＮＨ－を表し、
　ｐは１～４の整数を表す。

　８．上記１．～７．のいずれかに記載の医療用具において、上記第２のモノマーは、アミノメチルアクリルアミド、アミノメチルメタクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、アミノブチルアクリルアミド、アミノブチルメタクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルアクリレート、アミノプロピルメタクリレート、アミノブチルアクリレートおよびアミノブチルメタクリレートならびにこれらの塩から選択される１種または２種以上であることが好ましい。

　９．上記１．～８．のいずれかに記載の医療用具において、上記構成単位Ｃにおける、上記構成単位ｃ１と上記構成単位ｃ２とのモル比（ｃ１：ｃ２）は、１：１～１：２０であることが好ましい。

　１０．上記１．～９．のいずれかに記載の医療用具において、上記基材は、プラスチック基材含むことが好ましい。

　１１．上記１０．に記載の医療用具において、上記プラスチック基材は、多孔質体であることが好ましい。

　１２．上記１．～１１．のいずれかに記載の医療用具において、上記医療用具は、人工血管、ステントグラフト、カバードステントまたはカテーテルであることが好ましい。

　また、本発明の他の態様は、
　１３．上記基材表面の少なくとも一部にプラズマを照射することと、
　上記プラズマ照射後の上記基材に上記第１のモノマーを接触させることと、
　上記第１のモノマーを接触させた後の上記基材に上記第２のモノマーを接触させることと、
　上記第２のモノマーを接触させた後の上記基材に上記共重合体を接触させることと、
を有する、上記１．～１２のいずれかに記載の医療用具の製造方法である。

図１は、本発明における抗血栓性層の固定を説明するための図である。図２は、本発明に係る医療用具の代表的な実施形態の構造を模式的に表した部分断面図である。図２において、１０は基材を、１１は抗血栓性層を、１００は医療用具を、それぞれ表す。図３は、図２の実施形態の応用例として、構造の異なる構成例を模式的に表した部分断面図である。図３において、１０は基材を、１０ａは基材コア部を、１０ｂは基材表面層を、１１は抗血栓性層を、１００は医療用具を、それぞれ表す。図４は、ステントグラフト用の血液循環回路を示す写真である。図５は、血液循環試験後の比較例１のＰＥＴ製ステントグラフト基材（ＰＥＴ製ＳＧ（プラズマ未処理））の外観写真である。図６は、血液循環試験後の実施例１のＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたＰＥＴ製ステントグラフト（ＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））の外観写真である。図７は、血液循環試験後の比較例２のｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ（プラズマ未処理））を走査型電子顕微鏡によって観察したＳＥＭ画像である。図８は、血液循環試験後の比較例３のＧＭＡを介してＣＢＡが重合したｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を走査型電子顕微鏡によって観察したＳＥＭ画像である。図９は、血液循環試験後の実施例２のＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））を走査型電子顕微鏡によって観察したＳＥＭ画像である。図１０は、血液循環試験後の比較例４のシリコーン製チューブ（シリコーン製チューブ（プラズマ未処理））の外観写真である。図１１は、血液循環試験後の実施例３のＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたシリコーン製チューブ（シリコーン製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））の外観写真である。図１２は、血液循環試験後の実施例４のＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたポリウレタン製チューブ（ＰＵ製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））の外観写真である。

　本発明の一形態によれば、基材と、上記基材に固定されたポリマーを有する抗血栓性層を備える医療用具が提供される。上記ポリマーは、上記基材に結合し、水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基およびエチレン性不飽和基を有する第１のモノマー由来の構成単位ａ；カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有し、かつ、上記構成単位ａと上記ポリマー鎖の末端とが結合した構成単位Ｂ；および上記構成単位ｂと結合し、かつ、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体由来の構成単位Ｃを有する。

　本発明者らは、驚くべきことに、かような構成を有する医療用具は、優れた抗血栓性を有する（すなわち、血栓を構成しうるタンパク質や細胞等の付着を効果的に抑制できる）ことを見出した。ここで、本発明の構成による上記作用効果の発揮のメカニズムは以下のように推測される。

　図１は、本発明における抗血栓性層の固定を説明するための図である。図１に示すように、本発明に係る医療用具は、プラズマ照射により、表面に水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ、図示せず）が形成された基材に対して、水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基（例えば、グリシジル基）およびエチレン性不飽和基を有する第１のモノマー（例えば、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ））を反応させ、第１のモノマー由来の構成単位ａを基材表面に固定する。これにより、エチレン性不飽和基が基材表面に構築される。その後、構成単位ａ中のエチレン性不飽和基に、カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー（例えば、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ））をグラフト重合させることにより、第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有する構成単位Ｂが形成される。当該ポリマー鎖は、上記構成単位ａのエチレン性不飽和基からグラフト重合により伸長したものであるため、上記構成単位ａと当該ポリマー鎖の末端とは互いに結合している。その後、アミノ基（－ＮＨ_２）を有する第２のモノマー（例えば、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ））由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー（例えば、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ））由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））を上記ポリマー鎖と反応（脱水縮合反応）させる。これにより、ＣＢＡ由来のカルボキシル基と、ＡＰＭＡ由来のアミノ基とがアミド結合（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）を形成し、上記共重合体由来の構成単位Ｃが固定される。その結果、構成単位ａ、構成単位Ｂおよび構成単位Ｃを含むポリマーを有する抗血栓性層が、基材表面に共有結合を介して固定される。かような構成により、非特許文献１と比較して、より多くの抗血栓性モノマー由来のポリマーを基材表面に固定することができるため、医療用具における抗血栓性をよりいっそう向上させることが可能となる。なお、非特許文献１に記載された技術では、グラフト重合のみによって抗血栓性モノマー由来のポリマーを基材表面に固定化している。本発明者らの検討によれば、グラフト重合によるポリマー鎖の伸長には限界があるため、非特許文献１に記載された技術では、充分な抗血栓性を付与することができない場合があることが判明した。本発明に係る抗血栓性層は、第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有する構成単位Ｂに加え、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２を含む共重合体由来の構成単位Ｃをも有するものであるため、医療用具の抗血栓性をよりいっそう向上させることが可能となる。ゆえに、本発明によれば、医療用具において、抗血栓性をよりいっそう向上させうる手段が提供される。

　なお、上記メカニズムは推測であり、本発明の技術的範囲をなんら制限するものではない。

　本明細書において、上記構成を有する医療用具を、単に「本発明に係る医療用具」または「医療用具」とも称する。また、本明細書において、「水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基およびエチレン性不飽和基を有する第１のモノマー由来の構成単位ａ」を、単に「本発明に係る構成単位ａ」または「構成単位ａ」とも称する。本明細書において、「カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂ」を、単に「本発明に係る構成単位ｂ」または「構成単位ｂ」とも称する。本明細書において、「カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖」を、単に「本発明に係るポリマー鎖」または「ポリマー鎖」とも称する。本明細書において、「カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有し、かつ、前記構成単位ａと前記ポリマー鎖の末端とが結合した構成単位Ｂ」を、単に「本発明に係る構成単位Ｂ」または「構成単位Ｂ」とも称する。本明細書において、「アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１」を、単に「本発明に係る構成単位ｃ１」または「構成単位ｃ１」とも称する。本明細書において、「第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２」を、単に「本発明に係る構成単位ｃ２」または「構成単位ｃ２」とも称する。本明細書において、「前記構成単位ｂと結合し、かつ、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体」を、単に「本発明に係る共重合体」または「共重合体」とも称する。本明細書において、「前記構成単位ｂと結合し、かつ、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体由来の構成単位Ｃ」を、単に「本発明に係る構成単位Ｃ」または「構成単位Ｃ」とも称する。本明細書において、構成単位ａと、構成単位Ｂと、構成単位Ｃとを含むポリマー（重合体）を、単に「本発明に係るポリマー」または「ポリマー」とも称する。

　本明細書において、ある構成単位があるモノマー（単量体）に「由来する」と規定される場合には、当該構成単位が、対応するモノマー（単量体）の有する反応性基が縮合反応することにより生じる、および／または、エチレン性不飽和基（重合性不飽和二重結合）の一方の結合の切断により生じる、構成単位であることを意味する。

　本明細書において、「（メタ）アクリル」との語は、アクリルおよびメタクリルの双方を包含する。よって、例えば、「（メタ）アクリル酸」との語は、アクリル酸およびメタクリル酸の双方を包含する。同様に、「（メタ）アクリロイル」との語は、アクリロイルおよびメタクリロイルの双方を包含する。よって、例えば、「（メタ）アクリロイル基」との語は、アクリロイル基およびメタクリロイル基の双方を包含する。さらに同様に、「（メタ）アクリレート」との語は、アクリレートおよびメタクリレートの双方を包含する。よって、例えば、「アルコキシアルキル（メタ）アクリレート」との語は、アルコキシアルキルアクリレートおよびアルコキシアルキルメタクリレートの双方を包含する。

　本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は、ＸおよびＹを含み、「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、「Ａおよび／またはＢ」は、Ａ、Ｂの各々および一つ以上のすべての組み合わせを含み、具体的には、ＡおよびＢの少なくとも一方を意味し、Ａ、ＢならびにＡとＢとの組み合わせを意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％ＲＨの条件で測定する。

　以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみに限定されず、特許請求の範囲内で種々改変することができる。また、本明細書に記載される実施の形態は、任意に組み合わせることにより、他の実施の形態とすることができる。図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。また、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明した場合では、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。

　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むと理解されるべきである。したがって、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むと理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられると理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含む）が優先する。

　［医療用具］
　以下、添付した図面を参照して、本発明の一実施形態に係る医療用具の構成について説明する。

　図２は、本発明に係る医療用具の代表的な実施形態の構造を模式的に表した部分断面図である。図３は、本実施形態の応用例として、構造の異なる構成例を模式的に表した部分断面図である。

　図２および図３に示されるように、本発明の一実施形態に係る医療用具１００は、基材１０と、上記基材１０の少なくとも一部に形成された抗血栓性層１１と、を備える。ここで、本実施形態の医療用具１００は、基材１０と、抗血栓性層１１と、がこの順に直接積層されてなる。すなわち、基材１０と、抗血栓性層１１と、がこの順に隣接して積層されてなる。

　本実施形態においては、抗血栓性層を構成するポリマーと、基材の表面とは共有結合によって化学的に結合しており（より詳細には、第１のモノマー中の反応性基と、プラズマ処理により生成した水酸基（－ＯＨ）またはカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とは、共有結合により結合しており）、これにより抗血栓性を長期間維持することができる。

　また、本明細書において、「抗血栓性層が、基材の少なくとも一部に形成されている」としたのは、医療用具の用途の一例である、人工血管、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル等において、必ずしもこれらの医療用具の全ての表面（表面全体）に抗血栓性を付与する必要はなく、抗血栓性を有することが求められる表面部分（一部の場合もあれば全部の場合もある）のみに抗血栓性層が形成されていればよいためである。このため、抗血栓性層は、基材１０のうち少なくとも血液と接触する部分に形成されることが好ましい。例えば、医療用具が人工血管、ステントグラフト、カバードステントまたはカテーテルである場合には、基材の全表面に抗血栓性層が形成されることが好ましい。

　《基材（基材層）》
　本発明の一実施形態に係る医療用具を構成する基材１０は、特に制限されないが、プラスチック基材（高分子基材）および金属基材の少なくとも１種を含むことが好ましい。プラスチック基材としては、人工血管、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル等の医療用具に求められる特性（例えば、機械的強度など）に応じて、最適な基材を適宜選択することができ、一例として、機械的強度、可撓性、平滑性などの基材に求められる特性を有するものが好ましい。また、金属基材としては、ステントグラフト、カバードステント、ステント、ガイドワイヤ、心臓ペースメーカー等の医療用具に求められる特性（例えば、機械的強度等）に応じて、最適な基材を適宜選択することができる。一例として、機械的強度、弾性、靭性等の基材に求められる特性を有するものが好ましい。

　基材１０は、その少なくとも表面がプラスチック基材または金属基材で構成されていることが好ましい。一例として、図２に示されるように、基材全体（全部）がプラスチック基材または金属基材で構成（形成）されていてもよい。また、図３に示されるように、セラミックス材料等の材料で形成された基材コア部１０ａの表面に、プラスチック基材または金属基材で形成された基材表面層１０ｂを構成（形成）した構造を有していてもよい。また、基材コア部１０ａと基材表面層１０ｂとが複合化（適当な反応処理）されて、基材１０を形成してなるものであってもよい。よって、基材コア部１０ａが、異なる材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは医療用具の部分ごとに異なる材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）等であってもよい。また、基材コア部１０ａと基材表面層１０ｂとの間に、さらに別のミドル層（図示せず）が形成されていてもよい。さらに、基材表面層１０ｂに関しても、その表面がプラスチック基材または金属基材で構成（形成）されているものであれば、異なる材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは医療用具の部分ごとに異なる材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）等であってもよい。

