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WO2024183778A1 - 一种甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂及其医药用途 - Google Patents

一种甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂及其医药用途 Download PDF

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WO2024183778A1
WO2024183778A1 PCT/CN2024/080417 CN2024080417W WO2024183778A1 WO 2024183778 A1 WO2024183778 A1 WO 2024183778A1 CN 2024080417 W CN2024080417 W CN 2024080417W WO 2024183778 A1 WO2024183778 A1 WO 2024183778A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
independently selected
membered
cycloalkyl
haloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/080417
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吴景卫
尹磊
Original Assignee
甘李药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 甘李药业股份有限公司 filed Critical 甘李药业股份有限公司
Publication of WO2024183778A1 publication Critical patent/WO2024183778A1/zh

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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of drug synthesis, and relates to a methionine adenosyltransferase 2A inhibitor, a drug composition containing the inhibitor and pharmaceutical use thereof, in particular to the application of the inhibitor in the preparation of anti-tumor drugs.
  • Methionine adenosyltransferase also known as S-adenosylmethionine synthetase
  • SAM S-adenosylmethionine
  • ATP ATP-adenosylmethionine
  • SAM S-adenosylmethionine
  • ATP ATP-adenosylmethionine
  • SAM is the main methyl donor for the synthesis of polyamines and glutathione. Therefore, regulating the biosynthesis of SAM can affect cell growth, differentiation and function. Studies have shown that the proliferation and metastasis of tumor cells are abnormally dependent on methionine, and inhibiting the methionine cycle can significantly inhibit the proliferation and metastasis of stem cells.
  • MAT1 In mammalian tissues, the MAT gene mainly exists in two different isoenzymes, encoded by MAT1 and MAT2.
  • MAT1 is only expressed in the liver and is used to maintain the differentiation state of hepatocytes and bile duct epithelial cells;
  • MAT2 is commonly expressed in normal cells and cancer cells.
  • MAT2 contains two subunits, MAT2A and MAT2B, which serve as catalytic subunits and regulatory subunits, respectively.
  • MAT2A is a key enzyme in the SAM synthesis pathway. Studies have shown that upregulated expression of MAT2A exists in a variety of cancer cells, and knocking out the MAT2A gene can lead to the death of cancer cells. Therefore, MAT2A is an anti-tumor target.
  • MAT2A is a synthetic lethal target in methylthioadenosine phosphorylase (MTAP)-deficient cancers.
  • MTAP methylthioadenosine phosphorylase
  • MTA methylthioadenosine phosphorylase
  • MTA 5-methylthioadenosine-1-phosphate
  • MTAP deletion is not only present in tissue culture cells, but also in primary leukemia, glioma, melanoma, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), bladder cancer, astrocytoma, osteosarcoma, head and neck cancer, myxoid chondrosarcoma, ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, soft tissue sarcoma, non-Hodgkin lymphoma and mesothelioma.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • MTAP is a key enzyme in the methionine recycling pathway and is the only enzyme known to catalyze the degradation of MTA. The loss of MTAP is believed to lead to the accumulation of MTA in cancer cells.
  • MTA inhibits the activity of protein arginine methyltransferase 5 and increases the sensitivity of PRMT5 to further loss of SAM.
  • selective inhibition of MAT2A can reduce the proliferation activity of MTAP-deficient cancer cells.
  • the present invention provides a methionine adenosyltransferase 2A (MAT2A) inhibitor and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also disclosed herein are pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods for treating diseases that can be treated by inhibiting MAT2A, such as cancer, including cancers characterized by reduced or inactive methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) activity.
  • MAT2A methionine adenosyltransferase 2A
  • MTAP methylthioadenosine phosphorylase
  • a compound is provided, wherein the compound is a compound represented by formula (I-1), or an isomer, isotope derivative, polymorph, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • a 1 and B 1 are independently selected from the group consisting of formula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) and (VIII):
  • R 1 is absent at each occurrence or is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, C 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -S(O)-C 1-6 alkyl, -S(O 2 )-C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl and -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 1-6 containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S R 1a and R 1
  • Each occurrence of Z is independently selected from C and N; when Z is selected from N, R 1 is absent;
  • R 2 , R 4 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkylamino, hydroxy, C 2-6 alkoxy, 3-12 membered monocyclic cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 4-12 membered bridged cycloalkyl, 3-12 membered monoheterocycloalkyl containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-12 membered spiroheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 4-12 membered bridged heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 heterocycloalkyl and C 1-6 haloalkyl, optionally, the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 heterocycloalkyl and C 1-6 haloalkyl are substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, aminoalkyl, alkylamino, and alkoxy;
  • G1 and G2 are each independently selected from O, S, and NR2a ;
  • E0 , E1 , E2 , E3, E4 , E5 , E6 , E7 , E8 , E9 , M1 , M2 , M3 , M4 , M5 , M6 and E are each independently selected from N and CR2a , and E7 , E8 , and E9 are not CR2a at the same time;
  • R2a at each occurrence is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, phenylmethylene, -CH2OCH2CH2Si ( CH3 ) 3 , C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl-S-, -S(O) -C1-6 alkyl, -SO2 - C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, -OC1-6 haloalkyl, -NR2bR2c , -C(O)R8c, -C(O)NR8aR8b, -C1-6 alkylene -C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl-NR2b-, 3-6 membered heterocycloalkyl-NR2b containing 1-3 heteroatoms independently selected from N , O , P and S -, 3-12 membered monocycloalkyl, 5-12 membered
  • R 2b and R 2c are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl , C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl R 2b and R 2c and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocycloalkyl containing 1, 2 , 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S , wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 0,
  • R 8a and R 8b are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl , C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl R 8a and R 8b and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocycloalkyl containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 0, 1, 2
  • R 8c is independently selected at each occurrence from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein said C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl , C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl R 5-10 heteroaryl is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, amino, hydroxy, alkylamino, aminoalkyl, cyano, 3-10 membered cycloal
  • X2 is selected from C1-6 alkylene and C2-6 alkenylene
  • R 8d is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl
  • J 1 and J 2 are independently selected from a single bond, O, S, C(O), S(O), S(O 2 ), C(R 1c R 1d ), C( ⁇ CR 1e R 1f ) and N(R 3 ), preferably, J 1 and J 2 are not single bonds at the same time;
  • R 1c , R 1d , R 1e and R 1f are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl, and C 5-10 heteroaryl are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic,
  • Linker C is the linker connecting A1 and B1, which is -L a -L b -L c -L d -L e -;
  • L a , L c , and L e at each occurrence are each independently selected from -(L) n -;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4, 5 and 6;
  • L is independently selected at each occurrence from a single bond, -O-, -S-, C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, C 1-6 haloalkylene, -N(R L6 )C(O)-, -N(R L6 )S(O)-, -N(R L6 )S(O 2 )-, -C(O)-, -OC(O)-, -NR L6 -, -S(O)-, -S(O 2 )-, -S(O 2 )NR L6 -, -CR L1 R L2 -, and C 1-6 alkylenehydroxyl, optionally wherein the C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, and C 1-6 haloalkylene
  • the 1-6 haloalkylene groups are each independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from
  • R L6 is independently selected at each occurrence from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein said C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl , C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl
  • the 5-10 heteroaryl group is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, amino, hydroxy, alkylamino, aminoalkyl, cyano, 3-10 membered
  • R L1 and R L2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, -XL - OR L3 , -XL - NR L4LR L5 , C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, preferably R L1 and R L2 are each independently selected from hydrogen , deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -XL - OR L3 , -XL- NR L4LR L5 and C 3-10 cycloalkyl; or R L1 and R L2 and the carbon atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered cycloalkylene or a 3-10 membered
  • XL at each occurrence is independently selected from C1-6 alkylene and C2 - C6 alkenylene;
  • RL3 is selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl
  • RL4 and RL5 are independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;
  • L b , and L d are each independently selected from a single bond, a cycloalkylene group, a cycloalkenylene group, a heterocycloalkylene group, an arylene group, a heteroarylene group, and a fused heterocycloalkylene group, wherein the cycloalkylene group, the cycloalkenylene group, the heterocycloalkylene group, the arylene group, the heteroarylene group, and the fused heterocycloalkylene group may be optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 9 ; preferably, L b , L d d is independently selected from a single bond, phenylene, 3-7 membered cycloalkylene, 3-7 membered cycloalkenylene, 3-7 membered heterocycloalkylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-7 membered heterocycloalkenylene, 5-6 membered heteroarylene and 4-12 member
  • R 9 is independently selected from halogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -S(O 2 )R 9a , -NR 9b R 9c , -X 4 -NR 9b R 9c , -OR 9a and -X 4 -OR 9a ; preferably, R 9 is independently selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3 - 7 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 9a , -NR 9b R 9c , -X 4 -NR 9b R 9c , -OR 9a and -X 4 -OR 9a ; preferably, R 9 is independently selected from F, Cl, Br, I, C 1-6 C 1-3 alkyl, and
  • R 9a , R 9b and R 9c are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl; preferably, R 9a , R 9b and R 9c are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • X 4 is selected from C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene
  • L b and L d are each independently a phenylene group, or a 5-membered heteroarylene group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N and S, at least one of La and Le is not a single bond, or when La and Le are both single bonds, L c is selected from -S-, C 2-6 alkylene, C 2-6 alkyleneoxy, C 2-6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, C 1-6 haloalkylene, -N(R L6 )S(O)-, -N(R L6 )S(O 2 )-, -OC(O)-, -S(O)-, -S(O 2 )-, -S(O 2 )NR L6 -, - and C 1-6 alkylenehydroxyl, optionally, the C 2-6 alkylene, C 2-6 alkyleneoxy, C 2-6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, and C 1-6 haloalkylene 1-6 hal
  • Linker C is an aliphatic chain
  • Linker C is optionally substituted -C 8 H 16 -, preferably optionally substituted -(CH 2 ) 8 -, preferably -(CH 2 ) 8 -;
  • L b and L d are not simultaneously single bonds;
  • Linker C is selected from Formula (IX), (X), (XI) and (XII):
  • R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -X 3 -OR 7c , -X 3 -NR 7d R 7e and C 3-10 cycloalkyl;
  • X 3 is independently selected from C 1-6 alkylene and C 2 -C 6 alkenylene at each occurrence;
  • R 7c is selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R 7d and R 7e are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or R 7a and R 7b and the carbon to which they are connected form a 3-10 membered cycloalkyl;
  • R 7a and R 7b are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, -XL - OR L3 , -XL - NR L4LR L5 , C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, preferably R L1 and R L2 are each independently selected from hydrogen , deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -XL - OR L3 , -XL- NR L4LR L5 and C 3-10 cycloalkyl; or R 7a and R R 7a and R 7b and the carbon atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered cycloalkylene or a
  • XL at each occurrence is independently selected from C1-6 alkylene and C2 - C6 alkenylene;
  • RL3 is selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl
  • RL4 and RL5 are independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;
  • W is selected from the following groups:
  • Q ring and R ring are each independently selected at each occurrence from phenylene, 3-7 membered cycloalkylene, 3-7 membered cycloalkenylene, 3-7 membered heterocycloalkylene containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-7 membered heterocycloalkenylene, 5-6 membered heteroarylene and 4-12 membered fused heterocycloalkylene, said phenylene, 3-7 membered cycloalkylene, 3-7 membered cycloalkenylene, 3-7 membered heterocycloalkylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-6 membered heteroarylene and 4-12 membered fused heterocycloalkylene optionally substituted with 0-6 R 9 ;
  • R 9a , R 9b and R 9c are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • X 4 is selected from C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene
  • T ring and U ring are independently selected from phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene at each occurrence, wherein the phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene are optionally substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from cyano, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, and C 3-6 cycloalkyl, preferably, optionally substituted with substituents selected from F, Cl, Br, I, C 1-3 alkyl, and C 1-3 haloalkyl;
  • L1 is selected from the following groups:
  • L2 is selected from the following groups:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are each independently selected from —O—, —NH—, —NHC(O)—, —NHS(O)—, —NHS(O 2 )—, —CH 2 —, —C(O)—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —C(O)NH—, —S(O 2 )NH—, —CH ⁇ CH—, —C ⁇ C—, and a single bond;
  • L3 is selected from the following groups:
  • Y 8 , Y 9 , Y 10 , Y 11 and Y 12 are independently selected from —O—, —NH—, —NHC(O)—, —NHS(O)—, —NHS(O 2 )—, —CR Y1 RY2 -, —C(O)—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —C(O)NH—, —S(O 2 )NH—, —CH ⁇ CH—, —C ⁇ C-, a single bond, phenylene, a 3-6 membered heterocycloalkylene group containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, and a 5-6 membered heteroarylene group containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl at each occurrence, or R Y1 and R Y2 form a 3-6 membered cycloalkylene or 3-6 membered heterocycloalkylene to the C to which they are attached; and f, g, h, i and j are independently selected from 0, 1, 2 and 3. 3.
  • R 1 is absent at each occurrence or is independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, C 1-3 alkyl, -SC 1-3 alkyl, -S(O)-C 1-3 alkyl, -S(O 2 )-C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, -OC 1-3 haloalkyl, C 1-3 deuterated alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl and -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 deuterated alkyl
  • the present invention relates to a C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 monocyclic cycloalkyl, C3-6 mono
  • Z is independently selected from C and N at each occurrence; and when Z is N, R 1 is absent; and/or
  • R 2 , R 4 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-6 membered cycloalkyl-O-, 3-6 membered heterocycloalkyl-O-, and 3-12 membered monocyclic heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S; preferably, R 2 , R 4 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, chlorine, fluorine, Br, C 1-3 alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, and 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S; and/or
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl and C 1-4 haloalkyl; optionally, the C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and C 1-4 haloalkyl are substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, C 1-4 alkyl, amino, hydroxyl and C 1-4 alkoxy; preferably, R 5 is selected from hydrogen, C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, optionally, the C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl, amino and hydroxyl; more preferably, R 5 is selected from H and C 1-3 alkyl; and/or
  • G1 and G2 are each selected from O, S, and NR2a ; and/or
  • R 2a at each occurrence is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, phenylmethylene, -CH 2 OCH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 3 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkyl-S-, -S(O)-C 1-3 alkyl, -SO 2 -C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, -OC 1-3 haloalkyl, -NR 2b R 2c , -C 1-3 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-NR 2b -, 3-6 membered heterocycloalkyl-NR 2b containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S -, 3-6 membered monocyclic alkyl, 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected
  • R 3 is -X 1 -R 8 , X 1 is selected from a single bond, -O-, -S-, C 1-3 alkyleneoxy, C 2-3 alkenylene and C 1-3 alkylene;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 6-10 aryl, -NR 8a R 8b , -C(O)R 8c , -C(O)NR 8a R 8b , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, and 5-10 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S.
  • each occurrence of the Q ring, the R ring, L b and L d is independently selected from the following groups:
  • the compound is selected from the following structures:
  • the compound is selected from the following structures:
  • Linker C is selected from the following structures:
  • a compound, wherein the compound is a compound represented by formula (I), or an isomer, isotope derivative, polymorph, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring A and ring B are independently selected from formula (II), (III) and (IV):
  • Linker C is a linker connecting Ring A and Ring B, selected from Formula (V), (VI) and (VII):
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl are optionally substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, alkylamino, aminoalkyl and alkoxy; or R 1a and R R 1c and R 1d and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10
  • R2 , R4 and R6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-6 haloalkylamino, 3-12 membered monocyclic cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 4-12 membered bridged cycloalkyl, 3-12 membered monoheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-12 membered spiroheterocycloalkyl and 4-12 membered bridged heterocycloalkyl, C1-6 alkyl-S-, C1-6 alkyl-SO-, C1-6 alkyl- SO2 -, 3-6 membered cycloalkyl-O-, 3-6 membered heterocycloalkyl-O-, 5-10 membered monocyclic aryl, 5-10
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl, optionally, the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl are substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, aminoalkyl, alkylamino, and alkoxy;
  • E, G, J and Z are each independently selected from N and CR 2a ; wherein R 2a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl-S-, C 1-6 alkyl-SO-, C 1-6 alkyl-SO 2 -, C 1-6 alkyl-O-, C 1-6 haloalkyl-O-, -NR 2b R 2c , C 3-6 -membered cycloalkylamino, 3-6-membered heterocycloalkylamino containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-12-membered monocyclic alkyl, 5-12-membered spirocycloalkyl and 4-12-membered bridged cycloalkyl, 3-12-membered monocyclic heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently
  • R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -X 3 -OR 7c , -X 3 -NR 7d R 7e and C 3-10 cycloalkyl;
  • X 3 is independently selected from C 1-6 alkylene and C 2 -C 6 alkenylene at each occurrence;
  • R 7c is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R 7d and R 7e are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or R 7a and R 7b and the carbon to which they are connected form a 3-10 membered cycloalkyl;
  • the R ring is a 5-6 membered heterocycloalkylene or a 5-6 membered heteroarylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the heterocycloalkylene and heteroarylene are optionally substituted by 0-2 R 10 , R 10 is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 10a , -NR 10b R 10c , -X 5 -NR 10b R 10c , -OR 10a and -X 5 -OR 10a ; R 10a , R 10b and R 10c are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl at each occurrence; X 5 is selected from C 5 C 1-6 alkylene and C 2-6 alkeny
  • L1 is selected from the following groups:
  • L2 is selected from the following groups:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are independently selected from —O—, —NH—, —NHC(O)—, —NHS(O)—, —NHS(O 2 )—, —CH 2 -, —C(O)—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —C(O)NH—, —S(O 2 )NH—, —CH ⁇ CH—, —C ⁇ C—, and a single bond, wherein the hydrogen atom is optionally substituted with 0-2 substituents independently selected from deuterium, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 11 are independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, -S(O 2 )R 11a , NR 11b R 11c , -X 6 -NR 11b R 11c , -OR 11a and -X 6 -OR 11a ; R 11a , R 11b and R 11c are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; X 6 is selected from C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene.
  • R 1a and R 1b are independently selected from hydrogen, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, and C 1-4 alkyl, wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted by 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, amino, hydroxyl, aminoalkyl and alkoxy; or R 1a and R 1b and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a four-membered, five-membered or six-membered heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted by 0-3 substituents independently selected from halogen, amino and hydroxyl; or
  • R2 , R4 and R6 are independently selected from halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 monoalkylamino, C1-3 dialkylamino, C1-3 haloalkylamino, cycloalkyl containing 3-12 membered monocyclic ring, 5-12 membered spirocycloalkyl, 4-12 membered bridged cycloalkyl, 3-12 membered monoheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-12 membered spiroheterocycloalkyl and 4-12 membered bridged heterocycloalkyl, C1 - C6 alkyl-S-, C1-6 alkyl-SO-, C1-6 alkyl- SO2 -, 3-6 membered cycloalkyl-O-, 3-6 membered heterocycloalkyl-O-, 5-10 membered monocyclic aryl, 5
  • R5 is selected from hydrogen, C1-3 alkyl and C1-3 haloalkyl
  • E, G, J and Z are independently selected from N and CR 2a ; wherein R 2a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkyl-S-, C 1 -C 3 alkyl-SO-, C 1-3 alkyl-SO 2 -, C 1-3 alkyl-O-, C 1-3 haloalkyl-O-, -NR 2b R 2c , C 3-6 membered cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-6 membered halogenated cycloalkyl, 3-6 membered halogenated heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-6 membered cycloalkyl-O-, 3-6 membere
  • R3 is -X1 - R8 , X1 is selected from a chemical bond, C2 - C4 alkenylene and C1 - C4 alkylene;
  • R8 is selected from hydrogen, halogen, C1 - C3 alkyl, C1 - C3 haloalkyl, C6 - C10 aryl, -NR8aR8b , -C(O) R8c , -C(O) NR8aR8b and a 5-10 membered heteroaromatic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S;
  • R8a and R8b are independently selected from hydrogen, deuterium, C1 - C3 alkyl, C1 - C3 haloalkyl and phenyl at each occurrence , the phenyl being optionally substituted with 0-2 groups selected from C1-4 alkyl, -OR8d and -X2 - R8d ;
  • R8c
  • R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, and C 1-4 alkyl, wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted by 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, amino, hydroxyl, aminoalkyl and alkoxy; or R 1c and R 1d and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a four-membered, five-membered or six-membered heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted by 0-3 substituents independently selected from halogen, amino and hydroxyl; or
  • R 7a and R 7b are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl; or
  • the Q ring is optionally substituted with 1-2 R 9 , each of which is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms, each of which is independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 9a , NR 9b R 9c and -OR 9a ; each of R 9a , R 9b and R 9c is independently selected from hydrogen, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl at each occurrence; or
  • the R ring is a 5-6 membered heterocycloalkylene or 5-6 membered heteroarylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, said heterocycloalkylene and heteroarylene are optionally substituted by 0-2 R 10 , R 10 is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 10a , -NR 10b R 10c and -OR 10a ; R 10a , R 10b and R 10c are independently selected from hydrogen, C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 haloalkyl at each occurrence; or
  • the T ring and the U ring are independently selected from phenylene and pyridinylene, respectively, wherein the phenylene and pyridinylene are optionally substituted by 1-3 substituents independently selected from halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl.
  • R2 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, cyclopropyl, C1-3 alkyl and C1-3 haloalkyl; or
  • R3 is hydrogen
  • R 4 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and cyclopropyl
  • R6 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and cyclopropyl
  • R5 is selected from hydrogen and methyl
  • R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen and C 1 -C 3 alkyl; preferably, R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen and methyl; or
  • the Q ring is selected from the following groups:
  • the R ring is selected from the following groups:
  • each R ring group is independently connected to the Q ring in formula (V), and the left connecting site of each R ring group is independently connected to the A ring or the B ring in formula I.
  • the Q ring, R ring, T ring, U ring, W ring, R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 7a , R 7b , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are defined as in claim 1 , 2 or 3.
  • Ring A and Ring B are each independently selected from Formula (II-1), (IV-1) and (III-1):
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same definitions as in claim 1 , 2 or 3.
  • Qa ring is consistent with the definition of Q ring in claim 1, 2 or 3;
  • Ra ring is consistent with the definition of R ring in claim 1, 2 or 3;
  • R1a , R1b , R1c , R1d , R7a , R7b , E, G, J, Z, L2 , R2 and R6 are defined the same as in claim 1, 2 or 3.
  • ring A and ring B are the same or different, and ring A and ring B are independently selected from formula (II), (III) and (IV):
  • Linker C is a linker connecting Ring A and Ring B, selected from Formula (V), (VI), (VI-2) and (VII):
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl are optionally substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, alkylamino, aminoalkyl and alkoxy; or R
  • R 2 , R 4 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkylamino , 3-12 membered monocyclic cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 4-12 membered bridged cycloalkyl, 3-12 membered monoheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-12 membered spiroheterocycloalkyl and 4-12 membered bridged heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl-S-, C 1-6 alkyl-SO-, C 1-6 alkyl-SO 2 -
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl, optionally, the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl are substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, aminoalkyl, alkylamino, and alkoxy;
  • E, G, J and Z are each independently selected from N and CR 2a ; wherein R 2a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, --NHCO-C 1-6 alkyl, -COHN 2 , -C 1-6 alkyl-COHN 2 , sulfonamido, -NHCONH 2 , -NH-CS-NH 2 , amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl-S-, C 1-6 alkyl-SO-, C 1-6 alkyl-SO 2 -, C 1-6 alkyl-O-, C 1-6 haloalkyl-O-, -NR 2b R 2c , C 1-6 alkylamino, C 2-6 dialkylamino, -CONH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkylamin
  • R 3 is -X 1 -R 8 , X 1 is selected from a chemical bond, -O-, -S-, alkoxy, C 2-6 alkenylene and C 1-6 alkylene;
  • R 8 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-10 aryl, -NR 8a R 8b , -C(O)R 8c , -C(O)NR 8a R 8b and a 5-10 membered heteroaromatic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S;
  • R 8a and R 8b are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and phenyl, and the phenyl is optionally substituted with 0-2 groups selected from C 1-4 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, amino, -OR 8d and -X 2 -R 8d ;
  • R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -X 3 -OR 7c , -X 3 -NR 7d R 7e and C 3-10 cycloalkyl;
  • X 3 is independently selected from C 1-6 alkylene and C 2 -C 6 alkenylene at each occurrence;
  • R 7c is selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R 7d and R 7e are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or R 7a and R 7b and the carbon to which they are attached form a 3-10 membered cycloalkyl;
  • W is selected from the following groups:
  • the Q ring is selected from 5-6 membered heterocycloalkylene and 5-6 membered heteroarylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, said heterocycloalkylene and said heteroarylene are optionally substituted by 0-2 R 9 , R 9 is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 9a , -NR 9b R 9c , -X 4 -NR 9b R 9c , -OR 9a and -X 4 -OR 9a ; R 9a , R 9b and R 9c are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl at each occurrence; X 4 is selected from C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene;
  • the R ring is a 5-6 membered heterocycloalkylene or a 5-6 membered heteroarylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the heterocycloalkylene and heteroarylene are optionally substituted by 0-2 R 10 , R 10 is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 10a , -NR 10b R 10c , -X 5 -NR 10b R 10c , -OR 10a and -X 5 -OR 10a ; R 10a , R 10b and R 10c are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl at each occurrence; X 5 is selected from C 5 C 1-6 alkylene and C 2-6 alkeny
  • the T ring and the U ring are independently selected from phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene, wherein the phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • L1 is selected from the following groups:
  • L2 is selected from the following groups:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are independently selected from —O—, —NH—, —NHC(O)—, —NHS(O)—, —NHS(O 2 )—, —CH 2 —, —C(O)—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —C(O)NH—, —S(O 2 )NH—, —CH ⁇ CH—, —C ⁇ C—, and a single bond, wherein the hydrogen atoms in said L 2 are each independently substituted with any substituent selected from deuterium, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, —CONH 2 , —NHCO—C 1-6 alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, and C 3-6 cycloalkyl;
  • a is an integer from 0 to 5; b and c are integers from 0 to 3; d and e are integers from 0 to 2; and
  • R11 are independently selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, -S(O2)R11a, NR11bR11c, -X6- NR11bR11c , -OR11a and -X6-OR11a;
  • R11a, R11b and R11c are each independently selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, -S(O2)R11a, NR11bR11c , -X6 - NR11bR11c , -OR11a and -X6 - OR11a ;
  • R 1a and R 1b are independently selected from hydrogen, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, and C 1-4 alkyl, wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted by 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, amino, hydroxyl, aminoalkyl and alkoxy; or R 1a and R 1b and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a four-membered, five-membered or six-membered heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted by 0-3 substituents independently selected from halogen, amino and hydroxyl; or
  • R2 , R4 and R6 are independently selected from halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, -NHC1-3 alkyl, -N( C1-3 alkyl) C1-3 alkyl, C1-3 haloalkylamino, cycloalkyl containing 3-12 membered monocyclic ring, 5-12 membered spirocycloalkyl, 4-12 membered bridged cycloalkyl, 3-12 membered monoheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-12 membered spiroheterocycloalkyl and 4-12 membered bridged heterocycloalkyl, C1 - C6 alkyl-S-, C1-6 alkyl-SO-, C1-6 alkyl- SO2 -, 3-6 membered cycloalkyl-O-, 3-6 membered heterocycloalkyl-O-, 5-10 membered
  • R5 is selected from hydrogen, C1-3 alkyl and C1-3 haloalkyl
  • E, G, J and Z are independently selected from N and CR 2a ; wherein R 2a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -NHCO-C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -C 1-6 alkyl-CONH 2 , sulfonamido, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkyl-S-, C 1 -C 3 alkyl-SO-, C 1-3 alkyl-SO 2 -, C 1-3 alkyl-O-, C 1-3 haloalkyl-O-, -NR 2b R 2c , C 3-6 membered cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-6 membered halogenated cycloalkyl, 3-6 membered halogenated heterocycloalkyl containing 1-3 hetero
  • R3 is -X1 - R8 , X1 is selected from a chemical bond, C2 - C4 alkenylene and C1 - C4 alkylene;
  • R8 is selected from hydrogen, halogen, C1 - C3 alkyl, C1 - C3 haloalkyl, C6 - C10 aryl, -NR8aR8b , -C(O) R8c , -C(O) NR8aR8b and a 5-10 membered heteroaromatic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S;
  • R8a and R8b are independently selected from hydrogen, deuterium, C1 - C3 alkyl, C1 - C3 haloalkyl and phenyl at each occurrence , the phenyl being optionally substituted with 0-2 groups selected from C1-4 alkyl, -OR8d and -X2 - R8d ;
  • R8c
  • R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, and C 1-4 alkyl, wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted by 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, amino, hydroxyl, aminoalkyl and alkoxy; or R 1c and R 1d and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a four-membered, five-membered or six-membered heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted by 0-3 substituents independently selected from halogen, amino and hydroxyl; or
  • R 7a and R 7b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl; or
  • the Q ring is optionally substituted with 1-2 R 9 , each of which is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms, each of which is independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 9a , NR 9b R 9c and -OR 9a ; each of R 9a , R 9b and R 9c is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl at each occurrence; or
  • the R ring is a 5-6 membered heterocycloalkylene or 5-6 membered heteroarylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the heterocycloalkylene and heteroarylene are optionally substituted by 0-2 R10 , each occurrence of which is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, hydroxy, amino, C 1 -C 3 haloalkyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 10a , -NR 10b R 10c and -OR 10a ; R 10a , R 10b and R 10c are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 haloalkyl at each occurrence; or
  • the T ring and the U ring are independently selected from a 5-6 membered heterocyclylene group containing 1, 2, or 3 N, O, or S atoms, a phenylene group, and a pyridylene group, wherein the phenylene group and the pyridylene group are optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected from halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, cyano, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R3 is hydrogen
  • R6 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and cyclopropyl
  • R5 is selected from hydrogen and methyl
  • R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen and C 1 -C 3 alkyl; preferably, R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen and methyl; or
  • the Q ring is selected from the following groups:
  • connection site on the left side of each Q ring group is independently connected to -CR 7a R 7b - in formula (V), and the connection site on the right side of each Q ring group is independently connected to the R ring in formula (V); or
  • the R ring is selected from the following groups:
  • each R ring group is independently connected to the Q ring in formula (V), and the left connecting site of each R ring group is independently connected to the A ring or the B ring in formula I.
  • Q ring, R ring, T ring, U ring, L 1 , L 2 , W, R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 7a , R 7b , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are defined as in claim 2 , 3 or 4.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same definitions as in claim 1 or 2 or 3 or 4;
  • the A ring and the B ring are identical.
  • Qa ring is consistent with the definition of Q ring in claim 2, 3 or 4;
  • Ra ring is consistent with the definition of R ring in claim 2, 3 or 4;
  • R1a , R1b , R1c , R1d , R7a , R7b , E, G, J, Z, L2 , R2 and R6 are defined the same as in claim 1, 2, 3 or 4.
  • the compound is a compound represented by formula (I), or an isomer, isotopic derivative, polymorph, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring A and ring B are independently selected from formula (II), (III) and (IV):
  • Linker C is a linker connecting Ring A and Ring B, selected from Formula (V), (VI) and (VII):
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and C 5-10 heteroaryl are optionally substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, alkylamino, aminoalkyl and alkoxy; or R 1a and R R 1c and R 1d and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10
  • R2 , R4 and R6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-6 haloalkylamino, 3-12 membered monocyclic cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 4-12 membered bridged cycloalkyl, 3-12 membered monoheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-12 membered spiroheterocycloalkyl and 4-12 membered bridged heterocycloalkyl, C1-6 alkyl-S-, C1-6 alkyl-SO-, C1-6 alkyl- SO2 -, 3-6 membered cycloalkyl-O-, 3-6 membered heterocycloalkyl-O-, 5-10 membered monocyclic aryl, 5-10
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl, optionally, the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl are substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, aminoalkyl, alkylamino, and alkoxy;
  • E, G, J and Z are each independently selected from N and CR 2a ; wherein R 2a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl-S-, C 1-6 alkyl-SO-, C 1-6 alkyl-SO 2 -, C 1-6 alkyl-O-, C 1-6 haloalkyl-O-, -NR 2b R 2c , C 3-6 -membered cycloalkylamino, 3-6-membered heterocycloalkylamino containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-12-membered monocyclic alkyl, 5-12-membered spirocycloalkyl and 4-12-membered bridged cycloalkyl, 3-12-membered monocyclic heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently
  • R 3 is -X 1 -R 8 , X 1 is selected from a chemical bond, C 2-6 alkenylene and C 1-6 alkylene;
  • R 8 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-10 aryl, -NR 8a R 8b , -C(O)R 8c , -C(O)NR 8a R 8b and a 5-10 membered heteroaromatic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S;
  • R 8a and R 8b are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and phenyl, the phenyl being optionally substituted with 0-2 groups selected from C 1-4 alkyl, -OR 8d and -X 2 -R 8d ;
  • R 8c is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 amino
  • R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -X 3 -OR 7c , -X 3 -NR 7d R 7e and C 3-10 cycloalkyl;
  • X 3 is independently selected from C 1-6 alkylene and C 2 -C 6 alkenylene at each occurrence;
  • R 7c is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R 7d and R 7e are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or R 7a and R 7b and the carbon to which they are connected form a 3-10 membered cycloalkyl;
  • the W ring is selected from the following groups:
  • the Q ring is selected from 5-6 membered heterocycloalkylene and 5-6 membered heteroarylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, said heterocycloalkylene and said heteroarylene are optionally substituted by 0-2 R 9 , R 9 is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, -S(O 2 )R 9a , -NR 9b R 9c , -X 4 -NR 9b R 9c , -OR 9a and -X 4 -OR 9a ; R 9a , R 9b and R 9c are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl at each occurrence; X 4 is selected from C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene;
  • the R ring is a 5-6 membered heterocycloalkylene or 5-6 membered heteroarylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the heterocycloalkylene and heteroarylene are optionally substituted by 0-2 R 10 , each occurrence of which is independently R 10a , R 10b and R 10c are each independently selected from the group consisting of hydrogen , C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl ; X 5 is selected from the group consisting of C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene ;
  • the T ring and the U ring are independently selected from phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene, wherein the phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • L1 is selected from the following groups:
  • L2 is selected from the following groups:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are independently selected from —O—, —NH—, —NHC(O)—, —NHS(O)—, —NHS(O 2 )—, —CH 2 -, —C(O)—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —C(O)NH—, —S(O 2 )NH—, —CH ⁇ CH—, —C ⁇ C—, and a single bond, wherein the hydrogen atom is optionally substituted with 0-2 substituents independently selected from deuterium, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, and C 3-6 cycloalkyl;
  • a is an integer from 0 to 5; b and c are integers from 0 to 3; d and e are integers from 0 to 2; and
  • R 11 are independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, -S(O 2 )R 11a , NR 11b R 11c , -X 6 -NR 11b R 11c , -OR 11a and -X 6 -OR 11a ; R 11a , R 11b and R 11c are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; X 6 is selected from C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene.
  • Ring A and Ring B are independently selected from Formula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) and (VIII):
  • Linker C is a linker connecting Ring A and Ring B, selected from Formula (IX), (X), (XI) and (XII):
  • R 1 is selected from the group consisting of absence, hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -SC 1-6 alkyl, -S(O)-C 1-6 alkyl, -S(O 2 )-C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl and -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from N,
  • R 1a and R 1b and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the heterocycloalkyl group is optionally substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen, deuterium, amino, hydroxy, alkylamino, aminoalkyl, and alkoxy; or R 1a and R 1b and the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the heterocycloalkyl group is optionally substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen, deuterium, amino, hydroxy , alkylamino , aminoalkyl, and alkoxy. Substituted with 1-6 deuterated alkyl, cyano, C 1-6 aminoalkyl and hydroxyl;
  • Z is selected from C and N; when Z is selected from N, R 1 is absent;
  • R2 , R4 and R6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl , C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, -NHC1-6 alkyl, -N( C1-6 alkyl) C1-6 alkyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkylamino, 3-12 membered monocyclic cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 4-12 membered bridged cycloalkyl, 3-12 membered monoheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-12 membered spiroheterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 4-12 membered bridged heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, -SC1-6 alkyl
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl, optionally, the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-6 haloalkyl are substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, alkyl, amino, hydroxy, aminoalkyl, alkylamino, and alkoxy;
  • G1 and G2 are selected from O, S, and NR2a ;
  • M 1-6 and E are each independently selected from N and CR 2a ; wherein R 2a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amide, sulfonamide, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl -S-, -SO-C 1-6 alkyl, -SO 2 -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl, -NR 2b R 2c , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)C 1-6 alkyl, -C(O)R 8c , -C(O)NR 8a R 8b , -C 1-6 alkylene-C 1-6 cycloalkyl, C 3-6 -membered cycloalkylamino, 3-6-membered heterocycloalkylamino containing 1-3 heteroatoms
  • J1 and J2 are independently selected from a single bond, O, S, C(O), S(O), S( O2 ), C( R1cR1d ), C( ⁇ CR1eR1f ) and N( R3 ); wherein R1c , R1d , R1e and R1f are independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, C6-10 aryl and C5-10 heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged cycloalkyl, C3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P
  • 3-12 monocyclic, spirocyclic or bridged heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 5-10 heteroaryl are optionally substituted with 0-6 substituents independently selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl, amino, hydroxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 aminoalkyl, and C 1-6 alkoxy; or R 1c and R 1d and the carbon atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered cycloalkyl or a 3-10 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen, deuterium, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 aminoalkyl and hydroxy; or R 1e and R 1f and the carbon atom to which they are commonly attached form a 3-10 member
  • R 3 is -X 1 -R 8 , X 1 is selected from a chemical bond, -O-, -S-, alkoxy, C 2-6 alkenylene and C 1-6 alkylene;
  • R 8 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-10 aryl, -NR 8a R 8b , -C(O)R 8c , -C(O)NR 8a R 8b and a 5-10 membered heteroaromatic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, P and S;
  • R 8a and R 8b are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and phenyl, and the phenyl is optionally substituted with 0-2 groups selected from C 1-4 alkyl, halogen, cyano, amino, -OR 8d and -X 2 -R 8d ;
  • R 8c
  • R 7a and R 7b are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -X 3 -OR 7c , -X 3 -NR 7d R 7e and C 3-10 cycloalkyl;
  • X 3 is independently selected from C 1-6 alkylene and C 2 -C 6 alkenylene at each occurrence;
  • R 7c is selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R 7d and R 7e are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or R 7a and R 7b and the carbon to which they are attached form a 3-10 membered cycloalkyl;
  • W is selected from the following groups:
  • the Q ring is selected from phenylene, 3-7 membered cycloalkylene, 3-7 membered cycloalkenylene, 3-7 membered heterocycloalkylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-7 membered heterocycloalkenylene, 5-6 membered heteroarylene and 4-12 membered fused heterocyclic ring, wherein the phenylene, 3-7 membered cycloalkylene, 3-7 membered cycloalkenylene, 3-7 membered heterocycloalkylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 5-6 membered heteroarylene and 4-12 membered fused heterocyclic ring are optionally substituted with 0-6 R 9 , and each occurrence of R 9 is independently selected from halogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloal
  • the R ring is selected from phenylene, 3-7 membered cycloalkylene, 3-7 membered cycloalkenylene, 3-7 membered heterocycloalkylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-7 membered heterocycloalkenylene, 5-6 membered heteroarylene and 4-12 membered fused heterocyclic ring, wherein the phenylene, 3-7 membered cycloalkylene, 3-7 membered cycloalkenylene, 3-7 membered heterocycloalkylene containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, P and S, 3-7 membered heterocycloalkenylene, 5-6 membered heteroarylene and 4-12 membered fused heterocyclic ring are optionally substituted with 0-6 R10 , and each occurrence of R10 is independently selected from halogen, deuterium, C1-6 alkyl, hydroxyl, amino, C1-6 haloalkyl, cyano,
  • the T ring and the U ring are independently selected from phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene, wherein the phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene and pyrazinylene are optionally substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, aminoacyl, sulfamoyl, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • L1 is selected from the following groups:
  • L2 is selected from the following groups:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are independently selected from —O—, —NH—, —NHC(O)—, —NHS(O)—, —NHS(O 2 )—, —CH 2 —, —C(O)—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —C(O)NH—, —S(O 2 )NH—, —CH ⁇ CH—, —C ⁇ C—, and a single bond;
  • a is an integer from 0 to 5; b and c are integers from 0 to 3; d and e are integers from 0 to 2; and
  • L 1 and L 2 are optionally substituted by 0-5 R 11 , R 11 are independently selected from deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, -S(O 2 )R 11a , NR 11b R 11c , -X 6 -NR 11b R 11c , -OR 11a and -X 6 -OR 11a ; R 11a , R 11b and R 11c are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; X 6 is selected from C 1-6 alkylene and C 2-6 alkenylene.
  • a pharmaceutical composition characterized in that it comprises a therapeutically effective dose of the compound according to any one of claims 1 to 11 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a method for treating a MAT2A-related disease in a patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of one or more compounds according to any one of claims 1-11 or the pharmaceutical composition according to claim 12; preferably, the MAT2A-related disease is cancer or tumor.
  • MAT2A-related disease preferably, the MAT2A-related disease is cancer or tumor.
  • Alkyl refers to a straight-chain saturated monovalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, pentyl, etc. Those skilled in the art will recognize that the term “alkyl” may include “alkylene” groups.
  • alkylene refers to a straight-chain saturated divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a branched-chain saturated divalent hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, butylene, pentylene, and the like.
  • Alkenyl refers to a straight chain monovalent hydrocarbon radical having 2 to 6 carbon atoms or a 3 to 6 carbon atom A branched monovalent hydrocarbon group, such as propenyl, butenyl, etc.
  • alkynyl group refers to a linear monovalent hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms or a branched monovalent hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms containing a triple bond, for example, ethynyl, propynyl, butynyl and the like.
  • Alkoxy refers to a -OR group where R is alkyl as defined above, for example methoxy, ethoxy, propoxy or 2-propoxy, n-, iso- or tert-butoxy and the like.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Alkylamino refers to an -NHR group where R is alkyl as defined above, for example, methylamino, ethylamino, propylamino or 2-propylamino, and the like.
  • Aryl refers to a monovalent monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having 3 to 12 ring atoms, for example, phenyl or naphthyl.
  • Alkyl refers to an -(alkylene)-R group where R is aryl as defined above, eg, benzyl, phenethyl, and the like.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted by 1 to 5 halogen atoms, such as fluorine atoms or chlorine atoms, including groups substituted by different halogens, such as -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, etc.
  • halogen atoms such as fluorine atoms or chlorine atoms
  • groups substituted by different halogens such as -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, etc.
  • Hydroalkyl refers to a linear monovalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms or a branched monovalent hydrocarbon radical having 3-6 carbon atoms substituted by one or two hydroxyl groups, provided that if two hydroxyl groups are present, they are not simultaneously on the same carbon atom.
  • Representative examples include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl, and 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl.
  • salts are meant to include salts of active compounds prepared with relatively nontoxic acids or bases, depending on the specific substituents found on the compounds described herein.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base (either neat or in a suitable inert solvent).
  • salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron, ferrous, lithium, magnesium, trivalent manganese, divalent manganese, potassium, sodium, zinc, and the like.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, including substituted amines, cyclic amines, naturally occurring amines, and the like, for example, arginine, betaine, caffeine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucosamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, either neat or in a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include salts derived from the following inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, monohydrogencarbonic acid, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, sulfuric acid, monohydrogensulfuric acid, hydroiodic acid or phosphorous acid, and salts derived from the following relatively non-toxic organic acids, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid,
  • inorganic acids such as hydrochlor
  • salts of amino acids such as arginine salts
  • salts of the following organic acids such as glucuronic acid or galacturonic acid, and the like
  • Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups, which allows the compounds to be converted into base addition salts or acid addition salts.
  • the neutral form of the compound can be regenerated by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in a conventional manner.
  • the parent form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties (e.g., solubility in polar solvents), but for the purposes of the present invention, these salts are equivalent to the parent form of the compound.
  • the present invention also includes protected derivatives of the compounds disclosed herein.
  • a group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, a thiol group or any group containing one or more nitrogen atoms
  • these groups may be protected by suitable protecting groups.
  • suitable protecting groups can be found in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc (2014), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
  • Protected derivatives of the compounds of the present disclosure can be prepared by methods well known in the art.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that are susceptible to chemical changes under physiological conditions to provide compounds of the present invention.
  • An example of a prodrug, not limited to, is a compound ("prodrug") administered as an ester, which is then metabolically hydrolyzed to a carboxylic acid, i.e., an active entity.
  • the prodrug can be converted into a compound of the present invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, when the prodrug is placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical reagent, it can be slowly converted into a compound of the present invention.
  • the compounds disclosed in the present invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. Generally, solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are intended to be included within the scope of the present invention.
  • Certain formulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-J), (I-K), (I-L), (I-M), (I-N), (I-O), (I-P), (I-Q), (I-R), (I-S), (I-T), (I-U), (I-V), (I-W), (I-X), (I-Y) and (I-Z) compounds may exist in a variety of crystalline or amorphous forms. Generally, all physical forms such as polymorphs are equivalent for the intended use of the present disclosure and are intended to fall within the scope of the present disclosure.
  • the compounds disclosed in the present invention have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; racemates, diastereomers, geometric isomers, regioisomers and individual isomers (e.g., individual enantiomers) are all intended to be included in the isomer range of the compounds of the present invention.
  • stereochemical descriptions refers to compounds in which one isomer is present and substantially free of another isomer.
  • substantially free of another isomer means that the ratio of the two isomers is at least 80/20, more preferably 90/10, or 95/5 or higher.
  • one of the isomers will be present in an amount of at least 99%.
  • the compounds disclosed herein may also contain unnatural amounts of isotopes at one or more atoms constituting such compounds.
  • An unnatural amount of an isotope may be defined as an amount ranging from the amount found in nature to 100% of the atom in question. It differs only when one or more isotopically enriched atoms are present.
  • Exemplary isotopes that may be incorporated into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H , 3H , 11C , 13C , 14C , 13N , 15N , 15O , 17O, 18O , 32P , 33P , 35S , 18F , 36Cl , 123I , and 125I , respectively .
  • Isotopically labeled compounds e.g., those labeled with 3H and 14C ) are useful in compound or substrate tissue distribution assays.
  • Tritium (i.e., 3H ) and carbon-14 (i.e., 14C ) isotopes are useful for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2H ) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements).
  • one or more hydrogen atoms are replaced by 2H or 3 H substitution, or one or more carbon atoms are substituted with 13 C- or 14 C-enriched carbon.
  • Positron emitting isotopes eg, 15 O, 13 N, 11 C, and 15 F
  • PET positron emission tomography
  • Isotopically labeled compounds can generally be prepared by following steps similar to those disclosed in the Examples of the present invention, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier or excipient” refers to a carrier or excipient that can be used to prepare a pharmaceutical composition, is generally safe, non-toxic and not biologically or otherwise undesirable, and includes carriers or excipients that are acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. "Pharmaceutically acceptable carrier/excipient” as used in the specification and claims includes one or more such excipients.
  • disease is intended to be generally synonymous with the terms “disorder,””condition,” and “condition” (as in medical condition) and are used interchangeably because they all reflect an abnormal condition of the human or animal body or a part thereof that impairs the normal functioning, usually manifests itself as distinctive signs and symptoms, and results in a shortened life span or reduced quality of life in the human or animal.
  • Patient is often synonymous with the term "subject” and, as used herein, includes all mammals, including humans. Examples of patients include humans, livestock (e.g., cattle, goats, sheep, pigs, and rabbits), and companion animals (e.g., dogs, cats, rabbits, and horses). Preferably, the patient is a human.
  • livestock e.g., cattle, goats, sheep, pigs, and rabbits
  • companion animals e.g., dogs, cats, rabbits, and horses.
  • the patient is a human.
  • in need of treatment refers to a judgment made by a physician or other caregiver that a subject requires or will benefit from treatment. This judgment is based on a variety of factors within the physician's or caregiver's expertise.
  • administering when used for example in patients, cells, tissues, organs or biological fluids, refers to contacting the compounds disclosed herein, pharmaceutical compositions or diagnostic agents containing the same with subjects, cells, tissues, organs or biological fluids.
  • administration includes contact of the agent with the cell (e.g., in vitro or ex vivo), and contact of the agent with the fluid, wherein the fluid is in contact with the cell.
  • therapeutically effective amount refers to, for example, a compound disclosed herein or an embodiment described herein, when administered alone or as part of a pharmaceutical composition and in a single dose or as part of a series of doses to a patient treating a disease, an amount sufficient to affect the treatment of such disease.
  • the "therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity, and the age, weight, etc. of the mammal to be treated.
  • the therapeutically effective amount can be determined by measuring the relevant physiological effects, and the therapeutically effective amount can be adjusted in combination with the dosing regimen and diagnostic analysis of the subject's condition, etc. For example, measuring the serum level of a compound disclosed herein (or its metabolite) at a specific time after administration can indicate whether a therapeutically effective amount has been used.
  • Treatment or “treatment” of a disease includes:
  • a disease that is, causing clinical symptoms of a disease to not develop in a mammal that may be exposed to or susceptible to the disease but does not yet experience or show symptoms of the disease;
  • “Inhibition”, “reduction” or any variation of these terms with respect to MAT2A includes any measurable reduction or complete inhibition to achieve the desired result.
  • the reduction in MAT2A activity can be reduced by about, up to about, or at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% or more, or any derivable range thereof.
  • the synthesis of compound 1-9 refers to the synthesis of compound 1-5, except that p-vinylaniline in step 1 is replaced by p-bromoaniline.
  • reaction solution is dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic phase after drying is evaporated on a rotary evaporator to remove the solvent.
  • the obtained residue is purified by column chromatography to obtain compound 3-4 (1.1g, 36%), which is a white solid.
  • methyl isonicotinate 1.0 g, 7.3 mmol
  • 50 mL of methanol 50 mL
  • 0.2 mL of concentrated sulfuric acid was added, and the temperature was raised to 65°C.
  • ammonium persulfate 15 g, 65.79 mmol
  • 25 mL of water 25 mL
  • TLC monitored the reaction to be complete, concentrated to remove a large amount of methanol, and extracted with 50 mL of water and 150 mL of ethyl acetate, which was repeated three times.
  • 3-iodoaniline (3.0 g, 13.70 mmol) and 1H-imidazole-4-carbonitrile (1.3 g, 13.70 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (30 mL) at room temperature, and cuprous iodide (260 mg, 1.37 mmol), trans-N, N-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (200 mg, 1.37 mmol) and cesium carbonate (13.4 g, 41.07 mmol) were added, and the mixture was heated to 100 ° C and stirred for 18 hours under nitrogen protection.
  • Oxalyl chloride (2.0 g, 15.96 mmol) was added dropwise to dichloroethane DCE (10 mL) of compound 32-3 (1.2 g, 7.98 mmol) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was stirred at 70°C overnight. After the excess oxalyl chloride was removed by rotary evaporation under reduced pressure, it was diluted with DCE (8 mL) and added dropwise to the DCE/DMF (1.5 mL/0.5 mL) system of compound 2 (500 mg, 2.65 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. TLC monitored the complete reaction. Acetonitrile was added to the slurry, and the solid after filtration was compound 32-4, 1.35 g, white solid, with a yield of 93%. LC-MS (ESI) m/z: 547 [M+H] + .
  • Phosphorus oxychloride (0.8 mL) was added to a solution of compound 5 (80 mg, 0.16 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.8 mL) in acetonitrile ACN (4 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was reacted at 90°C for 4 hours, and the excess phosphorus oxychloride was removed by vacuum rotary evaporation. Methylethylamine (47 mg, 0.79 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran THF (5 mL) and added dropwise to the reaction system to remove phosphorus oxychloride, and stirred at room temperature for 30 minutes. LC-MS detected complete reaction.
  • compound 34-1 (900 mg, 4 mmol) was dissolved in 5 mL of anhydrous ethanol, p-toluenesulfonyl hydrazide (755 mg, 4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. TLC monitored that compound 34-1 reacted completely and new spots were generated. Then 5-bromo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)indigo (1.4 g, 4 mmol) and potassium carbonate (1.11 g, 4 mmol) were added, and the temperature was raised to 80 ° C and stirred for 45 minutes.
  • n-Nitrophenyl borate (2.12 g, 12.8 mmol) and 4-bromothiophene-2-carbonitrile (2.0 g, 10.6 mmol) were dissolved in a mixture of dioxane (30 mL) and DMF (4 mL), and an aqueous solution (13 mL) of sodium carbonate (3.38 g, 31.8 mmol) was added.
  • 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium(II) dichloromethane complex 500 mg, 0.05 mmol was added in a N2 atmosphere, and the mixture was heated to 100°C and reacted overnight.
  • compound 44-1 (1.5 g, 6.944 mmol) was dissolved in ammonia methanol solution (20 mL, 7N), 2 mL of water-sealed Raney nickel was taken, the supernatant was removed after precipitation, methanol was added to wash twice, the supernatant was removed after standing and precipitation, and then the precipitate was diluted with methanol and added to the reaction system, and the hydrogen was replaced three times and kept at room temperature for 4 hours. LC-MS monitored the complete reaction.
  • compound 47-1 (650 mg, 6.944 mmol) was dissolved in ammonia methanol solution (7N, 20 mL), 2 mL of water-sealed Raney nickel was taken, the supernatant was removed after precipitation, methanol was added to wash twice, the supernatant was removed after standing and precipitation, and then the precipitate was diluted with methanol and added to the reaction system, and the hydrogen was replaced three times and kept at room temperature for 4 hours. LC-MS monitored the complete reaction.
  • m-Nitrophenylboronic acid 500 mg, 4.5 mmol
  • compound 50-1 470 mg, 2.5 mmol
  • a mixture of dioxane 5 mL
  • DMF 1 mL
  • an aqueous solution 2 mL
  • sodium carbonate 795 mg, 7.5 mmol
  • 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium(II) dichloromethane complex 100 mg, 0.125 mmol was added in a N2 atmosphere, and the mixture was heated to 100°C and reacted overnight.
  • m-Nitrophenyl borate (1.86 g, 11.1 mmol) and compound 55-3 (2.79 g, 9.3 mmol) were dissolved in a mixture of dioxane (25 mL) and DMF (4 mL), and an aqueous solution (7 mL) of sodium carbonate (2.96 g, 27.9 mmol) was added.
  • 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium(II) dichloromethane complex (380 mg, 0.46 mmol) was added in a N2 atmosphere, and the mixture was heated to 50°C and reacted overnight.
  • compound 57-1 (2.0 g, 9.90 mmol) was dissolved in ammonia methanol solution (7N, 20 mL), 2 mL of water-sealed Raney nickel was taken, the supernatant was removed after precipitation, methanol was added to wash twice, the supernatant was removed after standing and precipitation, and then the precipitate was diluted with methanol and added to the reaction system, and the hydrogen was replaced three times and kept at room temperature for 4 hours. LC-MS monitored the complete reaction.
  • compound 57-4 (100 mg, 0.18 mmol) was dissolved in 3 mL of anhydrous acetonitrile, cooled to 0 ° C, DIEA (100 mg, 0.78 mmol) and phosphorus oxychloride (130 mg, 0.85 mmol) were added, slowly heated to room temperature and then heated to 80 ° C and stirred for 6 hours.
  • the reaction solution was concentrated to remove a large amount of phosphorus oxychloride, and then a THF solution of dimethylamine (2 mL, 2.5 N) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • LC-MS monitored the reaction to be complete.
  • compound 60-2 500 mg, 2.01 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), cooled to 0 ° C, and a solution of lithium aluminum tetrahydride in tetrahydrofuran (2.5 mL) was added dropwise. Under nitrogen protection, the temperature was raised to 70 ° C and stirred for 2 hours. TLC monitored the complete reaction, and the reaction system was quenched with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), and the organic phase was washed with sodium chloride solution. The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Oxalyl chloride (555 mg, 4.37 mmol) was added dropwise to 4-chloro-2-fluorobenzamide (380 mg, 2.18 mmol) in dichloroethane (DCE) (5 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was stirred at 70°C overnight. After removing the excess oxalyl chloride by vacuum rotary evaporation, it was diluted with DCE (2 mL) and then added dropwise to the DCE (3 mL) system of compound 60-3 (146 mg, 0.71 mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours. TLC monitored the complete reaction. Acetonitrile was added to the reaction system for slurrying, and the solid after filtration was compound 60-4, 248 mg, yield 58%, white solid. LC-MS (ESI) m/z: 604 [M + H] + .
  • Phosphorus oxychloride (0.8 mL) was added to a solution of compound 5 (70 mg, 0.12 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.8 mL) in acetonitrile ACN (4 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was reacted at 90°C for 4 hours, and the excess phosphorus oxychloride was removed by vacuum rotary evaporation. A tetrahydrofuran solution of dimethylamine (4 mL) was added dropwise to the reaction system where phosphorus oxychloride was removed, and stirred at room temperature for 30 minutes. LC-MS detected the complete reaction.
  • 2-amino-6-bromopyridine (1g, 5.8mmol), 1-H-4-cyanoimidazole (540mg, 5.8mmol), cuprous iodide (110mg, 0.6mmol), trans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (90mg, 0.6mmol) and cesium carbonate (5.6g, 17.2mmol) were dissolved in 20mL anhydrous DMF, nitrogen was replaced three times, and the temperature was raised to 100°C oil bath for 16 hours. LC-MS monitored the reaction to be complete.
  • compound 62-1 500 mg, 2.7 mmol was dissolved in ammonia methanol solution (7N, 10 mL ), take 2mL of water-sealed Raney nickel, remove the supernatant after precipitation, add methanol to wash twice, remove the supernatant after standing precipitation, then dilute the precipitate with methanol and add it to the reaction system, replace hydrogen three times and keep the reaction at room temperature for 4 hours.
  • LC-MS monitors the reaction to be complete. Add 50mL DCM and 10mL methanol to dilute the reaction solution and filter it with diatomaceous earth.
  • Oxalyl chloride (460 mg, 4.06 mmol) was added dropwise to 4-chloro-2-fluorobenzamide (320 mg, 2.03 mmol) in dichloroethane (5 mL) at 0 ° C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was stirred at 70 ° C overnight, and the excess oxalyl chloride was removed by vacuum rotary evaporation. After dilution with DCE (2 mL), it was added dropwise to the DCE (3 mL) system of compound 68-5 (140 mg, 0.67 mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours. TLC monitored the complete reaction. Acetonitrile was added to the reaction system for slurrying, and the solid after filtration was compound 68-6, 299 mg, yield 74%, white solid. LC-MS (ESI) m/z: 604 [M + H] + .
  • Phosphorus oxychloride (0.8 mL) was added to a solution of compound 68-7 (60 mg, 0.11 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.8 mL) in acetonitrile ACN (4 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was reacted at 90°C for 4 hours, and the excess phosphorus oxychloride was removed by vacuum rotary evaporation. A tetrahydrofuran solution of dimethylamine (4 mL) was added dropwise to the reaction system where phosphorus oxychloride was removed, and stirred at room temperature for 30 minutes. LC-MS detected the complete reaction.
  • Oxalyl chloride (5.9 g, 52.14 mmol) was added dropwise to 4-chloro-2-fluorobenzamide (4.1 g, 26.07 mmol) in dichloroethane (DCE) (50 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was stirred at 70°C overnight. After removing excess oxalyl chloride under reduced pressure, it was diluted with DCE (20 mL) and then added dropwise to the DCE (20 mL) system of compound 72-5 (1.8 g, 8.69 mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 3 h. TLC monitored the complete reaction.
  • DCE dichloroethane
  • Phosphorus oxychloride (0.8 mL) was added to a solution of compound 72-7 (60 mg, 0.11 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.8 mL) in acetonitrile ACN (4 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was reacted at 90°C for 4 h, and the excess phosphorus oxychloride was removed under reduced pressure. A tetrahydrofuran solution of deuterated dimethylamine (4 mL) was added dropwise to the reaction system in which phosphorus oxychloride was removed, and stirred at room temperature for 30 min. LC-MS detected the complete reaction.
  • compound 79-2 (2.0 g, 10.58 mmol) was dissolved in 20 mL of N, N-dimethylformamide, 3-tert-butyloxycarbonylaminopiperidine (2.3 g, 11.64 mmol) and potassium carbonate (4.4 g, 31.74 mmol) were added thereto, and stirred at room temperature for 16 h.
  • TLC monitored the complete reaction, water was added to the reaction system, extracted with ethyl acetate (50 mL x 3), and the organic phase was washed with sodium chloride solution. The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Oxalyl chloride (6.1 g, 47.88 mmol) was added dropwise to 4-chloro-2-fluorobenzamide (4.1 g, 23.94 mmol) in dichloroethane (DCE) (50 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was stirred at 70°C overnight. After removing excess oxalyl chloride by vacuum rotary evaporation, it was diluted with DCE (20 mL) and then added dropwise to the DCE (30 mL) system of compound 79-5 (1.7 g, 7.98 mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 3 h. TLC monitored the complete reaction.
  • DCE dichloroethane
  • Phosphorus oxychloride (0.8 mL) was added to a solution of compound 79-7 (60 mg, 0.10 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.8 mL) in acetonitrile ACN (4 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was reacted at 90°C for 4 h, and the excess phosphorus oxychloride was removed by vacuum rotary evaporation. After 4 mL of tetrahydrofuran solution of N-ethylmethylamine was dropped into the reaction system, it was stirred at room temperature for 30 min. LC-MS detected the complete reaction.
  • Embodiment 84 is a diagrammatic representation of Embodiment 84.
  • Phosphorus oxychloride (1.0 mL) was added to a solution of compound 72-7 (80 mg, 0.14 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (1.0 mL) in acetonitrile CAN (5 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was reacted at 90°C for 4 h, and the excess phosphorus oxychloride was removed by rotary evaporation under reduced pressure. After 4 mL of water was dropped into the reaction system, it was stirred at room temperature for 30 min. LC-MS detected the complete reaction.
  • 2,4,7-Trichloroquinazoline (5.0 g, 21.44 mmol) was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran (THF) at room temperature, 15 mL (31.12 mmol) of a tetrahydrofuran solution of N-ethylmethylamine (2M) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 16 h.
  • the reaction was completely monitored by TLC, and the compound 101-1 (3.7 g, white solid) was obtained after vacuum rotary evaporation and concentration, which was directly used in the next step without purification, with a yield of 68%.
  • compound 101-2 (1.0 g, 4.20 mmol) was dissolved in 10 mL of N, N-dimethylformamide, 2-bromo-5-bromomethylthiazole (1.3 g, 5.04 mmol) and potassium carbonate (1.8 g, 12.61 mmol) were added thereto, and stirred at room temperature for 16 h.
  • TLC monitored the complete reaction, water was added to the reaction system, extracted with ethyl acetate (30 mL x 3), and the organic phase was washed with sodium chloride solution. The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Oxalyl chloride (5.5 g, 43.01 mmol) was added dropwise to 4-chloro-2-fluorobenzamide (3.7 g, 21.51 mmol) in dichloroethane (50 mL) at 0 ° C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was stirred at 70 ° C overnight. After removing excess oxalyl chloride under reduced pressure, it was diluted with DCE (20 mL) and then added dropwise to 1-Boc-3-aminopyrrolidine (2.0 g, 10.75 mmol) in DCE (30 mL) system. The reaction was stirred at room temperature for 3 h. TLC monitored the complete reaction.
  • Oxalyl chloride (5.5 g, 43.01 mmol) was added dropwise to 4-chloro-2-fluorobenzamide (3.7 g, 21.51 mmol) in dichloroethane (50 mL) at 0°C. Under nitrogen protection, the reaction mixture was stirred at 70°C overnight. After removing excess oxalyl chloride under reduced pressure, it was diluted with DCE (20 mL) and then added dropwise to a DCE (30 mL) system of 1-tert-butyloxycarbonyl-3-aminopiperidine (2.0 g, 9.98 mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 3 h. TLC monitored the complete reaction.
  • Embodiment 107 is a diagrammatic representation of Embodiment 107.
  • Compound 79 was resolved by SFC to give single-configuration compounds 109 (79-P1) and 110 (79-P2).
  • Compound 80 was resolved by SFC to give single-configuration compounds 111 and 112.
  • Step 3 Synthesis of compounds 113 & 114
  • the synthesis method of compound 116 is similar to that of Example 102, except that dimethylamine in step 3 is replaced by azetidine, and 101-3 in step 5 is replaced by 1-((2-bromothiazol-5-yl)methyl)-7-chloro-4-(dimethylamino)quinazolin-2(1H)-one.

