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WO2024217531A1 - Cyp11a1抑制剂及其用途 - Google Patents

Cyp11a1抑制剂及其用途 Download PDF

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WO2024217531A1
WO2024217531A1 PCT/CN2024/088772 CN2024088772W WO2024217531A1 WO 2024217531 A1 WO2024217531 A1 WO 2024217531A1 CN 2024088772 W CN2024088772 W CN 2024088772W WO 2024217531 A1 WO2024217531 A1 WO 2024217531A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
membered
mmol
heterocycloalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/088772
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李瑶
石宗军
陈雷
张浩亮
黄帅
王鹏程
史少辉
张小海
杨爽
唐平明
张晨
严庞科
Original Assignee
西藏海思科制药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西藏海思科制药有限公司 filed Critical 西藏海思科制药有限公司
Publication of WO2024217531A1 publication Critical patent/WO2024217531A1/zh

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and in particular relates to a small molecule compound having CYP11A1 selective inhibitory activity, its stereoisomers, deuterated substances, solvates, cocrystals or pharmaceutically acceptable salts, and use thereof in preparing medicines for treating related diseases.
  • Cytochrome p450 monooxygenase 11a1 (cyp11a1), also known as cholesterol side chain cleavage enzyme, is mainly involved in drug metabolism-related catalytic reactions and the synthesis of cholesterol, steroids and other lipids.
  • CYP11A1 protein is located in the inner membrane of mitochondria and catalyzes the conversion of cholesterol to pregnenolone, which is the first and rate-limiting step in steroidogenesis. The reaction is carried out in the mitochondria of the adrenal cortex and is catalyzed by cytochrome CYP11A1 (also called P450scc). Together with CYP11A1, Adx and AdR also work together.
  • CYP11A1, Adx and AdR belong to the cholesterol hydroxylase/lyase system (CH/L), which catalyzes the initial step of steroid synthesis in mammals, that is, the process of generating pregnenolone from cholesterol.
  • Pregnenolone is an important precursor of steroid hormones.
  • the reaction process includes three consecutive monooxygenation reactions, namely the formation of 22R-hydroxycholesterol (22HC), the formation of 20R, 22R-dihydroxycholesterol, and the cleavage of the C20-C22 bond. Each monooxygenation reaction requires the participation of two electrons and one molecular oxygen.
  • the electrons are provided by NADPH and transferred to P450scc through NADPH-AdR and Adx.
  • Adx forms a complex with P450scc and can act as a mobile electron transporter.
  • CYP11A1 is mainly expressed in the placenta, responding to the synthesis of placental hormones such as progesterone and testosterone, and is also highly expressed in the adrenal glands and testes, but is hardly expressed in other tissues.
  • cyp11a1 which is a key enzyme in the steroid biosynthesis upstream of cyp17a1
  • complete blocking of the entire steroid biosynthesis can be achieved. Therefore, cyp11a1 inhibitors may have great potential for treating steroid hormone-dependent cancers such as prostate cancer, even in the late stages of the disease, especially in those patients who show hormone refractory. It has recently been demonstrated that compounds with cyp11a1 inhibition significantly inhibit tumor growth in vivo in a mouse crpc xenograft model.
  • CYP11A1 inhibitors with good activity, high safety and few side effects have been discovered, which have good clinical development prospects and can be used to treat cancer or other proliferative diseases or disorders.
  • the present invention provides a small molecule compound having CYP11A1 inhibitory activity, and a stereoisomer, deuterated form, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a structure of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5),
  • X is selected from CH or N;
  • Xa is selected from CH or N;
  • A is selected from 4-14 membered heterocyclyl, 4-6 membered heterocycloalkylene, (C 3-4 cycloalkyl) 0-1 -NHSO 2 -C 1-4 alkyl, 5-6 membered cycloalkyl, wherein the heterocyclyl and heterocycloalkylene contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkylene, and alkyl are optionally substituted by 1-4 RA ;
  • A is selected from a 4-14 membered heterocyclyl, a 5-6 membered cycloalkyl or a phenyl group, wherein the heterocyclyl group contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the heterocyclyl, cycloalkyl, and phenyl group are optionally substituted with 1-4 RA groups;
  • A is selected from 4-6 membered monocyclic heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl spiro 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 10-14 membered partially unsaturated tricyclic heterocycloalkyl, cyclopropyl-NHSO 2 -C 1-2 alkyl, -NHSO 2 -C 1-2 alkyl, cyclohexyl, 4 membered
  • A is selected from 4-8 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkylene, (C 3-4 cycloalkyl) 0-1 -NHSO 2 -C 1-2 alkyl, 5-6 membered cycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the cycloalkyl, heterocycloalkyl, and alkyl are optionally substituted with 1-4 RA ;
  • A is selected from 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkylene, (C 3-4 cycloalkyl) 0-1 -NHSO 2 -C 1-2 alkyl, 5-6 membered cycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the cycloalkyl, heterocycloalkyl, and alkyl are optionally substituted with 1-4 RA ;
  • A is selected from 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl spiro 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 10-14 membered partially unsaturated tricyclic heterocycloalkyl, cyclopropyl-NHSO 2 -C 1-2 alkyl, -NHSO 2 -C 1-2 alkyl, cyclohexyl, 4 membered partially uns
  • A is selected from azetidinyl, aziridine, azetyl, oxirane, oxirane, 4-membered heterocycloalkylene, cyclopropyl-NHSO 2 -C 1-2 alkyl, cyclobutyl-NHSO 2 -C 1-2 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, containing 1-3 heteroatoms selected from N, O, S; the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxirane, oxirane, oxirane, heterocycloalkyl, alkyl is optionally substituted with 1-4 RA ;
  • A is selected from 4-6 membered monocyclic heterocyclyl, which is optionally substituted with 1-4 RA ;
  • A is selected from 7-9 membered bicyclic heterocyclyl, which is optionally substituted with 1-4 RA ;
  • A is selected from one of the groups formed by the following structures optionally substituted with 1-4 RA :
  • A is selected from one of the groups formed by the following structures optionally substituted with 1-4 RA :
  • A is selected from one of the groups formed by the following structures optionally substituted with 1-4 RA :
  • A is selected from one of the groups formed by the following structures:
  • Ring A is selected from one of the groups formed by the following structures:
  • A1 is selected from the following groups: Or selected from Or selected from Or selected from
  • A1 is selected from the following groups:
  • A1 is selected from the following groups:
  • A1 is selected from the following groups:
  • A1 is selected from the following groups:
  • RA2 is selected from -NH-S(O) 2 - C1-4alkyl , -S(O) 2- ( CH2 ) p - Ra , -P(O)-( C1-4alkyl ) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra , wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenatedC1-4alkyl;
  • A2 is selected from 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl spiro 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 10-14 membered partially unsaturated tricyclic heterocycloalkyl, cyclopropyl- NHSO2 - C1-2 alkyl, -NHSO2 - C1-2 alkyl, 4 membered heterocycloalkylethylene, wherein the
  • the A2 ring is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RA :
  • A3 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 RA :
  • formula (Ia) In formula (I-2) In formula (Ib) Or in formula (II-a) is independently selected from one of the groups formed by the following structures:
  • B is selected from phenyl, 6-12 membered bicyclic heterocyclic group, 6-12 membered heteroaryl, wherein the heterocyclic group and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the heterocyclic group, heteroaryl, and phenyl are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • B is selected from 6-12 membered bicyclic carbocyclyl, 6-12 membered bicyclic heterocyclyl, 6-12 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the carbocyclyl, heterocyclyl, and heteroaryl are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • B is selected from phenyl, 6-10 membered bicyclic heterocyclic group, 6-10 membered heteroaryl, wherein the heterocyclic group and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the heterocyclic group, heteroaryl, and phenyl are optionally substituted with 1-4 R B ;
  • B is selected from phenyl, 6-8 membered bicyclic heterocyclic group, 6-8 membered heteroaryl, wherein the heterocyclic group and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the heterocyclic group, heteroaryl, and phenyl are optionally substituted with 1-4 R B ;
  • B is selected from 6-membered heteroaryl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered carbocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered heteroaryl and 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered aryl and 5-6-membered aryl, 4-6-membered heterocyclyl spiro 5-6-membered heteroaryl, phenyl, benzo 5-6-membered heterocyclyl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl, heteroaryl, carbocyclyl, phenyl, and aryl are optionally substituted with 1-4 R B ;
  • B is selected from 6-membered heteroaryl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered carbocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered heteroaryl and 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered aryl and 5-6-membered aryl, 4-6-membered heteroaryl, Cyclic spiro 5-6 membered heteroaryl, benzo 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclic group, heteroaryl group, carbocyclic group, and aryl group are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • B is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB : Or selected from Or selected from
  • B is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB :
  • B is selected from one of the groups formed by the following structures optionally substituted with 1-4 RB :
  • Selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Among them, ⁇ indicates connection with L 1 , and * indicates connection with L 2 ;
  • R B1 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • B1 is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • Selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Among them, ⁇ indicates connection with L 1 , and * indicates connection with L 2 ;
  • R B2 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • B2 is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB :
  • B2 is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • the B2 ring is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB :
  • the B2 ring is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB :
  • Selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Among them, ⁇ indicates connection with L 1 , and * indicates connection with L 2 ;
  • B3 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : or B2;
  • B3 is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB :
  • the B3 ring is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB :
  • Selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Among them, ⁇ indicates connection with L 1 , and * indicates connection with L 2 ;
  • the B4 ring is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 RB :
  • the B5 ring is optionally substituted by 1 to 4 R B groups as follows
  • Selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Among them, ⁇ indicates connection with L 1 , and * indicates connection with L 2 ;
  • R B6 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • Selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Among them, ⁇ indicates connection with L 1 , and * indicates connection with L 2 ;
  • C is selected from phenyl, 6-12 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclic group, 8-14 membered tricyclic heterocyclic group, Y 1 -phenyl, Y 1 -5 to 10 membered heteroaryl, said heterocyclic group and heteroaryl group contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; said heterocyclic group, heteroaryl group and phenyl group are optionally substituted by 1 to 4 R C ;
  • C is selected from phenyl, 6-12 membered bicyclic carbocyclyl, 6-12 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclyl, 8-14 membered tricyclic heterocyclyl, wherein the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the cycloalkyl, heterocyclyl, and phenyl are optionally substituted with 1-4 R C ;
  • C is selected from phenyl, 6-10 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclyl, 8-11 membered tricyclic heterocyclyl, Y 1 - Phenyl, Y 1 -5 to 8 membered heteroaryl, the heterocyclic group or heteroaryl group contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the heterocyclic group, heteroaryl group, and phenyl group are optionally substituted by 1 to 4 R C ;
  • C is selected from phenyl, 6-8 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclyl, 8-10 membered tricyclic heterocyclyl, Y 1 -phenyl, Y 1 -5 to 7 membered heteroaryl, said heterocyclyl or heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, S; said heterocyclyl, heteroaryl, phenyl is optionally substituted by 1 to 4 R C ;
  • C is selected from phenyl, 6-7 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclyl, 8-10 membered tricyclic heterocyclyl, Y 1 -phenyl, Y 1 -5 to 6 membered heteroaryl, said heterocyclyl or heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, S; said heterocyclyl, heteroaryl, phenyl is optionally substituted by 1 to 4 R C ;
  • C is selected from phenyl, 5-7 membered heterocyclylphenyl, 5-6 membered carbocyclylphenyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl and 3-6 membered cycloalkyl, 9-12 membered tricyclic heterocyclyl, Y 1 -phenyl, Y 1 -5 to 6 membered heteroaryl, the heterocyclyl, heterocycloalkyl, heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, S; the phenyl, heterocyclyl, carbocyclyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl is optionally substituted by 1-4 R C ;
  • C is selected from phenyl, 5-7 membered heterocyclylphenyl, 5-6 membered carbocyclylphenyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; the phenyl, heterocyclyl and carbocyclyl are optionally substituted by 1-4 R C ;
  • C is selected from phenyl, 5-7 membered heterocyclylphenyl, 5-6 membered carbocyclylphenyl, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, S; the phenyl, heterocyclyl, carbocyclyl is optionally substituted by 1-4 R C ;
  • C is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 R C :
  • C is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 R C :
  • the C ring is selected from one of the following groups optionally substituted with 1-4 R C :
  • R C1 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R C :
  • R C1 is selected from -OC 3-5 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 2-4 alkynyl, -SCF 3 , -SF 5 , -(NH) p -P(O)(C 1-4 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -OC 1-4 alkyl;
  • R C1 is selected from cyclopropyl, -O-cyclopropyl, acetylene, -SCF 3 , -SF 5 , -NH-P(O)(CH 3 ) 2 , -P(O)(CH 3 ) 2 , -CH 2 -O-CH 3 ;
  • the C1 ring is selected from the following groups optionally substituted with 1-4 R C :
  • R A is independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -(CH 2 ) p -R a , -P(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , -NHC(O)-R a , -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -NHC(O)-C 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl or -NHR a , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl
  • RA is independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O)2- (CH2 )p-R a, -P(O)-(C1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 )p-R a , -NHC(O) -R a , -C(O)N( C1-4 alkyl) 2 , or -NHC(O) -C1-4 alkyl, and the alkyl, alkenyl, and alkynyl groups are optionally further substituted by 1-4 halogen, OH, NH2, CN, -O-halogen
  • RA is selected from -S(O) 2- ( CH2 ) p -R a , -P(O)-( C1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p -R a , -S(O) 2 - C1-2 alkyl, -NHC(O)-R a , -C(O)N( C1-4 alkyl) 2 , or -NHC(O) -C1-2 alkyl, wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O- haloC1-2 alkyl, or deuterium;
  • RA is selected from -S(O) 2- ( CH2 ) p - Ra , -S(O) 2 - C1-2alkyl , -C(O) -ORa , -C(O)-CH2 - Ra , -NHC(O) -Ra , -C(O)N( C1-4alkyl ) 2 or -NHC(O) -C1-2alkyl , wherein the alkyl group is optionally further substituted by 1-4 groups selected from F, Cl, Br, OH, NH 2 , CN or D group substitution;
  • RA is independently selected from H, halogen, CN, OH, NO2 , COOH, C1-4 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-4 alkyl, -S(O) 2 - C1-4 alkyl, -S(O) 2- ( CH2 ) p -R a , -P(O)-( C1-4 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p -R a , or -NHC(O)-R a , or -C(O)N( C1-4 alkyl) 2 , and the alkyl, alkenyl, alkynyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenated
  • RA is independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C1-2 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -OC1-2 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-4 alkyl, -S(O) 2- ( CH2 ) p -R a , -P(O)-( C1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p -R a or -NHC(O)-R a , and the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenated C1-4 alkyl;
  • RA is independently selected from COOH, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl- Ra , -P(O)-( C1-2 alkyl) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra or -NHC(O) -Ra , and the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O- halogenatedC1-2 alkyl;
  • RA is independently selected from COOH, -OC1-2alkyl , -NH-S(O) 2 - C1-2alkyl , -S(O) 2 - C1-2alkyl , -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -P(O)-( C1-2alkyl ) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra or -NHC(O) -Ra , and the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O- halogenatedC1-2alkyl ;
  • each RA is independently selected from COOH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -NH-S(O) 2 - CH3 , -NH-S(O) 2 - CH2CH3 , -S(O) 2 - CH3 , -S (O) 2 - CH2CH3 , -S(O) 2 - CH3 -R a , -S(O) 2 - CH2CH3 - R a , -P(O)-( CH2CH3 ) 2 , -P(O)-( CH3 ) 2 , -C(O)-OR a , -CH2 - C(O)-R a , -C(O) -CH2 -R a , or -NHC(O)-R a ;
  • each RA is independently selected from: -P(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , -NH-S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -COOH, -C 1-4 alkyl-C(O)-4-6 membered heterocycloalkyl, -C(O)-C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -C(O)-C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C(O)-O-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-C 3-5 cycloalkyl
  • RA is independently selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -P(O)-( C1-2alkyl ) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra , or -NHC(O) -C3-5cycloalkyl , wherein the alkyl group is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, or -O-halogenated C1-2alkyl ;
  • RA is independently selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl , -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -P(O)-( C1-2alkyl ) 2 , or -NHC(O) -C3-5cycloalkyl , wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenated C1-2alkyl ;
  • RA is selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -P(O)-( C1-2alkyl ) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra , -S(O) 2 - C1-2alkyl or -NHC(O) -C3-5cycloalkyl , wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O- halogenatedC1-2alkyl ;
  • RA is selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -S(O) 2 - C1-2alkyl , -C(O) -ORa , -C(O)-CH2 - Ra or -NHC(O) -C3-5cycloalkyl , wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from F, Cl, Br, OH, NH2, CN;
  • RA is selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl -R a , -S(O) 2 - C1-2alkyl , wherein the alkyl is optionally further 1-4 groups selected from F, Cl, Br, OH, NH 2 , CN;
  • RA is selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl , wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from F, Cl, Br, OH, NH2 , CN;
  • RA is selected from -NHC(O) -Ra ;
  • each RA is independently selected from -S(O) 2 - CH3 , -P(O)-( CH3 ) 2 , Or selected from -NHS(O) 2 -CH 3 ,
  • RA is selected from
  • each RA is independently selected from -CF3 , -S(O) 2CH3 , -COCD3 , -CON( CH3 ) 2 , -COCH2CN, -CH2CH2OH , -NHCOCD3, -NHCOCH3 , -NHS ( O) 2CH3 , -NHCOCF2CH3 , -NHCOCH2CN , -NHCOCH2CF3 ,
  • R A1 is each independently selected from H, halogen, CN, OH, NO 2 , COOH, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-2 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -C 1-2 alkyl-R a , -P(O)-(C 1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , and the alkyl, alkenyl, alkynyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH 2 , CN, -O-halogenated C 1-2 alkyl;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-2 alkyl, C1-2 alkyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted with halogen, C1-2 alkyl, halogenated C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 , wherein the alkyl is further substituted with 1-3 groups selected from OH and CN ;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -O-cyclopropyl, -CD3 , -CH2D, -CHD2 , methyl, ethyl, the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted with halogen, C1-2 alkyl, halogenated C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl , OH, -S(O) 2 - CH3 , the methyl, ethyl is further substituted with 1-3 groups selected from OH, CN;
  • Ra is selected from ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy, -O-cyclopropyl, -CD3, methyl, ethyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy is optionally further substituted with F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CD3 , -CH2D , -CHD2 , OH, -S(O) 2 - CH3 , wherein the methyl, ethyl is further substituted with 1-3 groups selected from OH , CN;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-4 alkyl, wherein the alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkyl, alkoxy is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-substituted C1-4 alkyl, deuterated C1-4 alkyl, 6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, -O-halo-substituted C1-4 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 , wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O,
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-2 alkyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C1-2 alkyl, halogenated C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl, OH, -S(O)2 - CH3 ;
  • Ra is selected from ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, Methoxy, ethoxy, -O-cyclopropyl, -CD 3 , wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy may be further substituted with F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CD 3 , -CH 2 D, -CHD 2 , OH, -S(O) 2 -CH 3 ;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-4 alkyl, wherein the alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from 6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, -O-halogenated C1-4 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 , wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-2 alkyl, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C1-2 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 ;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -O-cyclopropyl, -CD3 , -CH2D , -CHD2 , wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted with halogen, C1-2 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 ;
  • Ra is selected from ethynyl, propynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy, -O-cyclopropyl, -CD3 , wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy is optionally further substituted by F, Cl, Br, methyl, ethyl, OH, -S(O) 2 - CH3 ;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from 6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, -O-halogenated C1-4 alkyl, OH or -S(O) 2 - CH3 , wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from 6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, -O-halogenated C1-2 alkyl, OH or -S(O) 2 - CH3 , wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted with halogen, C1-2 alkyl, OH or -S(O) 2 - CH3 ;
  • Ra is selected from ethynyl, propynyl, butynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, wherein the ethynyl, propynyl, butynyl, cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl is optionally further substituted by a C1-2 alkyl, OH group;
  • Ra is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, pyrazolyl, -CD3 , wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, pyrazolyl are optionally further substituted with F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CD3 , -CH2D , -CHD2 ;
  • R C are each independently selected from CN, OH, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl;
  • R C is each independently selected from methyl, ethyl, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl or selected from -O-cyclopropyl, cyclopropyl;
  • R C are each independently selected from -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, cyclopropyl;
  • L 1 and L 2 are each independently selected from W 1 -R L -W 2 , the left side of L 1 is linked to A, and the left side of L 2 is linked to B; L 1 and L 2 are not simultaneously a bond;
  • RL is selected from a bond, a C1-4 alkylene group, a C2-4 alkenylene group, and the alkylene group and the alkenylene group are optionally further substituted with 1-4 RL1 groups ;
  • RL is selected from a bond, C1-2 alkylene, C2-4 alkenylene, 3-6 membered cycloalkyl, wherein the alkylene, alkenylene, cycloalkyl is optionally further substituted with 1-4 RL1 ;
  • R W1 is selected from H, C 1-4 alkyl, halogen
  • R W1 is selected from H, C 1-2 alkyl, halogen
  • R W1 is selected from H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , F, Cl, Br;
  • L1 is selected from a bond, C1-2 alkylene-O, C1-2 alkylene, N( C1-2 alkylene) -C1-2 alkylene, -O-, wherein the alkylene is optionally further substituted with 1-3 R L1 ;
  • L1 is selected from a bond, -CH2 - O-, -CH2CH2 - O-, ethylene, propylene, wherein the -CH2- is optionally further substituted with 1-3 R L1 ;
  • R L1 is independently selected from F, Cl, Br, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl;
  • L 2 is selected from: a bond, -C 1-4 alkyl-NH-C(C 1-4 alkyl)-, -C 1-4 alkyl-NH-C(haloC 1-4 alkyl)-, -C 1-4 alkyl-NH-C(O)-, -CH 2 -N(CH 3 )-C 1-4 alkyl- , -CH 2 -C 3-4 cycloalkyl or selected from -N(CH 3 )-;
  • L2 is selected from a bond, -CH2- , -CH( CH3 )- or -N( CH3 )-, wherein said -CH2- , -CH( CH3 )- are optionally further substituted by 1-3 RL1s ;
  • L 2 is selected from -CH 2 -, wherein the -CH 2 - is optionally further substituted with 1-3 R L1 ;
  • R L1 are each independently selected from F, Cl, Br, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl;
  • L 1A is selected from The left end of L 1A is connected to the piperidine ring;
  • L 2A is selected from NH, O,
  • L 2A The left end of L 2A is linked to the pyrone ring
  • p is selected from 0, 1, 2, 3, 4; n1, n2, n3, n4 are each independently selected from 0, 1, 2, 3; m1, m2, m3, m4 are each independently selected from 0, 1, 2, 3;
  • n1 is selected from 1, 2 or 3;
  • n3 is selected from 0, 1 or 2.
  • p is selected from 0, 1, 2, 3; in some embodiments, p is selected from 0, 1, 2; in some embodiments, p is selected from 0, 1; in some embodiments, p is selected from 0;
  • B, L 2 , C together with the atoms to which they are attached form a tetracyclic heterocyclic group, optionally substituted by H, halogen, CN, OH, NO 2 , ⁇ O, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, —OC 1-4 alkyl, —O-halogenated C 1-4 alkyl;
  • the compound satisfies at least one of the following conditions:
  • A is selected from one of the groups formed by the following structures optionally substituted by 1 to 4 RA :
  • B is selected from one of the following groups optionally substituted by 1 to 4 RBs :
  • the C ring is selected from one of the following groups optionally substituted by 1-4 R C :
  • B, L 2 , C together with the atoms to which they are attached form a tetracyclic heterocycloalkyl group, which is optionally substituted by H, halogen, CN, OH, NO 2 , ⁇ O, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, —OC 1-4 alkyl, —O-halogenated C 1-4 alkyl;
  • At least one RA is selected from: -P(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , -NH-S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -COOH, -C 1-4 alkyl-C(O)-4-6 -C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -C(O)-C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C(O)-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-C 3-5 cycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl
  • L 2 is selected from the group consisting of a bond, -C 1-4 alkyl-NH-C(C 1-4 alkyl)-, -C 1-4 alkyl-NH-C(halogenated C 1-4 alkyl)-, -C 1-4 alkyl-NH-C(O)-, -CH 2 -N(CH 3 )-C 1-4 alkyl- , and -CH 2 -C 3-4 cycloalkyl.
  • B is selected from 6-12 membered bicyclic carbocyclic group, 6-12 membered bicyclic heterocyclic group, 6-12 membered heteroaryl group, wherein the heterocyclic group and heteroaryl group contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the carbocyclic group, heterocyclic group, and heteroaryl group are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • C is selected from phenyl, 6-12 membered bicyclic carbocyclic group, 6-12 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclic group, 8-14 membered tricyclic heterocyclic group, the heterocyclic group contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, S; the cycloalkyl, heterocyclic group, phenyl group is optionally substituted by 1-4 R C ;
  • L 1 and L 2 are each independently selected from W 1 -R L -W 2 , the left side of L 1 is linked to A, and the left side of L 2 is linked to B; L 1 and L 2 are not simultaneously a bond;
  • RL is selected from a bond, C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene, 3-6 membered cycloalkyl, wherein the alkylene, alkenylene, cycloalkyl is optionally further substituted by 1-4 RL1s ;
  • R W1 is selected from H, C 1-4 alkyl, halogen
  • B, L 2 , C together with the atoms to which they are attached form a tetracyclic heterocyclic group, optionally substituted with 1-4 groups selected from halogen, CN, OH, NO 2 , ⁇ O, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, —OC 1-4 alkyl, —O-haloC 1-4 alkyl;
  • R A is independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -(CH 2 ) p -R a , -P(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , -NHC(O)-R a , -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 or -NHC(O)-C 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl or -NHR a , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl or
  • R A is each independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -(CH 2 ) p -R a , -P(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , -NHC(O)-R a or -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -NHC(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted by 1-4 atoms selected from 1-4
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-4 alkyl, wherein the alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkyl, alkoxy is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-substituted C1-4 alkyl, deuterated C1-4 alkyl, 6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, -O-halo-substituted C1-4 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 , wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3, 4.
  • B is selected from phenyl, 6-12 membered bicyclic heterocyclic group, 6-12 membered heteroaryl, wherein the heterocyclic group and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the heterocyclic group, heteroaryl, and phenyl are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • C is selected from phenyl, 6-12 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclic group, 8-14 membered tricyclic heterocyclic group, Y 1 -phenyl, Y 1 -5 to 10 membered heteroaryl, said heterocyclic group and heteroaryl group contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; said heterocyclic group, heteroaryl group and phenyl group are optionally substituted by 1 to 4 R C ;
  • L 1 and L 2 are each independently selected from W 1 -R L -W 2 , the left side of L 1 is linked to A, and the left side of L 2 is linked to B; L 1 and L 2 are not simultaneously a bond;
  • RL is selected from a bond, C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene, 3-6 membered cycloalkyl, wherein the alkylene, alkenylene, cycloalkyl is optionally further substituted by 1-4 RL1s ;
  • R W1 is selected from H, C 1-4 alkyl, halogen
  • B, L 2 , C together with the atoms to which they are attached form a tetracyclic heterocyclic group, optionally substituted by H, halogen, CN, OH, NO 2 , ⁇ O, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, —OC 1-4 alkyl, —O-halogenated C 1-4 alkyl;
  • RA is each independently selected from H, halogen, CN, OH, NO2 , COOH, C1-4 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-4 alkyl, -S(O) 2- ( CH2 ) p , -S(O) 2- ( CH2 ) p -R a , -P(O)-( C1-4 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p -R a , and the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, and -O-halogenated C1-4 alkyl;
  • R a is selected from C 2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from 6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C 2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, -O-halogenated C 1-4 alkyl, OH, and the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • the compound satisfies at least one of the following conditions:
  • A is selected from one of the groups formed by the following structures optionally substituted by 1 to 4 RA :
  • B is selected from one of the following groups optionally substituted by 1 to 4 RBs :
  • the C ring is selected from one of the following groups optionally substituted by 1-4 R C :
  • B, L 2 , C together with the atoms to which they are attached form a tetracyclic heterocycloalkyl group, which is optionally substituted by H, halogen, CN, OH, NO 2 , ⁇ O, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, —OC 1-4 alkyl, —O-halogenated C 1-4 alkyl;
  • At least one RA is selected from: -P(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , -NH-S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -COOH, -C 1-4 alkyl-C(O)-4-6 membered heterocycloalkyl, -C(O)-C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -C(O)-C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C(O)-O-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-C 3-5 cycloalky
  • At least one RB is selected from: C1-4 alkyl, halogen, -C1-4 alkoxy, CN, halogenated C1-4 alkyl, SF5 , -P(O)-( C1-4 alkyl) 2 , C2-4 alkynyl, C2-4 alkenyl, C3-5 cycloalkyl, C5-6 heteroaryl;
  • L 2 is selected from the group consisting of a bond, -C 1-4 alkyl-NH-C(C 1-4 alkyl)-, -C 1-4 alkyl-NH-C(halogenated C 1-4 alkyl)-, -C 1-4 alkyl-NH-C(O)-, -CH 2 -N(CH 3 )-C 1-4 alkyl- , and -CH 2 -C 3-4 cycloalkyl.
  • A is selected from 4-6 membered monocyclic heterocyclic group, 7-9 membered bicyclic heterocyclic group, 5-6 membered cycloalkyl group, phenyl group, wherein the heterocyclic group, cycloalkyl group, phenyl group is optionally substituted by 1-4 RA ;
  • R A is independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -(CH 2 ) p -R a , -P(O)-(C 1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , -NHC(O)-R a , -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 or -NHC(O)-C 1-4 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, -NHR a , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl,
  • R A is independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -C 1-2 alkyl-R a , -P(O)-(C 1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , -NHC(O)-R a or -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -NHC(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted by 1-4 molecules selected from halogen, OH,
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-2 alkyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C1-2 alkyl, halogenated C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 ;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -OC3-6 cycloalkyl, deuterated C1-2 alkyl, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C1-2 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 ;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • B is selected from 6-membered heteroaryl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered carbocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered heteroaryl and 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered aryl and 5-6-membered aryl, 4-6-membered heterocyclyl spiro 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl, heteroaryl, carbocyclyl, and aryl are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • C is selected from phenyl, 5-7 membered heterocyclylphenyl, 5-6 membered carbocyclylphenyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; the phenyl, heterocyclyl, carbocyclyl and heteroaryl are optionally substituted by 1-4 R C ;
  • R and C are each independently selected from CN, OH, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, -O-cyclopropyl, cyclopropyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -SCF 3 , -SF 5 , -(NH) 0-1 -P(O)(C 1-2 alkyl) 2 , and C 1-2 alkyl substituted with C 1-2 alkoxy;
  • L1 is selected from a bond, C1-2 alkylene-O, C1-2 alkylene, N( C1-2 alkylene) -C1-2 alkylene, -O-, C2-4 alkenylene, wherein the alkylene is optionally further substituted with 1-3 R L1 ;
  • L1 is selected from a bond, C1-2 alkylene-O, C1-2 alkylene, N( C1-2 alkylene) -C1-2 alkylene, -O-, wherein the alkylene is optionally further substituted by 1-3 R L1 ;
  • L2 is selected from a bond, C1-2 alkylene, -N( CH3 )-, wherein the alkylene is optionally further substituted by 1-3 R L1 ;
  • A is selected from a 4-14-membered heterocyclic group, a 5-6-membered cycloalkyl group or a phenyl group, wherein the heterocyclic group contains 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; the heterocyclic group, cycloalkyl group and phenyl group are optionally substituted by 1-4 RA ;
  • B is selected from 6-12 membered bicyclic carbocyclic group, 6-12 membered bicyclic heterocyclic group, 6-12 membered heteroaryl group, wherein the heterocyclic group and heteroaryl group contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; the carbocyclic group, heterocyclic group, and heteroaryl group are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • C is selected from phenyl, 6-12 membered bicyclic carbocyclic group, 6-12 membered partially unsaturated bicyclic heterocyclic group, 8-14 membered tricyclic heterocyclic group, the heterocyclic group contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, S; the cycloalkyl, heterocyclic group, phenyl group is optionally substituted by 1-4 R C ;
  • L 1 and L 2 are independently selected from W 1 -R L -W 2 , the left side of L 1 is linked to A, and the left side of L 2 is linked to B; L 1 and L 2 are not simultaneously key;
  • RL is selected from a bond, C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene, 3-6 membered cycloalkyl, wherein the alkylene, alkenylene, cycloalkyl is optionally further substituted by 1-4 RL1s ;
  • R W1 is selected from H, C 1-4 alkyl, halogen
  • B, L 2 , C together with the atoms to which they are attached form a tetracyclic heterocyclic group, optionally substituted with 1-4 groups selected from halogen, CN, OH, NO 2 , ⁇ O, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, —OC 1-4 alkyl, —O-haloC 1-4 alkyl;
  • R A is independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -(CH 2 ) p -R a , -P(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a or -NHC(O)-R a or -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -NHC(O)-(C 1-4 alkyl) 2 , wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted by 1-4 atoms selected from halogen,
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally further substituted by 1-4 groups selected from 6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C2-4 alkynyl, 3-5 membered cycloalkyl, -O-halogenated C1-4 alkyl, OH or -S(O) 2 - CH3 , wherein the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3, 4.