　基材１０および基材表面層１０ｂを構成（形成）するプラスチック材料（高分子材料）としては、特に制限されるものではなく、人工血管、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル等の医療用具に一般的に使用される高分子材料が使用される。具体的には、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、ナイロン６６（いずれも登録商標）などのポリアミド樹脂、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、変性ポリエチレン等のポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル樹脂、ポリスチレン等のスチロール樹脂、環状ポリオレフィン樹脂、変性ポリオレフィン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ジアリルフタレート樹脂（アリル樹脂）、ポリカーボネート樹脂、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ｅＰＴＦＥ（延伸ポリエチレンテトラフルオロエチレン：expanded polytetrafluoroethylene）等のフッ素樹脂、ポリウレタン樹脂、アミノ樹脂（ユリア樹脂、メラミン樹脂、ベンゾグアナミン樹脂）、アクリル樹脂、ポリアセタール樹脂、酢酸ビニル樹脂、フェノール樹脂、塩化ビニル樹脂、シリコーン樹脂（ケイ素樹脂）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）等のポリエーテル樹脂、ポリイミド樹脂などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。上記高分子材料としては、医療用具の用途に応じて適宜選択することができる。使用用途の一例である人工血管、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル等の基材を構成（形成）する高分子材料（プラスチック）としては、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、ポリウレタン樹脂およびシリコーン樹脂（ケイ素樹脂）からなる群より選択される１種または２種以上を含むと好ましく、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、ポリウレタン樹脂およびシリコーン樹脂（ケイ素樹脂）からなる群より選択される１種または２種以上であることがより好ましい。さらに機械的強度の観点から、上記高分子材料（プラスチック）としては、ポリエステル樹脂を含むとより好ましい。

　また、基材１０および基材表面層１０ｂを構成（形成）する金属材料としては、特に制限されるものではなく、ステントグラフト、カバードステント、ステント、ガイドワイヤ、心臓ペースメーカー等の医療用具に一般的に使用される金属材料が使用される。具体的には、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、鉄、アルミニウム、スズ、ステンレス鋼（例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０、ＳＵＳ６３１）、ニッケル－チタン合金、ニッケル－コバルト合金、コバルト－クロム合金、亜鉛－タングステン合金等が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。上記金属材料は、医療用具の用途に応じて適宜選択することができる。使用用途の一例であるステントグラフト、カバードステント、ステント、ガイドワイヤ、心臓ペースメーカー等の基材を構成（形成）する金属材料としては、ステンレス鋼およびニッケル－チタン合金からなる群より選択される１種または２種以上であることがより好ましく、汎用性の観点から、ニッケル－チタン合金からなる群より選択される１種または２種以上であることがさらに好ましい。すなわち、本発明の一実施形態に係る医療用具は、上記金属が、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、鉄、アルミニウム、スズ、ステンレス鋼、ニッケル－チタン合金、ニッケル－コバルト合金、コバルト－クロム合金および亜鉛－タングステン合金からなる群より選択される１種または２種以上である。より好ましい一形態によれば、金属は、ステンレス鋼およびニッケル－チタン合金からなる群より選択される１種または２種以上である。さらに好ましい一形態によれば、金属は、ニッケル－チタン合金からなる群より選択される１種または２種以上である。

　上述の基材コア部１０ａに用いることができる材料としては、特に制限されるものではなく、医療用具の用途に応じて最適な基材コア部１０ａとしての機能を充分に発現し得る材料を適宜選択すればよい。基材１０および基材表面層１０ｂがプラスチック材料から構成される場合においては、基材コア部１０ａの材料としては、上述した各種金属材料、各種セラミックス材料などの無機材料、さらには金属－セラミックス複合体などが例示できるが、これらに何ら制限されるものではない。また、基材１０および基材表面層１０ｂが金属材料から構成される場合においては、基材コア部１０ａの材料としては、上述した各種プラスチック材料、各種セラミックス材料等の無機材料等が例示できるが、これらに何ら制限されるものではない。

　または、基材コア部１０ａが、基材表面層１０ｂを形成（構成）するプラスチック材料または金属材料以外の、プラスチック材料もしくは金属材料で構成されてもよい。このようなプラスチック材料もしくは金属材料の例としては、特に限定されるものではなく、上記と同様のものが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

　好ましくは、上記基材１０は、プラスチック基材を含むもしくはプラスチック基材から構成される、または、基材表面層１０ｂがプラスチック基材を含むもしくはプラスチック基材から構成される。より好ましくは、上記基材１０は、プラスチック材料から構成される、または基材表面層１０ｂがプラスチック材料から構成される。すなわち、本発明の一形態によれば、上記基材は、プラスチック基材を含む。本発明のより好ましい一形態によれば、上記基材は、プラスチック基材からなる。

　基材１０の形状は、特に制限されることはなく、シート状、フィルム状、管状、二股など複数の分岐管を有する形状（例えば、Ｙ字状）、線状（ワイヤ）、繊維（糸）状など使用態様により適宜選択される。また、基材１０は、多孔質体から構成されることが好ましい。本明細書において、本発明において「多孔質体」とは、体液および／または細胞の進展または侵入を許容する空隙を有する構造体を意味する。細孔の平均細孔径は、好ましくは１～１００μｍであり、より好ましくは１～２０μｍである。ここで、平均細孔径は、以下の手法により測定される。まず、基材表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察し、数～数十視野中に観察される各細孔の細孔面積を測定する。そして、各細孔の細孔面積と同じ面積を有する真円の直径（円相当径）を算出し、それらの算術平均値を平均細孔径とする。上記細孔径を有する細孔を備えた多孔質体は、血管内皮細胞に対する細胞接着性が良好であることから、血液中に露出する金属基材の表面が内皮細胞に覆われ易くなり、血栓形成のリスクをより低下させることができる。すなわち、本発明の一実施形態に係る医療用具において、上記基材は、多孔質体である。本発明のより好ましい一実施形態によれば、上記基材は、プラスチック基材を含み、当該プラスチック基材は、多孔質体である。なお、プラスチック基材からなる多孔質体としては、特に制限されないが、例えば、繊維（糸）を用いて構成される布（織布、不織布）、ｅＰＴＦＥ（延伸ポリエチレンテトラフルオロエチレン：expanded polytetrafluoroethylene）などが挙げられる。

　《抗血栓性層》
　本発明に係る抗血栓性層は、上記基材に固定されたポリマーを有する。上記ポリマーは、上記基材に結合し、水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基およびエチレン性不飽和基を有する第１のモノマー由来の構成単位ａ；カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有し、かつ、上記構成単位ａと上記ポリマー鎖の末端とが結合した構成単位Ｂ；および上記構成単位ｂと結合し、かつ、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体由来の構成単位Ｃ；を有する。抗血栓性層は、１層形態であってもまたは２層以上の積層形態であってもよい。好ましくは、抗血栓性層は１層形態である。なお、本明細書において、「抗血栓性」とは、血液と接触する表面において血液の凝固を低減する性質をいう。

　第１のモノマーは、水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基およびエチレン性不飽和基を有するものであれば、特に制限されない。

　第１のモノマー中の水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基としては、例えば、エポキシ基（－Ｃ_２Ｈ_３Ｏ）、グリシジル基（－ＣＨ_２（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ））、アミノ基（－ＮＨ_２）などが挙げられる。中でも、反応性基は、高い反応性を有することから、エポキシ基およびグリシジル基が好ましく、グリシジル基がより好ましい。より詳細には、プラスチック基材にプラズマ処理を施すと、基材表面に水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）が形成される。また、金属基材にプラズマ処理を施すと、基材表面に水酸基（－ＯＨ）が形成される。上記の反応性基は、水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）と反応（縮合反応）し、共有結合（例えば、エーテル結合（－Ｏ－）、アミド結合（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）など）を形成する。これにより、抗血栓性層は基材に強固に固定化される。

　第１のモノマー中のエチレン性不飽和基は、後述する第１の抗血栓性モノマーと重合反応しうる基である。エチレン性不飽和基としては、アクリロイル基（ＣＨ_２＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－）、メタクリロイル基（ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－）、ビニル基（ＣＨ_２＝ＣＨ－）、アリル基（ＣＨ_２＝ＣＨ－ＣＨ_２－）が挙げられる。中でも、第１のモノマーは、アクリロイル基およびメタクリロイル基の少なくとも一方を有することが好ましい。

　一実施形態において、第１のモノマーの具体例としては、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルアクリレート、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルメタクリレート、β－メチルグリシジルアクリレート、β－メチルグリシジルメタクリレート等のグリシジル基（エポキシ基）を有する（メタ）アクリル酸エステル；アリルグリシジルエーテル等のグリシジル基（エポキシ基）を有するビニルエーテル等が挙げられるが、これらに制限されない。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、水酸基またはカルボキシル基との反応性のさらなる向上の観点から、第１のモノマーは、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルアクリレート、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルメタクリレート、β－メチルグリシジルアクリレート、およびβ－メチルグリシジルメタクリレートからなる群より選択される１種または２種以上を含むことが好ましい。さらに、第１のモノマーは、グリシジルアクリレートおよびグリシジルメタクリレートからなる群より選択される１種または２種を含むことがより好ましい。さらにまた、第１のモノマーは、グリシジルアクリレートまたはグリシジルメタクリレートを含むことがさらに好ましく、グリシジルメタクリレートを含むことが特に好ましく、グリシジルメタクリレートであることが最も好ましい。すなわち、本発明の最も好ましい形態では、構成単位ａは、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）由来である。

　また、他の実施形態において、第１のモノマーの具体例としては、アミノメチルアクリルアミド、アミノメチルメタクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、アミノブチルアクリルアミド、アミノブチルメタクリルアミド等が挙げられるが、これらに制限されない。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、水酸基またはカルボキシル基との反応性のさらなる向上の観点から、第１のモノマーは、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）を含むことが好ましい。

　第１の抗血栓性モノマーは、カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有し、そのホモポリマーが、抗血栓性を有するものであれば、特に制限されない。

　第１の抗血栓性モノマーの具体例としては、下記式（ＩＩ）で表されるモノマーが挙げられる。これらのモノマー由来のホモポリマーは、優れた抗血栓性を示しうる。

　上記式（ＩＩ）中、
　Ｒ^４は水素原子またはメチル基を表す。優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｒ^４はメチル基であると好ましい。

　Ｒ^５は炭素原子数１～６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を表す。炭素原子数１～６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。これらのうち、優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｒ^５は、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基であるとより好ましく、エチレン基、トリメチレン基であると特に好ましい。

　Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。これらのうち、優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して炭素数１～３の直鎖状または分岐状のアルキル基であると好ましく、炭素数１または２のアルキル基（メチル基、エチル基）であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。

　Ｒ^８は炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を表す。炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。これらのうち、優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｒ^８は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基であると好ましく、メチレン基であるとより好ましい。

　Ｚは－ＣＯＯ^－を表す。

　Ｙ^１は酸素原子または－ＮＨ－を表す。優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｙ^１は、酸素原子であると好ましい。

　上記式（ＩＩ）で表されるカルボキシベタイン型の双性イオンモノマーとしては、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン等が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、後者の場合、各モノマー由来の構成単位は、ブロック状に存在しても、ランダム状に存在してもよい。これらのうち、優れた抗血栓性を得るという観点からは、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインが好ましく、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）がより好ましい。すなわち、本発明の最も好ましい形態では、構成単位ｂは、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）由来である。

　第２のモノマーは、アミノ基を有するものであれば、特に制限されない。当該アミノ基は、上記第１の抗血栓性モノマー由来のカルボキシル基とアミド結合を形成しうる。なお、第２のモノマーは、そのホモポリマーが、抗血栓性を有するものであっても構わない。

　第２のモノマーの具体例としては、下記式（ＩＩＩ）で表されるモノマーおよびその塩が挙げられる。

　上記式（ＩＩＩ）中、
　Ｒ^９は水素原子またはメチル基を表す。優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｒ^２はメチル基であると好ましい。

　Ｙ^２は酸素原子または－ＮＨ－を表す。優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｙ^２は－ＮＨ－であると好ましい。