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Abstract

本发明涉及一种化合物，所述化合物为式（Ⅰ）所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物（Ⅰ），其中A、B、C的定义同说明书的定义。还提供了药物组合物以及式(I)的化合物，其用于通过抑制MAT2A治疗相关疾病的方法，包括其中编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的基因缺失和/或未完全发挥功能的一些癌症。

Description

一种甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂及其医药用途 技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂、含所述抑制剂的药物组合物及其制药用途，尤其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)又称S-腺苷甲硫氨酸合成酶，是催化甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，被认为是氨酸循环的限速步骤。在核酸、磷脂、组蛋白、生物胺和蛋白质的甲基化过程中，SAM是合成多胺和谷胱甘肽的主要甲基供体。因此，调控SAM的生物合成可影响细胞的生长、分化和功能。研究表明，肿瘤细胞的增值和转移对甲硫氨酸异常依赖，抑制甲硫氨酸循环能显著抑制干细胞的增值和转移。
在哺乳动物组织中，MAT基因主要存在两种不同的同工酶，分别由MAT1和MAT2编码。MAT1仅在肝脏中表达，用于维持肝细胞和胆管上皮细胞的分化状态；MAT2在正常细胞和癌细胞中普遍表达，MAT2包含两个亚基MAT2A和MAT2B，分别作为催化亚基和调控亚基。MAT2A是SAM合成通路中的关键酶，研究表明MAT2A的表达上调在多种癌细胞中存在，而且敲除MAT2A基因能导致癌细胞的死亡。因此，MAT2A是抗肿瘤的靶点。
研究表明，MAT2A为甲基硫腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失癌症中的合成致死靶标。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)是一种在正常组织中广泛表达的酶，它将多胺合成的副产物MTA降解为腺嘌呤和5-甲基硫腺苷-1-磷酸(MTR-1p)。Marjon等人(Cell Reports 15(3)(2016)574-587)报道MTAP缺陷的癌症细胞系对MAT2A的抑制特别敏感。MTAP位于染色体9P21上，与抑癌基因CDKN2A相近，近15％的人类癌症显示MTAP基因缺失，MTAP缺失不仅存在于组织培养细胞中，还存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。MTAP是甲硫氨酸回收途径中的关键酶，是目前已知的唯一催化MTA降解的酶，MTAP的丢失被认为会导致MTA在癌细胞中积累。MTA的增加抑制了蛋白精氨酸甲基转移酶5(protein arginine methyltransferase 5)的活性，增加了PRMT5对SAM进一步缺失的敏感性。与正常表达MTAP的癌细胞相比，选择性抑制MAT2A能够降低MTAP缺失癌细胞的增殖活性。这些结果表明，MAT2A抑制剂可能为包括MTAP缺失肿瘤患者提供一种新颖的治疗方法。
发明内容
本发明提供了一种甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)抑制剂及其药学上可接受的盐。本文还公开了包括此类化合物的药物组合物和治疗可通过抑制MAT2A治疗的疾病的方法，例如癌症，包括特征在于甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)活性降低或无活性的癌症。
本发明采用如下技术方案：本发明第一方面提供了一种化合物，所述化合物为式(Ⅰ-1)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中A1和B1各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ) 和(Ⅷ)：
R1每次出现时不存在或各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O2)-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和-NR1aR1b，其中R1a和R1b分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨基烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；
Z每次出现时各自独立地选自C和N；当Z选自N时，R1不存在；
R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、羟基、C2-6烷氧基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、3-6元环烷基-C1-6亚烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、6-10元单环芳基、8-14元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的5-12元单环杂芳基和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的8-10元并环杂芳基；优选地，R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、3-6元单环的环烷基、含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元单杂环烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
G1和G2每次出现各自独立地选自O、S、和NR2a；
E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、M1、M2、M3、M4、M5、M6和E每次出现时分别独立地选自N和CR2a，且E7、E8、和E9不同时为CR2a；
R2a每次出现时各自独立地选自选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、苯基亚甲基、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、-S(O)-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-NR2bR2c、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基-NR2b-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-NR2b-、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷 基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、6-12元单环芳基、8-12元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元单环杂芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的8-10元并环杂芳基；优选地，R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、-S(O)-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C3-6环烷基和-C1-6亚烷基-C3-6环烷基；优选地，R2a选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、和C3-6环烷基；
R2b和R2c每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；或R2b和R2c和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨基烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；优选R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；
R8a和R8b每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；或R8a和R8b和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨基烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；优选R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；
R8c每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；优选R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；
X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
J1和J2分别独立地选自单键、O、S、C(O)、S(O)、S(O2)、C(R1cR1d)、C(＝CR1eR1f)和N(R3)，优选地，J1和J2不同时为单键；
其中R1c、R1d、R1e和R1f分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个个独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；或R1e和R1f和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有0、1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；R3为-X1-R8，X1选自单键、-O-、-S-、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳基；
Linker C为连接A1和B1的连接子，为-La-Lb-Lc-Ld-Le-；
La、Lc、和Le每次出现时各自独立地选自-(L)n-；
n选自1、2、3、4、5和6；
L每次出现时独立地选自单键、-O-、-S-、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6卤代亚烷基、-N(RL6)C(O)-、-N(RL6)S(O)-、-N(RL6)S(O2)-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRL6-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O2)NRL6-、-CRL1RL2-、和C1-6亚烷基羟基，任选地，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、和C1-6卤代亚烷基各自独立地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；优选地，L每次出现独立地选自单键、-O-、-S-、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、-CRL1RL2-、-C(O)N(RL6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRL6-、-S-、-S(O)-、和-S(O2)-，任选地，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、和C1-6卤代亚烷基各自独立地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；
RL6每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；优选地，RL6每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10 环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
RL1和RL2每次出现时各自独立地选自氢、氘、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，优选地RL1和RL2每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5和C3-10环烷基；或者RL1和RL2与其共同连接的碳原子形成成一个3-10元亚环烷基或含有1、2或3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；优选地，RL1和RL2和其连接的碳组成3-10元亚环烷基；
XL每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；
RL3选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
RL4和RL5分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Lb、和Ld每次出现时各自独立地选自单键、亚环烷基、亚环烯基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、和亚稠杂环烷基，所述亚环烷基、亚环烯基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚稠杂环烷基可任选地被0、1、2、3、4、5或6个R9取代；优选地，Lb、Ld每次出现各自独立地选自单键、亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基任选地被0-6个R9取代；优选且La、Lb、Lc、Ld、和Le不同时为单键；
R9每次出现时各自独立选自卤素、氘、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、和C1-3卤代烷基；
R9a、R9b和R9c每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；优选地，R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
当Lb和Ld各自独立地为亚苯基、或含有1或2个选自N和S的杂原子的5元亚杂芳基时，La和Le其中至少一个不为单键、或当La和Le同时为单键时，Lc选自-S-、C2-6亚烷基、C2-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6卤代亚烷基、-N(RL6)S(O)-、-N(RL6)S(O2)-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O2)NRL6-、-和C1-6亚烷基羟基，任选地，所述C2-6亚烷基、C2-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、和C1-6卤代亚烷基各自独立地被0、1、2、3、4、5或6个独立地选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；
当Linker C为脂肪链时，Linker C为任选被取代的-C8H16-，优选为任选被取代的-(CH2)8-、优选为-(CH2)8-；
当Lb、Ld其中一个为亚苯基或含有3个N原子的6元亚杂芳基，另一个为单键时，La、和Le不同时为单键；和
当A1和B1均为式(Ⅴ)，且La、和Le不为单键时，则La、和Le至少一个不为-O-。
在一些实施方案中，其中Linker C选自式(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)：
R7a和R7b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b及其连接的碳组成3-10元环烷基；
R7a和R7b每次出现时各自独立地选自氢、氘、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，优选地RL1和RL2每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5和C3-10环烷基；或者R7a和R7b与其共同连接的碳原子形成成一个3-10元亚环烷基或含有1、2或3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；优选地，R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元亚环烷基；
XL每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；
RL3选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
RL4和RL5分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
W选自以下基团：
Q环和R环每次出现时各自独立地选自亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基任选地被0-6个R9取代；
R9每次出现时各自独立选自卤素、氘、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环烷基、 -S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、和C1-3卤代烷基；；
R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
T环和U环每次出现时分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被0、1、2或3个独立地选自氰基、卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、羟烷基、氨基酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C3-6杂环烷基、和C3-6环烷基的取代基取代，优选地，任选被选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、和C1-3卤代烷基地取代基取代；
L1选自以下基团：
L2选自以下基团：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7每次出现时分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键；
a选自0、1、2、3、4和5；b和c分别独立选自0、1、2和3；d和e分别独立选自0、1和2；
L3选自以下基团：
Y8、Y9、Y10、Y11和Y12分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CRY1RY2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-、单键、亚苯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-6元亚杂环烷基和含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂芳基；
RY1和RY2每次出现时分别独立地选自氢和C1-6烷基，或RY1和RY2与其连接的C形成3-6元亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；和f、g、h、i和j分别独立选自0、1、2和3。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
R1每次出现时不存在或各自独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-S(O)-C1-3烷基、-S(O2)-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基和-NR1aR1b，其中R1a和R1b分别独立地选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷 基、C3-6单环环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-6单环杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6单环环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-6单环杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自F、Cl、Br、I、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氨基、羟基、C1-3烷基氨基、C1-3氨基烷基、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自F、Cl、Br、I、氘、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3氘代烷基、C1-3烷基、氰基、氨基烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基和羟基的取代基取代；和/或
Z每次出现时各自独立地选自C和N；且当Z为N时，R1不存在；和/或
R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C2-3烷氧基、C1-3卤代烷基、3-6元单环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-6元单杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基；优选地，R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、氘、氯、氟、Br、C1-3烷基、3-6元单环的环烷基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-6元单杂环烷基；和/或
R5选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和C1-4卤代烷基；任选地，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和C1-4卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、C1-4烷基、氨基、羟基、和C1-4烷氧基的取代基取代；优选地，R5选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基，任选地，所述C1-3烷基、和C3-6环烷基被0-6个独立选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基和羟基的取代基取代；更优选地，R5选自H和C1-3烷基；和/或
G1和G2每次出现选自O、S、和NR2a；和/或
R2a每次出现时各自独立地选自选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、苯基亚甲基、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、-S(O)-C1-3烷基、-SO2-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NR2bR2c、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基-NR2b-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-NR2b-、3-6元单环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元单环杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、6-10元单环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-6元单环杂芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的8-10元并环杂芳基；优选地，R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、-S(O)-C1-3烷基、-SO2-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)C1-3烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；优选地，R2a选自氢、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、和C3-6环烷基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；和/或
J1和J2分别独立地选自单键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R1cR1d)-、-C(＝CR1eR1f)-和-N(R3)-；优选地，J1和J2不同时为单键；其中R1c、R1d、R1e和R1f分别 独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个个独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；或R1e和R1f和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有0、1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；和/或
R3为-X1-R8，X1选自单键、-O-、-S-、C1-3亚烷氧基、C2-3亚烯基和C1-3亚烷基；R8选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、C3-6环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-6杂环烷基、和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述Q环、R环、Lb和Ld每次出现时各自独立地选自以下基团：
在一些实施方案中，所述化合物选自如下结构：
在一些实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，A、B、Linker C、式(Ⅱ)～(Ⅻ)定义同权利要求1-8任一项所述。
在一些实施方案中，Linker C选自以下结构：


1.化合物，所述化合物为式(Ⅰ)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中A环和B环各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)：
其中Linker C为连接A环和B环的连接子，选自式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)：
其中，R1a、R1b、R1c和R1d分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨烷基、和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、烷基氨基、氨烷基和羟基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、氨烷基和羟基的取代基取代；
R2、R4和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6单烷基氨基、C2-6双烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
E、G、J和Z每次出现时分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基和4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、5-12元单环芳基、5-12元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；
R3为-X1-R8，X1选自化学键、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R7a和R7b分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元环烷基；
W环选自以下基团：
Q环选自含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基和5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和所述亚杂芳基任选地被0-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a 和-X4-OR9a；R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c、-X5-NR10bR10c、-OR10a和-X5-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X5选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
T环和U环分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
L1选自以下基团：
L2选自以下基团：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键，其中所述的氢原子任选地被0-2个独立地选自氘、卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
a为0-5的整数；b和c分别为0-3的整数；d和e分别为0-2的整数；和
L1和L2任选地被1-5个R11取代，R11分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-6元杂环烷基、-S(O2)R11a、NR11bR11c、-X6-NR11bR11c、-OR11a和-X6-OR11a；R11a、R11b和R11c每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X6选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1a和R1b分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
R2、R4和R6分别独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3单烷基氨基、C1-3双烷基氨基、C1-3卤代烷基氨基、含有3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-C6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；或
R5选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
E、G、J和Z分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、C1-C3烷基-SO-、C1-3烷基-SO2-、C1-3烷基-O-、C1-3卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-6元卤代环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-C6烷基；或
R3为-X1-R8，X1选自化学键、C2-C4亚烯基和C1-C4亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C6-C10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
R1c和R1d分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
R7a和R7b分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
Q环任选地被1-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子分别独立地选自N、O和S、-S(O2)R9a、NR9bR9c和-OR9a；每个R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c和-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或
T环和U环分别独立地选自亚苯基和亚吡啶基，其中所述的亚苯基、亚吡啶基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
R2选自氢、氟、氯、环丙基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
R3为氢；或
R4选自氢、氟、氯、溴和环丙基；或
R6选自氢、氟、氯和环丙基；或
R5选自氢和甲基；或
R1c和R1d分别独立地选自氢和C1-C3烷基；优选地，R1c和R1d分别独立地选自氢和甲基；或
所述Q环选自以下基团：
其中，所述每个Q环基团左边的连接位点各自独立与式(V)中-CR7aR7b-相连，所述每个Q环基团右边的连接位点各自独立与式(V)中R环相连；或
R环选自以下基团：
其中，所述每个R环基团的右边的连接位点各自独立与式(Ⅴ)中Q环相连，所述每个R环基团的左边的连接位点各自独立与式Ⅰ中A环或B环相连。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，所述化合物选自式(Ⅰ-A)、(Ⅰ-B)、(Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、(Ⅰ-F)和(Ⅰ-G)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，Q环、R环、T环、U环、W环、R1a、R1b、R1c、R1d、R7a、R7b、R2、R3、R4、R5和R6定义同权利要求1或2或3。
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，A环、B环各自独立地选自式(Ⅱ-1)、(Ⅳ-1)和(Ⅲ-1)：
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1或2或3。
6.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中所述化合物选自式(Ⅰ-A-1)、(Ⅰ-A-2)、(Ⅰ-A-3)、(Ⅰ-A-4)、(Ⅰ-F-1)、(Ⅰ-F-2)、(Ⅰ-F-3)、(Ⅰ-F-4)、(Ⅰ-F-5)、(Ⅰ-F-6)、(Ⅰ-F-7)和(Ⅰ-F-8)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中Qa环的定义与权利要求1或2或3中Q环的定义一致；Ra环的定义与权利要求1或2或3中R环的定义一致；R1a、R1b、R1c、R1d、R7a、R7b、E、G、J、Z、L2、R2和R6的定义同权利要求1或2或3。
2、化合物，所述化合物为式(Ⅰ)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中A环和B环相同或不同，A环和B环各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)：
其中Linker C为连接A环和B环的连接子，选自式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅵ-2)和(Ⅶ)：
其中，R1a、R1b、R1c和R1d分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨烷基、和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、烷基氨基、氨烷基和羟基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、氨烷基和羟基的取代基取代；
R2、R4和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
E、G、J和Z每次出现时分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、--NHCO-C1-6烷基、-COHN2、-C1-6烷基-COHN2、磺酰胺基、-NHCONH2、-NH-CS-NH2、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C1-6烷基氨基、C2-6二烷基氨基、-CONH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、羟烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基和4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、5-12元单环芳基、5-12元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；
R3为-X1-R8，X1选自化学键、-O-、-S-、烷氧基、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R7a和R7b分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元环烷基；
W选自以下基团：
Q环选自含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基和5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和所述亚杂芳基任选地被0-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c、-X5-NR10bR10c、-OR10a和-X5-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X5选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
T环和U环分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
L1选自以下基团：
L2选自以下基团：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键，其中所述L2中的氢原子各自独立地被选自氘、卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、-CONH2、-NHCO-C1-6烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的任一取代基取代；
a为0-5的整数；b和c分别为0-3的整数；d和e分别为0-2的整数；和
L1和L2任选地被1-5个R11取代，R11分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-6元杂环烷基、-S(O2)R11a、NR11bR11c、-X6-NR11bR11c、-OR11a和-X6-OR11a；R11a、R11b和R11c每次出现时各自 独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X6选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
R1a和R1b分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
R2、R4和R6分别独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)C1-3烷基、C1-3卤代烷基氨基、含有3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-C6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；或
R5选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
E、G、J和Z分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、-NHCO-C1-6烷基、-CONH2、-C1-6烷基-CONH2、磺酰胺基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、C1-C3烷基-SO-、C1-3烷基-SO2-、C1-3烷基-O-、C1-3卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-6元卤代环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-C6烷基；或
R3为-X1-R8，X1选自化学键、C2-C4亚烯基和C1-C4亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C6-C10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
R1c和R1d分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
R7a和R7b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
Q环任选地被1-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子分别独立地选自N、O和S、-S(O2)R9a、NR9bR9c和-OR9a；每个R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选 自卤素、C1-C3烷基、羟基、氨基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c和-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或
T环和U环分别独立地选自含有1、2、3个N、O、S原子的5-6元亚杂环基、亚苯基和亚吡啶基，其中所述的亚苯基、亚吡啶基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、氰基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
R2选自氢、氟、氯、环丙基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
R3为氢；或
R4选自氢、氟、氯、溴和环丙基；或
R6选自氢、氟、氯和环丙基；或
R5选自氢和甲基；或
R1c和R1d分别独立地选自氢和C1-C3烷基；优选地，R1c和R1d分别独立地选自氢和甲基；或
所述Q环选自以下基团：
其中，所述每个Q环基团左边的连接位点各自独立与式(V)中-CR7aR7b-相连，所述每个Q环基团右边的连接位点各自独立与式(V)中R环相连；或
R环选自以下基团：
其中，所述每个R环基团的右边的连接位点各自独立与式(Ⅴ)中Q环相连，所述每个R环基团的左边的连接位点各自独立与式Ⅰ中A环或B环相连。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，所述化合物选自式(Ⅰ-A)、(Ⅰ-B)、(Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、(Ⅰ-F)和(Ⅰ-G)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，Q环、R环、T环、U环、L1、L2、W、R1a、R1b、R1c、R1d、R7a、R7b、R2、R3、R4、R5和R6定义同权利要求2、3或4。
6.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，A环、B环相同或不同，所述A环和B环各自独立地选自式(Ⅱ-1)、(Ⅳ-1)和(Ⅲ-1)：
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1或2或3或4；
优选地，所述A环和B环相同。
7.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中所述化合物选自式(Ⅰ-A-1)、(Ⅰ-A-2)、(Ⅰ-A-3)、(Ⅰ-A-4)、(Ⅰ-F-1)、(Ⅰ-F-2)、(Ⅰ-F-3)、(Ⅰ-F-4)、(Ⅰ-F-5)、(Ⅰ-F-6)、(Ⅰ-F-7)和(Ⅰ-F-8)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中Qa环的定义与权利要求2或3或4中Q环的定义一致；Ra环的定义与权利要求2或3或4中R环的定义一致；R1a、R1b、R1c、R1d、R7a、R7b、E、G、J、Z、L2、R2和R6的定义同权利要求1或2或3或4。
在一些实施方案中，所述化合物为式(Ⅰ)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中A环和B环各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)：
其中Linker C为连接A环和B环的连接子，选自式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)：
其中，R1a、R1b、R1c和R1d分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨烷基、和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、烷基氨基、氨烷基和羟基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、氨烷基和羟基的取代基取代；
R2、R4和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6单烷基氨基、C2-6双烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
E、G、J和Z每次出现时分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基和4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别 独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、5-12元单环芳基、5-12元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；
R3为-X1-R8，X1选自化学键、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R7a和R7b分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元环烷基；
W环选自以下基团：
Q环选自含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基和5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和所述亚杂芳基任选地被0-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立 地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c、-X5-NR10bR10c、-OR10a和-X5-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X5选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
T环和U环分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
L1选自以下基团：
L2选自以下基团：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键，其中所述的氢原子任选地被0-2个独立地选自氘、卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
a为0-5的整数；b和c分别为0-3的整数；d和e分别为0-2的整数；和
L1和L2任选地被1-5个R11取代，R11分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-6元杂环烷基、-S(O2)R11a、NR11bR11c、-X6-NR11bR11c、-OR11a和-X6-OR11a；R11a、R11b和R11c每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X6选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基。
其中A环和B环各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)：
其中Linker C为连接A环和B环的连接子，选自式(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)：
其中，R1选自不存在、氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O2)-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基和-NR1aR1b，其中R1a和R1b分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨烷基、和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氰基、C1-6氨烷基和羟基的取代基取代；
Z选自C和N；当Z选自N时，R1不存在；
R2、R4和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的7-10元并环杂芳基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
G1和G2选自O、S、和NR2a；
E0-9、M1-6和E每次出现时分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-NR2bR2c、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、-C1-6亚烷基-C1-6环烷基、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、5-12元单环芳基、5-12元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的7-10元并环杂芳基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
J1和J2分别独立地选自单键、O、S、C(O)、S(O)、S(O2)、C(R1cR1d)、C(＝CR1eR1f)和N(R3)；其中R1c、R1d、R1e和R1f分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、C1-6氨烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的碳原子组成一个3-10元环烷基或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨烷基和羟基的取代基取代；或R1e和R1f和其共同连接的碳原子组成一个3-10元环烷基 或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨烷基和羟基的取代基取代；
R3为-X1-R8，X1选自化学键、-O-、-S-、烷氧基、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、卤素、氰基、氨基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R7a和R7b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元环烷基；
W选自以下基团：
Q环选自亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元稠杂环，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环任选地被0-6个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
R环选自亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元稠杂环，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元稠杂环任选地被0-6个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c、-X5-NR10bR10c、-OR10a和-X5-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X5选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
T环和U环分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
L1选自以下基团：
L2选自以下基团：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键；
a为0-5的整数；b和c分别为0-3的整数；d和e分别为0-2的整数；和
L1和L2任选地被0-5个R11取代，R11分别独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-6元杂环烷基、-S(O2)R11a、NR11bR11c、-X6-NR11bR11c、-OR11a和-X6-OR11a；R11a、R11b和R11c每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X6选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基。
11.如权利要求1-10任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下结构：