  • A is selected from 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl spiro 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 10-14 membered partially unsaturated tricyclic heterocycloalkyl, cyclopropyl - NHSO2- C1-2 alkyl, -NHSO2- C1-2 alkyl , cyclohexyl, 4 membered heterocycloalkylene
  • RA is each independently selected from H, halogen, CN, OH, NO2 , COOH, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl-R a , -P(O)-( C1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p -R a , and the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, and -O-halogenated C1-2 alkyl;
  • R a is selected from C 2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C 1-4 alkoxy, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C 1-2 alkyl, OH;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • B is selected from 6-membered heteroaryl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered carbocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered heteroaryl and 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered aryl and 5-6-membered aryl, 4-6-membered heterocyclyl spiro 5-6-membered heteroaryl, phenyl, benzo 5-6-membered heterocyclyl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl, heteroaryl, carbocyclyl, phenyl, and aryl are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • C is selected from phenyl, 5-7 membered heterocyclyl phenyl, 5-6 membered carbocyclyl phenyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocyclyl alkyl and 3-6 membered cycloalkyl, 9-12 membered tricyclic heterocyclyl, Y 1 -phenyl, Y 1 -5 to 6 membered heteroaryl, the heterocyclyl, heterocyclyl alkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; the phenyl, heterocyclyl, carbocyclyl, heteroaryl, heterocyclyl alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-4 R C ;
  • A is selected from 4-6 membered monocyclic heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl spiro 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 10-14 membered partially unsaturated tricyclic heterocycloalkyl, cyclopropyl - NHSO2- C1-2 alkyl, -NHSO2- C1-2 alkyl , cyclohexyl, 4 membered heterocycloalkylene, where
  • RA is independently selected from H, halogen, CN, OH, NO2 , COOH, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl- Ra , -P(O)-( C1-2 alkyl) 2 , -C(O) -ORa , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl group is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH 2 , CN, -O-halogenated C 1-2 alkyl;
  • R a is selected from C 2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C 1-4 alkoxy, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C 1-2 alkyl, OH;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • B is selected from 6-membered heteroaryl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered carbocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered heteroaryl and 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered aryl and 5-6-membered aryl, 4-6-membered heterocyclyl spiro 5-6-membered heteroaryl, phenyl, benzo 5-6-membered heterocyclyl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl, heteroaryl, carbocyclyl, phenyl, and aryl are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • C is selected from phenyl, 5-7 membered heterocyclyl phenyl, 5-6 membered carbocyclyl phenyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocyclyl alkyl and 3-6 membered cycloalkyl, 9-12 membered tricyclic heterocyclyl, Y 1 -phenyl, Y 1 -5 to 6 membered heteroaryl, the heterocyclyl, heterocyclyl alkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; the phenyl, heterocyclyl, carbocyclyl, heteroaryl, heterocyclyl alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-4 R C ;
  • A is selected from 4-6 membered monocyclic heterocyclic group, 7-9 membered bicyclic heterocyclic group, 5-6 membered cycloalkyl group, phenyl group, wherein the heterocyclic group, cycloalkyl group, phenyl group is optionally substituted by 1-4 RA ;
  • RA is each independently selected from H, halogen, CN, OH, COOH, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl, -S(O) 2 - C1-2 alkyl- Ra , -P(O)-( C1-2 alkyl) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra or -NHC(O) -Ra or -C(O)N( C1-4 alkyl) 2 , -NHC(O)-( C1-4 alkyl) 2 , wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogen
  • R a is selected from C 2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C 1-4 alkoxy, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C 1-2 alkyl, OH or -S(O) 2 -CH 3 ;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • B is selected from 6-membered heteroaryl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered carbocyclyl and 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered heteroaryl and 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heteroaryl, 5-6-membered aryl and 5-6-membered aryl, 4-6-membered heterocyclyl spiro 5-6-membered heteroaryl, benzo 5-6-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl, heteroaryl, carbocyclyl, and aryl are optionally substituted by 1-4 R B ;
  • C is selected from phenyl, 5-7 membered heterocyclylphenyl, 5-6 membered carbocyclylphenyl or 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; the phenyl, heterocyclyl, carbocyclyl and heteroaryl are optionally substituted by 1-4 R C ;
  • R and C are each independently selected from CN, OH, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, -O-cyclopropyl, cyclopropyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -SCF 3 , -SF 5 , -(NH) 0-1 -P(O)(C 1-2 alkyl) 2 , and C 1-2 alkyl substituted with C 1-2 alkoxy;
  • L1 is selected from a bond, C1-2 alkylene-O, C1-2 alkylene, N( C1-2 alkylene) -C1-2 alkylene, -O-, wherein the alkylene is optionally further substituted by 1-3 R L1 ;
  • L2 is selected from a bond, C1-2 alkylene or -N( CH3 )-, wherein the alkylene is optionally further substituted by 1-3 R L1 ;
  • the compound described in any one of the technical solutions 1, 3-7, its stereoisomer, deuterated product, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt has the structure of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) or (If):
  • R A1 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R A1 :
  • X is selected from CH or N;
  • RA2 is selected from -NH-S(O) 2 - C1-4alkyl , -S(O) 2- ( CH2 ) p - Ra , -P(O)-( C1-4alkyl ) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra , wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenatedC1-4alkyl;
  • A2 is selected from 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl spiro 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered cycloalkyl spiro 5-6 membered heterocycloalkyl, 10-14 membered partially unsaturated tricyclic heterocycloalkyl, cyclopropyl- NHSO2 - C1-2 alkyl, -NHSO2 - C1-2 alkyl, 4 membered heterocycloalkylethylene, wherein the
  • R B1 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • R B2 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • B3 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : or B2;
  • R C1 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R C :
  • RA is independently selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -P(O)-( C1-2alkyl ) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra , wherein the alkyl group is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenated C1-2alkyl ;
  • R A1 is each independently selected from H, halogen, CN, OH, NO 2 , COOH, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-2 alkyl, -NH-S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -C 1-2 alkyl, -S(O) 2 -C 1-2 alkyl-R a , -P(O)-(C 1-2 alkyl) 2 , -C(O)-OR a , -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) p -R a , and the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH 2 , CN and -O-halogenated C 1-2 alkyl;
  • R a is selected from C 2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C 1-4 alkoxy, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C 1-2 alkyl, OH;
  • n1, n2, n3, n4 are each independently selected from 0, 1, 2, 3;
  • L 1A is selected from
  • L 1A The left end of L 1A is connected to the piperidine ring, and the right end is linked to the pyrone ring;
  • L 2A is selected from NH, O,
  • L 2A The left end of L 2A is linked to the pyrone ring.
  • the compound described in any one of the technical solutions 1, 3-7, its stereoisomer, deuterated product, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt has the structure of formula (II-a), (II-b), (II-c), (II-d) or (II-e):
  • X is selected from CH or N;
  • A3 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 RA :
  • R B4 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • R B5 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • L 1A is selected from The left end of L 1A is connected to the piperidine ring, and the right end is linked to the benzene ring;
  • L 2A is selected from NH, O,
  • L 2A The left end of L 2A is connected to the benzene ring
  • n1, m2, m3, and m4 are each independently selected from 0, 1, 2, and 3.
  • the compound described in any one of the technical solutions 2 and 8, its stereoisomer, deuterated product, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt has the structure of formula (I-1), (I-2), (I-3) or (I-4):
  • Xa is selected from CH or N;
  • A1 is selected from the following groups:
  • B2 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • R B6 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • B1 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B : Or selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • RA is selected from -S(O) 2- ( CH2 ) p - Ra , -P(O)-( C1-2 alkyl) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra , -S(O) 2 - C1-2 alkyl, -NHC(O) -Ra , -C(O)N( C1-4 alkyl) 2 , or -NHC(O) -C1-2 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, -NHRa , wherein the alkyl or heterocycloalkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenated C1-2 alkyl, deuterium or C1-2 alkyl, and the heterocycloalkyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; or
  • RA is selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -P(O)-( C1-2alkyl ) 2 , -C(O) -ORa , -( CH2 ) p -C(O)-( CH2 ) p - Ra , -S(O) 2 - C1-2alkyl or -NHC(O) -Ra or -C(O)N( C1-4alkyl ) 2 , wherein the alkyl group is optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenated C1-2alkyl or deuterium;
  • R and C are each independently selected from CN, OH, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl or selected from -O-cyclopropyl, cyclopropyl or selected from -SF 5 ;
  • R a is selected from C 2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C 1-4 alkoxy, -O-cyclopropyl, -CD 3 , -CH 2 D, -CHD 2 , wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C 1-2 alkyl, OH, -S(O) 2 -CH 3 ; or
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, -O-cyclopropyl, -CD3 , -CH2D , -CHD2 , wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C1-2 alkyl, halogenated C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl, OH, -S(O) 2 - CH3 ;
  • Ra is selected from C2-4 alkynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, C1-4 alkoxy, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, alkoxy is optionally further substituted by halogen, C1-2 alkyl, OH or -S(O) 2 - CH3 ;
  • n1 is selected from 1, 2 or 3;
  • n3 is selected from 0, 1, 2, 3.
  • RA is selected from -S(O) 2- ( CH2 ) p - Ra , -S(O) 2 - C1-2alkyl , -C(O) -ORa , -C(O)-CH2 - Ra , -NHC(O) -Ra , -C(O)N( C1-4alkyl ) 2 , -NHC(O)-( C1-4alkyl ) 2 , or -NHC(O) -C1-2alkyl , or 3-6 membered heterocycloalkyl, -NHRa , wherein the alkyl or heterocycloalkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from F, Cl, Br, OH, NH2 , CN or D, or -CH3 or -CH2CH3 , and the heterocycloalkyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O, S ; or
  • RA is selected from -S(O) 2 - C1-2alkyl - Ra , -S(O) 2 - C1-2alkyl or selected from -C(O) -ORa , -C(O)-CH2 - Ra or -NHC(O) -Ra or -C(O)N( C1-4alkyl ) 2 , -NHC(O)-( C1-4alkyl ) 2 , wherein the alkyl is optionally further substituted with 1-4 groups selected from F, Cl, Br, OH, NH2 , CN or D;
  • R C are each independently selected from methyl, ethyl, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl or selected from -O-cyclopropyl, cyclopropyl or selected from -SF 5 ;
  • Ra is selected from ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy, -O-cyclopropyl, -CD3 , wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy is optionally further substituted by F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CD3 , -CH2D, -CHD2 , OH, -S(O) 2 - CH3 ;
  • Ra is selected from ethynyl, propynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy, -O-cyclopropyl, -CD3 , wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy is optionally further substituted by F, Cl, Br, methyl, ethyl, OH, -S(O) 2 - CH3 ; or
  • R a is selected from ethynyl, propynyl, cyclopropyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy, wherein the cyclopropyl, heterocycloalkyl, pyrazolyl, methoxy, ethoxy is optionally further substituted by F, Cl, Br, methyl, ethyl, OH or -S(O) 2 -CH 3 ;
  • n1 is selected from 1 or 2;
  • n3 is selected from 0, 1 or 2;
  • A1 is selected from the following groups:
  • R B2 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • RA is selected from -NHC(O) -Ra ;
  • R C are each independently selected from -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, cyclopropyl;
  • Ra is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, pyrazolyl, -CD3 , wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, pyrazolyl are optionally further substituted by F, Cl, Br, methyl, ethyl, -CD3 , -CH2D , -CHD2 ;
  • n3 is selected from 1 or 2;
  • L1 is selected from a bond, -CH2- O-, -CH2CH2 - O-, ethylene, propylene, wherein the -CH2- is optionally further substituted by 1-3 R L1s ; R L1s are each independently selected from F, Cl, Br, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl;
  • L2 is selected from -CH2- , wherein the -CH2- is optionally further substituted by 1-3 R L1s ; R L1s are independently selected from F, Cl, Br, methyl, ethyl, cyclopropyl, and cyclobutyl.
  • the compound of the present invention has a structure of formula (I-5):
  • Xa is selected from CH or N;
  • RA is independently selected from halogen, CN, OH, COOH, C1-4 alkyl, -OC1-4 alkyl, -NH-S(O) 2 - C1-4 alkyl, -S(O) 2 - C1-4 alkyl, -C(O)N( C1-4 alkyl) 2 , -NHC(O)-C1-4 alkyl, -C(O)-ORa, -( CH2 ) p -C(O)- ( CH2 ) p - Ra , -NHC(O) -Ra , -NHRa, 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the alkyl and heterocycloalkyl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from halogen, OH, NH2 , CN, -O-halogenated C1-4 alkyl, deuterium or C1-4 alkyl, wherein the heterocycloalkyl contains 1-3 heteroatoms selected from N, O and S ; in some
  • Ra is selected from C1-4 alkyl, deuterated C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-5-membered cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl, -OC3-6 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl are optionally further substituted with 1-4 groups selected from OH, -S(O) 2 - CH3 , halogen, C1-4 alkyl, halo- C1-4 alkyl, deuterated C1-4 alkyl, and -O-halo -C1-4 alkyl, wherein the alkyl is further substituted with 1-3 groups selected from OH and CN, and the heterocycloalkyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S; in some embodiments, Ra is selected from C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl, C1-2 alkoxy, 3-4-membered cycloal
  • R C is independently selected from H, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, -OC 3-5 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl; in some embodiments, R C is independently H or halogenated C 1-2 alkyl; in some embodiments, R C is independently H or CF 3 ;
  • R B2 is selected from the following groups optionally substituted by 1-4 R B :
  • n3 is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • the compounds of the present invention are selected from but not limited to the structures in Table 1 below:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which contains the compound described in any one of the aforementioned schemes, its stereoisomers, deuterated substances, solvates, cocrystals or pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • composition or pharmaceutical preparation of the present invention contains 1-1500 mg of the compound described in any one of the aforementioned schemes, its stereoisomer, deuterated substance, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt and a carrier and/or excipient.
  • the present invention also provides the use of the compound described in any of the aforementioned schemes, its stereoisomers, deuterated forms, solvates, cocrystals or pharmaceutically acceptable salts, or the composition described in any of the aforementioned schemes in the preparation of a medicament for treating/preventing a disease mediated by CYP11A1.
  • the disease mediated by CYP11A1 is a steroid hormone-dependent cancer, and the more preferred cancer is prostate cancer.
  • the present invention also provides a method for treating a disease in a mammal, the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound described in any one of the foregoing schemes or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof, the therapeutically effective amount being preferably 1-1500 mg, and the disease being preferably prostate cancer.
  • the mammal in the present invention includes a human.
  • Effective amount or “therapeutically effective amount” as used herein refers to administering a sufficient amount of a compound disclosed herein that will alleviate one or more symptoms of the disease or condition being treated to some extent. In some embodiments, the result is a reduction and/or alleviation of the signs, symptoms or causes of a disease, or any other desired change in a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1500 mg, 1-1400 mg, 1-1300 mg, 1-1200 mg, 1-1000 mg, 1-900 mg, 1-800 mg, 1-700 mg, 1-600 mg, 1-500 mg, 1-400 mg, 1-300 mg, 1-250 mg, 1-200 mg, 1-150 mg, 1-125 mg, 1-100 mg, 1-80 mg, 1-60 mg, 1-50 mg, 1-40 mg, 1-25 mg, 1-20 mg, 5-1500 mg, 5-1000 mg, 5-900 mg, 5-800 mg, 5-700 mg, 5-600 mg, 5-500 mg, 5-400mg, 5-300mg, 5-250mg, 5-200mg, 5-150mg, 5-125mg, 5-100mg, 5-90mg, 5-70mg, 5-80mg, 5-60mg, 5-50mg, 5-40mg, 5-30mg, 5-25mg, 5-20mg, 10-1500mg, 10-1000mg, 10-900mg, 10-800mg, 10-700mg, 10-600mg, 10-500mg, 10-100
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated substance, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt and a carrier and/or excipient.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the pharmaceutical composition includes but is not limited to 1-1500 mg, 5-1000 mg, 10-800 mg, 20-600 mg, 25-500 mg, 40-200 mg, 50-100 mg, 1 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg 1500 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg of a compound of the present invention or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating a disease in a mammal or a human comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, a stereoisomer, a deuterated form, a solvate, a cocrystal or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient, the therapeutically effective amount preferably being 1-1500 mg, wherein the disease is a CYP11A1-mediated disease, preferably prostate cancer.
  • a method for treating a disease in a mammal or a human comprising administering a pharmaceutical compound of the present invention, a stereoisomer, deuterated substance, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient to a subject at a daily dose of 1-1500 mg/day, the daily dose may be a single dose or divided doses.
  • the daily dose includes but is not limited to 10-1500 mg/day, 20-1500 mg/day, 25-1500 mg/day, 50-1500 mg/day, 75-1500 mg/day, 100-1500 mg/day, 200-1500 mg/day, 10-1000 mg/day, 20-1000 mg/day, 25-1000 mg/day, 50-1000 mg/day, 75-1000 mg/day
  • the daily dose includes but is not limited to 1 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 25 mg/day, 50 mg/day, 75 mg/day, 100 mg/day, 125 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 400 mg/day, 600 mg/day, 800 mg/day, 1000 mg/day, 1200 mg/day, 1400 mg/day, 1500 mg/day.
  • the present invention relates to a kit, which may include a composition in a single-dose or multi-dose form, and the kit contains a compound of the present invention or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt thereof, and the amount of the compound of the present invention or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, cocrystal or pharmaceutically acceptable salt thereof is the same as that in the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the amount of the compound according to the invention or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt in the present invention is in each case calculated as the free base.
  • Preparation specifications refers to the weight of the main drug contained in each vial, tablet or other unit preparation.
  • Patent documents such as WO2018115591A1 introduce the preparation method of CYP11A1 inhibitors.
  • Those skilled in the art can combine the document and known organic synthesis techniques to prepare the compounds of the present invention, and the starting materials are commercially available chemicals and (or) compounds described in chemical literature.
  • “Commercially available chemicals” are obtained from regular commercial sources, and suppliers include: Titan Technology, Anage Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Nanjing Yaoshi, WuXi AppTec, and Bailingwei Technology.
  • Halogen herein refers to F, Cl, Br, I, or isotopes thereof.
  • Halo or halogen substituted means that a hydrogen atom is replaced by one or more halogens selected from F, Cl, Br, I, or isotopes thereof, and the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the number of hydrogen atoms that can be replaced by the substituted group. Unless otherwise specified, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit. When the number of halogen substituents is greater than 1, they may be substituted by the same or different halogens.
  • Deuterated or “deuterated substance” refers to the situation where hydrogen atoms on groups such as alkyl, cycloalkyl, alkylene, aryl, heteroaryl, thiol, heterocycloalkyl, alkenyl, alkynyl, etc. are replaced by at least one isotope deuterium, and the upper limit of the number of deuterations is equal to the sum of the number of replaceable hydrogen atoms in the substituted group.
  • the number of deuterations is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1-20 deuterium atoms are replaced, more preferably 1-10 deuterium atoms are replaced, more preferably 1-6 deuterium atoms are replaced, and further preferably 1-3 deuterium atoms are replaced.
  • Alkyl refers to a monovalent straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, and unless otherwise specified, is an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms. Preferably, it is an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, more preferably an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, further preferably an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, further preferably an alkyl group of 1-2 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and various branched chain isomers thereof.
  • Alkylene refers to a divalent straight chain or branched chain saturated alkyl group. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, butylene, and the like.
  • Cycloalkyl refers to a monovalent non-aromatic, partially unsaturated or fully saturated, substituted or unsubstituted carbocyclic hydrocarbon group, which, unless otherwise specified, usually has 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, and further preferably 3 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Or cycloheptyl, etc.
  • Cycloalkylene refers to a divalent radical of “cycloalkyl”, and non-limiting examples include cyclopropylene, cyclobutylene, and the like.
  • Heterocycle or “heterocyclic group” refers to a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic ring, which contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S when not specifically defined, including monocyclic heterocycles, bicyclic bridged heterocycles, bicyclic heterocycles and bicyclic spiro heterocycles, etc., and is 3 to 12-membered heterocycles, more preferably 4-12-membered heterocycles, more preferably 4-10-membered heterocycles, and further preferably 4-7-membered heterocycles when not specifically defined. Its definition includes heterocycloalkyl and heteroaryl.
  • N and S in the heterocyclic ring can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocyclic group may be attached to a heteroatom or a carbon atom, and non-limiting examples include oxirane, aziridine, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxhexacyclyl, azepanyl, pyridinyl, furanyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, dithio ...
  • Heterocyclylene is a divalent group corresponding to “heterocyclyl”, and non-limiting examples include imidazolyl, piperidinyl, aziridinyl, and the like.
  • Carbocycle or “carbocyclic group” refers to substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic carbocyclic groups, including monocyclic carbocycles, bicyclic bridged rings, bicyclic cyclic rings and bicyclic spirocycles, etc., and unless otherwise specified, has 3 to 12 carbon atoms, preferably 3-10 carbon atoms, and more preferably 3-6 carbon atoms. Its definition includes cycloalkyl and aryl.
  • monocyclic carbocycles include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl, etc.
  • the bicyclic bridge ring includes etc.
  • double ring and ring include etc.
  • bicyclic spirocyclic include wait.
  • Aryl refers to a carbon ring having aromatic properties. Non-limiting examples include phenyl, naphthyl, and the like.
  • Alkynyl refers to a linear or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon triple bonds. Unless otherwise specified, the alkynyl group contains 2-6 carbon atoms, preferably 2-4 carbon atoms. Non-limiting examples include ethynyl, propynyl, propargyl, etc.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon double bonds. Unless otherwise specified, the alkynyl group contains 2-6 carbon atoms, preferably 2-4 carbon atoms. Non-limiting examples are ethenyl, propenyl, allyl, 2-butenyl, 1-butenyl, etc.
  • Alkoxy or “alkyloxy” refers to -O-alkyl, and when not specifically limited, is -OC 1-8 alkyl, preferably -OC 1-6 alkyl, more preferably -OC 1-4 alkyl, and further preferably -OC 1-2 alkyl.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropyloxy, and cyclobutyloxy.
  • Haloalkoxy refers to -O-haloalkyl, and when not specifically limited, is -O-halo C 1-8 alkyl, preferably -O-halo C 1-6 alkyl, more preferably -O-halo C 1-4 alkyl, and further preferably -O-halo C 1-2 alkyl.
  • Non-limiting examples include monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoroethyloxy, and the like.
  • C 1-4 alkylacyl refers to C 1-4 alkyl-C(O)-.
  • Non-limiting examples include formyl, acetyl, propionyl.
  • C 1-4 alkylsulfonyl refers to C 1-4 alkyl-S(O) 2 -.
  • Non-limiting examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and propylsulfonyl.
  • Heterocycloalkyl refers to a non-aromatic, partially unsaturated or fully saturated heterocycle, which generally has 4 to 12 ring members, preferably 4 to 10 ring members, more preferably 4 to 7 ring members, and further preferably 5 or 6 ring members. In addition to carbon atoms, heterocycloalkyl also contains 1-3 heteroatoms selected from N, S, and O as ring members. Non-limiting examples include azetidinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, etc.
  • alkyl optionally substituted with F means that alkyl may but need not be substituted with F, and the description includes situations where alkyl is substituted with F and situations where alkyl is not substituted with F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound of the present invention which retains the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is obtained by reacting with a non-toxic inorganic base or organic base, or the free base is obtained by reacting with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • a “pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more compounds described herein, or stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts or cocrystals thereof, with other ingredients, wherein the other ingredients include physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • Examples of pharmaceutical excipients include, but are not limited to: (1) sugars such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, and cross-linked carboxymethylcellulose (e.g., cross-linked sodium carboxymethylcellulose); (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerol, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters, such as ethy
  • Steps refer to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Solvate refers to a substance formed by a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent that is bound to the compound or salt of the present invention by non-covalent forces between molecules.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • HATU 2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Step 1 Dissolve the raw substrate intermediate 3 (1.0 g, 4.12 mmol) and triethylamine (1.26 g, 12.36 mmol) in ultra-dry DCM (10 mL) at room temperature, cool to 0°C under nitrogen protection, then dropwise add a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (1.75 g, 6.18 mmol) in ultra-dry DCM (10 mL), and naturally warm to room temperature to react for 1 h after the dropwise addition.
  • Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Step 2 Compound 1B (7.20 g, 31.0 mmol) was suspended in 30 mL of methylamine aqueous solution, stirred and refluxed at 100°C overnight for 16 h, filtered, and the filter cake was suspended in 10 mL of ethyl acetate, stirred for 0.5 h, filtered, and the filter cake was dried to obtain the target compound 1C (5.12 g, 67%).
  • PE: EA 2:1
  • Step 6 Dissolve compound 1F (400 mg, 1.56 mmol) and intermediate 2 (466 mg, 1.72 mmol) in 2 mL DMF, add cesium carbonate (1.02 g, 3.12 mmol), and react at 90 °C for 2 h. After the reaction is completed by TLC monitoring, the reaction solution is dropped into ice water and filtered. The filter cake is purified by HPLC to obtain the target compound 1 (152 mg, 22%).
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Step 1 2A (7.00 g, 22.4 mmol) (synthesized according to patent CN114685415) and triethylamine (3.42 g, 33.6 mmol) were dissolved in dichloromethane (50 mL), and a dichloromethane solution of methanesulfonic anhydride (4.68 g, 26.9 mmol) [trifluoromethanesulfonic anhydride was dissolved in dichloromethane (20 mL)] was added dropwise at room temperature. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 2 h and the reaction was monitored by LCMS.
  • Step 2 Compound 2B (6.64 g, 17.0 mmol) and DIPEA (6.61 g, 51.2 mmol) were dissolved in acetonitrile (25 mL), and 2,3-dihydroisoindole hydrochloride (3.97 g, 25.5 mmol) was added. After the addition was completed, the mixture was reacted at room temperature for 16 h.
  • TLC developing solvent
  • ethyl acetate: petroleum ether 1:1, disappearance of the starting material
  • Embodiment 3 is a diagrammatic representation of Embodiment 3
  • Step 2 3B (820 mg, 2.44 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and triethylamine (617 mg, 6.10 mmol), methanesulfonyl chloride (559 mg, 4.88 mmol), and reacted at room temperature overnight. Water (20 mL) was added to the reaction system to quench the reaction, and it was extracted with dichloromethane (20 mL*2), and the organic phase was dried to obtain a crude product 3C.
  • Step 4 3D (250 mg, 0.57 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), trifluoroacetic acid (1.5 mL) was added dropwise at 0-5°C, and the mixture was reacted at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated to obtain crude product 3E.
  • Step 5 3E (190 mg, 0.56 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and triethylamine (170 mg, 1.68 mmol) and methanesulfonyl chloride (128 mg, 1.12 mmol) were added dropwise at 0-5°C. After addition, the mixture was reacted at room temperature for 2.5 hrs.
  • Embodiment 4 is a diagrammatic representation of Embodiment 4:
  • Step 1 Dissolve the compound 5-(chloromethyl)quinolin-8-ol hydrochloride (200 mg, 0.87 mmol) and potassium carbonate (720 mg, 5.21 mmol) in acetonitrile (10 ml), then add isoindoline hydrochloride (150 mg, 0.95 mmol), and react at 70° C. for 20 hours. After the reaction is completed by TLC monitoring, cool to room temperature, filter, collect the filtrate, and concentrate to obtain compound 4B (240 mg, 99.90%).
  • Step 2 Compound 4B (100 mg, 0.36 mmol), intermediate 2 (100 mg, 0.36 mmol) and cesium carbonate (180 mg, 0.54 mmol) were added to a reaction flask, then dissolved with DMF (5 ml), and reacted at 100°C for 1 hour. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, diluted with water (50 ml), and then extracted twice with ethyl acetate (50 ml*2), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by Pre-TLC (6 mg, 3.7%).
  • Embodiment 5 is a diagrammatic representation of Embodiment 5:
  • Embodiment 6 is a diagrammatic representation of Embodiment 6
  • 6-bromochromone-2-carboxylic acid (12g, 44.62mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (360mL), and N,N'-carbonyldiimidazole (7.24g, 44.62mmol) was added under ice bath, and stirred at room temperature for 2h after the addition.
  • Sodium borohydride (2.53g, 66.93mmol) was slowly added in batches under ice bath, and stirred at room temperature overnight after the addition. After the reaction was complete, methanol was added under ice bath to quench the reaction, and the mixture was diluted with ethyl acetate (600mL).
  • compound 6J (390mg, 1.08mmol) was dissolved in dry dichloromethane (20mL), triethylamine (382mg, 3.78mmol) was added under ice bath, and methylsulfonyl chloride (186mg, 1.62mmol) was slowly added under ice bath after the addition, and stirred at room temperature for 2h.
  • reaction solution was diluted with dichloromethane (100mL), the organic phase was washed twice with water (20mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated and separated and purified by preparative liquid phase (instrument: waters 2767 preparative liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 150mm); mobile phase composition: mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing one thousandth of ammonium acetate); gradient: 30%-80% acetonitrile isocratic elution; cycle time: 15 minutes) to obtain compound 6 (25mg, yield: 5%).
  • preparative liquid phase instrument: waters 2767 preparative liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 150mm
  • mobile phase composition mobile phase A: acetonitrile
  • mobile phase B water (containing one thousandth of ammonium acetate); gradient: 30%-80% acetonitrile isocratic elution; cycle time
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • Embodiment 8 is a diagrammatic representation of Embodiment 8
  • Cyclopropylacetic acid (1.0 g, 10 mmol) was weighed and dissolved in dichloromethane (40 mL), and then EDCI.HCl (2.30 g, 12 mmol), HOBT (1.62 g, 12 mmol) and triethylamine (3.03 g, 30 mmol) were added in sequence. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 10 min. Then, piperidine-4-methanol (1.15 g, 10 mmol) was added. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 18 h.
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • Embodiment 10 is a diagrammatic representation of Embodiment 10:
  • Embodiment 11 is a diagrammatic representation of Embodiment 11:
  • Embodiment 12 is a diagrammatic representation of Embodiment 12
  • Embodiment 13 is a diagrammatic representation of Embodiment 13:
  • Embodiment 14 is a diagrammatic representation of Embodiment 14:
  • Embodiment 15 is a diagrammatic representation of Embodiment 15:
  • Embodiment 16 is a diagrammatic representation of Embodiment 16:
  • Embodiment 18 is a diagrammatic representation of Embodiment 18:
  • Embodiment 19 is a diagrammatic representation of Embodiment 19:
  • Embodiment 20 is a diagrammatic representation of Embodiment 20.
  • Embodiment 21 is a diagrammatic representation of Embodiment 21.
  • Embodiment 22 is a diagrammatic representation of Embodiment 22.
  • Embodiment 23 is a diagrammatic representation of Embodiment 23.
  • Embodiment 24 is a diagrammatic representation of Embodiment 24.
  • Preparation method Instrument: Waters 2767 preparative liquid phase; Chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). The sample was dissolved in DMF and filtered with a 0.45 ⁇ m filter to make a sample solution.
  • Preparative chromatography conditions Mobile phase A, B composition: Mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 1 ⁇ trifluoroacetic acid), gradient elution, mobile phase A content from 15%-60%, flow rate 12mL/min. Elution time 20min.
  • Embodiment 25 is a diagrammatic representation of Embodiment 25.
  • Embodiment 26 is a diagrammatic representation of Embodiment 26.
  • 26D (0.5 g, 1.0 mmol) was dissolved in DMF (8.0 mL), cyclopropylacetic acid (121.2 mg, 1.2 mmol) and N-methylimidazole (327.8 mg, 4.0 mmol) were added, and N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorophosphate (336.0 mg, 1.1 mmol) was added at 0°C, and stirred at room temperature for 20 min.
  • Embodiment 27 is a diagrammatic representation of Embodiment 27.
  • Embodiment 28 is a diagrammatic representation of Embodiment 28:
  • Preparation method Instrument: Waters 2767 preparative liquid phase; Chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). The sample was dissolved in DMF and filtered with a 0.45 ⁇ m filter to make a sample solution.
  • Preparative chromatography conditions Mobile phase A, B composition: Mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 1 ⁇ trifluoroacetic acid), gradient elution, mobile phase A content from 20%-60%, flow rate 12mL/min. Elution time 20min.
  • Embodiment 29 is a diagrammatic representation of Embodiment 29.
  • Embodiment 30 is a diagrammatic representation of Embodiment 30.
  • Embodiment 31 is a diagrammatic representation of Embodiment 31.
  • Embodiment 32 is a diagrammatic representation of Embodiment 32.
  • Embodiment 33 is a diagrammatic representation of Embodiment 33.
  • Preparation method Instrument: Waters 2767 preparative liquid phase; Chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm; The sample was dissolved in DMF and filtered with a 0.45 ⁇ m filter to prepare a sample solution; Preparative chromatography conditions: a. Mobile phase A, B composition: Mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 5mM ammonia water); b. Gradient elution, mobile phase A content from 40%-80%; c. Flow rate 15mL/min. d. Elution time 20min; Retention time: 10.20min.
  • Embodiment 34 is a diagrammatic representation of Embodiment 34.
  • Embodiment 35 is a diagrammatic representation of Embodiment 35.
  • 35B (0.6 g, 1.4 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), cyclopropylacetic acid (170.0 mg, 1.7 mmol) and N-methylimidazole (459.2 mg, 5.6 mmol) were added, and N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorophosphate (470.04 mg, 1.6 mmol) was added at 0°C, and stirred at room temperature for 20 min.
  • Embodiment 36 is a diagrammatic representation of Embodiment 36.
  • Embodiment 38 is a diagrammatic representation of Embodiment 38.
  • Embodiment 39 is a diagrammatic representation of Embodiment 39.
  • Embodiment 40 is a diagrammatic representation of Embodiment 40.
  • Embodiment 41 is a diagrammatic representation of Embodiment 41.
  • Embodiment 42 is a diagrammatic representation of Embodiment 42.
  • Embodiment 43 is a diagrammatic representation of Embodiment 43.
  • 16D (333.0 mg, 2.25 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (20 mL), and then 13D (174.9 mg, 1.1 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (466.0 mg, 2.2 mmol) was added and reacted at room temperature overnight.