　ｐは１～４の整数を表す。優れた抗血栓性を得るという観点から、ｐは２～４の整数であると好ましく、２または３であるとより好ましく、３であるとさらに好ましい。

　上記式（ＩＩＩ）で表される第２のモノマーの具体例としては、アミノメチルアクリルアミド、アミノメチルメタクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、アミノブチルアクリルアミド、アミノブチルメタクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルアクリレート、アミノプロピルメタクリレート、アミノブチルアクリレートおよびアミノブチルメタクリレート等が挙げられるが、これらに制限されない。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、後者の場合、各モノマー由来の構成単位は、ブロック状に存在しても、ランダム状に存在してもよい。これらのうち、カルボキシル基との反応性のさらなる向上、抗血栓性をさらに付与できるとの観点から、第２のモノマーは、アミノメチルアクリルアミド、アミノメチルメタクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、アミノブチルアクリルアミド、アミノブチルメタクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルアクリレート、アミノプロピルメタクリレート、アミノブチルアクリレートおよびアミノブチルメタクリレートならびにこれらの塩から選択される１種または２種以上であることが好ましい。さらに、第２のモノマーは、アミノメチルアクリルアミド、アミノメチルメタクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、アミノブチルアクリルアミド、アミノブチルメタクリルアミドおよびこれらの塩から選択される１種または２種以上であることがより好ましい。さらに、第２のモノマーは、アミノエチルアクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）およびこれらの塩から選択される１種または２種以上であることがさらに好ましい。さらに、第２のモノマーは、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）およびこれらの塩から選択される１種または２種以上であることが特に好ましい。さらに、第２のモノマーは、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）およびその塩から選択されることが最も好ましい。すなわち、本発明の最も好ましい形態では、構成単位ｃ１は、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）由来である。

　第２の抗血栓性モノマーは、そのホモポリマーが、抗血栓性を有するものであれば、特に制限されない。

　第２の抗血栓性モノマーの具体例としては、下記式（Ｉ）で表されるモノマーが挙げられる。これらのモノマー由来のホモポリマーは、優れた抗血栓性に加え、血管内皮細胞に対する細胞接着性を有する。このことから、第２の抗血栓性モノマーとして、上記式（Ｉ）で表されるモノマーから選択される１種または２種以上を用いることにより、基材の表面に、抗血栓性と血管内皮細胞接着性の両方を有する抗血栓性層を形成できる。これにより、例えば、人工血管、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル等の医療用具において、血液中に露出する基材の表面が内皮細胞に覆われ易くなり、血栓形成のリスクをより低下させることができる。

　上記式（Ｉ）中、
　Ｒ^１は水素原子またはメチル基を表す。優れた抗血栓性を得るという観点から、好ましくは、Ｒ^１は水素原子である。

　Ｘは式：－Ｏ－（Ｒ^２Ｏ）_ｍ－Ｒ^３で示される基、式：－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨＯＨ）_ｎ－ＣＨ_２ＯＨで示される基またはテトラヒドロフルフリルオキシ基を表す。優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｘは式：－Ｏ－（Ｒ^２Ｏ）_ｍ－Ｒ^３で示される基であることが好ましい。

　Ｘが式：－Ｏ－（Ｒ^２Ｏ）_ｍ－Ｒ^３で示される基である場合において、Ｒ^２は、それぞれ独立して炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。これらのうち、優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｒ^２は、それぞれ独立してメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基であるとより好ましく、エチレン基またはトリメチレン基であると特に好ましく、エチレン基であると最も好ましい。なお、－Ｒ^２Ｏ－が複数存在する（ｍが２以上である）場合には、各－Ｒ^２Ｏ－は同じであってもまたは異なるものであってもよい。Ｒ^３は、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基といった直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。これらのうち、優れた抗血栓性を得るという観点から、Ｒ^３は、炭素数１～３の直鎖状または分岐状のアルキル基であると好ましく、炭素数１または２のアルキル基（メチル基、エチル基）であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。ｍは、（－Ｒ^２Ｏ－）基の数を表し、１～５の整数であり、優れた抗血栓性を得るという観点から、ｍは１～３の整数であると好ましく、１または２であるとより好ましく、１であると特に好ましい。

　Ｘが式：－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨＯＨ）_ｎ－ＣＨ_２ＯＨで示される基である場合において、ｎは、（－ＣＨ_２ＣＨＯＨ－）基の数を表し、１～５の整数である。抗血栓性向上の観点から、ｎは１～３の整数であると好ましく、１または２であるとより好ましく、１であると特に好ましい。

　上記式（Ｉ）で表されるモノマーの具体例としては、メトキシメチルアクリレート、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、３－メトキシプロピルアクリレート（ＭＣ３Ａ）、エトキシメチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート（ＥＥＡ）、２－（２－エトキシエトキシ）エチルアクリレート（ＥＥＥＡ）、エトキシプロピルアクリレート、エトキシブチルアクリレート、プロポキシメチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、メトキシブチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート（ＴＨＦＡ）、メトキシメチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、エトキシメチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、２－（２－エトキシエトキシ）エチルメタクリレート、プロポキシメチルメタクリレート、ブトキシエチルメタクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート、グリセロール（メタ）アクリレート等が挙げられるが、これらに制限されない。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、後者の場合、各モノマー由来の構成単位は、ブロック状に存在しても、ランダム状に存在してもよい。これらのうち、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、３－メトキシプロピルアクリレート（ＭＣ３Ａ）、テトラヒドロフルフリルアクリレート（ＴＨＦＡ）が好ましく、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、３－メトキシプロピルアクリレート（ＭＣ３Ａ）がより好ましい。２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）がさらに好ましい。すなわち、本発明の最も好ましい形態では、構成単位ｃ２は、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）由来である。

　本発明に係る共重合体は、第２のモノマー由来の構成単位ｃ１および第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２を必須に含むが、これらの構成単位に加えて、他の構成単位を有していてもよい。共重合体が他の構成単位を有する場合の、他の構成単位を構成するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、アクリロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアクリレート、Ｎ－ビニルピロリドン、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２－メタクリロイルオキシエチル－Ｄ－グリコシド、２－メタクリロイルオキシエチル－Ｄ－マンノシド、ビニルメチルエーテル、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、４－ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６－ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１，４－シクロヘキサンジメタノールモノ（メタ）アクリレート、１－クロロ－２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、１，６－ヘキサンジオールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールトリ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールモノ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパンジ（メタ）アクリレート、トリメチロールエタンジ（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシ－３－フェニルオキシプロピル（メタ）アクリレート、４－ヒドロキシシクロヘキシル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシ－３－フェニルオキシ（メタ）アクリレート、４－ヒドロキシシクロヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキサンジメタノールモノ（メタ）アクリレート、アジピン酸、グルタル酸、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコールなどが挙げられる。他の構成単位を構成するモノマーは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

　本発明に係る共重合体が他の構成単位を有する場合の、他の構成単位の含有量は、共重合体を構成する全構成単位に対して、０モル％を超えて５モル％以下であることが好ましい。すなわち、共重合体において、共重合体を構成する全構成単位の合計を１００モル％としたとき、構成単位ｃ１および構成単位ｃ２の含有量の合計が９５モル％以上であると好ましい（上限：１００モル％未満）。より好ましくは、共重合体は、構成単位ｃ１および構成単位ｃ２から実質的に構成される（他の構成単位の含有量＝０モル％を超えて５モル％未満）。当該形態であれば、より優れた抗血栓性が発揮されうる。好ましくは、本発明に係る共重合体は、上記他の構成単位を含まない（他の構成単位の含有量＝０モル％）。

　なお、各構成単位の組成は、公知の方法によって測定できる。例えば、共重合体溶液の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの各シグナルの強度の積分比を測定することによって、構成単位の組成（モル比）を測定できる。

　本発明に係るポリマーにおいて、構成単位ａの数に対する構成単位ｂの数の割合は特に制限されないが、充分な抗血栓性を発現させることから、当該割合は、好ましくは３０以上であり、より好ましくは３０以上２００以下であり、さらに好ましくは３０以上１５０以下である。すなわち、本発明の一実施形態に係る医療用具は、上記ポリマーにおける上記構成単位ａの数に対する上記構成単位ｂの数の割合が３０以上である。第１のモノマーを反応させた後の基材との反応に供する（接触させる）第１の抗血栓性モノマーのモル数や、基材への第１の抗血栓性モノマーの反応時間を制御することによって、一つの構成単位ａに対して、所定の数の構成単位ｂが連結したポリマーを得ることができる。

　構成単位ｂを含むポリマー鎖の末端は、特に制限されず、使用されるモノマーの種類によって適宜規定されうる。一実施形態において、本発明に係るポリマー鎖の末端は、水素原子である。また、本発明に係るポリマー鎖をラジカル重合法により調製する場合、ポリマーの末端は、重合開始剤に由来する構成単位（官能基）によって封止されうる。後者の形態（重合開始剤に由来の官能基により封止された形態）においては、ポリマーの末端は、カルボキシル基でありうる。

　本発明に係るポリマーにおいて、構成単位Ｃにおける、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とのモル比（ｃ１：ｃ２）は特に制限されない。構成単位Ｂとの反応性および抗血栓性を向上させる観点から、当該モル比は、好ましくは１：１～１：２０であり、より好ましくは１：３～１：１８であり、さらに好ましくは１：５～１：１５である。すなわち、本発明の一実施形態に係る医療用具は、上記構成単位Ｃにおける、上記構成単位ｃ１と上記構成単位ｃ２とのモル比（ｃ１：ｃ２）は、１：１～１：２０である。当該モル比は、構成単位ｃ１と構成単位ｃ２とを有する共重合体を合成する際の、第２のモノマーと、第２の抗血栓性モノマーとの配合量により制御することができる。各構成単位の組成は、共重合体を製造する際の各モノマーの仕込み量（モル）の割合と実質的に同等である。なお、上記モル比（ｃ１：ｃ２）は、^１Ｈ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ等の分析手段を用いることにより測定できる。

　本発明に係る共重合体の構造は、特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。好ましくは、本発明に係る共重合体は、ランダム共重合体またはブロック共重合体である。すなわち、本発明に係る共重合体は、構成単位ｃ１を有するセグメントと構成単位ｃ２を有するセグメントとを有するランダム共重合体、または構成単位ｃ１からなるブロックと構成単位ｃ２からなるブロックとを有するブロック共重合体であると好ましい。構成単位Ｂと構成単位Ｃとの結合性を向上させる（抗血栓性を向上させる）観点から、本発明に係る共重合体は、ランダム共重合体であることがより好ましい。本発明に係るポリマーの重量平均分子量は、数千～数百万、好ましくは１万～５００万である。本明細書において、「重量平均分子量」は、ポリスチレンを標準物質とし、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いるゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。なお、本発明に係るポリマーの分子量は、構成単位の種類およびその構成単位数により算出することもできる。構成単位Ｂと構成単位Ｃとの結合性を向上させる（抗血栓性を向上させる）観点から、本発明に係るポリマーにおいて、構成単位ｂに対する構成単位ｃ１の割合は、好ましくは１０以上１０００以下であり、より好ましくは５０以上８００以下であり、さらに好ましくは１００以上５００以下であり、特に好ましくは２００以上４００以下である。

　抗血栓性層の厚み（乾燥膜厚）は、例えば、０．１～１０μｍであり、好ましくは０．５～５μｍであり、より好ましくは１～３μｍ程度である。

　［医療用具の製造方法］
　本発明の他の態様は、上記医療用具の製造方法もまた提供する。すなわち、本発明の一実施形態は、上記基材表面の少なくとも一部にプラズマを照射することと、上記プラズマ照射後の上記基材に上記第１のモノマーを接触させることと、上記第１のモノマーを接触させた後の上記基材に上記第１の抗血栓性モノマーを接触させることと、上記第１の抗血栓性モノマーを接触させた後の上記基材に上記共重合体を接触させることと、を有する、上記医療用具の製造方法（本明細書中、単に「本発明に係る医療用具の製造方法」とも称する）である。

　以下、本発明に係る医療用具の製造方法において行われる各工程について、好ましい形態を説明する。なお、本発明に係る医療用具の製造方法は、下記形態に限定されない。

　《プラズマ照射工程（プラズマ処理工程）》
　本工程では、基材表面の少なくとも一部にプラズマを照射する（プラズマ処理を行う）。これにより、基材の表面が酸化され、上述したように、水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）が生成しうる。そして、このような基材表面に対して、第１のモノマーを接触させることで、第１のモノマーに含まれる反応性基（例えば、エポキシ基（－Ｃ_２Ｈ_３Ｏ）、グリシジル基（－ＣＨ_２（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ））、アミノ基（－ＮＨ_２）など）と、基材表面に形成された水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とが反応（縮合反応）し、エーテル結合（－Ｏ－）、アミド結合（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）結合などを形成しうる。その結果、本発明に係るポリマーが基材上に強固に固定されるため、抗血栓性を長期にわたって維持しうる医療用具を製造することができる。

