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WO2024135828A1 - エバーメクチン誘導体 - Google Patents

エバーメクチン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2024135828A1
WO2024135828A1 PCT/JP2023/046157 JP2023046157W WO2024135828A1 WO 2024135828 A1 WO2024135828 A1 WO 2024135828A1 JP 2023046157 W JP2023046157 W JP 2023046157W WO 2024135828 A1 WO2024135828 A1 WO 2024135828A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
represented
preparation
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/046157
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
佳祐 西田
誉良 河野
雄一朗 松本
信吉 馬場
敏明 砂塚
秀明 花木
和彦 片山
友靖 廣瀬
秀仁 松井
慧 芳賀
Original Assignee
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
学校法人北里研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社, 学校法人北里研究所 filed Critical Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
Priority to AU2023411715A priority Critical patent/AU2023411715A1/en
Priority to JP2024566168A priority patent/JPWO2024135828A1/ja
Publication of WO2024135828A1 publication Critical patent/WO2024135828A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the present invention relates to an avermectin derivative and a composition containing the same, and more specifically to a novel avermectin derivative having antiviral activity against coronaviruses, and a composition containing the same as an active ingredient.
  • Coronaviruses are enveloped viruses with a single-stranded positive-sense RNA genome of 26-32 kb, the largest among RNA viruses, and are classified in the subfamily Orthocoronavirinae of the family Coronaviridae of the order Nidovirales.
  • the subfamily Orthocoronavirinae is further divided into four genera: alpha ( ⁇ ), beta ( ⁇ ), gamma ( ⁇ ), and delta ( ⁇ ).
  • Coronaviruses are characterized by a high frequency of genetic recombination and mutation, resulting in high diversity and the ability to easily adapt to and infect a wide range of hosts, from birds to cetaceans.
  • SARS-CoV-2 the novel coronavirus disease (COVID-19), which is said to have originated in Wuhan, China in December 2019, is caused by SARS-CoV-2.
  • SARS-CoV-2 is highly contagious and has spread and become epidemic around the world, with a cumulative total of 600 million infected and 6.46 million deaths as of September 7, 2022 (Non-Patent Document 3), and is still spreading, posing a major global threat.
  • Patent Document 4 ensitrevir
  • Patent Document 5 the compounds described in Patent Documents 5 and 6.
  • ivermectin a compound obtained by reducing the double bonds at positions 22 and 23 of avermectin, has antiviral activity against SARS-CoV-2 (Patent Document 7, Non-Patent Document 4).
  • Avermectin and its derivatives are a group of compounds characterized by having a 16-membered ring macrolide structure, a hexahydrobenzofuran skeleton, and a bispiran structure containing a spiro ring, and the avermectin derivative ivermectin is widely known as a treatment for river blindness and scabies.
  • avermectin derivatives include emamectin, epinomectin, milbemycin oxime, lepimectin, nemadectin, and moxidectin, which are widely used as anthelmintics in humans, or as pesticides and veterinary medicines.
  • Patent Documents 8 to 13 state that the compounds described in these documents exhibit anthelmintic effects
  • Patent Document 14 states that the compound represented by general formula (I) in the same document exhibits FXR regulating effects.
  • Non-Patent Document 5 states that ivermectin binds to TELO2 and exhibits inhibitory effects on the Wnt/ ⁇ -catenin pathway.
  • the present invention has been made in consideration of the problems with the prior art described above, and aims to provide a novel compound that has antiviral activity against coronaviruses and is useful for treating or preventing diseases or conditions associated with coronaviruses, as well as a composition for treating or preventing diseases or conditions associated with coronaviruses that contains the compound as an active ingredient.
  • an avermectin derivative represented by the following general formula (I) has excellent antiviral activity against coronaviruses, and have completed the present invention.
  • the aspects of the present invention obtained based on this finding are as follows.