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Abstract

本发明涉及一种CYP11A1抑制剂及其用途。本发明公开了一种式(I)所示的化合物，或其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐和它们的药物组合物，及其在制备治疗/预防CYP11A1介导的疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。

Description

CYP11A1抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种具有CYP11A1选择性抑制活性的小分子化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
细胞色素p450单加氧酶11a1(cyp11a1)，也称作胆固醇侧链裂解酶，主要参与药物代谢相关催化反应，以及合成胆固醇、类固醇和其他脂质。CYP11A1蛋白定位于线粒体内膜，催化胆固醇转化为孕烯醇酮，是类固醇激合成的第一步和限速步骤。该反应是在肾上腺皮质线粒体中进行的，由细胞色素CYP11A1(也叫做P450scc)催化，与CYP11A1一起发挥作用的还包括Adx和AdR。CYP11A1、Adx和AdR属于胆固醇羟化酶/裂解酶系统(CH/L)，催化哺乳动物中类固醇合成的起始步骤，即由胆固醇生成孕烯醇酮的过程。孕烯醇酮是类固醇激素的重要前体。该反应过程包括三个连续的单加氧反应，即生成22R-羟基胆固醇(22HC)，生成20R,22R-二羟基胆固醇、以及C20-C22键的切割。每个单加氧反应过程中，需要两个电子以及一个分子氧的参与。电子由NADPH提供，通过NADPH-AdR和Adx传递给P450scc。Adx与P450scc形成复合体，并且可作为可以移动的电子转运体。
CYP11A1主要在胎盘表达，响应胎盘源性激素如孕酮和睾酮等的合成，同时也在肾上腺和睾丸高表达，而几乎不在其它组织中表达。通过抑制cyp11a1(其是cyp17a1的类固醇生物合成上游的关键酶)，可以实现整个类固醇生物合成的完全阻断。因此，cyp11a1抑制剂可以具有治疗类固醇激素依赖性癌症例如前列腺癌的巨大潜能，甚至是在所述疾病的晚期阶段，尤其是在那些表现出激素难治性的患者中。最近已经证实，具有cyp11a1抑制作用的化合物在小鼠crpc异种移植物模型中体内显著抑制肿瘤生长。
发现具有活性好、安全性高、副作用小的CYP11A1抑制剂，其具有良好的临床发展前景，可用于治疗癌症或其它增殖性疾病或病症。
发明内容
本发明提供了一种具有CYP11A1抑制活性的小分子化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，所述化合物如式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)的结构，

X选自CH或N；
Xa选自CH或N；
A选自4-14元杂环基、4-6元杂环烷基撑基、(C3-4环烷基)0-1-NHSO2-C1-4烷基、5-6元环烷基，所述杂环基、杂环烷基撑基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环基、杂环烷基撑基、烷基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自4-14元杂环基、5-6元环烷基或苯基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、环烷基、苯基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自4-6元单环杂环基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基螺5-6元环烷基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、4-6元杂环烷基螺5-6元杂环烷基、5-6元环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元环烷基螺5-6元杂环烷基、10-14元部分不饱和三环杂环烷基、环丙基-NHSO2-C1-2烷基、-NHSO2-C1-2烷基、环己基、4元杂环烷基撑基，所述的环烷基、杂环烷基、杂环基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自4-10元杂环烷基、4-6元杂环烷基撑基、(C3-4环烷基)0-1-NHSO2-C1-2烷基、5-6元环烷基，所述杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环烷基、烷基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自4-8元杂环烷基、4-6元杂环烷基撑基、(C3-4环烷基)0-1-NHSO2-C1-2烷基、5-6元环烷基，所述杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环烷基、烷基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自4-6元杂环烷基、4-6元杂环烷基撑基、(C3-4环烷基)0-1-NHSO2-C1-2烷基、5-6元环烷基，所述杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环烷基、烷基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自4-6元单环杂环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基螺5-6元环烷基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、4-6元杂环烷基螺5-6元杂环烷基、5-6元环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元环烷基螺5-6元杂环烷基、10-14元部分不饱和三环杂环烷基、环丙基-NHSO2-C1-2烷基、-NHSO2-C1-2烷基、环己基、4元杂环烷基撑基，所述的环烷基、杂环烷基、杂环基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、环氧丁烷、环氧戊烷、环氧己烷、4元杂环烷基撑基、环丙基-NHSO2-C1-2烷基、环丁基-NHSO2-C1-2烷基、环戊基、环己基，所述含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丁烷、环氧戊烷、环氧己烷、杂环烷基、烷基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自4-6元单环杂环基，所述的杂环基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自7-9元双环杂环基，所述的杂环基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A选自任选被1-4个RA取代的如下结构形成的基团之一：

在一些实施方案中，A选自任选被1-4个RA取代的如下结构形成的基团之一：
在一些实施方案中，A选自任选被1-4个RA取代的如下结构形成的基团之一：
在一些实施方案中，A选自如下结构形成的基团之一：
在一些实施方案中，环A选自如下结构形成的基团之一：
在一些实施方案中，A1选自如下基团： 或选自或选自或选自
在一些实施方案中，A1选自如下基团：
在一些实施方案中，A1选自如下基团：
在一些实施方案中，A1选自如下基团：
在一些实施方案中，A1选自如下基团：
RA2选自选自-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
A2选自4-6元单环杂环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基螺5-6元环烷基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、4-6元杂环烷基螺5-6元杂环烷基、5-6元环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元环烷基螺5-6元杂环烷基、10-14元部分不饱和三环杂环烷基、环丙基-NHSO2-C1-2烷基、-NHSO2-C1-2烷基、4元杂环烷基撑基，所述的环烷基、杂环烷基、杂环基任选被1-4个RA取代；
在一些实施方案中，A2环选自任选被1-4个RA取代的如下基团：
A3选自任选被1-4个RA取代如下基团：
在一些实施方案中，所述式(I-a)中式(I-2)中式(I-b)中或式(II-a)中各自独立地选自如下结构形成的基团之一：
B选自苯基、6-12元双环杂环基、6-12元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自6-12元双环碳环基、6-12元双环杂环基、6-12元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的碳环基、杂环基、杂芳基任选被1-4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自苯基、6-10元双环杂环基、6-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自苯基、6-8元双环杂环基、6-8元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自6元杂芳基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元碳环基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基、5-6元芳基并5-6元芳基、4-6元杂环基螺5-6元杂芳基、苯基、苯并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基、碳环基、苯基、芳基任选被1-4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自6元杂芳基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元碳环基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基、5-6元芳基并5-6元芳基、4-6元杂 环基螺5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基、碳环基、芳基任选被1-4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 或选自或选自
在一些实施方案中，B选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，B选自任选被1-4个RB取代的如下结构形成的基团之一：
在一些实施方案中，选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 其中，～～～表示与L1相连，*表示与L2相连；
B1选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，B1选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 或选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 其中，～～～表示与L1相连，*表示与L2相连；
B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
或选自
在一些实施方案中，B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 或选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，B2环选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，B2环选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 其中，～～～表示与L1相连，*表示与L2相连；
B3选自任选被1-4个RB取代的如下基团：或B2；
在一些实施方案中，B3选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，B3环选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 其中，～～～表示与L1相连，*表示与L2相连；
在一些实施方案中，B4环选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
B5环任选被1-4个RB取代的如下基团
在一些实施方案中，选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 其中，～～～表示与L1相连，*表示与L2相连；
B6选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
在一些实施方案中，选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 其中，～～～表示与L1相连，*表示与L2相连；
C选自苯基、6-12元部分不饱和双环杂环基、8-14元三环杂环基、Y1-苯基、Y1-5至10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自苯基、6-12元双环碳环基、6-12元部分不饱和双环杂环基、8-14元三环杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环基、苯基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自苯基、6-10元部分不饱和双环杂环基、8-11元三环杂环基、Y1- 苯基、Y1-5至8元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自苯基、6-8元部分不饱和双环杂环基、8-10元三环杂环基、Y1-苯基、Y1-5至7元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自苯基、6-7元部分不饱和双环杂环基、8-10元三环杂环基、Y1-苯基、Y1-5至6元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基并3-6元环烷基、9-12元三环杂环基、Y1-苯基、Y1-5至6元杂芳基，所述杂环基、杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基任选被1-4个RC取代；
在一些实施方案中，C选自任选被1-4个RC取代的如下基团：
在一些实施方案中，C选自任选被1-4个RC取代的如下基团：
在一些实施方案中，C环选自任选被1-4个RC取代的如下基团之一：
C1选自任选被1-4个RC取代的如下基团：
在一些实施方案中，RC1选自-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、＝O、-P(O)(C1-4烷基)2、-NH-P(O)(C1-4烷基)2、-CH2-O-C1-4烷基；
在一些实施方案中，RC1选自-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-(CH2)p-O-C1-4烷基；
在一些实施方案中，RC1选自环丙基、-O-环丙基、乙炔、-SCF3、-SF5、-NH-P(O)(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-CH2-O-CH3；
在一些实施方案中，C1环选自任选被1-4个RC取代的如下基团：
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基、3-6元杂环烷基或-NHRa，所述的烷基、烯基、炔基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基、氘或C1-4烷基的基团取代；所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2或-NHC(O)-C1-4烷基，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基或氘的基团取代；
在一些实施方案中，RA选自-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2或-NHC(O)-C1-2烷基，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基或氘的基团取代；
在一些实施方案中，RA选自-S(O)2-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)-ORa、-C(O)-CH2-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2或-NHC(O)-C1-2烷基，所述的烷基任选进一步被1-4个选自F、 Cl、Br、OH、NH2、CN或D的基团取代；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra或-NHC(O)-Ra或-C(O)N(C1-4烷基)2，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基或氘的基团取代；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-2烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra或-NHC(O)-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自COOH、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra或-NHC(O)-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自COOH、-OC1-2烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra或-NHC(O)-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自COOH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH3-Ra、-S(O)2-CH2CH3-Ra、-P(O)-(CH2CH3)2、-P(O)-(CH3)2、-C(O)-ORa、-CH2-C(O)-Ra、-C(O)-CH2-Ra或-NHC(O)-Ra；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自：-P(O)-(C1-4烷基)2、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-COOH、-C1-4烷基-C(O)-4-6元杂环烷基、-C(O)-C1-4烷基-4-6元杂环烷基、-C(O)-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C(O)-O-4-6元杂环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-4-6元杂环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-C2-4炔基、-S(O)2-C1-4烷基-C3-5环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-5-6元杂芳基、-S(O)2-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基或-NHC(O)-C3-5环烷基；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra或-NHC(O)-C3-5环烷基，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2或-NHC(O)-C3-5环烷基，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RA选自-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基或-NHC(O)-C3-5环烷基，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RA选自-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)-ORa、-C(O)-CH2-Ra或-NHC(O)-C3-5环烷基，所述的烷基任选进一步被1-4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN的基团取代；
在一些实施方案中，RA选自-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-S(O)2-C1-2烷基，所述的烷基任选进一步被 1-4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN的基团取代；
在一些实施方案中，RA选自-S(O)2-C1-2烷基，所述的烷基任选进一步被1-4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN的基团取代；
在一些实施方案中，RA选自-NHC(O)-Ra；
在一些实施方案中，RA各自独立的选自-S(O)2-CH3、-P(O)-(CH3)2、 或选自 -NHS(O)2-CH3、
在一些实施方案中，RA选自
在一些实施方案中，RA各自独立的选自-CF3、-S(O)2CH3、-COCD3、-CON(CH3)2、-COCH2CN、-CH2CH2OH、-NHCOCD3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-NHCOCF2CH3、-NHCOCH2CN、-NHCOCH2CF3、
在一些实施方案中，RA1各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NO2、COOH、C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-2烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷基，所述的炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH、-S(O)2-CH3或＝CH2、＝CHF、＝CF2的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-环丙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、甲基、乙基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代，所述甲基、乙基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、-CD3、甲基、乙基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、OH、-S(O)2-CH3的基团取代，所述甲基、乙基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-4烷基，所述的炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基、烷氧基任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-2烷基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-环丙基、-CD3、-CH2D、-CHD2，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、 甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、-CD3，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-4烷基，所述的炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基任选进一步被1-4个选自6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-2烷基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-环丙基、-CD3、-CH2D、-CHD2，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、-CD3，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，所述的杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH或-S(O)2-CH3的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，所述的杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-2烷基、OH或-S(O)2-CH3的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH或-S(O)2-CH3的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基，所述的乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、杂环烷基、吡唑基任选进一步的被C1-2烷基、OH的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、OH的基团取代；
在一些实施方案中，Ra选自环丙基、环丁基、吡唑基、-CD3，所述的环丙基、环丁基、吡唑基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2的基团取代；
RB各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、-SF5、C1-4烷基、-P(O)-(CH3)2、-S(O)2-CH3、 -S(O)2-CH2Ra-、NH2、-C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-5元环烷基、卤代C1-2烷基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基，所述的烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、-SF5、C1-2烷基、-P(O)-(CH3)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2Ra-、NH2、-C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元环烷基、卤代C1-2烷基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基，所述的烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自F、Cl、Br、CN、＝O、-SF5、CH3、CH2CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、NH2、-OCH3、-OCH2CH3、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CHClCH2Cl、-CHClCHCl2、-CHClCCl3、-CCl2CH2Cl、-CCl2CHCl2、-CCl2CCl3、5-6元杂芳基，所述的CH、CH2、CH3、CH2CH3、烯基、炔基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、5元杂芳基、6元杂芳基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、5元杂芳基、6元杂芳基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自甲氧基、乙氧基、环丙基、 乙炔、丙炔、-CH3、F、Cl、Br、乙烯、丙烯、CN、CF3、＝O、SF5；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；
RC各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-(CH2)p-O-C1-4烷基；
在一些实施方案中，RC各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)p-P(O)(C1-2烷基)2、-(CH2)p-O-C1-2烷基；
在一些实施方案中，RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、＝O、-O-环丙基、环丙基、C2-4 炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)0-1-P(O)(C1-2烷基)2、C1-2烷氧基取代的C1-2烷基；
在一些实施方案中，RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
在一些实施方案中，RC各自独立的选自甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基或选自-O-环丙基、环丙基；
在一些实施方案中，RC各自独立的选自F、Cl、Br、CN、OH、-CH3、-CH2CH3、＝O、-O-环丙基、环丙基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-NH-P(O)(CH3)2、-NH-P(O)(CH2CH3)2、-P(O)(CH3)2、-P(O)(CH2CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3。
在一些实施方案中，RC各自独立的选自H、CN、OH、-CH3、-CH2CH3、＝O、-O-环丙基、环丙基、乙炔、丙炔、-SCF3、-SF5、-NH-P(O)(CH3)2、-NH-P(O)(CH2CH3)2、-P(O)(CH3)2、-P(O)(CH2CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3；
在一些实施方案中，RC各自独立的选自-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、环丙基；
Y1各自独立的选自NHC1-4亚烷基、N(C1-4烷基)C1-4亚烷基，所述亚烷基任选被1-4个选自卤素、＝O、OH、CN的基团取代；
在一些实施方案中，Y1各自独立的选自NHC1-2亚烷基、N(C1-2烷基)C1-2亚烷基，所述亚烷基任选被1-4个选自卤素、＝O、OH、CN的基团取代；
在一些实施方案中，Y1各自独立的选自-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-N(CH3)CH2-、-N(CH3)CH2CH2-、-N(CH2CH3)CH2CH2-、-N(CH2CH3)CH2-，所述烷基任选被1-4个选自卤素、＝O、OH、CN的基团取代；
L1、L2各自独立的选自W1-RL-W2，L1左边与A链接，L2左边与B链接；L1与L2不同时为键；
RL选自键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基，所述的亚烷基、亚烯基任选进一步被1-4个RL1取代；
在一些实施方案中，RL选自键、C1-2亚烷基、C2-4亚烯基、3-6元环烷基，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-4个RL1取代；
在一些实施方案中，RL选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2CH2-CH＝CH-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的CH3、CH2、CH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被1-4个RL1取代；
RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
在一些实施方案中，RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、3-6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
在一些实施方案中，RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、-CH2-、-CH2CH2-、C2-4烯基、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、环丙基，所述的CH2、烯基、环丙基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
在一些实施方案中，RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基；
W1、W2各自独立的选自键、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-；
在一些实施方案中，W1、W2各自独立的选自-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-；
在一些实施方案中，W1、W2各自独立的选自-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、-CON(CH3)-、-N(CH3)CO-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-；
RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
在一些实施方案中，RW1选自H、C1-2烷基、卤素；
在一些实施方案中，RW1选自H、-CH3、-CH2CH3、F、Cl、Br；
在一些实施方案中，L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-、C2-4亚烯基，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
在一些实施方案中，L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-、乙烯、丙烯，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基；
在一些实施方案中，L1选自：键、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基、-C(O)-O-、-O-CH2-CH＝C-、-CH2-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、-O-、-S-C1-4烷基、C2-4烯基、-CH(C3-4环烷基)-O-；
在一些实施方案中，L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、C1-2亚烷基-S、C1-2亚烷基-N(C1-2亚烷基)、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、-N(C1-2亚烷基)-C(＝O)、-C(＝O)-N(C1-2亚烷基)、-O-、-C(＝O)-O-、3-6元环烷基-O，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
在一些实施方案中，L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
在一些实施方案中，L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基；
在一些实施方案中，L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、乙烯、丙烯，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、环丁基；
在一些实施方案中，L2选自：键、-C1-4烷基-NH-C(C1-4烷基)-、-C1-4烷基-NH-C(卤代C1-4烷基)-、-C1-4烷基-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C1-4烷基-、-CH2-C3-4环烷基或选自-N(CH3)-；
在一些实施方案中，L2选自键、C1-2亚烷基、-C(＝O)-、3-6元环烷基、-NH-、-O-或选自-N(CH3)-，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
在一些实施方案中，L2选自键、C1-2亚烷基或选自-N(CH3)-，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
在一些实施方案中，L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-或选自-N(CH3)-，所述的-CH2-、-CH(CH3)-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基；
在一些实施方案中，L2选自-CH2-，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、环丁基；
在一些实施方案中，L1A选自 L1A的左端与哌啶环连接；
L2A选自NH、O、
L2A的左端与吡喃酮环链接；
p选自0、1、2、3、4；n1、n2、n3、n4各自独立的选自0、1、2、3；m1、m2、m3、m4各自独立的选自0、1、2、3；
在一些实施方案中，n1选自1、2或3；
在一些实施方案中，n3选自0、1、2、3；
在一些实施方案中，n1选自1或2；
在一些实施方案中，n3选自0、1或2
在一些实施方案中，p选自0、1、2、3；在一些实施方案中，p选自0、1、2；在一些实施方案中，p选自0、1；在一些实施方案中，p选自0；
作为选择，B、L2、C与其相连的原子一起形成四环杂环基，任选被H、卤素、CN、OH、NO2、＝O、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
任选的，所述化合物至少满足如下条件之一：
A选自任选被1-4个RA取代的如下结构形成的基团之一：
2)B选自任选被1-4个RB取代的如下结构形成的基团之一：
3)C环选自任选被1-4个RC取代的如下基团之一：
4)B、L2、C与其相连的原子一起形成四环杂环烷基，任选被H、卤素、CN、OH、NO2、＝O、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
5)至少一个RA选自：-P(O)-(C1-4烷基)2、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-COOH、-C1-4烷基-C(O)-4-6 元杂环烷基、-C(O)-C1-4烷基-4-6元杂环烷基、-C(O)-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C(O)-O-4-6元杂环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-4-6元杂环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-C2-4炔基、-S(O)2-C1-4烷基-C3-5环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-5-6元杂芳基、-S(O)2-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基；
6)至少一个RB选自：C1-4烷基、卤素、-C1-4烷氧基、CN、卤代C1-4烷基、SF5、-P(O)-(C1-4烷基)2、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-5环烷基、C5-6杂芳基；
7)至少一个RC选自：C1-4烷基、卤素、CN、C2-4炔基、SCF3、SF5、＝O、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-CH2-O-C1-4烷基、C3-5环烷基、-O-C3-5环烷基；
8)L1选自：键、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基、-C(O)-O-、-O-CH2-CH＝C-、-CH2-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、-O-、-S-C1-4烷基、C2-4烯基、-CH(C3-4环烷基)-O-；
9)L2选自：键、-C1-4烷基-NH-C(C1-4烷基)-、-C1-4烷基-NH-C(卤代C1-4烷基)-、-C1-4烷基-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C1-4烷基-、-CH2-C3-4环烷基。
作为本发明具体的一个技术方案1，提供了式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，
A选自4-14元杂环基、5-6元环烷基、苯基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、环烷基、苯基任选被1-4个RA取代；
B选自6-12元双环碳环基、6-12元双环杂环基、6-12元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的碳环基、杂环基、杂芳基任选被1-4个RB取代；
C选自苯基、6-12元双环碳环基、6-12元部分不饱和双环杂环基、8-14元三环杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环基、苯基任选被1-4个RC取代；
L1、L2各自独立的选自W1-RL-W2，L1左边与A链接，L2左边与B链接；L1与L2不同时为键；
RL选自键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、3-6元环烷基，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-4个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
W1、W2各自独立的选自键、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-；
RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
作为选择，B、L2、C与其相连的原子一起形成四环杂环基，任选被1-4个选自卤素、CN、OH、NO2、＝O、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2或-NHC(O)-C1-4烷基、3-6元杂环烷基或-NHRa，所述的烷基、烯基、炔基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基、氘或C1-4烷基的基团取代，所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子； 或者
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra或-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-(C1-4烷基)2，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基或氘的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷基，所述的炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH、-S(O)2-CH3或＝CH2、＝CHF、＝CF2的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；或者
Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-4烷基，所述的炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基、烷氧基任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
或者Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-4烷基，所述的炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基任选进一步被1-4个选自6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
RB各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、-SF5、C1-4烷基、-P(O)-(CH3)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2Ra-、NH2、-C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-5元环烷基、卤代C1-2烷基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基，所述的烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
RC各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-(CH2)p-O-C1-4烷基；
p选自0、1、2、3、4。
进一步的，式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中
A选自4-14元杂环基、4-6元杂环烷基撑基、(C3-4环烷基)0-1-NHSO2-C1-4烷基、5-6元环烷基，所述杂环基、杂环烷基撑基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环基、杂环烷基撑基、烷基任选被1-4个RA取代；
B选自苯基、6-12元双环杂环基、6-12元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RB取代；
C选自苯基、6-12元部分不饱和双环杂环基、8-14元三环杂环基、Y1-苯基、Y1-5至10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、杂芳基、苯基任选被1-4个RC取代；
Y1各自独立的选自NHC1-4亚烷基、N(C1-4烷基)C1-4亚烷基，所述亚烷基任选被1-4个选自卤 素、＝O、OH、CN的基团取代；
L1、L2各自独立的选自W1-RL-W2，L1左边与A链接，L2左边与B链接；L1与L2不同时为键；
RL选自键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、3-6元环烷基，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-4个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
W1、W2各自独立的选自键、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-；
RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
作为选择，B、L2、C与其相连的原子一起形成四环杂环基，任选被H、卤素、CN、OH、NO2、＝O、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，所述的杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
RB各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、-SF5、C1-4烷基、-P(O)-(CH3)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2Ra-、NH2、-C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-5元环烷基、卤代C1-2烷基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基，所述的烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
RC各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-(CH2)p-O-C1-4烷基；
p选自0、1、2、3、4；
所述化合物至少满足如下条件之一：
A选自任选被1-4个RA取代的如下结构形成的基团之一：
2)B选自任选被1-4个RB取代的如下结构形成的基团之一：
3)C环选自任选被1-4个RC取代的如下基团之一：
4)B、L2、C与其相连的原子一起形成四环杂环烷基，任选被H、卤素、CN、OH、NO2、＝O、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
5)至少一个RA选自：-P(O)-(C1-4烷基)2、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-COOH、-C1-4烷基-C(O)-4-6元杂环烷基、-C(O)-C1-4烷基-4-6元杂环烷基、-C(O)-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C(O)-O-4-6元杂环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-4-6元杂环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-C2-4炔基、-S(O)2-C1-4烷基-C3-5环烷基、-S(O)2-C1-4烷基-5-6元杂芳基、-S(O)2-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基；
6)至少一个RB选自：C1-4烷基、卤素、-C1-4烷氧基、CN、卤代C1-4烷基、SF5、-P(O)-(C1-4烷基)2、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-5环烷基、C5-6杂芳基；
7)至少一个RC选自：C1-4烷基、卤素、CN、C2-4炔基、SCF3、SF5、＝O、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-CH2-O-C1-4烷基、C3-5环烷基、-O-C3-5环烷基；
8)L1选自：键、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基、-C(O)-O-、-O-CH2-CH＝C-、-CH2-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、-O-、-S-C1-4烷基、C2-4烯基、-CH(C3-4环烷基)-O-；
9)L2选自：键、-C1-4烷基-NH-C(C1-4烷基)-、-C1-4烷基-NH-C(卤代C1-4烷基)-、-C1-4烷基-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C1-4烷基-、-CH2-C3-4环烷基。
作为本发明具体的一个技术方案2，提供了式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中
A选自4-6元单环杂环基、7-9元双环杂环基、5-6元环烷基、苯基，所述的杂环基、环烷基、苯基任选被1-4个RA取代；
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2或-NHC(O)-C1-4烷基或3-6元杂环烷基、-NHRa，所述的烷基、烯基、炔基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基、氘或C1-4烷基的基团取代，所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；或者
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra或-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-(C1-4烷基)2，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基或氘的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被 卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3或＝CH2、＝CHF、＝CF2的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；或者
Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-2烷基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
或者Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-2烷基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
p选自0、1或2；
B选自6元杂芳基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元碳环基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基、5-6元芳基并5-6元芳基、4-6元杂环基螺5-6元杂芳基、苯并5-6元杂环基，所述的杂环基、杂芳基、碳环基、芳基任选被1-4个RB取代；
RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基、杂芳基任选被1-4个RC取代；
RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-O-环丙基、环丙基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)0-1-P(O)(C1-2烷基)2、C1-2烷氧基取代的C1-2烷基；
L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-、C2-4亚烯基，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
或者L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
L2选自键、C1-2亚烷基、-N(CH3)-，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基。
进一步的，式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中
A选自4-14元杂环基、5-6元环烷基或苯基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、环烷基、苯基任选被1-4个RA取代；
B选自6-12元双环碳环基、6-12元双环杂环基、6-12元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的碳环基、杂环基、杂芳基任选被1-4个RB取代；
C选自苯基、6-12元双环碳环基、6-12元部分不饱和双环杂环基、8-14元三环杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环基、苯基任选被1-4个RC取代；
L1、L2各自独立的选自W1-RL-W2，L1左边与A链接，L2左边与B链接；L1与L2不同时为 键；
RL选自键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、3-6元环烷基，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-4个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
W1、W2各自独立的选自键、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-；
RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
作为选择，B、L2、C与其相连的原子一起形成四环杂环基，任选被1-4个选自卤素、CN、OH、NO2、＝O、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra或-NHC(O)-Ra或-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-(C1-4烷基)2，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基或氘的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，所述的杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH或-S(O)2-CH3的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
RB各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、-SF5、C1-4烷基、-P(O)-(CH3)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2Ra-、NH2、-C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-5元环烷基、卤代C1-2烷基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基，所述的烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
RC各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-(CH2)p-O-C1-4烷基；
p选自0、1、2、3、4。
作为本发明具体的一个技术方案3，方案1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中，
A选自4-6元单环杂环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基螺5-6元环烷基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、4-6元杂环烷基螺5-6元杂环烷基、5-6元环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元环烷基螺5-6元杂环烷基、10-14元部分不饱和三环杂环烷基、环丙基-NHSO2-C1-2烷基、-NHSO2-C1-2烷基、环己基、4元杂环烷基撑基，所述的环烷基、杂环烷基、杂环基任选被1-4个RA取代；
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH的基团取代；
p选自0、1或2。
作为本发明具体的一个技术方案4，方案1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中，
B选自6元杂芳基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元碳环基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基、5-6元芳基并5-6元芳基、4-6元杂环基螺5-6元杂芳基、苯基、苯并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基、碳环基、苯基、芳基任选被1-4个RB取代；
RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代。
作为本发明具体的一个技术方案5，方案1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中
C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基并3-6元环烷基、9-12元三环杂环基、Y1-苯基、Y1-5至6元杂芳基，所述杂环基、杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基任选被1-4个RC取代；
Y1各自独立的选自NHC1-2亚烷基、N(C1-2烷基)C1-2亚烷基，所述亚烷基任选被1-4个选自卤素、＝O、OH、CN的基团取代；
RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、＝O、-O-环丙基、环丙基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)0-1-P(O)(C1-2烷基)2、C1-2烷氧基取代的C1-2烷基。
作为本发明具体的一个技术方案6，方案1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中
L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、C1-2亚烷基-S、C1-2亚烷基-N(C1-2亚烷基)、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、-N(C1-2亚烷基)-C(＝O)、-C(＝O)-N(C1-2亚烷基)、-O-、-C(＝O)-O-、3-6元环烷基-O，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
L2选自键、C1-2亚烷基、-C(＝O)-、3-6元环烷基、-NH-、-O-，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基。
作为本发明具体的一个技术方案7，方案1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中
A选自4-6元单环杂环基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基螺5-6元环烷基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、4-6元杂环烷基螺5-6元杂环烷基、5-6元环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元环烷基螺5-6元杂环烷基、10-14元部分不饱和三环杂环烷基、环丙基-NHSO2-C1-2烷基、-NHSO2-C1-2烷基、环己基、4元杂环烷基撑基，所述的环烷基、杂环烷基、杂环基任选被1-4个RA取代；
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、 -(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH的基团取代；
p选自0、1或2；
B选自6元杂芳基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元碳环基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基、5-6元芳基并5-6元芳基、4-6元杂环基螺5-6元杂芳基、苯基、苯并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基、碳环基、苯基、芳基任选被1-4个RB取代；
RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基并3-6元环烷基、9-12元三环杂环基、Y1-苯基、Y1-5至6元杂芳基，所述杂环基、杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基任选被1-4个RC取代；
Y1各自独立的选自NHC1-2亚烷基、N(C1-2烷基)C1-2亚烷基，所述亚烷基任选被1-4个选自卤素、＝O、OH、CN的基团取代；
RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、＝O、-O-环丙基、环丙基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)0-1-P(O)(C1-2烷基)2、C1-2烷氧基取代的C1-2烷基；
L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、C1-2亚烷基-S、C1-2亚烷基-N(C1-2亚烷基)、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、-N(C1-2亚烷基)-C(＝O)、-C(＝O)-N(C1-2亚烷基)、-O-、-C(＝O)-O-、3-6元环烷基-O，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
L2选自键、C1-2亚烷基、-C(＝O)-、3-6元环烷基、-NH-、-O-，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基。
作为本发明具体的一个技术方案8，方案2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中，
A选自4-6元单环杂环基或选自7-9元双环杂环基或选自5-6元环烷基、苯基，所述的杂环基、环烷基、苯基任选被1-4个RA取代；
RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra或-NHC(O)-Ra或-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-(C1-4烷基)2，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基或氘的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH或-S(O)2-CH3的基团取代；
p选自0、1或2；
B选自6元杂芳基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元碳环基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基、5-6元芳基并5-6元芳基、4-6元杂环基螺5-6元杂芳基、苯并5-6元杂环基，所述的杂环基、杂芳基、碳环基、芳基任选被1-4个RB取代；
RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基或选自5-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基、杂芳基任选被1-4个RC取代；
RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-O-环丙基、环丙基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)0-1-P(O)(C1-2烷基)2、C1-2烷氧基取代的C1-2烷基；
L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
L2选自键、C1-2亚烷基或选自-N(CH3)-，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基。
作为本发明具体的一个技术方案9，方案1、3-7任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)的结构：
A1选自任选被1-4个RA1取代的如下基团：
X选自CH或N；
RA2选自选自-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
A2选自4-6元单环杂环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基螺5-6元环烷基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、4-6元杂环烷基螺5-6元杂环烷基、5-6元环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元环烷基螺5-6元杂环烷基、10-14元部分不饱和三环杂环烷基、环丙基-NHSO2-C1-2烷基、-NHSO2-C1-2烷基、4元杂环烷基撑基，所述的环烷基、杂环烷基、杂环基任选被1-4个RA取代；
B1选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
选自
B3选自任选被1-4个RB取代的如下基团：或B2；
C1选自任选被1-4个RC取代的如下基团：
RC1选自-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、＝O、-P(O)(C1-4烷基)2、-NH-P(O)(C1-4烷基)2、-CH2-O-C1-4烷基；
RA各自独立的选自-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
RA1各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NO2、COOH、C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-2烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra，所述的烷基、烯基、炔基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基的基团取代；
RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH的基团取代；
n1、n2、n3、n4各自独立的选自0、1、2、3；
L1A选自
L1A的左端与哌啶环连接，右端与吡喃酮环链接；
L2A选自NH、O、
L2A的左端与吡喃酮环链接。
作为本发明具体的一个技术方案10，方案1、3-7任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)的结构：
X选自CH或N；
A3选自任选被1-4个RA取代如下基团：
B4选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
B5选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
L1A选自 L1A的左端与哌啶环连接，右端与苯环链接；
L2A选自NH、O、
L2A的左端与苯环连接；
m1、m2、m3、m4各自独立的选自0、1、2、3。
作为本发明具体的一个技术方案11，方案2、8任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，具有式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)的结构：
Xa选自CH或N；
A1选自如下基团：
B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 或选自任选被1-4个RB取代的如下基团：或选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 或选自任选被1-4个RB取代的如下基团：或选自任选被1-4个RB取代的如下基团：或选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
B6选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
B1选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 或选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 或选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
作为选择，选自
RA选自-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2或-NHC(O)-C1-2烷基或3-6元杂环烷基、-NHRa，所述的烷基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基、氘或C1-2烷基的基团取代，所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；或者
RA选自-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基或-NHC(O)-Ra或-C(O)N(C1-4烷基)2，所述的烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基或氘的基团取代；
RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或选自-O-环丙基、环丙基或选自-SF5；
Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-环丙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、甲基、乙基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3或＝CH2、＝CHF、＝CF2的基团取代，所述甲基、乙基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；或者
Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-环丙基、-CD3、-CH2D、-CHD2，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；或者
Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-环丙基、-CD3、-CH2D、-CHD2，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
或者Ra选自C2-4炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、OH或-S(O)2-CH3的基团取代；
n1选自1、2或3；
n3选自0、1、2、3。
作为本发明具体的一个技术方案12，方案11所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中，
RA选自-S(O)2-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)-ORa、-C(O)-CH2-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-(C1-4烷基)2或-NHC(O)-C1-2烷基或3-6元杂环烷基、-NHRa，所述的烷基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN或D或-CH3或-CH2CH3的基团取代，所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；或者
RA选自-S(O)2-C1-2烷基-Ra、-S(O)2-C1-2烷基或选自-C(O)-ORa、-C(O)-CH2-Ra或-NHC(O)-Ra或-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-(C1-4烷基)2，所述的烷基任选进一步被1-4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN或D的基团取代；
RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、5元杂芳基、6元杂芳基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；或者
RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、5元杂芳基、6元杂芳基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；
RC各自独立的选自甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基或选自-O-环丙基、环丙基或选自-SF5；
Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、-CD3、甲基、乙基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、OH、-S(O)2-CH3或＝CH2、＝CHF或＝CF2的基团取代，所述甲基、乙基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；或者
Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、-CD3，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；
或者Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、-CD3，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、OH、-S(O)2-CH3的基团取代；或者
Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基，所述的环丙基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、OH或-S(O)2-CH3的基团取代；
n1选自1或2；
n3选自0、1或2；
L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-、乙烯、丙烯，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基；
或者L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、 -CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基；
L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-或选自-N(CH3)-，所述的-CH2-、-CH(CH3)-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基。
作为本发明具体的一个技术方案13，方案11或方案12所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中，
A1选自如下基团：
B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
RA选自-NHC(O)-Ra；
RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；
RC各自独立的选自-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、环丙基；
Ra选自环丙基、环丁基、吡唑基、-CD3，所述的环丙基、环丁基、吡唑基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2的基团取代；
n3选自1或2；
L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、乙烯、丙烯，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、环丁基；
L2选自-CH2-，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、环丁基。
作为本发明具体的一个技术方案14，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，具有式(I-5)的结构：
其中：
Xa选自CH或N；
RA各自独立的选自卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-NHRa、3-6元杂环烷基，所述的烷基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基、氘或C1-4烷基的基团取代，所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；在一些实施方式中，RA各自独立的选自卤素、CN、OH、COOH、C1-2烷基、-OC1-2烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)N(C1-2烷基)2、-NHC(O)-C1-2烷基、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-NHRa、3-4元杂环烷基，所述的烷基、杂环 烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基、氘或C1-2烷基的基团取代；
Ra选自C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、-O-C3-6环烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自OH、-S(O)2-CH3、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；在一些实施方式中，Ra选自C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷氧基、3-4元环烷基、3-4元杂环烷基、5元杂芳基、-O-C3-4环烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自OH、-S(O)2-CH3、卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、-O-卤代C1-2烷基的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
RC各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基；在一些实施方式中，RC各自独立的为H或卤代C1-2烷基；在一些实施方式中，RC各自独立的为H或CF3；
B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
RB各自独立的选自卤素、CN、＝O、C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-2烷基；
n3选自0、1或2；
p选自0、1或2。
作为本发明具体的一个技术方案15，方案14所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中：
选自任选被1-4个RB取代的如下基团： 其中，～～～表示与左侧环相连。
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其化合物选自但不限于如下表一中的结构：
表一：