12.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物中包含治疗有效剂量的权利要求1-11中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物用于制备治疗MAT2A相关疾病的药物中的用途；优选地，所述MAT2A相关疾病为癌症或肿瘤。
14.一种治疗患者的MAT2A相关的疾病的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1-11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物；优选地，所述MAT2A相关疾病为癌症或肿瘤。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗MAT2A相关疾病；优选地，所述MAT2A相关疾病为癌症或肿瘤。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员根据本发明的教导做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
定义：
除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中使用的下列术语出于本申请的目的而定义，且具有以下含义：
“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或3至6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。本领域技术人员应认识到术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
除非另外说明，“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烯基”是指包含双键的具有2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子 的支链一价烃基，例如丙烯基、丁烯基等。
“炔基”是指包含三键的具有2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正、异或叔丁氧基等。
“氨基”是指‐NH2。
“烷基氨基”是指‐NHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或2‐丙基氨基等。
“芳基”是指具有3至12个环原子的单价单环或双环的芳香烃基，例如苯基或萘基。
“芳烷基”是指‐(亚烷基)‐R基团，其中R是如上定义的芳基，例如苄基、苯乙基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被1至5个卤素原子取代的如上定义的烷基，例如氟原子或氯原子，包括被不同卤素取代的基团，例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。当烷基仅被氟取代时，在本申请中可以称为氟烷基。
“羟烷基”是指被一个或两个羟基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳的支链一价烃基，前提是如果存在两个羟基，则它们不同时在相同的碳原子上。代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。
如本发明单独或组合所用，“氧代”是指＝(O)。
如本发明所用，“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本文公开的化合物包含相对酸性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的所需碱(纯净物或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括取代胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的所需酸(纯净物或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自以下无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自以下相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及以下有机酸的盐，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge，S.M.等，“药用盐”，药学科学杂志，1977年，66，1-19页)。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能团，这使得该化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是出于本发明的目的，这些盐与化合物的母体形式等效。
本发明还包括本公开的化合物的被保护的衍生物。例如，当本公开的化合物包含诸 如羟基、羧基、硫醇的基团或任何包含一个或多个氮原子的基团时，这些基团可以被合适的保护基保护。合适的保护基团的完整列表可在T.W.Greene，有机合成中的保护基，第5版，约翰威利父子股份有限公司(John Wiley&Sons，Inc)(2014年)找到，其公开内容通过引用整体并入本文。本公开的化合物的被保护的衍生物可以通过本领域众所周知的方法来制备。
本发明还包括所述化合物的前药，或其药学上可接受的盐。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。前药的一个实例，非限制，是作为酯施用的化合物(“前药”)，然后被代谢水解为羧酸，即活性实体。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，其可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明公开的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且旨在包括在本发明的范围内。某些式(Ⅰ-A)、(Ⅰ-B)、(Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、(Ⅰ-F)、(Ⅰ-G)、(Ⅰ-H)、(Ⅰ-J)、(Ⅰ-K)、(Ⅰ-L)、(Ⅰ-M)、(Ⅰ-N)、(Ⅰ-O)、(Ⅰ-P)、(Ⅰ-Q)、(Ⅰ-R)、(Ⅰ-S)、(Ⅰ-T)、(Ⅰ-U)、(Ⅰ-V)、(Ⅰ-W)、(Ⅰ-X)、(Ⅰ-Y)和(Ⅰ-Z)化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式如多晶型物对于本公开所预期的用途是等同的，并且旨在落入本公开的范围内。
本发明公开的化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)均旨在包括在本发明化合物的异构体范围内。当显示立体化学描述时，是指其中存在一种异构体且基本不含另一种异构体的化合物。“基本上不含”的另一种异构体表示两种异构体的比率至少为80/20，更优选为90/10，或95/5或更高。
在一些实施方式中，其中一个异构体将以至少99％的量存在本发明公开的化合物还可在构成这种化合物的一个或多个原子上包含非自然量的同位素。非自然量的同位素可以定义为所讨论原子的自然界中发现的量到100％的量。仅在存在一个或多个富集同位素的原子时才不同。可被掺入本发明化合物(的示例性同位素，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳‐14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供由于更好的代谢稳定性而产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量要求减少)。在一些实施方式中，在本文公开的化合物中，一个或多个氢原子被2H或3H取代，或一个或多个碳原子被13C‐或14C‐富集的碳取代。正电子发射同位素(例如15O、13N、11C和15F)可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体的占有率。
同位素标记的化合物通常可以按照与本发明实施例中公开的相似的以下步骤，用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，通常安全、无毒且不是生物学或其他方面不期望的，并且包括兽医用途以及人类药物用途均可接受的载体或赋形剂。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种或多种这样的赋形剂。
如本文所用，“疾病”旨在与术语“紊乱”、“病症”和“病状”(如在医学病状中)通常同义，可互换使用，因为它们均反映出人体或动物体或其一部分的损害正常功能的异常病状，通常表现为区别的体征和症状，并导致人体或动物的寿命缩短或生活质量降低。
“患者”通常与术语“受试者”同义，并且如本文所用，包括所有哺乳动物(包括人类在内)。患者的例子包括人、牲畜(例如牛、山羊、绵羊、猪和兔子)，以及陪伴动物(例如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人类。
如本文所用，“需要治疗”是指由医师或其他护理者做出的受试者需要或将从治疗中受益的判断。该判断是基于医师或护理人员专业知识范围内的多种因素做出的。
“施用”、“给药”等，在用于例如患者，细胞，组织，器官或生物流体时，是指将本发明公开的化合物、包含其的药物组合物或诊断剂与受试者，细胞，组织，器官或生物流体接触。在细胞的情况下，施用包括试剂与细胞的接触(例如体外或离体)，以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。
如本文所用，“治疗有效量”是指例如本发明公开的化合物或本文所述的实施方式，当将其单独或作为药物组合物的一部分并以单次剂量或作为一系列剂量的一部分施用于治疗疾病的患者时，足以影响这种疾病的治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。治疗有效量可以通过测量相关的生理效应来确定，并且可以结合给药方案和对受试者状况的诊断分析等来调整治疗有效量。举例来说，在给药后的特定时间测量本发明公开的化合物(或其代谢物)的血清水平可以指示是否已使用了治疗有效量。
“治疗”或疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或未显示出疾病症状的哺乳动物中使得疾病的临床症状不发展；
(2)抑制疾病，即阻止或减轻疾病或其临床症状的发展；或者
(3)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状消退。
关于MAT2A的“抑制”、“降低”或这些术语的任何变形包括任何可测量的降低或完全抑制以达到期望的结果。例如，与其正常活性相比，MAT2A活性的降低可以减少约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更高，或其任何可推导的范围。
本发明中所使用的物质的缩写及其对应的全称
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DCE 二氯乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氢呋喃
NaHMDS 二(三甲基硅基)氨基钠
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
NBS N-溴代丁二酰亚胺
TFA 三氟乙酸
Boc 叔丁氧羰基
SFC 超临界流体色谱
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DTT 二硫苏糖醇
L23 聚氧乙烯月桂醚
BGG 牛血清γ球蛋白
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三唑
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
PyBOP 1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐
DABCO 三乙烯二胺SEM:(三甲基硅)乙氧基甲基
实施例1
合成路线
步骤一：化合物1-2的合成
取化合物2-氟-4-氯苯甲酰胺(1.7g,10mmol)溶于二氯乙烷(30mL)中，在氮气保护下在0℃下缓慢滴加草酰氯(1.9g,15mmol)。滴加完毕后，在60℃下加热搅拌，直到TLC检测显示反应完全。反应混合物冷却至室温后，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到的固体混合物待用。
将上一步得到的固体混合物溶于二氯乙烷(10mL)中，在氮气保护下在0℃下将该溶液缓慢滴加到对乙烯苯胺(1.3g,11mmol)的二氯乙烷溶液(10mL)中，滴加完毕后，室温下反应1小时，直至大量白色固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，烘干得到化合物1-2，3.0g，产率94％。LC-MS(ESI)m/z:319[M+H]+.
步骤二：化合物1-3的合成
取化合物1-2(2.6g,8mmol)溶于DMF(50mL)中，在氮气保护下在0℃下缓慢滴加NaHMDS(8mL,2M in THF)。滴加完毕后，在100℃下加热搅拌，直到TLC显示反应完全。
反应混合物冷却至室温后，倒入冰水(20mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物1-3，1.9g，产率78％。LC-MS(ESI)m/z:299[M+H]+ .
步骤三：化合物1-4的合成
取化合物1-3(0.3g,1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3g,2mmol)溶于无水乙腈中(10mL)中，在氮气保护下在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.3g,2mmol)。滴加完毕后，在80℃下加热搅拌，直到TLC显示反应完全。反应混合物冷却至室温后，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的固体混合物待用。
步骤四：化合物1-5的合成
在0℃下将二甲胺(1mL,2M in THF)溶液滴加到化合物1-4的无水四氢呋喃溶液中，室温下搅拌，直到TLC显示反应完全。
反应混合物倒入冰水(20mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物1-5，0.26g，产率80％。LC-MS(ESI)m/z:326[M+H]+ .
步骤五：化合物1-9的合成
化合物1-9的合成参照化合物1-5的合成，区别在于把步骤一中的对乙烯苯胺替换为对溴苯胺。
步骤六：化合物1的合成
取化合物1-5(0.16g,0.5mmol)、化合物1-9(0.19g,0.5mmol)、吡啶(0.16g,2mmol)、锌粉(0.03g,0.5mmol)和(Ph3P)2Pd(II)Cl2(0.04g,0.05mmol)溶于乙腈(10mL)中，在氮气保护下在80℃下加热搅拌，直到TLC显示反应完成。
反应混合物倒入冰水(20mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到粗产品，经HPLC制备纯化后得到化合物1，71mg,产率23％。LC-MS(ESI)m/z:312.1[M/2+H]+.
实施例2
合成路线
步骤一：化合物2的合成
取化合物1(62mg,0.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，氮气置换三次后搅拌10分钟，加入10％钯碳(10mg),再用氢气置换三次，在氢气环境下继续搅拌反应，直到TLC显示反应完全。
反应混合物经硅藻土过滤后倒入冰水(20mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到粗产品，经HPLC制备纯化后得到化合物2，53mg,产率95％。LC-MS(ESI)m/z:279.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,4H),7.15(t,J＝7.7Hz,2H),6.45(d,J＝8.5Hz,2H),3.31(s,12H),3.07(s,4H).
实施例3
合成路线
步骤一：化合物3-1的合成
取间碘苯胺(5.0g,22.8mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温下加入二碳酸二叔丁酯(15.72mL,68.5mmol)，搅拌过夜，直到TLC显示反应完全。
反应混合物倒入冰水(40mL)中，搅拌，用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物3-1，7.0g，产率96％。LC-MS(ESI)m/z:220[M+H-100]+。
步骤二：化合物3-2的合成
化合物3-1(4.0g，12.5mmol)和1H-氰基咪唑(1.4g,15.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(17mL)中依次加入碳酸铯(8.16g,25mmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.45mL,10％w.t.)和碘化亚铜(0.40g,10％w.t.)。在N2氛围下加热到100℃反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物3-2，1.97g，产率55％。LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+.
步骤三：化合物3-3的合成
取化合物3-2(1.5g,2.79mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在0℃下缓慢滴加2.5M LiAlH4/THF(4.2mL),逐渐加热到75℃，反应20min。通过硅藻土过滤，用四氢呋喃洗涤，滤液浓缩干燥，得到粗品化合物3-3，其为黄色油状，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:189[M+H]+.
步骤四：化合物3-4的合成
取4-氯-2-氟苯甲酰胺(2.76g,16.0mmol)溶于1，2-二氯乙烷(30mL)中，在0℃下缓慢滴加草酰氯(2.0mL，23.9mmol),加热到55℃，反应一小时，然后升温到80℃，过夜反应。TLC监测原料基本消失，直接将反应液旋干，得到相应的异氰酸酯中间体。将其尽快溶于二氯乙烷(DCE)(2mL)中，在冰水浴下滴加到分散有化合物3-3的DCE(5mL)混合液中，逐渐升温到室温。反应液用无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物3-4(1.1g,36％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:587[M+H]+。
步骤五：化合物3-5的合成
在0℃下缓慢向含有化合物3-4(500mg,0.85mmol)的四氢呋喃(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)混合液中滴加2MNaHMDS/THF(2.5mL)，加热到75℃，反应1.5天，TLC监测原料基本消失。反应液用无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物3-5(100mg,21％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+。
步骤六：化合物3的合成
在将化合物3-5(100mg,0.18mmol)分散到乙腈(10mL)中，在0℃下分别加入DIEA(0.3mL，1.8mmol)和POCl3(0.85mL，0.92mmol)，升温到80℃回流过夜。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，并迅速加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3mL)，室温搅拌。TLC监测原料基本消失，反应液用无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到粗品，再通过高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物3，57mg，产率53％。LC-MS(ESI)m/z:301.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dd,J＝10.5,5.2Hz,3H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(ddd,J＝15.2,8.8,2.0Hz,2H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.31(s,6H),3.24(s,6H)。
实施例4
合成路线
步骤一：化合物4的合成
在将化合物3-5(100mg,0.18mmol)分散到乙腈(10mL)中，在0℃下分别加入DIEA(0.3mL，1.8mmol)和POCl3(0.85mL，0.92mmol)，升温到80℃回流过夜。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，并迅速加入甲胺的四氢呋喃溶液(3mL)，室温搅拌。TLC监测原料基本消失，反应液用无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到粗品，再通过高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物4，0.53g，产率49％。LC-MS(ESI)m/z:287.1[M/2+H]+.
实施例5
合成路线
步骤一：化合物5的合成
取化合物3(30mg,0.05mmol)溶于甲醇(10mL)中，氮气置换三次后搅拌10分钟，加入10％钯碳(10mg),再用氢气置换三次，在氢气环境下继续搅拌反应，直到TLC显示反应完全。
反应混合物经硅藻土过滤后倒入冰水(20mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到粗产品，经HPLC制备纯化后得到化合物5，23mg,产率88％。LC-MS(ESI)m/z:267.1[M/2+H]+.
实施例6
合成路线
步骤一：化合物6的合成
取化合物4(60mg,0.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，氮气置换三次后搅拌10分钟，加入10％钯碳(20mg),再用氢气置换三次，在氢气环境下继续搅拌反应，直到TLC显示反应完全。
反应混合物经硅藻土过滤后倒入冰水(20mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到粗产品，经HPLC制备纯化 后得到化合物6，38mg,产率73％。LC-MS(ESI)m/z:253.1[M/2+H]+.
实施例7
合成路线
步骤一：化合物7-1的合成
室温下将间羟基苯甲酸甲酯(1g，6.58mmol)溶于20mL无水乙腈中，加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(1.5g，6.59mmol)和碳酸铯(4.3g，13.11mmol)，升温至80℃搅拌3小时。TLC监测反应完全，加50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，反复三次，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩得到化合物7-1，1.97g，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+.
步骤二：化合物7-2的合成
室温下，将化合物7-1(600mg，2mmol)溶于10mL DMF中，将体系降温至0℃后，缓慢滴加2.5N氢化铝锂的THF溶液(2.4mL，6mmol)，之后缓慢升至室温搅拌30分钟。TLC和LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，用EA萃取水相三次，浓缩后经快速色谱柱分离纯化(PE:EA＝2:1)得到化合物7-2，0.42g，产率86％。LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+.
步骤三：化合物7-3的合成
室温下，将化合物7-2(420mg，1.71mmol)溶于10mL DCM中，分批次缓慢加入戴斯马丁氧化剂(1.76g，4.15mmol)，保持室温搅拌16小时。反应结束后为灰色悬浊液。TLC和LCMS监测反应完全。加碳酸氢钠溶液淬灭反应，用DCM萃取有机相三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析(PE:EA,0-70％,10分钟)分离得到化合物7-3，0.40g，产率97％。LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+.
步骤四：化合物7的合成
室温下，将化合物7-3(90mg，0.373mmol)溶于5mL无水乙醇，加入对甲苯磺酰肼(140mg，0.753mmol)，保持室温搅拌1小时。TLC监测化合物3小时且有新点生成。之后加入5-溴靛红(170mg，0.756mmol)和碳酸钾(310mg，2.246mmol)，升温至80℃搅拌过夜。LCMS监测反应完全，加30mL DCM和10mLMeOH稀释反应 液后过滤，滤液用EtOH打浆后经HPLC纯化后得到化合物7，52mg，产率20％。LC-MS(ESI)m/z:659.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,2H),9.57(s,2H),7.58(d,J＝4.7Hz,2H),7.51–7.44(m,4H),7.34–7.27(m,3H),7.15(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.10(dd,J＝4.4,2.2Hz,2H),7.03–7.00(m,1H),6.91(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),5.22(s,2H).
实施例8
合成路线
步骤一：化合物8的合成
化合物8的合成方法参照实施例7中的步骤四，区别在于把5-溴靛红替换为5-溴-7-氮杂靛红。LC-MS(ESI)m/z:661.0[M+H]+.
实施例9
合成路线
步骤一：化合物9-1的合成
室温下将异烟酸甲酯(1.0g，7.3mmol)溶于50mL甲醇中，加入0.2mL浓硫酸，升温至65℃。之后将过硫酸铵(15g，65.79mmol)溶于25mL水中，滴加进反应体系中，70℃回流搅拌3小时。TLC监测反应完全，浓缩除去大量甲醇，加50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，反复三次，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩得红色固体化合物9-1，0.6g，产率52％。LC-MS(ESI)m/z:168[M+H]+ .步骤二：化合物9-2的合成
室温下将化合物9-1(600mg，3.593mmol)溶于20mL THF中，加入间羟基苯甲酸甲酯(550mg，3.618mmol)和三苯基膦(1.2g，4.563mmol)，降温至0℃，缓慢滴加DEAD(750mg，4.310mmol)，之后升至室温搅拌20分钟。TLC监测反应完全，加碳酸氢钠溶液和EA萃取三次，浓缩后经快速色谱柱层析分离纯化(PE:EA,0-50％,15min)得白色固体化合物9-2，1.0g，产率93％。LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+.
步骤三：化合物9-3的合成
室温下，将化合物9-2(1g，3.32mmol)溶于20mL DMF中，将体系降温至0℃后，缓慢滴加2.5N氢化铝锂的THF溶液(2.6mL，6.5mmol)，之后缓慢升至室温搅拌30分钟。TLC和LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，用EA萃取水相三次，浓缩后经快速色谱柱分离纯化(PE:EA＝2:1)得黄色油状化合物9-3，550mg，产率68％。LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+.
步骤四：化合物9-4的合成
室温下，将化合物9-3(550mg，2.236mmol)溶于20mL DCM中，分批次缓慢加入戴斯马丁氧化剂(2.27g，5.354mmol)，保持室温搅拌16小时。反应结束后为墨绿色悬浊液。TLC和LCMS监测反应完全。加碳酸氢钠溶液淬灭反应，用DCM萃取有机相三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析(PE:EA,0-70％,10分钟)分离得白色固体化合物9-4，260mg，产率48％。LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+.
步骤五：化合物9的合成
室温下，将化合物9-4(100mg，0.413mmol)溶于5mL无水乙醇，加入对甲苯磺酰肼(160mg，0.860mmol)，保持室温搅拌1小时。TLC监测化合物3小时且有新点生成。之后加入5-溴靛红(280mg，1.244mmol)和碳酸钾(340mg，2.464mmol)，升温至80℃搅拌过夜。LCMS监测反应完全，加30mL DCM和10mLMeOH稀释反应液后过滤，滤液用EtOH打浆后经HPLC纯化后得白色固体化合物9，36mg，产率13％。LC-MS(ESI)m/z:660.0[M+H]+.
实施例10
合成路线
步骤一：化合物10的合成
化合物10的合成方法参照实施例9中的步骤五，区别在于把5-溴靛红替换为5-溴-7-氮杂靛红。LC-MS(ESI)m/z:662.0[M+H]+.
实施例11
合成方法
化合物11的合成方法参照实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z:335.1[M/2+H]+.
实施例12
合成路线
步骤一：化合物12-1的合成
5-溴靛红(3.0g,13.3mmol)溶于DMF(22mL)中，加入碳酸钾(3.7g,26.6mmol)和SEMCl(3.3g,20.0mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝1：19)，得到化合物12-1，3.4g,产率72％，为红色固体。LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+.
步骤二：化合物12-2的合成
间碘苯甲醛(2.22g，9.6mmol)和对甲基苯磺酰肼(1.78g,9.6mmol)于EtOH(15mL)中室温搅拌1小时，TLC检测原料基本消失，依次加入碳酸钾(2.64g,1.84mmol)和化合物12-1(2.64g,9.6mmol)。在N2氛围下加热到80℃反应过夜。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝1：24)，得到化合物12-2，3.03g，产率56％，其为红色油状。LC-MS(ESI)m/z:572[M+H]+.
步骤三：化合物12-3的合成
化合物12-2(3.03g,5.3mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，依次加入碳酸钾(732mg，5.3mmol)和硫酸二甲酯(0.61mL，6.4mmol)，室温搅拌过夜。EA/H2O萃取，有机相旋干，得到化合物12-3，3.40g，产率95％，其为红色固体。LC-MS(ESI)m/z:586[M+H]+.
步骤四：化合物12-4的合成
化合物12-3(1.5g，2.6mmol)和1H-氰基咪唑(286mg,3.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中依次加入碳酸铯(1.67g,5.1mmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.17mL,10％w.t.)和碘化亚铜(150mg,10％w.t.)。在N2氛围下加热到100℃反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝1：2)，得到化合物12-4，460mg，产率33％。LC-MS(ESI)m/z:551[M+H]+.
步骤五：化合物12-5的合成
将化合物12-4(198mg，0.36mmol)分散到7N NH3/MeOH(30mL)中，加入雷尼镍(200mg)，在H2氛围下室温搅拌2小时。TLC检测几乎无原料，将反应液通过C-18反向柱层析纯化，得到化合物12-5，180mg,产率91％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+.
步骤六：化合物12-6的合成
4-氯-2-氟苯甲酰胺(100mg,0.58mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中，在0℃下缓慢滴加草酰氯(0.07mL，0.87mmol),加热到55℃，反应1小时，然后升温到80℃，过夜反应。TLC监测原料基本消失，直接将反应液旋干，得到相应的异氰酸酯中间体。将其尽快溶于DCE(1mL)，在冰水浴下滴加到分散有化合物12-5(180mg，0.32mmol)的DCE(1mL)混合液中，逐渐升温到室温。反应液过滤得到化合物12-6，40mg,产率25％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:754[M+H]+.
步骤七：化合物12-7的合成
在0℃下缓慢向含有化合物12-6(50mg,66.4μmol)的四氢呋喃(2mL)混合液中滴加2M NaHMDS/THF(120μL)，加热到80℃，反应4小时。将反应液旋干通过高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物12-7，12mg,产率22％，其为白色固体。重复以上实验，得到化合物12-7(30mg)。LC-MS(ESI)m/z:734[M+H]+.
步骤八：化合物12-8的合成
将化合物12-7(15mg,20.5μmol)分散到乙腈(3mL)中，在0℃下分别加入DIEA(0.3mL)和POCl3(0.1mL)，升温到80℃回流过夜。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，并迅速加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3mL)，室温搅拌。通过pre-TLC纯化(MeOH:DCM＝1:10)，得到化合物12-8，14mg，产率90％,为黄色固体。LC-MS(ESI) m/z:761[M+H]+.
步骤九：化合物12的合成
将化合物12-8(14mg)溶于DCM(3mL)中,在0℃下逐滴滴加BBr3，搅拌10分钟，然后室温下搅拌3小时。反应液旋干后通过高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物9，5mg，产率44％。LC-MS(ESI)m/z:309.0[M/2+H]+.
实施例13
合成路线
合成方法
化合物13的合成方法中的步骤一、二和三分别参照实施例12中的步骤七、八和九。LC-MS(ESI)m/z:270.1[M/2+H]+.实施例14
合成方法
化合物14的合成方法参照实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:347.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.33(m,1H),8.05(d,J＝8.4Hz, 1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.83(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.71-7.68(m,2H),7.48(dd,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(s,2H),5.02-4.54(m,4H),4.47-4.13(m,4H),2.46-2.38(m,4H).
实施例15
合成方法
化合物15的合成方法参照实施例实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:363.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.74-7.65(m,3H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,1H),6.62(s,1H),5.98(d,J＝5.9Hz,1H),5.90(d,J＝5.9Hz,1H),5.27(s,2H),5.09-4.75(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.55-4.24(m,4H),4.26-3.73(m,2H).
实施例16
合成方法
化合物16的合成方法参照实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为吡咯烷。LC-MS(ESI)m/z:361.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.27(s,2H),3.96-3.74(m,8H),2.03-1.88(m,8H).
实施例17
合成方法
化合物17的合成方法参照实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为环丁基胺。LC-MS(ESI)m/z:361.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝6.8Hz,1H),8.61(d,J＝6.9Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.82(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.59(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.60(s,1H),5.26(s,2H),4.67(dd,J＝23.8,8.0Hz,2H),2.36-2.26(m,4H),2.24-2.10(m,4H),1.81-1.68(m,4H).
实施例18
合成方法
化合物18的合成方法参照实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为(S)-吡咯烷-3-醇。LC-MS(ESI)m/z:377.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(ddd,J＝8.2,2.4,0.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.48(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),5.19(s,2H),5.16(d,1H),5.09(d,J＝3.3Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.12-3.58(m,8H),2.05-1.89(m,4H).
实施例19
合成方法
化合物19的合成方法参照实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:349.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(ddd,J＝8.3,2.4,1.0Hz,1H),7.75(t,J＝2.1Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.49(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.74(q,J＝6.8Hz,2H),3.66(q,J＝7.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.24(s,3H),1.33(t,J＝7.6,6.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.0,1.5Hz,3H).
实施例20
合成方法
化合物20的合成方法参照实施例实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为四氢呋喃-3-胺。LC-MS(ESI)m/z:377.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝6.3Hz,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.51-8.43(m,2H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),7.83(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.73-7.66(m,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(s,1H),5.27(s,2H),4.82-4.67(m,2H),3.98-3.87(m,4H),3.79-3.71(m,3H),2.32-2.19(m,2H),2.04-1.95(m,3H).
实施例21
合成方法
化合物21的合成方法参照实施例实施例3，区别在于把步骤四中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为(R)-吡咯烷-3-醇。LC-MS(ESI)m/z:377.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(ddd,J＝8.2,2.4,0.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.48(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),5.19(s,2H),5.16(d,1H),5.09(d,J＝3.3Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.12-3.58(m,8H),2.05-1.89(m,4H).
实施例22
合成方法
化合物22的合成方法参照实施例实施例3，区别在于把最后一步的二甲胺替换为甲基乙基胺。LC-MS(ESI)m/z:315.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.74-7.65(m,4H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝14.5,8.8,2.0Hz,2H),6.42 (d,J＝2.1Hz,1H),5.19(s,2H),3.70(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(s,3H),3.21(s,3H),1.32-1.26(m,6H).
实施例23
合成路线
步骤一：化合物23-1的合成
室温下将2-氯3-氰基吡啶(1.0g，7mmol)、环丙基甲酸(3.1g，36mmol)和硝酸银(0.4g,2mmol)溶解于10％的稀硫酸(10mL)中，室温下搅拌30分钟，缓慢滴加过硫酸铵水溶液(3.3g，14mmol),室温下过夜，TLC监测反应完全。用氨水调节pH至8-9，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，减压蒸除溶剂得化合物23-1，1.1g，产率85％。LC-MS(ESI)m/z:179[M+H]+。
步骤二：化合物23-2的合成
取化合物23-1(1.1g，6mmol)溶于乙醇(10mL)中，室温下滴加80％水合肼(5mL),在封管条件下加热到80℃，过夜反应，TLC监测反应完全。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物23-2，0.8g，产率80％。LC-MS(ESI)m/z:175[M+H]+。
步骤三：化合物23-3的合成
将3-羟基苯甲酸甲酯(100mg,0.66mmol)加入到3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(196mg，0.66mmol)与碳酸钾(272mg，19.8mmol)的DMF(10mL)混合液中，氮气条件下室温反应4小时，TLC显示原料反应完全。将反应液倒入水中，加乙酸乙酯萃取，合 并有机相，水洗，饱和食盐水洗，硅胶柱层析纯化浓缩得到化合物23-3，130mg，产率66％。LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+.
步骤四：化合物23-4的合成
将化合物23-3(130mg，0.43mmol)在甲醇(2.5mL)中溶解后，在0℃下滴加氢氧化钠水溶液(3mL，4M)，50℃过夜反应，TLC显示原料反应完全。将反应液冷却后在0℃用稀盐酸调pH至3-4。倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得到化合物23-4，78mg粗品，收率67％。LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+.
步骤五：化合物23的合成
将化合物23-4(78mg，0.29mmol)的DMF(0.5mL)溶液滴加到TBTU(138mg，0.43mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，最后滴加化合物23-2(100mg，0.57mmol)的DMF(0.5mL)溶液，50℃过夜反应，TLC显示原料反应完全。待反应液冷却后加50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，反复三次，合并有机相浓缩后经HPLC纯化得化合物23，25mg，收率12％。LC-MS(ESI)m/z:585.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝8.1,3.3Hz,2H),7.78(s,1H),7.68(t,J＝6.7Hz,2H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.32-7.21(m,4H),6.50(s,4H),5.24(s,2H),2.14-2.08(m,2H),0.93-0.83(m,4H),0.77-0.67(m,4H).
实施例24
合成方法
化合物24的合成方法参照实施例3，区别在于把最后一步的二甲胺替换为N-甲基-2-羟基乙胺。LC-MS(ESI)m/z:331.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.8Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.70-7.67(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),5.20(s,2H),5.05(t,1H),4.99(t,J＝5.2Hz,1H),3.76-3.69(m,4H),3.33(s,3H),3.26(s,3H),1.50-1.42(m,4H).
实施例25
合成方法
化合物25的合成方法参照实施例实施例3，区别在于把最后一步的二甲胺替换为环丙基胺。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.34-8.28(m,2H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.74-7.61(m,3H),7.27(dd,1H),7.23(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),6.39(d,J＝1.9Hz,1H),5.21(s,2H),3.11-2.98(m,2H),2.00(dd,J＝14.3,6.8Hz,2H),0.83-0.63(m,6H).
实施例26
合成方法
化合物26的合成方法参照实施例3，区别在于把最后一步的二甲胺替换为氨的甲醇溶液。LC-MS(ESI)m/z:273.0[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝9.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.69-7.61(m,4H),7.26-7.25(m,2H),6.39(d,J＝1.9Hz,1H),5.77(s,4H),5.20(s,2H).
实施例27
合成方法
化合物27的合成方法参照实施例3，区别在于把步骤的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，把最后一步的二甲胺替换为氨的甲醇溶液。LC-MS(ESI)m/z:307.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.75(t,J＝2.1Hz,1H),7.69(t,2H),7.56(d,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.90(s,4H),6.61(s,1H),5.26(s,2H).
实施例28
合成方法
化合物28的合成方法参照实施例实施例3，区别在于把最后一步的二甲胺替换为2,2,2-三氟乙胺。LC-MS(ESI)m/z:355.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(t,J＝6.0Hz,1H),8.89(t,J＝6.1Hz,1H),8.32(d,J＝1.1Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(dd,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.36(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),6.45(d,J＝1.9Hz,1H),5.23(s,2H),4.50-4.32(m,4H).
实施例29
合成方法
化合物29的合成方法参照实施例3，区别在于把最后一步的二甲胺替换为杂氮环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M/2+H]+.
实施例30
合成路线
步骤一：化合物30-1的合成
间碘苯胺(500mg，2.3mmol)和5-氰基噻吩-2-硼酸(524mg，3.4mmol)溶于THF(7.5mL)中，加入碳酸钠(725mg，6.8mmol)的水溶液(1.5mL)，在N2氛围中加入1，1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(185mg，0.2mmol)，加热到65℃，过夜反应。用EA/H2O萃取，合并有机相，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(EA:PE＝1:9)。重复实验，得到化合物30-1，785mg，产率57％，为黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:201[M+H]+.
步骤二：化合物30-2的合成
将化合物30-1(100mg，0.5mmol)溶于THF(2mL)中，在0℃下缓慢滴加2.5M LiAlH4/THF(0.4mL)，室温搅拌。TLC监测反应完全，加入水淬灭，用EA萃取，合并有机相，浓缩、干燥，得到化合物30-2，86mg，产率85％，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:205[M+H]+.
步骤三：化合物30-3的合成
4-氯-2-氟苯甲酰胺(100mg,0.58mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中，在0℃下缓慢滴加草酰氯(0.07mL，0.87mmol),加热到55℃，反应1小时，然后升温到80℃，过夜反应。TLC监测原料基本消失，直接将反应液旋干，得到相应的异氰酸酯中间体。将其尽快溶于DCE(1mL)，在冰水浴下滴加到分散有化合物30-2(86mg，0.42mmol)的DCE(1mL)混合液中，逐渐升温到室温。反应液过滤得到化合物30-3，210mg，产率83％，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:603[M+H]+.
步骤四：化合物30-4的合成
在0℃下缓慢向含有化合物30-3(150mg,0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中滴加2M NaHMDS/THF(0.75mL)，加热到70℃，反应4小时。加过量的水淬灭反应，加入ACN，大量白色固体析出，过滤得到固体，干燥。得到化合物30-4，重复实验，得到化合物30-4，174mg，产率89％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:563[M+H]+.
步骤五：化合物30的合成
在将化合物30-4(111mg,0.2mmol)分散到乙腈(5mL)中，在0℃下分别加入DIEA(0.34mL)和POCl3(0.1mL)，升温到70℃回流过夜。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，并迅速加入二甲胺的四氢呋喃溶液(10mL)，室温搅拌。反应液旋干，用甲醇打浆后，通过高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物30，44mg，产率36％。LC-MS(ESI)m/z:309.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(dd,J＝15.3,7.5Hz,2H),7.45(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(s,2H),3.30(s,6H),3.25(s,6H).
实施例31
合成方法
化合物31的合成方法参照实施例30，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲基乙基胺。LC-MS(ESI)m/z:323.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.56(t,J＝1.9Hz,1H),7.45(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.23-7.19(m,3H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),5.48(s,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.23(s,3H),1.32-1.27(m,6H).
实施例32
合成路线
步骤一：化合物32-1的合成
室温下将过氧化氢(10mL)加入到2-氟-4-甲基苯腈(2.0g，14.81mmol)、水(15mL)、氢氧化钠溶液(30％，5mL)组成的混合溶液中。35℃搅拌过夜，TLC监测完全反应。加水(50mL)稀释，有大量固体析出，过滤固体即为化合物32-1，1.4g，白色固体，产率61％。LC-MS(ESI)m/z:154[M+H]+.
步骤二：化合物32-2的合成
室温下将3-碘苯胺(3.0g，13.70mmol)和1H-咪唑-4-甲腈(1.3g，13.70mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碘化亚铜(260mg，1.37mmol)、反式-N,N-二甲基-1,2-环己二胺(200mg，1.37mmol)和碳酸铯(13.4g，41.07mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌18小时。TLC监测完全反应，加水80mL，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品使用无水乙醇(100mL)打浆，过滤后固体即为化合物32-2，1.93g，粉红色固体，产率76％。LC-MS(ESI)m/z:185[M+H]+.
步骤三：化合物32-3的合成
室温条件下，雷尼镍(1.8g，30.98mmol)滴入到化合物32-2(1.9g，10.33mmol)的氨-甲醇(20mL)溶液中，氢气气氛中搅拌过夜。TLC监测完全反应，过滤除去雷尼镍，滤液经C18柱层析(水:乙腈，5-95％，20min)纯化得到化合物32-3，1.35g，粉红色固体，产率69％。LC-MS(ESI)m/z:189[M+H]+.
步骤四：化合物32-4的合成
0℃下将草酰氯(2.0g，15.96mmol)滴加到化合物32-3(1.2g，7.98mmol)的二氯乙烷DCE(10mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压旋蒸除去多余的草酰氯后，用DCE(8mL)稀释滴入化合物2(500mg，2.65mmol)的DCE/DMF(1.5mL/0.5mL)体系中，反应在室温下搅拌3小时。TLC监测完全反应。加入乙腈打浆，过滤后固体即为化合物32-4，1.35g，白色固体，产率93％。LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+.
步骤五：化合物32-5的合成
0℃下将氢化钠(183mg，4.27mmol)加入到化合物32-4(500mg，0.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(10mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3小时。LC-MS 检测原料基本消失。用水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后固体即为化合物32-5，396mg，白色固体，产率92％。LC-MS(ESI)m/z:507[M+H]+.
步骤六：化合物32的合成
0℃下将三氯氧磷(0.8mL)加入到化合物5(80mg，0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)的乙腈ACN(4mL)溶液中。在氮气保护下，反应混合液在90℃下反应4小时，减压旋蒸去除多余的三氯氧磷。将甲乙胺(47mg，0.79mmol)溶于四氢呋喃THF(5mL)中滴入除去三氯氧磷的反应体系中，室温下搅拌30分钟。LC-MS检测完全反应。二氯甲烷/甲醇溶解后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，经HPLC纯化后得到化合物32，4.25mg，黄色固体，产率5％。LC-MS(ESI)m/z:295.2[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.32(d,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝9.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.38(s,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(dd,J＝14.6,8.4Hz,2H),6.29(s,1H),5.20(s,2H),3.69(q,J＝6.8Hz,2H),3.62(q,J＝14.1,7.0Hz,2H),3.28(s,3H),3.18(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.17(t,6H).
实施例33
合成方法
化合物33的合成方法参照实施例32，区别在于把步骤六中的甲乙胺替换为二乙胺。LC-MS(ESI)m/z:309.2[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.39(d,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝9.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),6.53(dd,2H),6.41(s,1H),5.20(s,2H),3.71(q,4H),3.56(q,4H),3.25(s,3H),3.16(s,3H),1.38(t,6H),1.24(t,6H).
实施例34
合成路线
步骤一：化合物34-1的合成
将4-溴丁酸甲酯(1.8g，9.8mmol)的DMF(3mL)溶液滴加到间羟基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)与碳酸钾(2.3g，16.4mmol)的DMF(10mL)混合液中，氮气条件下50℃过夜反应，TLC监测反应完全。待反应液冷却后加50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，反复三次，合并有机相，C-18反相柱层析纯化(ACN:H2O＝39％)浓缩得到化合物34-1，900mg，产率50％。LC-MS(ESI)m/z:223[M+H]+.
步骤二：化合物34-2的合成
室温下，将化合物34-1(900mg，4mmol)溶于5mL无水乙醇，加入对甲苯磺酰肼(755mg，4mmol)，保持室温搅拌过夜。TLC监测化合物34-1反应完全且有新点生成。之后加入5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)靛红(1.4g，4mmol)和碳酸钾(1.11g，4mmol)，升温至80℃搅拌45分钟。LCMS监测反应完全，待反应液冷却后加50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，反复三次，合并有机相，硅胶柱层析纯化浓缩后用甲醇打浆得到化合物34-2，630mg，产率28％。LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+.
步骤三：化合物34-3的合成
将化合物34-2(630mg,1.12mmol)溶于6mL甲醇中，加入氢氧化钠(90mg，2.25mmol)和1mL水，升温至50℃搅拌过夜反应,。待反应液冷却后在0℃用稀盐酸调pH至中性。加30mLDCM和10mLMeOH稀释反应液后过滤，滤液用甲醇打浆得到化合物34-3，188mg，产率30％。LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+.
步骤四：化合物34-4的合成
将化合物34-3(188mg，0.34mmol)的DMF(0.3mL)溶液滴加到TBTU(166mg，0.52mmol)和三乙胺(87mg，0.82mmol)的DMF(0.3mL)溶液中，最后滴加化合物23-2的DMF(0.3mL)溶液，50℃过夜反应，TLC显示原料反应完全。待反应液冷却后加50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，反复三次，合并有机相浓缩后经HPLC纯化得化合物34-4，70mg，产率29％。LC-MS(ESI)m/z:704[M+H]+。
步骤五：化合物34的合成
将化合物34-4(70mg，0.1mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷(6mL，v:v＝1:5)的混合溶液中，室温搅拌反应4小时。TLC显示反应完全，反应液浓缩，硅胶柱层析纯化后经HPLC纯化得化合物34，3.5mg，产率6％。LC-MS(ESI)m/z:574.1[M+H]+.
实施例35
合成方法
化合物35的合成方法参照实施例32，区别在于把步骤六中的甲乙胺替换为二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:281.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝7.9Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.36(s,1H),7.21(d,J＝6.2Hz,2H),6.98(t,2H),6.28(s,1H),5.20(s,2H),3.29(s,6H),3.22(s,6H),2.37(s,3H),2.21(s,3H).
实施例36
合成方法
化合物36的合成方法参照实施例32，区别在于把步骤六中的甲乙胺替换为叔丁胺。LC-MS(ESI)m/z:309.2[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝14.6Hz,2H),6.97(t,J＝9.3Hz,2H),6.21(s,1H),5.18(s,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),1.53(s,9H),1.50(s,9H).
实施例37
合成方法
化合物37的合成方法参照实施例32，区别在于把步骤四中的2-氟-4-甲基苯甲酰胺替换为2，4-二氟苯甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z:299.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(q,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.95(q,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.80(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.72-7.63(m,3H),7.42(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),6.20(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),5.18(s,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.21(s,3H),1.34-1.29(m,6H).
实施例38
合成方法
化合物38的合成方法参照实施例32，区别在于把步骤四中的2-氟-4-甲基苯甲酰胺替换为2，4-二氟苯甲酰胺，把步骤六中的甲乙胺替换为二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:285.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),8.02(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.81(dd,1H),7.71-7.64(m,3H),7.41(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),6.20(dd,J＝10.8,2.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.30(s,6H),3.23(s,6H).
实施例39
合成方法
化合物39的合成方法参照实施例32，区别在于把步骤四中的2-氟-4-甲基苯甲酰胺替换为2氟-4-环丙基苯甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z:321.2[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.80(t,J＝8.6Hz,2H),7.75-7.63(m,4H),7.27(s,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.24(d,J＝1.7Hz,1H),5.20(s,2H),3.67(q,J＝7.0Hz,2H),3.61(q,J＝7.0Hz,2H),3.26(s,3H),3.18(s,3H),2.57(d,J＝9.7Hz,3H),2.54(d,J＝5.7Hz,3H),1.81(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.49-1.42(m,1H),1.10-0.98(m,8H).
实施例40
合成方法
化合物40的合成方法参照实施例32，区别在于把步骤四中的2-氟-4-甲基苯甲酰胺替换为2氟-4-环丙基苯甲酰胺，把步骤六中的甲乙胺替换为二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:307.1[M/2+H]+.
实施例41
合成路线
步骤一：化合物41-1的合成
间硝基苯硼酸酯(2.12g，12.8mmol)和4-溴噻吩-2-甲腈(2.0g，10.6mmol)溶于二氧六环(30mL)和DMF(4mL)的混合液中，加入碳酸钠(3.38g，31.8mmol)的水溶液(13mL)，在N2氛围中加入1，1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(500mg，0.05mmol)，加热到100℃，过夜反应。TLC显示反应完全，反应液用EA/H2O萃取，有机相合并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物41-1，3.4g，产率81％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:231[M+H]+.
步骤二：化合物41-2的合成
将化合物41-1(500mg，2.2mmol)分散到THF(5mL)中，加入雷尼镍(200mg)，在H2氛围下室温搅拌过夜。TLC和LC-MS检测几乎无原料，将反应液通过硅藻土过滤，THF洗涤，通过C-18反向柱层析纯化，得到化合物41-2，200mg，产率45％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:205[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(t,J＝2.0Hz,1H),6.78(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.50-6.46(m,1H),5.08(s,2H),3.90(d,J＝1.1Hz,2H),2.03(s,2H).
步骤三：化合物41-3的合成
4-氯-2-氟苯甲酰胺(200mg,1.16mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中，在0℃下缓慢滴加草酰氯(0.3mL，1.74mmol),加热到55℃，反应1小时，然后升温到80℃，过夜反应。TLC监测原料基本消失，直接将反应液旋干，得到相应的异氰酸酯中间体。将其尽快溶于DCE(1mL)，在冰水浴下滴加到分散有化合物41-2(100mg，0.05mmol)的DCE(1mL)混合液中，逐渐升温到室温。反应液过滤得到化合物41-3，244mg，产率83％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:603[M+H]+.
步骤四：化合物41-4的合成
在0℃下缓慢向含有化合物41-3(224mg,0.37mmol)的DMF(7mL)溶液中滴加2M NaHMDS/THF(1.1mL)，加热到75℃，反应4小时。加过量的水淬灭反应，然后加入ACN，大量白色固体析出，过滤、干燥。重复实验，得到化合物41-4，200mg， 产率88％)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:563[M+H]+.
步骤五：化合物41的合成
将化合物41-4(100mg,0.18mmol)分散到乙腈(5mL)中，在0℃下分别加入DIEA(0.3mL)和POCl3(0.1mL)，升温到80℃回流过夜。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，并迅速加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3mL)，室温搅拌。反应液旋干，通过高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物41，12.34mg，11％，为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:309.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.69-7.58(m,3H),7.26-7.16(m,3H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),5.47(s,2H),3.31(s,6H),3.25(s,6H).
实施例42
合成方法
化合物42的合成方法参照实施例41，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:323.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(t,2H),7.25-7.19(m,3H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),5.46(s,2H),3.71(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.31(s,3H),3.23(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例43
合成方法
化合物43的合成方法参照实施例41，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲胺。LC-MS(ESI)m/z:295.0[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(q,J＝4.5Hz,1H),8.56(q,J＝4.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.72(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.28(td,J＝8.3,2.0Hz,2H),7.22(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),5.48(s,2H),2.98(d,J＝4.5Hz,3H),2.94(d,J＝4.5Hz,3H),2.03-1.96(m,1H),0.86(t,J＝6.9Hz,1H).
实施例44
合成路线
步骤一：化合物44-1的合成
室温下，将5-溴-3-氨基-2-甲基吡啶(2g，10.70mmol)、联硼酸频那醇酯(10.8g，42.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(860mg，1.176mmol)、醋酸钾(3g，32.26mmol)溶于60mL二氧六环中，氮气置换三次后升温至100℃油浴5小时，LCMS监测反应完全，降温之后加入5-溴噻吩-2-甲腈(2g，10.64mmol)、碳酸钠(3.4g，32.08mmol)、四三苯基膦钯(1.22g，1.055mmol)和12mL水，之后升温至80℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完全。加水和EA萃取三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得化合物44-1，1.5g，产率65％，绿色固体。LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+.
步骤二：化合物44-2的合成
室温下，将化合物44-1(1.5g，6.944mmol)溶于氨的甲醇溶液(20mL，7N)，取2mL水封的雷尼镍，沉淀后移走上清液，加甲醇洗涤两次，静置沉淀后移走上清液，之后将沉淀物用甲醇稀释后加入反应体系，置换氢气三次后保持室温反应4小时。LC-MS监测反应完全。加50mL DCM和10mL甲醇稀释反应液后垫硅藻土过滤，滤液浓缩后经快速色谱柱分离纯化(DCM:MeOH,0-10％,20min)后得化合物44-2，160mg，产率10％，黄色半油状。LC-MS(ESI)m/z:220[M+H]+.
步骤三：化合物44-3的合成
室温下，将2-氟-4-氯苯甲酰胺(250mg，1.445mmol)溶于5mL DCE中，降温至0℃后缓慢滴加草酰氯(280mg，2.204mmol)，缓慢升至室温后再升温至70℃搅拌16小时。之后浓缩除去过量草酰氯，溶解于1mL DCE后滴加至化合物44-2(160mg，0.727mmol)的DCE(5mL)溶液中，保持室温反应3小时。有大量白色固体析出。过滤即得化合物44-3，230mg，产率51％，黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z:618[M+H]+.
步骤四：化合物44-4的合成
室温下，将化合物44-3(230mg，0.372mmol)溶于4mL DMF中，降温至0℃，分批加入氢化钠(60mg，1.5mmol)，室温搅拌10分钟后升温至90℃搅拌16小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应。之后用1M的盐酸调节pH到6左右，有大量固体析出，过滤，滤饼用DCM/MeOH再次打浆得到化合物44-4，150mg，产率70％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:578[M+H]+.
步骤五：化合物44的合成
室温下，将化合物44-4(50mg，0.0865mmol)溶于3mL无水乙腈中，降温至0℃，加入DIEA(100mg，0.775mmol)和三氯氧磷(130mg，0.850mmol)，缓慢升至室温后升温至80℃搅拌6小时。反应液浓缩除去大量三氯氧磷，之后加入二甲胺的THF溶液(2mL，2.5N)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测反应完全。浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得到粗品化合物，之后经HPLC制备纯化后得化合物44，11.2mg，产率20％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:316.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),8.00-7.95(m,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝3.7Hz,1H),7.32(d,J＝3.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H),5.49(s,2H),3.33(s,6H),3.25(s,6H),2.14(s,3H).
实施例45
合成方法
化合物45的合成方法参照实施例44，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲胺。LC-MS(ESI)m/z:302.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(d,J＝3.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.69(s,2H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),5.50(s,2H),2.99(d,J＝4.4Hz,3H),2.93(d,J＝4.3Hz,3H),2.14(s,3H).
实施例46
合成路线
步骤一：化合物46-1的合成
室温下，将4-溴丁酸甲酯(1.3g，7.5mmol)的DMF(3mL)溶液滴加到间硝基苯酚(1.0g，7.1mmol)与碳酸钾(2.0g，14.2mmol)的DMF:H2O(14mL:2.3mL)混合液中，氮气条件下50℃过夜反应。待反应液冷却后加50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，反复三次，合并有机相，C-18反相柱层析纯化(ACN:H2O＝45％)浓缩得到化合物46-1，1.0g，产率60％。LC-MS(ESI)m/z:240[M+H]+.
步骤二：化合物46-2的合成
将铁粉(1.2g，21mmol)与氯化铵(2.2g，42mmol)溶于水中，氮气条件下100℃加热搅拌半小时后加入化合物46-1(1.0g，4.2mmol)，100℃加热搅拌过夜反应，TLC监测反应完全。待反应液冷却后过滤，滤液加50mL水和150mL二氯甲烷萃取，反复三次，合并有机相，硅胶柱层析纯化得到化合物46-2，470mg，产率53％。LC-MS(ESI)m/z:210[M+H]+.
步骤三：化合物46-3的合成
室温下，将2-氟-4-氯苯甲酰胺(434mg，2.5mmol)溶于10mLDCE中，降温至0℃后缓慢滴加草酰氯(470mg，3.7mmol)，缓慢升至室温后再升温至70℃搅拌16小时。浓缩除去过量草酰氯，溶解于2mLDCE后滴加至化合物46-2(470mg，2.24mmol)的DCE溶液中，保持室温反应3小时。有大量白色固体析出。过滤即得化合物46-3，800mg，产率78％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:409[M+H]+.
步骤四：化合物46-4的合成
室温下，将化合物46-3(800mg，2.0mmol)溶于DMF(8mL)中，降温至0℃，滴加NaHMDS(2mol/L，2.2mL)，室温搅拌10分钟后升温至65℃搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应。反应液加50mL水和150mL二氯甲烷萃取，反复三次，合并有机相，得到化合物46-4，500mg，产率65％。LC-MS(ESI)m/z:389[M+H]+.
步骤五：化合物46-5的合成
室温下，将化合物46-4(500mg，1.29mmol)溶于无水乙腈(8mL)中，降温至0℃，加入DIEA(666mg，0.9mL)和三氯氧磷(493mg，0.3mL)，缓慢升至室温后升温至80℃搅拌6小时。反应液浓缩除去大量三氯氧磷，之后加入甲乙胺的THF溶液(10mL，2.5N)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测反应完全。浓缩后经色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得到化合物46-5，350mg，产率63％。LC-MS(ESI)m/z: 430[M+H]+.
步骤六：化合物46-6的合成
将化合物46-5(350mg，0.81mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠(65mg,1.6mmol)和水(1mL)，搅拌过夜反应。LC-MS监测反应完全，在0℃用稀盐酸调pH至中性。加30mLDCM和10mLMeOH稀释反应液后过滤，滤液用甲醇打浆得到化合物46-6，50mg，产率15％。LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+.
步骤七：化合物46的合成
将化合物46-6(50mg，0.12mmol)的DMF(0.3mL)溶液滴加到TBTU(48mg，0.15mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)的DMF(0.3mL)溶液中，最后滴加化合物23-2(21mg，0.12mmol)的DMF(0.3mL)溶液，50℃过夜反应，TLC显示原料反应完全。待反应液冷却后加10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，反复三次，合并有机相浓缩后经HPLC纯化得化合物46，20mg，产率29％。LC-MS(ESI)m/z:572.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.40(s,2H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.29(s,3H),2.26-2.14(m,2H),2.13-2.06(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.36-1.26(m,3H),1.06-0.94(m,4H).
实施例47
合成路线
步骤一：化合物47-1的合成
室温下，将5-溴-3-氨基吡啶(2.0g，11.56mmol)、联硼酸频那醇酯(10.8g，42.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(860mg，1.176mmol)、醋酸钾(3g，32.26mmol)溶于60mL二氧六环中，氮气置换三次后升温至100℃油浴5小时，LC-MS监测反应完全,浓缩除去二氧六环，加PE分散反应液后过滤，滤饼用DCM/MeOH混合溶液分散后，再次过滤，所得滤液浓缩后，加入5-溴噻吩-2-甲腈(1.0g，5.32mmol)、碳酸钠(3.4g，32.08 mmol)、四三苯基膦钯(1.22g，1.055mmol)、30mL THF和6mL水，之后升温至60℃搅拌5小时。LC-MS监测5-溴噻吩-2-甲腈消失。加水和EA萃取三次，合并有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得化合物47-1，650mg，产率60％，灰绿色固体。LC-MS(ESI)m/z:202[M+H]+.
步骤二：化合物47-2的合成
室温下，将化合物47-1(650mg，6.944mmol)溶于氨的甲醇溶液(7N，20mL)，取2mL水封的雷尼镍，沉淀后移走上清液，加甲醇洗涤两次，静置沉淀后移走上清液，之后将沉淀物用甲醇稀释后加入反应体系，置换氢气三次后保持室温反应4小时。LC-MS监测反应完全。加50mL DCM和10mL甲醇稀释反应液后垫硅藻土过滤，滤液浓缩后经快速色谱柱分离纯化(DCM:MeOH,0-10％,20min)后得化合物47-2，240mg，产率36％，灰黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:206[M+H]+.
步骤三：化合物47-3的合成
室温下，将2-氟-4-氯苯甲酰胺(400mg，2.312mmol)溶于5mL DCE中，降温至0℃后缓慢滴加草酰氯(450mg，3.543mmol)，缓慢升至室温后再升温至70℃搅拌16小时。之后浓缩除去过量草酰氯，溶解于1mL DCE后滴加至化合物47-2(240mg，1.165mmol)的DCE(5mL)溶液中，保持室温反应3小时。有大量白色固体析出。过滤即得化合物47-3，430mg，产率61％，黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z:604[M+H]+.
步骤四：化合物47-4的合成
室温下，将化合物47-3(430mg，0.712mmol)溶于7mL DMF中，降温至0℃，分批加入氢化钠(120mg，3.0mmol)，室温搅拌10分钟后升温至90℃搅拌16小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应。之后用1M的盐酸调节pH到6左右，有大量固体析出，过滤，滤饼用DCM/MeOH再次打浆得到化合物47-4，360mg，产率90％，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:564[M+H]+.
步骤五：化合物47的合成
室温下，将化合物47-4(100mg，0.177mmol)溶于3mL无水乙腈中，降温至0℃，加入DIEA(100mg，0.775mmol)和三氯氧磷(130mg，0.850mmol)，缓慢升至室温后升温至80℃搅拌6小时。反应液浓缩除去大量三氯氧磷，之后加入二甲胺的THF溶液(2mL，2.5N)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测反应完全。浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得到130mg粗品化合物，之后经HPLC制备纯化后得化合物47，9mg，产率16％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:309.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(ddd,J＝10.2,8.7,2.0Hz,2H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),5.51(s,2H),3.31(s,6H),3.25(s,6H).
实施例48
合成方法
化合物48的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:323.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(t,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.7Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),5.50(s,2H),3.72(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.31(s,3H),3.23(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例49
合成方法
化合物49的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲胺。LC-MS(ESI)m/z:295.5[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.56(q,J＝4.7Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.09-8.04(m,2H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),6.45(d,J＝1.9Hz,1H),5.52(s,2H),2.98(d,J＝4.5Hz,3H),2.94(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例50
合成路线
步骤一：化合物50-1的合成
3-噻吩甲腈(1.0g，9.2mmol)溶在乙酸：氯仿(15mL，1v/2v)中，分批加入NBS(2.52g，13.8mmol)，70℃过夜反应。TLC显示反应完全，反应液用水淬灭，DCM萃取三次，有机相合并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝1：19)，得到化合物 50-1，520mg，产率30％，棕色油状。LC-MS(ESI)m/z:188[M+H]+.
步骤二：化合物50-2的合成
间硝基苯硼酸(500mg，4.5mmol)和化合物50-1(470mg，2.5mmol)溶于二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合液中，加入碳酸钠(795mg，7.5mmol)的水溶液(2mL)，在N2氛围中加入1，1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(100mg，0.125mmol)，加热到100℃，过夜反应。TLC显示反应完全，反应液通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝2：25)，得到粗品化合物50-2，565mg，产率93％，为淡黄色色固体，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:231[M+H]+.
步骤三：化合物50-3的合成
将化合物50-2(295mg，1.3mmol)分散到THF(5mL)中，加入雷尼镍(200mg)，在H2氛围下室温搅拌5小时。LC-MS和TLC检测几乎无原料剩余，将反应液通过硅藻土过滤，THF洗涤，C-18反相柱层析纯化，得到化合物50-3，100mg，产率39％，为黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:205[M+H]+.
步骤四：化合物50-4的合成
4-氯-2-氟苯甲酰胺(200mg,1.2mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，在0℃下缓慢滴加草酰氯(0.15mL，1.7mmol),加热到55℃，反应1小时，然后升温到80℃，过夜反应。TLC监测原料基本消失，直接将反应液旋干，得到相应的异氰酸酯中间体。将其尽快溶于DCE(1mL)，在冰水浴下滴加到含化合物50-3(100mg，0.5mmol)的DCE(1.5mL)和DMF(1mL)的混合液中，逐渐升温到室温。反应液过滤，干燥，得到化合物50-4，140mg，47％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:603[M+H]+.
步骤五：化合物50-5的合成
在0℃下缓慢向含有化合物50-4(120mg,0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(50mg，60％)，加热到80℃，反应2小时。TLC监测原料基本消失，加过量的水淬灭反应，用稀盐酸调节反应液的pH值至中性，大量白色固体析出，过滤得到固体，干燥。得到粗品化合物50-5，125mg，产率99％，为白色固体，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:563[M+H]+.
步骤六：化合物50的合成
化合物50-5(50mg,0.09mmol)分散到乙腈(4mL)中，在0℃下分别加入DIEA(0.15mL)和POCl3(0.05mL)，升温到80℃回流4小时。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，并迅速加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2mL)，室温搅拌。反应液旋干，通过pre-TLC纯化(MeOH:DCM＝1:9)，然后高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物50,12mg,，产率25％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:309.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝1.9Hz,1H),7.48(dd,J＝12.9,1.7Hz,2H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.22-7.16(m,2H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),5.28(s,2H),3.31(s,6H),3.25(s,6H).
实施例51
合成方法
化合物51的合成方法参照实施例50，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:323.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.26-7.23(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),5.27(s,2H),3.71(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.23(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例52
合成方法
化合物52的合成方法参照实施例44，区别在于把步骤二中的5-溴噻吩-2-甲腈替换为4-溴噻吩-2-甲腈。LC-MS(ESI)m/z:316.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),5.47(s,2H),3.34(s,6H),3.25(s,6H),2.16(s,3H).
实施例53
合成方法
化合物53的合成方法参照实施例44，区别在于把步骤二中的5-溴噻吩-2-甲腈替换为4-溴噻吩-2-甲腈，把步骤五中的二甲胺的四氢呋喃溶液替换为氨的甲醇溶液。LC-MS(ESI)m/z:288.5[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(s,2H),2.16(s,3H).
实施例54
合成方法
化合物54的合成方法参照实施例30，区别在于把步骤三中的2-氟-4-氯苯甲酰胺替换为2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z:343.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.45(d,J＝3.5Hz,2H),7.26(dd,J＝4.7,2.9Hz,2H),6.62(d,J＝1.8Hz,1H),5.57(s,2H),3.33(s,6H),3.28(s,6H).
实施例55
合成路线
步骤一：化合物55-1的合成
吡咯-3-甲醛(2.0g，21.0mmol)溶于THF(20mL)中，-2℃下分批加入NBS(3.94g，22.0mmol)，搅拌2小时。TLC检测反应，补加0.1eq NBS，继续反应1小时。向反应液中加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用EA萃取三次，有机相合并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝13：50)，得到粗品化合物。固体通过乙酸乙酯打浆，得到化合物55-2，2.4g，65％，其为粉红色固体。LC-MS(ESI)m/z:174[M+H]+.
步骤二：化合物55-2的合成
0℃下，将(氨基氧基)磺酸(6.2g，54.8mmol)溶于水(20mL)中，分批加入化合物55-1(2.4g，13.7mmol)，室温搅拌。TLC检测无原料后，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8。向反应液中加入二氯甲烷萃取，有机相合并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝9：50)，得到化合物55-2，1.3g，57％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:171[M+H]+.
步骤三：化合物55-3的合成
化合物55-2(1.3g,7.7mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(2.13g，15.4mmol)、SEMCl(2.1mL，2.8mmol)，室温搅拌过夜。反应液通过硅胶柱色谱法纯化(EA： PE＝1：19)，得到化合物55-3，2.79g，91％，为粉红色固体。LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+.
步骤四：化合物55-4的合成
间硝基苯硼酸酯(1.86g，11.1mmol)和化合物55-3(2.79g，9.3mmol)溶于二氧六环(25mL)和DMF(4mL)的混合液中，加入碳酸钠(2.96g，27.9mmol)的水溶液(7mL)，在N2氛围中加入1，1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(380mg，0.46mmol)，加热到50℃，过夜反应。反应液通过硅胶柱色谱法纯化(EA：PE＝1：9)，得到化合物55-4，2.4g，74％，为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+.
步骤五：化合物55-5的合成
将化合物55-4(1.7g，4.9mmol)分散到NH3/MeOH(70mL)中，加入雷尼镍(2.0g)，在H2氛围下室温搅拌5小时。LC-MS和TLC检测几乎无原料，将反应液通过硅藻土过滤，THF洗涤，然后通过C-18反相柱层析纯化，得到化合物55-5，1.0g，64％，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+.
步骤六：化合物55-6的合成
4-氯-2-氟苯甲酰胺(300mg,1.7mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，在0℃下缓慢滴加草酰氯(0.22mL，2.6mmol),加热到55℃，反应1小时，然后升温到80℃，过夜反应。TLC监测原料基本消失，直接将反应液旋干，得到相应的异氰酸酯中间体。将其尽快溶于DCE(1mL)，在冰水浴下滴加到分散有化合物55-5(200mg，0.6mmol)的DCE(1mL)混合液中，逐渐升温到室温。反应液过滤得到化合物55-6，380mg，84％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:716[M+H]+.
步骤七：化合物55-7的合成
在0℃下缓慢向含有化合物55-6(360mg,0.5mmol)的DMF(3mL)溶液中滴加2M NaHMDS/THF(1.5mL)，加热到90℃，反应2小时。加过量的水淬灭反应，用稀盐酸调节反应液的pH值至中性，大量白色固体析出，过滤得到固体，干燥，得到化合物55-7，270mg，79％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:676[M+H]+.
步骤八：化合物55-8的合成
将化合物55-7(100mg,0.15mmol)分散到乙腈(4mL)中，在0℃下分别加入DIEA(0.26mL)和POCl3(0.1mL)，升温到80℃回流4小时。TLC监测原料基本消失，将反应液旋干，并迅速加入二甲胺的四氢呋喃溶液(4mL)，室温搅拌。通过将反应液通过pre-TLC纯化(MeOH:DCM＝1:15)，然后C-18反向柱层析纯化，得到化合物55-8，50mg，46％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:365[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,2H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),6.35(d,J＝1.9Hz,1H),5.19(s,2H),5.14(s,2H),3.42(s,3H),3.30(s,6H),3.23(s,6H),0.70(t,J＝7.8Hz,2H),0.23(s,9H).
步骤九：化合物55的合成
化合物55-8(15mg，0.02mmol)溶于DCM(7mL),加入TFA(0.5mL)，室温搅拌过夜。通过将反应液旋干，通过高效液相色谱法HPLC纯化，得到化合物55，2.5mg，产率21％，为粉色固体。LC-MS(ESI)m/z:300.6[M/2+H]+.
实施例56
合成方法
化合物56的合成方法参照实施例44，区别在于把步骤一中的5-溴噻吩-2-甲腈替换为4-溴噻吩-2-甲腈，把步骤五中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:330.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.97-7.87(m,2H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.40(d,J＝2.2Hz,1H),5.46(s,2H),3.82-3.62(m,4H),3.33(s,3H),3.23(s,3H),2.15(s,3H),1.32-1.23(m,6H).
实施例57
合成路线
步骤一：化合物57-1的合成
室温下，将5-溴-3-氨基吡啶(2.0g，11.56mmol)、联硼酸频那醇酯(10.8g，42.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(860mg，1.176mmol)、醋酸钾(3.0g，32.26mmol)溶于60mL二氧六环中，氮气置换三次后升温至100℃油浴5小时，LC-MS监测反应完全，浓缩除去二氧六环，加PE分散反应液后过滤，滤饼用DCM/MeOH混合溶液分散后，再次过滤，所得滤液浓缩后，加入4-溴噻吩-2-甲腈(2.0g，10.64mmol)、碳酸钠(3.4g，32.08mmol)、四三苯基膦钯(1.22g，1.055mmol)、30mL THF和6mL水，之后升温至60℃搅拌5小时。LC-MS监测4-溴噻吩-2-甲腈消失。加水和EA萃取三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得化合物57-1，2.0 g，产率86％，绿色固体。LC-MS(ESI)m/z:202[M+H]+.
步骤二：化合物57-2的合成
室温下，将化合物57-1(2.0g，9.90mmol)溶于氨的甲醇溶液(7N，20mL)，取2mL水封的雷尼镍，沉淀后移走上清液，加甲醇洗涤两次，静置沉淀后移走上清液，之后将沉淀物用甲醇稀释后加入反应体系，置换氢气三次后保持室温反应4小时。LC-MS监测反应完全。加50mL DCM和10mL甲醇稀释反应液后垫硅藻土过滤，滤液浓缩后经快速色谱柱分离纯化(DCM:MeOH,0-10％,20min)后得化合物57-2，700mg，产率34％，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:206[M+H]+.
步骤三：化合物57-3的合成
室温下，将2-氟-4-氯苯甲酰胺(1.2g，6.936mmol)溶于20mL DCE中，降温至0℃后缓慢滴加草酰氯(1.3g，10.24mmol)，缓慢升至室温后再升温至70℃搅拌16小时。之后浓缩除去过量草酰氯，溶解于3mL DCE后滴加至化合物57-2(700mg，3.4mmol)的DCE/DMF(20mL，5:1)溶液中，保持室温反应30分钟。有大量固体析出。过滤即得化合物57-3，1.5g，产率73％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:604[M+H]+.
步骤四：化合物57-4的合成
室温下，将化合物57-3(1.5g，2.5mmol)溶于30mL DMF中，降温至0℃，分批加入氢化钠(400mg，10mmol)，室温搅拌10分钟后升温至90℃搅拌16小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应。之后用1M的盐酸调节pH到6左右，有大量固体析出，过滤，滤饼用DCM/MeOH再次打浆得到化合物57-4，1.0g，产率71％，红色固体。LC-MS(ESI)m/z:564[M+H]+.
步骤五：化合物57的合成
室温下，将化合物57-4(100mg，0.18mmol)溶于3mL无水乙腈中，降温至0℃，加入DIEA(100mg，0.78mmol)和三氯氧磷(130mg，0.85mmol)，缓慢升至室温后升温至80℃搅拌6小时。反应液浓缩除去大量三氯氧磷，之后加入二甲胺的THF溶液(2mL，2.5N)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测反应完全。浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得到粗品化合物，之后经HPLC制备纯化后得化合物57，19mg，产率35％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:309.6[M/2+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(t,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(ddd,J＝17.5,8.8,2.0Hz,2H),6.50(d,J＝2.1Hz,1H),5.48(s,2H),3.33(s,6H),3.25(s,6H).
实施例58
合成方法
化合物58的合成方法参照实施例57，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:323.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(t,J＝2.2Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝17.6,8.8,2.0Hz,2H), 6.49(d,J＝2.1Hz,1H),5.47(s,2H),3.72(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.1Hz,2H),3.32(s,3H),3.23(s,3H),1.34-1.24(m,6H).
实施例59
合成方法
化合物59的合成方法参照实施例57，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为二甲基-D6-胺盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:315.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝16.2,8.7,2.0Hz,2H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),5.48(s,2H).
实施例60
合成路线
步骤一：化合物60-1的合成
室温下将2-溴噻吩-5-羧酸乙酯(1.5g，6.38mmol)、3-硝基苯硼酸(1.3g，7.66mmol)和碳酸钠(2.0g，19.15mmol)溶解在四氢呋喃(12mL)中，加入四三苯基膦钯(750mg，0.64mmol)和水(3mL)，氮气保护下升温至70℃搅拌18小时。TLC监测完全反应，加水30mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯， 0-50％，15min)，浓缩后即为化合物60-1，1.1g，产率62％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+.
步骤二：化合物60-2的合成
室温下将化合物60-1(1.1g，3.96mmol)溶解在胺-甲醇(75mL)溶液中，室温下搅拌4小时。TLC监测完全反应，减压旋蒸浓缩后固体即为化合物60-2，984mg，产率99％，淡黄色固体，化合物60-2无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z:250[M+H]+.
步骤三：化合物60-3的合成
室温下，将化合物60-2(500mg，2.01mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，逐滴加入四氢铝锂的四氢呋喃(2.5mL)溶液，氮气保护下，升温至70℃搅拌2小时。TLC监测完全反应，反应体系中加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)，浓缩后即为化合物60-3，146mg，产率35％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:206[M+H]+.
步骤四：化合物60-4的合成
0℃下将草酰氯(555mg，4.37mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(380mg，2.18mmol)的二氯乙烷DCE(5mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压旋蒸除去多余的草酰氯后，用DCE(2mL)稀释后滴入化合物60-3(146mg，0.71mmol)的DCE(3mL)体系中，反应在室温下搅拌3小时。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆，过滤后固体即为化合物60-4，248mg，产率58％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:604[M+H]+.
步骤五：化合物60-5的合成
0℃下将氢化钠(87mg，2.05mmol)加入到化合物60-4(248mg，0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(5mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3小时。LC-MS检测原料基本消失。反应体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后固体即为化合物60-5，70mg，产率30％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:564[M+H]+.
步骤六：化合物60的合成
0℃下将三氯氧磷(0.8mL)加入到化合物5(70mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)的乙腈ACN(4mL)溶液中。在氮气保护下，反应混合液在90℃下反应4小时，减压旋蒸去除多余的三氯氧磷。将二甲胺的四氢呋喃溶液(4mL)中滴入除去三氯氧磷的反应体系中，室温下搅拌30分钟。LC-MS检测完全反应。二氯甲烷/甲醇溶解后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，经HPLC制备纯化后得到化合物60，21.03mg，产率28.40％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:309.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.06-7.95(m,3H),7.82(t,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.8,2.1,1.1Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.8,3.6,2.0Hz,2H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),5.53(s,2H),3.31(s,6H),3.24(s,6H).
实施例61
合成方法
化合物61的合成方法参照实施例57，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲胺。LC-MS(ESI)m/z:295.5[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝2.1Hz,1H),8.83-8.77(m,1H),8.73-8.62(m,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.18-8.13(m,2H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝19.5,8.6,1.9Hz,2H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.55-5.42(m,2H),3.00(d,J＝4.4Hz,3H),2.95(d,J＝4.3Hz,3H).
实施例62
合成路线
步骤一：化合物62-1的合成
室温下，将2-氨基-6-溴吡啶(1g，5.8mmol)、1-H-4-氰基咪唑(540mg，5.8mmol)、碘化亚铜(110mg，0.6mmol)、反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(90mg，0.6mmol)和碳酸铯(5.6g，17.2mmol)溶于20mL无水DMF，置换氮气三次，升温至100℃油浴反应16小时。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤两次，浓缩后经乙醇打浆得化合物62-1，500mg，产率47％，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:186[M+H]+.
步骤二：化合物62-2的合成
室温下，将化合物62-1(500mg，2.7mmol)溶于氨的甲醇溶液(7N，10mL )，取2mL水封的雷尼镍，沉淀后移走上清液，加甲醇洗涤两次，静置沉淀后移走上清液，之后将沉淀物用甲醇稀释后加入反应体系，置换氢气三次后保持室温反应4小时。LC-MS监测反应完全。加50mL DCM和10mL甲醇稀释反应液后垫硅藻土过滤，滤液浓缩后经反向色谱柱分离纯化(水/乙腈，40％)后得化合物62-2，500mg，产率97％。LC-MS(ESI)m/z:190[M+H]+.
步骤三：化合物62-3的合成
室温下，将2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(920mg，5.3mmol)溶于10mL DCE中，降温至0℃后缓慢滴加草酰氯(1g，7.9mmol)，缓慢升至室温后再升温至70℃搅拌16小时。之后浓缩除去过量草酰氯，溶解于2mL DCE后滴加至化合物62-2(500mg，2.6mmol)的DCE/DMF(20mL，5:1)溶液中，保持室温反应1小时。有大量白色固体析出。过滤即得化合物62-3，957mg，产率62％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:588[M+H]+.
步骤四：化合物62-4的合成
室温下，将化合物62-3(957mg，1.6mmol)溶于10mL DMF中，降温至0℃，分批加入氢化钠(260mg，6.5mmol)，室温搅拌10分钟后升温至90℃搅拌16小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应。之后用1M的盐酸调节pH到6左右，有大量固体析出，过滤，滤饼用DCM/MeOH再次打浆得到化合物62-4，700mg，产率79％，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+.
步骤五：化合物62的合成
室温下，将化合物62-4(100mg，0.18mmol)溶于5mL无水乙腈中，降温至0℃，加入DIEA(0.5mL)和三氯氧磷(0.5mL)，缓慢升至室温后升温至80℃搅拌6小时。反应液浓缩除去大量三氯氧磷，之后加入二甲胺的THF溶液(3mL，2.5N)，室温搅拌30分钟。LCMS监测反应完全。浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,20min)得到粗品化合物，之后经HPLC制备纯化后得化合物62，19mg，产率17％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:301.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.24(t,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(dd,J＝14.2,8.5Hz,2H),7.77(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),5.21(s,2H),3.33(s,6H),3.23(s,6H).
实施例63
合成方法
化合物63的合成方法参照实施例62，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:315.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝1.4Hz,1H),8.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.98(dd,J＝11.0,8.5Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),5.19(s,2H),3.72(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(q,J＝7.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.21(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例64
合成方法
化合物64的合成方法参照实施例46，区别在于把步骤五中的甲乙胺替换为甲胺。LC-MS(ESI)m/z:272.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.5Hz,1H),8.12-8.05(m,2H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.09(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(s,2H),6.35(d,J＝1.9Hz,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.97(d,J＝4.4Hz,3H),2.26-2.15(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.23(s,1H),1.05-0.97(m,4H).
实施例65
合成方法
化合物65的合成方法参照实施例62，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为甲胺。LC-MS(ESI)m/z:287.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.89(m,1H),8.61-8.56(m,1H),8.48(s,1H),8.20(dt,J＝15.4,8.3Hz,2H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.51(d,J＝1.9Hz,1H),5.20(s,2H),2.98(d,J＝4.3Hz,3H),2.92(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例66
合成路线
步骤一：化合物66-1的合成
向含5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol)和(5-氨基吡啶-3-基)硼酸(0.75g，5.1mmol)的二氧六环(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合液中加入含碳酸钠(1.35g，12.9mmol)的水溶液(2mL)，置换氮气后，加入1，1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.30g，0.43mmol)，在氮气氛围下，升温到70℃，反应5个小时。TLC检测反应结束后，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩后，用乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相。用无水硫酸钠干燥，浓缩后，通过柱层析纯化(EA：PE＝22：25)得到化合物66-1，0.66g，为黄色油状，收率95％。LC-MS(ESI)m/z:249[M+H]+.
步骤二：化合物66-2的合成
向化合物66-1(0.44g，1.8mmol)中加入氨水(20mL)，室温搅拌24小时，LC-MS检测反应结束后，过滤、干燥，得到化合物66-2，0.27mg，为白色固体，收率65％。LC-MS(ESI)m/z:234[M+H]+.
步骤三：化合物66-3的合成
在0℃下向含有化合物66-2(0.25g,1.1mmol)的四氢呋喃(3mL)中逐滴滴加LiAlH4(1.7mL，2.5M in THF)，升温至80℃搅拌过夜。LC-MS检测反应结束后，向反应液中加入冰水淬灭，通过硅藻土过滤，用甲醇/二氯甲烷的混合溶液(MeOH:DCM＝1:10)洗涤滤饼，得到的滤液浓缩后，通过反向柱层析纯化，得到化合物66-3，0.10g，为淡黄色固体，收率44％。LC-MS(ESI)m/z:220[M+H]+.
步骤四：化合物66-4的合成
取化合物2-氟-4-氯苯甲酰胺(180mg,1.0mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，在氮气保护下在0℃下缓慢滴加草酰氯(0.2mL，1.6mmol),滴加完毕后，加热到55℃，搅拌1小时，然后升温到80℃，搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应混合物冷却至室温后，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂和过量草酰氯，得到白色固体混合物。将得到的固体混合物溶于二氯乙烷(1mL)，在氮气保护下在0℃下将该溶液缓慢滴加到化合物3的二氯乙烷(1mL)中，滴加完毕后，室温反应2小时，直至大量白色固体析出，过滤、干燥，得到化合物66-4，0.11g，收率36％，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:618[M+H]+.
步骤五：化合物66-5的合成
含有取化合物66-4(70mg，0.11mmol)溶于DMF(2.5mL)溶液中，在氮气保护下在0℃下加入NaH(27mg，60％石蜡)，加热到70℃，反应3小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加过量的水淬灭反应，用稀盐酸调节反应液的pH值至中性，大量白色固体析出，过滤得到固体，干燥，得到化合物66-5，50mg，收率77％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:578[M+H]+.
步骤六：化合物66的合成
将化合物66-5(30mg，0.052mmol)分散到乙腈(2mL)中，在氮气氛围在0℃下分别滴加DIEA(0.1mL)和POCl3(0.05mL)，升温到80℃回流4小时。待TLC显示反应完全后，将反应液降温至室温，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到固体混合物。在室温下向该固体混合物中迅速加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2.5mL，2M in THF)，室温搅拌。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到油状物。将该油状物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合液中，通过pre-TLC纯化(MeOH:DCM＝1:10)，再通过高效液相色谱纯化，得到化合物66，4.1mg,收率13％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:316.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(t,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15(s,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),5.46(s,2H),3.31(s,6H),3.25(s,6H),2.27(s,3H).
实施例67
合成方法
化合物67的合成方法参照实施例62，区别在于把步骤一中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-溴-4-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z:301.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝5.3Hz,1H),8.53(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.1Hz,1H),5.22(s,2H),3.32(s,6H),3.24(s,6H).
实施例68
合成路线
步骤一：化合物68-1的合成
室温下将5-溴-3-氨基吡啶(5.0g，28.90mmol)、双联频哪醇硼酸酯(29.4g，115.61mmol)和醋酸钾(8.1g，86.71mmol)溶解在50mL 1,4-二氧六环中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.2g，1.45mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。TLC监测完全反应，加石油醚(80mL×3)后过滤除去剩余的双联频哪醇硼酸酯，滤渣用二氯甲烷/甲醇＝10:1的溶液100mL溶解过滤除去剩余的醋酸钾。滤液浓缩后用乙酸乙酯100mL打浆。过滤后即为化合物68-1，4.6g，灰色固体，不经纯化处理直接用于后续反应。LC-MS(ESI)m/z:139[M+H]+.
步骤二：化合物68-2的合成
室温下将2-溴噻唑-4-羧酸甲酯(4.0g，18.02mmol)溶解在50mL胺-甲醇溶液中，室温下搅拌4小时。TLC监测完全反应，减压旋蒸浓缩后所得固体即为化合物68-2，3.6g，产率97％，黄色固体，化合物68-2无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z:207[M+H]+.
步骤三：化合物68-3的合成
室温下，将化合物68-2(1.0mg，4.86mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，向其中加入三乙胺(1.8mL)后降温至0℃，逐滴加入三氟乙酸酐(0.8mL)，室温下搅拌2小时。TLC监测完全反应，反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液(4mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-50％，15min)，浓缩后即为化合物68-3，846mg，产率92％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:189[M+H]+.
步骤四：化合物68-4的合成
室温下化合物68-3(500mg，2.66mmol)、化合物68-1(1.1g，7.98mmol)、碳酸钠(845mg，7.98mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，向其中加入水(1.25mL)和四三苯基膦钯(307mg，0.27mmol)，氮气保护下升温至70℃搅拌过夜。TLC监测完全反应，加入水(10mL)后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)，浓缩后即为化合物68-4，487mg，产率91％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:203[M+H]+.
步骤五：化合物68-5的合成
室温下将化合物68-4(487mg，2.41mmol)溶解在10mL胺-甲醇溶液中，向其中加入雷尼镍，氢气气氛中室温搅拌4小时。TLC监测完全反应，过滤除去雷尼镍，粗产品经过C18柱层析(乙腈：水，5-95％，15min)，减压旋蒸浓缩后所得固体即为化合物68-5，140mg，产率28％，淡黄色油状。LC-MS(ESI)m/z:207[M+H]+.
步骤六：化合物68-6的合成
0℃下将草酰氯(460mg，4.06mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(320mg，2.03mmol)的二氯乙烷DCE(5mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压旋蒸除去多余的草酰氯后，用DCE(2mL)稀释后滴入化合物68-5(140mg，0.67mmol)的DCE(3mL)体系中，反应在室温下搅拌3小时。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆，过滤后固体即为化合物68-6，299mg，产率74％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:604[M+H]+.
步骤七：化合物68-7的合成
0℃下将氢化钠(102mg，2.48mmol)加入到化合物68-6(299mg，0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(5mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3小时。LC-MS检测原料基本消失。反应体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后固体即为化合物68-7，246mg，产率87％，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:564[M+H]+.
步骤八：化合物68的合成
0℃下将三氯氧磷(0.8mL)加入到化合物68-7(60mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)的乙腈ACN(4mL)溶液中。在氮气保护下，反应混合液在90℃下反应4小时，减压旋蒸去除多余的三氯氧磷。将二甲胺的四氢呋喃溶液(4mL)中滴入除去三氯氧磷的反应体系中，室温下搅拌30分钟。LC-MS检测完全反应。二氯甲烷/甲醇溶解后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，经HPLC纯化后得到化合物68，20.57mg，产率30％，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(t,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),5.45(s,2H),3.37(s,6H),3.26(s,6H).
实施例69
合成方法
化合物69的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:324.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(t,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),5.44(s,2H),3.74(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.37(s,3H),3.24(s,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例70
合成方法
化合物70的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为甲胺。LC-MS(ESI)m/z:296.0[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(q,J＝4.8Hz,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(q,J＝4.6Hz,1H),8.32(t,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),5.47(s,2H),3.00(d,J＝4.4Hz,3H),2.95(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例71
合成方法
化合物71的合成方法参照实施例46，区别在于把步骤五中的甲乙胺替换为二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:279.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),6.90(t,J＝1.9Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(s,2H),6.38(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),3.30(s,6H),2.21(qd,J＝7.9,4.0Hz,1H),2.16-2.10(m,2H),2.08(s,2H),1.06-0.96(m,4H).
实施例72
合成路线
步骤一：化合物72-1的合成
室温下将5-溴-3-氨基吡啶(5.0g，28.90mmol)、双联频哪醇硼酸酯(29.4g，115.61mmol)和醋酸钾(8.1g，86.71mmol)溶解在50mL 1,4-二氧六环中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.2g，1.45mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。TLC监测完全反应，加石油醚(80mL×3)后过滤除去剩余的双联频哪醇硼酸酯，滤渣用二氯甲烷/甲醇＝10:1的溶液100mL溶解过滤除去剩余的醋酸钾。滤液浓缩后用乙酸乙酯100mL打浆。过滤后即为化合物72-1，4.6g，灰色固体，不经纯化处理直接用于后续反应。LC-MS(ESI)m/z:139[M+H]+.
步骤二：化合物72-2的合成
室温下将2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(5.0g，21.18mmol)溶解在50mL胺-甲醇溶液中，室温下搅拌4h。TLC监测完全反应，减压浓缩后得到化合物72-2(4.5g，黄色固体)，无需纯化直接用于下一步反应，产率100％。LC-MS(ESI)m/z:207[M+H]+。
步骤三：化合物72-3的合成
室温下，将化合物72-2(4.5g，21.74mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，向其中加入三乙胺11.3mL后降温至0℃，逐滴加入三氟乙酸酐5.0mL，室温下搅拌2h。TLC监测完全反应，反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液40mL淬灭，用二氯甲烷(80mL x3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-50％，15min)得到化合物3(4.1g，淡黄色固体)，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:189[M+H]+.
步骤四：化合物72-4的合成
室温下化合物72-3(4.1g，21.69mmol)、化合物72-1(3.3g，23.86mmol)、碳酸钠(6.9g，65.07mmol)溶解在50mL四氢呋喃中，向其中加入水(12.5mL)和四三苯基膦钯(1.2g，1.08mmol)，氮气保护下升温至70℃搅拌过夜。TLC监测完全反应，加入水60mL后用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)得到化合物72-4(2.1g，红色固体)，产率48％。LC-MS(ESI)m/z:203[M+H]+.
步骤五：化合物72-5的合成
室温下将化合物72-4(2.1g，10.34mmol)溶解在20mL胺-甲醇溶液中，向其中加入雷尼镍，氢气气氛下室温搅拌4h。TLC监测完全反应，过滤除去雷尼镍，粗产品经过C18柱层析(乙腈：水，5-95％，15min)得到化合物72-5(1.8g，淡黄色油状)，产率84％。LC-MS(ESI)m/z:207[M+H]+.
步骤六：化合物72-6的合成
0℃下将草酰氯(5.9g，52.14mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(4.1g，26.07mmol)的二氯乙烷DCE(50mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压除去多余的草酰氯后，用DCE(20mL)稀释后滴入化合物72-5(1.8g，8.69mmol)的DCE(20mL)体系中，反应在室温下搅拌3h。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆，过滤后得到化合物72-6(2.7g，红色固体)，产率51％。LC-MS(ESI)m/z:605[M+H]+.
步骤七：化合物72-7的合成
0℃下将氢化钠(0.9g，22.30mmol)加入到化合物72-6(2.7g，4.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(30mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3h。LC-MS检测原料基本消失。反应体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后得到化合物72-7(2.1g，淡红色固体)，产率83％。LC-MS(ESI)m/z:565[M+H]+.
步骤八：化合物72的合成
0℃下将三氯氧磷(0.8mL)加入到化合物72-7(60mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)的乙腈ACN(4mL)溶液中。在氮气保护下，反应混合液在90℃下反应4h，减压去除多余的三氯氧磷。将氘代二甲胺的四氢呋喃溶液(4mL)中滴入除去三氯氧磷的反应体系中，室温下搅拌30min。LC-MS检测完全反应。二氯甲烷/甲醇溶解后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，经HPLC纯化后得到化合物72(3.61mg，白色固体)，产率10.42％。LC-MS(ESI)m/z:316.1[M/2+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),8.32(dd,J＝11.9,2.1Hz,1H),8.21(t,J＝9.0,7.2Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),6.53(t,J＝2.5Hz,1H),5.56(s,2H).
实施例73
合成方法
化合物73的合成方法参照实施例62，区别在于把步骤一中的2-氨基-6-溴吡啶替换为4-氨基-6-溴嘧啶。LC-MS(ESI)m/z:302.1[M/2+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝1.1Hz,1H),8.71(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(d,J＝1.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.32(s,6H),3.25(s,6H).
实施例74
合成方法
化合物74的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:321.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(t,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H),7.24-7.18(m,3H),5.52(s,2H),5.37-5.29(m,2H),4.95-4.01(m,8H),3.26-3.20(m,2H).
实施例75
合成方法
将NaH(5.5mg，0.23mmol)在0℃下分批缓慢加入到化合物71(30mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，氮气条件下室温搅拌半小时后，将碘甲烷(23mg，0.16mmol)滴加进反应液中，继续室温搅拌一小时后TCL检测反应完全。后处理：反应液滴加入冰水中淬灭，用乙酸乙酯50mL萃取三次，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩经HPLC纯化得化合物75，(8mg，收率27％)，LC-MS(ESI)m/z:293.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.40(m,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.15(d,J＝6.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.40-6.35(m,1H),3.92(s,2H),3.34(s,6H),3.30(s,6H),2.23(dd,J＝12.4,6.2Hz,2H),1.91(s,1H),1.24(s,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,4H).
实施例76
合成方法
化合物76的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为氘代二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:315.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.33(d,J＝3.7Hz,1H),7.21(ddd,J＝10.2,8.7,2.0Hz,2H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),5.51(s,2H).
实施例77
合成方法
化合物77的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为吡咯烷。LC-MS(ESI)m/z:335.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(t,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.32(d,J＝3.7Hz,1H),7.21(td,J＝8.7,2.1Hz,2H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.90-3.72(m,7H),2.03-1.86(m,9H).
实施例78
合成方法
化合物78的合成方法参照实施例72，区别在于把步骤八中的氘代二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:324.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(t,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),6.52(d,J＝2.1Hz,1H),5.55(s,2H),3.72(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.23(s,3H),1.35-1.27(m,6H).
实施例79
合成路线
步骤一：化合物79-1的合成
室温下将2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(5.0g，21.18mmol)溶解在50mL胺-甲醇溶液中，室温下搅拌4h。TLC监测完全反应，减压浓缩后得到化合物79-1(4.5g，黄色固体)，无需纯化直接用于下一步反应，产率100％。LC-MS(ESI)m/z:207[M+H]+.
步骤二：化合物79-2的合成
室温下，将化合物79-1(4.5g，21.74mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，向其中加入三乙胺11.3mL后降温至0℃，逐滴加入三氟乙酸酐5.0mL，室温下搅拌2h。TLC监测完全反应，反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液40mL淬灭，用二氯甲烷(80mL x3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-50％，15min)得到化合物79-2(4.1g，淡黄色固体)，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:189[M+H]+.
步骤三：化合物79-3的合成
室温下，将化合物79-2(2.0g，10.58mmol)溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入3-叔丁氧羰基氨基哌啶(2.3g，11.64mmol)和碳酸钾(4.4g，31.74mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)得到化合物79-3(2.9g，白色固体)，产率89％。LC-MS(ESI)m/z:309[M+H]+.
步骤四：化合物79-4的合成
室温下将化合物79-3(2.9g，9.42mmol)溶解在20mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液20mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物79-4的盐酸盐(2.2g，白色固体)，产率96％。LC-MS(ESI)m/z:209[M+H]+.步骤五：化合物79-5的合成
室温下将化合物79-4的盐酸盐(2.2g，9.02mmol)溶解在25mL胺-甲醇溶液中，向其中加入雷尼镍，氢气保护下室温搅拌4h。TLC监测完全反应，过滤除去雷尼镍， 粗产品经过C18柱层析(乙腈：水，5-95％，15min)得到化合物79-5(1.7g，白色固体)，产率88％。LC-MS(ESI)m/z:213[M+H]+
步骤六：化合物79-6的合成
0℃下将草酰氯(6.1g，47.88mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(4.1g，23.94mmol)的二氯乙烷DCE(50mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压旋蒸除去多余的草酰氯后，用DCE(20mL)稀释后滴入化合物79-5(1.7g，7.98mmol)的DCE(30mL)体系中，反应在室温下搅拌3h。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆过滤后得到化合物6(2.5g，白色固体)，产率51％。LC-MS(ESI)m/z:611[M+H]+.
步骤七：化合物79-7的合成
0℃下将氢化钠(0.8g，20.46mmol)加入到化合物79-6(2.5g，4.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(25mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3h。LC-MS检测原料基本消失。反应体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后得到化合物79-7(1.7g，白色固体)，产率70％。LC-MS(ESI)m/z:591[M+H]+.
步骤八：化合物79的合成
0℃下将三氯氧磷(0.8mL)加入到化合物79-7(60mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)的乙腈ACN(4mL)溶液中。在氮气保护下，反应混合液在90℃下反应4h，减压旋蒸去除多余的三氯氧磷。将N-乙基甲基胺的四氢呋喃溶液4mL中滴入反应体系后，室温下搅拌30min。LC-MS检测完全反应。二氯甲烷/甲醇溶解后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，经HPLC制备纯化后得到化合物79(2.76mg，白色固体)，产率8.5％。LC-MS(ESI)m/z:327[M/2+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝5.4,3.4Hz,2H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.22-7.18(m,2H),5.29(s,2H),3.95-3.84(m,1H),3.61(q,J＝23.2,7.0Hz,4H),3.39(s,3H),3.32(s,3H),3.22(s,3H),3.19(s,3H),2.03-1.95(m,4H),1.77-1.71(m,2H),1.50-1.41(m,2H).
实施例80
合成方法
化合物80的合成方法参照实施例79，区别在于把步骤八中的甲乙胺替换为二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.20(ddd,J＝8.6,6.5,1.9Hz,2H),5.33-5.25(m,2H),4.16(t,1H),3.96(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.72(d,J＝12.9Hz,1H),3.24(s,6H),3.21(s,6H),3.15-3.07(m,1H),2.80-2.71(m,1H),1.81-1.70(m,3H).
实施例81
合成路线
步骤一：化合物81-1的合成
将氢氧化钾(1.1g，19.6mmol)加入到3-硝基溴苄(4g，18.5mmol)的1，3-丙二醇(40mL)溶液中，氮气条件下80℃反应三小时。待反应液冷却后加300mL水和500mL二氯甲烷萃取，反复三次，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱层析纯化(EA：PE＝20％)浓缩得到化合物81-1(2.4g，LC-MS(ESI)m/z:212[M+H]+，收率62％)。步骤二：化合物81-2的合成
将化合物81-1(2.4g，11.3mmol)，三异丙基氯硅烷(4.4g，22.8mmol)和咪唑(2.3g，33.8mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，氮气条件下室温搅拌过夜反应，TLC监测反应完全。反应液加200mL水和250mL二氯甲烷萃取，反复三次，合并有机相，硅胶柱层析纯化浓缩得到化合物82-2(4g，LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+，收率96％)。步骤三：化合物81-3的合成
将铁粉与氯化铵溶于水中氮气条件下100℃加热搅拌半小时后加入化合物81-2(1 g，2.72mmol)100℃加热搅拌过夜反应，TLC监测反应完全。待反应液冷却后过滤，滤液加100mL水和200mL二氯甲烷萃取，反复三次，合并有机相，浓缩得到化合物82-3(700mg，LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+，收率76％)。
步骤四：化合物81-4的合成
室温下，将2-氟-4-氯苯甲酰胺(434mg，2.5mmol)溶于10mL DCE中，降温至0℃后缓慢滴加草酰氯(470mg，3.7mmol)，缓慢升至室温后再升温至70℃搅拌16小时。浓缩除去过量草酰氯，溶解于2mL DCE后滴加至化合物81-3(700mg，2.07mmol)的DCE溶液中，保持室温反应3小时。有大量白色固体析出。过滤即得白色固体标题化合物81-4(650mg，LC-MS(ESI)m/z:537[M+H]+，收率60％)。
步骤五：化合物81-5的合成
室温下，将化合物81-4(650mg，1.2mmol)溶于8mL DMF中，降温至0℃，滴加NaHMDS(2mol/L，0.6mL)，室温搅拌10分钟后升温至65℃搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应。反应液加50mL水和150mL二氯甲烷萃取，反复三次，合并有机相，硅胶柱层析纯化浓缩得到化合物81-5(570mg，LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+，收率92％)。
步骤六：化合物81-6的合成
室温下，将化合物81-5(570mg，1.1mmol)溶于10mL无水乙腈中，降温至0℃，加入DIEA(712mg，0.96mL)和三氯氧磷(493mg，0.3mL)，缓慢升至室温后升温至80℃搅拌6小时。反应液浓缩除去大量三氯氧磷，之后加入二甲胺的四氢呋喃溶液(5mL，2M in THF)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测反应完全。浓缩后经色谱柱层析分离(EA,100％，6min)得到化合物81-6(488mg，LC-MS(ESI)m/z:544[M+H]+，收率81％)。
步骤七：化合物81-7的合成
将化合物81-6(488mg，0.89mmol)溶于10mL甲醇中，在0℃向反应液中滴加四丁基氟化铵(1.7ml，1.78mmol)，室温搅拌反应半小时。LC-MS监测反应完全。加80mL食盐水和100mL二氯甲烷萃取，反复三次，将有机相浓缩后得到化合物81-7(207mg，LC-MS(ESI)m/z:388[M+H]+，收率61％)。
步骤八：化合物81-8的合成
将化合物81-7(200mg，0.51mmol)溶于10mL丙酮与1ml乙酸的混合溶液中，在0℃向反应液中滴加琼斯试剂(0.4ml，1.02mmol)，室温搅拌反应八个小时，LC-MS监测反应完全。加40mL水和50mL乙酸乙酯萃取，反复三次，将有机相浓缩后经HPLC纯化得30mg化合物81-8(66mg，LC-MS(ESI)m/z:402[M+H]+，收率32％)。
步骤九：化合物81的合成
将化合物81-8(20mg，0.05mmol)的DMF(0.3mL)溶液滴加到TBTU(48mg，0.15mmol)和三乙胺(20mg，0.19mmol)的DMF(0.3mL)溶液中，最后滴加化合物23-2(9.5mg，0.05mmol)的DMF(0.3mL)溶液，50℃反应半小时，TLC显示原料反应完全。待反应液冷却后加10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，反复三次，有机食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩经HPLC纯化,化合物811.5mg(LC-MS(ESI)m/z:279.6[M/2+H]+，收率5.4％)。
实施例82
合成方法
化合物82的合成方法参照实施例72，区别在于把步骤八中的氘代二甲胺替换为二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(t,J＝2.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),5.56(s,2H),3.32(s,6H),3.25(s,6H).
实施例83
合成方法
化合物83的合成方法参照实施例72，区别在于把步骤八中的氘代二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:322.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(t,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝5.3,3.4Hz,2H),7.22(dt,J＝8.7,2.3Hz,2H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.56(s,2H),3.53(t,8H),2.45-2.36(m,4H).
实施例84
合成方法
化合物84的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤二中的氢气替换为氘气。LC-MS(ESI)m/z:310.4[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.33(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(ddd,J＝10.2,8.9,2.1Hz,2H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),3.32(s,6H),3.25(s,6H).
实施例85
合成路线
步骤一：化合物85的合成
0℃下将三氯氧磷(1.0mL)加入到化合物72-7(80mg，0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.0mL)的乙腈CAN(5mL)溶液中。在氮气保护下，反应混合液在90℃下反应4h，减压旋蒸去除多余的三氯氧磷。将4mL水滴入反应体系后，室温下搅拌30min。LC-MS检测完全反应。用二氯甲烷/甲醇溶解后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，经HPLC纯化后得到化合物85(3.05mg，白色固体)，产率3.86％。LC-MS(ESI)m/z:565.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,2H),9.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(t,J＝2.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.02(dd,J＝18.2,8.4Hz,2H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(dq,J＝8.5,3.4,1.8Hz,2H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),5.59(s,2H).
实施例86
合成方法
化合物86的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤二中的氢气替换为氘气，步骤五中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:324.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,1H),7.22(td,J＝9.9,9.4,2.1Hz,2H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),3.68(dq,J＝25.6,7.0Hz,4H),3.31(s,3H),3.23(s,3H),1.30(dd,J＝15.1,8.0Hz,6H).
实施例87
合成方法
化合物87的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤二中的氢气替换为氘气，步骤五中的二甲胺替换为甲基异丙基胺。LC-MS(ESI)m/z:338.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(t,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.21(ddd,J＝10.9,8.7,2.1Hz,2H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),4.77(dp,J＝28.9,6.6Hz,2H),3.15(s,3H),3.07(s,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H),1.24(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例88
合成方法
化合物88的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤二中的氢气替换为氘气，步骤五中的二甲胺替换为乙胺。LC-MS(ESI)m/z:310.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(t,J＝5.5Hz,1H),8.48(t,J＝5.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),3.58-3.45(m,4H),1.24(d,J＝4.1Hz,3H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例89
合成路线
步骤一：化合物89的合成
室温下，将化合物76(5mg，0.00794mmol)溶于0.4mL二氯甲烷和0.1mL甲醇的混合溶液中，加入30μL盐酸二氧六环溶液(4N)，保持室温搅拌20分钟。之后减压浓缩后冻干得4mg化合物89，白色固体。LC-MS(ESI)m/z:315.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(dd,J＝12.8,8.8Hz,2H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝3.7Hz,1H),7.37(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(dt,J＝9.0,2.4Hz,2H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),5.55(s,2H).
实施例90
合成方法
化合物90的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为氨的甲醇溶液。LC-MS(ESI)m/z:281.5[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.46-8.39(m,2H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),8.1-8.07(m,3H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.32-7.24(m,4H),6.45(d,J＝1.9Hz,1H),5.51(s,2H).
实施例91
合成方法
化合物91的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为N,O-二甲基羟胺。LC-MS(ESI)m/z:325.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝9.0Hz,1H),8.47-8.44(m,2H),8.09(t,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝3.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.8Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),5.59-5.54(m,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.50(s,3H),3.44(s,3H).
实施例92
合成方法
化合物92的合成方法参照实施例79，区别在于把步骤八中的甲乙胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:325.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.70(m,4H),7.38(s,1H),7.19(dt,J＝8.7,6.8,1.9Hz,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J＝270.0Hz,8H),3.99-3.82(m,2H),3.71(d,J＝13.3Hz,1H),3.09(td,J＝13.0,12.4,4.3Hz,1H),2.77(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),2.43-2.33(m,4H),2.17(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.76(q,J＝10.7,7.7Hz,2H).
实施例93
合成方法
化合物93的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:346.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(t,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.32(d,J＝3.8Hz,1H),7.23(td,J＝12.0,8.7,2.0Hz,2H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.73(m,8H),4.07-3.92(m,2H).
实施例94
合成方法
化合物94的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤二中的氢气替换为氘气，步骤五中的二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:322.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(t,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(q,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.31(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),7.21(ddd,J＝12.1,8.7,2.0Hz,2H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.53(d,J＝311.1Hz,8H),2.46-2.43(m,2H),2.40(m,2H).
实施例95
合成方法
化合物95的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为3-甲基-3-氮杂环丁烷醇盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:351.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(t,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H),7.20(td,J＝10.1,8.7,2.0Hz,2H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),5.87(s,1H),5.81(s,1H),5.52(s,2H),4.36(m,J＝255.2Hz,8H),1.48(s,3H),1.44(s,3H).
实施例96
合成方法
化合物96的合成方法参照实施例79，区别在于把步骤八中的甲乙胺替换为水。LC-MS(ESI)m/z:571.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),11.58(s,1H),7.99(t,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,2H),7.41(s,1H),7.32(ddd,J＝12.5,8.4,1.7Hz,2H),5.33(s,2H),3.98(d,J＝12.4Hz,1H),3.86(t,J＝11.7Hz,1H),3.81(d,J＝13.1Hz,1H),3.05(t,J＝12.6Hz,1H),2.04-1.99(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.77(q,1H),1.48-1.44(m,1H).
实施例97
合成方法
化合物97的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为甲乙异丙基胺。LC-MS(ESI)m/z:338.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝4.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(t,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,1H),7.57(s,1H),7.25(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7Hz,1H),6.58(d,J＝1.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.87-4.78(m,1H),4.77-4.67(m,1H),3.17(s,3H),3.07(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H),1.23(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例98
合成方法
化合物98的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:335.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(t,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.20(td,J＝8.3,2.0Hz,2H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.35(m,J＝208.4Hz,8H),2.95-2.80(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例99
合成方法
化合物99的合成方法参照实施例47，区别在于把步骤五中的二甲胺替换为3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:357.5[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(t,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.33(d,J＝3.7Hz,1H),7.25(td,J＝8.5,2.0Hz,2H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.56(s,2H),5.11-4.76(m,8H).
实施例100
合成方法
化合物100的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:322.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(t,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.25(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.58(d,J＝1.9Hz,1H),5.46(s,2H),2.50-2.37(m,8H),1.24(s, 2H),0.89-0.77(m,2H).
实施例101
合成路线
步骤一：化合物101-1的合成
室温下将2,4,7-三氯喹唑啉(5.0g，21.44mmol)溶解在50mL四氢呋喃(THF)中，向其中加入N-乙基甲基胺的四氢呋喃溶液(2M)15mL(31.12mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，减压旋蒸浓缩后得到化合物101-1(3.7g，白色固体)，无需纯化直接用于下一步反应，产率68％。LC-MS(ESI)m/z:256[M+H]+.
步骤二：化合物101-2的合成
室温下，将化合物101-1(3.7g，14.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，升温至100℃搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(80mL x3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-20％，15min)得到化合物101-2(3.1g，淡黄色固体)，产率90％。LC-MS(ESI)m/z:238.0[M+H]+.
步骤三：化合物101-3的合成
室温下，将化合物101-2(1.0g，4.20mmol)溶解在10mLN,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入2-溴-5-溴甲基噻唑(1.3g，5.04mmol)和碳酸钾(1.8g，12.61mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物101-3(970mg，白色固体)，产率56％。LC-MS(ESI)m/z:413[M+H]+.
步骤四：化合物101-4的合成
0℃下将草酰氯(5.5g，43.01mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(3.7g，21.51mmol)的二氯乙烷DCE(50mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压除去多余的草酰氯后，用DCE(20mL)稀释后滴入1-Boc-3-氨基吡咯烷(2.0g，10.75mmol)的DCE(30mL)体系中，反应在室温下搅拌3h。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆过滤后得到化合物101-4(3.7g，白色固体)，产率89％。LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+.
步骤五：化合物101-5的合成
0℃下将氢化钠(960mg，24.03mmol)加入到化合物4(3.7g，9.61mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(40mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3h。LC-MS检测原料基本消失。反应体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后得到化合物101-5(2.7g，白色固体)，产率77％。LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+.
步骤六：化合物101-6的合成
室温下将化合物101-5(2.7g，7.40mmol)溶解在30mL乙腈中，向其中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(5.8g，11.10mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(9mL，18.49mmol)，而后逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(3.9g，25.89mmol)。反应混合液在室温下搅拌30min，TLC监测完全反应。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)得到化合物101-6(2.1g，白色固体)，产率72％。LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+.
步骤七：化合物101-7的合成
室温下将化合物101-6(2.1g，5.36mmol)溶解在20mL1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液20mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物101-7的盐酸盐(1.7g，白色固体)，产率97％。LC-MS(ESI)m/z:292[M+H]+.步骤八：化合物101的合成
室温下将化合物101-7(50mg，0.15mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物101-3(62mg，0.15mmol)和碳酸铯(148mg，0.45mmol)。反应混合液在120℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物101(1.27mg，白色固体)，产率1.36％。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M/2+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.72(dd,J＝12.4,2.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.20(d,2H),5.29(s,2H),3.75-3.69(m,1H),3.66(q,2H),3.64-3.61(m,1H),3.41(q,1H),3.22(s,9H),2.71-2.55(m,2H),2.30-2.21(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例102