  • n represents an integer of 0, 1, or 2;
  • X represents CH, CF, CCl, N, CHCH ⁇ N, CHCH ⁇ CH, or CHCH ⁇ CF;
  • Y represents O, NH, or a single bond;
  • Z represents a hydroxy group or an oxo group;
  • R 1 represents a hydrogen atom; a halogen atom; a C1-C6 alkyl group; a 3- to 6-membered cycloalkyl group; a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group; a 6- to 10-membered aryl group; a 5- to 10-membered heteroaryl group; a C2-C6 alkenyl group; a C2-C6 alkynyl group; a group represented by -CO-R 2 ; a group represented by -COO-R 2 ; a group represented by -CONH-R 2 ; or a group represented by -B(OR 4 )OR 5 , where When R 1
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, a group represented by -CONH-R 2 , or a C1-C6 alkyl group substituted with a group represented by -CO-R 2 , or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • R 1 is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with an oxo group; a group represented by -COO- R 2 ; a 5- to 10 -membered heteroaryl group optionally substituted with one or more substituents (preferably one substituent) selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a formyl group, an oxo group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C3 haloalkyl group, a group represented by -N-R 2 R 3 , a group represented by -NH
  • coronavirus is at least one selected from the group consisting of human coronavirus (HCoV), severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), novel coronavirus (SARS-CoV-2), and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV).
  • HoV human coronavirus
  • SARS-CoV severe acute respiratory syndrome coronavirus
  • SARS-CoV-2 novel coronavirus
  • MERS-CoV Middle East respiratory syndrome coronavirus
  • a composition for treating or preventing a disease or condition associated with coronavirus comprising the compound according to any one of [1] to [12] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • coronavirus is at least one selected from the group consisting of human coronavirus (HCoV), severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), novel coronavirus (SARS-CoV-2), and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV).
  • HoV human coronavirus
  • SARS-CoV severe acute respiratory syndrome coronavirus
  • SARS-CoV-2 novel coronavirus
  • MERS-CoV Middle East respiratory syndrome coronavirus
  • a method for treating or preventing a disease or condition associated with coronavirus comprising administering to a subject the compound according to any one of [1] to [12] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • the present invention makes it possible to provide a novel compound that has antiviral activity against coronaviruses and is useful for treating or preventing diseases or conditions associated with coronaviruses, as well as a composition for treating or preventing diseases or conditions associated with coronaviruses that contains the compound as an active ingredient.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I):
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I) and a pharma- ceutically acceptable salt thereof (sometimes collectively referred to as the "compound of the present invention” in this specification).
  • the compound represented by the formula (I) is an avermectin derivative having a 16-membered ring macrolide structure, a hexahydrobenzofuran skeleton, and a bispiran structure containing a spiro ring.
  • the numbers 3, 4, 22, and 23 respectively indicate the position numbers of carbon atoms, and the bonds between the 3rd and 4th positions and between the 22nd and 23rd positions may each independently be a single bond or a double bond.
  • Me indicates a methyl group.
  • n is an integer of 0, 1, or 2.
  • a wavy line indicating a single bond between atoms in a structural formula indicates that if geometric isomers exist, the compound represented by formula (I) has one of the isomeric structures ((E) form, (Z) form) shown below, and in this case, the compound represented by formula (I) may be one of these isomers or a mixture.
  • a single bond indicated by a straight line (-) in a structural formula indicates that if stereoisomers exist, the compound represented by formula (I) may be one of these isomers or a mixture.
  • Y represents O, NH, or a single bond.
  • Z represents a hydroxy group or an oxo group.
  • Z represents a hydroxy group or an oxo group.
  • Z is a hydroxy group, a single bond is formed between OH and the carbon atom to which it is bonded, and when Z is an oxo group, a double bond is formed between O and the carbon atom to which it is bonded.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group, a 6- to 10-membered aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group, a group represented by -CO-R 2 (O is bonded to C via a double bond, and R 2 is bonded to C via a single bond; the same applies below), a group represented by -COO-R 2 , a group represented by -CONH-R 2 , or a group represented by -B(OR 4 )OR 5 .