　小口径の人工血管、ステントグラフト等の細く狭い内表面であっても、所望のプラズマ処理を施すことが可能であることから、プラズマ照射工程は、イオン化ガスプラズマ処理によって行われると好ましい。

　基材の表面にイオン化ガスプラズマ照射する前に、適当な方法で基材表面を洗浄しておくのがよい。すなわち、イオン化ガスプラズマ照射により基材の表面に水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）を生成させる前に、基材表面に付着した油脂や汚れなどを取り除いておくことが好ましい。洗浄処理の方法は特に制限されず、適当な溶剤で洗浄（例えば、超音波洗浄、洗浄溶媒に浸漬する方法、洗浄溶媒をかけ流す方法、等）することによって行うことができる。

　プラズマ処理における圧力条件は、特に制限されるものではなく、減圧下、大気圧下のいずれでも可能である。自由な角度からプラズマガスの照射ができること、真空装置が必要ないため装置が小型化できること、省スペース、低コストでのシステム構成が実現できること、経済的にも優れることなどの観点から、大気圧下で行うことが好ましい。また、プラズマ照射ノズルを人工血管、ステントグラフトなどの被処理物を中心にその周りを一回転させながらプラズマガスを照射することで、被処理物の全周をムラなく均一にプラズマ処理することもできる。

　プラズマ処理に用いることのできるイオン化ガスとしては、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、空気、酸素、二酸化炭素、一酸化炭素、水蒸気、窒素および水素等からなる群より選択される一種類以上のガスである。なお、プラズマ処理条件（照射時間、ＲＦ出力、印過電流、ガス流量、電極間ギャップ、プラズマ照射距離）は、特に制限されず、第１のモノマーと基材との結合性（固定化しやすさ）や、用いられる基材の種類、面積等に応じて適宜選択されうる。

　一例として、プラズマ処理における照射時間は、好ましくは１０秒を超え、より好ましくは３０秒以上１０分以下であり、特に好ましくは１～５分である。このような条件であれば、充分な量の第１のモノマーを基材表面に結合させる（固定する）ことができる。

　一例として、プラズマ処理におけるＬＦ出力は、１００～３００Ｗであると好ましく、２００Ｗであるとより好ましい。

　一例として、プラズマ処理におけるガス流量は、５～２０ｓｃｃｍであると好ましく、１５ｓｃｃｍであるとより好ましい。

　プラズマ処理における被処理物（基材）の温度は、特に制限されるものではなく、室温のほか、加熱や冷却を行ってもよい。経済的な観点からは、加熱装置や冷却装置が不要な温度（例えば、５～３５℃）で行われると好ましい。

　プラズマ処理に用いることのできるプラズマ照射装置（システム）としては、特に制限されるものではなく、例えば、ガス分子を導入し、これを励起してプラズマを発生するプラズマ発生管と、このプラズマ発生管の中のガス分子を励起する電極とを有し、プラズマ発生管の一端からプラズマを放出するような構成のプラズマ照射装置（システム）などが例示できるが、こうした構成（システム）に何ら制限されるものではない。例えば、高周波誘導方式、容量結合型電極方式、コロナ放電電極－プラズマジェット方式、平行平板型、リモートプラズマ型、大気圧プラズマ型、低圧プラズマ型、ＩＣＰ型高密度プラズマ型等を採用した装置が挙げられる。また既に市販されているものから、人工血管、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル等への照射に適しているイオン化ガスプラズマ照射装置（システム）、特に大気圧でのプラズマ照射装置（システム）を用いることができる。具体的には、ＴＲＩ－ＳＴＡＲ　ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製のプラズマ照射装置：ＤＵＲＡＤＹＮＥ（商品名または商標名）、ＤＩＥＮＥＲ　ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ製のプラズマ照射装置：ＰＬＡＳＭＡＢＥＡＭ、Ｐｉｃｏ　Ｆｕｌｌ　ＰＣなどを利用できるが、これらに何ら制限されるものではない。

　上記プラズマ処理を行った後、基材を酸素ガス含有雰囲気に暴露することで、基材の表面が酸化され、水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）が生成される。

　《第１のモノマー接触工程》
　本工程では、上記プラズマ照射後の上記基材に上記第１のモノマーを接触させる。これにより、第１のモノマーに含まれる反応性基（例えば、エポキシ基（－Ｃ_２Ｈ_３Ｏ）、グリシジル基（－ＣＨ_２（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ））、アミノ基（－ＮＨ_２）など）と、基材表面に形成された水酸基（－ＯＨ）やカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とが、反応（縮合反応）し、共有結合（例えば、エーテル結合（－Ｏ－）、アミド結合（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）など）が形成されうる。

　本工程において、プラズマ照射後の基材に第１のモノマーを接触させる具体的な方法としては、第１のモノマーをそのまま基材と接触させる方法や、第１のモノマーを溶媒に溶解した第１のモノマー溶液を調製した後、当該第１のモノマー溶液を基材と接触させる方法のいずれであってもよい。より均一な抗血栓性層を形成する観点からは、後者の第１のモノマー溶液を基材と接触させる方法を採用することが好ましい。

　第１のモノマー溶液の調製に使用される溶媒としては、特に制限されず、第１のモノマー（および他の成分を使用する場合には、他の成分）の種類に応じて適切に選択される。高い溶解性の観点から、水（逆浸透膜水（ＲＯ水）、純水、イオン交換水、蒸留水等）；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の有機溶媒などが好ましく使用される。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上を混合して（混合溶媒の形態で）用いてもよい。

　第１のモノマー溶液中の第１のモノマーの濃度は、特に限定されない。例えば、第１のモノマー溶液中の第１のモノマーの濃度は、０．０１～２０質量％であると好ましく、０．０５～１５質量％であるとより好ましく、０．１～１０質量％であると特に好ましく、１～５質量％であると最も好ましい。第１のモノマーの濃度が上記範囲であれば、得られる抗血栓性層は、本発明による効果を充分発揮できる。

　次に、上記のようにして調製された第１のモノマー溶液をプラズマ照射後の基材に接触させる。ここで、「接触」の具体的な方法としては、基材表面に第１のモノマー溶液を塗布する方法や、第１のモノマー溶液に基材を浸漬させる方法などの従来公知の方法を適宜採用することができる。これらのうち、操作が容易な浸漬法を用いることが好ましい。

　なお、人工血管、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル等の細く狭い内面に抗血栓性層を形成する場合、第１のモノマー溶液中に基材を浸漬して、系内を減圧にして脱泡させてもよい。減圧にして脱泡させることにより、細く狭い内面に素早く溶液を浸透させ、基材表面への第１のモノマーの結合を促進できる。

　または、浸漬法による接触は第１のモノマー溶液を攪拌しながら行ってもよい。これにより、第１のモノマー溶液と人工血管、ステントグラフトなどの被処理物との接触をさらに促進できる。上記攪拌は、撹拌子を用いた撹拌、オービタルシェーカー、ロータリーシェーカー、ペイントシェーカー、等の公知の装置を用いて行うことができる。また、攪拌条件は、特に制限されない。人工血管などの被処理物と第１のモノマー溶液とがより効率よく接触できるとの観点から、攪拌速度は、例えば、２００～６００ｒｐｍ、好ましくは３００～４００ｒｐｍである。同様の観点から、浸漬時間（撹拌時間）は、例えば、０．５～２４時間、好ましくは１～１２時間である。なお、浸漬法による接触の際の第１のモノマー溶液の温度は、室温付近（例えば、２０～４０℃）程度でよいが、加熱（例えば、４０～６０℃）してもよい。

　また、基材の一部にのみ抗血栓性層を形成する場合には、基材の一部のみを第１のモノマー溶液中に浸漬することで、当該基材の所望の表面部位に、第１のモノマーを結合させることができる。

　基材の一部のみを第１のモノマー溶液中に浸漬するのが困難な場合には、予め抗血栓性層を形成する必要のない基材の表面部分を着脱（装脱着）可能な適当な部材や材料で保護（被覆等）した上で、当該基材を第１のモノマー溶液中に浸漬させた後、抗血栓性層を形成する必要のない基材の表面部分の保護部材（材料）を取り外すことで、基材の所望の表面部位に第１のモノマーを結合させることができる。ただし、本発明では、これらの形成法に何ら制限されるものではなく、従来公知の方法を適宜利用して、第１のモノマーを結合させることができる。例えば、基材の一部のみを第１のモノマー溶液中に浸漬するのが困難な場合には、浸漬法に代えて、他のコーティング手法（例えば、医療用具の所定の表面部分に、第１のモノマー溶液を、スプレー装置、バーコーター、ダイコーター、リバースコーター、コンマコーター、グラビアコーター、スプレーコーター、ドクターナイフなどの塗布装置を用いて、塗布する方法など）を適用してもよい。なお、医療用具の構造上、円筒状の用具の外表面と内表面の双方が、抗血栓性層を有する必要があるような場合には、一度に外表面と内表面の双方に第１のモノマーを結合させることができる点で、浸漬法（ディッピング法）が好ましく使用される。

　本工程では、必要であれば、第１のモノマーを接触させた後の基材を洗浄してもよい。洗浄処理の方法は特に制限されず、適当な溶剤で洗浄（例えば、超音波洗浄、洗浄溶媒に浸漬する方法、洗浄溶媒をかけ流す方法、等）することによって行うことができる。洗浄時間は特に制限されないが、好ましくは１～６０分である。必要に応じて、上記洗浄処理を複数回（例えば、２～５回）繰り返してもよい。

　《第１の抗血栓性モノマー接触工程》
　本工程では、上記第１のモノマーを接触させた後の上記基材に上記第１の抗血栓性モノマーを接触させる。これにより、基材に結合した第１のモノマー由来のエチレン性不飽和基と、第１の抗血栓性モノマーとが重合し、基材表面に抗血栓性層が形成される。

　本工程において、上記第１のモノマーを接触させた後の上記基材に上記第１の抗血栓性モノマーを接触させる具体的な方法としては、第１の抗血栓性モノマーをそのまま第１のモノマーを接触させた後の基材と接触させる方法や、第１の抗血栓性モノマーを溶媒に溶解した第１の抗血栓性モノマー溶液を調製した後、当該第１の抗血栓性モノマー溶液を第１のモノマーを接触させた後の基材と接触させる方法のいずれであってもよい。より均一な抗血栓性層を形成する観点からは、後者の第１の抗血栓性モノマー溶液を第１のモノマーを接触させた後の基材と接触させる方法を採用することが好ましい。

　第１の抗血栓性モノマー溶液の調製に使用される溶媒（重合溶媒）としては、第１の抗血栓性モノマーおよび適当な重合開始剤を溶解できるものであれば、特に限定されないが、例えば、水（逆浸透膜水（ＲＯ水）、純水、イオン交換水、蒸留水等）；エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のアルコール類；クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の有機溶媒等から選択される１種または２種以上が挙げられるが、これらに限定されない。また、第１の抗血栓性モノマー溶液に含まれる第１の抗血栓性モノマーの濃度は、特に制限されないが、濃度を比較的高く設定することによって、得られるポリマーの重量平均分子量を大きくすることができる。一例として、第１の抗血栓性モノマー溶液中の抗血栓性モノマーの濃度（合計濃度）は、１０質量％以上であることが好ましく、１５質量％以上であることがより好ましい。また、上記単量体濃度（合計濃度）の上限は特に制限されないが、例えば飽和濃度以下であり、例えば７０質量％以下であり、好ましくは５０質量％以下である。

　本工程においては、上記第１のモノマーを接触させた後の上記基材に上記第１の抗血栓性モノマーを接触させることにより、基材に結合した第１のモノマー由来のエチレン性不飽和基と、第１の抗血栓性モノマーとが重合（グラフト重合）する。当該重合の具体的な方法は、特に制限されず、例えば、ラジカル重合法、マクロ開始剤を用いた重合法など、従来公知の重合法を適用することができる。また、重合反応の方法としては、（ｉ）第１の抗血栓性モノマーおよび適当な重合開始剤を重合溶媒に溶解させ、得られた重合反応液を加熱して重合反応を行う方法；（ｉｉ）第１の抗血栓性モノマーを重合溶媒に溶解させ、得られた溶液を、別途調製した重合開始剤溶液と混合して重合反応液を調製し、重合反応を行う方法などが挙げられる。操作の簡便性という観点からは、（ｉ）の方法が好ましい。