本发明还提供一种药物组合物或药物制剂，其含有前述任意一项方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步地，本发明的组合物或药物制剂，其含有1-1500mg的前述任意一项方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐和载体和/或赋形剂。
本发明还提供了前述任意一项方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，或者述任意一项方案所述的组合物在制备治疗/预防CYP11A1介导的疾病的药物中的用途，进一步地，所述CYP11A1介导的疾病为治疗类固醇激素依赖性癌症，进一步优选的癌症为前列腺癌。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项方案所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选前列腺癌。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐和载体和/或赋形剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐。
一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病为CYP11A1介导的疾病，优选前列腺癌。
一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，所述方法包括将药物本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
WO2018115591A1等专利文献中介绍了CYP11A1抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂提供定制合成服务。
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指氢原子被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个同位素氘取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代，更优选为1-10个氘原子取代，更优选为1-6个氘原子取代，进一步优选为1-3个氘原子取代。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基， 优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基，进一步优选1-2个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指一价非芳族、部分不饱和或完全饱和的、取代或未取代的碳环烃基，无特殊说明时，通常有3至12个碳原子，优选有3-10个碳原子，更优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基等。
“亚环烷基”是指“环烷基”的二价基团，非限制性实施例包括亚环丙基、亚环丁基等。
“杂环”或“杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，未特殊限定时，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环等，未特殊限定时，为3至12元杂环，更优选为4-12元杂环，更优选为4-10元杂环，进一步优选为4-7元杂环。其定义包括杂环烷基和杂芳基。杂环基环中的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、 等。
“亚杂环基”是“杂环基”对应的二价基团，非限制性实施例包括亚咪唑基、亚哌啶基、亚氮杂环丙基等。
“碳环”或“碳环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的、芳香或非芳香的碳环基团，包括单环碳环、双环桥环、双环并环和双环螺环等，未特殊说明时，有3至12个碳原子，优选有3-10个碳原子，进一步优选有3-6个碳原子。其定义包括环烷基和芳基。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基、等，双环桥环包括 等，双环并环包括等，双环螺环 包括等。
“芳基”是指具有芳香性的碳环。非限制性实施例包括苯基、萘基等。
“炔基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳三键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙炔基、丙炔基、炔丙基等。
“烯基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳双键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、1-丁烯基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基，未特殊限定时，为-O-C1-8烷基，优选为-O-C1-6烷基，更优选为-O-C1-4烷基，进一步优选为-O-C1-2烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，未特殊限定时，为-O-卤代C1-8烷基，优选为-O-卤代C1-6烷基，更优选为-O-卤代C1-4烷基，进一步优选为-O-卤代C1-2烷基。非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“C1-4烷基酰基”是指C1-4烷基-C(O)-。非限制性实施例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基。
“C1-4烷基磺酰基”是指C1-4烷基-S(O)2-。非限制性实施例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基。
“杂芳环”或“杂芳基”是指具有芳香性的杂环。非限制性实施例包括吡唑基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、吡喃酮、吡啶酮等。
“杂环烷基”是指非芳族、部分不饱和或完全饱和的杂环，其一般具有4至12个环成员，优选有4至10个环成员，更优选有4至7个环成员，进一步优选为5个或6个环成员。除碳原子以外杂环烷基还包含1-3个选自选自N、S、O的杂原子作为环成员。非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基等。
“杂环烷基撑基”是指但不仅限于此。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位 剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
Dess-Martin试剂；1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
NMP；N-甲基吡咯烷酮
TBDMSCl:叔丁基二甲基氯硅烷
DMAP：4-二甲NH2吡啶
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
T3P：丙基磷酸三环酸酐
中间体1:2-(氯甲基)-5-羟基-(4H)-吡喃-4-酮(中间体1)
2-(chloromethyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one(intermediate 1)
将曲酸(20.0g，140.7mmol)溶于40ml氯化亚砜中，于室温反应2h。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用100mL石油醚打浆，过滤，滤饼干燥得中间体1(29.8g，90％)。
LCMS(ESI)：m/z＝161.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(s,1H),6.57(s,1H),4.66(s,2H).
中间体2:1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基磺酸甲酯(中间体2)
(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate(intermediate 2)
将4-羟甲基哌啶(20.0g，175.4mmol)溶于200ml乙腈中，加入碳酸钾(53.6g，386.0mmol)，室温下机械搅拌反应16h。反应结束后，将反应液过滤，滤液浓缩后用100mL乙酸乙酯：石油醚＝1；1混合溶剂打浆，过滤，滤饼水洗后，干燥得中间体2(47g，40％)。
LCMS(ESI)：m/z＝272.3[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(d,2H),3.95-3.78(m,2H),3.03(s,3H),2.79(s,3H),2.71-2.67(m,2H),1.95-1.80(m,3H),1.51-1.34(m,2H).
中间体3:5-羟基-2-(异吲哚-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(中间体3)
5-hydroxy-2-(isoindolin-2-ylmethyl)-4H-pyran-4-one(intermediate 3)
将中间体1(9.8g，61.0mmol)和异吲哚盐酸盐(19.0g，122.1mmol)溶于200ml乙腈中，加入DIPEA(30.8g，244.2mmol)于室温机械搅拌反应16h。反应结束后，将反应液过滤，滤饼依次用100mL水、50mL乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼干燥得中间体3(47g，40％)。
LCMS(ESI)：m/z＝244.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.06(s,1H),7.39-7.04(m,4H),6.41(s,1H),3.95(s,4H),3.78(s,2H).
中间体4：6-(异吲哚-2-基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯
6-(isoindolin-2-ylmethyl)-4-oxo-4H-pyran-3-yl trifluoromethanesulfonate
第一步：室温下将原料底物中间体3(1.0g，4.12mmol),三乙胺(1.26g，12.36mmol),溶于超干DCM(10mL)中，氮气保护下冷至0℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.75g，6.18mmol)的超干DCM(10mL)溶液，滴完后自然升至室温反应1h。加入30mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，DCM萃取(50mL×3)，合并有机相后水洗(50mL×3),饱和氯化钠洗(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0:1～1:1)得到中间体4(1.0g，65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝376.1[M+H]+.
实施例1：
第一步：将曲酸(10.0g，70.4mmol)和溴苄(13.1g，77.4mmol)溶于85ml甲醇中，加入85mL氢氧化钠的水溶液(3.38g，84.4mmol，约1M溶液)，于80℃反应16h。反应结束后，将反应液滴入100mL冰水中，用二氯甲烷萃取(200mL x 3)，有机相合并浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到目标化合物1B(7.2g，41％)。
LCMS(ESI)：m/z＝233.3[M+H]
第二步：将化合物1B(7.20g，31.0mmol)混悬于30mL甲胺水溶液中，100℃搅拌回流过夜反应16h，过滤，滤饼混悬于10mL乙酸乙酯中，搅拌0.5h，过滤，滤饼干燥后即为目标化合物1C(5.12g，67％)。
LCMS(ESI)：m/z＝246.2[M+H]
第三步：将化合物1C(5.12g，20.9mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，加入IBX(17.5g，62.6mmol)，于80℃反应16h。反应结束后，过滤。将滤液浓缩，室温搅拌0.5h，通过硅胶柱层析(PE：EA＝2:1)分离得到目标化合物1D(3.41g，51％)。
LCMS(ESI)：m/z＝262.1[M+H]
第四步：将化合物1D(2.71g，11.1mmol)和异吲哚(1.46g，12.3mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入醋酸(1.02g，22.2mmol)，于50℃反应3h。反应后冷却至室温，搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.70g，22.2mmol)，室温反应16h。反应结束后，将反应液滴入20mL饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取(50mL x3)。有机相合并浓缩，通过硅胶柱层析分离(PE： EA＝1:1)得到目标化合物1E(1.36g，35％)。
LCMS(ESI)：m/z＝347.5[M+H]
第五步：将化合物1E(1.36g，3.92mmol)溶于于50mL甲醇中，加入680mg钯碳，氢气置换三次，常压室温反应16h。反应结束后，过滤，滤液浓缩干燥后即得目标化合物1F(PE：EA＝2:1)(765mg，76％)。
LCMS(ESI)：m/z＝257.2[M+H]
第六步：将化合物1F(400mg，1.56mmol)和中间体2(466mg，1.72mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸铯(1.02g，3.12mmol)，于90℃反应2h。TLC监测反应结束后，将反应液滴入冰水中，过滤。将滤饼通过HPLC纯化得到目标化合物1(152mg，22％)。
LCMS(ESI)：m/z＝432.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.53(s,1H),7.28-7.14(m,4H),6.25(s,1H),3.88(s,4H),3.78(s,2H),3.77-3.75(m,2H),3.72(s,3H),3.62-3.56(m,2H),2.86(s,3H),2.77-2.68(m,2H),1.89-1.80(m,3H),1.35-1.22(m,2H).
实施例2：
第一步：将2A(7.00g,22.4mmol)(依专利CN114685415合成)与三乙胺(3.42g,33.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，室温下滴加甲磺酸酐(4.68g,26.9mmol)的二氯甲烷溶液[三氟甲磺酸酐溶于二氯甲烷(20mL)]，滴加完毕后室温搅拌反应2h，LCMS监测反应，反应结束后往反应液中加入水(20mL)，室温搅拌10min，然后静置分层，分离有机相，有机相无水Na2SO4干燥后，过滤，浓缩得粗品，粗品通过硅胶柱层析(洗脱剂：PE:EA＝1:1)纯化得到化合物2B(6.64g，收率：76％)。
LCMS m/z＝389.3[M+1]+
第二步：将化合物2B(6.64g，17.0mmol)和DIPEA(6.61g，51.2mmol)溶于乙腈(25mL)中，加入2,3-二氢异吲哚盐酸盐(3.97g,25.5mmol)，加入完毕后室温反应16h。LCMS监测反应停止后，将反应液过滤，将滤饼加入水(25mL)打浆，过滤，然后滤饼再用乙酸乙酯/石油醚混合液(25mL)(PE：EA＝1:1)打浆，过滤，滤饼干燥后得化合物2C(3.88g,收率：55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48-7.42(m,2H),7.42-7.32(m,3H),7.31-7.15(m,4H),6.51(s,1H),5.12(s,2H),3.97(s,4H),3.82(s,2H).
第三步：氮气保护下，称取化合物2C(0.412g,1.0mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(0.16g,1.2mmol)和碳酸钠(0.21g,2.0mmol)于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，然后加入四三苯基膦钯(0.12g, 0.1mmol)，加入完毕后加热至反应回流4h,TLC监控反应，原料消失为反应终点(展开剂；石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，反应完毕后降温至室温，浓缩后直接柱层层析纯化(洗脱剂；乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得目标化合物2D(0.323g,收率：89.87％)。
LCMS m/z＝360.4[M+1]+
第四步：称取化合物2D(0.313g,0.87mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，然后加热30℃反应，TLC监控反应(展开剂；乙酸乙酯：石油醚＝1:1，原料消失为反应终点)，反应完毕后浓缩出溶剂得残留物，将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8左右，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物2E粗品(0.22g,收率：93.9％)，该粗品直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝270.1[M+1]+
第五步：称取化合物2E(0.200g,0.74mmol)溶于环丁砜(10mL)中，然后加入中间体2(0.24g,0.89mmol)和碳酸铯(0.36g,1.11mmol)，加入完毕后加热至80℃下反应1h，反应完毕后降温至室温，往反应液中加入水，乙酸乙酯(80mL*2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝15:1)后到目标化合物2(41mg,收率：12.46％)。
LCMS m/z＝445.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.26-7.18(m,4H),6.91-6.84(m,1H),6.39(s,1H),6.04-6.00(m,1H),5.69-5.66(m,1H),4.00(s,4H),3.93-3.91(m,2H),3.85(s,2H),3.59-3.56(m,2H),2.85(s,3H),2.75-2.69(m,2H),1.86-1.79(m,3H),1.36-1.26(m,2H).
实施例3：
第一步：将3A(1.0g，7.96mmol)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.79g，9.55mmol)、碳酸钾(2.20g，15.92mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，于100℃下反应过夜。将反应冷却至室温后，向反应体系中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，干燥有机相，浓缩后经柱层析分离(PE/EA＝80％/20％)得到3B(820mg，30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝337.2[M+H]+.
第二步：将3B(820mg，2.44mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，于0-5℃下滴加三乙胺(617 mg，6.10mmol)、甲磺酰氯(559mg，4.88mmol)，加毕后于室温下反应过夜。向反应体系中加入水(20mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(20mL*2)萃取，干燥有机相，得到粗品3C。
LC-MS(ESI):m/z＝359.3[M+H]+.
第三步：将3C(600mg，1.45mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，于0-5℃下滴加三乙胺(293mg，2.90mmol)、2,3-二氢异吲哚盐酸盐(270mg，1.74mmol)，加毕后于室温下反应过夜。将反应浓缩后经柱层析分离(PE/EA＝70％/30％)，得到3D(250mg，39％)
LC-MS(ESI):m/z＝438.2[M+H]+.
第四步：将3D(250mg，0.57mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，于0-5℃下滴加三氟乙酸(1.5mL)，加毕后于室温下反应2h。将反应浓缩后得到粗品3E。
LC-MS(ESI):m/z＝338.5[M+H]+.
第五步：将3E(190mg，0.56mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，于0-5℃下滴加三乙胺(170mg，1.68mmol)、甲磺酰氯(128mg，1.12mmol)，加毕后于室温下反应2.5hrs。将反应浓缩后残留物通过制备液相纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的三氟乙酸)；梯度：20％-70％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到化合物3
LC-MS(ESI):m/z＝416.2[M+H]+.
实施例4：
第一步：将化合物5-(氯甲基)喹啉-8-醇盐酸盐(200mg，0.87mmol)、和碳酸钾(720mg，5.21mmol)，用乙腈(10ml)溶解，然后加入异吲哚啉盐酸盐(150mg，0.95mmol)，在70℃下反应20小时。TLC监测反应完成后，冷却到室温，过滤，收集滤液，浓缩得化合物4B(240mg，99.90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝277.20[M+H]+.
第二步：将化合物4B(100mg，0.36mmol)、中间体2(100mg，0.36mmol)和碳酸铯(180mg，0.54mmol)加入反应瓶，然后用DMF(5ml)溶解，在100℃反应1小时。反应结束后，冷却到室温，加水(50ml)稀释，然后再用乙酸乙酯萃取两次(50ml*2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过Pre-TLC纯化(6mg，3.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95-8.93(m,1H),8.72-8.70(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.20-7.13(m,4H),6.99-6.97(m,1H),4.23(s,2H),4.11-4.10(m,2H),3.97-3.85(m,6H),2.81(s,3H),2.81-2.72(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.16-2.14(m,2H),1.59-1.48(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝452.30[M+H]+.
实施例5：
第一步：
氮气保护下，称取化合物2C(0.618g,1.5mmol)于1,4-二氧六环和水的混溶溶液(35mL,1,4-二氧六环:水＝30:5)中，然后依次加入甲基硼酸(0.885g,15mmol)，碳酸钠(2.38g,15.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.219g,0.3mmol),，然后加热至100℃反应5h,LCMS监控反应，反应完毕后冷却是室温，浓缩出溶剂，然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1.5:1)得目标化合物5A(0.40g,76.92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝348.2[M+H]+.
第二步：
称取化合物5A(0.400g,1.15mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，然后加热40℃反应，TLC监控反应(展开剂；乙酸乙酯：石油醚＝1:1.5)，原料消失为反应终点)，反应完毕后浓缩出溶剂得残留物，将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8左右，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物5B粗品(0.29g,收率：97.97％)，该粗品直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝258.2[M+1]+
第三步：
称取化合物5B(0.290g,1.13mmol)溶于DMF(20mL)中，然后加入中间体2(0.36g,1.13mmol)和碳酸铯(0.554g,1.70mmol)，加入完毕后加热至80℃下反应1h，反应完毕后降温至室温，往反应液中加入水，乙酸乙酯(100mL*2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)后到目标化合物5(200mg,收率：40.98％)。
LCMS m/z＝445.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.07(m,4H),6.34(s,1H),3.96(s,4H),3.84-3.82(m,2H),3.76(s,2H),3.59-3.56(m,2H),2.85(s,3H),2.75-2.69(m,2H),2.29(s,3H),1.86-1.77(m,3H),1.35-1.25(m,2H).
实施例6：
第一步：
在500mL的单口瓶中，将6-溴色酮-2-羧酸(6A)(12g,44.62mmol)溶于四氢呋喃(360mL)中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(7.24g,44.62mmol)，加毕后在室温搅拌2h。在冰浴下，分批缓慢加入硼氢化钠(2.53g,66.93mmol)，加毕后在室温搅拌反应过夜。反应完全后，在冰浴下，加甲醇淬灭反应，以乙酸乙酯(600mL)稀释，有机相以水(300mL)洗涤三次，以饱和食盐水溶液(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到化合物6B(3.2g，产率：28％)。
第二步：
在250mL的单口瓶中，将化合物6B(3.2g,12.55mmol)溶于干燥的二氯甲烷(128mL)中，冰浴下加入三乙胺(4.44g,43.93mmol)，加毕后在冰浴下缓慢加入甲基磺酰氯(2.16g,18.83mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，将反应液以二氯甲烷(200mL)稀释，有机相以水(100mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到化合物6C(3.4g，产率：81％)，直接用于下一步。
第三步：
在250mL的单口瓶中，将化合物6C(3.4g,10.21mmol)溶于干燥的二氯甲烷(102mL)中，冰浴下加入三乙胺(3.62g,35.73mmol)，加毕后在冰浴下缓慢加入异吲哚啉(1.28g,10.72mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液以二氯甲烷(200mL)稀释，有机相以水(100mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过柱层析纯化(PE:EA＝3：1)得到化合物6E(2.4g，产率：66％)。
第四步：
将化合物6E(1.6g，4.49mmol)、联硼酸频那醇酯(1.71g，6.74mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二 茂铁]二氯化钯(II)(0.66g，0.9mmol)和乙酸钾(1.54g，15.71mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)中,氮气置换3次后置于80℃下反应2小时。反应完毕后，冷却至室温后，反应液直接用于下一步。
第五步：
将上述6F(1.81g，4.49mmol)的反应液中加水(20mL)淬灭上一步反应，再补加3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(6G)(2.23g，6.74mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.66g，0.9mmol)和碳酸钾(2.17g，15.71mmol),氮气置换3次后置于100℃下反应过夜。反应完全后，将反应液以乙酸乙酯(400mL)稀释，有机相以水(200mL)洗涤三次，以饱和食盐水溶液(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过柱层析纯化(PE:EA＝1：1)得到化合物6H(1.2g，产率：58％)。
第六步：
将化合物6H(1.2g,2.62mmol)溶于甲醇(120ml)中，加入氢氧化钯碳(0.18g,1.28mmol)，氢气置换三次，在室温反应过夜。反应完全后，将反应液以硅藻土铺垫，过滤，滤液浓缩后得到化合物6I(1.15g，产率：95％)。
第七步：
将6I(500mg,1.09mmol)、二氯甲烷(8ml)加入25ml的单口瓶中，加入三氟乙酸(4ml)，在室温下反应1小时。反应完全后，将反应液浓缩后得到化合物6J(390mg，产率：99％)。
第八步：
在100mL的单口瓶中，将化合物6J(390mg,1.08mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入三乙胺(382mg,3.78mmol)，加毕后在冰浴下缓慢加入甲基磺酰氯(186mg,1.62mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，将反应液以二氯甲烷(100mL)稀释，有机相以水(20mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的乙酸铵)；梯度：30％-80％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到化合物6(25mg，产率：5％)。
LCMS m/z＝439.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(d,1H),7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.23(d,J4H),6.41(s,1H),4.03(s,4H),3.93(s,2H),3.70(d,2H),2.91(s,3H),2.83(dd,3H),1.93(d,2H),1.71(td,2H).
实施例7：
第一步：
将化合物4A(200mg，0.87mmol)、和碳酸钾(720mg，5.21mmol)，用乙腈(10ml)溶解，然后加入5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(194mg，0.87mmol)，在70℃下反应5小时。TLC 监测反应完成后，冷却到室温，过滤，滤饼用甲醇(10ml)洗涤一次，收集滤液，浓缩得粗品化合物7B(480mg，160％)。
LC-MS(ESI):m/z＝345.0[M+H]+.
第二步：
将化合物7B(200mg，0.58mmol)、中间体2(160mg，0.58mmol)和碳酸铯(290mg，0.87mmol)加入反应瓶，然后用DMF(10ml)溶解，在100℃反应1小时。反应结束后，冷却到室温，加水(100ml)稀释，析出灰白色固体，然后将固体用甲醇(40ml)热打浆两次，过滤，收集滤饼，得化合物7(80mg，26.52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88-8.87(m,1H),8.68-8.64(m,1H),7.58(s,1H),7.56-7.39(m,4H),7.17-7.10(m,1H),4.22(s,2H),4.08-4.07(m,2H),3.92-3.76(m,4H),3.65-3.63(m,2H),2.88(s,3H),2.82-2.77(m,2H),2.01-1.96(m,3H),1.52-1.40(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝520.70[M+H]+.
实施例8：
第一步：
称取环丙乙酸(1.0g,10mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，然后依次加入EDCI.HCl(2.30g,12mmol)，HOBT(1.62g,12mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol)，加入完毕后室温搅拌10min，然后加入哌啶-4-甲醇(1.15g,10mmol),加入完毕后室温搅拌18h，反应完毕后往反应液中加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，分离出水相，有机相无水硫酸铵干燥，过滤，弄过后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：EA，磷钼酸显色)后得目标化合物8B(0.58g,29.43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝198.20[M+H]+.
第二步：
称取化合物8B(0.58g,2.94mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三乙胺(0.89g,8.8mmol),加入完毕后降温至0℃，然后加入甲基磺酰氯(0.40g,3.49mmol),然后室温搅拌1h,TLC监控反应(EA，原料消失为反应终点，磷钼酸显色)，反应完毕后往反应液中加入二氯甲烷(100ml),然后依次用碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化铵水溶液，水洗涤，无硫酸钠干燥，过滤后浓缩得目标化合物8C粗品(0.90g,>100％),该粗品直接用于下一步反应。。
LC-MS(ESI):m/z＝276.2[M+H]+.
第三步：
称取化合物8C(0.237g,粗品),化合物4B(0.19g,0.69mmol)于反应瓶中，然后然后加入DMF(10mL)，碳酸铯(0.33g,1.72mmol),加入完毕后加热至100℃反应1h，LCMS监控反应。反应完毕后往反应液中加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合并有机相，有机相水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品Pre-TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化后得目标化合物8(72mg,18.38％)。
LC-MS(ESI):m/z＝456.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87-8.75(m,1H),8.68-8.66(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.19-7.11(m,5H),4.49-4.45(m,1H),4.19(s,2H),4.06-4.00(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.81(s,4H),3.10-3.04m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.17-2.14(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.41-1.10(m,2H),0.99-0.94(m,1H),0.54-0.38(m,2H),0.14-0.10(m,2H).
实施例9：
第一步：
将化合物7B(230mg，0.69mmol)、化合物8C(190mg，0.69mmol)和碳酸铯(330mg，1.03mmol)加入反应瓶，然后用DMF(10ml)溶解，在100℃反应1小时。TLC监测反应完成后，冷却到室温，加水(100ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取两次(100ml*2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过Pre-TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化，得到目标化合物9(70mg,19.41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90-8.88(m,1H),8.62-8.59(m,1H),7.40-7.33(m,3H),7.19-7.17(m,2H),6.93-6.90(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.17-4.12(m,2H),4.09-4.02(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.90-3.83(m,4H),3.07-3.01(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.24-2.22(m,2H),2.12-2.09(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.33-1.23(m,2H),1.23-1.16(m,1H),1.04-0.93(m,1H),0.52-0.47(m,2H),0.13-0.10(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝524.70[M+H]+.
实施例10：
第一步：
将3A(1.0g，7.96mmol)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.79g，9.55mmol)、碳酸钾(2.20g，15.92mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，于100℃下反应过夜。将反应冷却至室温后，向反应体系中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，干燥有机相，浓缩后经柱层析分离(PE/EA＝80％/20％)得到10B(820mg，30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝337.2[M+H]+.
第二步：
将10B(820mg，2.44mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，于0-5℃下滴加三乙胺(617mg，6.10mmol)、甲磺酰氯(559mg，4.88mmol)，加毕后于室温下反应过夜。向反应体系中加入水(20mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(20mL*2)萃取，干燥有机相，得到粗品10C。
LC-MS(ESI):m/z＝359.3[M+H]+.
第三步：
将10C(600mg，1.45mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，于0-5℃下滴加三乙胺(293mg，2.90mmol)、2,3-二氢异吲哚盐酸盐(270mg，1.74mmol)，加毕后于室温下反应过夜。将反应浓缩后经柱层析分离(PE/EA＝70％/30％)，得到10D(250mg，39％)
LC-MS(ESI):m/z＝438.2[M+H]+.
第四步：
将10D(250mg，0.57mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，于0-5℃下滴加三氟乙酸(1.5mL)，加毕后于室温下反应2h。将反应浓缩后得到粗品10E。
LC-MS(ESI):m/z＝338.5[M+H]+.
第五步：
将10E(190mg，0.56mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，于0-5℃下滴加三乙胺(170mg，1.68mmol)、甲磺酰氯(128mg，1.12mmol)，加毕后于室温下反应2.5hrs。将反应浓缩后残留物通过制备液相纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的三氟乙酸)；梯度：20％-70％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到化合物10(130mg，55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.09(d,1H),7.24-7.17(m,4H),6.99-6.98(d,1H),6.77(s,1H),4.32-4.29(t,2H),3.87-3.85(m,6H),3.55-3.52(d,2H),2.82(s,3H),2.70-2.65(m,2H),1.82-1.79(d,2H),1.71-1.66(q,2H),1.62-1.55(m,1H),1.28-1.18(m,2H).
实施例11:
第一步：
将化合物10B(0.33g,0.98mmol)溶于DCM(10mL)中，室温下加入三氟乙酸(3mL)，然后室温搅拌1小时，反应液直接旋干，残留物直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝237.3[M+H]+
第二步：
将粗品11B溶解于DCM(15mL)中，再加入甲基磺酰氯(0.19mL，2.44mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得残留物经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到11C(0.35g,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.5[M+H]+.
第三步：
将化合物11C(350mg，0.89mmol)和化合物5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(300mg，1.33mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(270mg，2.67mmol)，室温下反应12h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物11(95mg,22.07％)。
LC-MS(ESI):m/z＝484.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.54-7.41(m,2H),7.29(d,1H),6.93(d,1H),6.78(s,1H),4.35(t,2H),4.00(s,4H),3.88(s,2H),3.79(d,2H),2.76(s,3H),2.65(td,2H),1.88(d,2H),1.77(dd,2H),1.69-1.62(m,1H),1.39(ddd,2H).
实施例12:
第一步：
将曲酸(12.0g，84.42mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，依次加入NBS(30.0g，168.61mmol)和NH4OAc(3.25g，42.21mmol)，将反应液升温至70℃搅拌6h，反应结束后加入水150mL淬灭反应，EA萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗(200mL×1)，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经柱层析(DCM:MeOH＝1:0～10:1)纯化得到化合物12A(15.0g，80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝221.10[M+H]+.
第二步：
室温下将化合物12A(5.0g，22.62mmol),1-Boc-4-乙炔基哌啶(4.73g，22.62mmol),双三苯基膦二氯化钯(3.18g，4.52mmol)和碘化亚铜(1.72g，9.05mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中,氮气氛围下再加入三乙胺(6.87g，67.86mmol)，将反应液升温至40℃搅拌4h。反应结束后过滤，将滤液减压浓缩后经柱层析(DCM:MeOH＝1:0～10:1)纯化得到化合物12B(1.6g，20％)。
LC-MS(ESI):m/z＝294.2[M-t-Bu+H]+.
第三步：
将化合物12B(1.6g，4.01mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温下反应2h，反应结束后浓缩得到化合物12C(1.0g，粗品)，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝250.2[M+H]+.
第四步：
将化合物12C(1.0g，4.01mmol)、TEA(1.83g，4.50mmol)溶解于DCM(20mL)中，再加入甲基磺酰氯(1.48g，12.92mmol)，室温下反应3h，将反应液浓缩后残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0:1～1:1)得到化合物12D(450mg,28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝406.3[M+H]+.
第五步：
将化合物12D(300mg，0.74mmol)和异吲哚盐酸盐(160mg，1.04mmol)溶解于乙腈(20mL)中，再加入DIPEA(290mg，2.22mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析(DCM:MeOH＝1:0～10:1)纯化得到化合物12(250mg，78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝429.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.30(m,4H),6.89(s,1H),6.68(s,1H),4.75-4.45(m,6H),3.68-3.58(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.94-2.84(m,5H),2.16-2.05(m,2H),1.80-1.64(m,2H).
实施例13:
第一步：
将化合物11C(350mg，0.89mmol)和化合物13A(280mg，0.97mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(270mg，2.67mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物13(45mg,10.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),7.08(d,1H),6.93(d,1H),6.88(d,2H),6.78(s,1H),4.34(t,2H),3.91(d,4H),3.85(s,2H),3.79(d,2H),3.70(dt,1H),2.76(s,3H),2.65(td,2H),1.88(d,2H),1.76(q,2H),1.66(ddd,1H),1.39(ddd,2H),0.75(d,4H).
实施例14:
第一步：
将3B(0.33g,0.98mmol)溶于DCM(10mL)中，室温下加入三氟乙酸(3mL)，然后室温搅拌1小时，反应液直接旋干，残留物直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝237.3[M+H]+.
第二步：
将化合物14B(0.23g，0.98mmol)、TEA(0.45g，4.40mmol)溶解于DCM(15mL)中，再加入甲基磺酰氯(0.19mL，2.44mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得残留物经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到14C(0.25g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.5[M+H]+.
第三步：
将化合物14C(250mg，0.64mmol)和化合物5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(210mg，0.96mmol) 溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(190mg，1.92mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物14(105mg,33.93％)。
LC-MS(ESI):m/z＝484.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,1H),7.45(s,1H),7.30(d,1H),7.22(d,1H),6.56(s,1H),6.32(dd,1H),4.03-3.94(m,6H),3.80(d,2H),3.73(s,2H),2.77(s,3H),2.66(dd,2H),1.89(d,2H),1.73(dd,2H),1.54-1.31(m,3H).
实施例15:
第一步：
将化合物10C(350mg，0.84mmol)和化合物5-环丙氧基异吲哚啉盐酸盐(290mg，1.01mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(340mg，3.36mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到化合物15B(350mg,84.41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝494.6[M+H]+.
第二步：
将化合物15B(350mg，0.71mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，再加入盐酸二氧六环溶液(10mL，4.0mmol/L)，室温下反应2h。反应结束后浓缩得到化合物15C(250mg,84.41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝394.4[M+H]+.
第三步：
将化合物15C(250mg，0.64mmol)，三乙胺(200mg，1.95mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，冰水浴下滴加环丙基乙酰氯(150mg，1.27mmol)，加完后室温下反应2h。反应结束后浓缩，然后硅胶过柱纯化，(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物15(50mg,16.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝476.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),6.92-6.85(m,2H),6.80(s,1H),4.63(d,1H),4.34(t,2H),3.95(d,2H),3.91-3.77(m,2H),3.70(ddd,1H),3.00(dd,2H),2.55(dd,2H),2.27(d,2H),1.80-1.78(m,5H),1.32-1.27(m,2H),1.23-1.14(m,2H),1.06-1.02(m,2H),0.76(dd,2H),0.58-0.52(m,2H),0.17(q,J＝4.8Hz,2H).
实施例16:
第一步：
将化合物14C(300mg，0.76mmol)和化合物5-环丙基异吲哚啉盐酸盐(220mg，1.14mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(0.31mg，3.06mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物P0(55mg,15.88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝456.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H),7.06(d,1H),6.93(d,1H),6.90(s,1H),6.54(s,1H),6.36(d,1H),4.01-3.94(m,2H),3.91(s,4H),3.79(d,2H),3.71(s,2H),2.76(s,3H),2.65(t,2H),1.93-1.83(m,3H),1.72(dd,3H),1.44-1.33(m,2H),0.96-0.89(m,2H),0.68-0.61(m,2H).
实施例17:
第一步：
将化合物3C(350mg，0.84mmol)和化合物5-环丙基异吲哚啉盐酸盐(250mg，1.26mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(0.34g，3.36mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物17B(320mg,79.76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝478.4[M+H]+.
第二步：
将化合物17B(320mg，0.67mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，再加入盐酸二氧六环溶液(10mL，4.0mmol/L)，室温下反应2h。反应结束后浓缩得到化合物17C(260mg,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝378.6[M+H]+.
第三步：
将化合物17C(250mg，0.69mmol)，三乙胺(209mg，2.06mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，冰水浴下滴加环丙基乙酰氯(160mg，1.38mmol)，加完后室温下反应2h。反应结束后浓缩，然后硅胶过柱纯化，(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物17(50mg,15.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝460.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),6.90(s,1H),6.54(s,1H),6.35(d,1H),4.64(d,1H),3.96(td,2H),3.91(s,4H),3.83(d,1H),3.71(s,2H),3.08-2.94(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.27(d,2H),1.86-1.64(m,5H),1.59(ddd,1H),1.18(dd,2H),1.10-0.99(m,1H),0.97-0.91(m,2H),0.70-0.61(m,2H),0.61-0.51(m,2H),0.17(q,2H)
实施例18：
第一步：
将18A(1g,4.42mmol)和N-甲基苯胺(948mg,8.85mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入RuPhos Pd G3(370mg,0.44mmol)和碳酸铯(2.89g,8.85mmol)，于100℃下反应16h。反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相合并浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到目标化合物18B(620mg，55.5％)。
LCMS(ESI)：m/z＝253.1[M+H]+
第二步：
将化合物18B(300mg,1.19mmol)溶于DMF(5mL)中，加入氢化钠(95mg,2.38mmol,40％)搅拌30min，然后加入中间体2(483mg,1.78mmol)，升温至60℃搅拌3h，TLC监测反应完全，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，将有机相合并浓缩，通过制备液相纯化(仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的三氟乙酸)；梯度：20％-70％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到化合物18(100mg,19.7％)。
LCMS(ESI)：m/z＝428.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,1H),7.45-7.35(m,2H),7.24-7.13(m,3H),6.74-6.67(m,1H),6.63(d,1H),3.59-3.51(m,2H),3.48(t,2H),3.34(d,2H),3.32-3.29(m,3H,overlapped with H2O peak),2.88-2.80(m,5H),2.72-2.62(m,2H),1.86-1.75(m,3H),1.75-1.65(m,2H),1.30-1.16(m,2H).
实施例19：
第一步：
将19A(2g,9.3mmol)加入到DMF-DMA(20mL)中，反应于100℃下搅拌16h，TLC监测反应完全，将其浓缩后得到目标化合物19B粗品(2.5g,99.5％)直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)：m/z＝270.1&272.1[M+H]
第二步：
将化合物19B(2.5g,9.25mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下缓慢加入m-CPBA(4.8g,27.76mmol)，室温下反应16h，反应结束后过滤，将滤液浓缩并使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:1)得到目标化合物19C(1.1g,两步收率49％)。
LCMS(ESI)：m/z＝241.1&243.1[M+H]
第三步：
将化合物19C(1.1g,4.56mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入TBSCl(1.0g,6.85mmol)和咪唑(465mg,6.85mmol)，于室温下反应1h。反应结束后加入水(50mL)，然后用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，将有机相浓缩并通过硅胶色谱柱(PE：EA＝7:1)分离得到目标化合物19D(1.08g,66.6％)。
LCMS(ESI)：m/z＝355.1&357.1[M+H]
第四步：
将19D(880mg,2.34mmol)和N-甲基苯胺(500mg,4.68mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入醋酸钯(87mg,0.23mmol)、BINAP(291mg,0.47mmol)和碳酸铯(1.5g,4.68mmol)，于100℃下反应5h。反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相合并浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到目标化合物19E(420mg，47.1％)。
LCMS(ESI)：m/z＝382.2[M+H]
第五步：
将化合物19E(420mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(1.7mL,1.7mmol,1M)，室温反应1h。反应结束后，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)并浓缩，得到目标化合物19F(260mg,88.4％)。
LCMS(ESI)：m/z＝268.1[M+H]
第六步：
将化合物19F(240mg,0.90mmol)和中间体2(487mg,1.80mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸铯(585mg，1.80mmol)，于80℃反应16h。TLC监测反应结束后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，将有机相合并浓缩，通过制备液相纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱 柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的碳酸氢铵)；梯度：20％-70％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到化合物19(20mg,5.0％)。
LCMS(ESI)：m/z＝443.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.80(d,1H),7.53-7.45(m,2H),7.35-7.25(m,3H),6.79-6.72(m,1H),6.71-6.64(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.64-3.52(m,2H),3.40-3.32(m,3H,overlapped with H2O peak),2.86(s,3H),2.79-2.68(m,2H),1.94-1.80(m,3H),1.38-1.21(m,2H).
实施例20：
第一步：
将20A(10g，61.30mmol)，溴化苄(11.53g，67.43mmol)，碳酸钾(16.94g，122.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，在70℃搅拌2小时，反应完成后，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取3次合并有机相旋干，石油醚打浆得到产品20B(7.6g，49％)。
LC-MS(ESI):m/z＝254.20[M+H]+
第二步：
将20B(0.3g，1.18mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在冰水浴下加入三溴化硼(1.03g，4.11mmol)，然后在室温下搅拌4小时。反应液倒入水中，然后碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取3次，旋干，然后石油醚打浆，过滤得到产品20C(0.15g，53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝240.30[M+H]+。
第三步：
将20C(0.5g，2.09mmol)，碘(0.69g，2.72mmol)，甲基亚磺酸钠(0.28g，2.74mmol)溶于水(10mL)和甲酸(2mL)中，然后于110°反应12小时。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋干正相纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到产品20D(0.2g，30％)
LC-MS(ESI):m/z＝318.30[M+H]+。
第四步：
将20D(0.030g，0.095mmol)，(1-甲磺酰基哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.036g，0.13mmol)，碳酸钾(0.033g，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后在80°反应3小时。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相旋干，送HPLC纯化。制备HPLC分离方法：1.仪器： waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A:乙腈；流动相B:水(含0.5％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-90％c.流量20mL/min。d洗脱时间15min。保留时间15min。冻干得到化合物20(7mg，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.30(m,2H),7.27-7.21(m,3H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),4.45(s,2H),3.92(d,2H),3.58(d,2H),3.36(s,1H),3.12(s,3H),2.85(s,3H),2.84-2.79(m,2H),2.78-2.69(m,2H),1.96-1.83(m,5H),1.42-1.30(m,2H),1.24(s,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝493.30[M+H]+。
实施例21：
第一步：
将21A(2.0g,17.7mmol)溶于DMF-DMA(40mL)，90℃搅拌4小时，反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝2:1)得到化合物21B(2.4g,81％)。
LCMS(ESI):m/z＝169.2[M+H]
第二步：
将化合物21B(2.6g,15.46mmol)溶于乙醇(50ml),NH2NH2.H2O(773mg,15.46mmol)加至上述反应液，100℃下搅拌16h。柱层析(MeOH:DCM＝10:1)得到目标化合物21C(2.0g,94％)。
LCMS(ESI):m/z＝138.1[M+H]
第三步：
将化合物21C(200.0mg,1.46mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，60％氢化钠(87.6mg,2.19mmol)加至上述反应液并与25℃下搅拌10min，缓慢滴加溴化苄(299.6mg,1.75mmol)，加毕将反应移至70℃下搅拌16h。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝15:1)得到化合物21D(120.0mg,36％)。
LCMS(ESI):m/z＝228.3[M+H]
第四步：
将21D(120mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，60％氢化钠(32.0mg,1.51mmol)加至上述反应液并与25℃下搅拌10min，缓慢加入中间体2(143.8mg,0.53mmol)，加毕将反应移至70℃ 下搅拌16h。反应结束后，将反应浓缩后残留物通过制备液相纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的三氟乙酸)；梯度：20％-70％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到目标化合物21(47mg,22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.34(t,3H),7.26(d,2H),5.26(s,2H),3.76(d,2H),3.59(t,2H),3.40(d,2H),2.95(t,2H),2.76(s,3H),2.69(t,2H),1.81(d,3H),1.41(dd,2H).
LCMS(ESI):m/z＝403.2[M+H]+.
实施例22：
第一步：
将化合物21C(200.0mg,1.46mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，60％氢化钠(87.6mg,2.19mmol)加至上述反应液并与25℃下搅拌10min，缓慢滴加溴化苄(299.6mg,1.75mmol)，加毕将反应移至70℃下搅拌16h。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(MeOH:DCM＝15:1)得到化合物22D(81.0mg,24％)。
LCMS(ESI):m/z＝228.3[M+H]+
第二步：
将22D(81.0mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，60％氢化钠(21.7mg,0.54mmol)加至上述反应液并与25℃下搅拌10min，缓慢加入中间体2(97.7mg,0.36mmol)，加毕将反应移至70℃下搅拌16h。反应结束后，将反应浓缩后残留物通过制备液相纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的三氟乙酸)；梯度：20％-70％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到目标化合物22(29mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.37-7.28(m,3H),7.15(d,2H),5.29(s,2H),3.76(d,2H),3.56(t,2H),3.37(d,2H),2.79(t,2H),2.76(s,3H),2.69(dd,2H),1.83(d,3H),1.47-1.32(m,2H).
LCMS(ESI):m/z＝403.2[M+H]+.
实施例23：
第一步：
将23A(10.0g,49.5mmol)溶解于吡啶(30mL)，冷却至0℃，N2氛围下2-氯乙醛(4.7g,59.4mmol)滴加至上述反应液，加毕，升温至50℃反应1.5h。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝4:1)得到化合物23B(5.7g,51％)。
LCMS(ESI):m/z＝227.2[M+H]+
第二步：
将化合物23B(5.6g,24.8mmol)溶于乙腈(60mL)，N-溴代丁二酰亚胺(5.3g,29.7mmol)加至上述反应液，25℃下搅拌1.5h。反应结束后，减压浓缩，饱和碳酸氢钠调节pH为中性，氯仿萃取，有机层减压浓缩，柱层析(PE:EA＝3:1)得到目标化合物23C(7.1g,94％)。
LCMS(ESI):m/z＝306.1[M+H]+
第三步：
将化合物23C(7.0g,22.9mmol)溶于乙醇(70mL)，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(2.6mg,68.7mmol)，15min后将反应移至25℃反应并搅拌3h。反应结束后，将反应冷却至0℃，6mol/LHCl调节pH至弱酸性，氯仿萃取，减压浓缩。柱层析(PE:EA＝2:1)得到化合物23D(4.3g,71％)。
LCMS(ESI):m/z＝262.9[M+H]+
第四步：
将23D(4.1g,15.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.3g,15.6mmol)、三苯基膦(4.1g,15.6mmol)溶于THF(40mL)，N2保护下降温至0℃，偶氮二甲酸二异丙酯(3.2g,15.6mmol)滴加至上述反应液，滴毕将反应移至25℃下搅拌1h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，氯仿萃取，减压浓缩有机层。柱层析(DCM：MeOH)＝12:1分离纯化得到目标化合物23E(4.4g,72％)。
LCMS(ESI):m/z＝392.1[M+H]+
第五步：
将化合物23E(2.3g,5.8mmol)溶于乙醇(20mL)，滴加水合肼(0.6mL,11.4mmol)至上述反 应液，50℃下搅拌1h。反应完毕后，二氯甲烷和甲醇萃取反应液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(DCM：MeOH)＝10:1分离纯化得到23F(1.4g,91％)。
LCMS(ESI):m/z＝262.1[M+H]+
第六步：
将1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(220.0mg,1.6mmol)加至23F(1.4g,5.3mmol)的THF(6mL)溶液，75℃下搅拌30min。反应结束后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)得到化合物23G(780.0mg,68％)。
LCMS(ESI):m/z＝216.0[M+H]+
第七步：
在N2保护下，将23G(200.0mg,0.93mmol)、锰(112.4mg,2.05mmol)、TFA(0.1)溶于乙腈(6mL)，搅拌10min后加入溴化钴(22.0mg,0.09mmol)并在35℃下搅拌4h。反应结束后，氯化铵饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)得到化合物23H(121.0mg,57％)。
LCMS(ESI):m/z＝228.3[M+H]+
第八步：
将23H(121.0mg,0.53mmol)溶于THF(3mL)，0℃下将60％氢化钠(25.0mg,0.63mmol)加至上述反应液，搅拌15min后，加入中间体2(140.0mg,0.53mmol)，加毕将反应移至70℃下搅拌16h。反应结束后，冷却至室温，将反应浓缩后残留物通过制备液相纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含千分之一的三氟乙酸)；梯度：20％-70％乙腈等梯度洗脱；循环时间：15分钟)分离纯化得到目标化合物23(37.0mg,17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,3H),6.34(s,1H),3.94(s,2H),3.77(d,2H),3.60(t,2H),3.36(d,2H),2.91(t,2H),2.77(s,3H),2.69(td,2H),1.86-1.77(m,3H),1.39(dt,2H).
LCMS(ESI):m/z＝403.2[M+H]+.
实施例24:
第一步：
将化合物3C(1.2g，2.89mmol)、化合物13A(0.92g，3.18mmol)溶解于DCM(20mL)中，再加入三乙胺(0.73g，7.23mmol)，反应液在室温下搅拌3h，反应结束后加入水50mL淬灭，用DCM(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，所得粗品经柱层析纯化(PE:EA＝1:0～1:1)得到化合物24F(0.75g，53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝494.3[M+H]+.
第二步：
将化合物24F(750mg，1.56mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌2h，反应结束后浓缩得到化合物24G(0.80g，粗品)，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝394.5[M+H]+.
第三步：
将化合物24G(0.36g，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.28g，2.77mmol)和甲基磺酰氯(0.16g，1.39mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌3h，反应结束后浓缩，粗品经高效液相制备纯化得到化合物24(15mg,3％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1‰三氟乙酸)，梯度洗脱，流动相A含量从15％-60％，流量12mL/min。洗脱时间20min。
LC-MS(ESI):m/z＝472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,1H),7.30(d,1H),7.13(s,1H),7.02(d,1H),6.58(s,1H),6.37(d,1H),4.80-4.35(m,6H),3.93(t,2H),3.86-3.80(m,1H),3.55-3.51(m,2H),2.84(s,3H),2.69-2.62(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.40-1.30(m,1H),1.27-1.16(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.66-0.60(m,2H).
实施例25:
第一步：
将化合物14C(100mg，0.25mmol)和化合物5-五氟化硫基异吲哚啉盐酸盐(74mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(100mg，1.0mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物25(8mg,5.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝542.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,1H),7.75(dd,1H),7.65(d,1H),7.47(d,1H),6.35(s,1H),6.25(dd,1H),3.99-3.86(m,6H),3.71(s,2H),3.52(d,2H),2.83(s,3H),2.65(dd,2H),1.81(d,2H),1.58(dd,2H),1.33(d,1H),1.23-1.10(m,2H).
实施例26：
第一步：
将26A(2.0g,16.0mmol)溶于DCE(20mL)中，再加入5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(3.5g,16.0mmol)和醋酸硼氢化钠(6.6g,32.0mmol)，最后加入冰乙酸(0.6g,10.0mmol)，室温下反应12h，待反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝4/1)得到26B(4.0g,84.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝297.1[M+H]+.
第二步：
将N-Boc-4-羟基哌啶(0.8g,4.0mmol)溶于DMF(20mL)中，再加入钠氢(0.16g,4.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，再加入26B(0.6g,2.0mmol)，室温反应过夜，加入少量甲醇淬灭，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝4/1)得到26C(0.5g,50.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝478.2[M+H]+.
第三步：
将化合物26C(0.5g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，再加入三氟乙酸(3.0mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物26D(0.5g,96％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝378.2[M+H]+.
第四步：
将26D(0.5g,1.0mmol)溶于DMF(8.0mL)中，加入环丙基乙酸(121.2mg,1.2mmol)和N-甲基咪唑(327.8mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(336.0mg,1.1mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，得到化合物26(150.0mg,32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝460.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),7.52-7.38(m,2H),7.29(d,1H),6.93-6.91(m,1H),6.77(s,1H),5.83-5.28(m,1H),3.96-3.93(m,5H),3.87(s,2H),3.78-3.64(m,1H),3.59-3.46(m,1H),3.46-3.32(m,1H),2.31(d,2H),2.06-1.93(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.14-0.97(m,1H), 0.63-0.51(m,2H),0.19(q,2H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.02(s).
实施例27：
第一步：
称取27A(1.2g，6.1mmol)(按照专利EP2881384A1合成)于100mL茄形瓶中，20mL DMF溶解，冰水浴冷却后加入NaH(60％在煤油中)(480mg，12mmol)，于此温度下反应30min后加入5,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.7g，6.0mmol)，继续反应1h，原料完全消失后加入饱和氯化铵溶液至体系呈弱酸性，过滤，水洗滤渣，干燥后即得到目标化合物27B(1.84g，收率：78.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.3,393.5[M+H]+。
第二步：
将化合物27B(1.84g，4.7mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入(三丁基锡)甲醇(1.6g，5mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Xphos-pd-G2)(390mg，0.5mmol)，氮气置换后于90℃下反应4h。冷却后浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝1:1)得到化合物27C(722mg，收率：44.5％)
LC-MS(ESI):m/z＝345.4[M+H]+。
第三步：
将化合物27C(344mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三乙胺(1mL)和甲基磺酰氯(125mg，1.1mmol)，室温下搅拌1h。直接浓缩，所得残余物经乙酸乙酯复溶，过滤，浓缩滤液后得到目标化合物27D(185mg，粗品)。
第四步：
将化合物27D(185mg，粗品)溶于DMF(5mL)中，加入5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(112mg，0.5mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)，70℃下反应2h。加入水(20mL)，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机相，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液浓缩所得残余物经柱层析纯化(二氯甲烷:无水甲醇(v:v)＝1:0～5:1)得到化合物27(87mg，收率：33.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.94(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),7.30-7.26(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.49-4.32(m,2H),4.13-4.09(m,2H),4.03-3.98(m,4H),3.93-3.86(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.34-2.20(m,3H), 2.12-1.90(m,2H),1.40-1.27(m,2H),1.13-0.99(m,1H),0.62-0.50(m,2H),0.27-0.15(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝514.2[M+H]+
实施例28:
第一步：
将化合物24G(0.36g，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.37g，3.64mmol)和环丙基乙酰氯(0.22g，1.82mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌5h，反应结束后浓缩，粗品经高效液相制备纯化得到化合物28(20mg,4％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1‰三氟乙酸)，梯度洗脱，流动相A含量从20％-60％，流量12mL/min。洗脱时间20min。
LC-MS(ESI):m/z＝476.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,1H),7.32(d,1H),7.13(s,1H),7.03(d,1H),6.58(s,1H),6.37(d,1H),4.70-4.30(m,7H),3.93(t,2H),3.88-3.76(m,3H),3.01-2.87(m,1H),2.23(d,2H),1.78-1.67(m,2H),1.60-1.44(m,3H),1.15-0.90(m,3H),0.82-0.75(m,2H),0.65-0.60(m,2H),0.48-0.40(m,2H),0.14-0.08(m,2H).
实施例29：
第一步:
将29A(550mg，2.22mmol，三乙胺(338mg，3.32mmol)和甲磺酸酐(579mg，3.32mmol)溶 于10mL DCM中，0℃下反应0.5h。LCMS监测原料消失后后，加入5-三氟甲基异吲哚盐酸盐(740mg，3.32mmol)和三乙胺(676mg，6.64mmol。TLC监测活性酯消失后，将反应液滴入20mL冰水中，20mL二氯甲烷萃取三次，有机相合并浓缩通过硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)制备纯化得到目标化合物29B(230mg，25％)。