  • R 1 when R 1 is other than a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, R 1 may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a formyl group, a sulfanyl group, an oxo group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C3 aminoalkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a group represented by -N-R 2 R 3 , a group represented by -COO- R 2 , a group represented by -CONH-R 2 , a group represented by -NHCO -R 2 , a group represented by -NHSO 2 -R 2, and a group represented by -NHSO 2 NH-R 2.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group
  • the C1-C6 alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, an oxo group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group which may be substituted with a hydroxy group, an amino group, a group represented by -CONH-R 2 , a group represented by -NHCO-R 2 , or a group represented by -NHSO 2 -R 2 , a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group which may be substituted with an oxo group, a 6- to 10-membered aryl group which may be substituted with a halogen atom or a C1-C3 alkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a group represented by -O-R 2 , a group represented by -O-CO-
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a hydroxy group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C3 haloalkoxy group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl C1-C3 alkyl group, a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group, a 6- to 10-membered aryl group, a 6- to 10-membered aryl C1-C3 alkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy C
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group represented by R 2 may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C3 aminoalkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a group represented by -N-R 2 R 3 , and a group represented by -CONH-R 2 , and the heteroaryl group of the 5- to 10-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group represented by R 2 may be further substituted with an amino group or a C1-C3 alkyl group.
  • substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxy
  • R 1 , R 3 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or each independently a C1-C10 alkyl group which may be bonded to each other to form a ring structure.
  • C1-C6 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and may be linear or branched. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, tert-pentyl, 3-methylbutyl (isopentyl), neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethyl
  • C1-C3 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which may be linear or branched, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • 3- to 6-membered cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the range of the number of members in a ring structure is mentioned, for example, as “3- to 6-membered,” this includes any range between 3 or more and 6 or less (for example, “3- to 4-membered,” “4- to 5-membered,” etc.). The same applies to other ring structures.
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl group refers to a 4- to 8-membered monocyclic or bicyclic ring structure consisting of carbon atoms and one or more heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • an oxetanyl group an azetidyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a 1,4-dioxanyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, an oxadiazolidinyl group (such as a 1,2,4-oxadiazolidinyl group or a 1,3,4-oxadiazolidinyl group), a morpholinyl group, a thiomorpholino group, an azepanyl group, an oxepanyl group, a 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl group, and an octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl group, all of which are bonded to any available carbon or nitrogen atom.
  • 6- to 10-membered aryl group refers to a 6- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and an azulenyl group.
  • 5- to 10-membered heteroaryl group refers to a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group containing one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in the ring-constituting atoms.
  • Examples of such groups include zolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzopyrazolyl group, benzotriazolyl group, isobenzofuryl group, isoindolyl group, indolizinyl group, thienopyridinyl group, thienobirimidinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, pyrazolopyridyl group, pyrazolopyridazyl group, imidazopyridyl group, imidazopyrimidyl group, triazolopyridyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoisoxazolyl group, benzoisothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolinyl group, quinazolinyl group, and tetrazolyl group.
  • C2-C6 alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and containing at least one double bond, and may be linear or branched.
  • Specific examples include vinyl, allyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2 ...,3-butadienyl, 1,3-butadienyl, 1,3-butadienyl, 1,3-butadienyl, 1,3-butadienyl, 1,3-butadienyl, 1,3-butadienyl, 1,3-butadienyl, 1,3-but
  • C2-C6 alkynyl group refers to an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and containing at least one triple bond, and may be linear or branched. Specific examples include ethynyl group, propargyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group, 5-hexynyl group, 3-methyl-1-butyn-3-yl group, prop-1-yn-1yl group, and 4-methyl-2-pentynyl group.
  • halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom.
  • a 3- to 6-membered cycloalkyl group which may be substituted with a hydroxy group, an amino group, a group represented by -CONH-R 2 , a group represented by -NHCO-R 2 , or a group represented by -NHSO 2 -R 2
  • substituents When there are a plurality of substituted substituents, they may be the same or different from each other.
  • the substituent may be bonded to the carbon atom at the attachment point of the ring structure.
  • a 6- to 10-membered aryl group which may be substituted with a halogen atom or a C1-C3 alkyl group refers to the 6- to 10-membered aryl group, or the 6- to 10-membered aryl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with the halogen atom and/or the C1-C3 alkyl group.