　また、重合反応液について、重合反応を行う前に脱気処理を行ってもよい。脱気処理は、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガスで５分～１時間程度バブリングすることによって行うことができる。

　また、このとき用いられる重合開始剤としては、特に制限されず、公知のものを使用できる。好ましくは、重合安定性に優れる点で、ラジカル重合開始剤が用いられ、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ－ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド、３－ヒドロキシ－１，１－ジメチルブチルパーオキシネオデカノエート、α－クミルパーオキシネオデカノエート、１，１，３，３－テトラブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ－ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ－ブチルパーオキシネオヘプタノエート、ｔ－ブチルパーオキシピバレート、ｔ－アミルパーオキシネオデカノエート、ｔ－アミルパーオキシピバレート、ジ（２－エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ（ｓ－ブチル）パーオキシジカーボネート等の過酸化物；アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］ジスルフェートジハイドレート、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］ヒドレート、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］テトラヒドレート、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）等のアゾ化合物；が挙げられる。上記重合開始剤は、１種を単独で使用してもまたは２種以上を併用してもよい。

　また、例えば、上記ラジカル重合開始剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせてレドックス系開始剤として用いてもよい。重合開始剤の配合量（添加量）は、第１の抗血栓性モノマーの合計１００質量％に対して、好ましくは０．０１～５質量％であり、より好ましくは０．０５～３質量％である。または、重合開始剤の配合量（添加量）は、第１の抗血栓性モノマーの合計１００モルに対して、好ましくは０．０１～５モルであり、より好ましくは０．０５～３モルである。かような重合開始剤の配合量（添加量）であれば、重合反応を効率よく進行させることができる。

　また、（ｉｉ）の方法を用いる場合、重合開始剤を予め溶解させる溶媒（重合開始剤溶液の溶媒）としては、重合開始剤を溶解できるものであれば特に制限されないが、上記重合溶媒と同様の溶媒が例示できる。重合開始剤溶液の溶媒は、上記重合溶媒と同じであってもまたは異なってもよいが、重合の制御のしやすさなどを考慮すると、上記重合溶媒と同じ溶媒であることが好ましい。

　上記のように調製される重合反応液を加熱することにより、基材に結合した第１のモノマー由来のエチレン性不飽和基と、第１の抗血栓性モノマーとを重合させることができる。ここで、重合方法は、例えば、上記のラジカル重合の他、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用できるが、操作の簡便性を考慮して、ラジカル重合を用いることが好ましい。

　重合条件は、基材に結合した第１のモノマー由来のエチレン性不飽和基と、第１の抗血栓性モノマーとが重合できる条件であれば特に制限されない。一例として、重合温度は、好ましくは３０～１５０℃、より好ましくは４０～１００℃とするのが好ましい。また、重合時間は、好ましくは３０分～３０時間、より好ましくは１～１０時間である。かような条件であれば、重合反応を効率よく進行させることができる。

　また、重合の際、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を適宜使用してもよい。

　重合反応を行う環境は特に制限されるものではなく、大気雰囲気下、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下等で行うことができるが、窒素ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、重合反応中は、反応液を攪拌してもよい。

　本工程では、必要であれば、第１の抗血栓性モノマーを接触させた後の基材を洗浄してもよい。洗浄処理の方法は特に制限されず、適当な溶剤で洗浄（例えば、超音波洗浄、洗浄溶媒に浸漬する方法、洗浄溶媒をかけ流す方法、等）することによって行うことができる。洗浄時間は特に制限されないが、好ましくは１～６０分である。必要に応じて、上記洗浄処理を複数回（例えば、２～５回）繰り返してもよい。

　《共重合体接触工程》
　本工程では、上記第１の抗血栓性モノマーを接触させた後の上記基材に上記共重合体を接触させる。これにより、基材に結合した抗血栓性モノマー由来のカルボキシル基と、共重合体由来のアミノ基とが反応（脱水縮合反応）し、アミド結合（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）を形成されることで、上記共重合体由来の構成単位Ｃが固定される。

　まず、本工程で使用される共重合体の合成方法について説明する。共重合体は、公知の重合法（ラジカル重合法、マクロ開始剤を用いた重合法、重縮合法）により合成することができる。例えば、各構成単位をランダム状に配置する（共重合体がランダム共重合体である）場合には、（ｉ）第２のモノマー、第２の抗血栓性モノマーおよび適当な重合開始剤、ならびに必要に応じて添加される他の構成単位を構成するモノマーを重合溶媒に溶解させ、得られた重合反応液を加熱して重合反応を行う方法；（ｉｉ）第２のモノマーおよび第２の抗血栓性モノマーならびに必要に応じて添加される他の構成単位を構成するモノマーを重合溶媒に溶解させ、得られた溶液を、別途調製した重合開始剤溶液と混合して重合反応液を調製し、重合反応を行う方法などが挙げられる。操作の簡便性という観点からは、（ｉ）の方法が好ましい。

　ここで、重合溶媒としては、第２のモノマー、第２の抗血栓性モノマーおよび適当な重合開始剤、ならびに必要に応じて添加される他の構成単位を構成するモノマーを溶解できるものであれば、特に限定されないが、例えば、水（逆浸透膜水（ＲＯ水）、純水、イオン交換水、蒸留水等）；エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のアルコール類；クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の有機溶媒等から選択される１種または２種以上が挙げられるが、これらに限定されない。また、重合反応液に含まれる第２のモノマーおよび第２の抗血栓性モノマーならびに必要に応じて添加される他の構成単位を構成するモノマーの濃度は、特に制限されないが、濃度を比較的高く設定することによって、得られる共重合体の重量平均分子量を大きくすることができる。一例として、重合反応液中の第２のモノマーおよび第２の抗血栓性モノマーならびに必要に応じて添加される他の構成単位を構成するモノマーの濃度（合計濃度）は、１０質量％以上であることが好ましく、１５質量％以上であることがより好ましい。また、上記単量体濃度（合計濃度）の上限は特に制限されないが、例えば飽和濃度以下であり、例えば７０質量％以下であり、好ましくは５０質量％以下である。

　重合反応液において、第２のモノマーと、第２の抗血栓性モノマーとの混合比は、上述の好ましい組成（モル比）となるように調整されると好ましい。

　また、このとき用いられる重合開始剤としては、特に制限されず、公知のものを使用できる。好ましくは、重合安定性に優れる点で、ラジカル重合開始剤が用いられ、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ－ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド、３－ヒドロキシ－１，１－ジメチルブチルパーオキシネオデカノエート、α－クミルパーオキシネオデカノエート、１，１，３，３－テトラブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ－ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ－ブチルパーオキシネオヘプタノエート、ｔ－ブチルパーオキシピバレート、ｔ－アミルパーオキシネオデカノエート、ｔ－アミルパーオキシピバレート、ジ（２－エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ（ｓ－ブチル）パーオキシジカーボネート等の過酸化物；アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］ジスルフェートジハイドレート、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］ヒドレート、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］テトラヒドレート、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）等のアゾ化合物；が挙げられる。これらのなかでも重合開始剤は、アゾ化合物であると好ましく、末端にヒドロキシル基またはカルボキシル基を有するアゾ化合物であることがより好ましく、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］ヒドレート、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］テトラヒドレート、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）であることがさらに好ましく、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］テトラヒドレート、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）であることが特に好ましい。上記重合開始剤は、１種を単独で使用してもまたは２種以上を併用してもよい。

　また、例えば、上記ラジカル重合開始剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせてレドックス系開始剤として用いてもよい。重合開始剤の配合量（添加量）は、第２のモノマーおよび第２の抗血栓性モノマーならびに他の構成単位を構成するモノマーの合計１００質量％に対して、好ましくは０．０１～５質量％であり、より好ましくは０．０５～３質量％である。または、重合開始剤の配合量（添加量）は、第２のモノマーおよび第２の抗血栓性モノマーならびに他の構成単位を構成するモノマーの合計　１００モルに対して、好ましくは０．１～５モルであり、より好ましくは０．５～３モルである。かような重合開始剤の配合量（添加量）であれば、共重合体をより効率よく製造することができる。

　上記のように調製される重合反応液を加熱することにより、第２のモノマーおよび第２の抗血栓性モノマーならびに他の構成単位を構成するモノマーを共重合することができる。ここで、重合方法は、例えば、上記のラジカル重合の他、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用できるが、操作の簡便性を考慮して、ラジカル重合を用いることが好ましい。

　重合条件は、第２のモノマーおよび第２の抗血栓性モノマーならびに他の構成単位を構成するモノマーを重合できる条件であれば特に制限されない。一例として、重合温度は、好ましくは３０～１５０℃、より好ましくは４０～１００℃とするのが好ましい。また、重合時間は、好ましくは３０分～３０時間、より好ましくは１～１０時間である。かような条件であれば、共重合体をより効率よく製造することができる。

　重合反応を行う環境は特に制限されるものではなく、大気雰囲気下、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下等で行うこともできる。また、重合反応中は、反応液を攪拌してもよい。

　重合後の共重合体は、再沈殿法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することが好ましく、なかでも、再沈殿法による精製を行うと好ましい。

　精製後の共重合体は、凍結乾燥、減圧乾燥（真空乾燥）、噴霧乾燥、または加熱乾燥等、任意の方法によって乾燥することもできるが、共重合体の物性に与える影響が小さいという観点から、凍結乾燥または減圧乾燥（真空乾燥）が好ましい。

　また、例えば、各構成単位をブロック状に配置する（共重合体がブロック共重合体である）場合には、リビングラジカル重合法またはマクロ開始剤を用いた重合法が好ましく使用される。リビングラジカル重合法としては、特に制限されないが、例えば特開平１１－２６３８１９号公報、特開２００２－１４５９７１号公報、特開２００６－３１６１６９号公報等に記載される方法、ならびに原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）法などが、同様にしてあるいは適宜修飾して適用できる。また、マクロ開始剤を用いた重合法では、例えば、第２のモノマーとパーオキサイド基等のラジカル重合性基とを有するマクロ開始剤を作製した後、そのマクロ開始剤と第２の抗血栓性モノマーとを重合溶媒中で重合させることで、共重合体を作製することができる。

　次に、上記第１の抗血栓性モノマーを接触させた後の上記基材に上記共重合体を接触させる工程について説明する。本工程では、共重合体および溶媒、ならびに必要であれば他の成分を含む溶液（本明細書中、単に「コート液」とも称する）を調製し、当該コート液を基材上に塗布して、上記第１の抗血栓性モノマー由来のカルボキシル基と、共重合体中のアミノ基とを脱水縮合反応させて、アミド基を形成する。

　コート液に含まれる他の成分としては、脱水縮合剤などがある。特に、基材に結合した第１の抗血栓性モノマーのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）と、共重合体由来のアミノ基（－ＮＨ_２）との縮合反応を促進させる観点から、コート液が脱水縮合剤をさらに含むことが好ましい。脱水縮合剤は、水溶性であり、水溶液中でカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）と反応可能であるものであれば特に限定されない。具体的には、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドの水溶性塩、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などが挙げられる。

　コート液が脱水縮合剤をさらに含む場合の、コート液中の脱水縮合剤の量は、特に限定されないが、共重合体に対して過剰に存在することが好ましい。例えば、コート液中の脱水縮合剤は、共重合体１モルに対して、１モルを超え８モル以下、好ましくは１．５～７モル、より好ましくは３～５モルの割合となるような量で存在する。脱水縮合剤量が上記範囲であれば、共重合体由来のアミノ基（－ＮＨ_２）と基材に結合した抗血栓性モノマー由来のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とがより効率よく反応できる。なお、脱水縮合剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。

　コート液の調製に使用される溶媒としては、特に制限されず、共重合体（および他の成分を使用する場合には、他の成分）の種類に応じて適切に選択される。高い溶解性の観点から、水（逆浸透膜水（ＲＯ水）、純水、イオン交換水、蒸留水等）；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の有機溶媒などが好ましく使用される。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上を混合して（混合溶媒の形態で）用いてもよい。

　コート液中の共重合体の濃度は、特に限定されない。例えば、コート液中の共重合体の濃度は、０．０１～２０質量％であると好ましく、０．０５～１５質量％であるとより好ましく、０．１～１０質量％であると特に好ましい。共重合体の濃度が上記範囲であれば、得られる抗血栓性層は、本発明による効果を十分発揮できる。また、溶液の粘度が適切な範囲内となり、操作性（例えば、コーティングのしやすさ）、生産効率の点で好ましい。但し、上記範囲を外れても、本発明の作用効果に影響を及ぼさない範囲であれば、十分に利用可能である。