LCMS(ESI)：m/z＝418.5[M+H]+
第二步:
将29B(230mg，0.55mmol)溶于4mL甲醇中，加入4mL 4N的盐酸二氧六环，反应3h。TLC监测原料消失后，将反应液浓缩得化合物29C(140mg，80％)，直接用于下一步。
LCMS(ESI)：m/z＝318.1[M+H]+
第三步:
将NaH(20mg，0.50mmol,60％in mineral oil)混悬于5ml无水THF中，冰浴下加入29C(80mg，0.25mmol)反应1h。将反应液用旋转蒸发仪除去多余溶剂，加入5mL无水1,4-二氧六环和中间体2(74mg,0.28mmol)于80℃下反应2h，LCMS监测反应结束后，通过硅胶柱层析(DCM：MeOH-20:1)纯化，再通过SFC制备得到目标化合物29-1(7.2mg，6％)和化合物29-2(13.3mg，11％)。
分析方法：
仪器:SHIMADZU LC-30AD手性柱:Chiralcel AS column流动相:A for CO2；B for 0.05％DEA in IPA梯度:B 5-40％流速:3mL/min柱压:100bar柱温:35℃
检测波长:220nm循环时间：3.0min
制备方法：
仪器:Waters 150Prep-SFC A手性柱:Chiralcel AS column流动相:A for CO2；B for 0.1％NH3·H2O in IPA梯度:B 40％流速:100mL/min柱压:100bar柱温:25℃检测波长:220nm循环时间:3.8min
化合物29-1:
LCMS(ESI)：m/z＝493.8[M+H]+
7.2mg,保留时间：1.833min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),7.67-7.58(m,3H),7.57-7.53(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.24(d,1H),4.21-4.18(m,2H),4.01(s,2H),3.93(s,4H),3.54(d,2H),2.85-2.78(s,3H),2.68-2.57(m,2H),1.96(s,1H),1.60-1.55(m,2H),1.40-1.21(m,2H).
化合物29-2:
LCMS(ESI)：m/z＝493.8[M+H]+
13.3mg,保留时间：2.175min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),7.69-7.59(m,3H),7.57-7.53(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.30(d,1H),4.21-4.18(m,2H),3.98(s,2H),3.92(s,4H),3.55(d,2H),2.85-2.78(s,3H),2.68-2.57(m,2H),1.96(s,1H),1.60-1.55(m,2H),1.40-1.21(m,2H).
实施例30:
第一步：
将化合物12D(100mg，0.25mmol)和5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(80mg，0.36mmol)溶解于乙腈(10mL)中，再加入DIPEA(100mg，0.78mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析(DCM:MeOH＝1:0～10:1)纯化得到化合物30(35mg，28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝497.60[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.57(d,1H),7.47(d,1H),6.88(s,1H),6.44(s,1H),4.06(s,4H),3.91(s,2H),3.66-3.56(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.93-2.84(m,5H),2.15-2.05(m,2H),1.75-1.63(m,2H).
实施例31：
第一步：
将5-羟基六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.4g,6.0mmol)溶于DMF(20mL)中，再加入钠氢(0.24g,6.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，再加入26B(0.9g,3.0mmol)，室温反应过夜，加入少量甲醇淬灭，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝4/1)得到31A(1.3g,86.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝504.2[M+H]+.
第二步：
将化合物31A(1.3g,2.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(5mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物31B(1.3g,95％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝404.2[M+H]+.
第三步：
将31B(1.3g,2.5mmol)溶于DMF(10mL)中，加入环丙基乙酸(303.0mg,3.0mmol)和N-甲基咪唑(819.6mg,10.mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(840.0mg,2.85mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，得到化合物31(450.0mg,37％)。
LC-MS(ESI):m/z＝486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),7.64(d,1H),7.56(s,1H),7.43(d,1H),7.11(d,1H), 6.75(s,2H),5.62-5.43(m,1H),4.74-4.65(m,4H),4.54-4.28(m,2H),3.86-3.50(m,4H),3.06-2.76(m,2H),2.47-2.33(m,1H),2.31(d,2H),2.28-2.12(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.26(d,1H),1.05-0.98(m,1H),0.62-0.47(m,2H),0.18(d,2H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.59(s),-73.88(s).
实施例32：
第一步：
将N-BOC-4-哌啶甲醇(1.3g,6.0mmol)溶于DMF(20mL)中，再加入钠氢(0.24g,6.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，再加入26B(0.9g,3.0mmol)，室温反应过夜，加入少量甲醇淬灭，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝4/1)得到32A(1.4g,95.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝492.2[M+H]+.
第二步：
将化合物32A(1.4g,2.8mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，再加入三氟乙酸(5.0mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物32B(1.4g,96％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝392.2[M+H]+.
第三步：
将32B(1.4g,2.8mmol)溶于DMF(15.0mL)中，加入环丙基乙酸(340.0mg,3.4mmol)和N-甲基咪唑(920.0mg,12.2mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(940.1mg,3.2mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，再经酸性HPLC制备得到化合物32(550.0mg,42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝474.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H),8.04(d,1H),7.46(d,1H),7.37(s,1H),7.24(d,1H), 6.83-6.82(m,1H),6.66(s,1H),4.47(d,5H),4.20(s,2H),3.99(d,2H),3.72(d,1H),2.90(t,1H),2.44(t,1H),2.12(d,2H),2.00-1.80(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.11(s,2H),0.91-0.73(m,1H),0.43-0.29(m,2H),-0.01(q,2H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.55(s),-73.71(s).
实施例33：
第一步：
称取化合物中间体2(0.77g，2.84mmol)，化合物33A(0.50g，2.84mmol)于100mL的单口瓶中，DMF(10mL)溶解，加入碳酸钾(1.17g，8.44mmol),加料完毕后80度搅拌16h,TLC监测(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)反应完全，加入水(20mL)，搅拌5min,乙酸乙酯(20mL)萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物33B(0.6g，产率：60％)。
LCMS m/z＝352.1[M+1]+
第二步：
向100mL的单口瓶中加入化合物33B(600mg，1.71mmol)，甲醇(10mL)溶解，加入氢氧化锂一水合物(140mg，3.42mmol)和水(5mL)，加料完毕后体系氮气保护并20℃搅拌16h，LCMS检测原料反应完全，将反应液用2N盐酸调成酸性后乙酸乙酯(20mL)萃取，减压浓缩，得到目标化合物33C(0.4g，产率：69％)。
LCMS m/z＝338.1[M+1]+
第三步：
称取化合物33C(0.50g，1.48mmol)，5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(0.33g，1.48mmol)于100mL的单口瓶中，DMF(10mL)溶解，加入1-丙基磷酸酐(1.41g，2.22mmol),加料完毕后20度搅拌2h,LCMS检测原料反应完全，加入水(20mL)，搅拌5min,乙酸乙酯(20mL)萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)得目标化合物33D(0.4g，产率：53％)。
LCMS m/z＝507.1[M+1]+
第四步：
称取化合物33D(0.25g，0.49mmol)，THF(10mL)溶解，加入硼烷二甲硫醚络合物(0.15g， 2.97mmol),加料完毕后50度搅拌16h,LCMS检测原料反应完全，反应液加入甲醇(10mL)淬灭后，减压浓缩得到目标化合物粗品，经制备HPLC得化合物33(6mg,2.5％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.20min。
LCMS m/z＝493.2[M+1]+
1H NMR(400MHZ,DMSO)δ8.86(s,1H),7.54-7.60(m,4H),7.44-7.46(m,1H),6.47(d,1H),4.22(d,2H),4.05(s,2H),4.00(s,4H),3.54(d,2H),2.81(s,3H),2.63(t,2H),1.94-2.02(m,1H),1.55(d,2H),1.23-1.35(m,2H).
实施例34:
第一步：
将化合物3C(350mg，0.84mmol)和化合物5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(282mg，1.26mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(0.34g，3.36mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(EA/PE＝0-100％)得到化合物34B(350mg,82.43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝506.3[M+H]+.
第二步：
将化合物34B(350mg，0.69mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(1.5mL)，室温下反应2h。反应结束后浓缩得到化合物34C(280mg,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝406.3[M+H]+.
第三步：
将1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(125mg，0.83mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入CDI(135mg，0.83mmol)，室温搅拌30分钟，加入三乙胺(254mg，2.49mmol)，室温再搅拌15分钟；再将化合物34C(280mg，0.69mmol)和三乙胺(209mg，2.06mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到反应体系中，随后60℃搅拌过夜。反应结束后浓缩，然后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物34(150mg,37.31％)。
LC-MS(ESI):m/z＝583.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.64(d,2H),7.56(d,1H),7.46(d,1H),6.35(s,1H),6.25(dd,1H),5.05-4.98(m,1H),4.18-4.10(m,2H),3.99-3.92(m,6H),3.90-3.81(m,4H),3.71(s,2H), 3.28(s,2H),3.04(s,3H),1.73(d,2H),1.62-1.50(m,2H),
1.48-1.37(m,1H),1.15-1.02(m,2H).
实施例35：
第一步：
将2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.5g,6.0mmol)溶于DMF(20mL)中，再加入钠氢(0.24g,6.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，再加入26B(0.9g,3.0mmol)，室温反应过夜，加入少量甲醇淬灭，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝4/1)得到35A(1.0g,64.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝518.2[M+H]+.
第二步：
将化合物35A(1.0g,1.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(6mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物35B(0.9g,91％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝418.2[M+H]+.
第三步：
将35B(0.6g,1.4mmol)溶于DMF(10mL)中，加入环丙基乙酸(170.0mg,1.7mmol)和N-甲基咪唑(459.2mg,5.6mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(470.04mg,1.6mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，再经酸性HPLC制备得到化合物35(210.0mg,30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝500.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,2H),8.26(d,1H),7.68(d,1H),7.58(s,1H),7.45(d,1H),7.00(s,1H),6.83(s,1H),5.29-5.09(m,1H),4.68(s,4H),4.37(s,2H),3.61-3.39(m,4H),2.59-2.39(m,2H),2.33(d,2H),1.98(s,2H),1.67(s,4H),1.07-0.93(m,1H),0.56(d,2H),0.20(d,2H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.58(s),-73.77(s).
实施例36：
第一步：
将化合物36A(5.0g，18.54mmol)和四甲基氟化铵(7.0g，74.16mmol)加入反应瓶，然后加入DMSO(50ml)，在80℃下反应16小时。TLC监测反应完成后，冷却到室温，加水(200ml)稀释，用乙酸乙酯萃取两次(150ml*2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物36B(4.3g，产率:91.57％)。
LC-MS(ESI):m/z＝254.1[M+H]+.
第二步：
将化合物36B(4.3g，16.98mmol)加入反应瓶，加甲醇(100ml)，再加入钯/碳(0.85g，20％wt)，插入氢气球，室温反应3小时。TLC监测反应完成后，过滤，滤饼用甲醇(20ml)洗涤一次，收集滤液，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝12:1)，得到化合物36C(2.6g，产率：93.49％)。
LC-MS(ESI):m/z＝164.20[M+H]+.
第三步：
将化合物36C(2.5g，15.32mmol)加入反应瓶，用ACN(50ml)溶解，然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(2.62g，9.20mmol)，室温反应4小时。TLC监测反应完成后，浓缩，通过硅胶柱纯化(PE:EA＝15:1),得到化合物36D(2.4g，产率：64.72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝243.90[M+H]+.
第四步：
将化合物36D(2.4g，9.92mmol)、中间体5(2.9g，9.92mmol)和碳酸铯(4.84g，14.88mmol)加入反应瓶，用DMF(50ml)溶解，在100℃下反应1小时。TLC监测反应完成后，冷 却到室温，加水(200ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取两次(100ml*2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝15:1)，得到化合物36E(2.14g，产率：49.10％)。
LC-MS(ESI):m/z＝341.0[M+H]+.
第五步：
将化合物36E(2.1g，4.78mmol)、三正丁基锡甲醇(1.70g，5.26mmol)和Xphos Pd G2(0.37g，0.48mmol)加入反应瓶，用1,4-二氧六环(40ml)溶解，然后在90℃反应4小时。TLC监测反应完成后，冷却到室温，减压浓缩，用过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝12:1),得到化合物36F(0.5g，产率：26.79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝291.2[M+H]+.
第六步：
将化合物36F(0.4g，1.02mmol)加入反应瓶，用DCM(20ml)溶解，再加入三乙胺(0.29ml，2.04mmol)，然后加入甲磺酰氯(132mg，1.12mmol)，室温反应3小时。TLC监测反应完成后，减压浓缩，得化合物36G(0.48g，产率：100.4％)，直接进行下一步。
第七步：
将化合物36G(0.48g，1.02mmol)、5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(230mg，1.02mmol)和碳酸钾(0.56g，4.08mmol)加入反应反应瓶，用乙腈(10ml)溶解，在70℃下反应3小时。TLC监测反应完成后，减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝1:2),得到化合物36H(0.4g，产率：70.08％)。
LC-MS(ESI)m/z＝460.2[M+H]+.
第八步：
将化合物36H(0.4g，0.71mmol)加入反应瓶，然后加入DCM(8ml)和TFA(2ml)，室温反应1小时。TLC监测反应完成后，减压浓缩，得到化合物36I(0.31g，产率：95.02％)。
LC-MS(ESI)m/z＝460.2[M+H]+.
第九步：
将化合物环丙醇(31mg，0.52mmol)和CDI(91mg，0.56mmol)加入反应瓶，用THF(10ml)溶解，室温搅拌30min，然后加入三乙胺(0.5ml，3.5mmol)，最后加入化合物36I(160mg，0.35mmol)，在70℃下反应16小时。TLC监测反应完成后，冷却到室温，减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(DCM:EA＝1:1)，得到化合物36(38mg，产率：19.97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.25(d,1H),7.58(s,1H),7.53(d,1H),7.42(d,1H),7.11(d,1H),7.06(d,1H),6.52(d,1H),4.06(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.95(d,2H),3.87(s,4H),3.31(s,2H),2.84-2.77(m,2H),2.15-2.03(m,1H),1.91(d,2H),1.28-1.19(m,2H),0.66-0.58(m,4H).
LC-MS(ESI)m/z＝544.50[M+H]+.
实施例37
第一步：
将化合物37A(1.52g，10mmol)溶解于DMF(30mL)中，加入1-BOC-4-溴甲基哌啶(3.34g，12mmol)，再加入碳酸铯(4.89g，15mmol)，加热到80℃反应3h。反应结束后加入水(60mL)，再用EA(20mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩有机相所得粗品经柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物37B(2.1g,62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝294.2[M-tBu+H]+.
第二步：
将化合物37B(1.5g，4.29mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，降温至-15℃，加入SnCl4(1.91g，7.33mmol)，-15℃下反应15分钟。再加入1,1-二氯二甲基醚(493mg，4.29mmol)，继续反应30分钟。TLC监测反应完全，将反应液缓慢滴入冰水中，向体系中加入硅胶浓缩旋干，经柱层析纯化(MeOH/DCM＝0-30％)得到化合物37C(1g,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝278.1[M+H]+.
第三步：
将1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(382mg，2.52mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，加入CDI(408mg，2.52mmol)，室温搅拌30分钟，加入三乙胺(771mg，7.56mmol)，室温再搅拌15分钟；再将化合物37C(500mg，1.80mmol)和三乙胺(552mg，5.41mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入反应体系中，随后60℃搅拌过夜。反应液浓缩，然后柱层析(MeOH/DCM＝0-15％)得到37D(290mg,35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝455.1[M+H]+
第四步：
将化合物37D(50mg,0.11mmol)和化合物5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(49mg，0.22mmol)溶解DCE(10mL)中，加入冰乙酸(7mg,0.11mmol)，室温搅拌5分钟，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.22mmol)，后室温搅拌过夜。反应液浓缩，然后柱层析纯化(MeOH/DCM＝0-15％)得到化合物37(9mg,13％)。
LC-MS(ESI):m/z＝626.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),6.80(d,1H),6.53(d,1H),5.06-5.00(m,1H),4.28-4.20(m,4H),4.18-4.12(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.89(s,4H), 3.87-3.83(m,2H),3.80(d,2H),3.77(s,2H),3.27(s,2H),3.04(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.15-1.02(m,2H).
实施例38：
第一步：
将1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(220.0mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入CDI(240.0mg,1.5mmol)，室温搅拌反应0.5h后，加入35B(0.42g,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和三乙胺(300.0mg,3.0mmol)，加热至60℃反应过夜，TLC跟踪反应完全，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，得到化合物38(210.0mg,41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝595.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.49(d,2H),7.31(s,1H),6.94(s,1H),6.78(s,1H),5.27-5.20(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.18-4.14(m,2H),4.12-3.70(m,7H),3.49-3.32(m,4H),2.89(s,3H),2.50-2.45(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.66-1.61(m,4H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.06(s).
实施例39：
第一步：
将39A(5.50g,22.62mmol,合成参考：WO2022/56269,2022,A1)溶于二氯甲烷(100mL)中，于0-5℃下加入间氯过氧苯甲酸(13.78g,67.86mmol)，加毕后于室温下反应过夜。反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩后用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1,(v/v))得到39B(5.50g，88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝275.0[M+H]+.
第二步：
将39B(5.50g,19.99mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，于室温下加入(三丁基锡)甲醇(9.63g,29.98mmol)，加毕后用氮气置换三次，然后加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(1.57g,2.00mmol)，加毕后用氮气置换3次，于100℃下反应过夜。反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩后用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1,(v/v))得到39C(2.50g，55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝227.1[M+H]+.
第三步：
将39C(1.60g,7.07mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，于0-5℃下加入三乙胺(2.86g,28.28mmol)、甲基磺酰氯(0.85g,7.42mmol)。加毕后于室温下反应30min后，于室温下加入5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(1.90g,8.48mmol)，加毕后于室温下反应过夜。反应完全后，将反应液浓缩后用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/7,(v/v))，得到化合物39D(1.5g，53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝396.1[M+H]+.
第四步：
将39D(650mg,1.64mmol)溶于甲醇(30mL)中，于室温下加入钯碳(175mg,0.16mmol)。加毕后用氢气置换三次，并于室温下反应过夜。反应完全后，将反应液浓缩，得到粗品化合物39E。
LC-MS(ESI):m/z＝398.1[M+H]+.
第五步：
将39E(530mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，于0-5℃下三溴化硼(1.00g,3.99mmol)。加毕后于室温下反应过夜。反应完全后，将反应瓶中溶剂倒掉，再将反应瓶中黑色固体用饱和碳酸氢钠淬灭，并用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相浓缩后，残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4,(v/v))得到化合物39F(320mg，62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.1[M+H]+.
第六步：
将39F(0.37g,0.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，于室温下加入4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.32g,1.16mmol)、碳酸钾(0.27g,1.95mmol)、碘化钾(16.10mg,0.097mmol)，于80℃下反应过夜。反应完全后，将反应浓缩，残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,(v/v))得到39G(0.21g，37％)。
LC-MS(ESI):m/z＝528.8[M-55]+.
第七步：
将39G(210mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，于0-5℃下加入三氟乙酸(1mL)。加毕后于室温下反应2hrs。反应完全后，将反应浓缩，得到粗品化39H，直接下步反应。
第八步：
将1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(47.62mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，于室温下加入 N,N'-羰基二咪唑(51.08mg,0.32mmol)。加毕后于室温下反应4.5hrs后，于室温下向反应体系中滴加三乙胺(63.75mg,0.63mmol)。加毕后于室温下反应2hr后，于0-5℃滴加39H(100mg,0.21mmol)，加毕后于60℃下反应过夜。反应完全后，将反应液浓缩后送制备HPLC纯化，得到化合物39(25mg，18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝658.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.54(m,3H),7.5-7.434(d,1H),7.09-7.07(d,1H),5.06-5.00(m,1H),4.17-4.13(m,2H),4.03-3.98(m,4H),3.92-3.86(m,8H),3.53-3.49(m,2H),3.37-3.28(m,2H),3.04(s,3H),2.87-2.82(m,2H),1.99(s,1H),1.82-1.75(m,2H),1.27-1.24(m,2H).
实施例40：
第一步：
将N-BOC-4-哌啶乙醇(1.37g,6.0mmol)溶于DMF(20mL)中，再加入钠氢(0.24g,6.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，再加入26B(0.9g,3.0mmol)，室温反应过夜，加入少量甲醇淬灭，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))得到40A(1.5g,96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝506.2[M+H]+.
第二步：
将化合物40A(1.5g,2.9mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，再加入三氟乙酸(5.0mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物40B(1.4g,96％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝406.2[M+H]+.
第三步：
将环丙醇(220.0mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入CDI(240.0mg,1.5mmol)，室温搅拌反应0.5h后，加入40B(0.4g,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和三乙胺(300.0mg,3.0mmol)，加热至60℃反应过夜，TLC跟踪反应完全，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，得到化合物40(290.0mg,59％)。
LC-MS(ESI):m/z＝490.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,1H),7.54-7.40(m,2H),7.29(d,1H),6.93(s,1H),6.78(s,1H),4.34(t,2H),4.22-3.81(m,9H),2.76-2.70(m,2H),1.79-1.64(m,5H),1.19(s,2H),0.72-0.59(m,4H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.03(s).
实施例41：
第一步：
将41A(1.20g,6.63mmol,合成参考：Organic Letters,2012,vol.14,#6,p.1508-1511)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，于室温下加入三苯甲胺(1.72g,6.63mmol)、碳酸钾(2.75g,19.89mmol)、碘化钾(0.11g,0.66mmol)，加毕后于85℃下反应过夜。反应完全后，向反应液中加入水(70mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(70mL*2)萃取，有机相用水(70mL)、饱和食盐水(70mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝19/1,(v/v))得到41B(300mg，12％)。
第二步：
将41B(300mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，于0-5℃下加入三氟乙酸(3mL)。加毕后于室温下反应2hrs。反应完全后，将反应浓缩，得到粗品化41C，直接下步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝126.0[M+H]+.
第三步：
将10C(0.25g,0.60mmol,)溶于二氯甲烷(10mL)中，于0-5℃下加入三乙胺(212.50mg,2.10mmol)、41C(0.11g,0.90mmol)，加毕后于室温下反应过夜。反应完全后，将反应浓缩，残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,(v/v))得到41D(170mg，63％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.2[M+H]+.
第四步：
将41D(125mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，于0-5℃下加入三氟乙酸(1mL)。加毕后于室温下反应2hrs。反应完全后，将反应浓缩，得到粗品化41E，直接下步反应。
第五步：
将1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(63.50mg,0.42mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，于室温下加入N,N'-羰基二咪唑(68.10mg,0.42mmol)。加毕后于室温下反应4.5hrs后，于室温下向反应体系中滴加三乙胺(85.00mg,0.84mmol)。加毕后于室温下反应2hr后，于0-5℃滴加41E(96mg,0.28mmol)，加毕后于60℃下反应过夜。反应完全后，将反应液浓缩后送制备HPLC纯化，得到化合物41(12mg，8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝521.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.08(d,1H),7.42-7.41(d,1H),6.98-6.97(d,1H),6.88-6.87(d,1H),6.76(s,1H),5.05-4.99(m,1H),4.31-4.26(m,2H),4.16-4.12(m,2H),3.93-3.92(m,6H),3.87-3.79(m,4H),3.03(s,3H),2.86-2.70(m,2H),1.73-1.62(m,5H),1.11-1.09(s,2H).
实施例42：
第一步:
室温下将化合物12A(3.0g，13.57mmol),4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.03g，13.57mmol),双三苯基膦二氯化钯(0.95g，1.36mmol)和碘化亚铜(0.52g，2.72mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中,氮气氛围下再加入三乙胺(4.11g，40.71mmol)，将反应液升温至40℃搅拌4h。反应结束后过滤，将滤液减压浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物42A(0.76g，产率：15％)。
LC-MS(ESI):m/z＝308.2[M-t-Bu+H]+.
第二步：
将42A(440mg,1.21mmol)溶于DCM(20mL)中，室温下分批加入Dess-Martin氧化剂(617mg,1.45mmol)，加完室温下反应两小时。饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得目标化合物42B(420mg,产率：96％)
LC-MS(ESI):m/z＝306.2[M-t-Bu+H]+.
第三步:
将42B(420mg,1.16mmol)溶于甲醇(10mL)，然后加入5-三氟甲基基-2，3-二氢1H-异吲哚盐酸盐(312mg,1.40mmol)，室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(88mg,1.40mmol)，室温反应一小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得目标化合物42C(156mg,产率：25％)。
LC-MS(ESI):m/z＝477.2[M-t-Bu+H]+.
第四步:
将42C(156mg,0.29mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完全后反应液浓缩，粗产物42D无需纯化直接进行下一步反应。
第五步：
将上一步粗产物42D溶于DCM(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(112mg,0.87mmol)，室温搅拌五分钟后加入27B(129mg,0.58mmol)，室温反应1小时。反应液加水淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得目标化合物42(40mg,产率：27％)
LC-MS(ESI):m/z＝517.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,1H),7.46(s,1H),7.31(d,1H),6.46(s,1H),6.32(s,1H),4.11(s,4H),4.08-4.03(m,1H),3.88(s,2H),2.77-2.67(m,4H),2.05-1.90(m,2H),1.74-1.60(m,3H),1.26-1.10(m,2H),0.72-0.62(m,4H).
实施例43：
第一步：
将16D(333.0mg,2.25mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)，然后加入13D(174.9mg,1.1mmol)，室温下搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(466.0mg,2.2mmol)，室温反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，有机层合并用Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到得到43A(300.0mg,63.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝477.2[M+H]+.
第二步：
将化合物43A(300.0mg,0.62mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，再加入三氟乙酸(2.0mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物43B(310.0mg,97％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝377.2[M+H]+.
第三步：
将环丙醇(44.0mg,0.75mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，再加入CDI(120.0mg,0.75mmol)，室温搅拌反应0.5h后，加入43B(310.0mg,0.62mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液和三乙胺(191.0mg,1.9mmol)，加热至60℃反应过夜，TLC跟踪反应完全，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石 油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到化合物43(102.0mg,35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.04(s,2H),6.55-6.49(m,1H),6.42(d,1H),6.17(d,1H),4.45-3.86(m,7H),3.78(d,2H),2.94-2.71(m,6H),2.32-2.15(m,1H),2.11-2.04(m,2H),1.74(d,2H),1.36(d,2H),0.69-0.67(m,4H).
实施例44
第一步：
将环丙醇(146mg，2.52mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入CDI(408mg，2.52mmol)，室温搅拌30分钟，加入三乙胺(771mg，7.56mmol)，室温再搅拌15分钟；再将化合物37C(500mg，1.80mmol)和三乙胺(552mg，5.41mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入反应体系中，随后60℃搅拌过夜。反应液浓缩，然后柱层析(MeOH/DCM＝0-15％)得到44A(140mg,21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝362.40[M+H]+
第二步：
将化合物44A(140mg,0.39mmol)和化合物5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(173mg，0.78mmol)溶解于DCE(10mL)中，加入冰乙酸(23mg,0.39mmol)，室温搅拌5分钟，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(164mg,0.79mmol)，后室温搅拌过夜。反应液浓缩，然后柱层析纯化(MeOH/DCM＝0-15％)得到化合物44(30mg,14％)。
LC-MS(ESI):m/z＝533.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.52(d,1H),7.43(d,1H),6.79(d,1H),6.52(d,1H),4.27-4.18(m,4H),4.02-3.94(m,2H),3.89(s,4H),3.81-3.75(m,4H),3.28(s,1H),2.85-2.70(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.77-1.69(m,2H),1.20-1.11(m,2H),0.65-0.56(m,4H).
实施例45：
第一步：
将3,4-二羟基苯甲酸乙酯45A(1.1g,6.02mmol),十二羰基三钌(0.19g,0.30mmol),三苯基膦(0.16g,0.60mmol),溶于甲苯(30mL)中，氮气保护，升温至90℃搅拌30分钟，然后滴加1-Boc-4-乙炔基哌啶(2.14g,10.23mmol)的甲苯溶液，滴毕，升温至120℃继续搅拌反应24h。将反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用中压制备仪Biotage Isolera One(20g硅胶柱，洗脱剂：0-40％ EA/PE)纯化得到混合物45B(2.1g,89.11％)。
LC-MS(ESI):m/z＝292.2[M+H-100]+.
第二步：
将45B(0.95g,2.43mmol)溶解于THF(20mL)中，向溶液中加入硼氢化锂(0.064g,2.92mmol)，氮气保护，升温至70℃继续搅拌反应18小时。将反应液中倒入30mL稀盐酸中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用中压制备仪Biotage Isolera One(12g硅胶柱，洗脱剂：0-30％ EA/PE)纯化得到45C(0.45g,53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝332.1[M-OH]+.
第三步：
室温下，将45C(0.3g,0.86mmol),四溴化碳(0.29g,0.86mmol),溶解于DCM(15mL)中，搅拌5分钟，向溶液中缓慢加入三苯基膦(0.25g,0.95mmol),氮气保护，继续搅拌反应18小时。将反应液中倒入水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用中压制备仪Biotage Isolera One(12g硅胶柱，洗脱剂：0-30％ EA/PE)纯化得到45D(0.22g,62.04％)。
LC-MS(ESI):m/z＝357.0[M-55]+.
第四步：
将化合物45D(0.22g，0.53mmol)、5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(0.12g，0.53mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(0.088g，0.64mmol)，70℃下搅拌反应18h。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用中压制备仪Biotage Isolera One(12g硅胶柱，洗脱剂：0-60％ EA/PE)纯化得到45E(0.215g,78.23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝519.3[M+H]+.
第五步：
将化合物45E(0.215g，0.41mmol)、溶解于DCM(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下反应1小时，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩得到45F的三氟乙酸盐(0.20g，91％)，无需纯化直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝419.2[M+H]+.
第六步：
将环丙醇(0.021g，0.36mmol),羰基二咪唑(0.058g，0.36mmol),溶解于THF(10mL)中，室温搅拌30分钟，然后加入三乙胺(0.073g，0.72mmol),化合物45F的三氟乙酸盐(0.1g，0.19mmol)，氮气保护，升温至70℃搅拌反应18小时。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃 取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用中压制备仪Biotage Isolera One(12g硅胶柱，洗脱剂：0-5％ MeOH/DCM)纯化得到化合物45(0.04g,33.17％)。
LC-MS(ESI):m/z＝503.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.42(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.81-6.76(m,2H),6.76-6.66(m,1H),4.27-4.26(m,1H),4.08-4.05(m,1H),4.04(s,4H),3.80(s,2H),2.72-3.66(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.62-1.50(m,4H),1.43-1.37(m,2H),0.69-0.63(m,4H).
实施例46：
第一步：
将化合物46A(1.00g，6.31mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氢化钠(0.25g，6.31mmol)，25℃下搅拌30min，再加入碘甲烷(1.34g，9.48mmol)，25℃下搅拌16h。反应结束后，浓缩，再加入水(20mL)打浆，过滤，水洗两次，收集滤饼，干燥，得到化合物46B(0.9g，82.35％)。
LCMS(ESI):m/z＝174.2[M+H]+
第二步：
将化合物46B(1g，5.78mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(1.13g，6.36mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，加入水(5mL)，再加入硫酸(0.05mL)，室温搅拌2小时，加入20mL水，再用饱和碳酸氢钠调PH＝10，浓缩，除去有机相，有大量固体析出，过滤，收集滤饼干燥，得到化合物46C(1.2g，82.35％)
LCMS(ESI):m/z＝252.2[M+H]+.
第三步：
将化合物46C(0.12g，0.49mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再加入三溴化硼(0.62g，2.49mmol)，室温反应过夜，加水，萃取，有机相用饱和的碳酸氢钠洗，浓缩，过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5％～50％)，得到化合物46D(0.1g，85.72％)
LCMS(ESI):m/z＝238.0[M+H]+.
第四步：
将化合物46D(0.1g，0.42mmol),4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.42mmol)，碳酸 铯(0.27g，0.84mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(5mL)，100℃搅拌3小时，冷却至室温，浓缩，过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5％～70％)得到化合物46E(0.12g，65.63％)
LCMS(ESI):m/z＝435.6[M+H]+.
第五步：
将化合物46E(0.1g，0.23mmol)，(三丁基锡)甲醇(0.089g，0.28mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.018g，0.023mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，加热到90℃搅拌3小时，冷却至室温，浓缩，过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5％～50％)得到化合物46F(0.08g，90.00％)
LCMS(ESI):m/z＝387.2[M+H]+.
第六步：
将化合物46F(0.1g，0.26mmol),三乙胺(0.13g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再缓慢加入甲烷磺酰氯(0.033g，0.29mmol)，室温搅拌半小时，再加入5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(0.070g，0.31mmol)，室温搅拌3小时，浓缩，过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5％～50％)得到化合物46G(0.11g，76.14％)
LCMS(ESI):m/z＝556.3[M+H]+.
第七步：
将化合物46G(0.3g，0.54mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，再加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌3小时，浓缩后得到粗品46H直接用于下一步。
LCMS(ESI):m/z＝456.3[M+H]+.
第八步：
将环丙醇(0.029g，0.50mmol),N,N'-羰基二咪唑(0.080g，0.49mmol)，三乙胺(0.20g，1.98mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，室温搅拌半小时后，再加入化合物46H(0.15g，0.33mmol)，室温搅拌2小时，浓缩，反相过柱纯化(乙腈：水＝3％～70％)得到化合物46(0.12g，67.39％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,1H),7.57(s,1H),7.53(d,1H),7.43-7.29(m,3H),7.10(d,1H),4.18(s,2H),4.13-3.90(m,5H),3.88(s,4H),2.86-2.82(m,2H),2.63(s,3H),2.12-2.07(m,1H),1.88(d,2H),1.26-1.22(m,2H),0.69-0.56(m,4H).
LCMS(ESI):m/z＝540.3[M+H]+.
实施例47：
第一步：
将47A(8g，54.78mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，然后在冰水浴下分批缓慢加入氢化钠(3.29g，136.95mmol)，半小时后将碘甲烷(11.66g，82.17mmol)加入，之后在60度反应6小时。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，正相纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到产品47B(6.4g，73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝161.10[M+H]+
第二步：
将47B(3g，18.73mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(5.00g，28.09mmol)溶于乙腈(40mL)，之后在50度反应4小时。反应完成后旋干正相纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到产品47C(4.5g，100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+H]+。
第三步：
将47C(5g，20.91mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，然后分批缓慢加入三溴化硼(78.58g，313.64mmol)，之后于40度反应过夜。反应完成后，小心倒入水中，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，之后二氯甲烷萃取合并有机相旋干，得到粗品47D(4g，85％)
LC-MS(ESI):m/z＝224.9[M+H]+。
第四步：
将47D(2g，8.89mmol)，4-[(甲磺酰氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.91g，13.34mmol)，碳酸钾(3.07g，22.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中，之后于80度反应3小时。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次合并有机相旋干正相纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到产品47E(2.3g，61％)
LC-MS(ESI):m/z＝422.2[M+H]+
第五步：
将47E(2g，4.74mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.37g，0.47mmol)，(三丁基锡基)甲醇(2.28g，7.11mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，氮气置换3次，之后在90度反应6小时。反应完成后直接旋干拌样正相纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到产品47F(0.6g，34％)。
LC-MS(ESI):m/z＝374.3[M+H]+
第六步：
将47F(0.32g，0.86mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，在冰水浴下分批缓慢加入草酰氯(0.13g，1.02mmol)，并继续反应1小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，之后二氯甲烷萃取3次合并有机相旋干得到47G(0.3g，89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝392.1[M+H]+
第七步：
将47G(0.3g，0.77mmol)，5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚(0.19g，1.00mmol)，碳酸钾(0.21g，1.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在80度反应3小时。反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取合并有机相旋干正相纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到产品47H(0.1g，24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝543.3[M+H]+
第八步：
将47H(0.090g，0.17mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1.53g，13.42mmol)，然后在室温下反应2小时。反应完成后，直接旋干得到粗品47I(70mg，93％)。
LC-MS(ESI):m/z＝443.3[M+H]+。
第九步：
将环丙醇(0.019g，0.32mmol)，N,N-羰基二咪唑(0.052g，0.32mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，在室温下反应0.5小时，之后加入三乙胺(0.065g，0.64mmol)和47I(0.070g，0.16mmol)，然后在70度下回流过夜。反应完成后直接旋干送HPLC制备。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A:乙腈；流动相B:水(含0.5％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从20％-60％c.流量15mL/min。冻干得到化合物47(8mg，9.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,1H),8.92(d,1H),7.84(d,1H),7.59(s,1H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),7.30(d,1H),4.44(s,2H),4.08(d,2H),3.99(s,4H),3.27(s,5H),2.82(d,1H),1.27(d,4H),0.66-0.59(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝527.2[M+H]+。
实施例48：
第一步
将环丙醇(87mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入CDI(243mg,1.5mmol)，室温搅 拌反应0.5h后，加入35B(418mg,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和三乙胺(303mg,3.0mmol)，加热至60℃反应过夜，TLC跟踪反应完全，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，得到化合物48(130mg,26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝502.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),7.07(d,1H),6.95-6.91(m,1H),6.91-6.85(m,2H),6.78(s,1H),4.33(t,2H),4.26-3.76(m,9H),3.74-3.66(m,1H),2.78-2.66(m,2H),1.80-1.60(m,5H),1.27-1.05(m,2H),0.77-0.72(m,4H),0.72-0.64(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.04(s).
实施例49：
第一步:
将1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(226.5mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入CDI(240.0mg,1.5mmol)，室温搅拌反应0.5h后，加入26D(0.4g,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和三乙胺(300.0mg,3.0mmol)，加热至60℃反应过夜，TLC跟踪反应完全，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)，得到化合物49(250.0mg,57％)。
LC-MS(ESI):m/z＝583.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.51-7.40(m,2H),7.29(d,1H),6.93-6.92(m,1H),6.78(s,1H),5.20-5.04(m,1H),4.35(t,2H),4.21-3.94(m,10H),3.88(s,2H),2.94-2.66(m,5H),1.83-1.66(m,5H),1.26-1.16(m,2H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.02(s).
实施例50：
第一步：
将化合物10B(0.65g，1.93mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.37g，3.65mmol)和甲基磺酰氯(0.28g，2.45mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌1h，再依次加入三乙胺(0.37g，3.65mmol)和化合物50B(0.38g，1.93mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v/v))得到化合物50C(0.55g，60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝478.70[M+H]+.
第二步：
将化合物50C(0.55g，1.15mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下反应2h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后得到化合物50D(450mg，粗品)，无需纯化直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝378.50[M+H]+.
第三步：
将化合物50D(0.2g，0.53mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.16g，1.59mmol)和甲基磺酰氯(0.1g，0.87mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌3h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后送制备HPLC纯化，得到化合物50(75mg,31％)。
LC-MS(ESI):m/z＝456.50[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,1H),7.08(d,1H),6.97(d,1H),6.93-6.89(m,2H),6.76(s,1H),4.30(t,2H),3.84-3.77(m,6H),3.56-3.48(m,2H),2.82(s,3H),2.72-2.62(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.28-1.17(m,2H),0.93-0.87(m,2H),0.63-0.57(m,2H).
实施例51:
第一步：
将反式-1-(BOC-氨基)-4-(2-羟乙基)环己烷(1.5g,6mmol)溶于THF(20mL)中，于冰水浴下加入NaH(0.3g,7mmol)后并转移至室温反应1h，加入26B(0.9g,3mmol)室温反应24h，待反应完全后，加入水(10mL)淬灭，用EA(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到51A(1.1g,70％)
LC-MS(ESI):m/z＝420.6[M+H-100]+.
第二步：
将化合物51A(1.1g,1.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(8.0mL)，室温反应10min后，浓缩，得到化合物51B(900mg,92％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝420.6[M+H]+.
第三步：
将51B(900mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)加入DIEPA(0.8g,6.0mmol)和27B(0.7g,3mmol)溶液，室温下搅拌30min。待反应完全后将溶剂浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到化合物51(200mg,14％)。
LC-MS(ESI):m/z＝504.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.29(d,1H),6.92(d,1H),6.77(s,1H),4.41(s,1H),4.31(t,2H),4.07-4.03(m,1H),4.02(s,4H),3.87(s,2H),3.44(s,1H),2.01(s,2H),1.85(d,2H),1.68(q,2H),1.45(s,1H),1.21-1.01(m,4H),0.65(s,4H).
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-59.81(s).
实施例52：
第一步：
室温下将化合物12A(3.0g，13.57mmol),化合物52A(3.33g，14.93mmol),双三苯基膦二氯化钯(0.95g，1.36mmol)和碘化亚铜(0.52g，2.71mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中,氮气氛围下再加入三乙胺(4.38g，43.28mmol)，将反应液升温至40℃搅拌4h。反应结束后过滤，将滤液减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:3(v/v))纯化得到化合物52B(1.1g，23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝364.30[M+H]+.
第二步：
将化合物52B(0.5g，1.38mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.31g，3.10mmol)和甲基磺酰氯(0.36g，2.06mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌1h，反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1(v/v))得到化合物52C(0.25g，41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.80[M+H]+.
第三步：
将化合物52C(200mg，0.45mmol)和5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(130mg，0.58mmol)溶于DCM(10mL)中，再加入三乙胺(0.14g，1.38mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v/v))得到化合物50D(0.15g，62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝533.20[M+H]+.
第四步：
将化合物50D(0.15g，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，再加入盐酸二氧六环溶液(3mL)，室温下反应2h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后得到化合物50E(120mg，粗品)，无需纯化直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝433.20[M+H]+.
第五步：
将化合物50E(0.12g，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.085g，0.84mmol)和环丙基甲酰氯(0.044g，0.42mmol)，滴加完毕后在冰水浴下继续反应4h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物52(20mg,14％)。
LC-MS(ESI):m/z＝501.50[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,1H),7.62(s,1H),7.57(d,1H),7.47(d,1H),6.79(s,1H),6.43(s,1H),4.05(s,4H),3.90(s,2H),3.63-3.52(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.55-1.43(m,4H),0.92-0.80(m,1H),0.68-0.58(m,4H).
实施例53：
第一步:
室温下将化合物53A(400mg，0.99mmol),4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(248mg，1.19mmol) 和氧化亚铜(71mg，0.50mmol)加入吡啶(10mL)中,置换氮气三次，将反应液升温至120℃搅拌4h。反应结束后过滤，将滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物53B(450mg，94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M-tBu+H]+.
第二步：
将53B(450mg,0.92mmol),四(三苯基膦)钯(106mg,0.092mmol)和氰化锌(162mg,1.38mmol)加入到超干DMF(20mL)中,置换氮气三次，将反应液升温至100℃搅拌6h。反应结束后过滤，滤液用EA稀释，并水洗两次。有机层用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物53C(240mg,68％)
LC-MS(ESI):m/z＝329.2[M-tBu+H]+
第三步:
将53C(240mg,0.63mmol)溶于乙醚(10mL)中，然后加入硼氢化锂(69mg,3.15mmol)，室温下搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用EA萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物53D(220mg,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝301.2[M-tBu+H]+.
第四步:
将53D(220mg,0.62mmol)溶于DCM(10mL)中，室温下分批加入Dess-Martin氧化剂(393mg,0.93mmol)，加完室温下反应两小时。饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物53E(204mg,93％)
LC-MS(ESI):m/z＝299.2[M-tBu+H]+.
第五步：
将53E(184mg,0.52mmol)溶于甲醇(10mL)，然后加入5-三氟甲基基-2，3-二氢1H-异吲哚盐酸盐(139mg,0.62mmol)，室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(49mg,0.78mmol)，室温反应一小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得目标化合物53F(204mg,75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.2[M-tBu+H]+.
第六步：
将53F(204mg,0.39mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完全后反应液浓缩，粗产物53G无需纯化直接进行下一步反应。
第七步：
将环丙醇(34mg,0.59mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，再加入CDI(96mg,0.59mmol)，室温搅拌反应0.5h后，加入上一步得到的产物53G的四氢呋喃(5.0mL)溶液和三乙胺(191.0mg,1.9mmol)，加热至60℃反应过夜，TLC跟踪反应完全，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:3)，得到化合物53(90mg,46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝510.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(s,1H),7.58(d,1H),7.53-7.39(m,2H),7.29(d,1H),6.44(s,1H),4.46-3.78(m,9H),3.07-2.82(m,3H),2.12(d,2H),1.70(d,2H),0.80-0.62(m,4H).
实施例54：
第一步:
将54A(2.78g,10.0mmol)溶于吡啶(10mL)中，再加入1-Boc-4-乙炔基哌啶(2.52g,12.0mmol)和氧化亚铜(0.72g,5.0mmol)，加热至120℃搅拌反应4h后，浓缩除去溶剂后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到化合物54B(2.0g,55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝360.1[M+H]+.
第二步:
将54B(2.0g,5.56mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)，然后加入5-三氟甲基基-2，3-二氢1H-异吲哚盐酸盐(1.24g,5.56mmol)和醋酸硼氢化钠(2.36g,11.16mmol)，最后加入醋酸(0.27g,4.45mmol)，室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸得目标化合物54C(2.2g,74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝531.2[M+H]+.
第三步:
将54C(2.0g,3.77mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入三氟乙酸(4.0mL)，室温反应1小时。反应完全后反应液浓缩得到化合物54D，直接进行下一步反应。
第四步：
将环丙醇(170.0mg,3.0mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，再加入CDI(490.0mg,3.0mmol)，室温搅拌反应0.5h后，依次加入三乙胺(601.0mg,6.0mmol)和54D(860.0mg,2.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液，加热至60℃反应过夜，TLC跟踪反应完全，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到化合物54(500.0mg,48％)。
LC-MS(ESI):m/z＝515.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59(s,1H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),7.11(s,1H),6.88(s,1H),6.56(s,1H),4.03-3.98(m,2H),3.91(d,9H),3.27(s,2H),3.07-2.87(m,3H),2.07-1.94(m,2H),1.61-1.42(m,2H),0.65-0.62(m,4H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-58.30(s).
实施例55：
第一步：
将55A(11.4g,50mmol)溶于甲醇中(40mL)加入Pd/C(1.1g，10％wt),插氢气球置换3次后，室温反应18h。待反应完全后，将反应液过滤，浓缩，得到55B(9.2g,94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝198[M+H]+.
第二步：
将N-BOC-4-哌啶甲酸(3.9g,20mmol)溶于DMF(40mL)中，加入55B(4.6g,20mmol)和N-甲基咪唑(6.6g,80mmol)，于0℃下加入TCFH(8.4g,30mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到55C(5.3g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝409[M+H]+.
第三步：
将三苯基膦(7.9g,30mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入DDQ(6.8g,30mmol)室温搅拌20min，随后加入55C(4.1g,10mmol)于110℃下反应12h，待反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1)得到55D(3.5g,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝335[M+H-56]+.
第四步：
将化合物55D(3.1g,8mmol)溶于THF(30mL)中，0℃下加入DABAL-H(24mL,1M)后，转移至室温反应1h，待反应完全后加入稀盐酸(30mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝2:1)得到55E(2.2g,75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝307[M+H-56]+.
第五步：
将55E(2.2g,6mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入IBX(3.4g,12mmol)于80℃下反应12h，待反应完全后，过滤，浓缩得到55F(2.1g,97％)
第六步：
将55F(1.8g,5mmol)溶于DCE(20mL)中，依次加入5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(1.1g,5.0mmol)、醋酸硼氢化钠(1.4g,6.8mmol)和5滴冰醋酸，室温下反应1h，待反应完全后，向反应液中加入10mL水，用DCM(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝2/1)得到55G(2.1g,80％)。
第七步：
将化合物55G(2.1g,4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(8.0mL)，室温反应10min后，浓缩，得到化合物55H(2.0g,90％)，直接用于下一步。
第八步：
将55H(862mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)加入DIEPA(516mg,4.0mmol)和27B(669mg,3mmol)溶液，室温下搅拌30min。待反应完全后将溶剂浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到25C(300mg,30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝516.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,1H),7.42(s,1H),7.28(s,2H),6.98(s,1H),4.36-4.03(m,3H),4.01(s,3H),3.96(d,6H),3.22-3.09(m,1H),3.10-2.93(m,2H),2.15(d,2H),2.04-1.84(m,2H),0.69(s,4H).
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-59.98(s).
实施例56：