  • C1-C3 aminoalkyl group refers to a group in which one hydrogen atom of the C1-C3 alkyl group is replaced with an amino group.
  • Specific examples include an aminomethyl group, an aminoethyl group, and an aminopropyl group.
  • C1-C3 haloalkyl group refers to a group in which 1 to 6, preferably 1 to 3, of the hydrogen atoms of the C1-C3 alkyl group are replaced by the halogen atoms.
  • Specific examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a bromomethyl group, a tribromomethyl group, a chlorofluoromethyl group, a dichlorofluoromethyl group, a chlorodifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a 2-chloro-2-fluoroethyl group, a 2-chloro-2,2-difluoroethyl group, a 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group, a 2-fluoropropyl group,
  • C1-C3 hydroxyalkyl group refers to a group in which one hydrogen atom of the C1-C3 alkyl group is replaced with a hydroxy group.
  • Specific examples include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, and a hydroxyisopropyl group.
  • C1-C6 alkoxy group refers to a group represented by -O-Alk, where Alk is the C1-C6 alkyl group.
  • Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isoamyloxy, neopentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 2-methylbutyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, 3-methylpentyloxy, and 4-methylpentyloxy.
  • C1-C3 alkoxy group refers to a group represented by -O-Alk, where Alk is the C1-C3 alkyl group. Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
  • C1-C3 haloalkoxy group refers to a group represented by -O-Alk', where Alk' is the C1-C3 haloalkyl group.
  • Specific examples include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a dichloromethoxy group, a trichloromethoxy group, a chlorofluoromethoxy group, a dichlorofluoromethoxy group, a chlorodifluoromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2,2-difluoroethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a pentafluoroethoxy group, a pentachloroethoxy group, a 2-chloroethoxy group, a 2-chloro-2-fluoroethoxy group, a 2-chloro-2,2-diflu
  • 3- to 6-membered cycloalkyl C1-C3 alkyl group refers to a group in which one hydrogen atom of the C1-C3 alkyl group is replaced with the 3- to 6-membered cycloalkyl group.
  • 6- to 10-membered aryl C1-C3 alkyl group refers to a group in which one hydrogen atom of the C1-C3 alkyl group is replaced with the 6- to 10-membered aryl group.
  • the term "5- to 10-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group” refers to a group in which one hydrogen atom of the C1-C3 alkyl group is replaced with the 5- to 10-membered heteroaryl group.
  • a 6- to 10-membered aryl C1-C3 alkyl group is substituted with a substituent, it is preferable that one or two hydrogen atoms bonded to the carbon atoms constituting the ring structure of the aryl group are replaced with the substituent.
  • C1-C3 alkoxy C1-C3 alkyl group refers to a group in which one hydrogen atom of the C1-C3 alkyl group is replaced with the C1-C3 alkoxy group.
  • C1-C6 alkylamino group refers to a group in which one hydrogen atom of an amino group is replaced by the C1-C6 alkyl group.
  • Specific examples include methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, sec-butylamino group, n-pentylamino group, 1-methylbutylamino group, 2-methylbutylamino group, 1,2-dimethylpropylamino group, tert-pentylamino group, 3-methylbutylamino group (isopentyl group), neopentylamino group, 1-ethylpropylamino group, n-hexylamino group, isohexylamino group, 2-methylpentylamino group, 3-methylpentyla
  • C1-C6 dialkylamino group refers to a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above-mentioned C1-C6 alkyl groups, which may be the same or different.
  • Specific examples include dimethylamino group, diethylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, di(n-propyl)amino group, N-methyl-N-(n-propyl)amino group, N-ethyl-N-n-propylamino group, diisopropylamino group, N-ethyl-N-isopropylamino group, di(n-butyl)amino group, N-methyl-N-sec-butylamino group, di(n-heptyl)amino group, N-(n-heptyl)-N-methylamino group, N-ethyl-N-(n-heptyl)amino group, diisoheptylamino group, N-isoheptyl-N-methylamino group, N-ethyl-N-isoheptylamino group, di(n-hexyl)amino group,
  • C1-C6 trialkylsilyl group refers to a group in which the three hydrogen atoms of a silyl group are substituted with the above-mentioned C1-C6 alkyl groups, which may be the same or different.