合成路线
步骤一：化合物102-1的合成
0℃下将草酰氯(5.5g，43.01mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(3.7g，21.51mmol)的二氯乙烷DCE(50mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压除去多余的草酰氯后，用DCE(20mL)稀释后滴入1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(2.0g，9.98mmol)的DCE(30mL)体系中，反应在室温下搅拌3h。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆过滤后得到化合物102-1(3.9g，白色固体)，产率98％。LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+.
步骤二：化合物102-2的合成
0℃下将氢化钠(980mg，24.43mmol)加入到化合物102-1(3.9g，9.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(40mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3h。LC-MS检测原料基本消失。反应体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后得到化合物102-2(2.2g，白色固体)，产率59％。LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+.
步骤三：化合物102-3的合成
室温下将化合物102-2(2.2g，5.80mmol)溶解在30mL乙腈中，向其中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(4.5g，8.71mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(8mL，14.51mmol)，而后逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(3.1g，20.31mmol)。反应混合液在室温下搅拌30min，TLC监测完全反应。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)得到化合物102-3(2.0g，白色固体)，产率85％。LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+.
步骤四：化合物102-4的合成
室温下将化合物102-3(2.0g，4.92mmol)溶解在20mL1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液20mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩得到化合物102-4的盐酸盐(1.5g，白色固体)，产率89％。LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+.步骤五：化合物102的合成
室温下将化合物102-4(15mg，0.05mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物101-3(20mg，0.05mmol)和碳酸铯(50mg，0.15mmol)。反应混合液在120℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物102(1.22mg，白色固体)，产率3.8％。LC-MS(ESI)m/z:319.1[M/2+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.79(dd,J＝17.2,2.0Hz,2H),7.41(s,1H),7.20(td,J＝8.9,7.1,1.9Hz,2H),5.29(d,J＝3.8Hz,2H),4.22-4.13(m,1H),4.00-3.93(m,2H),3.89(t,1H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.64(q,J＝7.0Hz,2H),3.34(t,3H),3.22(s,3H),3.21(s,6H),3.16-3.05(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.04-1.99(m,2H).
实施例103
合成方法
化合物103的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:336.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.46(s,2H),5.10-3.75(m,8H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例104
合成方法
化合物104的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:358.0[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(t,J＝2.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.62(s,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.66(s,1H),5.51(s,2H),5.18-4.78(m,8H).
实施例105
合成方法
化合物105的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:347.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(t,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.59(s,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),5.48(s,2H),5.12-4.32(m,8H),4.04(tt,J＝8.9,6.1Hz,1H),3.98(tt,J＝9.1,6.1Hz,1H).
实施例106
合成方法
化合物106的合成方法参照实施例101，区别在于把步骤一中的甲乙胺替换为二甲胺。LC-MS(ESI)m/z:306.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(d,1H),7.72(dd,J＝13.6,2.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,2H),4.07-3.96(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.24(s,6H),3.22(s,6H),2.64-2.57(m,1H),2.27(q,J＝8.1,4.1Hz,1H),2.04-1.99(m,2H).
实施例107
合成方法
化合物107的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为N,O-二甲基羟胺。LC-MS(ESI)m/z:326.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(d,J＝9.0Hz,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),5.51(s,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H).3.52(s,6H).
实施例108
合成方法
化合物108的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为3-甲基-3-氮杂环丁烷醇盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:352.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),5.88(s,1H),5.81(s,1H),5.46(s,2H),4.88-3.95(m,8H),1.49(s,3H),1.45(s,3H).
实施例109&110
将化合物79通过SFC拆分得到单一构型化合物109(79-P1)和110(79-P2)。
实施例111&112
将化合物80通过SFC拆分得到单一构型化合物111和112。
实施例113&114
合成路线
步骤一：化合物113-1的合成
室温下，将哌嗪(930mg,10.8mmol)溶于20mL无水乙腈中，加入1-溴-2-丁醇(5g，32.7mmol)和碳酸钾(6.4g，46.4mmol)，之后升温至80℃反应过夜。TLC点板后用碘显色剂显色监测反应完全，温度降至室温后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩后通过柱层析纯化得到1.4g化合物113-1，白色固体，收率64％。LC-MS(ESI)m/z:231[M+H]+.
步骤二：化合物113-2的合成
室温下，将化合物113-1(1.4g,6.93mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，降温至0℃，分批次加入四溴化碳(6.4g，19.3mmol)，之后分批加入三苯基膦(3.4g，13.0mmol)，缓慢升至室温后搅拌2小时。TLC点板后用碘显色剂显色监测反应完全，体系经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-100％,15min)得到700mg化合物113-2，黄色油状，收率31％。LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+.
步骤三：化合物113&114的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg,0.446mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(250mg，1.812mmol)，升温至100℃搅拌20分钟，之后加入化合物113-2(150mg，0.459mmol)，保持100℃搅拌20分钟。LC-MS监测反应完全，体系经快速色谱柱层析分离(EA:MeOH,0-30％,15min)得到50mg粗品混合物。之后经HPLC制备纯化后得化合物113及114。
化合物113：12mg，白色固体，收率8％，LC-MS(ESI)m/z:214.4[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.10(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.59-7.47(m,2H),7.29-7.17(m,2H),4.12-3.97(m,2H),3.20(s,3H),3.30-3.24(m,9H),3.23-3.20(m,2H),3.19-3.17(m,2H),3.00-2.94(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.62-2.60(m,2H),2.42-2.36(m,4H),0.93-0.88(m,6H)
化合物114：9mg，白色固体，收率6％，LC-MS(ESI)m/z:214.4[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)7.94(dd,J＝8.7,3.5Hz,2H),7.55(d,J＝10.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.9Hz,2H),4.12-3.94(m,5H),3.49(q,2H),3.30(q,2H),3.22(d,J＝3.2Hz,12H),2.62-2.60(m,2H),2.43-2.41(m,1H),2.39-2.38(m,1H),2.34-2.32(m,2H),2.30-2.28(m,2H),0.88-0.86(m,6H).
实施例115
合成方法
化合物115的合成方法参照实施例68，区别在于把步骤八中的二甲胺替换为4-甲 基哌嗪。LC-MS(ESI)m/z:365.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.3Hz,1H),8.37–8.31(m,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),5.50(s,2H),4.55-4.18(m,5H),3.58(s,3H),3.56(s,3H),2.89-2.76(m,11H).
实施例116
合成方法
化合物116的合成方法参照实施例102，区别在于把步骤三中的二甲胺替换为氮杂环丁烷，步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-7-氯-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:319.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝5.7,2.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.19(td,2H),5.29(d,J＝6.4Hz,2H),4.71-4.08(m,4H),3.95-3.87(m,2H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.24(s,6H),3.09(td,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.77(q,J＝15.6Hz,1H),2.37(q,2H),2.04-1.95(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.70(d,J＝12.0Hz,1H).
实施例117
合成方法
化合物117的合成方法参照实施例102，区别在于把步骤三中的二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:326.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝5.7,2.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.16(td,2H),5.27(d,J＝6.4Hz,2H),4.74-4.18(m,4H),3.99-3.79(m,2H),3.72(q,2H),3.62(m,1H),3.29(s,3H),3.13(t,3H),3.09(td,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.77(q,J＝15.6Hz,1H),2.27(q,2H),2.19-1.95(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.66(d,J＝12.0Hz,1H).
实施例118
合成方法
化合物118的合成方法参照实施例101，区别在于把步骤一中的甲乙胺替换为二甲 胺，步骤六中的二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:312.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.70(m,3H),7.38(s,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),5.30(s,2H),4.49(s,2H),3.72(dd,J＝9.6,7.0Hz,2H),3.69-3.66(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.61(t,J＝9.5Hz,2H),3.24(s,6H),2.54(m,1H),2.44(m,1H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),2.24(td,J＝8.1,3.8Hz,1H).
实施例119
合成路线
步骤一：化合物119-1的合成
室温下，将2-溴噻唑-4-甲醛(1g,5.21mmol)溶于10mL THF中，降温至0℃，在氮气保护下缓慢滴加甲基溴化镁(3N)，之后升至室温反应1小时。LCMS监测反应完全，冰浴下滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，加EA萃取三次，合并有机相浓缩后,经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-50％,10min)得到737mg化合物119-1，收率68％。LC-MS(ESI)m/z:208[M+H]+.
步骤二：化合物119-2的合成
室温下，将化合物119-1(737mg，3.54mmol)溶于10mL干燥的DCM中，降温至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三溴化磷(1.5g，5.54mmol)，之后升至室温反应1小时。LC-MS监测反应完全。冰浴下将体系滴加到碳酸氢钠溶液中淬灭反应，加DCM萃取三次，合并有机相浓缩后,经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-50％,10min)得到780mg化合物119-2，收率82％。LC-MS(ESI)m/z:270[M+H]+.
步骤三：化合物119-3的合成
室温下，将化合物119-2(300mg，1.102mmol)和7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(250mg，1.12mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(460mg，3.33mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到35mg化合物119-3，收率8％。LC-MS(ESI)m/z:413[M+H]+.
步骤四：化合物119的合成
室温下，将化合物119-3(35mg，0.0847mmol)和7-氯-4-(二甲基氨基)-1-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(101-7，30mg，0.103mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(83mg，0.255mmol)，升温至120℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离 (DCM:MeOH,0-10％,10min)得到30mg淡黄色粗品，之后经HPLC制备纯化后得3.9mg化合物119，收率6％。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝8.7,4.9Hz,2H),7.74(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),7.21(dt,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.13(ddd,J＝8.7,5.2,2.0Hz,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.17-6.09(m,1H),5.34-5.29(m,1H),3.77-3.60(m,4H),3.23-3.21(m,12H),2.70-2.63(m,2H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例120
合成方法
化合物120的合成方法参照实施例119，区别在于把步骤四中的101-7替换为7-氯-4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:299.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝3.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dt,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.65(d,J＝6.1Hz,1H),6.18-6.07(m,1H),5.60-5.48(m,1H),3.80-3.63(m,4H),3.22(s,6H),2.68-2.56(m,2H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例121&122
合成方法
化合物121和122的合成方法参照实施例113和114，区别在于把步骤一中的1-溴-2-丁醇替换为2-碘乙醇，。
化合物121：LC-MS(ESI)m/z:195.7[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.26(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),4.37(dd,J＝24.0,18.4Hz,2H),4.11(dd,J＝25.5,19.1Hz,2H),3.41-3.47(m,4H),3.31(s,6H),3.22(s,6H),2.69(dd,J＝17.6,12.0Hz,2H),2.34-2.42(m,6H).
化合物122：LC-MS(ESI)m/z:195.7[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.95(t,J＝6.7Hz,2H),7.51(d,J＝1.7Hz,2H),7.19(dd,J＝8.8,1.7Hz,2H),4.14(t,J＝6.6Hz,4H),3.22(s,12H),2.51-2.47(m,4H).
实施例123
合成路线
步骤一：化合物123-1的合成
室温下将2,4,7-三氯喹唑啉(5.0g，21.44mmol)溶解在50mL四氢呋喃(THF)中，向其中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，17mL，31.12mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，减压旋蒸浓缩后得到化合物123-1(3.8g，白色固体)，无需纯化直接用于下一步反应，产率74％。LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+.
步骤二：化合物123-2的合成
室温下，将化合物123-1(3.8g，15.77mmol)溶解在50mL冰醋酸中，升温至100℃搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(80mL x3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-20％，15min)得到化合物123-2,(3.3g，淡黄色固体)，产率93％。LC-MS(ESI)m/z:224[M+H]+.
步骤三：化合物123-3的合成
室温下，将化合物123-2(1.0g，4.48mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1-Boc-3-溴甲基吡咯烷(1.4g，5.38mmol)和碳酸钾(1.9g，13.44mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物123-3，(340mg，白色固体)，产率19％。LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+.
步骤四：化合物123-4的合成
室温下将化合物123-3(340mg，0.84mmol)溶解在4mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液4mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到 化合物123-4的盐酸盐(251mg，白色固体)，产率98％。LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+.步骤五：化合物123-5的合成
0℃下将草酰氯(14.7g，115.61mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(10.0g，57.80mmol)的二氯乙烷DCE(100mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压除去多余的草酰氯后，用DCE(50mL)稀释后滴入2-氨基-6-溴吡啶(5.0g，28.90mmol)的DCE(50mL)体系中，反应在室温下搅拌3h。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆过滤后得到化合物123-5(10.3g，白色固体)，产率93％。LC-MS(ESI)m/z:370[M+H]+.
步骤六：化合物123-6的合成
0℃下将双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(36.5mL，69.41mmol)加入到化合物123-5(10.3g，27.76mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)中，氮气保护下，升温至70℃搅拌3h。LC-MS检测反应完全。体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后得到化合物123-6(9.2g，白色固体)，产率95％。LC-MS(ESI)m/z:352[M+H]+.
步骤七：化合物123-7的合成
室温下将化合物123-6(200mg，0.57mmol)溶解在5mL乙腈中，向其中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(444mg，0.85mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(0.7mg，1.42mmol)，而后逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(303mg，1.99mmol)。反应混合液在室温下搅拌30min，TLC监测完全反应。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)得到化合物123-7(127mg，白色固体)，产率92％。LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+.
步骤八：化合物123的合成
室温下将化合物123-7(50mg，0.13mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物123-4(45mg，0.13mmol)和碳酸铯(128mg，0.39mmol)。反应混合液在120℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物123(9.86mg，白色固体)，产率9.6％。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1HN MR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dt,2H),6.54(dd,J＝7.9,3.5Hz,2H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),5.41(d,2H),4.22(dq,J＝41.1,14.4,7.4Hz,1H),3.69(m,1H),3.51(d,J＝3.8Hz,2H),3.30(s,6H),3.23(s,6H),2.04-1.96(m,1H),1.86-1.79(m,1H).
实施例124
合成路线
步骤一：化合物124-1的合成
室温下，将化合物123-2(1.0g，4.48mmol)溶解在10mLN,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1-Boc-3-溴甲基吡咯烷(1.4g，5.38mmol)和碳酸钾(1.9g，13.44mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物124-1(631mg，白色固体)，产率35％。LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+.
步骤二：化合物124-2的合成
室温下将化合物124-1(631mg，1.56mmol)溶解在7mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液7mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物124-2的盐酸盐(526mg，白色固体)，产率97％。LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+.步骤三：化合物124的合成
室温下将化合物124-2(50mg，0.13mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物123-7(45mg，0.13mmol)和碳酸铯(128mg，0.39mmol)。反应混合液在120℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物124(4.09mg，白色固体)，产率5.2％。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1HN MR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dt,2H),6.54(dd,J＝7.9,3.5Hz,2H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),5.41(d,2H),4.22(dq,J＝41.1,14.4,7.4Hz,1H),3.69(m,1H),3.51(d,J＝3.8Hz,2H),3.30(s,6H),3.23(s,6H),2.04-1.96(m,1H),1.86-1.79(m,1H).
实施例125&126
合成方法
化合物125和126的合成方法参照实施例113和114，区别在于把步骤一中的1-溴-2-丁醇替换为2-溴-1-丙醇，步骤三中的7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2)替换为101-2。LC-MS(ESI)m/z:214.4[M/3+H]+.
实施例127&128
合成方法
化合物127和128的合成方法参照实施例113和114，区别在于把步骤一中的1-溴-2-丁醇替换为2-碘乙醇，步骤三中的7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2)替换为7-氯-4-氨基喹唑啉-2(1H)-酮。
化合物127：LC-MS(ESI)m/z:177.1[M/3+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),8.01-7.81(m,4H),7.51-.45(m,2H),7.32(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.37(t,J＝5.8Hz,2H),4.14(t,J＝6.7Hz,2H),2.68-2.61(m,4H),2.35-2.31(m,4H),2.09-1.92(m,4H).
化合物128：LC-MS(ESI)m/z:177.1[M/3+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.99-7.91(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.24(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),4.16-4.10(m,4H),2.71-2.63(m,4H),2.47-2.46(m,4H),2.05-1.94(m,4H).
实施例129
合成方法
化合物129的合成方法参照实施例113，区别在于把步骤一中的1-溴-2-丁醇替换为2-碘乙醇，步骤三中的7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2)替换为7-氯-4-(甲氨基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:186.4[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,2H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.37(s,1H),7.26(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),5.41(d,J＝16.2Hz,4H),5.17(d,J＝11.0Hz,4H),3.74–3.59(m,8H),3.32,(s,3H),3.26(s,3H).
实施例130&131
合成方法
化合物130和131的合成方法参照实施例113和114。
化合物130：LC-MS(ESI)m/z:205.1[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.37(s,1H),7.29(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),5.11(d,J＝16.2Hz,2H),5.03(d,J＝11.0Hz,2H),3.74-3.59(m,8H),3.32,(s,6H),3.26(s,6H).
化合物131：LC-MS(ESI)m/z:205.1[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,2H),7.20(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),5.04(d,J＝21.0Hz,4H),3.78(s,2H),3.64(d,4H),3.49(s,2H),3.26(s,12H).
实施例132&133
合成方法
化合物132和133的合成方法参照实施例113和114。区别在于把步骤一中的1-溴-2-丁醇替换为2-甲基-2-溴乙醇。
化合物132：LC-MS(ESI)m/z:200.4[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δδ8.12(t,J＝8.9Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.26(t,J＝9.4,7.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),4.15-4.09(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.23-3.22(m,1H),3.21(s,6H),3.19-3.17(m,1H),2.98-2.87(m,4H),2.39-2.29(m,4H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,3H).
化合物133：LC-MS(ESI)m/z:200.4[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,2H),4.14-3.94(m,4H),3.22(s,12H),3.20(d,J＝4.8Hz,2H),2.96-2.81(m,4H),2.31-2.24(m,4H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例134&135
合成方法
化合物134和135的合成方法参照实施例113和114，区别在于把步骤一中的1-溴-2-丁醇替换为2-碘乙醇，步骤三中的7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2)替换为4-(吖啶-1-基)-7-氯喹唑啉-2(1H)-酮。
化合物134：LC-MS(ESI)m/z:203.7[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.64-7.47(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.85-4.04(m,12H),3.29-2.52(m,10H),2.50-2.27(m,6H).
化合物135：LC-MS(ESI)m/z:203.7[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),4.68-4.32(m,8H),4.19-4.09(m, 4H),2.47-2.42(m,10H),2.40-2.36(m,6H).
实施例136
合成方法
化合物136的合成方法参照实施例102。LC-MS(ESI)m/z:320.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.79(dd,J＝17.2,2.0Hz,2H),7.41(s,1H),7.20(td,J＝8.9,7.1,1.9Hz,2H),5.29(d,J＝3.8Hz,2H),4.22-4.13(m,1H),4.00-3.93(m,2H),3.89(t,1H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.64(q,J＝7.0Hz,2H),3.34(t,3H),3.22(s,3H),3.21(s,6H),3.16-3.05(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.04-1.99(m,2H).
实施例137&138
将化合物136通过SFC拆分得到单一构型化合物137(136-P1)和138(136-P1)
实施例139
合成方法
化合物139的合成方法参照实施例123，区别在于把步骤五中2-氨基-6-溴吡啶替换为5-溴-3-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07-7.94(m,3H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dq,J＝8.8,4.5,2.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.21(dq,J＝44.5,14.3,7.5Hz,2H),3.49(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,6H),3.24(s,6H),3.21-3.14(m,1H),2.80(q,J＝7.0Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),2.00(dt,J＝12.4,6.7Hz,2H),1.90-1.81(m,1H).
实施例140
合成方法
化合物140的合成方法参照实施例124，区别在于把步骤三中的123-7替换为1-(5-溴吡啶-3-基)-7-氯-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),6.93(t,J＝2.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.42-4.29(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.32(s,6H),3.31(s,6H),3.25-3.17(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.05-1.86(m,2H).
实施例141&142
合成方法
化合物141和142的合成方法参照实施例113和114，区别在于把步骤一中的1-溴-2-丁醇替换为2-碘乙醇，步骤三中的7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2)替换为101-2。
化合物141：LC-MS(ESI)m/z:205.1[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,J＝8.8,2.7Hz,2H),7.61(d,J＝1.9Hz,2H),7.19(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),4.84(t,J＝5.8Hz,2H),4.44(s,2H),4.10(t,J＝6.2Hz,3H),3.65-3.58(m,8H),3.49(dd,J＝10.2,5.1Hz,2H),3.41(dd,J＝10.0,5.0Hz,2H),3.39(s,4H),3.20(s,3H),1.29-1.24(m,6H).
化合物142：LC-MS(ESI)m/z:205.1[M/3+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.53(t,J＝4.3Hz,2H),7.28(dd,J＝9.0,2.2Hz,2H),4.87(s,2H),4.49(s,6H),4.32(dd,J＝9.6,4.6Hz,3H),3.76-3.69(m,8H),3.32(s,6H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例143
合成方法
化合物143的合成方法参照实施例123，区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤五中2-氨基-6-溴吡啶替换为5-溴-3-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dt,J＝8.8,1.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.21(dq,J＝51.9,14.3,7.5Hz,2H),3.70-3.57(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.40(t,3H),3.31(s,6H),3.21(s,3H),3.19-3.15(m,1H),2.81(q,1H),2.10-2.03(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.51-1.40(m,2H).
实施例144
合成方法
化合物144的合成方法参照实施例124，区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.03(m,3H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.93(t,J＝2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.36(qd,J＝10.7,7.0Hz,2H),3.71(q,J＝7.0Hz,2H),3.58-3.49(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.37,(s,3H),3.34,(t,3H),3.31(s,6H),3.21(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),2.85(p,J＝7.1Hz,1H),2.21(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.04-1.99(m,1H),1.94-1.86(m,1H).
实施例145
合成方法
化合物145的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-7-氯-4-(甲氨基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:306.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(q,J＝4.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.28(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),5.32(t,J＝4.6Hz,2H),4.18(t,J＝11.9Hz,1H),3.99-3.87(m,2H),3.71(d,J＝13.2Hz,2H),3.63-3.59(m,2H),3.21(s,6H),3.16-3.07(m,1H),2.92(d,J＝4.4Hz,3H),2.75(d,J＝10.5Hz,1H).
实施例146&147
合成路线
步骤一：化合物146和147的合成
取化合物123-2(0.2g，0.089mmol)和碳酸钾(0.5g，0.36mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加热到120℃，迅速向反应液中加入N,N'-(乙烷-1,2-二基)双(2-溴乙酰胺)(0.27g，0.089mmol)，反应30分钟。反应液经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝1/5～1/1)纯化，分别得到化合物146和147的粗品，再经制备高效液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，分别得到4.33mg化合物146，和5.31mg化合物147，为白色固体。
化合物146：LC-MS(ESI)m/z:294.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.15(m,2H),8.05(t,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.71(s,2H),4.66(s,2H),3.33(s,6H),3.25(s,6H),3.16(t,J＝4.2Hz,4H).
化合物147：LC-MS(ESI)m/z:294.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝2.0Hz,2H),7.17(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),4.68(s,4H),3.25(s,12H),3.16-3.12(m,4H).
实施例148
合成路线
步骤一：化合物148-1的合成
室温下，将化合物23-2(0.95g，5.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(1.8g，18.0mmol)和DMAP(0.067g，0.55mmol)，将反应液降温至0℃，向反应液中缓慢滴加三氟乙酸酐(5.7g，27.5mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝13/3)纯化，得到化合物148-1，0.62g，为淡黄色固体，收率42％。LC-MS(ESI)m/z:271[M+H]+.
步骤二：化合物148-2的合成
室温下，将化合物148-1(0.50g，2.0mmol)、叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯(0.90g，4.0mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)分散到1,4-二氧六环(5mL)溶液中，加热到120℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并浓缩有机相，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：石油醚/ 乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物148-2，0.86g，为淡黄色油状，收率98％。LC-MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
步骤三：化合物148-3的合成
室温下，将化合物148-2(0.50g，0.66mmol)溶到二氯甲烷(10mL)中，向反应液中滴加三氟乙酸(1.0mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到化合物148-3，0.30g，为黄色油状，收率77％。LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+.
步骤四：化合物148-4的合成
室温下，将化合物148-3(0.30g，0.86mmol)、三乙胺(0.26g，2.6mmol)溶到二氯甲烷(3.0mL)中，降温至0℃，向反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(0.12g，1.0mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/5)纯化，得到化合物148-4，0.1g，收率28％。LC-MS(ESI)m/z:426[M+H]+.步骤五：化合物148-5的合成
将化合物148-4，(50mg，0.12mmol)、化合物148-1(33mg，0.12mmol)和碳酸钾(50mg，0.35mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加热到90℃，搅拌2小时。待反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)萃取，合并浓缩有机相，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到化合物148-5，20mg，收率26％。LC-MS(ESI)m/z:330.6[M/2+H]+.
步骤六：化合物148的合成
将化合物148-5(10mg，0.015mmol)溶到甲醇(1.0mL)中，向反应液中滴加氨的甲醇溶液(0.60mL，7M)，加热到50℃，反应2小时。反应液经制备高效液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到化合物148。LC-MS(ESI)m/z:282.6[M/2+H]+.
实施例149
合成方法
化合物149的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-7-氟-4-(二甲氨基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:305.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.02(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.27(q,J＝15.8Hz,2H),4.17(t,1H),3.97–3.86(m,2H),3.72(d,J＝13.0Hz,1H),3.24(s,6H),3.21(s,6H),3.14-3.07(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.04-1.96(m,2H).
实施例150
合成路线
步骤一：化合物150-1的合成
室温下，将化合物123-2(500mg，2.23mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.70mmol)溶于10mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(920mg，6.67mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到230mg化合物150-1，收率28％。LC-MS(ESI)m/z:367[M+H]+.
步骤二：化合物150-2的合成
室温下，将化合物150-1(230mg，0.628mmol)溶于3mL 1,4-二氧六环中，搅拌中加入3mL盐酸二氧六环溶液(4N)，保持室温反应1小时。LC-MS监测反应完全。过滤反应液得到150mg化合物150-2，收率90％。LC-MS(ESI)m/z:267[M+H]+.
步骤三：化合物150-3的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)-1-(哌啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(102-4，300mg，1mmol)溶于5mL干燥的THF中，加入三乙胺(327mg，3.24mmol)，降温至0℃后，缓慢滴加氯乙酰氯(168mg，1.5mmol)至反应体系中，之后升至室温反应1小时。LCMS监测反应完全。加水和EA萃取三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到320mg化合物105-3，收率84％。LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+.
步骤四：化合物150的合成
室温下，将化合物150-2(40mg，0.150mmol)和化合物150-3(60mg，0.157mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(60mg，0.435mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到20mg粗品，之后经HPLC制备纯化后得9mg化合物150，收率9％。LC-MS(ESI)m/z:307.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.83(m,1H),8.02(t,J＝8.3Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.28-7.19(m,2H),4.46-4.34(m,3H),4.21-4.09(m,2H),4.07-3.94(m,1H),3.72-3.60(m,4H),3.26(d,J＝4.4Hz,6H),3.22(d,J＝3.8Hz,6H),3.18-3.10(m,2H),2.68-2.61(m,2H),1.85-1.79(m,2H).
实施例151&152
合成路线
步骤一：化合物151-1的合成
室温下，将化合物102-4(200mg，0.651mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入氯乙酸乙酯(120mg，0.980mmol)和碳酸钾(270mg，1.96mmol)，升至100℃反应4小时。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到140mg化合物151-1，收率55％。LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+.
步骤二：化合物151-2的合成
室温下，将化合物151-1(140mg，0.356mmol)溶于3mL甲醇和3mL水中，加入氢氧化锂(42mg，1.75mmol)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全。浓缩除去甲醇，加1N的盐酸调节pH至2-3，加DCM萃取后，水相浓缩后过反向柱(流动相为水和乙腈，梯度5-95％，20分钟)得到90mg化合物151-2，收率69％。LC-MS(ESI)m/z:365[M+H]+.
步骤三：化合物151和152的合成
室温下，将化合物151-2(20mg，0.0549mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入DIEA(21mg，0.163mmol)和HATU(42mg，0.111mmol)，室温搅拌20分钟后，加入1-(2-氨基乙基)-7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(150-2，15mg，0.0561mmol)，保持室温反应1小时。LC-MS监测反应完全。反应液直接经HPLC制备纯化得化合物151和152。
化合物151：LC-MS(ESI)m/z:307.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,3.7Hz,2H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.16(ddd,J＝13.3,8.8,1.9Hz,2H),4.43-4.31(m,1H),4.16-4.06(m,2H),3.28-3.24(m,2H),3.21(s,12H),3.09-2.99(m,2H),2.73-2.63(m,4H),2.05-1.95(m,2H),1.74-1.62(m,2H).
化合物152：LC-MS(ESI)m/z:293.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,2H),7.30(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),4.58-4.40(m,1H),4.16-4.02(m,2H),3.23-3.20(m,3H),3.19(s,6H),3.05-2.95(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.15-2.05(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.82-1.63(m,4H).
实施例153
合成路线
步骤一：化合物153-1的合成
0℃下将草酰氯(470mg，3.68mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲酰胺(320mg，1.84mmol)的二氯乙烷DCE(5mL)中。氮气保护下，反应混合液在70℃搅拌过夜，减压旋蒸除去多余的草酰氯后，用DCE(2mL)稀释后滴入1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-氟哌啶(200mg，0.92mmol)的DCE(3mL)体系中，反应在室温下搅拌3h。TLC监测完全反应。反应体系加入乙腈打浆过滤后得到化合物153-1(392mg，白色固体)，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:418[M+H]+.
步骤二：化合物153-2的合成
0℃下将氢化钠(94mg，2.34mmol)加入到化合物153-1(392mg，0.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(4mL)中，氮气保护下，升温至90℃搅拌3h。LC-MS检测原料基本消失。反应体系加水淬灭，滴加稀盐酸(0.5mol/L)至pH为中性，过滤后固体用乙腈打浆，再次过滤后得到化合物153-2(69mg，白色固体)，产率19％。LC-MS(ESI)m/z:378[M+H]+.
步骤三：化合物153-3的合成
室温下将化合物153-2(69mg，0.18mmol)溶解在1mL乙腈中，向其中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(140mg，0.27mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(200μL，0.45mmol)，而后逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(100mg，0.63mmol)。反应混合液在室温下搅拌30min，TLC监测完全反应。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)得到化合物153-3(60mg，白色固体)，产率83％。LC-MS(ESI)m/z:404[M+H]+.
步骤四：化合物153-4的合成
室温下将化合物153-3(60mg，0.15mmol)溶解在1mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液1mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物153-4的盐酸盐(54mg，白色固体)，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+.步骤五：化合物153的合成
室温下将化合物153-4(54mg，0.17mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-7-氯-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(50mg，0.13 mmol)和碳酸铯(123mg，0.39mmol)。反应混合液在120℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备后得到化合物153(4.6mg，白色固体)，产率5.8％。LC-MS(ESI)m/z:312.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.02(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.83(dd,1H),5.27(q,J＝15.8Hz,2H),4.17(t,1H),3.97-3.86(m,2H),3.72(d,J＝13.0Hz,1H),3.24(s,6H),3.21(s,6H),3.14-3.07(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.04-1.96(m,2H).
实施例154
合成路线
化合物154的合成方法参照实施例146。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2。LC-MS(ESI)m/z:308.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝2.0Hz,2H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),4.68(s,4H),3.65(q,J＝7.0Hz,4H),3.23(s,6H),3.16-3.12(m,4H),1.27(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例155
合成路线
步骤一：化合物155-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，300mg，1.34mmol)和氯乙酸乙酯(250mg，2.04mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(550mg，3.99mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次， 饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后，经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到120mg化合物155-1，收率29％。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+.
步骤二：化合物155-2的合成
室温下，将化合物155-1(120mg，0.387mmol)溶于3mL甲醇和3mL水中，加入氢氧化锂(40mg，1.67mmol)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全。浓缩除去甲醇，加1N的盐酸调节pH至2-3，加DCM萃取后，水相浓缩后过反向柱(流动相为水和乙腈，梯度5-95％，20分钟)得到40mg化合物155-2，收率37％。LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+.
步骤三：化合物155-3的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)-1-(哌啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(102-4，200mg，0.651mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入N-Boc-溴乙胺(220mg，0.982mmol)和碳酸钾(270mg，1.96mmol)，升至100℃反应过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到100mg化合物155-3，收率34％。LC-MS(ESI)m/z:450[M+H]+.
步骤四：化合物155-4的合成
室温下，将化合物155-3(100mg，0.222mmol)溶于2mL二氧六环中，缓慢滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4N)，之后保持室温反应2小时。LC-MS监测反应完全。浓缩后冻干得到56mg化合物155-4，收率72％。LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+.
步骤五：化合物155的合成
室温下，将化合物155-2(40mg，0.142mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入DIEA(40mg，0.310mmol)和HATU(58mg，0.153mmol)，室温搅拌20分钟后，加入化合物155-4(36mg，0.103mmol)，保持室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全。反应液直接经HPLC制备纯化得6mg化合物155,收率10％。LC-MS(ESI)m/z:314.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(t,J＝5.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),4.70(d,J＝8.3Hz,2H),4.21(s,1H),3.65(q,4H),3.23(s,3H),3.20(s,6H),3.00-2.92(m,2H),2.88-2.77(m,3H),2.06-1.94(m,3H),1.76-1.62(m,3H),1.28(s,3H).
实施例156
合成路线
步骤一：化合物156-1的合成
室温下，将化合物101-2(0.5g，2.1mmol)、氯乙酸乙酯(0.39g，3.2mmol)和碳酸钾(0.87g，6.3mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加热到100℃，搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并浓缩有机相，残余物经快速硅胶层柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/10)纯化，得到化合物156-1，0.3g，为白色固体，收率44％。LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+.
步骤二：化合物156-2的合成
将化合物156-1(0.30g，0.93mmol)溶到甲醇(1mL)中，向反应液中加入氢氧化锂一水合物(0.20g，4.6mmol)的水溶液(0.5mL)，室温搅拌两小时。反应液减压浓缩，向残余物中加入少量水，在搅拌状态下，然后逐滴加入2N盐酸，调节反应液pH为4，伴随大量白色固体析出。抽滤、干燥，得到化合物156-2，0.20g，收率74％。LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+.
步骤三：化合物156的合成
在氮气保护下，将化合物156-2(50mg，0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中，加入DIEA(44mg，0.34mmol)，室温搅拌30分钟，然后依次向反应液中滴加HATU(100mg，0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)溶液和化合物148-3(70mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)溶液。室温搅拌30分钟。反应液经乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并浓缩有机相，残余物经快速硅胶层柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15)纯化，得到标题化合物的粗品，再经制备高效液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到化合物156，3.62mg,收率12％，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:314.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.41(d,J＝9.3Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.76(t,2H),4.03-3.78(m,5H),3.69-3.63(m,5H),3.28(s,3H),3.25(s,3H),2.58-2.52(m,4H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例157
合成路线
步骤一：化合物157的合成
室温下，将7-氯-1-(1-(2-氯乙酰基)哌啶-3-基)-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(150-3,30mg，0.0785mmol)溶于2mL干燥的DMF中，降温至0℃后，缓慢加入氢化钠(7mg，0.175mmol)至反应体系中，升至室温反应1小时，之后加入7-氯-4-(二甲基氨基)-1-(2-羟乙基)喹唑啉-2(1H)-酮(20mg，0.0746mmol)，保持室温反应2小时。LC-MS监测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，加水和EA萃取三次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到20mg粗品，之后经制备纯化得4mg化合物157，收率8％。LC-MS(ESI)m/z:307.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(t,J＝5.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),4.70(d,J＝8.3Hz,2H),4.21(s,1H),3.65(q,4H),3.23(s,3H),3.20(s,6H),3.00-2.92(m,2H),2.88-2.77(m,3H),2.06-1.94(m,3H),1.76-1.62(m,3H),1.28(s,3H).
实施例158
合成方法
化合物158的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为4-(吖啶-1-基)-1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-7-氯喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:319.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.39(s,1H),7.20(ddd,J＝8.7,3.0,1.9Hz,2H),5.31(d,J＝4.0Hz,2H),4.91-4.26(m,3H),4.23-4.12(m,2H),4.00-3.85(m,2H),3.71(d,J＝13.4Hz,1H),3.21(s,6H),3.16-3.06(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.39(p,2H),1.78-1.74(m,2H).
实施例159
合成方法
化合物159的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(甲乙胺基)-7-氟喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:312.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.19(dd,J＝ 8.7,1.8Hz,1H),7.03(td,J＝9.1,8.1,2.5Hz,1H),5.26(q,J＝5.2Hz,2H),4.17(t,1H),3.99-3.84(m,2H),3.72(d,J＝13.2Hz,1H),3.64(q,J＝7.0Hz,2H),3.41,(t,3H),3.22(s,3H),3.21(s,6H),3.15-3.02(m,1H),2.76(q,1H),2.04-1.99(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.51-1.42(m,1H).
实施例160
合成方法
化合物160的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(二甲胺基)-7-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:330.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.02(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.27(q,J＝15.8Hz,2H),4.17(t,1H),3.97-3.86(m,2H),3.72(d,J＝13.0Hz,1H),3.24(s,6H),3.21(s,6H),3.14-3.07(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.04-1.96(m,2H).
实施例161
合成方法
化合物161的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤一中的1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶替换为1-叔丁氧羰基-3-氨基-5,5-二氟哌啶。LC-MS(ESI)m/z:330.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.92(td,J＝10.9,8.7Hz,2H),7.78(t,J＝2.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.24(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.32(d,J＝4.7Hz,2H),4.32(t,1H),4.13(t,J＝12.6Hz,1H),4.05(d,J＝12.4Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.75(d,1H),3.64(q,J＝7.2Hz,2H),3.41(t,3H),3.23(s,6H),3.22(s,3H),2.45-2.36(m,1H),1.52-1.42(m,1H).
实施例162
合成路线
步骤一：化合物162-1的合成
室温下，将化合物123-2(1.0g，4.48mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1-Boc-3-溴甲基氮杂环丁烷(1.3g，5.38mmol)和碳酸钾(1.9g，13.44mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物162-1(650mg，白色固体)，产率37％。LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+.
步骤二：化合物162-2的合成
室温下将化合物162-1(650mg，1.66mmol)溶解在7mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液7mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物162-2的盐酸盐(513mg，白色固体)，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+.步骤三：化合物162的合成
室温下将化合物123-7(100mg，0.34mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物162-2(130mg，0.34mmol)和碳酸铯(335mg，1.02mmol)。反应混合液在120℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物162(33.85mg，白色固体)，产率16.9％。LC-MS(ESI)m/z:296.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(t,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H),6.64(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.44(d,J＝7.5Hz,2H),3.96(t,J＝8.1Hz,2H),3.80(dd,J＝8.2,5.4Hz,2H),3.31(s,6H),3.24(s,6H),3.17-3.07(m,1H).
实施例163
合成方法
化合物160的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯喹唑啉。LC-MS(ESI)m/z:286.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝8.6,7.1,1.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),6.54(d,J＝7.8Hz,2H), 6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.30-4.15(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.30(s,6H),3.23(s,6H),2.80-2.69(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.91-1.77(m,1H).
实施例164
合成方法
化合物164的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯喹唑啉，把步骤五中的4-氯-2-氟苯甲酰胺替换为2-氟苯甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z:269.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝14.1,8.2,1.4Hz,2H),7.75-7.61(m,2H),7.55-7.46(m,2H),7.21-7.12(m,2H),6.57-6.48(m,3H),4.21(h,J＝6.8Hz,2H),3.58-3.43(m,2H),3.31(s,6H),3.23(s,6H),2.79-2.68(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.89-1.78(m,1H).
实施例165
合成方法
化合物165的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤一中的4-氯-2-氟苯甲酰胺替换为4-三氟甲基-2-氟苯甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z:337.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝9.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.34-5.28(m,2H),4.32–4.20(m,1H),4.06(d,J＝11.7Hz,1H),3.86(t,J＝11.8Hz,1H),3.71-3.59(m,4H),3.24(s,6H),3.22(s,3H),3.20-3.11(m,1H),2.89-2.77(m,1H),1.81-1.69(m,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例166
合成方法
化合物166的合成方法参照实施例72。区别在于把步骤六中的4-氯-2-氟苯甲酰胺替换为2-氟苯甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z:276.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(t,J＝2.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.04(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.98(d,1H),7.71-7.66(m,2H),7.46(td,J＝8.6,7.2,1.4Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),6.54(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),5.54(s,2H),3.32(s,6H),3.26(s,6H).
实施例167
合成方法
化合物167的合成方法参照实施例72。区别在于把步骤六中的4-氯-2-氟苯甲酰胺替换为2-氟苯甲酰胺，步骤八中的氘代二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:290.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(t,J＝2.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.97(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.69-7.65(m,2H),7.46(td,J＝8.6,7.1,1.4Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),6.54(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),5.53(s,2H),3.73(q,J＝7.0Hz,2H),3.66(q,J＝7.0Hz,2H),3.37(t,3H),3.31(t,3H),3.24(s,3H),3.19(s,3H).
实施例168
合成路线
步骤一：化合物168-1的合成
室温下，将2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1g，5.02mmol)溶于15mL干燥的THF中，加入二甲胺的THF溶液(2N)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全。减压浓缩后，加入30mL冰乙酸，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。降至室温后加入大量DCM/MeOH混合溶液分散均匀，之后过滤除掉固体杂质，滤液浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-15％,10min)得到900mg化合物168-1，收率94％。LC-MS(ESI)m/z:191[M+H]+.
步骤二：化合物168-2的合成
室温下，将化合物168-1(300mg，1.57mmol)和2-溴-5-(溴甲基)噻唑(450mg，1.75mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(650mg，4.71mmol)，室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到180mg化合物168-2，收率31％。LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+.
步骤三：化合物168的合成
室温下，将化合物168-2(50mg，0.137mmol)和7-氯-4-(二甲基氨基)-1-(哌啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(102-4，63mg，0.205mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(135mg，0.412mmol)，升温至120℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到30mg淡黄色粗品化合物，之后经HPLC制备纯化后得5mg化合物168，收率6％。LC-MS(ESI)m/z:296.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.44(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.27-7.17(m,3H),5.38(s,2H),4.25-4.15(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.29(s,6H),3.22(s,6H),3.17-3.07(m,2H),1.78-1.72(m,2H).
实施例169
合成方法
化合物169的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:296.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),7.40(s,1H),7.21-7.17(m,2H),5.32-5.25(m,2H),4.23-4.11(m,1H),3.94-3.88(m,2H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.24(s,6H),3.21(s,6H),3.14-3.04(m,1H),2.82-2.69(m,1H),1.78-1.70(m,3H).
实施例170
合成方法
化合物170的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-溴-4-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.8,4.9,2.0Hz,2H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.47(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),6.37(s,1H),4.30–4.16(m,2H),3.30(s,6H),3.24(d,J＝2.0Hz,6H),2.81-2.74(m,2H),2.08(p,J＝6.2Hz,1H),2.04-1.98(m,2H),1.83(dq,J＝14.9,7.6Hz,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例171&172
合成路线
步骤一：化合物171和172的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，100mg，0.446mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(250mg，1.812mmol)，升温至100℃搅拌30分钟，保持高温加入1,2-双(2-氯乙氧基)乙烷(84mg，0.449mmol)，继续搅拌1小时。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到70mg粗品，经制备纯化后得到化合物171及172。
化合物171：LC-MS(ESI)m/z:281.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝2.1Hz,2H),7.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),4.16(t,J＝5.7Hz,4H),3.60(t,J＝5.7Hz,4H),3.48(s,4H),3.21(s,12H).
化合物172：LC-MS(ESI)m/z:281.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.35(dd,J＝5.8,3.8Hz,2H),4.22(q,J＝5.8,4.7Hz,2H),3.70–3.63(m,4H),3.54(s,4H),3.29(s,6H),3.20(s,6H).
实施例173
合成路线
步骤一：化合物173-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，300mg，1.34mmol)和4-溴丁酸乙酯(400mg，2.05mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(550mg，3.99mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到130mg化合物173-1，收率29％。LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+.
步骤二：化合物173-2的合成
室温下，将化合物173-1(130mg，0.385mmol)溶于3mL甲醇和3mL水中，加入氢氧化锂(40mg，1.67mmol)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全。浓缩除去甲醇，加1N的盐酸调节pH至2-3，浓缩后过反向柱(水和乙腈，梯度5-95％，20分钟)得到60mg化合物173-2，收率50％。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+.
步骤三：化合物173的合成
室温下，将化合物173-2(50mg，0.161mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入DIEA(100mg，0.775mmol)和HATU(62mg，0.163mmol)，室温搅拌20分钟后，加入1-(2-氨基乙基)-7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(150-2，40mg，0.142mmol)，保持室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全。反应液经高效液相制备纯化得9mg化合物173，收率10％。LC-MS(ESI)m/z:279.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝5.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),3.96(t,J＝7.8Hz,2H),3.27(s,6H),3.22(s,6H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.82-1.67(m,2H).
实施例174
合成方法
化合物174的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-7-氯-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:319.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.7(m,1H),δ8.35(d,J＝4.2Hz,1H),8.11(d, J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.35-5.29(m,2H),4.22-4.12(m,1H),3.99-3.85(m,2H),3.72(d,J＝13.2Hz,1H),3.21(s,6H),3.16-3.05(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.82-2.70(m,1H),1.78-1.71(m,3H),0.81-0.76(m,2H),0.68-0.64(m,2H).
实施例175
合成方法
化合物175的合成方法参照实施例123，区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤五中2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝7.1Hz,1H),8.12(q,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.23(d,2H),7.04(s,1H),6.80(s,1H),4.30-4.16(m,2H),3.25(s,6H),3.24(s,6H),2.93-2.78(m,2H),2.26-2.10(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.92(d,J＝8.8Hz,1H),1.49-1.41(m,1H).
实施例176
合成路线
步骤一：化合物176-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，1g，4.64mmol)和N-Boc-溴丙胺(2g，8.40mmol)溶于20mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(4.4g，13.4mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到380mg化合物176-1，收率22％。LC-MS(ESI)m/z:381[M+H]+.
步骤二：化合物176-2的合成
室温下，将化合物176-1(380mg，0.997mmol)溶于5mL二氧六环中，滴加5mL盐酸二氧六环溶液(4N)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全。过滤得到180mg化合物176-2，收率64％。LC-MS(ESI)m/z:281[M+H]+.
步骤三：化合物176的合成
室温下，将4-(7-氯-4-(二甲基氨基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)丁酸(173-2，50mg，0.161mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入DIEA(100mg，0.775mmol)和HATU(62mg，0.163mmol)，室温搅拌20分钟后，加入化合物176-2(40mg，0.142mmol)，保持室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全。反应液经高效液相制备纯化得10mg化合物176，收率12％。LC-MS(ESI)m/z:286.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(dt,J＝8.8,2.3Hz,2H),4.10-3.99(m,4H),3.27(d,J＝2.4Hz,12H),3.20-3.13(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.85-1.69(m,4H).
实施例177
合成方法
化合物177的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝8.8,3.3Hz,2H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝5.8,1.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.19(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),5.28(d,J＝6.6Hz,2H),4.22-4.11(m,1H),3.98-3.87(m,2H),3.72(d,J＝13.4Hz,1H),3.64(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(s,3H),3.21(s,6H),3.15-3.05(m,1H),2.81-2.69(m,1H),1.76-1.72(m,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例178
合成方法
化合物178的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤三中的二甲胺替换为甲胺盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝4.5,1.9Hz,2H),7.40(s,1H),7.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.28(d,J＝2.7Hz,2H),4.25(s,1H),3.98-3.86(m,2H),3.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.63(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(s,3H),3.13-3.03(m,1H),2.90(d,J＝4.4Hz,3H),2.83-2.73(m,1H),1.85-1.66(m,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例179
合成路线
步骤一：化合物179-1的合成
室温下，将化合物123-2(500mg，2.2mmol)、3-溴-1-丙醇(343mg，2.5mmol)和碳酸钾(930mg，6.6mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加热到100℃，反应20分钟。待反应液冷却至室温，经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物179-1，200mg，白色固体,收率32％。LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+.
步骤二：化合物179-2的合成
室温下，将化合物179-1(150mg，0.57mmol)分散到乙腈(2.0mL)中，降温到0℃，在氮气保护下向反应液中滴加氯化亚砜(0.20mL)，和一滴N,N-二甲基甲酰胺，加热到50℃，反应2小时。待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物179-2，90mg，,白色固体，收率53％。LC-MS(ESI)m/z:300[M+H]+.
步骤三：化合物179的合成
室温下，将化合物162-2(59mg，0.20mmol)和碳酸钾(42mg，0.30mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，加热到100℃，然后迅速加入化合物179-2(30mg，0.10mmol)，100℃搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)一次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到化合物179，5.88mg，,白色固体，收率11％。LC-MS(ESI)m/z:278.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.8,3.8Hz,2H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(qd,J＝8.7,3.9,2.5,1.9Hz,2H),4.29(d,J＝7.0Hz,2H),4.01(t,J＝7.3Hz,2H),3.26-3.24(m,4H),3.23(s,6H),3.21(s,6H),3.16-3.14(m,1H),2.91(t,J＝6.6Hz,3H),1.54(p,J＝6.8Hz,2H).
实施例180
合成方法
化合物180的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤三中的二甲胺替换为氨的甲醇溶液。LC-MS(ESI)m/z:306.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.31-5.24(m,2H),6.67(s,2H),4.31(s,1H),3.98-3.90(m,2H),3.75(d,J＝13.1Hz,1H),3.64(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(s,3H),3.06(t,J＝12.8,3.5Hz,1H),2.79-2.70(m,1H),1.81-1.71(m,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例181
合成路线
步骤一：化合物181-1的合成
室温下，将喹啉-2(1H)-酮(300mg，2.07mmol)和3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.60mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(1.3g，3.96mmol)，升温至100℃搅拌3小时。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到380mg化合物181-1，收率58％。LC-MS(ESI)m/z:315[M+H]+.
步骤二：化合物181-2的合成
室温下，将化合物181-1(380mg，0.997mmol)溶于10mL二氯甲烷中，滴加2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全。浓缩后冻干得到210mg化合物181-2，收率81％。LC-MS(ESI)m/z:215[M+H]+.
步骤三：化合物181的合成
室温下，将化合物181-2(50mg，0.137mmol)和1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-7，90mg，0.238mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(230mg，0.701mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到50mg粗品，之后经HPLC制备纯化后得15mg化合物181，收率13％。LC-MS(ESI)m/z:513.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.63(dd,J＝11.9,8.4Hz,2H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.64(d,J＝7.4Hz,2H),3.97(t,J＝8.0Hz,2H),3.86(dd,J＝8.1,5.5Hz,2H),3.30(s,6H),3.26-3.17(m,1H).
实施例182
合成方法
化合物182的合成方法参照实施例181。区别在于把步骤一中的喹啉-2(1H)-酮替换为7-氯喹啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:547.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.32(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.66-6.62(m,2H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.63(d,J＝7.5Hz,2H),3.97(t,J＝8.0Hz,2H),3.84(dd,J＝8.1,5.5Hz,2H),3.30(s,6H),3.21-3.16(m,1H).
实施例183
合成方法
化合物183的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为4-氨基-2-溴吡啶，步骤七中的二甲胺替换为甲胺盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:296.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝6.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(q,J＝9.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),7.07(s,1H),6.89(d,J＝6.7Hz,1H),5.27(d,2H),4.29(d,J＝8.3Hz,2H),4.11(m,1H),3.41(q,1H),3.32(s,6H),3.03(d,J＝4.0Hz,3H),2.90(d,J＝6.6Hz,1H),2.63(m,1H),2.04-1.96(m,1H).
实施例184
合成方法
化合物184的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-溴吡啶，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝6.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.7,1.4Hz,2H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(td,J＝8.8,2.0Hz,2H),6.58(d,J＝33.8Hz,2H),6.46(s,1H),4.22(ddd,J＝54.3,14.4,7.5Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.53(s,1H),3.46(s,1H),3.30(s,3H),3.24(s,6H),2.80(s,1H),2.15-2.05(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.27-1.21(m,2H).
实施例185
合成方法
化合物185的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为4-氨基-2-溴吡啶，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,3.5Hz,2H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(ddd,J＝11.2,8.8,2.0Hz,2H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),6.39(s,1H),4.23(qd,J＝14.4,7.4Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.55(d,J＝32.2Hz,2H),3.29(s,3H),3.24(s,6H),2.76(s,1H),2.11-2.04(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.24(m,2H).
实施例186
合成方法
化合物186的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤三中的二甲胺替换为甲胺盐酸盐，步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(二甲胺基)-7-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:306.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.42(q,1H),7.99(dd,J＝18.0,8.7Hz,2H),7.75(dd,J＝6.7,2.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),5.32-5.27(m,2H),4.25(s,1H),3.98-3.88(m,2H),3.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.24(s,6H),3.13-3.05(m,1H),2.90(d,J＝4.4Hz,3H),2.82-2.73(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.71(d,1H).
实施例187
合成方法
化合物187的合成方法参照实施例162。区别在于把步骤一中的123-2替换为7-氯-4-(甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:289.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J＝8.8,7.3Hz,2H),7.75(t,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.21(dd,2H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.43(d,J＝7.4Hz,2H),3.95(t,J＝8.1Hz,2H),3.82(t,J＝8.1,5.5Hz,2H),3.30(s,6H),3.12(p,J＝6.6Hz,1H),2.92(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例188
合成路线
步骤一：化合物188-1的合成
室温下，将7-氯-2-羟基喹啉(200mg，1.11mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1-Boc-3-溴甲基吡咯烷(350mg，1.33mmol)和碳酸钾(1.1g，3.33mmol)，100℃下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(15mLx3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物188-1(272mg，白色固体)，产率68％。LC-MS(ESI)m/z:363[M+H]+.
步骤二：化合物188-2的合成
室温下将化合物188-1(272mg，0.75mmol)溶解在4mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液4mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物188-2的盐酸盐(203mg，白色固体)，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+.
步骤三：化合物188的合成
室温下将化合物123-7(100mg，0.26mmol)溶解在2mL N,N-二甲基甲酰胺中， 向其中加入化合物188-2(104mg，0.39mmol)和碳酸铯(260mg，0.78mmol)。反应混合液在100℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备后得到化合物188(42.74mg，白色固体)，产率29.4％。LC-MS(ESI)m/z:281.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),6.59(dd,J＝16.3,7.8Hz,2H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.46(ddd,J＝44.3,10.7,6.9Hz,2H),3.64(dd,J＝10.7,7.5Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.45-3.38(m,2H),3.30(s,6H),3.29-3.24(m,1H),2.85(p,J＝7.2Hz,1H),2.25-2.15(m,1H).
实施例189&190
合成方法
化合物189和190的合成方法参照实施例171和172。区别在于把步骤一中的123-2替换为4-(吖啶-1-基)-7-氯喹唑啉-2(1H)-酮。
化合物189：LC-MS(ESI)m/z:293.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝2.0Hz,2H),7.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),4.51-4.38(m,2H),4.14(t,J＝5.7Hz,4H),3.57(t,J＝5.7Hz,4H),3.46(s,4H),2.42-2.33(m,4H).
化合物190：LC-MS(ESI)m/z:293.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.52-4.41(m,2H),4.35-4.31(m,2H),4.20(t,J＝5.9Hz,2H),3.70-3.60(m,4H),3.57-3.51(m,4H),2.45-2.31(m,4H).
实施例191&192
合成方法
化合物191和192的合成方法参照实施例171和172。区别在于把步骤一中的123-2替换为7-氯-4-(环丙基胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。
化合物191：LC-MS(ESI)m/z:293.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝3.8Hz,2H),8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝1.9Hz,2H),7.18(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),4.17(t,J＝5.7Hz,4H),3.60(t,J＝5.7Hz,4H),3.46(s,4H),3.03-2.96(m,2H),0.81-0.73(m,4H),0.67-0.61(m,4H).
化合物192：LC-MS(ESI)m/z:293.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝3.8Hz,1H),8.27(d,J＝4.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz, 1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.36(t,J＝4.8Hz,2H),4.23(t,J＝5.7Hz,2H),3.73-3.63(m,4H),3.58-3.51(m,4H),3.04-2.92(m,2H),0.82-0.73(m,4H),0.68-0.59(m,4H).
实施例193
合成路线
步骤一：化合物193-1的合成
室温下，将化合物123-2(500mg，2.2mmol)、3-溴丙酸乙酯(446mg，2.5mmol)和碳酸钾(620mg，4.4mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中，加热到100℃，反应4个小时。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)一次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝100％)纯化，得到化合物193-1，150mg，白色固体,收率21％。LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+.
步骤二：化合物193-2的合成
室温下，将化合物193-1(150mg，0.46mmol)分散到甲醇(4.0mL)中，将氢氧化锂一水合物(39mg，0.92mmol)溶到水(0.30mL)中，并滴加到反应液中。室温搅拌过夜。经减压蒸除大部分溶剂，向残余物中加入少量水，滴加1N稀盐酸，调节溶液pH至3～4，室温搅拌10分钟。用乙酸乙酯(5mL×8)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，得到化合物193-2，100mg，白色固体，收率73％。LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+.
步骤三：化合物193的合成
室温下，将化合物193-2(20mg，0.068mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中，并滴加DIEA(18mg，0.13mmol)，室温搅拌20分钟。依次向反应液中滴加HATU(31mg，0.082mmol)和化合物162-2(39mg，0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌30分钟。反应液经乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)一次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到化合物193，14.76mg，为白色固体，收率38％。LC-MS(ESI)m/z:285.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝2.0Hz, 1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dq,J＝8.8,2.0,1.1Hz,2H),4.39(dd,J＝14.4,7.7Hz,1H),4.29(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),4.19(t,J＝7.6Hz,2H),4.09(t,J＝8.4Hz,1H),3.91(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),3.84(t,J＝8.9Hz,1H),3.72(dd,J＝9.6,5.5Hz,1H),3.22(s,6H),3.22(s,6H),2.97-2.87(m,1H),2.37(h,J＝8.0Hz,2H).
实施例194
合成方法
化合物194的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为间胺基碘苯。LC-MS(ESI)m/z:302.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(dd,J＝15.0,8.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(td,J＝10.8,8.8,2.1Hz,2H),6.62(s,1H),6.47(dd,J＝8.1,2.0Hz,2H),6.36(s,1H),4.22(ddd,J＝43.5,14.3,7.3Hz,2H),3.31(s,6H),3.26(s,6H),3.13(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.77(p,1H),2.06(dd,J＝15.6,7.4Hz,1H),2.04-1.95(m,2H),1.84(dq,J＝14.4,7.4Hz,1H).
实施例195
合成方法
化合物195的合成方法参照实施例162。区别在于把步骤三中的123-7替换为7-氯-4-(二甲胺基)-1-(3-碘苯基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:295.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.17(m,3H),6.55(dt,J＝8.2,2.3Hz,2H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.45(d,J＝7.4Hz,2H),3.87(t,J＝7.6Hz,2H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(s,6H),3.25(s,6H),3.14(q,1H).
实施例196
合成路线
步骤一：化合物196-1的合成
室温下，将7-氯-2-羟基喹啉(200mg，1.11mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1-Boc-3-溴甲基吡咯烷(350mg，1.33mmol)和碳酸钾(1.1g，3.33mmol)，100℃下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物196-1(120mg，白色固体)，产率30％。LC-MS(ESI)m/z:363[M+H]+.
步骤二：化合物196-2的合成
室温下将化合物196-1(120mg，0.33mmol)溶解在2mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液2mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物196-2的盐酸盐(104mg，白色固体)，产率98％。LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+.步骤三：化合物196的合成
室温下将化合物123-7(100mg，0.26mmol)溶解在2mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物196-2(104mg，0.39mmol)和碳酸铯(260mg，0.78mmol)。反应混合液在100℃下搅拌16h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备后得到化合物196(20.68mg，白色固体)，产率14.20％。LC-MS(ESI)m/z:561.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.79-7.69(m,3H),7.31(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.64(d,J＝9.5Hz,1H),6.54(td,J＝7.8,5.9Hz,2H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.40(ddd,J＝59.4,14.1,7.5Hz,2H),3.58-3.48(m,2H),3.30(s,6H),3.24(dd,J＝10.7,6.7Hz,1H),2.79(p,J＝7.1Hz,1H),2.06-1.94(m,2H),1.90-1.79(m,1H).
实施例197
合成方法
化合物197的合成方法参照实施例193。区别在于把步骤一中的3-溴丙酸乙酯替换为4-溴丁酸甲酯。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝8.8,4.1Hz,2H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(td,J＝8.4,1.9Hz,2H),4.42-4.34(m,2H),4.13(t,J＝8.3Hz,1H),4.01-3.94(m,3H),3.87(t,J＝8.9Hz,1H),3.74(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),3.24(s,6H),3.23(s,6H),3.01-2.94(m,1H),2.17(t,J＝6.9Hz,2H),1.80-1.70(m,2H).
实施例198
合成方法
化合物198的合成方法参照实施例162。区别在于把步骤一中的123-2替换为7-氯-4-(甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮，步骤三中的123-7替换为1-(2-溴吡啶-4-基)-7-氯-4-(甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:282.1[M/2+H]+.
实施例199
合成方法
化合物199的合成方法参照实施例162。区别在于把步骤三中的123-7替换为1-(4-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:296.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝5.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.7,3.2,2.0Hz,2H),6.48(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),6.40(t,J＝2.6Hz,2H),4.46(d,J＝7.7Hz,2H),4.00(t,J＝8.4Hz,2H),3.87-3.81(m,2H),3.30(s,6H),3.23(s,6H),3.19-3.12(m,1H).
实施例200&201&202
合成方法
化合物200、201和202的合成方法参照实施例171和172。区别在于把步骤一中的123-2替换为7-氯-2-羟基喹啉。
化合物200：LC-MS(ESI)m/z:473.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝9.5Hz,2H),7.70-7.63(m,4H),7.23(dd,J＝8.3,1.8Hz,2H),6.60(d,J＝9.5Hz,2H),4.33(t,J＝5.8Hz,4H),3.60(t,J＝5.8Hz,4H),3.47(s,4H).
化合物201：LC-MS(ESI)m/z:473.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,3.1Hz,2H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.46(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝9.5Hz,1H),4.49-4.43(m,2H),4.40(t,J＝5.8Hz,2H),3.75-3.66(m,4H),3.55(s,4H).
化合物202：LC-MS(ESI)m/z:473.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25 (d,J＝8.9Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(d,J＝2.1Hz,2H),7.46(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),4.57-4.49(m,4H),3.84-3.76(m,4H),3.63(s,4H).
实施例203
合成方法
化合物203的合成方法参照实施例162。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(t,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dt,J＝8.7,2.0Hz,2H),6.64(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.43(d,J＝7.4Hz,2H),3.96(t,J＝8.1Hz,2H),3.81(dd,J＝8.2,5.4Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.45(t,3H),3.30(s,6H),3.21(s,3H),3.18-3.05(m,1H).
实施例204
合成方法
化合物204的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤三中的173-2替换为4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)戊酸。LC-MS(ESI)m/z:293.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),3.97(t,J＝7.5Hz,2H),3.22(s,6H),3.20(s,6H),3.14-3.01(m,2H),2.37-2.25(m,1H),2.13-2.04(m,2H),2.00(q,J＝6.9,6.5Hz,2H),1.67-1.53(m,J＝6.7Hz,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例205
合成方法
化合物205的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤三中的173-2替换为4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-甲基丁酸。LC-MS(ESI)m/z:293.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(t,J＝5.7Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),7.47(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),7.17(dd,2H),4.15-4.02(m,3H),3.80-3.70(m,1H),3.38(m,2H),3.21(s,12H),2.47-2.33(m,1H),1.89-1.68(m,3H),1.60-1.47(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例206
合成方法
化合物206的合成方法参照实施例193。区别在于把步骤一中的3-溴丙酸乙酯替换为4-溴-2-甲基丁酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.91(m,2H),7.70(dd,J＝22.2,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),4.49-4.27(m,2H),4.22-4.13(m,1H),4.09-3.92(m,2H),3.89-3.66(m,3H),3.24(s,6H),3.22-3.19(m,6H),3.03-2.92(m,1H),2.48-2.41(m,1H),1.94-1.78(m,1H),1.59-1.43(m,1H),1.05-0.99(m,3H).
实施例207
合成方法
化合物207的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:285.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(t,J＝5.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.70(dt,J＝15.5,4.2Hz,1H),5.73(dt,J＝15.5,1.9Hz,1H),4.84(dd,J＝4.3,2.0Hz,2H),4.00(t,J＝7.6Hz,2H),3.26(s,7H),3.21(s,7H),3.16(q,J＝6.7Hz,2H),1.67(p,J＝7.4Hz,2H).
实施例208
合成方法
化合物208的合成方法参照实施例193。区别在于把步骤一中的3-溴丙酸乙酯替换为(E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z:291.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝11.5,8.8Hz,2H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dt,J＝8.8,2.2Hz,2H),6.58(dt,J＝15.5,5.0Hz,1H),5.98(dt,J＝15.5,1.8Hz,1H),4.84(dd,2H),4.34(dd,J＝7.5,3.1Hz,2H),4.07(t,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.25(s,6H),3.23(s,6H),2.99-2.90(m,1H).
实施例209
合成方法
化合物209的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤一中的1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶替换为3-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:320.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.98(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(d,2H),5.29(s,2H),4.17(d,J＝12.2Hz,2H),3.90(d,1H),3.25(s,3H),3.24(s,6H),3.23(s,3H),2.33(d,J＝12.3Hz,1H),2.01(t,J＝7.5Hz,1H),1.90-1.67(m,3H),1.45(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.41(d,J＝12.4Hz,1H).
实施例210
合成方法
化合物210的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤二中的123-2替换为101-2，步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-溴-4-氨基吡啶，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:317.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝9.1,7.3,2.0Hz,2H),6.55(s,1H),6.44(d,J＝55.7Hz,2H),4.22(ddd,J＝44.5,14.4,7.5Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.64(q,J＝17.3,7.0Hz,2H),3.29(s,3H),3.21(s,3H),2.76(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),2.11-2.04(m,1H),1.84(p,J＝7.4Hz,1H),1.50-1.42(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例211
合成方法
化合物211的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤一中的4-氯-2-氟苯甲酰胺替换为4-环丙基-2-氟苯甲酰胺，步骤五中的101-3替换为1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-(二甲胺基)-7-氯喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:316.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),7.21(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.84(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.30(s,2H),4.21(t,1H),3.99(dd,J＝11.4Hz,1H),3.89(t,J＝11.7Hz,1H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.24(s,7H),3.19(s,6H),3.15-3.08(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.07-2.02(m,1H), 1.80-1.73(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.11-1.02(m,2H),0.93-0.87(m,1H),0.84-0.77(m,1H).
实施例212
合成方法
化合物212的合成方法参照实施例193。区别在于把步骤一中的3-溴丙酸乙酯替换为4-溴戊酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(dd,J＝11.8,8.7Hz,1H),7.68–7.61(m,2H),7.21(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.16(ddd,J＝10.7,8.6,1.9Hz,1H),4.32(t,J＝10.2,7.5Hz,2H),3.87(d,J＝6.9Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.67(dt,J＝9.9,5.1Hz,1H),3.23(s,6H),3.20(s,3H),3.18(s,3H),2.80(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),2.24(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),2.08(q,J＝6.9Hz,1H),2.00(dq,J＝13.4,7.0,6.5Hz,4H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例213
合成方法
化合物213的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一种的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)戊酸。LC-MS(ESI)m/z:300.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,1H),7.34(dd,J＝39.1,1.9Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),3.96(dq,J＝15.1,7.0Hz,1H),3.92-3.79(m,2H),3.22(s,3H),3.21(s,3H),3.20(s,6H),2.15-2.05(m,3H),2.00(dt,J＝18.6,7.1Hz,2H),1.66-1.55(m,2H),1.44(dd,J＝10.6,6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,1H),0.86(t,J＝6.9Hz,1H).
实施例214
合成路线
步骤一：化合物214的合成
室温下，将1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(176-2，30mg，0.107mmol)溶于2mL DCM和2mL饱和的碳酸氢钠水溶液中，降温至0℃，加入三光气(15mg，0.0505mmol)，升至室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后溶于0.5mL THF中，滴加至1-(2-氨基乙基)-7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(150-2，30mg，0.112mmol)和三乙胺(32mg，0.317mmol)的THF溶液中，室温搅拌30分钟。LCMS监测反应完全。反应液浓缩后经高压制备液相分离纯化得20mg化合物214，收率33％。LC-MS(ESI)m/z:287.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.26(t,J＝6.1Hz,1H),6.15(t,J＝5.8Hz,1H),4.07-3.99(m,4H),3.23(s,6H),3.22-3.18(m,8H),3.10-3.05(m,2H),1.72-1.62(m,2H).
实施例215
合成方法
化合物215的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-甲基丁酸。LC-MS(ESI)m/z:300.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.96(s,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dt,J＝8.7,2.3Hz,2H),4.14-4.10(m,1H),4.05-3.95(m,3H),3.79-3.71(m,1H),3.22(s,12H),2.45-2.37(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.75-1.67(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.14(dd,J＝8.8,6.8Hz,6H).
实施例216
合成方法
化合物216的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.93(t,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝4.7,2.0Hz, 1H),7.22(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.14(dt,J＝8.8,1.8Hz,2H),6.49(d,J＝14.2Hz,1H),5.97(dt,J＝14.7,7.7Hz,1H),4.08-3.92(m,3H),3.25(s,6H),3.21(s,6H),3.16-3.12(m,2H),1.72(q,J＝7.4Hz,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例217
合成方法
化合物217的合成方法参照实施例193。区别在于把步骤一中的123-2替换为102-2，步骤一中的3-溴丙酸乙酯替换为4-溴丁酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.7,4.7,1.9Hz,2H),4.38(dd,J＝7.5,3.0Hz,2H),4.13(t,J＝8.3Hz,1H),3.97(dt,J＝14.5,8.1Hz,3H),3.87(t,J＝8.9Hz,1H),3.74(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),3.63(q,J＝7.0Hz,2H),3.24(s,6H),3.21(s,3H),2.97(ddd,J＝13.6,8.1,5.6Hz,1H),2.18(t,J＝6.8Hz,2H),1.76(dp,J＝13.6,6.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例218
合成方法
化合物218的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤三中的173-2替换为4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)丁酸。LC-MS(ESI)m/z:293.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.01(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.6,6.5,1.9Hz,2H),4.05(t,J＝7.6Hz,2H),4.00(t,J＝7.8Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(s,6H),3.20(s,3H),3.17(q,J＝6.5Hz,2H),2.23(t,J＝7.1Hz,2H),1.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.72(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例219
合成方法
化合物219的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:293.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.94(m,3H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.9,7.2,1.9Hz,2H),4.01(dd,J＝9.7,5.8Hz,4H),3.93(p,J＝6.8Hz,1H),3.22 (d,J＝5.3Hz,12H),2.23(td,J＝7.1,3.9Hz,2H),1.81(q,J＝7.8Hz,2H),1.69(q,J＝7.3Hz,2H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例220
合成路线
步骤一：化合物220-1的合成
室温下，将化合物162-2(40mg，0.14mmol)、3-溴甲基环丁酮(27mg，0.16mmol)溶到甲醇(1mL)溶液中，然后加入一滴醋酸，室温搅拌10分钟，向反应液中加入氰基硼氢化钠(58mg，0.28mmol)。反应结束后，反应液经减压浓缩，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到化合物220-1的粗品，41mg，为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:439[M+H]+.
步骤二：化合物220的合成
室温下，将化合物220-1(41mg，0.094mmol)、化合物123-2(21mg，0.094mmol)和碳酸铯(92mg，0.28mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加热到120℃，搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL×2),无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到标题化合物的粗品，再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到化合物220，3.5mg，为白色固体，收率5.4％。LC-MS(ESI)m/z:291.6[M/2+H]+.
实施例221
合成方法
化合物221的合成方法参照实施例102。区别在于把步骤五中的101-3替换为1-((2- 溴噻唑-5-基)甲基)-7-环丙基-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:316.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,2H),7.41(s,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.35-5.25(m,2H),4.21-4.12(m,1H),4.00-3.84(m,2H),3.70(d,J＝13.2Hz,1H),3.21(s,6H),3.21(s,6H),3.16-3.06(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.77-1.72(m,2H),1.11-1.03(m,2H),0.88-0.82(m,2H).
实施例222
合成方法
化合物222的合成方法参照实施例168。区别在于把步骤一中的2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶替换为2,4-二氯喹啉。LC-MS(ESI)m/z:295.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.59(ddd,J＝8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.94(s,1H),5.51-5.36(m,2H),4.21-4.13(m,1H),3.94-3.88(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.25-3.17(m,7H),3.13-3.05(m,1H),2.86(s,6H),2.79-2.69(m,1H),1.76-1.72(m,2H).
实施例223
合成方法
化合物223的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的二甲胺替换为N-甲基环丙胺，步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为4-氨基-2-溴吡啶，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:323.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝8.9Hz,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.9Hz,2H),7.17(d,1H),6.66(s,1H),4.28-4.17(m,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.57(d,J＝32.7Hz,2H),3.47-3.42(m,2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H),2.83-2.73(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),0.86(td,J＝6.8,3.2Hz,2H).
实施例224
合成方法
化合物224的合成方法参照实施例162。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤三中的123-7替换为1-(4-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(dd,2H),7.73(d,1H),7.27-7.18(m,2H),6.59(d,J＝78.8Hz,2H),6.47(s,1H),4.45(dd,J＝16.5,7.5Hz,2H),4.12-3.99(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.71(q,J＝7.0Hz,2H),3.31(s,3H),3.24(s,6H),1.49-1.44(m,1H),1.31(t,3H).
实施例225
合成路线
步骤一：化合物225-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，1g，4.46mmol)和2-(2-溴乙基)环氧乙烷(2g，13.2mmol)溶于10mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(4.4g，13.4mmol)，室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到320mg化合物225-1，收率24％。LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+.
步骤二：化合物225的合成
室温下，将化合物225-1(40mg，0.137mmol)和176-2(40mg，0.142mmol)溶于2mL DMF中，升温至80℃过夜。LC-MS监测有产物生成。将反应液湿法上样经中压flash纯化后得20mg粗品，后经高压制备液相分离纯化得5mg化合物225，收率24％。LC-MS(ESI)m/z:287.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,2H),7.59(d,1H),7.54(d,1H),7.23(dd,J＝8.8Hz,2H),4.22-4.05(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.23(d,12H),3.00-2.85(m,4H),1.95-1.88(m,2H),184-1.72(m,2H),1.50-1.42(m,2H).
实施例226
合成路线
步骤一：化合物226-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，300mg，1.34mmol)和2-(氯甲基)环氧乙烷(400mg，4.32mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(1.3g，3.96mmol)，升温至50℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-30％,10min)得到180mg化合物226-1，收率48％。LC-MS(ESI)m/z:280[M+H]+.
步骤二：化合物226-2的合成
室温下，将化合物226-1(180mg，0.643mmol)溶于5mL氨水中，室温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全。浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-30％,10min)得到80mg化合物226-2，收率42％。LC-MS(ESI)m/z:297[M+H]+.
步骤三：化合物226的合成
室温下，将4-(7-氯-4-(二甲基氨基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)丁酸(30mg，0.0971mmol)、EDCI(30mg，0.156mmol)、HOBT(25mg，0.185mmol)和DIEA(40mg，0.310mmol)溶于1mL DMF中，加入化合物226-2(30mg，0.101mmol)，保持室温反应过夜。LC-MS监测有产物生成。将反应液湿法上样经中压flash纯化后得20mg粗品，后经高压制备液相分离纯化得4mg化合物，收率8％。LC-MS(ESI)m/z:294.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝2.0Hz,2H),7.21(d,J＝2.0Hz,2H),4.21-4.18(m,4H),4.09-4.07(m,2H),3.21(s,12H),1.88-1.85(m,2H),1.47-1.45(m,2H).
实施例227
合成路线
化合物227的合成方法参照实施例207。LC-MS(ESI)m/z:301.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(t,J＝5.7Hz,1H),7.95(dd,J＝12.9,8.8,1.0Hz,2H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(qd,J＝8.7,4.6,2.0Hz,2H),4.34(dd,J＝15.0,8.4Hz,1H),4.10(dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),4.04(dd,J＝9.2,6.3Hz,2H),3.95(p,1H),3.23(s,6H),3.22(s,6H),3.18-3.14(m,5H),2.43(dd,J＝14.6,6.9Hz,1H),2.33(dd,J＝14.6,5.5Hz,1H),1.71(p,2H).
实施例228
合成方法
化合物228的合成方法参照实施例162。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤三中的123-7替换为1-(4-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),6.40(dd,J＝6.4,2.2Hz,2H),4.46(d,J＝7.4Hz,2H),4.00(t,J＝8.1Hz,2H),3.88–3.82(m,2H),3.70(q,J＝6.9Hz,2H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(s,3H),3.22(s,3H),3.19-3.14(m,1H),1.47(q,J＝7.2Hz,6H).
实施例229
合成路线
步骤一：化合物229-1的合成
将1-(Boc-氨基)环丙基甲醇(2.0g，9.95mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，降温至0℃后加入四溴化碳(5.0g，14.93mmol)和三苯基磷(4.0g，14.93mmol)，反应混合液在室温下搅拌30min，TLC监测完全反应。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-50％，15min)得到化合物229-1(2.0g，淡黄色油状液体)，产率76％。LC-MS(ESI)m/z:264[M+H]+.
步骤二：化合物229-2的合成
室温下，将化合物123-2(1.0g，4.48mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物229-1(1.4g，5.38mmol)和碳酸钾(1.9g，13.44mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物229-2(350mg，白色固体)，产率20％。LC-MS(ESI)m/z:409[M+H]+.
步骤三：化合物229-3的合成
室温下将化合物229-2(350mg，0.86mmol)溶解在4mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液4mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物229-3的盐酸盐(265mg，白色固体)，产率100％。LC-MS(ESI)m/z:309[M+H]+.
步骤四：化合物229-4的合成
室温下，将化合物123-2(1.0g，4.46mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入4-溴丁-2-烯酸乙酯(1.3g，6.70mmol)和碳酸钾(1.8g，13.38mmol)，100℃下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物229-4(517mg，白色固体)，产率35％。LC-MS(ESI)m/z:336[M+H]+.
步骤五：化合物229-5的合成
室温下将化合物229-4(517mg，1.54mmol)溶解在5mL甲醇中，向其中加入水5mL后加入氢氧化锂(363mg，7.72mmol)，室温下搅拌2h。TLC监测完全反应， 浓缩除去体系中的甲醇后用稀盐酸(1M)调节pH至4。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，10min)后得到化合物229-5(306mg，白色固体)，产率65％。LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+.
步骤六：化合物229的合成
室温下将化合物229-5(40mg，0.13mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入DIEA(84mg，0.65mmol)，室温下搅拌20min后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(50mg，0.13mmol)和化合物229-3(40mg，0.13mmol)。反应混合液在室温下搅拌1h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物229(1.50mg，白色固体)，产率1.93％。LC-MS(ESI)m/z:298.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(t,J＝5.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.73(dt,J＝15.6,4.2Hz,1H),5.81(dt,J＝15.5,1.9Hz,1H),4.86(d,2H),4.18(s,2H),3.28(s,6H),3.26(s,1H),3.23(s,1H),3.22(s,6H),3.06(d,J＝5.6Hz,2H),1.47(q,J＝7.2Hz,1H),1.29(q,J＝6.3Hz,1H).
实施例230
合成路线
步骤一：化合物230-1的合成
室温下，将化合物229-1(1.0g，4.48mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物1(1.4g，5.38mmol)和碳酸钾(1.9g，13.44mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应，反应体系中加水，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，氯化钠溶液洗涤有机相。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物230-1(392mg，白色固体)，产率22％。LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+.
步骤二：化合物230-2的合成
室温下将化合物230-1(392mg，0.97mmol)溶解在4mL 1,4-二氧六环中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液4mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物230-2的盐酸盐(271mg，白色固体)，产率100％。LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+.
步骤三：化合物230的合成
室温下将化合物229-5(40mg，0.13mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入DIEA(84mg，0.65mmol)，室温下搅拌20min后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(50mg，0.13mmol)和化合物230-2(40mg，0.13mmol)。混合液在室温下搅拌1h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物230(13.51mg，白色固体)，产率17.4％。LC-MS(ESI)m/z:298.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.03-7.99(m,2H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),5.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.82(d,2H),4.09(s,2H),3.30(s,6H),3.26(s,6H),3.19(d,J＝5.8Hz,2H),1.46(q,2H),0.52(d,J＝5.2Hz,2H).
实施例231
合成方法
化合物231的合成方法参照实施例229。区别在于把步骤四中的4-溴丁-2-烯酸乙酯替换为4-溴丁酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(t,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.15-7.09(m,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.81(t,2H),3.27(s,6H),3.20(s,6H),2.24(t,J＝6.7Hz,2H),1.69(p,J＝6.8Hz,2H),1.32-1.21(m,2H),0.59(d,J＝3.2Hz,4H).
实施例232
合成方法
化合物232的合成方法参照实施例230。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(t,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.24(s,2H),4.02(t,2H),3.23(s,12H),3.06(d,J＝5.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.80(p,J＝7.3Hz,2H),0.45-0.37(m,4H).
实施例233
合成方法
化合物233的合成方法参照实施例214。区别在于把步骤一中的150-2替换为7-氯-4-(二甲胺基)-1-(2-(甲胺基)乙基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:294.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.50(t,J＝5.6Hz,1H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),4.05(t,J＝7.3Hz,2H),3.41(t,J＝6.7Hz,2H),3.23(s,6H),3.19(s,6H),3.08(q,J＝6.6Hz,2H),2.82(s,3H),1.70(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例234
合成方法
化合物234的合成方法参照实施例214。区别在于把步骤一中的150-2替换为1-(2-氨基乙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:294.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(ddd,J＝15.4,8.8,1.9Hz,2H),6.29(t,J＝5.9Hz,1H),6.18(t,J＝5.8Hz,1H),4.02(q,J＝7.4Hz,4H),3.61(q,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,6H),3.21-3.17(m,5H),3.08(q,J＝6.6Hz,2H),1.67(p,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例235
合成方法
化合物235的合成方法参照实施例214。区别在于把步骤一中的176-2替换为1-(2-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:294.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.67(s,2H),6.56(d,1H),4.03(t,J＝7.2Hz,4H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),3.21(s,6H),3.21(s,3H),3.08(q,J＝6.4Hz,2H),1.68(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(q,J＝7.3Hz,2H),1.17(t,3H).
实施例236
合成方法
化合物236的合成方法参照实施例214。区别在于把步骤一中的176-2替换为1-(2-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮，步骤一中的150-2替换为1-(2-氨基乙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:301.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.26(t,1H),6.15(t,J＝5.8Hz,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,4H),3.62(p,4H),3.21(s,3H),3.20(s,3H),3.08(q,J＝6.6Hz,2H),1.68(p,J＝7.0Hz,2H),1.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例237
合成方法
化合物237的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(t,J＝5.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.70(dt,J＝15.6,4.2Hz,1H),5.72(dt,1H),4.84(dd,J＝4.2,1.9Hz,2H),3.99(t,J＝7.6Hz,2H),3.61(q,J＝7.0Hz,2H),3.26(s,6H),3.19(s,3H),3.17-3.12(m,2H),1.67(p,J＝7.2Hz,2H),1.25(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例238
合成方法
化合物238的合成方法参照实施例214。区别是把步骤一中的176-2替换为7-氯-4-(二甲胺基)-1-(3-(甲胺基)丙基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:294.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),3.93(t,J＝7.8Hz,2H),3.30-3.24(m,4H),3.23(s,6H),3.20(s,6H),2.78(s,3H),1.64(p,J＝7.7Hz,2H).
实施例239
合成方法
化合物239的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(t,J＝5.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.67(dt,J＝15.5,4.2Hz,1H),5.67(d,J＝15.6Hz,1H),5.15(q,J＝6.2Hz,1H),4.83(d,2H),3.28(s,6H),3.26(s,6H),3.16(dq,J＝13.5,6.9Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),1.80(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),1.69(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例240
合成方法
化合物240的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-(溴甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:298.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.70-6.62(m,1H),5.60(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),4.82(s,2H),4.10(d,J＝6.3Hz,2H),3.99(q,J＝8.2Hz,1H),3.27(s,6H),3.21(s,6H),2.22-2.15(m,2H),1.73-1.61(m,2H).
实施例241
合成方法
化合物241的合成方法参照实施例214。区别在于把步骤一中的176-2替换为7-氯-4-(二甲胺基)-1-(3-(甲胺基)丙基)喹唑啉-2(1H)-酮，步骤一中的150-2替换为7-氯-4-(二 甲胺基)-1-(2-(甲胺基)乙基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:301.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(ddd,J＝18.8,8.7,1.9Hz,2H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),4.00(t,J＝7.7Hz,2H),3.28(t,J＝7.0Hz,2H),3.22(s,6H),3.20(s,6H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.70(s,3H),1.79-1.71(m,2H).
实施例242
合成方法
化合物242的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴丙基)(甲基)甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.
实施例243
合成方法
化合物243的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴丙基)(甲基)甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.
实施例244
合成方法
化合物244的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤一中的176-2替换为7-氯-4-(二甲胺基)-1-(3-(甲胺基)丙基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:294.6[M/2+H]+.
实施例245
合成方法
化合物245的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴丙基)(甲基)甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:306.6[M/2+H]+.
实施例246
合成方法
化合物246的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(ddd,J＝14.7,8.8,2.0Hz,2H),6.70(dt,J＝15.7,4.2Hz,1H),5.71(dt,J＝15.6,1.8Hz,1H),4.83(dd,J＝4.3,1.9Hz,2H),3.99(t,J＝7.6Hz,2H),3.63(dq,J＝21.0,7.0Hz,4H),3.24(s,3H),3.19(s,3H),3.15(t,J＝6.5Hz,2H),1.66(p,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例247
合成方法
化合物247的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,5.9Hz,2H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.70(dt,J＝15.5,4.1Hz,1H),5.71(dt,J＝15.5,1.9Hz,1H),4.83(dd,J＝4.2,1.9Hz,2H),3.99(t,J＝7.6Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.24(s,3H),3.21(s,6H),3.17-3.11(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例248
合成方法
化合物248的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换 为(1-(溴甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:298.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.74(dt,J＝15.6,4.5Hz,1H),5.67(d,J＝15.6Hz,1H),4.82(s,2H),4.39(s,2H),3.26(s,6H),3.23(s,6H),2.20-2.11(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.49-1.41(m,2H).
实施例249
合成方法
化合物249的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤一中的176-2替换为7-氯-4-(甲乙胺基)-1-(3-(甲胺基)丙基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:301.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.11-4.02(m,1H),4.00-3.88(m,2H),3.78-3.69(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.20(d,J＝1.8Hz,9H),2.46-2.32(m,4H),2.23(s,3H),1.91-1.81(m,1H),1.74-1.63(m,2H),1.61-1.54(m,1H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例250
合成方法
化合物250的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-溴丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.
实施例251
合成方法
化合物251的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为N-{[1-(溴甲基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，步骤三 中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(二甲胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:305.6[M/2+H]+.
实施例252&253
合成方法
化合物252和253的合成方法参照实施例171和172。区别在于把步骤一中的1,2-双(2-氯乙氧基)乙烷替换为1,8-二溴辛烷。
化合物252：LC-MS(ESI)m/z:279.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),4.01(t,J＝7.7Hz,2H),3.40-3.36(m,2H),3.30(s,6H),3.21(s,7H),1.75-1.67(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.42-1.38(m,2H),1.29-1.21(m,4H).
化合物253：LC-MS(ESI)m/z:279.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(d,J＝2.3Hz,2H),7.25(dd,J＝8.9,2.3Hz,2H),4.28(t,J＝6.6Hz,4H),3.30(s,12H),1.77-1.66(m,4H),1.43-1.34(m,8H).
实施例254
合成方法