　上記第１の抗血栓性モノマーを接触させた後の基材表面にコート液を塗布（コーティング）する方法は、特に制限されず、塗布・印刷法、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法、バーコート法（例えば、ワイヤーバー法）、ダイコート法、リバースコート法、コンマコート法、グラビアコート法、ドクターナイフ法など、従来公知の方法を適用することができる。これらのうち、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、バーコート法を用いるのが好ましく、浸漬法を用いるのがより好ましい。

　なお、人工血管、ステントグラフト、カバードステント等の細く狭い内面に抗血栓性層を形成する場合、コート液中に基材を浸漬して、系内を減圧にして脱泡させてもよい。減圧にして脱泡させることにより、細く狭い内面に素早く溶液を浸透させ、抗血栓性層の形成を促進できる。

　または、塗布（コーティング）はコート液を撹拌しながら行ってもよい。これにより、コート液と人工血管などの被処理物との接触をさらに促進できる。上記撹拌は、オービタルシェーカー、ロータリーシェーカー、ペイントシェーカー等の公知の装置を用いて行うことができる。また、撹拌条件は、特に制限されない。人工血管などの被処理物とコート液とがより効率よく接触できるとの観点から、撹拌速度は、例えば、１００～８００ｒｐｍ、好ましくは２００～７００ｒｐｍである。同様の観点から、撹拌時間は、例えば、１～２０時間である。なお、撹拌温度は、室温付近（例えば、２０～４０℃）程度でよいが、使用溶媒の沸点よりも低温であれば加熱してもよい。

　コート液の塗布量は、得られる抗血栓性層の厚み（乾燥膜厚）が上記範囲となるように選択されることが好ましい。

　本工程では、必要であれば、抗血栓性層を洗浄してもよい。ここで、洗浄方法は特に限定されないが、抗血栓性層を洗浄溶媒に浸漬する方法、抗血栓性層に洗浄溶媒をかけ流す方法、またはこれらを組合せてもよい。このとき使用される洗浄溶媒は、抗血栓性層を溶解しないものであれば特に限定されないが、水（例えば、イオン交換水、蒸留水、ＲＯ水、濾過水、滅菌水、精製水等）または温水が好ましく用いられる。洗浄水の温度は特に制限されないが、好ましくは２０℃～８０℃である。また、洗浄時間（洗浄溶媒を抗血栓性層と接触させる時間）は特に制限されないが、好ましくは１～６０分である。上記洗浄工程の後、さらに、乾燥工程を行ってもよい。乾燥方法および乾燥条件（温度、時間等）は特に限定されず、従来公知の方法を用いることができる。

　上記方法によって、抗血栓性に優れた医療用具が製造される。

　［医療用具の用途］
　本発明に係る医療用具は、抗血栓性に優れる。本発明に係る医療用具としては、例えば、体内埋入型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤ等を例示できる。なかでも、医療用具は血管内留置用具であることが好ましく、具体的には、人工血管、ステント、ステントグラフト、カバードステント、人工弁、弁クリップ、補助循環用ポンプカテーテル等が挙げられる。本発明の一実施形態に係る医療用具は、人工血管、ステントグラフト、カバードステントまたはカテーテルである。その他にも以下の医療用具が示される。具体的には、人工気管、人工皮膚、人工心膜等の埋入型医療用具や、人工心臓システム、人工肺システム、人工心肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システムや、留置針、ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテルおよびダイレーターあるいはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテルや、あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤ、スタイレット等や、胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類が例示できる。

　本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。以下の実施例において「部」あるいは「％」の表示を用いる場合があるが、特に断りがない限り、「質量部」あるいは「質量％」を表す。また、特記しない限り、各操作は、室温（２５℃）で行った。

　＜メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）ランダム共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ（１４／１）））の合成＞
　（１）準備
　ウォーターバスを水道水で満たし、ポリプロピレン（ＰＰ）ボールで水面を覆った。次に、このウォーターバスをマグネチックスターラーに載せ、温度を８０℃に設定した。

　（２）ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）の重合
　２５０ｍＬの３口フラスコに、Ｎ－（３－アミノプロピルメタクリルアミド）塩酸塩（ＡＰＭＡ）（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社製）２．００ｇ（１１ｍｍｏｌ）、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）２０．２４ｇ（１５６ｍｍｏｌ）、重合開始剤としての４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）（ＡＣＶＡ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）０．４４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、ならびに１，４－ジオキサン３０ｍＬおよびＲＯ水２０ｍＬを添加した。この３口フラスコに攪拌子を入れ、全ての試薬が溶解するまで室温（２５℃）で攪拌した。３口フラスコの端の口から窒素バブリングを３０分間行った。３口フラスコの中央の口に冷却管を立て、冷却水を流した。反応中の溶液温度を記録するために、３口フラスコの残りの口から熱電対を挿入した。３口フラスコを８０℃に設定したウォーターバスに浸漬させ、３時間反応させた。所定時間反応後、３口フラスコをウォーターバスから取り出し、室温（２５℃）に戻るまで冷却した。これにより、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）を含む反応溶液を得た。

　（３）ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）の精製
　ヘキサンおよびイソピロピルアルコール（ＩＰＡ）を、２５０ｍＬずつ１Ｌビーカーに添加した。この１Ｌビーカーに、上記１－２で得られた反応溶液を注ぎ入れ、１５分間攪拌した後、上澄み液を静かに除去した。沈殿したポリマーを、４：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）・エタノール混合溶液（ＴＨＦ＝４０ｍＬ、エタノール＝１０ｍＬ）に溶解させた（ポリマー溶液１）。さらに、このポリマー溶液１に、７０：３０（ｖ／ｖ）ヘキサン・ＩＰＡ溶液（ヘキサン＝３５０ｍＬ、ＩＰＡ＝１５０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌することによって、ポリマーを沈殿させた後、上澄み液を静かに除去した。沈殿したポリマーを、再び４：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）・エタノール混合溶液（ＴＨＦ＝４０ｍＬ、エタノール＝１０ｍＬ）に溶解させた（ポリマー溶液２）。さらに、このポリマー溶液２に、５００ｍＬのヘキサンを加え、２０分間攪拌することによって、ポリマーを沈殿させた後、上澄み液を静かに除去した。沈殿したポリマーを少量（３０ｍＬ）のエタノールに溶解し、ポリカップに移し替えた。ポリカップをドラフトに入れ、ドラフト内で溶媒を十分飛ばした後、室温（２５℃）で２０時間真空引きし、ポリマーを乾燥させた。これにより、ＭＥＡ－ＡＰＭＡランダム共重合体（ＭＥＡ：ＡＰＭＡ＝１４：１（モル比））［ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）］を得た。

　＜ＰＥＴ製ステントグラフトへの抗血栓性層の形成＞
　（１）ＰＥＴ製ステントグラフト基材の準備
　ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ステントグラフト（細径部の長さ１３５ｍｍ、直径８ｍｍ）を２ｃｍの長さに切り出した。切り出したＰＥＴ製ステントグラフトをエタノールに１分間浸漬させた。この操作を３回繰り返すことで洗浄を行い、ＰＥＴ製ステントグラフト基材（ＰＥＴ製ＳＧ（プラズマ未処理）、比較例１）を得た。

　（２）ＰＥＴ製ステントグラフト基材のプラズマ処理
　洗浄済みのＰＥＴ製ステントグラフトを、ドラフト内で一晩室温乾燥させた後、プラズマ照射装置（Ｐｉｃｏ　Ｆｕｌｌ　ＰＣ，　ＤＩＥＮＥＲ　ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ製、低圧型）にセットし、圧力：０．３ｍｂａｒ、ＰＯＷＥＲ：５０％、導入ガス：Ａｒガス１００％、ＬＦ出力：２００Ｗ、ガス流量：１５ｓｃｃｍの条件にて、３分間プラズマ照射（アルゴンイオン化ガスプラズマ照射）を行った。プラズマ照射後のＰＥＴ製ステントグラフトを大気中に取り出し、３０分間静置した。これにより、表面がプラズマ処理されたＰＥＴ製ステントグラフト基材（ＰＥＴ製ＳＧ（プラズマ処理後））を得た。

　（３）グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）の結合
　ナスフラスコに、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）０．４３５ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）と、エタノール３３ｍＬとを入れ、試薬を溶解させた。ナスフラスコ中の試薬溶液にガラス管を用いて窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にプラズマ処理されたＰＥＴ製ステントグラフト基材を入れ、窒素ガスをさらに５分間導入した後、ナスフラスコの口をゴム栓で覆った。このナスフラスコを３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、ＰＥＴ製ステントグラフトを取り出し、未反応物のＧＭＡをエタノールで１時間洗浄し、室温で乾燥させた。これにより、ＧＭＡが結合したＰＥＴ製ステントグラフト（ＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ）を得た。

　（４）Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）の重合
　ビーカーに、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）５．９１ｇ（２７．４５ｍｍｏｌ）と、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）（Ｖ－７０、富士フイルム和光純薬株式会社製）５．７ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）と、エタノール３０ｍＬとを入れ、全ての試薬が溶解するまで室温で攪拌した。ビーカー中の試薬溶液をナスフラスコに移し、ガラス管を用いて窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にＧＭＡが結合したＰＥＴ製ステントグラフト（ＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ）を入れ、窒素ガスをさらに５分間導入した後、ナスフラスコの口をゴム栓で覆った。このナスフラスコを３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、ＰＥＴ製ステントグラフトを取り出し、未反応物のＣＢＡを除去するために、エタノールに浸漬させることで洗浄し、室温で乾燥させた。これにより、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したＰＥＴ製ステントグラフト（ＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を得た。

　（５）メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））の結合
　４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）（脱水縮合剤）１．２４８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をＲＯ水１．５ｍＬに溶解して、ＤＭＴ－ＭＭ溶液を調製した。上記で合成したメトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＲＯ水に溶解して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を調製した。このｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を５０ｍＬ　Ｆａｌｃｏｎ（登録商標、以下同じ）チューブに移し替え、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したＰＥＴ製ステントグラフト（ＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を投入した。その後、上記ＤＭＴ－ＭＭ溶液を滴下し、直ちにオービタルシェーカーを用いてＦａｌｃｏｎチューブ内の混合物を攪拌した。当該撹拌は、４００ｒｐｍの速度で３時間行った。撹拌後、オービタルシェーカーからＦａｌｃｏｎチューブを外し、室温で一晩静置して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）共重合体の第１級アミノ基（－ＮＨ_２）とＣＢＡのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とを反応させた。ＦａｌｃｏｎチューブからＰＥＴ製ステントグラフトを取り出し、ＲＯ水５０ｍＬに５分間浸漬させた。この操作を３回繰り返すことで洗浄を行い、ＰＥＴ製ステントグラフトをＲＯ水から取り出し、室温で静置して乾燥させた。これにより、ＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたＰＥＴ製ステントグラフト（ＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）、実施例１）を得た。

　＜血液循環試験１＞
　上記で作製した、ＰＥＴ製ＳＧ（プラズマ未処理、比較例１）およびＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）、実施例１のそれぞれについて、以下の手法にて血液循環試験を行い、抗血栓性を評価した。

　（１）循環回路の作製
　ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製チューブ（埼玉化成工業株式会社製、ＳＣＢ０４Ｔ０７０、サイズ：６．０（内径）×９．０（外径）ｍｍ、９．５×１４．２）、異形コネクター（三益化学工業株式会社製、ＣＢ００Ｘ３２０Ｎ）にポリメトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）の０．５質量％メタノール溶液を通液し、抗血栓コートした。ＰＶＣ製チューブに評価用サンプルを挿入し、回路を作製した（図４）。血液循環中にステントグラフトの位置がずれるのを防ぐため、チューブ外側から結束バンドでステントグラフト両端部を狭小化し、これをステントグラフト用の血液循環回路とした。

　（２）血液の入手
　ヘパリン（１０，０００ｕ／１０ｍＬ）１ｍＬと、ＰＢＳ１０ｍＬを予め１Ｌの採血ボトルに添加した。採血ボトルの１０００ｍＬラインまでブタ血液を採血し、ヘパリン濃度１ｕ／ｍＬの血液（１Ｌ）を得た。採血後、その場で組み込み型のフィルターユニット（フィルターユニット：アズワン株式会社、ＦＨ－ＰＰ４７；　メッシュ：ＳＥＦＥＲ社製、ＨＣ－５８）を用いて血液をろ過し、テルモ分離バッグ（テルモ株式会社製、ＢＢ－Ｔ０２０ＣＪ）に充填した。バッグを握りつぶすようにして、バッグ内の空気をできる限り除去した。バッグに接続されたチューブを縛って封止し、血液を実験室まで輸送した。