第一步：
将56A(4.4g，14.3mmol)、4-氟-3-羟基苯甲腈(1.9g，14.3mmol)、碳酸钾(4.96g，35.9mmol)溶解于乙腈(50mL)，室温反应12h。反应结束后，向反应体系中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品56B(5.1g,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝363.4[M+H]+.
第二步：
将化合物56B(5.1g，14.0mmol)溶于甲醇(50mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(1.6g,42.0mmol)，加入完毕后室温反应2h。反应结束后，将反应体系加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品56C(5.1g,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.1[M+1]+
第三步：
将化合物56C(5.1g，14.0mmol)、碳酸钾(4.83g，35.0mmol)溶于DMF(50mL)中，加热85℃反应12h，将反应冷却至室温后，向反应体系中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到56D-1和56D-2混合物(2.1g，44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝345.2[M+1]+
第四步：
将化合物56D-1和56D-2混合物(816mg，2.37mmol)、氢氧化钾(1.99g，35.5mmol)溶解于乙醇(10mL)和水(5mL)中，于100℃反应24h，LCMS监测反应停止后，将反应冷却至室温，用稀盐酸调节PH到6-7，用乙酸乙酯(30mL*2)，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品56E-1和56E-2混合物(608mg,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝364.1[M+H]+
第五步：
将化合物56E-1和56E-2混合物(608mg，1.67mmol)、HATU(954mg，2.51mmol)、DIPEA(433mg，3.34mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下反应15分钟。将5-(三氟甲基)异 吲哚啉盐酸盐(412mg,1.84mmol)加入反应体系中，室温搅拌3h。LCMS监测反应停止后，加入水(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL*2)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到56F-1和56F-2混合物(455mg，51％)
LC-MS(ESI):m/z＝533.2[M+H]+
第六步：
将化合物56F-1和56F-2混合物(455mg，0.85mmol)溶解于无水甲苯(10ml)中，0℃下加入1M的DABAL-H(1.1ml),保持该温度反应6h，TLC检测反应完，加入水(1.1ml)、15％NaOH(1.1ml),再加(2.2ml)水搅拌，无水硫酸钠干燥，过滤固体，用二氯甲烷(10ml)洗，浓缩有机相，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到56G-1和56G-2混合物(133mg，30％)
LC-MS(ESI):m/z＝519.2[M+H]+
第七步：
将化合物56G-1和56G-2混合物(133mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1ml),室温反应2h，LCMS监测反应完全后，直接浓缩得到粗品56H-1和56H-2混合物(107mg)，无需纯化直接投下步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝419.1[M+H]+.
第八步：
将化合物56H-1和56H-2混合物(107mg,0.25mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(126mg，1.25mmol)搅拌15min，加入甲基磺酰氯(34mg，0.30mmol)，室温反应3h，将反应液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到化合物56(59mg,38％)。化合物56的混合物经SFC分离，得到四个异构体，化合物56-1(12mg,保留时间4.224min,8％)，56-2(13mg,保留时间4.748min,7％)，56-3(6mg,保留时间5.571min,1％)和56-4(5mg,保留时间6.168min,2％)
制备色谱分离条件：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD sf；2.色谱柱：Chiral AD column；3.流动相体系：A for n-hexane；B for 0.05％DEA in ethanol and acetonitrile；4.梯度：B 40％；5.流速：3mL/min化合物56-1：
LC-MS(ESI):m/z＝497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.89-6.79(m,2H),4.36-4.28(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.95(s,4H),3.80(s,2H),3.78-3.74(m,1H),3.31-3.29(m,2H),2.82(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.15-2.02(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.63-1.50(m,2H).
化合物56-2：
LC-MS(ESI):m/z＝497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.89-6.79(m,2H),4.36-4.28(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.95(s,4H),3.80(s,2H),3.78-3.74(m,1H),3.31-3.29(m,2H),2.82(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.15-2.02(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.63-1.50(m,2H).
化合物56-3：
LC-MS(ESI):m/z＝497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.89-6.79(m,2H),4.36-4.28(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.95(s,4H),3.80(s,2H),3.78-3.74(m,1H),3.31-3.29(m,2H),2.82(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.15-2.02(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.63-1.50(m,2H).
化合物56-4：
LC-MS(ESI):m/z＝497.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.89-6.79(m,2H),4.36-4.28(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.95(s,4H),3.80(s,2H),3.78-3.74(m,1H),3.31-3.29(m,2H),2.82(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.15-2.02(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.63-1.50(m,2H).
实施例57
第一步：
室温下，将化合物57A(4.0g,24.06mmol)溶于甲醇(80mL)中，冷却到0℃，缓慢滴加液溴(3.85g,24.06mmol)，在0℃下搅拌2h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，将甲醇旋干，剩余的反应液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到化合物57B(4.5g,76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝245.0&247.0[M+H]+.
第二步：
室温下，将57B(4.5g,18.36mmol)、4-氟-3-羟基苯腈(2.52g,18.36mmol)、碳酸 钾(6.34g,45.90mmol)溶于乙腈(50mL)中，室温反应16h。反应结束后，将反应液过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到化合物57C(5.0g,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝302.0[M+H]+.
第三步：
室温下，将化合物57C(5.0g,16.59mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，然后在室温下缓慢加入硼氢化钠(1.26g,33.18mmol)。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物57D(4.0g,79％)，无需纯化直接进行下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝304.1[M+H]+.
第四步：
室温下，将化合物57D(4.0g,13.19mmol)，碳酸钾(3.64g,26.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，升温至80℃反应12h。反应结束后，冷却至室温，将反应液过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到化合物57E-1和57E-2的混合物(0.85g,23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝284.0[M+H]+.
第五步：
室温下，将化合物57E-1和57E-2的混合物(0.85g,3.00mmol)溶于6M氢氧化钾溶液(10mL)和乙醇(10mL)的混合体系中，升温至100℃反应36h。反应结束后，冷却至室温，将乙醇旋干。用4M盐酸溶液将剩余反应液的pH调至2，有固体析出，用水(5mL)洗涤固体，将收集固体进行减压浓缩得到化合物57F-1和57F-2的混合物(0.75g,83％),无需纯化直接进行下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝303.0[M+H]+.
第六步：
室温下，将化合物57F-1和57F-2的混合物(0.75g,2.48mmol)，5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(0.61g,2.73mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.22g,3.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.96g,7.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温反应2h。反应结束后，向反应体系中加水(15mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物57G-1和57G-2的混合物(0.75g,64％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.5[M+H]+.
第七步：
室温下，将化合物57G-1和57G-2的混合物(0.75g,1.59mmol)溶于三氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(1.37g,7.95mmol)，室温反应2h。反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和硫代硫酸钠溶液(15mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:4)得到化合物57H-1和57H-2的混合物(0.41g,51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝504.6[M+H]+.
第八步：
室温下，将化合物57H-1和57H-2的混合物(0.41g,0.81mmol)溶于甲苯(2mL)中，0℃下缓慢加入1M二异丁基氢化铝(0.81mL)，在0℃下搅拌2h。反应结束后，向反应体系中加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:3)得到化合物57的混合物(0.15g,37％)。化合物57的混合物经SFC分离，得到四个异构体，化合物57-1(32mg,保留时间0.61min,8％)，57-2(28mg,保留时间0.82min,7％)，57-3(4.5mg,保留时间1.05min,1％)和57-4(9.5mg,保留时间1.39min,2％)
制备色谱分离条件：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD sf；2.色谱柱：Chiral AD column；3.流动相体系：A for n-hexane；B for 0.05％DEA in ethanol and acetonitrile；4.梯度：B 40％；5.流速：3mL/min
化合物57-1：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-7.99(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.96-6.93(m,1H),5.36-5.32(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.97(s,4H),3.85(s,2H),3.14(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝490.2[M+H]+.
化合物57-2：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-7.99(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.96-6.93(m,1H),5.35-5.32(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.97(s,4H),3.84(s,2H),3.13(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝490.2[M+H]+.
化合物57-3：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-7.99(m,2H),7.79-7.73(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.96-6.88(m,2H),5.37-5.32(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.98(s,4H),3.86(s,2H),3.14(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝490.2[M+H]+.
化合物57-4：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03-7.99(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.97-6.89(m,2H),5.37-5.32(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.99(s,4H),3.87(s,2H),3.14(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝490.2[M+H]+.
实施例58
第一步：
将化合物52E(0.2g，0.46mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.14g，1.38mmol)和氘代乙酰氯(0.056g，0.69mmol)，滴加完毕后在冰水浴下继续反应4h， LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩，经HPLC制备纯化得到化合物58(45mg,20％)。
LC-MS(ESI):m/z＝478.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.75(m,2H),7.70(d,1H),7.59(d,1H),6.77(s,1H),6.64(s,1H),4.65(s,4H),4.53(s,2H),3.61-3.51(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.56-1.43(m,2H),1.35-1.23(m,2H).
实施例59
第一步：
将化合物59A(1.0g，6.99mmol)、TEA(2.12g，20.97mmol)溶解于DCM(20mL)中，冰水浴下加入甲基磺酰氯(0.65mL，8.39mmol)，室温下反应0.5小时。反应结束后不做处理反应液直接用于下一步。
第二步：
向上一步的反应液中加入化合物5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(1.31g，6.99mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，再加入三乙胺(2.12g，20.97mmol)，室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物59C(750mg,两步收率34.31％)。
LC-MS(ESI):m/z＝313.3[M+H]+.
第三步：
将化合物4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.88g，3.84mmol)溶解于DMF(15mL)中，冰水浴下加入钠氢(0.092g，3.84mmol)，搅拌1小时后向反应体系中加入59C(0.60g，1.92mmol)，然后室温下反应16h。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到化合物59D(250mg,25.75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝506.2[M+H]+.
第四步：
将59D溶于DCM(10mL)中，室温下加入盐酸二氧六环溶液(4mol/L,5mL)，然后室温搅拌1小时，反应液直接旋干，残留物直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝406.5[M+H]+.
第五步：
将环丙醇(0.040g,0.69mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温下加入CDI(0.11g,0.69mmol)，室温搅拌0.5小时，然后加入三乙胺(0.19g，1.84mmol)继续搅拌0.5小时，然后将59E(0.22g,0.46mmol)加入到反应体系中，升温至60℃继续反应16小时，反应液直接旋干，所得粗品经制备HPLC纯化得到化合物59(80mg,32.33％)
LC-MS(ESI):m/z＝490.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.64(d,1H),7.22(d,1H),7.14(dd,1H),4.75-4.66(m,6H),4.20(t,2H),3.98-3.82(m,4H),2.76(s,2H),1.71(dd,4H),1.10(d,2H),0.71-0.56(m,4H).
实施例60
第一步:
将60A(10g,34mmol)、环丙基硼酸(5.8g,67mmol)、二三苯基膦二氯化钯(2.4g,2.4mmol)及磷酸钾(21g,102mmol)溶于甲苯(200mL)及水(20mL)的混合溶剂中，氮气氛围，100℃反应过夜。待反应完全后，冷至室温，向反应液中加入200mL水，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到60B(5.7g,66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝204.1[M+H-56]+.
第二步:
将60B(5.7g,22mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(80mL)中，室温反应过夜。16h后，减压旋蒸除去溶剂，向残留物加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，以乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到60C(3.4g,96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝160.1[M+H]+.
第三步:
将2-氟吡啶-4-甲醛(2.5g,20mmol)溶于DCE(40mL)中，依次加入60C(3.2g,20mmol)、醋酸硼氢化钠(4.2g,3.6mmol)和1mL滴冰醋酸，室温下反应1h，待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到60D(4.3mg,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝269.2[M+H]+.
第四步:
将反式-1-(BOC-氨基)-4-(2-羟乙基)环己烷(4.8g,20.0mmol)溶于THF(100mL)中，再加入钠氢(0.8g,20.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，再加入60D(2.7g,10mmol)，室温反应过夜，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝5/1)得到60E(3.5g,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝492.3[M+H]+.
第五步:
将化合物60E(3.5g,8.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，再加入三氟乙酸(12mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物60F(3.2g,90％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝392.3[M+H]+.
第六步:
将60F(391mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入环丙基甲酸(86mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物65(140mg,36％)。
LC-MS(ESI):m/z＝460.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),7.06(d,1H),6.94(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),6.78(s,1H),5.50(d,1H),4.30(t,2H),3.92(s,4H),3.85(s,2H),3.77-3.69(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.88-1.85(m,3H),1.68(q,2H),1.47-1.45(m,1H),1.27-1.24(m,1H),1.20-1.03(m,4H),0.98-0.86(m,4H),0.76-0.55(m,4H).
实施例61
第一步:
将化合物60F(391mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三乙胺(151mg,1.5mmol)，于-30℃下滴加氘代乙酰氯(98mg,1.2mmol))后，移至室温反应20min，加入少量甲醇淬灭反应，将反应液浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到化合物61(140mg,32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝437.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),7.06(d,1H),6.94(d,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),6.78(s,1H),5.28(d,1H),4.30(t,2H),3.92(s,4H),3.85(s,2H),3.77-3.68(m,1H),2.00(s,2H),1.91-1.83(m,3H),1.68(q,2H),1.49-1.41(m,1H),1.20-1.02(m,4H),0.96-0.81(m,2H),0.71-0.53(m,2H).
实施例62
第一步:
将反式-1-(BOC-氨基)-4-(2-羟乙基)环己烷(4.8g,20.0mmol)溶于THF(100mL)中，再加入钠氢(0.8g,20.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，再加入26B(3.0g,10mmol)，室温反应过夜，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝5/1)得到62A(3.8g,73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝520.6[M+H]+.
第二步:
将化合物62A(3.8g,7.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(6mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物62B(3.5g,92％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝420.5[M+H]+.
第三步:
将化合物62B(419mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三乙胺(151mg,1.5mmol)，于-30℃下滴加氘代乙酰氯(98mg,1.2mmol))后，移至室温反应20min，加入少量甲醇淬灭反应，将反应液浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到62A(150mg,32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝465.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.28(d,1H),6.91(d,1H),6.77(s,1H),5.34(d,1H),4.31(t,2H),3.99(s,4H),3.86(s,2H),3.80-3.65(m,1H),2.00(s,2H),1.84(s,2H),1.71-1.66(m,2H),1.46(s,1H),1.20-1.01(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.00(s).
实施例63
第一步:
将63A(2.6g，18.56mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在0-5℃下依次加入碳酸铯(9.07g，27.84mmol)和氘代碘甲烷(3.23g，22.27mmol)，加完毕后于室温下反应过夜。反应完全后，向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，有机相合并后用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)各洗涤1次，并用无水硫酸钠干燥后，浓缩后得到63B(2.7g，产率：92％)
LC-MS(ESI):m/z＝158.2[M+H]+.
第二步:
将63B(2.7g，17.18mmol)溶解于乙醇(30mL)中，在0-5℃下依次加入氢氧化钠(1.38g，34.61mmol)水(10mL)溶液，加完毕后于室温下反应过夜。反应完全后，将反应浓缩，浓缩后将残留物用水溶解，并用1N盐酸调节pH值至2-3，析出大量的类白色固体，抽滤，将滤饼浓缩后得到63C(1.30g，产率：56％)
LC-MS(ESI):m/z＝130.2[M+H]+.
第三步:
将62B(419mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入63C(129mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物63(140mg,26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝531.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.29(d,1H),6.92(d,1H),6.78(s,1H),5.59(d,1H),4.33(t,2H),4.01(s,4H),3.88(s,3H),2.06(s, 2H),1.89(s,2H),1.19-1.12(m,2H),1.49(s,1H),1.27-1.07(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.02(s).
实施例64
第一步
将62B(419mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入3,3-二氟环丁烷羧酸(136mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物64(160mg,30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝538.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.28(d,1H),6.91(d,1H),6.77(s,1H),5.33(d,1H),4.32(t,2H),4.00(s,4H),3.87(s,2H),3.73(s,1H),2.99-2.77(m,2H),2.72-2.62(m,3H),2.05-2.18(m,4H),1.71-1.66(m,2H),1.47(s,1H),1.20-1.03(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.01(s),-79.80(d),-96.81(d).
实施例65
第一步:
将626B(419mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入环丙基甲酸(86mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物65(130mg,27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.62(s,1H),7.56(d,1H),7.46(d,1H),6.98(d,1H),6.78(s,1H),4.28(t,2H),3.94(s,4H),3.87(s,2H),3.52-3.44(m,1H),1.79-1.77(m,4H),1.62-1.58(m,2H),1.50-1.46(m,1H),1.23-1.11(m,1H),1.05-0.96(m,2H),1.02-0.88(m,2H),0.66-0.57(m,4H).
19F NMR(377MHz,DMSO)δ-58.34(s).
实施例66
第一步：
室温下将化合物12A(3.5g，15.84mmol),化合物66A(4.14g，17.42mmol),双三苯基膦二氯化钯(1.11g，1.58mmol)和碘化亚铜(0.60g，3.17mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中,氮气氛围下再加入三乙胺(5.11g，50.50mmol)，将反应液升温至40℃搅拌4h。反应结束后过滤，将滤液减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:3(v/v))纯化得到化合物66B(1.1g，18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝378.20[M+H]+.
第二步：
将化合物66B(0.9g，2.38mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(0.48g，4.76mmol)和甲基磺酰氯(0.41g，3.57mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌1h，反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1(v/v))得到化合物66C(0.7g，64％)。
LC-MS(ESI):m/z＝400.00[M-t-Bu+H]+.
第三步：
将化合物66C(700mg，1.54mmol)和5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(520mg，2.34mmol)溶于DCM(20mL)中，再加入三乙胺(0.47g，4.62mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v/v))得到化合物66D(0.5g，60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝491.20[M-t-Bu+H]+.
第四步：
将化合物66D(0.5g，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，再加入盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温下反应2h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后得到化合物66E(400mg，粗品)，无需纯化直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝447.10[M+H]+.
第五步：
将化合物66E(150mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙 胺(100mg，0.99mmol)和环丙基甲酰氯(53mg，0.51mmol)，滴加完毕后在冰水浴下继续反应4h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物66(25mg,12％)。
LC-MS(ESI):m/z＝515.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,1H),7.78(s,1H),7.70(d,1H),7.59(d,1H),6.81(s,1H),6.64(s,1H),4.66(s,4H),4.53(s,2H),3.50-3.45(m,1H),2.69(d,2H),1.82-1.74(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.52-1.44(m,1H),1.25-1.03(m,5H),0.65-0.55(m,4H).
实施例67：
第一步：
将化合物66E(250mg，0.56mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(170mg，1.68mmol)和氘代乙酰氯(68mg，0.84mmol)，滴加完毕后在冰水浴下继续反应4h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物67(35mg,10％)。
LC-MS(ESI):m/z＝492.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.72-7.66(s,2H),7.59(d,1H),6.80(s,1H),6.63(s,1H),4.63(s,4H),4.50(s,2H),3.48-3.41(m,1H),2.69(d,2H),1.80-1.64(m,5H),1.25-1.03(m,4H).
实施例68
第一步：
将化合物54A(2.8g,10mmol)溶于吡啶(20mL)中，加入反式-1-(BOC-氨基)-4-乙炔基环己烷(2.2g,10mmol)和氧化亚铜(715mg,5mmol)，120℃下加搅拌2h。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝5:1)得到化合物68B(3.2g,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝318.4[M+H-56]+.
第二步：
将68B(3.2g,8.5mmol)溶于DCE(40mL)中，再加入5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(2.2g,10.0mmol)和醋酸硼氢化钠(6.6g,32.0mmol)，最后加入冰乙酸(1mL)，室温下反应2h，待反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝4/1)得到68C(3.8g,83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝489.6[M+H-56]+.
第三步：
将化合物68C(3.8g,7.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(15mL)，室温反应半小时后，浓缩，得到化合物68D(3.2g,91％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝444.5[M+H]+.
第四步：
将68D(444mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入环丙基甲酸(86mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物68(171mg,33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,1H),7.59(s,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.10(s,1H),6.86(d,1H),6.51(s,1H),3.90(s,9H),3.63-3.55(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.09(d,2H),1.91(d,2H),1.58-1.43(m,3H),1.39-1.30(m,2H),0.70-0.57(m,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-58.30(s).
实施例69
第一步:
室温下将化合物53A(2.80g，6.95mmol),((1r，4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.71g，7.65mmol)和氧化亚铜(500mg，3.48mmol)加入吡啶(50mL)中,置换氮气三次，将反应液升温至120℃搅拌4h。反应结束后过滤，将滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物69B(2.70g，78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M-tBu+H]+.
第二步：
将69B(2.70g,5.41mmol),四(三苯基膦)钯(630mg,0.54mmol)和氰化锌(950mg,8.12mmol)加入到超干DMF(50mL)中,置换氮气三次，将反应液升温至100℃搅拌6h。反应结束后过滤，滤液用EA稀释，并水洗两次。有机层用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物69C(1.70g,79％)
LC-MS(ESI):m/z＝343.2[M-tBu+H]+
第三步:
将69C(1.70g,4.27mmol)溶于乙醚(10mL)中，然后加入硼氢化锂(280mg,12.85mmol)，室温下搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用EA萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1(v/v))得目标化合物69D(1.20g,76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝315.2[M-tBu+H]+.
第四步:
将69D(1.20g,3.24mmol)溶于EA(50mL)中，室温下加入IBX氧化剂(1.36g,4.86mmol)，然后加热至70℃反应16小时。反应完全后，过滤，滤饼用EA洗三次，旋蒸滤液得目标化合物69E(1.10g,92％)
LC-MS(ESI):m/z＝313.2[M-tBu+H]+.
第五步：
将69E(1.1g,2.99mmol)溶于甲醇(50mL)，然后加入5-三氟甲基基-2，3-二氢1H-异吲哚盐酸盐(800mg,3.59mmol)，室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(230mg,3.59mmol)，室温反应一小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得目标化合物69F(460mg,29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝484.2[M-tBu+H]+.
第六步：
将69F(230mg,0.43mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完全后反应液浓缩，粗产物69G无需纯化直接进行下一步反应。
第七步：
将上一步得到的69G溶于DMF(10mL)中，加入环丙酸(56mg,0.65mmol)和N-甲基咪唑(140mg，1.71mmol)，室温搅拌反应0.5h后，再加入TCFH(180mg，0.64mmol)，室温反应2小时，TLC跟踪反应完全。反应液用EA稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并旋蒸；残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:3)，得到化合物69(47mg,22％)。
LC-MS(ESI):m/z＝508.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,1H),7.93(d,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.58-7.51(m,1H),7.44(d,1H),6.76(d,1H),3.98(s,2H),3.92(s,4H),3.66-3.54(m,1H),2.84(t,1H),2.14(d,2H),1.93(d,2H),1.60-1.43(m,3H),1.43-1.28(m,2H),0.74-0.46(m,4H).
实施例70
第一步：
将62B(419mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入(1R)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(122mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物70(140mg,27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.28(d,1H),6.92(d,1H),6.77(s,1H),5.65(d,1H),4.32(t,2H),4.00(s,4H),3.87(s,2H),3.77(s,1H),2.31-2.14(m,1H),2.14-1.93(m,4H),1.86(d,2H),1.71-1.58(m,3H),1.47(s,1H),1.22-0.99(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.00(s),-123.60(d),-139.42(d).
实施例71
第一步：
将62B(419mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入(1S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(122mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物71(160mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,1H),7.50(d,1H),7.46(s,1H),7.31(d,1H),6.96(s,1H),6.80(s,1H),5.42(d,1H),4.32(t,2H),3.98(d,6H),3.81-3.72(m,1H),3.23-2.15(m,1H),2.12-2.02(m,5H),1.73-1.57(m,3H),1.48(s,1H),1.20-1.17(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.09(s),-123.78(d),-139.64(d).
实施例72：
第一步：
将化合物52E(250mg，0.58mmol)和3,3-二氟环丁烷羧酸(120mg，0.87mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再依次加入N-甲基咪唑(140mg，1.74mmol)和TCFH(240mg，0.87mmol)，加毕后在室温下继续反应3h，LCMS检测原料反应完全，将反应液浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物72(70mg,22％)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,1H),7.62(s,1H),7.57(d,1H),7.47(d,1H),6.78(s,1H),6.42(s,1H),4.05(s,4H),3.90(s,2H),3.64-3.52(m,1H),2.87-2.61(m,6H),2.10-1.99(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.56-1.42(m,2H),1.36-1.22(m,2H).
实施例73：
第一步：
将68D(444mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入3,3-二氟环丁烷羧酸(136mg,1.0mmol)和N-甲基咪唑(328mg,4.0mmol)，与0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(421mg,1.5mmol)，室温搅拌20min。待反应完全后，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA(v/v)＝1:1)得到化合物73(150mg,27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,1H),7.42(s,1H),7.27(d,H),7.09(s,1H),6.86(s,1H),6.33(s,1H),5.39(d,1H),4.00(s,3H),3.98(s,4H),3.96(s,2H),3.91-3.69(m,1H),2.91-2.85(m,2H),2.78-2.70(m,4H),2.25(d,2H),2.13(d,2H),1.72-1.54(m,2H),1.32-1.24(m,2H).
19F NMR(377MHz MHz,CDCl3)δ-59.96(s),-79.81(d),-96.69(d).
实施例74：
第一步:
将69G(252mg,0.57mmol)溶于超干二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三乙胺(173mg,1.71mmol)，搅拌5min后，再加入氘代乙酰氯(56mg,0.68mmol)，加毕缓慢升至室温反应1小时，TLC跟踪反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水Na2SO4 干燥，过滤并旋蒸；残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到化合物74(130mg,47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝485.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.78(d,1H),7.72(d,1H),7.59(d,1H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),6.75(s,1H),3.98(s,2H),3.92(s,4H),3.65-3.51(m,1H),2.89-2.76(m,1H),2.13(d,2H),1.92(d,2H),1.2-1.44(m,2H),1.40-1.26(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-58.34.
实施例75:
第一步:
将化合物75A(12.0g,40.13mmol)，4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.13g,40.13mmol)，碳酸钾(11.1g,80.26mmol)，加入到乙腈(200mL)中，在80℃下反应过夜，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:2)得到化合物75B(15.0g,75.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.1[M-56+H]+.
第二步:
将75B(5.0g,10.08mmol),甲醇钠(5.4M/L甲醇溶液，1.9mL,10.08mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中，在100℃下反应过夜，加入水(50mL)用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，水洗(50mL×3)，合并有机相，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:2)得到化合物75C(1.5g,33.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.1[M-56+H]+.
第三步:
将化合物75C(1.5g,3.35mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(249mg,0.34mmol)，三乙胺(1.02g,10.05mmol)，用高压釜填充一氧化碳至压力约2.0Mpa，60℃下反应过夜，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:1)得到化合物75D(1.1,86.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝325.1[M-56+H]+.
第四步:
将化合物75D(1.0g,2.63mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃加入氢化铝锂(200mg,5.26mmol)并搅拌30min，然后加入水(0.2mL)，搅拌5min后加入10％氢氧化钠水溶液(0.2mL)，再加入水(0.6mL)，再加入无水硫酸镁继续搅拌10min，过滤后滤液浓缩，使用硅胶色谱柱分离纯化 (EA:PE＝3:1)得到化合物75E(700mg,75.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝353.1[M+H]+.
第五步:
将化合物75E(0.70g,1.99mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯化亚砜(474mg,3.98mmol)，滴入N,N-二甲基甲酰胺(3滴)，室温下搅拌30min，浓缩后得到化合物75F的粗品直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝315.1[M-56+H]+.
第六步:
将化合物75F的粗品(1.99mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(444mg,1.99mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(770mg,5.97mmol)，80℃下搅拌2h，浓缩后，使用硅胶色谱柱分离纯(MeOH:DCM＝1:10)得到化合物75G(300mg,两步收率28.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝522.2[M+H]+.
第七步:
将化合物75G(100mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应在室温下搅拌2h，然后浓缩后得到化合物75H的粗品直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝245.1[M+H]+.
第八步:
将化合物3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(72mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(72mg,0.19mmol)，75H的粗品(0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(77mg,0.6mmol)，室温反应2h，加入水(10mL)用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，水洗(10mL×3)，合并有机相，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(MeOH:DCM＝1:10,Rf＝0.3)得到化合物75(30mg,两步收率29.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),7.26(d,1H),6.95(d,1H),4.39(d,1H),4.02-3.98(m,4H),3.86-3.84(m,5H),3.83-3.76(m,2H),3.29-3.22(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.84-2.69(m,4H),2.68-2.58(m,1H),2.09-1.88(m,1H),1.87-1.63(m,2H),1.24-1.11(m,2H).
实施例76
第一步：
将化合物62B(419mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三乙胺(151mg,1.5mmol)，于-30℃下滴加3,3,3-氟丙酰氯(176mg,1.2mmol))后，移至室温反应20min，加入少量甲醇淬灭反应，将反应液浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到化合物76(140mg,26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝530.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.29(d,1H),6.92(d,1H),6.77(s,1H),5.58(d,1H),4.32(t,2H),4.00(s,4H),3.85(d,2H),3.77(s,1H),3.02(q,2H),2.06-1.96(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.72-1.67(m,2H),1.54-1.43(m,1H),1.23-1.06(m,4H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.03(s),-61.04(s).
实施例77
第一步：
将化合物60F(392mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三乙胺(151mg,1.5mmol)，于-30℃下滴加3,3,3-氟丙酰氯(176mg,1.2mmol))后，移至室温反应20min，加入少量甲醇淬灭反应，将反应液浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1/1)得到化合物77(180mg,36％)。
LC-MS(ESI):m/z＝502.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),7.06(d,1H),6.97-6.91(m,2H),6.90(s,1H),6.79(s,1H),5.52(d,1H),4.31(t,2H),3.95(s,4H),3.87(s,2H),3.77-3.74(m,1H),3.02(q,2H),2.05-2.00(s,2H),1.92-1.84(m,3H),1.68(q,2H),1.54-1.40(m,1H),1.22-1.06(m,4H),0.97-0.88(m,2H),0.68-0.61(m,2H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.03(s).
实施例78：
第一步：
将化合物12A(10.0g，45.25mmol)溶解于甲醇(50mL)中，再依次加入氢氧化钠(2.5g，62.30 mmol)的水溶液(50mL)和溴化苄(9.5g，55.57mmol)，加毕后升温至50℃反应12h，反应结束后浓缩除去甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到化合物78B(10.0g，71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝311.0[M+H]+.
第二步：
将化合物78B(8.0g，25.71mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(5.26g，51.93mmol)和甲基磺酰氯(4.01g，34.97mmol)，反应液升至室温后继续搅拌1h，TLC监测原料反应完全后再加入5-三氟甲基异吲哚啉盐酸盐(8.80g，39.34mmol)和三乙胺(5.26g，51.93mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后加入150mL水，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物78C(3.5g，28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.10[M+H]+.
第三步：
将化合物78C(2.5g，5.21mmol)和反式-1-(Boc-氨基)-4-乙炔基环己烷(2.0g，1.72mmol)溶解于甲苯(50mL)中，再依次加入双三苯基膦二氯化钯(0.37g,0.52mmol)和碘化亚铜(0.2g,1.03mmol)，氮气氛围下再加入三乙胺(1.58g，15.63mmol)，将反应液升温至100℃搅拌12h。反应结束后过滤，将滤液减压浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物78D(1.3g，40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝623.50[M+H]+.
第四步：
将化合物78D(1.3g,2.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，再加入四氢吡咯(2mL)，将反应液升温至80℃搅拌12h。反应结束后加入30mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物78E(1.0g，74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝641.30[M+H]+.
第五步：
将化合物78E(1.0g,1.56mmol)溶于甲醇(15mL)中，再加入硼氢化钠(0.12g,3.17mmol)，反应液在室温下搅拌2h。反应结束后浓缩除去甲醇，加入30mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:3)得到化合物78F(0.7g，70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝643.30[M+H]+.
第六步：
将化合物78F(600mg，0.93mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(140mg，1.40mmol)和甲基磺酰氯(130mg，1.12mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌1h。反应结束后加入15mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物78G(450mg，67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝721.70[M+H]+.
第七步：
将化合物78G(450mg，0.62mmol)溶解于甲醇(10mL)中，再加入Pd/C(13mg，0.12mmol),置换氢气后反应液在室温下搅拌1h。反应结束后过滤浓缩得到化合物78H(350mg，89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝631.90[M+H]+.
第八步：
将化合物78H(350mg,0.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入碳酸钾(150mg,1.1mmol)，反应液在室温下搅拌3h。反应结束后加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:3)得到化合物78I(80mg，27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.30[M+H]+.
第九步：
将化合物78I(80mg，0.24mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(5mL)，室温下搅拌2h，反应结束后浓缩得到化合物78J(65mg，粗品)，无需纯化直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝435.30[M+H]+.
第十步：
将化合物78J(65mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴下依次加入三乙胺(46mg，0.45mmol)和氘代乙酰氯(13mg，0.17mmol)，将反应液升至室温后继续搅拌1h。反应结束后加入10mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层后用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝15:1)得到化合物78(12mg,16％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.30[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.71-7.65(m,2H),7.57(d,1H),6.51(s,1H),4.60-4.40(m,5H),4.29(s,2H),3.34-3.24(m,2H),3.16-3.08(m,1H),1.90-1.80(m,3H),1.67-1.55(m,2H),1.18-1.06(m,4H).
实施例79：
第一步：
将79A(2.00g,12.03mmol)、78A(2.66g,12.03mmol)、三乙胺(3.65g,36.09mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，用氮气置换3次后，加入双三苯基磷二氯化钯(0.84g,1.20mmol)、碘化亚铜(0.46g,2.41mmol)，加毕后用氮气置换三次，并于40℃下反应过夜。待反应完全后，将反应浓缩后，残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2,(v/v))，得到化合物79B(500mg，产率：13％)。
LC-MS(ESI):m/z＝307.0[M+1]+
第二步：
将79B(0.50g,1.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，于0-5℃下加入三乙胺(659.76mg,6.52mmol)、甲基磺酰氯(224.06mg,1.96mmol)。加毕后于室温下反应30min后，于室温下加入5-三氟甲基异吲哚啉(366.08mg,1.96mmol)，加毕后于室温下反应过夜。反应完全后，将反应液浓缩后用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,(v/v))，得到化合物79C(570mg，产率：73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H]+.
第三步：
将79C(570mg,1.2mmol)溶于溶于四氢呋喃(10mL)中，于室温下下滴加水(2mL)、浓盐酸(2mL)。加毕后于室温下反应2hrs。反应完全后，将反应液浓缩后用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,(v/v))，得到化合物79D(450mg，产率：87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝432.2[M+H]+.
第四步：
将79D(400mg，0.93mmol)、3-甲基3-氨基氧杂环丁烷(405.11mg，4.65mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中，用氮气置换三次后，于室温下滴加钛酸四异丙酯(768mg，2.7mmol)，加毕后于室温下反应过夜。然后于0-5℃下向反应体系中加入硼氢化钠(52.77mg，1.4mmol)，加毕后于室温下反应1hr。待反应完全后，向反应体系中加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相合并浓缩后送制备HPLC纯化，得到化合物79-P1和化合物79-P2。
化合物79-P1:50.00mg，产率：10％),LC-MS(ESI):m/z＝503.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.72(s,1H),7.66-7.64(d,1H),7.56-7.54(d,1H),6.78(s,1H),6.57(s,1H),4.77-4.75(d,2H),4.44-4.40(m,6H),4.30(s,2H),3.33 -3.20(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.68(s,3H),1.59-1.53(m,4H).
化合物79-P2:LC-MS(ESI):m/z＝503.4[M+H]+
实施例80，81:
第一步:
将化合物80A(3.0g,17.24mmol)，4-氯-3-氧代丁酸乙酯(2.8g,17.24mmol)，多聚磷酸(30mL)在110℃下搅拌反应30min,用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8,用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗(50mL×)，合并有机相，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝20/100)得到化合物80B(2.0g,42.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝273.1[M+H]+.
第二步:
将80B(2.0g,7.35mmol),5-(三氟甲基)异吲哚啉(1.4mL,7.48mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入三乙胺(2.2g,22.05mmol)在60℃下反应4h，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝40/100)得到化合物80C(2.0g,64.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.2[M+H]+.
第三步:
将化合物80C(2.0g,4.73mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入水(8mL)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(366mg,0.5mmol)，碳酸钾(2.0g,14.19mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.73mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝40/100)得到化合物80D(2.0,78.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝541.2[M+H]+.
第四步:
将化合物80D(1.0g,1.85mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(200mg)1常温加氢反应24h，过滤后滤液浓缩，使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝40/100)得到化合物80E(1.0g,99.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝543.2[M+H]+.
第五步:
将化合物80E(0.5g,0.92mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌1h，得到含80F的反应液，直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝443.2[M+H]+.
第六步:
向上述含80F的反应液加入三乙胺调节到pH＝7～8，加入环丙基甲酰氯(96mg,0.92mmol)，室温搅拌30min，浓缩后，使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:甲醇/二氯甲烷(v/v)＝10/100)得到混合物(100mg,21.3％)。经手性制备得化合物80(25mg,5.3％,保留时间：0.860min)和化合物81(30mg,6.4％，保留时间：1.156min)。手性制备方法：仪器：Waters 150MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：乙醇；等度洗脱：70％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm；洗脱时间：4.0min。
化合物80:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.12-8.00(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.66-7.54(m,2H),7.52-7.42(m,1H),6.49(s,1H),4.07(s,4H),3.93(s,2H),3.30-3.29(m,1H),2.82-2.71(m,1H),1.94-1.79(m,2H),1.77-1.61(m,7H),0.74-0.59(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝511.3[M+H]+.
化合物81:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.07-7.90(m,2H),7.68-7.46(m,4H),6.47(s,1H),4.05(s,4H),3.93(s,2H),3.74-3.58(m,1H),2.77-2.68(m,1H),1.98-1.85(m,4H),1.65-1.51(m,3H),1.43-1.31(m,2H),0.71-0.58(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝511.3[M+H]+.
实施例82：
第一步：
将82A(0.1g，0.19mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入盐酸二氧六环(1mL),室温反应4h。反应结束后，向反应体系中加入氢氧化钠水溶液(5mL)调节PH到8左右，并用二氯甲烷(10mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品82B(76mg,95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝419.2[M+H]+.
第二步：
将化合物82B(76mg，0.18mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入3-[(苯磺酰基)亚甲基]氧杂环丁烷(50mg,0.24mmol)，加入完毕50℃反应16h。反应结束后，将反应体系加入水(3mL)，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，用饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到82C(105mg,92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝629.2[M+1]+
第三步：
将化合物82C(105mg，0.16mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(1mL)中，加入镁(40mg，1.6mmol)，升温40℃反应16h，将反应冷却至室温后，向反应体系中加入水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL*2)萃取，用饱和食盐水(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到化合物82(34mg，42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝489.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.47-7.42(m,1H),6.89-6.84(m,1H),6.83-6.79(m,2H),4.41-4.36(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.14-4.06(m,2H),4.02-3.90(m,2H),3.89-3.82(m,4H),3.78-3.72(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.70-1.63(m,1H),1.61-1.56(m,2H),1.46-1.35(m,2H)，1.24(s,3H).
实施例83：
第一步：
将83A(50g,205.5mmol)、二甲羟胺盐酸盐(22g,226mmol)、HOBT(30.5g,226mmol)和EDCI(43.3g,226mmol)加入到二氯甲烷(1L)中，加入N-甲基吗啉(83g,822mmol)，反应在室温下搅拌2h，LCMS检测反应完全后，将有机相用饱和食盐水(1L)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液浓缩得到粗品83B(52g,88.4％yield)。
LC-MS(ESI)：m/z＝231.2[M+1]+.
第二步：
在-10℃下，将甲基溴化镁(181.6mL,544.7mmol,3M in Et2O)滴加到83B(52g,181.6mmol)的四氢呋喃溶液(500mL)中。在0℃下搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液(1L)，并用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并的有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品83C(43g,98％yield)。
LC-MS(ESI)：m/z＝186.1[M+1]+.
第三步：
在0℃下，将N-溴代丁二酰亚胺(33.3g,187.1mmol)缓慢加入到83C(43g,178.2mmol)的甲醇溶液(500mL)中，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.39g,17.8mmol)，室温下反应16h。往体系加入水(500mL)，产物析出，过滤后干燥得到83D(49g,85.9％yield)。
LC-MS(ESI)：m/z＝264.1&266.1[M+1]+.
第四步：
以83D(49g,153mmol)为原料，参考实施例56第一步操作方法得到化合物83E(54g,93.8％yield)。
LC-MS(ESI):m/z＝321.2[M+H]+.
第五步：
以83E(54g,143.5mmol)为原料，参考实施例56第二步操作方法得到化合物83F(50g,92％yield)。
LC-MS(ESI):m/z＝323.1[M+H]+.
第六步：
以83F(50g,132.1mmol)为原料，参考实施例56第三步操作方法得到化合物83G-1和83G-2混合物(34g,71.8％yield)。
LC-MS(ESI):m/z＝303.1[M+H]+.
第七步：
以83G(30g,83.7mmol)为原料，参考实施例56第四步操作方法得到化合物83H-1和83H-2混合物(11g,34.8％yield)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.1[M+H]+.
第八步：
以83H(10g,26.5mmol)为原料，参考实施例56第五步操作方法得到化合物83I-1和83I-2混合物(8.5g,58.7％yield)。
LC-MS(ESI):m/z＝492.2[M+H]+.
第九步：
以83I(5g,9.1mmol)为原料，参考实施例56第六步操作方法得到化合物83J混合物(2.5g,51.3％)。经SFC拆分得到83J-1(45.9mg,保留时间1.021min)、83J-2(22.0mg,保留时间1.231min)、83J-3(563.6mg,保留时间1.408min)、83J-4(679.9mg,保留时间2.321min)。
SFC分离条件：
1.HPLC纯化方法；
仪器:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱:C18 column；流动相:A for 10mmol/L NH4HCO3 in water；B for acetonitrile；梯度:B from 80％to 100％in 10min；流速:90mL/min；
2.P1/P2 SFC纯化方法
仪器:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱:Chiral IA column；流动相:A for hexane；B for ethanol；梯度:B for 8％；流速:60mL/min；
3.P3/P4 SFC纯化方法
仪器:Waters 150Prep-SFC；色谱柱:Chiral AD column；流动相:A for CO2；B for methanol；梯度:B for 65％；流速:100mL/min；
LC-MS(ESI):m/z＝533.2[M+H]+
第十步：
以83J-1(45.9mg,0.09mmol)为原料，参考实施例56第七步操作方法得到化合物83K-1(37mg,99％yield)。
以83J-2(22.0mg,0.04mmol)为原料，参考实施例56第七步操作方法得到化合物83K-2(17mg,99％yield)。
以83J-3(50mg,0.09mmol)为原料，参考实施例56第七步操作方法得到化合物83K-3(40mg,99％yield)。
以83J-4(50mg,0.09mmol)为原料，参考实施例56第七步操作方法得到化合物83K-4(40mg,99％yield)。
LC-MS(ESI):m/z＝419.1[M+H]+.
第十一步：
以83K-1(37mg,0.09mmol)和环丙基甲酰氯(10mg,0.1mmol)为原料，参考实施例56第八步操作方法得到化合物83-1(5mg,11.7％yield)。
以83K-2(17mg,0.04mmol)和环丙基甲酰氯(5mg,0.05mmol)为原料，参考实施例56第八步操作方法得到化合物83-2(3mg,15.3％yield)。
以83K-3(40mg,0.09mmol)和环丙基甲酰氯(10mg,0.1mmol)为原料，参考实施例56第八步操作方法得到化合物83-3(10mg,21.6％yield)。
以83K-4(40mg,0.09mmol)和环丙基甲酰氯(10mg,0.1mmol)为原料，参考实施例56第八步操作方法得到化合物83-4(10mg,21.6％yield)。
化合物83-1：
LC-MS(ESI):m/z＝501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47-7.39(m,2H),7.26(d,1H),6.93-6.88(m,1H),6.88-6.80(m,2H),4.44-4.32(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.02-3.92(m,5H),3.89-3.82(m,1H),3.80(s,2H),3.47-3.35(m,1H),2.15-2.03(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.47-1.42(m,5H),1.36-1.20(m,2H),1.18-1.02(m,2H).
化合物83-2：
LC-MS(ESI):m/z＝501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47-7.39(m,2H),7.26(d,1H),6.93-6.88(m,1H),6.88 -6.80(m,2H),4.44-4.32(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.02-3.92(m,5H),3.89-3.82(m,1H),3.80(s,2H),3.47-3.35(m,1H),2.15-2.03(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.47-1.42(m,5H),1.36-1.20(m,2H),1.18-1.02(m,2H).
化合物83-3：
LC-MS(ESI):m/z＝501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47-7.39(m,2H),7.26(d,1H),6.93-6.88(m,1H),6.88-6.80(m,2H),4.44-4.32(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.02-3.92(m,5H),3.89-3.82(m,1H),3.80(s,2H),3.47-3.35(m,1H),2.15-2.03(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.47-1.42(m,5H),1.36-1.20(m,2H),1.18-1.02(m,2H).
化合物83-4：
LC-MS(ESI):m/z＝501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47-7.39(m,2H),7.26(d,1H),6.93-6.88(m,1H),6.88-6.80(m,2H),4.44-4.32(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.02-3.92(m,5H),3.89-3.82(m,1H),3.80(s,2H),3.47-3.35(m,1H),2.15-2.03(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.47-1.42(m,5H),1.36-1.20(m,2H),1.18-1.02(m,2H).
实施例84:
第一步:将化合物84A(1.4g,10.22mmol)，4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.12g,10.22mmol)，碳酸钾(4.23g,30.66mmol)加入到乙腈(50Ml)中，在80℃下搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝20/100)得到化合物84B(3.0g,85.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝343.1[M+H]+.
第二步:以化合物84B(3.0g,8.77mmol)为原料，参照实施例56第四步操作方法，得到化合物84C(3.0g,94.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝362.3[M+H]+.
第三步:以化合物84C(3.0g,8.31mmol)为原料，参照实施例56第五步操作方法，得到化合物84D(2.5g,56.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝531.2[M+H]+.
第四步:以化合物84D(2.4g,4.53mmol)为原料，参照实施例56第六步操作方法，得到化合物84E(2.0g,85.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝517.2[M+H]+.
第五步:将化合物84E(0.5g,0.96mol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌1h，得到含84F的反应液，直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝417.2[M+H]+.
第六步:向上述含84F的反应液加入三乙胺调节到pH＝7～8，加入甲磺酰氯(109mg,0.96mmol)，室温搅拌30min，浓缩后，使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:甲醇/二氯甲烷(v/v)＝10/100)得到化合物84(50mg,10.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝495.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.51(m,2H),7.48-7.37(m,1H),6.93-6.83(m,1H),6.77-6.67(m,2H),6.11(s,1H),3.87(s,4H),3.72(s,2H),3.65-3.53(m,2H),2.86(s,3H),2.77-2.66(m,2H),2.20-2.04(m,1H),1.92-1.76(m,2H),1.63-1.40(m,2H).
实施例85:
第一步:以化合物84A(25.0g,182.48mmol)和2-溴-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮(50.1g,182.48mmol)为原料，参照实施例56第一步操作方法，得到化合物85B(29.0g,47.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝334.1[M+H]+.
第二步:以化合物85B(20.0g,60.06mmol)为原料，参照实施例56第二步操作方法，得到化合物85C(20.0g,99.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336.1[M+H]+.
第三步:以化合物85C(20.0g,59.70mmol)为原料，参照实施例56第三步操作方法，得到化合物85D(6.0g,31.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝316.1[M+H]+.
第四步:以化合物85D(6.0g,19.05mmol)为原料，参照实施例56第四步操作方法，得到化合物85E(6.0g,94.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝335.1[M+H]+.
第五步:以化合物85E(6.0g,17.96mmol)为原料，参照实施例56第五步操作方法，得到化合物85F(7.0g,77.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝504.3[M+H]+.
第六步:化合物85F(7.0g,13.9mmol)溶于四氢呋喃(70mL)，加入无水氯化锂(0.6g,13.9mmol)，0℃氮气保护下加入二乙基锌甲苯溶液(1M,14mL)，再加入聚甲基氢硅氧烷(7mL)，室温反应过夜，浓缩后，使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝20/100)得到化合物85G和85H的混合物(6.0g,88.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝490.3[M+H]+.
第七步:化合物85G和85H的混合物(1.0g,2.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入甲基磺酰胺(965mg,10.2mmol)，碘化亚铜(388mg,2.04mmol)，氮气保护加热130℃反应过夜，浓缩后，使用硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:甲醇/二氯甲烷(v/v)＝10/100)得到混合物(100mg,9.7％)，混合物经SFC分离，得到四个异构体，化合物85-1(5.0mg,保留时间0.65min,1.9％)，化合物85-2(6.0mg,保留时间0.83min,2.3％)，化合物85-3(5.0mg,保留时间1.04min,1.9％)和化合物85-4(6.0mg,保留时间1.38min,2.3％)
手性制备方法：仪器：Waters 150MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：乙醇；等度洗脱：70％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm；洗脱时间：4.0min。
化合物85-1：
LC-MS(ESI):m/z＝505.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.49-7.39(m,3H),7.28-7.22(m,2H),6.95-6.84(m,3H),5.22-5.09(m,1H),4.53-4.32(m,1H),4.19-4.03(m,1H),3.89(s,4H),3.78(s,2H),3.00(s,3H).
化合物85-2：
LC-MS(ESI):m/z＝505.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.49-7.39(m,3H),7.26-7.19(m,2H),6.97-6.93(m,1H),6.91-6.84(m,2H),5.23-5.11(m,1H),4.48-4.28(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.89(s,4H),3.78(s,2H),2.97(s,3H)..
化合物85-3：
LC-MS(ESI):m/z＝505.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.50(m,2H),7.51-7.39(m,3H),7.33-7.16(m,2H),7.02-6.83(m,3H),5.26-5.16(m,1H),4.52-4.30(m,1H),4.20-3.96(m,1H),3.89(s,4H),3.78(s,2H),3.00(s,3H).
化合物85-4：
LC-MS(ESI):m/z＝505.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.49(m,2H),7.53-7.40(m,3H),7.34-7.17(m,2H),7.05-6.69(m,3H),5.27-5.06(m,1H),4.52-4.32(m,1H),4.21-3.94(m,1H),3.89(s,4H),3.78(s,2H),3.00(s,3H).
生物测试：
1.本实验研究目的旨在运用酶联免疫吸附测定(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)的方法，检测NCI-H295R细胞中Testosterone水平，从而评价化合物对NCI-H295R细胞中Testosterone水平的抑制作用。
H295R细胞购置于ATCC，细胞完全培养基为DMEM:F12+10％FBS+0.00625mg/ml胰岛素+0.00625mg/ml转铁蛋白+6.25ng/ml硒+1.25mg/ml BSA+0.00535mg/ml亚油酸，培养于37℃,5％CO2孵箱中。收集处于指数生长期的细胞，用激素剥夺培养基(无酚红1640+1％PS+10％css FBS+1.25mg/ml BSA+0.00625mg/ml胰岛素+0.00625mg/ml转铁蛋白+6.25ng/ml硒+0.00535mg/ml亚油酸)培养细胞3天。第三天收集处于指数生长期的细胞，用激素剥夺培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为60000个/孔，体积为每孔90μL，随后加入10μL不同浓度的化合物，置于CO2孵箱中培养继续孵育3天。培养结束后，按照睾酮检测Elisa试剂盒(碧云天，PT872)操作说明，每孔取50μL细胞培养上清，于500g，5min室温条件下离心，随后收集上清。分别将样品按照25μl/孔加入相应孔中，随后再按照75μl/孔加入配制好的辣根过氧化物酶标记睾酮，充分混合10秒钟，用封板膜(白色)封住反应孔，室温避光孵育120min。随后以每孔300μl体积洗板3次，且最后一次置于厚吸水纸上拍干后，加入显色剂TMB溶液100μl/孔，用封板膜(白色)封住反应孔，室温避光孵育15-20min，随后加入终止液50μl/孔，混匀后立即测量OD450吸光值。吸光值读数使用Graphpad Prim 8.0软件采用使用四参数非线性回归模型绘制S型浓度曲线并计算IC50值。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用Graphpad Prim 8.0软件，计算抑制率为50％时化合物的浓度IC50值。其中RLU compound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值。
抑制率％＝100-RLUcompound/RLUcontrol×100     式(1)
表1对NCI-H295R细胞中Testosterone水平的抑制活性