化合物254的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为N-{[1-(溴甲基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为(E)-4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)-2-丁烯酸。LC-MS(ESI)m/z:305.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝5.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝15.6,2.0Hz,2H),7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.73(dt,J＝15.6,4.2Hz,1H),5.81(dt,J＝15.5,1.9Hz,1H),4.85(d,J＝3.7Hz,2H),4.18(s,2H),3.67(q,J＝7.0Hz,2H),3.26(s,3H),3.22(s,6H),3.06(d,J＝5.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,4H),1.17(t,3H).
实施例255
合成方法
化合物255的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为N-{[1-(溴甲基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:306.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(td,J＝8.7,1.9Hz,2H),4.24(s,2H),4.02(t,J＝7.7Hz,2H),3.61(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(s,3H),3.06(d,J＝5.7Hz,2H),2.27(t,J＝7.1Hz,2H),1.79(p,J＝7.3Hz,2H),1.25(t,3H),0.46-0.35(m,4H).
实施例256
合成方法
化合物256的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为(3-(溴甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.7,3.7,1.9Hz,2H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.05-3.99(m,1H),3.99-3.94(m,2H),3.22(d,J＝2.6Hz,12H),2.31-2.26(m,1H),2.26-2.19(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.78-1.69(m,4H).
实施例257
合成方法
化合物257的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤二中的176-2替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:294.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,1.9Hz,2H),5.17(s,1H),4.18-4.01 (m,4H),3.75-3.68(m,1H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(s,6H),3.20(s,3H),2.75-2.61(m,4H),1.82-1.76(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例258
合成方法
化合物258的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为N-{[1-(溴甲基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，把步骤三中的173-2替换为4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)丁酸。LC-MS(ESI)m/z:313.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝5.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(ddd,J＝18.2,8.8,1.8Hz,2H),4.24(s,2H),4.01(t,J＝7.8Hz,2H),3.62(qd,J＝7.1,2.6Hz,4H),3.20(s,3H),3.20(s,3H),3.06(d,J＝5.7Hz,2H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.80(p,J＝7.3Hz,2H),1.27(t,6H),0.46-0.35(m,4H).
实施例259
合成方法
化合物259的合成方法参照实施例176。区别在于把把步骤三中的173-2替换为3-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)丙酸。LC-MS(ESI)m/z:279.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(t,J＝7.6Hz,2H),3.23(s,6H),3.19(s,6H),3.11(q,J＝6.7Hz,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),1.63(p,J＝7.3Hz,2H).
实施例260
合成方法
化合物260的合成方法参照实施例176。区别在于把步骤一中的N-Boc-溴丙胺替换为N-{[1-(溴甲基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，步骤三中的173-2替换为4-(7-氯-4-(甲乙胺基)-2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)丁酸。LC-MS(ESI)m/z:306.6[M/2+H]+.1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.13(t,J＝5.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.24(s,2H),4.01(t,J＝7.8Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(s,3H),3.06(d,J＝5.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.80(p,J＝7.3Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H),0.48-0.35(m,4H).
实施例261&262
合成方法
化合物261和262的合成方法参照实施例171和172。区别在于把步骤一中的1,2-双(2-氯乙氧基)乙烷替换为1-溴-3-(3-溴丙氧基)丙烷。
化合物261：LC-MS(ESI)m/z:273.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.18(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),4.10(t,J＝7.1Hz,4H),3.43(t,J＝6.0Hz,4H),3.21(s,12H),1.85(p,J＝6.6Hz,4H).
化合物262：LC-MS(ESI)m/z:273.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(dd,J＝4.2,2.1Hz,2H),7.27(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.42(t,J＝6.5Hz,2H),4.05(t,J＝8.4,6.2Hz,2H),3.53(t,J＝6.2Hz,2H),3.46(t,J＝5.9Hz,2H),3.32(s,6H),3.22(s,6H),2.03-1.97(m,2H),1.85-1.74(m,2H).
实施例263
合成路线
步骤一：化合物263-1的合成
将3-(2-羟基乙基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，9.94mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，降温至0℃后加入四溴化碳(5.0g，14.93mmol)和三苯基磷(4.0g，14.93mmol)，反应混合液在室温下搅拌30min，TLC监测完全反应。反应体系中加入40mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩后粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-50％，15min)得到化合物263-1，2.1g，淡黄色油状液体，产率80％。LC-MS(ESI)m/z:264[M+H]+.
步骤二：化合物263-2的合成
室温下，将化合物123-2(1.0g，4.48mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物263-1(1.4g，5.38mmol)和碳酸钾(1.9g，13.44mmol)，室温下搅拌16h。TLC监测完全反应。反应体系中加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物263-2，380mg，白色固体，产率21％。LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+.
步骤三：化合物263-3的合成
室温下将化合物263-2(380mg，0.93mmol)溶解在4mL 1,4-二氧六环中，向其中加入4M的盐酸-二氧六环溶液4mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物263-3的盐酸盐，274mg，白色固体，产率100％。LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+.
步骤四：化合物263-4的合成
室温下，将化合物263-3(1.0g，4.46mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入溴乙酸乙酯(1.1g，6.70mmol)和碳酸钾(1.8g，13.38mmol)，100℃下搅拌16h。TLC监测完全反应。反应体系中加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物263-4，394mg，白色固体，产率29％。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+.
步骤五：化合物263-5的合成
室温下将化合物263-4(394mg，1.28mmol)溶解在5mL甲醇中，向其中加入水5mL后加入氢氧化锂(107mg，2.55mmol)，室温下搅拌2h。TLC监测完全反应。浓缩除去体系中的甲醇后用稀盐酸(1M)调节pH至4。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，10min)后得到化合物263-5，319mg，白色固体，产率88％。LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+。
步骤六：化合物263的合成
室温下将化合物263-5(40mg，0.14mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(56mg，0.42mmol)，室温下搅拌20min后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(54mg，0.14mmol)和化合物263-3(44mg，0.14mmol)。反应混合液在室温下搅拌1h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物263，8.64mg，白色固体，产率1.9％。LC-MS(ESI)m/z:285.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝12.1,8.8Hz,2H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(ddd,J＝16.4,8.7,2.0Hz,2H),4.69(s,2H),4.36(t,J＝8.4Hz,1H),4.08(hept,J＝7.1Hz,2H),4.01-3.92(m,2H),3.58(q,J＝9.6,5.7Hz,1H),3.25(s,6H),3.23(s,6H),2.75-2.67(m,1H),1.94(q,J＝7.2Hz,2H).
实施例264
合成路线
步骤一：化合物264的合成
室温下，将化合物193-2(100mg，0.32mmol)和1-甲基咪唑(80mg，0.96mmol)溶到乙腈(1.0mL)中，降温至0゜C，向反应液中加入对甲苯磺酰氯(75mg，0.065mmol)，搅拌30分钟。在0゜C下，向反应液中滴加7-氯-4-(二甲胺基)-1-(3-羟基丙基)喹唑啉-2(1H)-酮(50mg，0.16mmol)的乙腈(0.5mL)混合物，搅拌1.5个小时。反应液经减压浓缩后，经柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，10％)，得到化合物264的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到化合物264，4.5mg，产率1.8％。LC-MS(ESI)m/z:287.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.7,6.1Hz,2H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(td,J＝8.6,1.9Hz,2H),4.12(dt,J＝12.1,6.5Hz,4H),4.03(t,J＝7.7Hz,2H),3.22(s,6H),3.21(s,6H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H),1.91(p,J＝6.6Hz,2H),1.82(p,J＝7.2Hz,2H).
实施例265
合成方法
化合物265的合成方法参照实施例263。区别在于把步骤二和步骤四中的123-2替换为101-2。LC-MS(ESI)m/z:299.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.8,6.5Hz,2H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(ddd,J＝11.9,8.8,2.0Hz,2H),4.68(s,2H),4.35(t,J＝8.3Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),4.00-3.91(m,2H),3.68-3.61(m,4H),3.61-3.54(m,1H),3.23(s,3H),3.21(s,3H),2.76-2.66(m,1H),1.94(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例266
合成方法
化合物266的合成方法参照实施例263。区别在于把步骤四中的123-2替换为101-2。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(td,J＝8.7,2.0Hz,2H),4.68(s,2H),4.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),3.96(q,J＝8.6,7.0Hz,2H),3.64(q,J＝7.0Hz,2H),3.58(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),3.23(s,9H),2.78-2.65(m,1H),1.94(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例267
合成方法
化合物267的合成方法参照实施例263。区别在于把步骤二中的123-2替换为101-2。LC-MS(ESI)m/z:292.6[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(ddd,J＝14.2,8.7,1.9Hz,2H),4.68(s,2H),4.35(t,J＝8.3Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),4.00–3.91(m,2H),3.63(q,J＝7.3Hz,2H),3.60–3.55(m,1H),3.24(s,6H),3.21(s,3H),2.77-2.68(m,1H),1.94(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例268
合成路线
步骤一：化合物268-1的合成
取2-羟基喹啉(0.50g，3.4mmol)、N-Boc-3-氨基丙基溴(1.6g，6.8mmol)和碳酸铯(3.3g，10.2mmol)分散到1,4-二氧六环(10mL)溶液中，加热到100゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物268-1，0.75g。产率72％。LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+.
步骤二：化合物268-2的合成
取化合物268-1(750mg，2.5mmol)分散到1,4-二氧六环(5.0mL)中，室温下，向反应液中滴加盐酸的二氧六环溶液(5.0mL)。室温搅拌3个小时。反应液经减压浓缩后，得到化合物268-2的粗品，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:203[M+H]+.
步骤三：化合物268的合成
取化合物225-1(50mg，0.17mmol)、化合物268-2(32mg，0.17mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)分散到乙醇(1.0mL)溶液中，加热到50゜C，搅拌过夜。反应液经减压浓缩后，经柱层析纯化(MeOH/DCM＝1:10)，得到化合物268的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物268，3.46mg，产率4.1％。LC-MS(ESI)m/z:496.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝9.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(p,J＝7.9,4.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.64(d,J＝9.5Hz,1H),5.45(s,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),4.32(t,2H),4.12(q,J＝8.4Hz,2H),3.81-3.71(m,1H),3.23(s,6H),2.98-2.90(m,3H),2.80(t,J＝10.5Hz,1H),2.01(t,2H),1.85-1.72(m,1H),1.69-1.56(m,1H).
实施例269
合成方法
化合物269的合成方法参照实施例268。区别在于把步骤一中的2-羟基喹啉替换为7-氯-2-羟基喹啉。LC-MS(ESI)m/z:530.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J＝13.4,9.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝9.5Hz,1H),5.61(s,1H)，5.32(t,J＝4.9Hz,1H),4.31(t,J＝7.2Hz,2H),4.22-4.08(m,2H),3.80(t,1H),3.24(s,6H),3.14-2.95(m,3H),2.89(m,1H),2.02(d,J＝7.3Hz,2H),1.84-1.72(m,1H),1.71-1.58(m,1H).
实施例270
合成方法
化合物270的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤二中的176-2替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:301.6[M/2+H]+.
实施例271
合成方法
化合物271的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤一中的123-2替换为101-2，步骤二中的176-2替换为1-((1-(氨基甲基)环丙基)甲基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:314.6[M/2+H]+.
实施例272
合成方法
化合物272的合成方法参照实施例261。LC-MS(ESI)m/z:287.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.18(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),4.09(t,J＝7.1Hz,4H),3.60(q,J＝7.0Hz,5H),3.43(t,4H),3.18(s,6H),1.85(q,4H),1.24(t,6H).
实施例273
合成路线
步骤一：化合物273-1的合成
取2-羟基-7-氯喹啉(0.61g，3.4mmol)、N-Boc-3-氨基丙基溴(1.6g，6.8mmol)和碳酸铯(3.3g，10.2mmol)分散到1,4-二氧六环(10mL)溶液中，加热到100゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物273-1，0.84g。产率72％。LC-MS(ESI)m/z:337[M+H]+.
步骤二：化合物273-2的合成
取化合物273-1(840mg，2.5mmol)分散到1,4-二氧六环(5.0mL)中，室温下，向反应液中滴加盐酸的二氧六环溶液(5.0mL)。室温搅拌3个小时。反应液经减压浓缩后，得到化合物273-2的粗品，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:237[M+H]+.
步骤三：化合物273的合成
取化合物225-1(50mg，0.17mmol)、化合物273-2(40mg，0.17mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)分散到乙醇(1.0mL)溶液中，加热到50゜C，搅拌过夜。 反应液经减压浓缩后，经柱层析纯化(MeOH/DCM＝1:10)，得到化合物273的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物273，8.81mg，产率9.8％。LC-MS(ESI)m/z:530.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(dd,J＝16.6,8.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(t,J＝4.6Hz,1H),5.08(s,1H),4.47(t,J＝6.3Hz,2H),4.14-4.06(m,2H),3.73-3.67(m,1H),3.22(s,6H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H),2.71-2.64(m,2H),1.99(t,J＝7.0Hz,2H),1.83-1.71(m,1H),1.68-1.54(m,1H).
实施例274
合成路线
步骤一：化合物274-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，500mg，2.23mmol)和5-溴戊醇(700mg，4.46mmol)溶于10mL干燥的二氧六环中，加入碳酸铯(2.2g，6.71mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液浓缩后，经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到350mg化合物274-1，收率53％。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+.
步骤二：化合物274-2的合成
室温下，将化合物274-1(220mg，0.710mmol)溶于5mL无水乙腈中，加入一滴DMF，之后冰浴下加入0.2mL氯化亚砜，之后升温至50℃搅拌1小时。LC-MS监测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液和EA萃取三次，合并有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-100％,10min)得到170mg化合物274-2，收率73％。LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+.
步骤三：化合物274的合成
室温下，将化合物150-2(100mg，0.375mmol)溶于3mL干燥的DMF中，冰浴降温至0℃后缓慢加入氢化钠(30mg，0.75mmol)，室温搅拌1小时后加入化合物274-2(120mg，0.366mmol)，升温至90℃反应2小时。LC-MS监测反应为脱烷基化产物。反应液浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到60mg粗品， 后经高压制备液相分离得12mg化合物274，收率8％。LC-MS(ESI)m/z:265.6[M/2+H]+.
实施例275
合成方法
化合物275的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤二中的176-2替换为3-(6-氯-1H吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-1-丙胺。LC-MS(ESI)m/z:503.2[M+H]+.
实施例276
合成路线
步骤一：化合物276-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(500mg，2.23mmol)溶于10mL干燥的DMF中，加入4-氯丁烯-2-烯-1-醇(500mg，4.81mmol)和碳酸铯(2.2g，6.71mmol),升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到220mg化合物276-1，收率34％。LC-MS(ESI)m/z:292[M+H]+.
步骤二：化合物276-2的合成
室温下，将化合物276-1(220mg，0.753mmol)溶于5mL干燥的乙腈中，加入0.2mL二氯亚砜和0.1mL DMF，升温至50℃搅拌1小时。LC-MS监测反应完全。浓缩除去大量二氯亚砜，加饱和碳酸氢钠水溶液和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到80mg化合物276-2，收率34％。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+.
步骤三：化合物276的合成
室温下，将化合物276-2(50mg，0.161mmol)和化合物1-(2-氨基乙基)-7-氯-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(50mg，0.187mmol)溶于2mL干燥的乙腈中，加入碳酸钾(70mg，0.507mmol),升温至70℃搅拌过夜。LCMS监测反应完全。反应液直接浓缩后，经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到10mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到8mg化合物276，收率8％。LC-MS(ESI)m/z:270.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.41-3.37(m,4H),3.24(d,J＝8.8Hz,12H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例277
合成方法
化合物277的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤二中的176-2替换为1-(3-氨基丙基)-7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:516.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.53(s,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),6.85(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),4.00-3.88(m,2H),3.81(d,J＝9.4Hz,1H),3.23(s,6H),3.00(d,J＝12.3Hz,1H),2.84(q,J＝6.6,5.6Hz,4H),2.56(t,J＝8.6,6.3Hz,3H),1.95-1.83(m,J＝6.8Hz,2H),1.82-1.74(m,1H),1.67-1.58(m,1H).
实施例278
合成方法
化合物278的合成方法参照实施例225。区别在于把步骤二中的176-2替换为1-(3-氨基丙基)-7-环丙基喹喔啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:537.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.32(t,J＝4.6,1H),5.03(s,1H),4.27(t,J＝7.1Hz,2H),4.17-4.02(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.21(s,6H),2.78-2.57(m,4H),2.16-2.06(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.09-0.99(m,2H),0.88-0.79(m,2H).
实施例279
合成方法
化合物279的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的二甲胺替换为N-甲乙胺，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:317.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(t,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.9,2.2Hz,2H),6.54(t,J＝8.0,6.2Hz,2H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝49.1,14.2,7.3Hz,2H),3.69(q,J＝6.9Hz,4H),3.65-3.57(m,2H),3.55-3.47(m,2H),3.29(s,3H),3.20(s,3H),2.09-1.92(m,2H),1.89-1.73(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例280
合成方法
化合物280的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为1-Boc-3-氟-3-溴甲基吡咯烷，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:320.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝16.1,8.8Hz,2H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(dt,J＝8.7,2.8Hz,2H),6.60(t,J＝7.6Hz,2H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),4.69(d,J＝18.5Hz,2H),3.81-3.56(m,5H),3.44-3.38(m,1H),3.30(s,3H),3.24(s,6H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.25-1.23(m,2H).
实施例281
合成路线
步骤一：化合物281-1的合成
室温下，将7-氯喹啉-2(1H)-酮(500mg，2.79mmol)溶于10mL干燥的乙腈中，加入DMAP(350mg，2.87mmol)和炔丙酸甲酯(350mg，4.17mmol),室温搅拌10分钟。LC-MS监测反应完全。反应液浓缩后经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-30％,10min)得到420mg化合物281-1，收率57％。LC-MS(ESI)m/z:264[M+H]+.
步骤二：化合物281-2的合成
室温下，将化合物281-1(300mg，1.14mmol)溶于5mL甲醇中，将水合氢氧化锂(200mg，4.88mmol)溶于1mL水中滴加至反应液中，室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全。浓缩除去多余甲醇，用1N的稀盐酸调pH至2-3后过滤得到100mg化合物281-2，收率35％。LC-MS(ESI)m/z:250[M+H]+.
步骤三：化合物281的合成
室温下，将化合物281-2(45mg，0.160mmol)和化合物176-3(50mg，0.178mmol)溶于2mL干燥的DCE中，加入DMAP(11mg，0.090mmol)和DCC(55mg，0.267mmol),室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到30mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到20mg化合物281，收率22％。LC-MS(ESI)m/z:513.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝5.6Hz,1H),7.98(t,J＝8.7Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),7.40(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.68(dd,2H),4.10(t,J＝7.5Hz,2H),3.34-3.30(m,2H),3.22(s,6H),1.80(p,J＝7.2Hz,2H).
实施例282
合成方法
化合物282的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的二甲胺替换为N-甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,2H),6.54(t,J＝7.7Hz,2H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝72.1,14.4,7.4Hz,2H),3.71(q,J＝6.9Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.55-3.49(m,2H),3.31(s,6H),3.20(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.82(dq,J＝15.4,8.1Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例283
合成方法
化合物283的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-5-氟-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:312.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.20(ddd,J＝8.3,5.9,2.0Hz,2H),6.59(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝80.6,14.4,7.4Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.65(td,J＝8.8,8.2,3.9Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.30(s,6H),3.22(s,6H),2.66(p,J＝7.1Hz,1H),2.00-1.94(m,2H),1.76(dq,J＝12.3,7.8Hz,1H).
实施例284
合成方法
化合物284的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.9,6.7,2.0Hz,2H),6.54(t,J＝7.9Hz,2H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.22(ddd,J＝59.7,14.4,7.4Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),3.30(s,3H),3.23(s,6H),3.20(dd,J＝10.8,6.9Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.82(dq,J＝15.5,7.9Hz,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例285
合成方法
化合物285的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为(3S)-3-溴甲基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dt,J＝8.7,2.2Hz,2H),6.54(t,J＝7.9,5.7Hz,2H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),4.22(ddd,J＝59.2,14.4,7.5Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),3.30(s,6H),3.23(s,6H),3.19(dd,J＝10.7,6.9Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.82(dq,J＝15.8,7.9Hz,1H).
实施例286
合成方法
化合物286的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为(3R)-3-溴甲基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:303.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dt,J＝8.7,2.2Hz,2H),6.54(t,J＝7.9,5.7Hz,2H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),4.22(ddd,J＝59.2,14.4,7.5Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),3.30(s,6H),3.23(s,6H),3.19(dd,J＝10.7,6.9Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.82(dq,J＝15.8,7.9Hz,1H).
实施例287
合成方法
化合物287的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的二甲胺替换为N-甲乙胺，步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-5-氟-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:319.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.20(dd,J＝8.8,1.8Hz,2H),6.59(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),4.20(ddd,J＝86.8,14.4,7.5Hz,2H),3.74-3.65(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.51(q,2H),3.30(s,6H),3.20(s,3H),2.00-1.93(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.26(t,3H).
实施例288
合成方法
化合物288的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.27(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),4.10(dd,J＝14.3,6.9Hz,1H),3.71-3.61(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.32-3.31(m,1H),3.30(s,6H),3.22(s,6H),2.64-2.58(m,1H),2.42(s,3H),1.92(dq,J＝12.3,6.4Hz,1H),1.73(dd,J＝12.3,7.4Hz,1H).
实施例289
合成方法
化合物289的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺，步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为1-Boc-3-甲基-3-溴甲基吡咯烷。LC-MS(ESI)m/z:317.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.54(d,J＝7.3Hz,1H),6.50-6.44(m,2H),4.44-4.32(m,1H),4.20-4.03(m,1H),3.70(q,J＝7.1Hz,2H),3.53-3.44(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.30(s,3H),3.22(s,6H),3.13(d,J＝10.8Hz,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.20(m,2H),1.08(s,3H).
实施例290
合成方法
化合物290的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-3-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.
实施例291
合成路线
步骤一：化合物291-1的合成
室温下，将2,4,7-三氯喹啉(1.6g，6.93mmol)溶于30mL冰醋酸中，升温至100 ℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。浓缩除去大量冰醋酸，加DCM打浆过滤得到1.2g化合物291-1，收率81％。LC-MS(ESI)m/z:214[M+H]+.
步骤二：化合物291-2的合成
室温下，将化合物291-1(500mg，2.34mmol)溶于10mL NMP中，加入甲基乙基胺(1.4g，23.73mmol)，160℃微波反应1小时。LC-MS监测反应完全。反应液搅拌中加入适量水后有大量固体析出，过滤得460mg化合物291-2，收率83％。LC-MS(ESI)m/z:237[M+H]+.
步骤三：化合物291-3的合成
室温下，将化合物291-2(530mg，2.24mmol)溶于10mL干燥的乙腈中，加入DMAP(273mg，2.24mmol)和炔丙酸甲酯(280mg，3.33mmol),室温搅拌10分钟。LC-MS监测反应完全。反应液浓缩后，经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-30％,10min)得到450mg化合物291-3，收率63％。LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+.
步骤四：化合物291-4的合成
室温下，将化合物291-3(450mg，1.40mmol)溶于10mL甲醇中，将水合氢氧化锂(350mg，8.54mmol)溶于2mL水中滴加至反应液中，室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全。浓缩除去多余甲醇，用1N的稀盐酸调pH至2-3后过滤得到260mg化合物291-4，收率60％。LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+.
步骤五：化合物291的合成
室温下，将化合物291-4(50mg，0.163mmol)和化合物176-2(46mg，0.164mmol)溶于2mL干燥的DCE中，加入DMAP(10mg，0.082mmol)和DCC(50mg，0.243mmol),室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后，经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到30mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到14mg化合物291，收率15％。LC-MS(ESI)m/z:569.2[M+H]+.
实施例292
合成方法
化合物292的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝12.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝13.7Hz,1H),6.10(s,1H),4.39-4.26(m,2H),3.78-3.42(m,12H),3.33-3.28(m,3H),2.97-3.06(m,2H),3.03(s,2H),2.92(s,3H),2.16-2.05(m,2H).
实施例293
合成路线
步骤一：化合物293-1的合成
室温下，将6-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮(500mg，2.08mmol)溶于10mL干燥的DMF中，加入3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(820mg，3.11mmol)和碳酸钾(860g，6.23mmol),升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-30％,10min)得到800mg化合物293-1，收率91％。LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+.
步骤二：化合物293-2的合成
室温下，将化合物293-1(300mg，0.709mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水中，加入Pd(dppf)Cl2(60mg，0.0734mmol)，环丙基硼酸频哪醇酯(180mg，1.07mmol)和碳酸钾(300mg，2.17mmol),升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-30％,10min)得到170mg化合物293-2，收率62％。LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+.
步骤三：化合物293-3的合成
室温下，将化合物293-2溶于3mL干燥的二氧六环中，滴加1mL盐酸二氧六环溶液，室温搅拌3小时。LC-MS监测反应完全。反应液过滤后冻干得到100mg化合物293-3，收率80％。LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+.
步骤四：化合物293的合成
室温下，将化合物293-3(50mg，0.176mmol)和1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(75mg，0.191mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(175mg，0.534mmol),升温至120℃微波反应2小时。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-15％,10min)得到30mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到18mg化合物293，收率17％。LC-MS(ESI)m/z:597.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.80(d,J＝1.4 Hz,1H),6.76(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.54(dd,J＝10.8,7.8Hz,2H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),3.82-3.67(m,4H),3.55-3.47(m,2H),3.14(dd,J＝10.6,7.0Hz,1H),2.81-2.67(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(d,J＝8.3Hz,6H),0.94-0.85(m,2H),0.73-0.65(m,2H).
实施例294
合成方法
化合物294的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-3-氟-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:312.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.20(ddd,J＝8.3,5.9,2.0Hz,2H),6.59(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝80.6,14.4,7.4Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.65(td,J＝8.8,8.2,3.9Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.30(s,6H),3.22(s,6H),2.66(p,J＝7.1Hz,1H),2.00-1.94(m,2H),1.76(dq,J＝12.3,7.8Hz,1H).
实施例295
合成路线
步骤一：化合物295的合成
室温下，将化合物293-3(20mg，0.0704mmol)和化合物291-4(22mg，0.0719mmol)溶于2mL干燥的DCE中，加入DMAP(5mg，0.0410mmol)和DCC(22mg，0.107mmol),室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到30mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到13mg化合物295，收率34％。LC-MS(ESI)m/z:573.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝13.9,3.3Hz,1H),7.51(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.37(dt,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.19(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),6.91(dd,J＝29.7,13.9Hz,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(ddd,J＝17.3,7.6,1.5Hz,1H),5.90(d,J＝3.4Hz,1H),3.80-3.67(m,3H),3.64-3.48(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.22(q,J＝10.0,5.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.73(p,J＝7.1Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.76-1.60 (m,1H),1.27-1.20(m,9H),0.98-0.87(m,2H),0.77-0.66(m,2H).
实施例296
合成路线
步骤一：化合物296-1的合成
取6-氯氧化吲哚(0.50g，3.0mmol)、N-Boc-3-氨基丙基溴(1.4g，6.0mmol)和碳酸钾(1.3g，9.0mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加热到100゜C，搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化，得到化合物296-1的粗品。LC-MS(ESI)m/z:269[M-56+H]+.
步骤二：化合物296-2的合成
取化合物296-1(30mg，0.093mmol)分散到1,4-二氧六环(1.0mL)中，室温下，向反应液中滴加盐酸的二氧六环溶液(1.0mL)，室温搅拌过夜。反应液经减压浓缩后，得到化合物296-2的粗品，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:225[M+H]+.
步骤三：化合物296的合成
将化合物296-2(24mg，0.11mmol)、化合物291-4(33mg，0.11mmol)，DCC(33mg，0.16mmol)分散到1,2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中，向反应混合物中加入4-二甲氨基吡啶(7.0mg，0.055mmol)，室温搅拌2个小时。反应混合物用二氯甲烷(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/12)纯化，得到化合物296的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物296，14.06mg，产率26％。LC-MS(ESI)m/z:513.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(t,J＝5.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝14.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.04(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝14.2Hz,1H),3.72(t,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,2H),3.24(dq,J＝13.9,6.9Hz,4H),2.83(s,3H),1.78(p,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J ＝7.1Hz,3H).
实施例297
合成路线
步骤一：化合物297-1的合成
将1-羟基甲基-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)环丙烷(2.0g，9.95mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，降温至0℃后加入四溴化碳(5.0g，14.93mmol)和三苯基磷(4.0g，14.93mmol)，反应混合液在室温下搅拌30min，TLC监测完全反应。
反应体系中加入40mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩后粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-50％，15min)得到化合物297-1，2.1g，淡黄色油状液体，产率80％。LC-MS(ESI)m/z:264[M+H]+.
步骤二：化合物297-2的合成
室温下，将6-溴-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.0g，4.17mmol)溶解在10mLN,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入化合物297-1(1.6g，6.25mmol)和碳酸钾(1.7g，12.51mmol)，100℃下搅拌16h。TLC监测完全反应。反应体系中加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物297-2，677mg，白色固体，产率38％。LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+.
步骤三：化合物297-3的合成
室温下将化合物279-2(677mg，1.60mmol)、环丙基硼酸频哪醇酯(674mg，4.01mmol)、碳酸钾(662mg，4.80mmol)溶解在10mL1，4-二氧六环中，向其中加入[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(131mg，0.16mmol)并加入水1mL，氮气保护下升温至100℃搅拌16h。TLC监测完全反应。反应体系中加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物279-3，593mg，白色固体，产率96％。LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+.步骤四：化合物297-4的合成
室温下将化合物279-3(593mg，1.54mmol)溶解在1,4-二氧六环(6mL)中，向其中加入4M的盐酸-二氧六环溶液6mL，室温下搅拌30min。TLC监测完全反应，浓缩后得到化合物279-4的盐酸盐，599mg，白色固体，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+.
步骤五：化合物297的合成
室温下将化合物291-4(22mg，0.07mmol)、化合物297-4(20mg，0.07mmol)、4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)溶解在1mL二氯乙烷中，搅拌加入N,N-二环己基碳二亚胺(22mg，0.11mmol)。反应混合液在室温下搅拌1h。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备纯化后得到化合物297，6.18mg，白色固体，产率15.4％。LC-MS(ESI)m/z:573.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝5.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝14.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.83-6.71(m,3H),5.92(s,1H),3.76(s,2H),3.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(d,J＝5.4Hz,2H),2.83(s,3H),2.06-1.95(m,3H),1.89(ddd,J＝13.4,8.6,5.1Hz,1H),1.50-1.41(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),0.94-0.82(m,4H),0.71-0.62(m,2H),0.58-0.45(m,4H).
实施例298
合成路线
步骤一：化合物298-1的合成
室温下，将6-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮(1g，4.17mmol)溶于20mL干燥的乙腈中，加入DMAP(500mg，4.10mmol)和炔丙酸甲酯(500mg，5.95mmol),室温搅拌10分钟。LC-MS监测反应完全。反应液浓缩后，经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-30％,10min)得到1.2g化合物298-1，收率89％。LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+.
步骤二：化合物298-2的合成
室温下，将化合物298-1(700mg，2.16mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水中，加入Pd(dppf)Cl2(190mg，0.233mmol)，环丙基硼酸频哪醇酯(560mg，3.33mmol)和碳酸钾(900mg，6.52mmol),升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离 (PE:EA,0-30％,10min)得到530mg化合物298-2，收率86％。LC-MS(ESI)m/z:286[M+H]+.
步骤三：化合物298-3的合成
室温下，将化合物298-2(300mg，1.05mmol)溶于MeOH/THF(6mL,1:1)中，将氢氧化钠(80mg，2.00mmol)溶于0.5mL水中滴加至反应液中，升温至50℃反应30分钟。LCMS监测反应完全。用1N的稀盐酸调pH至2-3后浓缩，经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-15％,10min)得到30mg化合物298-3收率11％。LC-MS(ESI)m/z:272[M+H]+.
步骤四：化合物298的合成
室温下，将化合物298-3(15mg，0.055mmol)和化合物293-3(15mg，0.053mmol)溶于1mL干燥的DCE中，加入DMAP(4mg，0.0328mmol)和DCC(22mg，0.107mmol),室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后，经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到15mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到7mg化合物298，收率25％。LC-MS(ESI)m/z:538.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,2H),6.98-6.93(m,1H),6.84-6.67(m,4H),5.86-5.78(m,1H),3.77-3.59(m,3H),3.30-3.17(m,2H),2.77-2.61(m,2H),1.98-1.78(m,4H),1.26-1.21(m,12H),0.96-0.89(m,4H),0.73-0.63(m,4H).
实施例299
合成方法
化合物299的合成方法参照实施例291。区别在于把步骤五中的176-2替换为1-((1-(氨基甲基)环丙基)甲基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:305.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝5.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝14.2Hz,1H),7.51(dd,J＝9.4,2.0Hz,2H),7.39(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.76(d,J＝14.2Hz,1H),5.92(s,1H),4.27(s,2H),3.61(q,J＝7.0Hz,2H),3.23(q,J＝7.1Hz,3H),3.21-3.17(m,5H),2.84(s,3H),2.05-1.93(m,3H),1.45(q,1H),1.27(t,3H),0.89-0.81(m,2H).
实施例300
合成路线
步骤一：化合物300-1的合成
室温下，将7-氯喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.68mmol)溶于10mL干燥的DMF中，加入3-(溴甲基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.48mmol)和碳酸铯(1.6g，4.88mmol),升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到330mg化合物300-1，收率52％。LC-MS(ESI)m/z:381[M+H]+.
步骤二：化合物300-2的合成
室温下，将化合物300-1(330mg，0.866mmol)溶于5mL干燥的二氧六环中，滴加2mL盐酸二氧六环溶液，室温搅拌3小时。LC-MS监测反应完全。反应液过滤后冻干得到240mg化合物300-2，收率99％。LC-MS(ESI)m/z:281[M+H]+.
步骤三：化合物300的合成
室温下将化合物300-2(50mg，0.178mmol)和1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(70mg，0.179mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(170mg，0.518mmol),升温至120℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到20mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到7mg化合物300，收率7％。LC-MS(ESI)m/z:593.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝9.2,2.0Hz,2H),7.87(t,J＝2.2Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.32(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.68(d,J＝9.4Hz,1H),6.60(dd,J＝12.5,7.8Hz,2H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),4.94-4.77(m,2H),3.87-3.60(m,6H),3.42-3.37(m,2H),3.30(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例301
合成方法
化合物301的合成方法参照实施例291。LC-MS(ESI)m/z:580.3[M+H]+.
实施例302
合成路线
步骤一：化合物302的合成
取化合物123-4(40mg，0.13mmol)、化合物291-4(40mg，0.13mmol)，DCC(40mg，0.20mmol)分散到1,2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中，向反应混合物中加入4-二甲氨基吡啶(8.0mg，0.065mmol)，室温搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/12)纯化，得到化合物302的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物302，5.77mg，产率7.4％。LC-MS(ESI)m/z:298.1[M/2+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(t,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝13.9,2.6Hz,1H),7.50(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.20(td,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.90(dd,J＝20.7,13.9Hz,1H),4.29-4.09(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.62-3.48(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.25-3.18(m,8H),2.82(s,3H),2.66(dp,J＝31.1,7.2Hz,1H),2.07-1.87(m,1H),1.83-1.64(m,1H),1.21(t,J＝7.1,6.2Hz,3H).
实施例303
合成方法
化合物303的合成方法参照实施例300。区别在于把步骤一中的7-氯喹啉-2(1H)-酮替换为7-氯-4-(甲乙胺基)喹啉-2(1H)-酮，步骤三中的1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(二甲胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:318.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.29(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.60(t,J＝7.7Hz,2H),6.41(s,1H),6.00(s,1H),4.78(d,2H),3.74(dd,2H),3.64(t,J＝9.6Hz,1H),3.31(s,6H),3.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.79(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,1H).
实施例304
合成方法
化合物304的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的二甲胺替换为氮杂环丁烷。LC-MS(ESI)m/z:309.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(t,J＝10.9,8.7Hz,2H),7.73(q,J＝7.9,7.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.58-6.49(m,2H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),4.12(ddd,J＝44.4,14.8,7.4Hz,2H),3.76(t,J＝5.8Hz,2H),3.31(s,6H),3.58-3.45(m,4H),3.25-3.15(m,2H),2.77-2.69(m,1H),1.82(p,J＝6.5Hz,3H),1.46(q,J＝7.2Hz,1H).
实施例305
合成方法
化合物305的合成方法参照实施例293。区别在于把步骤一中的3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换为3-(溴甲基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:615.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.77(t,J＝7.8,7.2,1.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.78(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),4.24-4.13(m,2H),3.70(q,J＝7.2Hz,3H),3.67-3.60(m,3H),3.30(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),0.90-0.86(m,2H),0.68-0.60(m,2H).
实施例306
合成路线
步骤一：化合物306-1的合成
室温下，将7-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(123-2，500mg，2.23mmol)溶于10mL干燥的乙腈中，加入DMAP(270mg，2.21mmol)和炔丙酸甲酯(300mg，3.57mmol),升温至70℃搅拌过夜。LC-MS监测有产物生成。反应液浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,15min)得到150mg化合物306-1，收率22％。LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+.
步骤二：化合物306-2的合成
室温下，将化合物306-1(150mg，0.487mmol)溶于3mL乙醇，将氢氧化锂(60mg，1.46mmol)溶于0.5mL水中滴加至反应液中，室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全。室温浓缩除去乙醇，加水稀释体系，用1N的稀盐酸调pH至2-3后过滤得到30mg化合物306-2，收率21％。LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+.
步骤三：化合物306的合成
室温下，将化合物306-2(15mg，0.051mmol)和1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(15mg，0.051mmol)溶于1mL干燥的DCE中，加入DMAP(4mg，0.0328mmol)和DCC(22mg，0.107mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到15mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到7mg化合物306，收率24％。LC-MS(ESI)m/z:570.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝14.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.34(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.68(d,J＝14.2Hz,1H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.31-3.25(m,8H),3.20(s,3H),1.84-1.71(m,2H),1.26(t,3H).
实施例307
合成方法
化合物307的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为123-4。LC-MS(ESI)m/z:291.6[M/2+H]+.1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.94(m,2H),7.71(d,J＝13.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.9,7.2,1.9Hz,1H),6.88(dd,J＝16.4,13.8Hz,1H),4.19(qt,J＝14.7,8.3Hz,2H),3.75-3.42(m,4H),3.29(s,6H),3.23(d,J＝7.1Hz,6H),2.76-2.55(m,2H),1.85-1.64(m,1H).
实施例308
合成路线
步骤一：化合物308-1的合成
室温下，将7-氯喹啉-2(1H)-酮(500mg，2.78mmol)溶于10mL干燥的DMF中，加入2-溴-6-碘吡啶(1.2g，4.23mmol)、碳酸铯(2.7g，8.23mmol)、碘化亚铜(60mg，0.316mmol)和,升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤合并的有机相，浓缩后经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-100％,10min)得到330mg化合物308-1，收率52％。LC-MS(ESI)m/z:381[M+H]+.
步骤二：化合物308的合成
室温下，将化合物308-1(70mg，0.209mmol)和化合物123-4(50mg，0.163mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入碳酸铯(160mg，0.488mmol)，升温至120℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到20mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到15mg化合物308，收率13％。LC-MS(ESI)m/z:561.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),6.59(dd,J＝7.8,3.4Hz,2H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),4.32-4.08(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.28-3.15(m,8H),2.79-2.64(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.88-1.76(m,1H).
实施例309
合成方法
化合物309的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉 替换为2,4-二氯-7-三氟甲基喹唑啉。LC-MS(ESI)m/z:320.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,1H),7.20(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.54(t,J＝7.4Hz,2H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.29(ddd,J＝42.0,14.5,7.2Hz,2H),3.-3.48(m,2H),3.30(s,6H),3.26(s,6H),3.24-3.16(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.51-1.41(m,2H).
实施例310
合成方法
化合物310的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺，步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为1-Boc-3-氟-3-溴甲基吡咯烷，把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:326.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(t,J＝8.5Hz,2H),7.71(t,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(dt,J＝8.8,1.8Hz,2H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),4.77-4.57(m,2H),3.94(dd,J＝35.9,12.7Hz,1H),3.76-3.58(m,5H),3.29(s,3H),3.24(s,6H),2.41(s,3H),2.30-2.07(m,2H),1.30(t,3H).
实施例311
合成方法
化合物311的合成方法参照实施例295。区别在于把步骤一中的293-3替换为6-环丙基-1-((3-氟吡咯烷-3-基)甲基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:591.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.59(d,J＝13.9Hz,1H),7.51(t,J＝2.2Hz,1H),7.37(dt,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝13.8Hz,1H),6.89-6.76(m,2H),4.16(dd,J＝18.8,15.5Hz,2H),3.93-3.75(m,2H),3.75-3.54(m,2H),3.22(qd,J＝7.0,2.6Hz,2H),2.83(d,J＝2.6Hz,3H),2.28-2.06(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.29-1.27(m,3H),1.27-1.18(m,6H),0.98-0.89(m,2H),0.74-0.62(m,2H).
实施例312
合成方法
化合物312的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤七中的二甲胺替换为N- 甲乙胺，把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:317.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dt,2H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.18(ddd,J＝67.4,14.3,7.4Hz,2H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.57-3.44(m,3H),3.29(s,3H),3.21(s,6H),2.59(q,J＝7.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例313
合成路线
步骤一：化合物313-1的合成
取7-溴-1H-吡咯并[3,2-C]吡啶(2.0g，10mmol)、溴甲基环丙烷(1.6g，12mmol)和碳酸钾(4.2g，30mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加热到100゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物313-1，2.1g。产率81％。LC-MS(ESI)m/z:251[M+H]+.
步骤二：化合物313-2的合成
在封管中加入化合物313-1(50mg，0.20mmol)、氯化亚铜(36mg，0.38mmol)和铜粉(11mg，0.18mmol)和氨水(7.0mL)，密闭后，加热到120゜C，搅拌过夜。反应混合物减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物313-2的粗品，44mg，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:188[M+H]+.
步骤三：化合物313-3的合成
取化合物313-2(0.80g，1.9mmol)、丙炔酸甲酯(0.32g，2.8mmol)和三乙胺 (0.57g，5.7mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中。向反应液中加入碘化亚铜(36mg，0.019mmol)和双三苯基磷二氯化钯(0.13g，0.019mmol)，用氮气吹气三分钟。加热到60゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝3/100)纯化，得到化合物313-3，0.40g，产率56％。LC-MS(ESI)m/z:382[M+H]+.
步骤四：化合物313-4的合成
室温下，将化合物313-3(0.40g，1.0mmol)分散到四氢呋喃(4.0mL)中，将氢氧化锂一水合物(0.088g，2.0mmol)溶到水(0.40mL)中，并逐滴滴加到反应液中。室温搅拌过夜。反应液经减压蒸除大部分溶剂，向残余物中加入少量水，用1N稀盐酸调节溶液pH至3～4，室温搅拌10分钟。用乙酸乙酯(20mL×6)和水(20mL)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，得到化合物313-4的粗品，0.20g，为淡黄色固体，可直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+.
步骤五：化合物313的合成
室温下，将化合物313-4(90mg，0.25mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并滴加DIEA(120mg，0.74mmol)，室温搅拌30分钟。依次向反应液中滴加HATU(100mg，0.30mmol)和化合物313-2(44mg，0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌30分钟。反应液用乙酸乙酯(10mL×3)和水(10mL)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/50)纯化，得到化合物313，40mg，为红色固体，收率31％。LC-MS(ESI)m/z:537.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(dd,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.16(s,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(dd,J＝7.8,2.4Hz,2H),4.23(dd,J＝16.2,7.2Hz,2H),3.34(s,6H),1.99(dt,J＝13.1,7.0Hz,1H),0.29-0.13(m,2H),0.13-0.02(m,2H).
实施例314
合成路线
步骤一：化合物314-1的合成
取7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(0.50g，3.6mmol)、3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2 g，7.2mmol)和碳酸铯(2.2g，10.8mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加热到100゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物314-1，0.88g，产率97％。LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+.
步骤二：化合物314-2的合成
将化合物314-1(0.20g，0.49mmol)和环丙基硼酸频哪醇酯(0.21g，1.2mmol)溶到1,4-二氧六环(2.0mL)溶液中，向反应液中加入碳酸钾(0.21g，1.5mmol)的水(0.30mL)溶液，氮气吹气三分钟，然后加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.40g，0.049mmol)。加热到100゜C，搅拌过夜。待反应液冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(10mL×3)和水(10mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)一次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物314-2，0.12g，产率66％。LC-MS(ESI)m/z:314[M+H-56]+.
步骤三：化合物314-3的合成
取化合物314-2(0.12g，0.32mmol)分散到1,4-二氧六环(2.0mL)中，室温下，向反应液中滴加盐酸的二氧六环溶液(2.0mL)。室温搅拌过夜。反应液经减压浓缩后，得到化合物314-3的粗品，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:270[M+H]+.
步骤四：化合物314的合成
取化合物314-3(60mg，0.22mmol)、1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(72mg，0.22mmol)和碳酸铯(0.22g，0.66mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，加热到120゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/12)纯化，得到化合物314的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物314，6.51mg，产率5.0％。LC-MS(ESI)m/z:582.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.55(dd,J＝8.0,6.5Hz,2H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.37(ddd,J＝43.1,13.9,7.4Hz,2H),3.69(q,J＝7.0Hz,2H),3.56(dt,J＝10.2,4.8Hz,2H),3.29(s,3H),3.24(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),2.82(q,J＝7.2Hz,1H),2.15-1.96(m,3H),1.91-1.79(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(dd,J＝8.3,2.0Hz,2H),0.86-0.81(m,2H).
实施例315
合成方法
化合物315的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:310.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.56(t,J＝7.8Hz,2H),6.49(d,J＝ 2.1Hz,1H),5.97(s,1H),4.31-4.12(m,2H),3.58-3.47(m,4H),3.25-3.18(m,9H),2.84(s,3H),2.77-2.66(m,2H),1.25(t,3H).
实施例316
合成方法
化合物316的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-7-三氟甲基喹唑啉，步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺，把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:334.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),4.27(ddd,J＝80.9,14.4,7.3Hz,2H),3.69(q,J＝7.2Hz,2H),3.54-3.45(m,2H),3.29(s,3H),3.25(s,6H),2.41(s,3H),2.04(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.76(dd,J＝12.3,7.0Hz,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例317
合成方法
化合物317的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-7-环丙基喹唑啉，步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺，把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:320.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),4.20(ddd,J＝98.5,14.0,7.0Hz,2H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.55-3.47(m,2H),3.29(s,3H),3.19(s,6H),2.63(q,J＝6.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.92(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.75(dt,J＝12.4,7.2Hz,1H),1.49-1.43(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),0.99(p,J＝7.6Hz,2H),0.86(t,J＝6.9Hz,1H),0.84-0.73(m,2H).
实施例318
合成方法
化合物318的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的二甲胺替换为氮杂 环丁烷，步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为1-Boc-3-氟-3-溴甲基吡咯烷，步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:325.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(t,1H),7.57(s,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),4.58(d,J＝18.9Hz,2H),3.84-3.76(m,3H),3.70(q,J＝6.9Hz,2H),3.64(t,J＝9.8Hz,2H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.30(s,3H),2.34-2.27(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.84(p,J＝5.7Hz,2H),1.49-1.42(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例319
合成路线
步骤一：化合物319-1的合成
取7-溴-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(0.50g，2.2mmol)、3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，4.4mmol)和碳酸铯(2.2g，6.6mmol)分散到1,4-二氧六环(10mL)溶液中，加热到100゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物319-1，0.86g，产率95％。LC-MS(ESI)m/z:353[M-56+H]+.
步骤二：化合物319-2的合成
将化合物319-1(0.86g，2.1mmol)和环丙基硼酸频哪醇酯(0.89g，5.3mmol)溶到1,4-二氧六环(10mL)溶液中，向反应液中加入碳酸钾(0.2g，6.3mmol)的水(2.0mL)溶液，氮气吹气三分钟，然后加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.17g，0.21mmol)。加热到100゜C，搅拌过夜。待反应液冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)一次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物319-2，0.77g，产率99％。LC-MS(ESI)m/z:315[M-56+H]+.
步骤三：化合物319-3的合成
取化合物319-2(0.44g，1.1mmol)分散到1,4-二氧六环(5.0mL)中，室温下，向反应液中滴加盐酸的二氧六环溶液(5.0mL)。室温搅拌过夜。反应液经减压浓缩后， 得到化合物319-3的粗品，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:271[M+H]+.
步骤四：化合物319的合成
取化合物319-3(80mg，0.30mmol)、1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(96mg，0.30mmol)和碳酸铯(0.29g，0.90mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，加热到120゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/16)纯化，得到化合物319的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物319，9.22mg，产率5.3％。LC-MS(ESI)m/z:583.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),6.67(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.55(t,J＝8.3Hz,2H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.15(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),3.96(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.52-3.44(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.30(s,3H),3.15(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.64-2.57(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.00-1.96(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),0.88(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),0.69-0.61(m,2H).
实施例320
合成方法
化合物320的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的二甲胺替换为甲乙胺，步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为1-Boc-3-氟-3-溴甲基吡咯烷。LC-MS(ESI)m/z:319.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(t,1H),7.74(t,J＝2.0Hz,1H),7.21(td,J＝8.7,6.4,2.1Hz,2H),6.60(t,J＝7.8Hz,2H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.69(d,J＝20.1Hz,2H),3.77-3.59(m,5H),3.43-3.38(m,1H),3.31(s,6H),3.22(s,3H),2.36-2.22(m,2H),1.26(t,3H).
实施例321
合成方法
化合物321的合成方法参照实施例300。区别在于把步骤一中的7-氯喹啉-2(1H)-酮替换为7-氯喹唑啉-2(1H)-酮，步骤一中的1-Boc-3-氟-3-溴甲基吡咯烷替换为1-Boc-3-溴甲基吡咯烷。LC-MS(ESI)m/z:576.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.56-4.48(m,1H),4.48-4.38(m,1H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.67-3.61(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.29(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例322
合成方法
化合物322的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-7-三氟甲基喹唑啉，步骤一中的二甲胺替换为氮杂环丁烷，步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺，把步骤五中的2-氨基-6-溴吡啶替换为2-氨基-4-甲基-6-溴吡啶。LC-MS(ESI)m/z:340.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),4.17(ddd,J＝50.7,14.7,7.4Hz,2H),3.77(t,J＝6.2Hz,2H),3.68(q,J＝7.0Hz,2H),3.55-3.41(m,4H),3.28(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.41(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.83(q,J＝5.7Hz,2H),1.81-1.71(m,1H),1.45(t,J＝7.1Hz,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例323
合成方法
化合物323的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-7-环丙基喹唑啉。LC-MS(ESI)m/z:306.1[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(t,1H),7.24-7.14(m,2H),6.78(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.54(dd,J＝7.8,3.0Hz,2H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),4.22(ddd,J＝49.3,14.1,7.1Hz,2H),3.54-3.47(m,2H),3.29(s,6H),3.19(s,6H),2.79-2.69(m,2H),1.88-1.77(m,1H),1.51-1.40(m,2H),1.02(dd,J＝8.2,2.4Hz,2H),0.84-0.78(m,3H).
实施例324
合成方法
化合物324的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤一中的6-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮替换为6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，步骤四中的293-3替换为6'-环丙基-1'-(吡咯烷-3-基甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。LC-MS(ESI)m/z:534.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δδ7.81(d,J＝13.9Hz,1H),7.17(d,J＝13.1Hz,1H),7.06 (dd,J＝21.3,13.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.91-6.83(m,3H),6.73(ddd,J＝14.4,7.7,1.5Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.08-1.96(m,3H),1.71-1.60(m,5H),1.58-1.43(m,5H),1.010.89(m,4H),0.80-0.66(m,4H).
实施例325
合成方法
化合物325的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤一中的6-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮替换为6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，步骤四中的293-3替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:546.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝14.3Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝14.3Hz,1H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.29(q,J＝6.7Hz,2H),3.20(s,3H),2.03-1.98(m,1H),1.82-1.75(m,2H),1.69-1.60(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.03-0.94(m,2H),0.80-0.72(m,2H).
实施例326
合成方法
化合物326的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为1-(溴甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z:309.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.8,4.0,2.0Hz,2H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.39(d,J＝2.1Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),3.62(d,J＝10.5Hz,1H),3.54(d,J＝10.2Hz,1H),3.30(s,6H),3.21(s,6H),1.73(d,J＝5.8Hz,1H),1.46(p,J＝7.2Hz,1H),0.89(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),0.86(t,J＝6.9Hz,1H),0.45(t,J＝4.4Hz,1H).
实施例327
合成方法
化合物327的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉 替换为2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶，步骤七中的二甲胺替换为N-甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:293.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.60(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.40(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.56-6.51(m,2H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),3.69(q,J＝7.0Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.32-3.30(m,1H),3.29(s,3H),3.28(s,6H),3.24-3.19(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例328
合成方法
化合物328的合成方法参照实施例293。区别在于把步骤四中的293-3替换为5-氯-3-(吡咯烷-3-基甲基)氯苯并[d]恶唑-2(3H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:565.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(ddd,J＝18.5,8.7,2.2Hz,2H),6.56(d,J＝7.7Hz,2H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),3.97-3.88(m,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.61-3.50(m,2H),3.32-3.30(m,1H),3.30(s,3H),3.19-3.13(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,4H).
实施例329
合成路线
步骤一：化合物329-1的合成
在封管中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(5.8mL)，通入氮气后密封。向封管中依次加入化合物313-1(0.58g，2.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)溶液、醋酸钯(30mg，0.13mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦(70mg，0.13mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(0.8mL)混合液和丙炔胺(0.15g， 2.8mmol)，加热到60゜C，搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物329-1，200mg，产率38％。LC-MS(ESI)m/z:226[M+H]+.
步骤二：化合物329的合成
室温下，将化合物329-1(0.12g，0.53mmol)和1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(0.30g，0.77mmol)溶到N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中，向反应液中加入1,4－二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷(10mg，0.089mmol)、碳酸钾(0.22g，1.6mmol)和醋酸钯(0.020g，0.089mmol)中，通入氮气后，密封。加热到125゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/16)纯化，得到化合物329的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物329，18.8mg，产率6.6％。LC-MS(ESI)m/z:538.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.08(t,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.17(m,4H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.61(d,J＝7.2Hz,2H),3.76(q,J＝7.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.45-2.43(m,2H),1.51-1.45(m,1H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H),0.58-0.47(m,4H).
实施例330
合成方法
化合物330的合成方法参照实施例307。LC-MS(ESI)m/z:300.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,2H),7.74(dd,2H),7.58(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.34(dt,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,6.2,2.0Hz,1H),6.88(dd,J＝52.3,13.8Hz,1H),4.66(t,J＝20.6Hz,2H),3.97-3.37(m,4H),3.30(s,3H),3.30(s,3H),3.27(s,3H),3.25(s,3H),2.32-2.13(m,2H).
实施例331
合成方法
化合物331的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为1-((1-(氨基甲基)环丙基)甲基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:298.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝14.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H), 7.19(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝14.2Hz,1H),4.27(s,2H),3.62(q,J＝7.1Hz,2H),3.32(s,6H),3.20(s,3H),3.18(d,J＝5.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H),0.42-0.50(m,4H).
实施例332
合成路线
步骤一：化合物332-1的合成
取2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(5.0g，22mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，降温到0゜C，向反应液中滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(22mL，3.0M)，升温至室温，搅拌1.5个小时。TLC监测原料消失后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得到化合物332-1的粗品，4.8g，可直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:230[M+H]+.
步骤二：化合物332-2的合成
将化合物332-1(4.8g，21mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，向反应液中加入N,N'-羰基二咪唑(3.9g，25mmol)，升温到60゜C，搅拌过夜。反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)一次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯打浆，得到化合物332-2，4.2g，为白色固体，产率95％。LC-MS(ESI)m/z:256[M+H]+.
步骤三：化合物332-3的合成
取化合物332-2(0.50g，2.0mmol)、3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.0mmol)和碳酸铯(1.9g，6.0mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加热到100゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝21％)纯化，得到化合物332-3，0.67g，产率77％。LC-MS(ESI)m/z:383[M-56+H]+.
步骤四：化合物332-4的合成
取化合物332-3(0.20g，0.46mmol)分散到1,4-二氧六环(2.0mL)中，室温下，向反应液中滴加盐酸的二氧六环溶液(2.0mL)。室温搅拌3个小时。反应液经减压浓缩后，得到化合物332-4的粗品，直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:339[M+H]+.
步骤五：化合物332的合成
取化合物332-4(60mg，0.18mmol)、1-(6-溴吡啶-2-基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(70mg，0.18mmol)和碳酸铯(0.17g，0.53mmol)分散到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，加热到120゜C，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(5mL×3)和水(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/16)纯化，得到化合物332的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物332，25.62mg，产率22％。LC-MS(ESI)m/z:651.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(t,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.56(dd,J＝15.1,7.8Hz,2H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.07(ddd,J＝56.4,14.7,7.4Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.59-3.47(m,2H),3.16(dd,J＝10.7,6.9Hz,1H),2.70(p,J＝7.3Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.60(s,3H),1.59(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.27-1.21(m,1H).
实施例333
合成方法
化合物333的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为332-4。LC-MS(ESI)m/z:614.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝13.8,7.5Hz,1H),7.56(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),6.89(dd,J＝13.8,5.0Hz,1H),4.13-3.96(m,2H),3.75-3.64(m,1H),3.64-3.56(m,1H),3.51(dt,J＝9.8,7.6Hz,1H),3.30(d,J＝2.8Hz,6H),3.19(dd,J＝12.1,7.3Hz,1H),2.72-2.54(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.80-1.64(m,1H),1.61(t,J＝8.8,7.4Hz,6H).
实施例334
合成方法
化合物334的合成方法参照实施例293。区别在于把步骤四中的293-3替换为6-氯-3-(丙烷-2-亚烷基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吲哚啉-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:603.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.58-6.52(m,2H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),3.88-3.79(m,2H),3.70(q,J＝ 7.0Hz,2H),3.56-3.46(m,2H),3.32-3.31(m,1H),3.30(s,3H),3.18-3.11(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.34(s,3H),1.81-1.72(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例335
合成方法
化合物335的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-7-三氟甲基喹唑啉，步骤三中1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为(S)-3-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:327.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.55(d,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.30(ddd,J＝60.9,14.5,7.3Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.56-3.48(m,2H),3.30(s,3H),3.26(s,6H),3.21(dd,J＝10.6,6.9Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例336
合成方法
化合物336的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-7-三氟甲基喹唑啉，步骤三中1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为(R)-3-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:327.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.55(d,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),4.30(ddd,J＝60.9,14.5,7.3Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.56-3.48(m,2H),3.30(s,3H),3.26(s,6H),3.21(dd,J＝10.6,6.9Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例337
合成路线
步骤一：化合物337-1的合成
室温下，将间碘硝基苯(800mg，5.80mmol)溶于20mL干燥的DCE中，降温至0℃后缓慢滴入草酰氯(1.1g，8.66mmol)，然后升温至70℃搅拌3小时。TLC检测反应完全，浓缩除去大量草酰氯后溶于2mL DCE中，缓慢滴入2-氟-4-氯苯甲酰胺(1g，5.75mmol)的DCE(40mL)溶液中，室温搅拌30min。LC-MS监测反应完全。过滤得到1.8g化合物337-1。LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+，收率：92％。
步骤二：化合物337-2的合成
室温下，将化合物337-1(1.8g，5.34mmol)溶于20mL干燥的DMF中，降温至0℃后缓慢加入氢化钠(430mg，10.8mmol)，然后升温至90℃搅拌2小时。TLC检测反应完全，加入氯化铵溶液淬灭反应，之后用稀盐酸调节pH至6-7，过滤得到1.6g化合物337-2。LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+，收率：94％。
步骤三：化合物337-3的合成
室温下，将化合物337-2(1.6g，5.03mmol)溶于30mL干燥的乙腈中，加入PyBOP(4.2g，8.08mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(7mL)，然后缓慢滴加DBU(2.8g，18.4mmol)，之后室温搅拌20分钟。TLC检测反应完全，浓缩后直接柱层析分离(DCM：MeOH,0-10％,20min)得到2g化合物337-3。LC-MS(ESI)m/z:345[M+H]+.
步骤四：化合物337-4的合成
室温下，将化合物337-3(2g粗品)溶于40mL乙醇和10mL水中，加入Fe粉(1.5g，26.8mmol)和氯化铵(1.5g，26.8mmol)，升温至79℃搅拌2小时。TLC检测反应完全，过滤除去铁粉，浓缩后直接经反向柱层析分离(H2O：MeCN,0-100％,20min)得到1.3g化合物337-4。LC-MS(ESI)m/z:315[M+H]+.
步骤五：化合物337-5的合成
室温下，将7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1g，5.10mmol)和3-溴甲基环丙烷(1g，7.46mmol)溶于15mL干燥的DMF中，加入碳酸钾(2.1g，15.2mmol)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤两次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-50％,10min)得到800mg化合物337-5。LC-MS(ESI)m/z:251[M+H]+，收率：62％。
步骤六：化合物337-6的合成
室温下，将化合物337-5(300mg，1.20mmol)和丙炔酸甲酯(310mg，3.60mmol)溶于5mL干燥的DMF中，加入醋酸钯(30mg，0.134mmol)和DABCO(30mg，0.268mmol)，升温至120℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。加水和EA萃取三次，饱和食盐水洗涤两次，合并有机相浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到280mg化合物337-6。LC-MS(ESI)m/z:257[M+H]+，收率：91％。
步骤七：化合物337-7的合成
室温下，将化合物337-6(280mg，1.09mmol)溶于5mL乙醇和1mL水中，将氢氧化锂(130mg，3.17mmol)溶于0.5mL水中滴加至反应液中，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全。用1N的稀盐酸调pH至2-3后浓缩，经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-15％,10min)得到150mg化合物337-7。LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+，收率：57％。
步骤八：化合物337的合成
室温下，将化合物337-7(40mg，0.165mmol)和化合物337-4(56mg，0.178mmol)溶于2mL干燥的DCE中，加入DMAP(10mg，0.0820mmol)和DCC(50mg，0.243mmol),室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全。反应液直接浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到30mg粗品，后经高效液相色谱柱层析分离得到20mg化合物337。LC-MS(ESI)m/z:539.2[M+H]+，收率：23％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J＝15.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝15.2Hz,1H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H),3.31(s,6H),1.23-1.20(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.40-0.34(m,2H).
实施例338
合成方法
化合物338的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-6-氟喹唑啉，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:302.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.21(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.55(dd,J＝7.8,3.8Hz,2H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.31-4.16(m,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.52(td,J＝11.7,10.6,8.1Hz,2H),3.34-3.29(m,1H),3.30(s,3H),3.23(s,6H),3.23-3.18(m,1H),2.72(p,J＝7.2Hz,1H),2.03(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),1.82(dd,J＝12.1,8.2Hz,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例339
合成方法
化合物339的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-5-氟喹唑啉，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:302.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.71(dd,1H),7.70-7.64(m,1H),7.33(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝11.2,8.1Hz,1H),6.54(t,J＝7.7Hz,2H),6.42(t,J＝2.7Hz,1H),4.26-4.18(m,2H),3.85-3.67(m,6H),3.17(dd,J＝5.3,2.0Hz,3H),3.05(d,J＝3.3Hz,6H),2.76-2.68(m,1H),2.01(t,J＝7.5Hz,1H),1.98(q,J＝5.4,4.4Hz,1H),1.30(t,J＝7.1,3.1Hz,3H).
实施例340&341
将化合物282通过SFC拆分得到单一构型化合物340和341。
实施例342
合成方法
化合物342的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的293-3替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:548.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝14.3Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝14.3Hz,1H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.29(q,J＝6.6Hz,2H),3.20(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.78(h,J＝7.2Hz,2H),1.32(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.01-0.94(m,2H),0.79-0.74(m,2H).
实施例343
合成方法
化合物343的合成方法参照实施例332。区别在于把步骤一中的2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯换成2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯。LC-MS(ESI)m/z:607.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.18(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.07(ddd,J＝55.4,14.8,7.4Hz,2H),3.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.59-3.48(m,2H),3.30(s,3H),3.16(dd,J＝10.6,6.9Hz,1H),2.71(h,J＝7.0Hz,1H),2.10-2.04(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.60(s,3H),1.60(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例344
合成方法
化合物344的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为7-氯-4,4-二甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:570.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),7.56(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.39(dd,2H),7.33(qd,J＝8.8,3.5,2.0Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),6.89(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),4.12-3.98(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.51(q,J＝8.1Hz,1H),3.30(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝12.1,7.3Hz,1H),2.73-2.55(m,1H),2.09-1.91(m,1H),1.81-1.64(m,1H),1.62(dd,J＝8.9,7.1Hz,6H).
实施例345
合成方法
化合物345的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:544.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝14.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.68(d,J＝14.2Hz,1H),3.96(t,J＝8.5,7.6Hz,2H),3.30(s,6H),3.27(t,J＝6.5Hz,2H),1.80(p,J＝7.3Hz,2H),1.60(s,6H).
实施例346
合成方法
化合物346的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为1-(3-氨基丙基)-7-环丙基-4,4-二甲基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:550.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J＝5.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝14.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.77(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.69(d,J＝14.2Hz,1H),3.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.34(s,6H),3.29-3.25(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.81(p,J＝7.2Hz,2H),1.57(s,6H),0.95-0.89(m,2H),0.74-0.68(m,2H).
实施例347
合成方法
化合物347的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:293.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝4.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.22(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.56(t,J＝7.7Hz,2H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),4.31-4.14(m,2H),3.90-3.76(m,2H),3.70(q,J＝7.1Hz,3H),3.57-3.49(m,2H),3.36-3.27(m,6H),3.26-3.17(m,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例348
合成方法
化合物348的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤一中的6-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮替换为6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，步骤四中的293-3替换为7-氯-4-(甲乙胺基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:572.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.80(dd,J＝13.9,5.0Hz,1H),7.64(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝13.3,8.7,1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝15.1,1.4Hz,1H),7.07(dd,J＝13.9,10.3Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝7.8,4.0,1.4Hz,1H),4.28-4.10(m,2H),3.78-3.51(m,6H),3.27-3.23(m,1H),3.22(d,J＝5.1Hz,3H),1.70-1.66(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.28(t,J＝6.9Hz,3H),1.00-0.94(m,2H),0.86(t,J＝ 7.0Hz,1H),0.78-0.71(m,2H).
实施例349
合成方法
化合物349的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的293-3替换为7-氯-4-(甲乙胺基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:574.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),7.71(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝10.6,2.1Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(ddd,J＝14.3,8.6,2.0Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.90(dt,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.27-4.10(m,2H),3.78-3.68(m,1H),3.64(dt,J＝12.8,4.3Hz,2H),3.56(dd,J＝11.3,7.8Hz,1H),3.44(dd,J＝10.1,6.5Hz,1H),3.22(d,J＝3.7Hz,3H),2.71(q,J＝6.9Hz,1H),2.60(d,J＝7.3Hz,1H),1.94-1.87(m,1H),1.81(dt,J＝12.3,7.6Hz,1H),1.71(dd,J＝12.6,7.3Hz,1H),1.32(d,J＝3.3Hz,6H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(qd,J＝5.8,3.0Hz,2H),0.76(pd,J＝5.1,3.3,2.2Hz,2H).
实施例350
合成方法
化合物350的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的298-3替换为(E)-3-(6-氯-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)丙烯酸，步骤四中的293-3替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:542.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝14.4Hz,1H),7.55-7.49(m,3H),7.27(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝14.4Hz,1H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(q,J＝6.7Hz,2H),3.20(s,3H),1.78(p,J＝7.0Hz,2H),1.36(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例351
合成路线
步骤一：化合物351-1的合成
取化合物7-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮(0.10g，0.47mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.58g，0.47mmol)和分散到乙腈(1.5mL)溶液中，在搅拌状态下向反应液中滴加叔丁基丙炔酸酯(0.090g，0.71mmol)，室温搅拌3个小时。TLC监测原料消失后，反应混合物经减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10％)纯化，得到化合物351-1，0.11g，为白色固体，产率69％。LC-MS(ESI)m/z:282[M-56+H]+.
步骤二：化合物351-2的合成
取化合物351-1(0.11g，0.33mmol)分散到二氯甲烷(2.0mL)中，室温下，向反应液中滴加三氟乙酸(2.0mL)。室温搅拌20分钟。反应液经减压浓缩，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝40％)纯化，得到化合物351-2，0.06g，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+.
步骤三：化合物351的合成
取化合物351-2(60mg，0.21mmol)、1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(60mg，0.21mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，0.11mmol)分散到1,2-二氯乙烷(2.0mL)溶液中，向反应混合物中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(63mg，0.33mmol)，室温搅拌过夜。反应液经减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/16)纯化，得到化合物351的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物351，15.85mg，产率13％。LC-MS(ESI)m/z:558.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝14.1Hz,1H),7.49(t,2H),7.40–7.35(m,2H),7.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.59(d,J＝14.1Hz,1H),4.07(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.27(q,J＝6.5Hz,2H),3.20(s,3H),1.76(p,J＝7.2Hz,2H),1.65(s,6H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例352
合成方法
化合物352的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为4-(二甲胺基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-7-(三氟甲基) 喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:308.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.78(d,J＝10.9Hz,1H),7.71(d,J＝13.8Hz,1H),7.55(dd,J＝12.2,2.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.88(dd,J＝25.7,13.8Hz,1H),4.36-4.19(m,2H),3.74-3.64(m,1H),3.64-3.54(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.30(s,6H),3.28(s,3H),3.26(s,3H),2.76-2.57(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.85-1.67(m,1H).
实施例353
合成路线
步骤一：化合物353-1的合成
取5-氯-2-苯并噁唑酮(0.30g，1.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.22g，1.8mmol)分散到乙腈(3.0mL)溶液中，在搅拌状态下向反应液中滴加叔丁基丙炔酸酯(0.34g，2.7mmol)，室温搅拌0.5个小时。TLC监测原料消失后，反应混合物经减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10％)纯化，得到化合物353-1，0.49g，为白色固体，产率94％。LC-MS(ESI)m/z:240[M-56+H]+.
步骤二：化合物353-2的合成
取化合物353-1(0.49g，1.7mmol)分散到二氯甲烷(5.0mL)中，室温下，向反应液中滴加三氟乙酸(5.0mL)。室温搅拌20分钟。反应液经减压浓缩，得到化合物353-2的粗品，0.40g，可直接用于下一步，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:240[M+H]+.步骤三：化合物353的合成
取化合物353-2(50mg，0.21mmol)、1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮(62mg，0.21mmol)和4-二甲氨基吡啶(13mg，0.11mmol)分散到1,2-二氯乙烷(2.0mL)溶液中，向反应混合物中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(65mg，0.33mmol)，室温搅拌过夜。反应液经减压蒸除溶剂，残余物经硅胶层析色谱柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/16)纯化，得到化合物353的粗品。粗品再经制备液相色谱纯化，制备液冷冻干燥，得到产物353，14.13mg，产率13％。LC-MS(ESI)m/z:516.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝14.3Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.77(d,J＝14.3Hz,1H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.31(q,2H),3.21(s,3H),1.79(p,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例354
合成方法
化合物354的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的298-3替换为(E)-3-(6'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)丙烯酸，步骤四中的293-3替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:540.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝14.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝20.4,8.4,1.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝14.4Hz,1H),5.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(q,J＝6.6Hz,2H),3.20(s,3H),1.79-1.78(m,2H),1.71-1.68(m,2H),1.62(dt,J＝13.2,4.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例355
合成方法
化合物355的合成方法参照实施例353。区别在于把步骤一中的5-氯-2-苯并噁唑酮替换为5-氯-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:529.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(s,2H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.72(d,J＝14.5Hz,1H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.37(s,3H),3.30(q,J＝6.3Hz,2H),3.20(s,3H),1.78(p,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,3H).
实施例356
合成方法
化合物356的合成方法参照实施例353。区别在于把步骤一中的5-氯-2-苯并噁唑酮替换为6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:543.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.7Hz,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝14.3Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.12(d,J＝14.3Hz,1H),4.07(t,J＝7.6Hz,2H),3.61(q,J＝7.0Hz,2H),3.29(p,J＝6.5Hz,2H),3.20(s,3H),1.77(p,J＝7.1Hz,2H),1.39(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例357
合成方法
化合物357的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤一中的6-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮替换为6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，步骤四中的293-3替换为1-(3-氨基丙基)-7-三氟甲基-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:580.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝5.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝14.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.81(d,J＝14.3Hz,1H),4.16(t,J＝7.5Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(q,J＝6.6Hz,2H),2.01(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.80(p,J＝7.0Hz,2H),1.68(q,J＝4.1,3.2Hz,2H),1.62(q,J＝4.8,3.9Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.00-0.95(m,2H),0.78-0.74(m,2H).
实施例358
合成方法
化合物358的合成方法参照实施例353。区别在于把步骤一中的5-氯-2-苯并噁唑酮替换为6-氯-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为7-氯-4-(甲乙胺基)-1-(3-(甲胺基)丙基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:556.2[M+H]+.
实施例359
合成方法
化合物359的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为1'-(3-氨基丙基)-6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。LC-MS(ESI)m/z:526.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝5.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝14.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.05(d,J＝1.4Hz,2H),6.68(d,J＝14.2Hz,1H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.30(s,6H),3.23(q,J＝6.6Hz,2H),1.83-1.76(m,2H),1.65 (q,J＝3.9Hz,2H),1.55(q,J＝3.8Hz,2H).
实施例360
合成方法
化合物360的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为7-环丙基-4-(二甲胺基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)喹唑啉-2(1H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:294.6[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δδ7.98(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.72(dd,J＝13.8,2.6Hz,1H),7.56(dd,J＝19.1,2.0Hz,1H),7.33(dt,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.19(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),6.88(dd,J＝30.3,13.9Hz,1H),6.80(ddd,J＝16.5,8.5,1.6Hz,1H),4.29-4.10(m,2H),3.73-3.47(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.32(s,6H),3.25(dd,1H),3.22(s,3H),3.20(s,3H),2.77-2.59(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.84-1.68(m,1H),1.12-1.01(m,2H),0.92-0.79(m,2H).
实施例361
合成方法
化合物361的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的298-3替换为(E)-3-(6'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)丙烯酸，步骤四中的293-3替换为1'-(3-氨基丙基)-6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。LC-MS(ESI)m/z:502.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(t,J＝5.6Hz,1H),7.77(d,J＝14.3Hz,1H),7.30(d,J＝1.4Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.82(d,J＝14.3Hz,1H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.24(q,J＝6.6Hz,2H),2.05-1.99(m,1H),1.80(p,J＝7.1Hz,2H),1.70-1.64(m,4H),1.64-1.60(m,2H),1.55(q,J＝3.8Hz,2H),1.00-0.95(m,2H),0.79-0.73(m,2H).
实施例362
合成方法
化合物362的合成方法参照实施例337，区别在于把步骤五中的7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶替换为7-溴-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶。LC-MS(ESI)m/z:540.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.17(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.24(d,J＝15.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝15.3Hz,1H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(d,J＝6.9Hz,2H),3.32(s,6H),0.86(t,J＝6.9Hz,1H),0.52-0.48(m,2H),0.41-0.36(m,2H).
实施例363
合成方法
化合物363的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤一中的2,4,7-三氯喹唑啉替换为2,4-二氯-8-甲氧基喹唑啉。LC-MS(ESI)m/z:301.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(t,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(dd,J＝7.7,2.6Hz,2H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.58-4.49(m,2H),3.86(s,3H),3.46-3.40(m,2H),3.32(s,6H),3.16(s,6H),3.12(dd,J＝10.7,7.0Hz,1H),2.03-1.97(m,2H),1.72(dd,J＝12.7,7.6Hz,1H),1.46(q,J＝7.3Hz,1H).
实施例364
合成方法
化合物364的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的293-3替换为1-(3-氨基丙基)-7-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:522.2 [M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝14.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),6.91(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.84(d,J＝14.3Hz,1H),3.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.28(q,J＝6.6Hz,2H),2.00(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.80(p,J＝7.1Hz,2H),1.60(s,6H),1.32(s,6H),1.00-0.95(m,2H),0.80-0.74(m,2H).
实施例365
合成方法
化合物365的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的293-3替换为7-氯-4,4-二甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:548.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.72(dd,J＝13.9,1.9Hz,1H),7.42(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(ddd,J＝14.5,8.2,1.9Hz,1H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),7.07(d,J＝13.9Hz,1H),6.89(ddd,J＝7.0,5.3,1.4Hz,1H),4.11-3.99(m,2H),3.78-3.70(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.42(m,2H),3.41-3.32(m,1H),2.73-2.55(m,1H),2.07-1.91(m,2H),1.82-1.66(m,1H),1.63(d,J＝4.1Hz,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,3H),1.32(d,J＝3.5Hz,6H),0.99-0.94(m,2H),0.79-0.73(m,2H).
实施例366
合成方法
化合物366的合成方法参照实施例123。区别在于把步骤三中的1-Boc-3-溴甲基吡咯烷替换为tert-butyl 6-bromo-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate，步骤七中的二甲胺替换为甲乙胺。LC-MS(ESI)m/z:309.1[M/2+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝36.8,8.8Hz,2H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.3Hz,1H),6.47(s,1H),3.93(d,J＝10.6Hz,2H), 3.72(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(m,2H),3.32(s,3H),3.24(s,6H),2.66(s,1H),2.09(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例367
合成方法
化合物367的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的293-3替换为1-((1-(氨基甲基)环丙基)甲基)-6-氯-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:526.2[M+H]+.
实施例368
合成路线
步骤一：化合物368-1的合成
室温下，将4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(300mg，1.97mmol)溶于5mL干燥的DMF中，降温至0℃，加入NaH(160mg，4.00mmol)，在氮气气氛下缓慢滴加溴化 苄(600mg，3.5mmol)，滴加完毕后室温反应1小时。LC-MS监测反应完全。冰浴下滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，加水和乙酸乙酯萃取后合并有机相浓缩，后经快速色谱柱层析分离(PE:EA,0-50％,10min)得到460mg化合物368-1。LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+，收率：96％。
步骤二：化合物368-2的合成
室温下，将化合物368-1(430mg，1.78mmol)溶于10mL NMP中，加入1-Boc-哌嗪(1.3g，6.99mmol)和三乙胺(710mg，7.03mmol),微波180℃反应1小时。LC-MS监测反应完全。反应液直接经反向柱层析分离(H2O:MeCN,5-95％,10min)得到220mg化合物368-2。LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+，收率：32％。
步骤三：化合物368-3的合成
室温下，将化合物368-2(220mg，0.560mmol)溶于5mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应液浓缩后得180mg化合物368-3。
步骤四：化合物368的合成
室温下，将化合物229-5(30mg，0.102mmol)溶于2mL干燥的DMF中，加入DIEA(40mg，0.310mmol)和HATU(40mg，0.143mmol),室温搅拌5分钟后加入化合物368-3(30mg，0.102mmol)，之后室温搅拌20分钟。LC-MS监测反应完全。加水和乙酸乙酯萃取后合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相两次，浓缩后经快速色谱柱层析分离(DCM:MeOH,0-10％,10min)得到20mg粗品。然后经高效液相色谱柱层析分离得到5mg化合物368。LC-MS(ESI)m/z:568.2[M+H]+，收率：9％。
实施例369
合成方法
化合物369的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤一中的5-氯-2-苯并噁唑酮替换为6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:587.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δδ8.26(t,J＝5.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝14.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝14.4Hz,1H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H), 3.30(q,J＝6.6Hz,2H),3.20(s,3H),1.94(q,J＝4.1Hz,2H),1.75(q,J＝4.0Hz,3H),1.29-1.21(m,6H).
实施例370
合成方法
化合物370的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤一中的5-氯-2-苯并噁唑酮替换为6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮。LC-MS(ESI)m/z:541.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(t,J＝5.7Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝14.4Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝14.5Hz,1H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(q,J＝6.7Hz,2H),3.20(s,3H),1.78(p,J＝7.1Hz,2H),1.37(s,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例371&372
合成路线
步骤一：化合物371-1的合成
室温下，将2,4-二氯烟醛(2.0g，11.36mmol)溶解在200mL四氢呋喃中，氮气保护下降温至-78℃，逐滴加入环丙基溴化镁(1M)(12.5mL，12.5mmol)，-78℃下搅拌过夜。TLC监测完全反应。
反应体系升温至-20℃，缓慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物371-1，997mg，淡黄色油状液体，产率41％。LC-MS(ESI)m/z:218[M+H]+。
步骤二：化合物371-2的合成
室温下，将化合物371-1(997mg，4.59mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，降温至0℃后加入氯铬酸吡咯烷(2.0g，9.19mmol)，室温下搅拌过夜。TLC监测完全反应。
反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物371-2，800mg，淡黄色油状液体，产率81％。LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+。
步骤三：化合物371-3的合成
室温下，将化合物371-2(800mg，3.72mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，降温至0℃后加入水合肼(80％)8.2mL，室温下搅拌过夜。TLC监测完全反应。
反应体系中加入20mL二氯甲烷，浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物371-3，455mg，黄色油状液体，产率63％。LC-MS(ESI)m/z:194[M+H]+。
步骤四：化合物371-4的合成
室温下，将化合物371-3(455mg，2.35mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，降温至0℃后加入氢化钠(60％)(150mg，3.52mmol)，室温下搅拌20min后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，室温下搅拌2h。TLC监测完全反应。
反应体系中加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯，0-100％，20min)得到化合物371-4，520mg，淡黄色油状液体，产 率69％。LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。
步骤五：化合物371-5的合成
室温下，将化合物371-4(520mg，1.61mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入1-Boc哌嗪(1.2g，6.44mmol)和三乙胺(500mg，4.83mmol)，微波180℃搅拌1h。TLC监测完全反应。
反应体系中加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，10min)得到化合物371-5，900mg，淡红色油状液体，产率100％。LC-MS(ESI)m/z:474[M+H]+。
步骤六：化合物371-6的合成
室温下，将化合物371-5(900mg，1.90mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸2.5mL，室温下搅拌1h。TLC监测完全反应。
反应体系浓缩直接用于下步反应。LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+。
步骤七：化合物371的合成
室温下将化合物229-5(300mg，1.02mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(396mg，3.07mmol)，室温下搅拌20min后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(389mg，1.02mmol)和化合物371-6(382mg，1.02mmol)，室温下搅拌20min。TLC监测完全反应。
反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，10min)得到化合物371，102mg，白色固体，产率15％。LC-MS(ESI)m/z:609.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),7.76(d,J＝13.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.25(s,1H),5.59(s,2H),3.81(s,4H),3.49(t,J＝8.0Hz,2H),3.43(t,J＝5.1Hz,4H),3.32(s,6H),1.09(dt,J＝8.1,3.0Hz,2H),1.03(dq,J＝6.9,4.3,3.8Hz,2H),0.78(t,J＝8.0Hz,2H),0.11(s,12H)
步骤八：化合物372的合成
室温下，将化合物371(102mg，0.15mmol)溶解在1,4-二氧六环(2mL)中，加入盐酸-二氧六环(4M)2mL，室温下搅拌15min。LC-MS检测完全反应。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，0-10％，15min)纯化得到粗产品，HPLC制备后得到化合 物372，32mg，白色固体，产率40％。LC-MS(ESI)m/z:479.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.77(d,J＝13.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.25(t,J＝14.3Hz,2H),3.84(m,6H),3.55(m,2H),3.34(s,6H),2.14(m,1H)1.09-1.02(m,4H)
实施例373
合成方法
化合物373的合成方法参照实施例306。区别在于把步骤三中的1-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(甲乙胺基)喹唑啉-2(1H)-酮替换为1'-(3-氨基丙基)-6'-环丙基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。LC-MS(ESI)m/z:532.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝14.1Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),6.72(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.69(d,J＝14.1Hz,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,2H),3.30(s,6H),3.22(q,J＝6.6Hz,2H),1.96-1.91(m,1H),1.80(p,J＝7.2Hz,2H),1.54(q,J＝4.0,3.3Hz,2H),1.48(t,J＝3.4Hz,2H),0.95-0.89(m,2H),0.73-0.66(m,2H)
实施例374
合成方法
化合物374的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的293-3替换为1-(3-氨基丙基)-7-环丙基-4,4-二甲基-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:528.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J＝5.8Hz,1H),7.72(d,J＝14.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.86(d,J＝14.3Hz,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.5 Hz,1H),3.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.29(q,J＝6.5Hz,2H),2.00(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.93(tt,J＝8.3,5.1Hz,1H),1.80(p,J＝7.0Hz,2H),1.56(s,6H),1.32(s,6H),1.01-0.95(m,2H),0.90-0.83(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.73-0.66(m,2H).
实施例375
合成方法
化合物374的合成方法参照实施例298。区别在于把步骤四中的298-3替换为(E)-3-(7-氯-4,4-二甲基-2-氧代-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-1(4H)-基)丙烯酸，步骤四中的293-3替换为7氯-4,4-二甲基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z:558.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝13.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.42-7.35(m,4H),7.19(ddd,J＝11.7,8.2,1.9Hz,1H),6.79(dd,J＝16.1,13.9Hz,1H),4.11-3.96(m,2H),3.73-3.64(m,1H),3.58(dt,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.55-3.35(m,1H),3.33-3.16(m,1H),2.62(dp,J＝63.8,7.3Hz,1H),2.09-1.90(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.66(d,J＝3.4Hz,6H),1.63-1.59(m,6H).
试验例1：MAT2A酶学活性测试
试剂与耗材