　（３）実験開始時点の血液についての活性化凝固時間（ＡＣＴ）の測定
　バッグの中央の口に操作アダプター（テルモ株式会社製、ＴＣ－ＭＰ）を挿入した。操作アダプターに留置針（テルモ株式会社製、ＳＲ－ＯＴ１４５１Ｃ）を穿刺した。カテーテルを残して内針を引き抜き、カテーテルのハブに三方活栓（テルモ株式会社製、ＴＳ－ＴＲ２Ｋ）を接続した。５ｍＬテルモシリンジの中を血液で満たし、シリンジ内を一度プライミングした。プライミング後のシリンジに血液を採取した。ヘモクロン（平和物産株式会社、ヘモクロン　シグニチャーエリート）にＡＣＴ測定用カートリッジ（平和物産株式会社、ＪＡＣＴ－ＬＲ）を挿入し、採取した血液を５０μＬ滴下した。画面に表示されたＡＣＴを記録した。以上の測定により、ＡＣＴが２００ｓｅｃ付近であることを確認し、血液を実験に使用した。

　（４）血液循環試験
　５ｍＬのテルモシリンジに４ｍＬの血液を充填後、留置針のカテーテルハブに接続した。カテーテルを通して血液循環回路に血液を充填し、回路の両端を接続した（血液の充填率３５％）。血液を充填した回路を、４０℃のインキュベーター内に設置した回転装置にセットした。回転装置の電源をＯＮにし、血液を２０ｒｐｍで２時間循環させた。

　（５）サンプルの固定および観察
　血液循環後、回転装置の電源をＯＦＦにし、先端をカットしたピペットチューブに循環後の血液を回収した。回路から評価用サンプルを取り出し、生理食塩水で軽く洗浄した。洗浄後のサンプルを１質量％に希釈したグルタルアルデヒド溶液（関東化学工業株式会社、１７５０２－７２）中に４℃で１２時間以上浸漬することで、固定を行った。その後、グルタルアルデヒド溶液からサンプルを取り出し、ＲＯ水で洗浄した。室温で乾燥後、外観を観察した。比較例１および実施例１の各サンプルの外観写真を図５および図６にそれぞれ示す。

　（６）結果
　図５および図６に示すように、実施例１のＰＥＴ製ＳＧ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）は、比較例１のＰＥＴ製ＳＧ（プラズマ未処理）と比較して、血栓形成が著しく抑制されることが確認された。

　＜ｅＰＴＦＥ製人工血管への抗血栓性層の形成＞
　（１）ｅＰＴＦＥ製人工血管基材の準備
　延伸ポリエチレンテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）製人工血管（日本ゴア合同会社製、製品名：ゴアテックス（登録商標）ＥＰＴＦＥグラフトII、ＳＧＳ－０５４Ｌ）を５ｃｍ長さに切り出した。切り出したｅＰＴＦＥ製人工血管をエタノール中に静置することで洗浄を行い、ｅＰＴＦＥ製人工血管基材（ｅＰＴＦＥｇ（プラズマ未処理）、比較例２）を得た。

　（２）ｅＰＴＦＥ製人工血管基材のプラズマ処理
　洗浄済みのｅＰＴＦＥ製人工血管を、プラズマ照射装置（Ｐｉｃｏ　Ｆｕｌｌ　ＰＣ，　ＤＩＥＮＥＲ　ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ製、低圧型）にセットし、圧力：０．３ｍｂａｒ、ＰＯＷＥＲ：５０％、導入ガス：Ａｒガス１００％、ＬＦ出力：２００Ｗ、ガス流量：１５ｓｃｃｍの条件にて、３分間プラズマ照射（アルゴンイオン化ガスプラズマ照射）を行った。プラズマ照射後のｅＰＴＦＥ製人工血管を大気中に取り出し、３０分間静置した。これにより、表面がプラズマ処理されたｅＰＴＦＥ製人工血管基材（ｅＰＴＦＥｇ（プラズマ処理後））を得た。

　（３）グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）の結合
　ガラス瓶に、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）０．１４５ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）と、エタノール１１ｍＬとを入れ、試薬を溶解させた。ガラス瓶中の試薬溶液をガラス管に移し、ガラス管に窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にプラズマ処理されたｅＰＴＦＥ製人工血管基材を入れ、ガラス管より窒素ガスを５分間導入した後、ガラス管をゴム栓で覆った。このガラス瓶を３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、ｅＰＴＦＥ製人工血管を取り出し、未反応物のＧＭＡをエタノールで１時間洗浄し、室温で乾燥させた。これにより、ＧＭＡが結合したｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ）を得た。

　（４）Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）の重合
　ガラス瓶に、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）１．９７ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）と、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）（Ｖ－７０、富士フイルム和光純薬株式会社製）１．９ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）と、エタノール１０ｍＬとを入れ、全ての試薬が溶解するまで室温で攪拌した。ガラス瓶中の試薬溶液をガラス管に移し、ガラス管に窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にＧＭＡが結合したｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ）を入れ、ガラス管より窒素ガスを５分間導入した後、ガラス管をゴム栓で覆った。このガラス瓶を３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、ｅＰＴＦＥ製人工血管を取り出し、エタノールに浸漬させることで洗浄し、未反応物のＣＢＡを除去した。これにより、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ、比較例３）を得た。

　（５）メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））の結合
　４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）（脱水縮合剤）１．２４８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をＲＯ水１．５ｍＬに溶解して、ＤＭＴ－ＭＭ溶液を調製した。上記で合成したメトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＲＯ水に溶解して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を調製した。このｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を５０ｍＬ　Ｆａｌｃｏｎ（登録商標、以下同じ）チューブに移し替え、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を投入した。その後、上記ＤＭＴ－ＭＭ溶液を滴下し、直ちにオービタルシェーカーを用いてＦａｌｃｏｎチューブ内の混合物を攪拌した。当該撹拌は、４００ｒｐｍの速度で３時間行った。撹拌後、オービタルシェーカーからＦａｌｃｏｎチューブを外し、室温で一晩静置して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）共重合体の第１級アミノ基（－ＮＨ_２）とＣＢＡのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とを反応させた。ＦａｌｃｏｎチューブからｅＰＴＦＥ製人工血管を取り出し、ＲＯ水５０ｍＬに５分間浸漬させた。この操作を３回繰り返すことで洗浄を行い、ｅＰＴＦＥ製人工血管をＲＯ水から取り出し、室温で静置して乾燥させた。これにより、ＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたｅＰＴＦＥ製人工血管（ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）、実施例２）を得た。

　＜血液循環試験２＞
　上記で作製した評価用サンプルである、ｅＰＴＦＥｇ（プラズマ未処理、比較例２）、ｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ（比較例３）およびｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）（実施例２）のそれぞれについて、以下の手法にて血液循環試験を行い、抗血栓性を評価した。

　（１）循環回路の作製
　ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製チューブ（Φ４．７ｍｍ）、４．７ｍｍストレートコネクタに、ポリメトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）の０．５質量％メタノール溶液を通液し、抗血栓コートした。ＰＶＣ製チューブの両端にストレートコネクタを接続し、コネクタ間に評価用サンプルを接続した。よじれを防止ために、サンプルの外をΦ９．５ｍｍＰＶＣチューブで補強した。これを人工血管用の血液循環回路とした。

　（２）血液の入手
　上記＜血液循環試験１＞における「（２）血液の入手」と同様の手法で行った。

　（３）実験開始時点の血液についての活性化凝固時間（ＡＣＴ）の測定
　上記＜血液循環試験１＞における「（３）実験開始時点の血液についての活性化凝固時間（ＡＣＴ）の測定」と同様の手法で行った。

　（４）血液循環試験
　全長４３ｃｍの回路を生理食塩水で満たし、４０℃のインキュベーター内に設置した回転装置にセットした。回転装置の電源をＯＮにし、生理食塩水を２０ｒｐｍで１０分間循環させた後、生理食塩水を除去した。次に、回路に４ｍＬの血液を充填し、４０℃のインキュベーター内に設置した回転装置にセットした。回転装置の電源をＯＮにし、血液を２０ｒｐｍで１時間循環させた。

　（５）サンプルの固定および観察
　血液循環後、回転装置の電源をＯＦＦにし、循環後の血液を回収した。回路から評価用サンプルを取り出し、生理食塩水で洗浄した。洗浄後のサンプルを１（ｗ／ｖ）％グルタルアルデヒドＰＢＳ溶液で固定した。４℃で一晩静置した後、サンプルを蒸留水で洗浄した。各サンプルを室温で乾燥し、白金蒸着した後、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察および写真撮影（１０００倍）を行った。比較例２および３ならびに実施例２の各サンプルＳＥＭ写真を図７～図９に示す。

　（６）結果
　図９に示すように、実施例２のｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）は、表面の血栓形成がほとんど確認されなかった。一方、図８に示す比較例３のｅＰＴＦＥｇ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡは、表面の一部に血栓の形成が確認された。このことから、本発明によれば、従来技術と比較して、医療用具の抗血栓性をよりいっそう向上できることがわかる。

　＜シリコーン製チューブへの抗血栓性層の形成＞
　（１）シリコーン製チューブの準備
　シリコーン製チューブ（株式会社ハギテック製、製品名：ラボラン（登録商標）シリコンチューブ、外径２ｍｍ、内径１ｍｍ）を１０ｃｍ長さに切り出した。切り出したシリコーン製チューブをエタノール中に静置することで洗浄を行い、シリコーン製チューブ基材（プラズマ未処理）（比較例４）を得た。

　（２）シリコーン製チューブのプラズマ処理
　洗浄済みのシリコーン製チューブを、プラズマ照射装置（Ｐｉｃｏ　Ｆｕｌｌ　ＰＣ，　ＤＩＥＮＥＲ　ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ製、低圧型）にセットし、圧力：０．３ｍｂａｒ、ＰＯＷＥＲ：５０％、導入ガス：Ａｒガス１００％、ＬＦ出力：２００Ｗ、ガス流量：１５ｓｃｃｍの条件にて、３分間プラズマ照射（アルゴンイオン化ガスプラズマ照射）を行った。プラズマ照射後のシリコーン製チューブを大気中に取り出し、３０分間静置した。これにより、表面がプラズマ処理されたシリコーン製チューブ基材（シリコーン製チューブ（プラズマ処理後））を得た。

　（３）グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）の結合
　ガラス瓶に、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）０．１４５ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）と、エタノール１１ｍＬとを入れ、試薬を溶解させた。ガラス瓶中の試薬溶液をガラス管に移し、ガラス管に窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にプラズマ処理されたシリコーン製チューブ基材を入れ、ガラス管より窒素ガスを５分間導入した後、ガラス管をゴム栓で覆った。このガラス瓶を３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、シリコーン製チューブを取り出し、未反応物のＧＭＡをエタノールで１時間洗浄し、室温で乾燥させた。これにより、ＧＭＡが結合したシリコーン製チューブ（シリコーン製チューブ－ＧＭＡ）を得た。

　（４）Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）の重合
　ガラス瓶に、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）１．９７ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）と、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）（Ｖ－７０、富士フイルム和光純薬株式会社製）１．９ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）と、エタノール１０ｍＬとを入れ、全ての試薬が溶解するまで室温で攪拌した。ガラス瓶中の試薬溶液をガラス管に移し、ガラス管に窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にＧＭＡが結合したシリコーン製チューブ（シリコーン製チューブ－ＧＭＡ）を入れ、ガラス管より窒素ガスを５分間導入した後、ガラス管をゴム栓で覆った。このガラス瓶を３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、シリコーン製チューブを取り出し、エタノールに浸漬させることで洗浄し、未反応物のＣＢＡを除去した。これにより、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したシリコーン製チューブ（シリコーン製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を得た。