结论：本发明化合物例如实施例化合物，对NCI-H295R细胞中Testosterone水平具有明显抑制作用。
2.本实验研究目的旨在运用酶联免疫吸附测定(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)的方法，检测NCI-H295R细胞中孕烯醇酮(Pregnenolone)水平，从而评价化合物对NCI-H295R细胞中孕烯醇酮水平的抑制作用。
H295R细胞购置于ATCC(CRL-2128)，细胞完全培养基为DMEM:F12+10％FBS+0.00625mg/ml胰岛素+0.00625mg/mL转铁蛋白+6.25ng/mL硒+1.25mg/mL BSA+0.00535mg/mL亚油酸，培养于37℃,5％ CO2孵箱中。收集处于指数生长期的细胞，用激素剥夺培养基(无酚红1640+1％ PS+10％css FBS+1.25mg/mL BSA+0.00625mg/mL胰岛素+0.00625mg/mL转铁蛋白+6.25ng/mL硒+0.00535mg/mL亚油酸)培养细胞3天。第三天收集处于指数生长期的细胞，用激素 剥夺培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为60000个/孔，体积为每孔90μL，随后加入10μL不同浓度的化合物，置于CO2孵箱中培养继续孵育3天。培养结束后，取细胞培养液上清，于2-8℃下800×g离心10min，收集上清，按照孕烯醇酮检测Elisa试剂盒(Antibodies-A73791)操作说明进行测定，读取OD450信号。
数据处理：
2.1绘制标准曲线。以标准品浓度为横坐标，以OD450值为纵坐标，以平滑线连接各标准品的坐标点并根据4-PL(four parameter logistic)方法拟合曲线。
2.2样本定量：通过样品的吸光度值和标准曲线计算出样品中睾酮/孕烯醇酮相应浓度CONC，并按照式(2)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用Graphpad Prim 8.0软件中三参数非线性回归模型绘制S型浓度曲线并计算IC50值，即抑制率为50％时化合物的浓度。其中CONCcpd为药物处理组的浓度，CONC ctrl为溶剂对照组的浓度平均值。
抑制率％＝100％-CONCcpd/CONCctrl×100％     式(2)
表2
NA：未测。
结论：本发明化合物例如实施例化合物，对NCI-H295R细胞中Pregnenolone水平具有明显抑制作用。
3.大鼠药代动力学测试
3.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
3.2试验设计：试验当天，将SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3给药信息