检测方法
取4μL MAT2A 2.5X工作液(使用Assay Buffer(50mM Tris,pH 7.5+50mM KCl+10mM MgCl2+0.01％DTT+0.1％BGG)稀释，配置成浓度为75nM的MAT2A工作液)加入到384孔板中(第11孔为阴性对照，不加蛋白溶液，以Assay Buffer代替)，对应孔再加2μL各浓度的5X化合物工作液样品(本发明的化合物以及阳性对照药AG-270(CasNo:2201056-66-6)、AGI-24512(CasNo:2201066-53-5))(使用DMSO稀释，取上一个浓度孔工作液4μL与12μL DMSO混合，4倍稀释8个点，起始浓度为400μM；再使用Assay Buffer 40倍稀释所有浓度点，取2μL已稀释各浓度孔溶液与78μL Assay Buffer混合均匀，配置成起始浓度为10μL的化合物工作液)，1000rpm离心1min，25℃孵育30min；
对应每孔加入4μL L-甲硫氨酸/ATP MIX 2.5X工作液(使用Assay Buffer稀释，配置成250μM ATP、250μM L-甲硫氨酸工作液)，1000rpm离心1min，25℃摇晃孵育60min；
每孔加入10μL的Green或3μL的Malachite Green Phosphate Assay Kit工作液，1000rpm离心1min，25℃摇晃孵育20min；
酶标仪使用波长620nm读取吸光度值，用Excel记录；
数据处理：按如下公式计算各化合物在各浓度点的抑制率，并通过软件Graphpad Prism 8.0进行曲线拟合得到IC50值。
实验结果如下表所示：