　（５）メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））の結合
　４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）（脱水縮合剤）６２４ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をＲＯ水５ｍＬに溶解して、ＤＭＴ－ＭＭ溶液を調製した。上記で合成したメトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＲＯ水に溶解して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を調製した。このｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を５０ｍＬ　Ｆａｌｃｏｎ（登録商標、以下同じ）チューブに移し替え、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したシリコーン製チューブ（シリコーン製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を投入した。その後、上記ＤＭＴ－ＭＭ溶液を滴下し、直ちにオービタルシェーカーを用いてＦａｌｃｏｎチューブ内の混合物を攪拌した。当該撹拌は、１００ｒｐｍの速度で３時間行った。撹拌後、オービタルシェーカーからＦａｌｃｏｎチューブを外し、室温で一晩静置して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）共重合体の第１級アミノ基（－ＮＨ_２）とＣＢＡのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とを反応させた。Ｆａｌｃｏｎチューブからシリコーン製チューブを取り出し、ＲＯ水５０ｍＬに５分間浸漬させた。この操作を３回繰り返すことで洗浄を行い、シリコーン製チューブをＲＯ水から取り出し、室温で静置して乾燥させた。これにより、ＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたシリコーン製チューブ（シリコーン製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）、実施例３）を得た。

　＜血液循環試験３＞
　上記で作製した評価用サンプルである、シリコーン製チューブ（プラズマ未処理、比較例４）、およびシリコーン製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）（実施例３）のそれぞれについて、以下の手法にて血液循環試験を行い、抗血栓性を評価した。

　（１）循環回路の作製
　ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製チューブ（埼玉化成工業株式会社製、ＳＣＢ０４Ｔ０７０、サイズ：６．０（内径）×９．０（外径）ｍｍ、９．５×１４．２）、異形コネクター（三益化学工業株式会社製、ＣＢ００Ｘ３２０Ｎ）にポリメトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）の０．５質量％メタノール溶液を通液し、抗血栓コートした。チューブの両端をコネクターに接続し、ループ状にした。コネクターと反対に位置する箇所に１ｃｍ程度の切り込みを回路と並行な方向に入れ、先端を切断したマイクロピペット用チップを切り込みに挿入した。次に、評価用サンプルを１０ｃｍ程度に切断したうえで、マイクロピペット用チップの内腔をガイドとして、回路内に添わせるように６ｃｍ程度挿入した。マイクロピペット用チップを回路から抜き取り、サンプルが差し込まれた状態となっている回路の差し込み口、および、サンプルの回路外にある開口を接着剤等で封入した。

　（４）血液循環試験
　上記＜血液循環試験１＞における「（４）血液循環試験」と同様の手法で行った。

　（５）サンプルの観察
　血液循環後、回転装置の電源をＯＦＦにし、循環後の血液を回収した。評価用サンプルを回路内から抜き取り、生理食塩水で洗浄したうえで、目視で観察を行った。比較例４および実施例３の各サンプルの外観写真を図１０および図１１にそれぞれ示す。

　（６）結果
　図１１に示すように、実施例３のシリコーン製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）は、表面の血栓形成がほとんど確認されなかった。一方、図１０に示す比較例４のシリコーン製チューブ（プラズマ未処理）は、表面に血栓の形成が確認された。このことから、本発明によれば、医療用具の抗血栓性をよりいっそう向上できることがわかる。

　＜ＰＵ製チューブへの抗血栓性層の形成＞
　（１）ＰＵ製チューブの準備
　ポリウレタン（ＰＵ）製チューブ（テルモ・クリニカルサプライ株式会社製、製品名：ＤｅｗＸ（登録商標）　Ｅｅｒｎａ、外径１．７ｍｍ、内径０．８ｍｍ）を１０ｃｍ長さに切り出した。切り出したＰＵ製チューブをエタノール中に静置することで洗浄を行い、ＰＵ製チューブ基材（プラズマ未処理）を得た。

　（２）ＰＵ製チューブのプラズマ処理
　洗浄済みのＰＵ製チューブを、プラズマ照射装置（Ｐｉｃｏ　Ｆｕｌｌ　ＰＣ，　ＤＩＥＮＥＲ　ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ製、低圧型）にセットし、圧力：０．３ｍｂａｒ、ＰＯＷＥＲ：５０％、導入ガス：Ａｒガス１００％、ＬＦ出力：２００Ｗ、ガス流量：１５ｓｃｃｍの条件にて、３分間プラズマ照射（アルゴンイオン化ガスプラズマ照射）を行った。プラズマ照射後のＰＵ製チューブを大気中に取り出し、３０分間静置した。これにより、表面がプラズマ処理されたＰＵ製チューブ基材（ＰＵ製チューブ（プラズマ処理後））を得た。

　（３）グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）の結合
　ガラス瓶に、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）０．１４５ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）と、エタノール１１ｍＬとを入れ、試薬を溶解させた。ガラス瓶中の試薬溶液をガラス管に移し、ガラス管に窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にプラズマ処理されたＰＵ製チューブ基材を入れ、ガラス管より窒素ガスを５分間導入した後、ガラス管をゴム栓で覆った。このガラス瓶を３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、ＰＵ製チューブを取り出し、未反応物のＧＭＡをエタノールで１時間洗浄し、室温で乾燥させた。これにより、ＧＭＡが結合したＰＵ製チューブ（ＰＵ製チューブ－ＧＭＡ）を得た。

　（４）Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）の重合
　ガラス瓶に、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）１．９７ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）と、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）（Ｖ－７０、富士フイルム和光純薬株式会社製）１．９ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）と、エタノール１０ｍＬとを入れ、全ての試薬が溶解するまで室温で攪拌した。ガラス瓶中の試薬溶液をガラス管に移し、ガラス管に窒素ガスを５分間導入し、系内のガスを窒素ガスで置換した。この試薬溶液にＧＭＡが結合したＰＵ製チューブ（ＰＵ製チューブ－ＧＭＡ）を入れ、ガラス管より窒素ガスを５分間導入した後、ガラス管をゴム栓で覆った。このガラス瓶を３７℃のウォーターバス中に入れ、４時間反応を行った。その後、ＰＵ製チューブを取り出し、エタノールに浸漬させることで洗浄し、未反応物のＣＢＡを除去した。これにより、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したＰＵ製チューブ（ＰＵ製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を得た。

　（５）メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））の結合
　４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）（脱水縮合剤）６２４ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をＲＯ水１．５ｍＬに溶解して、ＤＭＴ－ＭＭ溶液を調製した。上記で合成したメトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）－アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）共重合体（ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ））２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＲＯ水に溶解して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を調製した。このｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）溶液を５０ｍＬ　Ｆａｌｃｏｎ（登録商標、以下同じ）チューブに移し替え、ＧＭＡを介してＣＢＡが重合したＰＵ製チューブ（ＰＵ製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ）を投入した。その後、上記ＤＭＴ－ＭＭ溶液を滴下し、直ちにオービタルシェーカーを用いてＦａｌｃｏｎチューブ内の混合物を攪拌した。当該撹拌は、４００ｒｐｍの速度で３時間行った。撹拌後、オービタルシェーカーからＦａｌｃｏｎチューブを外し、室温で一晩静置して、ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）共重合体の第１級アミノ基（－ＮＨ_２）とＣＢＡのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）とを反応させた。ＦａｌｃｏｎチューブからＰＵ製チューブを取り出し、ＲＯ水５０ｍＬに５分間浸漬させた。この操作を３回繰り返すことで洗浄を行い、ＰＵ製チューブをＲＯ水から取り出し、室温で静置して乾燥させた。これにより、ＧＭＡ、ＣＢＡポリマー鎖を介してＭＥＡ－ＡＰＭＡ共重合体が固定されたＰＵ製チューブ（ＰＵ製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）、実施例４）を得た。

　＜血液循環試験４＞
　上記で作製したＰＵ製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）（実施例４）について、上記＜血液循環試験３＞と同様の手法にて血液循環試験を行い、抗血栓性を評価した。実施例４のサンプルの外観写真を図１２に示す。図１２に示すように、実施例４のＰＵ製チューブ－ＧＭＡ－ｐＣＢＡ－ｐ（ＭＥＡ－ＡＰＭＡ）は、表面の血栓形成がほとんど確認されなかった。

　本出願は、２０２３年７月１４日に出願された日本特許出願番号２０２３－１１６０８１号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として組み入れられている。

　１０…基材、
　１０ａ…基材コア部、
　１０ｂ…基材表面層、
　１１…抗血栓性層、
　１００…医療用具。

Claims

　基材と、
　前記基材に固定されたポリマーを有する抗血栓性層と、
を備える医療用具であって、
　前記ポリマーは、前記基材に結合し、水酸基またはカルボキシル基と反応する反応性基およびエチレン性不飽和基を有する第１のモノマー由来の構成単位ａ；
　カルボキシル基およびエチレン性不飽和基を有する第１の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｂを含むポリマー鎖を有し、かつ、前記構成単位ａと前記ポリマー鎖の末端とが結合した構成単位Ｂ；および
　前記構成単位ｂと結合し、かつ、アミノ基を有する第２のモノマー由来の構成単位ｃ１と、第２の抗血栓性モノマー由来の構成単位ｃ２とを有する共重合体由来の構成単位Ｃ；を有する、医療用具。
　前記第２の抗血栓性モノマーは、下記式（Ｉ）で表されるモノマーから選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の医療用具；

　上記式（Ｉ）中、
　Ｒ^１は水素原子またはメチル基を表し、
　Ｘは式：－Ｏ－（Ｒ^２Ｏ）_ｍ－Ｒ^３で示される基、式：－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨＯＨ）_ｎ－ＣＨ_２ＯＨで示される基またはテトラヒドロフルフリルオキシ基を表し、この際、Ｒ^２は、それぞれ独立して、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキレン基を表し、Ｒ^３は、炭素数１～４の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、ｍは１～５の整数を表し、ｎは１～５の整数を表す。
　前記第２の抗血栓性モノマーは、メトキシメチルアクリレート、２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、３－メトキシプロピルアクリレート（ＭＣ３Ａ）、エトキシメチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート（ＥＥＡ）、２－（２－エトキシエトキシ）エチルアクリレート（ＥＥＥＡ）、エトキシプロピルアクリレート、エトキシブチルアクリレート、プロポキシメチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、メトキシブチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート（ＴＨＦＡ）、メトキシメチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、エトキシメチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、２－（２－エトキシエトキシ）エチルメタクリレート、プロポキシメチルメタクリレート、ブトキシエチルメタクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレートおよびグリセロール（メタ）アクリレートから選択される１種または２種以上である、請求項２に記載の医療用具。
　前記第１のモノマーは、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルアクリレート、３，４－エポキシシクロヘキシルメチルメタクリレート、β－メチルグリシジルアクリレート、β－メチルグリシジルメタクリレートおよびアリルグリシジルエーテルから選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の医療用具。
　前記第１の抗血栓性モノマーは、下記式（ＩＩ）で表されるモノマーから選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の医療用具；

　上記式（ＩＩ）中、
　Ｒ^４は水素原子またはメチル基を表し、
　Ｒ^５は炭素原子数１～６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を表し、
　Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、
　Ｒ^８は炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を表し、
　Ｚは－ＣＯＯ^－を表し、
　Ｙ^１は酸素原子または－ＮＨ－を表す。
　前記第１の抗血栓性モノマーは、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインおよびＮ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインから選択される１種または２種以上である、請求項５に記載の医療用具。
　前記第２のモノマーは、下記式（ＩＩＩ）で表されるモノマーおよびその塩から選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の医療用具；

　上記式（ＩＩＩ）中、
　Ｒ^９は水素原子またはメチル基を表し、
　Ｙ^２は酸素原子または－ＮＨ－を表し、
　ｐは１～４の整数を表す。
　前記第２のモノマーは、アミノメチルアクリルアミド、アミノメチルメタクリルアミド、アミノエチルアクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、アミノプロピルアクリルアミド、アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、アミノブチルアクリルアミド、アミノブチルメタクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルアクリレート、アミノプロピルメタクリレート、アミノブチルアクリレートおよびアミノブチルメタクリレートならびにこれらの塩から選択される１種または２種以上である、請求項７に記載の医療用具。
　前記構成単位Ｃにおける、前記構成単位ｃ１と前記構成単位ｃ２とのモル比（ｃ１：ｃ２）は、１：１～１：２０である、請求項１に記載の医療用具。
　前記基材は、プラスチック基材を含む、請求項１に記載の医療用具。
　前記プラスチック基材は、多孔質体である、請求項１０に記載の医療用具。
　前記医療用具は、人工血管、ステントグラフト、カバードステントまたはカテーテルである、請求項１に記載の医療用具。
　前記基材表面の少なくとも一部にプラズマを照射することと、
　前記プラズマ照射後の前記基材に前記第１のモノマーを接触させることと、
　前記第１のモノマーを接触させた後の前記基材に前記第１の抗血栓性モノマーを接触させることと、
　前記第１の抗血栓性モノマーを接触させた後の前記基材に前記共重合体を接触させることと、
を有する、請求項１に記載の医療用具の製造方法。