给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h；灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
表4测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数

结论：本发明化合物，例如实施例化合物在大鼠体内具有良好的生物利用度和药代动力学特征。
4.小鼠药代动力学测试
4.1试验动物：雄性ICR小鼠，20～25g，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
4.2试验设计：试验当天，将ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5给药信息

静脉给药溶媒:5％DMA+5％HS-15+90％NS；灌胃给药溶媒：0.5％ MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,7,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表6测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
结论：本发明化合物，例如实施例化合物在小鼠体内具有良好的药代动力学特征。
5:比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表7给药。
测试化合物：实施例化合物及对照化合物。
表7给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素溶液；)
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48,72h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表8测试化合物在比格犬血浆中的药代动力学参数
结论：本发明化合物，例如实施例化合物在比格犬中具有良好的药代动力学特征。

Claims (12)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，
    A选自4-14元杂环基、5-6元环烷基、苯基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的杂环基、环烷基、苯基任选被1-4个RA取代；
    B选自6-12元双环碳环基、6-12元双环杂环基、6-12元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的碳环基、杂环基、杂芳基任选被1-4个RB取代；
    C选自苯基、6-12元双环碳环基、6-12元部分不饱和双环杂环基、8-14元三环杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的环烷基、杂环基、苯基任选被1-4个RC取代；
    L1、L2各自独立的选自W1-RL-W2，L1左边与A链接，L2左边与B链接；L1与L2不同时为键；
    RL选自键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、3-6元环烷基，所述的亚烷基、亚烯基、环烷基任选进一步被1-4个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
    W1、W2各自独立的选自键、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-；
    RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
    作为选择，B、L2、C与其相连的原子一起形成四环杂环基，任选被1-4个选自卤素、CN、OH、NO2、＝O、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代；
    RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-4烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基或3-6元杂环烷基、-NHRa，所述的烷基、烯基、炔基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基、氘或C1-4烷基的基团取代；所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
    Ra选自C2-4炔基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷基，所述的炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基任选进一步被1-4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C2-4炔基、3-5元环烷基、-O-卤代C1-4烷基、OH、-S(O)2-CH3或＝CH2、＝CHF、＝CF2的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
    RB各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、-SF5、C1-4烷基、-P(O)-(CH3)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2Ra-、NH2、-C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-5元环烷基、卤代C1-2烷基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基，所述的烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
    RC各自独立的选自H、卤素、CN、＝O、OH、NO2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)p-P(O)(C1-4烷基)2、-(CH2)p-O-C1-4烷基；
    p选自0、1、2、3、4。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中，
    A选自4-6元单环杂环基、7-9元双环杂环基、5-6元环烷基、苯基，所述的杂环基、环烷基、苯基任选被1-4个RA取代；
    RA各自独立的选自H、卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基、3-6元杂环烷基或-NHRa，所述的烷基、烯基、炔基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基、氘或C1-4烷基的基团取代；所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
    Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-C3-6环烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷基，所述的环丙-基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3、＝CH2、＝CHF或＝CF2的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
    p选自0、1或2；
    B选自6元杂芳基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基、5-6元碳环基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基、5-6元芳基并5-6元芳基、4-6元杂环基螺5-6元杂芳基、苯并5-6元杂环基，所述的杂环基、杂芳基、碳环基、芳基任选被1-4个RB取代；
    RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
    C选自苯基、5-7元杂环基并苯基、5-6元碳环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；所述的苯基、杂环基、碳环基、杂芳基任选被1-4个RC取代；
    RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-O-环丙基、环丙基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SCF3、-SF5、-(NH)0-1-P(O)(C1-2烷基)2、C1-2烷氧基取代的C1-2烷基；
    L1选自键、C1-2亚烷基-O、C1-2亚烷基、N(C1-2亚烷基)-C1-2亚烷基、-O-、C2-4亚烯基，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基；
    L2选自键、C1-2亚烷基、-N(CH3)-，所述的亚烷基任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自卤素、＝O、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、3-6元环烷基。
  3. 根据权利要求2所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，具有式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)的结构：
    Xa选自CH或N；
    A1选自如下基团：
    B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
    B6选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
    B1选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
    作为选择，选自
    RA选自-S(O)2-(CH2)p-Ra、-P(O)-(C1-2烷基)2、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-2烷基、3-6元杂环烷基或-NHRa，所述的烷基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基、氘或C1-2烷基的基团取代；所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
    RB各自独立的选自卤素、CN、-P(＝O)(C1-2烷基)2、＝O、-SF5、C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、卤代C1-2烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被C1-2烷基的基团取代；
    RC各自独立的选自CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-环丙基、环丙基、-SF5；
    Ra选自C2-4炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、C1-4烷氧基、-O-环丙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、甲基、乙基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、烷氧基任选进一步的被卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、OH、-S(O)2-CH3、＝CH2、＝CHF或＝CF2的基团取代，所述甲基、乙基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
    n1选自1、2或3；
    n3选自0、1、2、3。
  4. 根据权利要求3所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中，
    RA选自-S(O)2-(CH2)p-Ra、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)-ORa、-C(O)-CH2-Ra、-NHC(O)-Ra、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-2烷基、3-6元杂环烷基或-NHRa，所述的烷基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN、D、-CH3或-CH2CH3的基团取代；所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；
    RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、5元杂芳基、6元杂芳基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、杂芳基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；
    RC各自独立的选自甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-O-环丙基、环丙基、-SF5；
    Ra选自乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、4-6元杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、-CD3、甲基、乙基，所述的环丙基、环丁基、杂环烷基、吡唑基、甲氧基、乙氧基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2、OH、-S(O)2-CH3、＝CH2、＝CHF或＝CF2的基团取代，所述甲基、乙基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
    n1选自1或2；
    n3选自0、1或2；
    L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-、乙烯、丙烯，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基；
    L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-N(CH3)-，所述的-CH2-、-CH(CH3)-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丁基。
  5. 根据权利要求3或4所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，其中
    A1选自如下基团：
    B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
    RA选自-NHC(O)-Ra；
    RB各自独立的选自F、Cl、Br、＝O、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被甲基、乙基的基团取代；
    RC各自独立的选自-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、环丙基；
    Ra选自环丙基、环丁基、吡唑基、-CD3，所述的环丙基、环丁基、吡唑基任选进一步的被F、Cl、Br、甲基、乙基、-CD3、-CH2D、-CHD2的基团取代；
    n3选自1或2；
    L1选自键、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、乙烯、丙烯，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、环丁基；
    L2选自-CH2-，所述的-CH2-任选进一步被1-3个RL1取代；RL1各自独立的选自F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、环丁基。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，具有式(I-5)的结构：
    其中：
    Xa选自CH或N；
    RA各自独立的选自卤素、CN、OH、COOH、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-NHRa、3-6元杂环烷基，所述的烷基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-4烷基、氘或C1-4烷基的基团取代，所述的杂环烷基含有1-3个选自N、O、S杂原子；优选RA各自独立的选自卤素、CN、OH、COOH、C1-2烷基、-OC1-2烷基、-NH-S(O)2-C1-2烷基、-S(O)2-C1-2烷基、-C(O)N(C1-2烷基)2、-NHC(O)-C1-2烷基、-C(O)-ORa、-(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Ra、-NHC(O)-Ra、-NHRa、3-4元杂环烷基，所述的烷基、杂环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、OH、NH2、CN、-O-卤代C1-2烷基、氘或C1-2烷基的基团取代；
    Ra选自C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-5元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、-O-C3-6环烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自OH、-S(O)2-CH3、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代，所述的杂环烷基、杂芳基含有1-3个选自N、O、S杂原子；优选Ra选自C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷氧基、3-4元环烷基、3-4元杂环烷基、5元杂芳基、-O-C3-4环烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-4个选自OH、-S(O)2-CH3、卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、-O-卤代C1-2烷基的基团取代，所述烷基进一步被1-3个选自OH、CN的基团取代；
    RC各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、C3-5环烷基，优选为H或卤代C1-2烷基，更优选为H或CF3；
    B2选自任选被1-4个RB取代的如下基团：
    RB各自独立的选自卤素、CN、＝O、C1-2烷基、NH2、C1-2烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-2烷基；
    n3选自0、1或2；
    p选自0、1或2。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，所述化合物选自表一中结构之一。
  8. 一种药物组合物或药物制剂，其含有权利要求1-7中任意一项所述的化合物，或其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物或药物制剂，包含选1-1500mg的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐和载体和/或赋形剂。
  10. 权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、共晶或药学上可接受的盐，或者权利要求8-9所述的组合物在制备治疗/预防CYP11A1介导的疾病的药物中的用途。
  11. 权利要求10所述的用途，所述CYP11A1介导的疾病选自治疗类固醇激素依赖性癌症。
  12. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选前列腺癌。
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