注：A+代表IC50≤1nM，A代表1nM﹤IC50≤10nM，B代表10nM﹤IC50≤100nM，C代表100nM﹤IC50≤1μM，D代表1μM﹤IC50≤50μM。
以上数据表明，本发明化合物对MAT2A具有较强的抑制作用，且多数本发明化合物的酶学活性优于阳性对照化合物AG-270和AGI-24512，可以作为MAT2A相关疾病的治疗药物，其中包括编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的基因缺失和/或未完全发挥功能的一些癌症。

Claims (23)

  1. 化合物，所述化合物为式(Ⅰ-1)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中A1和B1各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)：
    R1每次出现时不存在或各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O2)-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和-NR1aR1b，其中R1a和R1b分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨基烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；
    Z每次出现时各自独立地选自C和N；当Z选自N时，R1不存在；
    R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、羟基、C2-6烷氧基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、3-6元环烷基-C1-6亚烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、6-10元单环芳基、8-14元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的5-12元单环杂芳基和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的8-10元并环杂芳基；优选地，R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、3-6元单环的环烷基、含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元单杂环烷基；
    R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷 基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
    G1和G2每次出现各自独立地选自O、S、和NR2a；
    E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、M1、M2、M3、M4、M5、M6和E每次出现时分别独立地选自N和CR2a，且E7、E8、和E9不同时为CR2a；
    R2a每次出现时各自独立地选自选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、苯基亚甲基、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、-S(O)-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-NR2bR2c、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基-NR2b-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-NR2b-、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、6-12元单环芳基、8-12元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元单环杂芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的8-10元并环杂芳基；优选地，R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、-S(O)-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C3-6环烷基和-C1-6亚烷基-C3-6环烷基；优选地，R2a选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、和C3-6环烷基；
    R2b和R2c每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；或R2b和R2c和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨基烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；优选R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；
    R8a和R8b每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；或R8a和R8b和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代 烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨基烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；优选R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；
    R8c每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；优选R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；
    X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    J1和J2分别独立地选自单键、O、S、C(O)、S(O)、S(O2)、C(R1cR1d)、C(＝CR1eR1f)和N(R3)，优选地，J1和J2不同时为单键；
    其中R1c、R1d、R1e和R1f分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个个独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；或R1e和R1f和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有0、1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；R3为-X1-R8，X1选自单键、-O-、-S-、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳基；
    Linker C为连接A1和B1的连接子，为-La-Lb-Lc-Ld-Le-；
    La、Lc、和Le每次出现时各自独立地选自-(L)n-；
    n选自1、2、3、4、5和6；
    L每次出现时独立地选自单键、-O-、-S-、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6卤代亚烷基、-N(RL6)C(O)-、-N(RL6)S(O)-、-N(RL6)S(O2)-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRL6-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O2)NRL6-、-CRL1RL2-、和C1-6亚烷基羟基，任选地，所述C1-6亚烷 基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、和C1-6卤代亚烷基各自独立地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；优选地，L每次出现独立地选自单键、-O-、-S-、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、-CRL1RL2-、-C(O)N(RL6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRL6-、-S-、-S(O)-、和-S(O2)-，任选地，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、和C1-6卤代亚烷基各自独立地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；
    RL6每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；优选地，RL6每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0、1、2、3、4、5或6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
    RL1和RL2每次出现时各自独立地选自氢、氘、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，优选地RL1和RL2每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5和C3-10环烷基；或者RL1和RL2与其共同连接的碳原子形成成一个3-10元亚环烷基或含有1、2或3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；优选地，RL1和RL2和其连接的碳组成3-10元亚环烷基；
    XL每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；
    RL3选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    RL4和RL5分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    Lb、和Ld每次出现时各自独立地选自单键、亚环烷基、亚环烯基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、和亚稠杂环烷基，所述亚环烷基、亚环烯基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚稠杂环烷基可任选地被0、1、2、3、4、5或6个R9取代；优选地，Lb、Ld每次出现各自独立地选自单键、亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基任选地被0-6个R9取代；优选且La、Lb、Lc、Ld、和Le不同时为单键；
    R9每次出现时各自独立选自卤素、氘、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自 N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、和C1-3卤代烷基；
    R9a、R9b和R9c每次出现时各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；优选地，R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    当Lb和Ld各自独立地为亚苯基、或含有1或2个选自N和S的杂原子的5元亚杂芳基时，La和Le其中至少一个不为单键、或当La和Le同时为单键时，Lc选自-S-、C2-6亚烷基、C2-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6卤代亚烷基、-N(RL6)S(O)-、-N(RL6)S(O2)-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O2)NRL6-、-和C1-6亚烷基羟基，任选地，所述C2-6亚烷基、C2-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、和C1-6卤代亚烷基各自独立地被0、1、2、3、4、5或6个独立地选自卤素、氘、烷基、氘代烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和烷氧基的取代基取代；
    当Linker C为脂肪链时，Linker C为任选被取代的-C8H16-，优选为任选被取代的-(CH2)8-、优选为-(CH2)8-；
    当Lb、Ld其中一个为亚苯基或含有3个N原子的6元亚杂芳基，另一个为单键时，La、和Le不同时为单键；和
    当A1和B1均为式(Ⅴ)，且La、和Le不为单键时，则La、和Le至少一个不为-O-。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中Linker C选自式(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)：
    R7a和R7b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b及其连接的碳组成3-10元环烷基；
    R7a和R7b每次出现时各自独立地选自氢、氘、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5、C1-6氘代烷基、C3-12环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，优选地RL1和RL2每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-XL-ORL3、-XL-NRL4RL5和C3-10环烷基；或者R7a和R7b与其共同连接的碳原子形成成一个3-10元亚环烷基或含有1、2或3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷 基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；优选地，R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元亚环烷基；
    XL每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；
    RL3选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    RL4和RL5分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    W选自以下基团：
    Q环和R环每次出现时各自独立地选自亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环烷基任选地被0-6个R9取代；
    R9每次出现时各自独立选自卤素、氘、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；优选地，R9每次出现时分别独立地选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、和C1-3卤代烷基；；
    R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    T环和U环每次出现时分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被0、1、2或3个独立地选自氰基、卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、羟烷基、氨基酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C3-6杂环烷基、和C3-6环烷基的取代基取代，优选地，任选被选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、和C1-3卤代烷基地取代基取代；
    L1选自以下基团：
    L2选自以下基团：
    其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7每次出现时分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键；
    a选自0、1、2、3、4和5；b和c分别独立选自0、1、2和3；d和e分别独立选自 0、1和2；
    L3选自以下基团：
    Y8、Y9、Y10、Y11和Y12分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CRY1RY2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-、单键、亚苯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-6元亚杂环烷基和含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂芳基；
    RY1和RY2每次出现时分别独立地选自氢和C1-6烷基，或RY1和RY2与其连接的C形成3-6元亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；和
    f、g、h、i和j分别独立选自0、1、2和3。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
    R1每次出现时不存在或各自独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-S(O)-C1-3烷基、-S(O2)-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基和-NR1aR1b，其中R1a和R1b分别独立地选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C3-6单环环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-6单环杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6单环环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-6单环杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个独立选自F、Cl、Br、I、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氨基、羟基、C1-3烷基氨基、C1-3氨基烷基、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个含有1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自F、Cl、Br、I、氘、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3氘代烷基、C1-3烷基、氰基、氨基烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基和羟基的取代基取代；和/或
    Z每次出现时各自独立地选自C和N；且当Z为N时，R1不存在；和/或
    R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C2-3烷氧基、C1-3卤代烷基、3-6元单环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-6元单杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基；优选地，R2、R4和R6每次出现时分别独立地选自氢、氘、氯、氟、Br、C1-3烷基、3-6元单环的环烷基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-6元单杂环烷基；和/或
    R5选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和C1-4卤代烷基；任选地，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和C1-4卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、C1-4烷基、氨基、羟基、和C1-4烷氧基的取代基取代；优选地，R5选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基，任选地，所述C1-3烷基、和C3-6环烷基被0-6个独立选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基和羟基的取代基取代；更优选地，R5选自H和C1-3烷基；和/或
    G1和G2每次出现选自O、S、和NR2a；和/或
    R2a每次出现时各自独立地选自选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、苯基亚甲基、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、-S(O)-C1-3 烷基、-SO2-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NR2bR2c、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基-NR2b-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-NR2b-、3-6元单环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元单环杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、6-10元单环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-6元单环杂芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的8-10元并环杂芳基；优选地，R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、-S(O)-C1-3烷基、-SO2-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)C1-3烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；优选地，R2a选自氢、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、和C3-6环烷基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；和/或
    J1和J2分别独立地选自单键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R1cR1d)-、-C(＝CR1eR1f)-和-N(R3)-；优选地，J1和J2不同时为单键；其中R1c、R1d、R1e和R1f分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个个独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基和羟基的取代基取代；或R1e和R1f和其共同连接的碳原子组成一个3-10元亚环烷基或含有0、1、2、3或4个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元亚杂环烷基，其中所述亚环烷基或亚杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、氰基、C1-6氨烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基和羟基的取代基取代；和/或
    R3为-X1-R8，X1选自单键、-O-、-S-、C1-3亚烷氧基、C2-3亚烯基和C1-3亚烷基；R8选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、C3-6环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-6杂环烷基、和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳基。
  3. 如权利要求1-2任一项所述的化合物，所述Q环、R环、Lb和Ld每次出现时各自独立地选自以下基团：
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，所述化合物选自如下结构：
    优选地：所述化合物选自如下结构：
    其中，A、B、Linker C、式(Ⅱ)～(Ⅻ)定义同权利要求1-3任一项所述。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中Linker C选自以下结构：


  6. 化合物，所述化合物为式(Ⅰ)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中A环和B环各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)：
    其中Linker C为连接A环和B环的连接子，选自式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)：
    其中，R1a、R1b、R1c和R1d分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨烷基、和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、烷基氨基、氨烷基和羟基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接 的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、氨烷基和羟基的取代基取代；
    R2、R4和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6单烷基氨基、C2-6双烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；
    R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
    E、G、J和Z每次出现时分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基和4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、5-12元单环芳基、5-12元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；
    R3为-X1-R8，X1选自化学键、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选 自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    R7a和R7b分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元环烷基；
    W环选自以下基团：
    Q环选自含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基和5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和所述亚杂芳基任选地被0-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c、-X5-NR10bR10c、-OR10a和-X5-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X5选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    T环和U环分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
    L1选自以下基团：
    L2选自以下基团：
    其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键，其中所述的氢原子任选地被0-2个独立地选自氘、卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
    a为0-5的整数；b和c分别为0-3的整数；d和e分别为0-2的整数；和
    L1和L2任选地被1-5个R11取代，R11分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-6元杂环烷基、-S(O2)R11a、NR11bR11c、-X6-NR11bR11c、-OR11a和-X6-OR11a；R11a、R11b和R11c每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X6选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基。
  7. 如权利要求6所述的化合物，其中：
    R1a和R1b分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
    R2、R4和R6分别独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3单烷基氨基、C1-3双烷基氨基、C1-3卤代烷基氨基、含有3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-C6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；或
    R5选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
    E、G、J和Z分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、C1-C3烷基-SO-、C1-3烷基-SO2-、 C1-3烷基-O-、C1-3卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-6元卤代环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-C6烷基；或
    R3为-X1-R8，X1选自化学键、C2-C4亚烯基和C1-C4亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C6-C10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
    R1c和R1d分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
    R7a和R7b分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
    Q环任选地被1-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子分别独立地选自N、O和S、-S(O2)R9a、NR9bR9c和-OR9a；每个R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
    R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c和-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或
    T环和U环分别独立地选自亚苯基和亚吡啶基，其中所述的亚苯基、亚吡啶基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺 酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
  8. 如权利要求6-7任一所述的化合物，其中：
    R2选自氢、氟、氯、环丙基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
    R3为氢；或
    R4选自氢、氟、氯、溴和环丙基；或
    R6选自氢、氟、氯和环丙基；或
    R5选自氢和甲基；或
    R1c和R1d分别独立地选自氢和C1-C3烷基；优选地，R1c和R1d分别独立地选自氢和甲基；或
    所述Q环选自以下基团：
    其中，所述每个Q环基团左边的连接位点各自独立与式(V)中-CR7aR7b-相连，所述每个Q环基团右边的连接位点各自独立与式(V)中R环相连；或
    R环选自以下基团：

    其中，所述每个R环基团的右边的连接位点各自独立与式(Ⅴ)中Q环相连，所述每个R环基团的左边的连接位点各自独立与式Ⅰ中A环或B环相连。
  9. 如权利要求6-8任一项所述的化合物，所述化合物选自式(Ⅰ-A)、(Ⅰ-B)、(Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、(Ⅰ-F)和(Ⅰ-G)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中，Q环、R环、T环、U环、W环、R1a、R1b、R1c、R1d、R7a、R7b、R2、R3、R4、R5和R6定义同权利要求1或2或3。
  10. 如权利要求6-9任一项所述的化合物，其中，A环、B环各自独立地选自式(Ⅱ-1)、(Ⅳ-1)和(Ⅲ-1)：
    其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1或2或3。
  11. 如权利要求6-10任一项所述的化合物，其中所述化合物选自式(Ⅰ-A-1)、(Ⅰ-A-2)、(Ⅰ-A-3)、(Ⅰ-A-4)、(Ⅰ-F-1)、(Ⅰ-F-2)、(Ⅰ-F-3)、(Ⅰ-F-4)、(Ⅰ-F-5)、(Ⅰ-F-6)、(Ⅰ-F-7)和(Ⅰ-F-8)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中Qa环的定义与权利要求1或2或3中Q环的定义一致；Ra环的定义与权利要求1或2或3中R环的定义一致；R1a、R1b、R1c、R1d、R7a、R7b、E、G、J、Z、L2、R2和R6的定义同权利要求1或2或3。
  12. 化合物，所述化合物为式(Ⅰ)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中A环和B环相同或不同，A环和B环各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)：
    其中Linker C为连接A环和B环的连接子，选自式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅵ-2)和(Ⅶ)：
    其中，R1a、R1b、R1c和R1d分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、烷基氨基、氨烷基、和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、烷基氨基、氨烷基和羟基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、烷氧基、氨烷基和羟基的取代基取代；
    R2、R4和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12 元桥杂环烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；
    R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
    E、G、J和Z每次出现时分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、--NHCO-C1-6烷基、-COHN2、-C1-6烷基-COHN2、磺酰胺基、-NHCONH2、-NH-CS-NH2、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C1-6烷基氨基、C2-6二烷基氨基、-CONH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、羟烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基和4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、5-12元单环芳基、5-12元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；
    R3为-X1-R8，X1选自化学键、-O-、-S-、烷氧基、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    R7a和R7b分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元环烷基；
    W选自以下基团：
    Q环选自含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基和5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和所述亚杂芳基任选地被0-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c、-X5-NR10bR10c、-OR10a和-X5-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X5选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    T环和U环分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
    L1选自以下基团：
    L2选自以下基团：
    其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键，其中所述L2中的氢原子各自独立地被选自氘、卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、-CONH2、-NHCO-C1-6烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的任一取代基取代；
    a为0-5的整数；b和c分别为0-3的整数；d和e分别为0-2的整数；和
    L1和L2任选地被1-5个R11取代，R11分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-6元杂环烷基、-S(O2)R11a、NR11bR11c、-X6-NR11bR11c、-OR11a和-X6-OR11a；R11a、R11b和R11c每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X6选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基。
  13. 如权利要求2所述的化合物，其中：
    R1a和R1b分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
    R2、R4和R6分别独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)C1-3烷基、C1-3卤代烷基氨基、含有3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子3-12元单杂环烷基、5-12元螺杂环烷基和4-12元桥杂环烷基、C1-C6烷基-S-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和7-10元并环杂芳基；或
    R5选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
    E、G、J和Z分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、 -NHCO-C1-6烷基、-CONH2、-C1-6烷基-CONH2、磺酰胺基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-S-、C1-C3烷基-SO-、C1-3烷基-SO2-、C1-3烷基-O-、C1-3卤代烷基-O-、-NR2bR2c、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-6元卤代环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-C6烷基；或
    R3为-X1-R8，X1选自化学键、C2-C4亚烯基和C1-C4亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C6-C10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
    R1c和R1d分别独立地选自氢、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、氨基、羟基、氨烷基和烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的氮原子组成一个四元、五元或六元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基和羟基的取代基取代；或
    R7a和R7b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
    Q环任选地被1-2个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子分别独立地选自N、O和S、-S(O2)R9a、NR9bR9c和-OR9a；每个R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
    R环为含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的5-6元亚杂环烷基或5-6元亚杂芳基，所述亚杂环烷基和亚杂芳基任选地被0-2个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、羟基、氨基、C1-C3卤代烷基、氰基、C3-C6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-6杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c和-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或
    T环和U环分别独立地选自含有1、2、3个N、O、S原子的5-6元亚杂环基、亚苯 基和亚吡啶基，其中所述的亚苯基、亚吡啶基任选地被1-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、氰基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
  14. 如权利要求12所述的化合物，其中：
    R2选自氢、氟、氯、环丙基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；或
    R3为氢；或
    R4选自氢、氟、氯、溴和环丙基；或
    R6选自氢、氟、氯和环丙基；或
    R5选自氢和甲基；或
    R1c和R1d分别独立地选自氢和C1-C3烷基；优选地，R1c和R1d分别独立地选自氢和甲基；或
    所述Q环选自以下基团：
    其中，所述每个Q环基团左边的连接位点各自独立与式(V)中-CR7aR7b-相连，所述每个Q环基团右边的连接位点各自独立与式(V)中R环相连；或
    R环选自以下基团：
    其中，所述每个R环基团的右边的连接位点各自独立与式(Ⅴ)中Q环相连，所述每个R环基团的左边的连接位点各自独立与式Ⅰ中A环或B环相连。
  15. 如权利要求12-13任一项所述的化合物，所述化合物选自式(Ⅰ-A)、(Ⅰ-B)、(Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、(Ⅰ-F)和(Ⅰ-G)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中，Q环、R环、T环、U环、L1、L2、W、R1a、R1b、R1c、R1d、R7a、R7b、R2、R3、R4、R5和R6定义同权利要求12、13或14。
  16. 如权利要求12-14任一项所述的化合物，其中，A环、B环相同或不同，所述A环和B环各自独立地选自式(Ⅱ-1)、(Ⅳ-1)和(Ⅲ-1)：
    其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和R6的定义同权利要求12或13或14；优选地，所述A环和B环相同。
  17. 如权利要求12-15任一项所述的化合物，其中所述化合物选自式(Ⅰ-A-1)、(Ⅰ-A-2)、(Ⅰ-A-3)、(Ⅰ-A-4)、(Ⅰ-F-1)、(Ⅰ-F-2)、(Ⅰ-F-3)、(Ⅰ-F-4)、(Ⅰ-F-5)、(Ⅰ-F-6)、(Ⅰ-F-7)和(Ⅰ-F-8)所示的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：
  18. 化合物，所述化合物选自如下结构:
    其中A环和B环各自独立选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)：
    其中Linker C为连接A环和B环的连接子，选自式(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)：
    其中，R1选自不存在、氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O2)-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基和-NR1aR1b，其中R1a和R1b分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立选自卤素、氘、烷 基、氨基、羟基、烷基氨基、氨烷基、和烷氧基的取代基取代；或R1a和R1b和其共同连接的氮原子组成一个含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氰基、C1-6氨烷基和羟基的取代基取代；
    Z选自C和N；当Z选自N时，R1不存在；
    R2、R4和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基氨基、3-12元单环的环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、5-10元单环芳基、5-10元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的3-12元单环杂芳基和含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S杂原子的7-10元并环杂芳基；
    R5选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基，任选地，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6卤代烷基被0-6个独立选自卤素、氘、烷基、氨基、羟基、氨基烷基、烷基氨基、和烷氧基的取代基取代；
    G1和G2选自O、S、和NR2a；
    E0-9、M1-6和E每次出现时分别独立地选自N和CR2a；其中R2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-S-、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-NR2bR2c、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b、-C1-6亚烷基-C1-6环烷基、C3-6环烷基氨基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基氨基、3-12元单环烷基、5-12元螺环烷基、4-12元桥环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-12元螺杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的4-12元桥杂环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元卤代环烷基、3-6元卤代环烷基-O-、含有1-3个分别独立地选自N、 O、P和S的杂原子的3-6元卤代杂环烷基-O-、含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-6元杂环烷基-O-、5-12元单环芳基、5-12元并环芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-12元单环杂芳基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的7-10元并环杂芳基；R2b和R2c分别独立地选自氢和C1-6烷基；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    J1和J2分别独立地选自单键、O、S、C(O)、S(O)、S(O2)、C(R1cR1d)、C(＝CR1eR1f)和N(R3)；其中R1c、R1d、R1e和R1f分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12单环、螺环或桥环的环烷基、含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的C3-12单环、螺环或桥环的杂环烷基、C6-10芳基、和C5-10杂芳基任选地被0-6个独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、C1-6氨烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代；或R1c和R1d和其共同连接的碳原子组成一个3-10元环烷基或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被0-3个独立地选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨烷基和羟基的取代基取代；或R1e和R1f和其共同连接的碳原子组成一个3-10元环烷基或含有1-3个分别独立地选自N、O、P和S的杂原子的3-10元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被0-3个独立选自卤素、氘、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6氨烷基和羟基的取代基取代；
    R3为-X1-R8，X1选自化学键、-O-、-S-、烷氧基、C2-6亚烯基和C1-6亚烷基；R8选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、-NR8aR8b、-C(O)R8c、-C(O)NR8aR8b和含有1-3个独立地选自N、O、P和S的杂原子的5-10元杂芳环；R8a和R8b每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基，所述苯基任选被0-2个选自C1-4烷基、卤素、氰基、氨基、-OR8d和-X2-R8d基团取代；R8c选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基和C1-6卤代烷基；X2选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；R8d选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    R7a和R7b分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-X3-OR7c、-X3-NR7dR7e和C3-10环烷基；X3每次出现时各自独立选自C1-6亚烷基和C2-C6亚烯基；R7c选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R7d和R7e分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R7a和R7b和其连接的碳组成3-10元环烷基；
    W选自以下基团：
    Q环选自亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元稠杂环，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、5-6元亚杂芳基和4-12元亚稠杂环任选地被0-6个R9取代，R9每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R9a、-NR9bR9c、-X4-NR9bR9c、-OR9a和-X4-OR9a；R9a、R9b和R9c每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X4选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    R环选自亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元稠杂环，所述亚苯基、3-7元亚环烷基、3-7元亚环烯基、含有1-4个独立地选自N、O、P和S杂原子的3-7元亚杂环烷基、3-7元亚杂环烯基、5-6元亚杂芳基和4-12元稠杂环任选地被0-6个R10取代，R10每次出现时分别独立地选自卤素、氘、C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的C3-7杂环烷基、-S(O2)R10a、-NR10bR10c、-X5-NR10bR10c、-OR10a和-X5-OR10a；R10a、R10b和R10c每次出现时分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X5选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基；
    T环和U环分别独立地选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被0-3个独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、氨烷基、羟基、羟烷基、氨酰基、氨磺酰基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
    L1选自以下基团：
    L2选自以下基团：
    其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、和Y7分别独立地选自-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)-、-NHS(O2)-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)NH-、-S(O2)NH-、-CH＝CH-、-C≡C-和单键；
    a为0-5的整数；b和c分别为0-3的整数；d和e分别为0-2的整数；和
    L1和L2任选地被0-5个R11取代，R11分别独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6环烷基、含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-6元杂环烷基、-S(O2)R11a、NR11bR11c、-X6-NR11bR11c、-OR11a和-X6-OR11a；R11a、R11b和R11c每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；X6选自C1-6亚烷基和C2-6亚烯基。
  19. 如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下结构：




  20. 一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物中包含治疗有效剂量的权利要求1-18中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。
  21. 权利要求1-18中任一项所述的化合物或权利要求19所述的药物组合物用于制备治疗MAT2A相关疾病的药物中的用途；优选地，所述MAT2A相关疾病为癌症或肿瘤。
  22. 一种治疗患者的MAT2A相关的疾病的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1-18中任一项所述的化合物或权利要求19所述的药物组合物；优选地，所述MAT2A相关疾病为癌症或肿瘤。
  23. 权利要求1-18中任一项所述的化合物或权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗MAT2A相关疾病；优选地，所述MAT2A相关疾病为癌症或肿瘤。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056771A (zh) * 2017-01-23 2017-08-18 中国药科大学 Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用
CN111936499A (zh) * 2018-03-30 2020-11-13 安吉奥斯医药品有限公司 Mat2a的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法
CN113454085A (zh) * 2018-12-27 2021-09-28 法国施维雅药厂 Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
CN113474347A (zh) * 2018-12-27 2021-10-01 法国施维雅药厂 Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
CN113999232A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 南京正大天晴制药有限公司 Mat2a抑制剂
WO2023196985A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Ideaya Biosciences, Inc. Methionine adenosyltransferase 2a inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056771A (zh) * 2017-01-23 2017-08-18 中国药科大学 Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用
CN111936499A (zh) * 2018-03-30 2020-11-13 安吉奥斯医药品有限公司 Mat2a的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法
CN113454085A (zh) * 2018-12-27 2021-09-28 法国施维雅药厂 Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
CN113474347A (zh) * 2018-12-27 2021-10-01 法国施维雅药厂 Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
CN113999232A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 南京正大天晴制药有限公司 Mat2a抑制剂
WO2023196985A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Ideaya Biosciences, Inc. Methionine adenosyltransferase 2a inhibitors

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