  • Specific examples include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tri(tert-butyl)silyl group.
  • a group represented by -B(OR 4 )OR 5 refers to a group in which -OR 4 and -OR 5 are each bonded to -B.
  • the term "a C1-C10 alkyl group which may be bonded to each other to form a ring structure" represented by R 4 and R 5 refers to R 4 and R 5 each independently representing an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be linear or branched, and R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring structure such as a pinacol ester (pin) or neopentyl glycol ester (neo) of boronic acid.
  • each group is “optionally substituted,” it means that the group is an unsubstituted group, or that one or more hydrogen atoms of the group are substituted with an atom or a substituent.
  • substituents there are multiple substituted atoms or substituents, they may be the same or different.
  • the number of substituted atoms or substituents is preferably, for example, 1 to 3.
  • the compound represented by formula (I) When an asymmetric carbon is present in the compound represented by formula (I), the compound may be in the form of a racemate, a mixture of diastereoisomers, or an individual optically active isomer, or a mixture of these. Furthermore, when a geometric isomer is present in the compound represented by formula (I), the compound may be in the form of an (E) isomer, a (Z) isomer, or a mixture of these. Furthermore, in the compound represented by formula (I), any one or more hydrogen atoms present in a substituent such as an alkyl group or an alkoxy group may be replaced with a deuterium atom.
  • the pharma- ceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) is not particularly limited as long as it is pharma-ceutically acceptable, and examples thereof include salts with organic acids, salts with inorganic acids, and salts with amino acids.
  • the salts with organic acids include formates, acetates, propionates, tartrates, fumarates, maleates, succinates, lactates, citric acids, malates, ascorbates, oxalates, glycolates, phenylacetates, benzoates, mandelates, butyrates, malates, methanesulfonates, and benzenesulfonates.
  • Examples of the salts with inorganic acids include hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfamates, nitrates, and sulfates.
  • Examples of the salts with amino acids include aspartic acid and glutamic acid.
  • n 2 in the above formula (I).
  • Y is preferably O or a single bond.
  • Z is preferably either a hydroxy group or an oxo group.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the formula (I), wherein R 1 is a hydrogen atom; a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with an oxo group; a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted with one or more substituents (preferably one substituent) selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a formyl group, an oxo group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1- C3 haloalkyl group, a group represented by -N-R 2 R 3 , a group represented by -COO-R 2 , a group represented by -NHCO-R 2 , and a group represented by -CONH-R 2; a C2-C6 alkenyl group; a C2-C6
  • R 1 is more preferably a hydrogen atom; a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with an oxo group; a C2-C6 alkenyl group; a C2-C6 alkynyl group; or a group represented by -COO-R 2 , a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted with one or more substituents (preferably one substituent) selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a formyl group, an oxo group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C3 haloalkyl group, a group represented by -N-R 2 R 3, a group represented by -COO-R 2 , a group represented by -NHCO-R 2 , and a group represented by
  • R 1 is a hydrogen atom, a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted with one or more substituents (preferably one substituent) selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, an oxo group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a group represented by -N-R 2 R 3 , and a C1-C3 haloalkyl group, or a C1-C6 alkyl group (preferably a C1-C3 alkyl group) substituted with one or more substituents (preferably one substituent) selected from a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a group represented by -O-R 2 , a group represented by -CONH -R 2 , and a group represented by -NHSO 2
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl C1-C3 alkyl group, a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group, a 6- to 10-membered aryl group, a 6- to 10-membered aryl C1-C3 alkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group (which may be substituted with an amino group or a C1-C3 alkyl group), a C1-C3 alkylamino group, or a C1-C6 dialkylamino group.
  • R 2 is more preferably a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl C1-C3 alkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group (which may be substituted with an amino group or a C1-C3 alkyl group), or a C1-C6 dialkylamino group, and even more preferably a C1-C6 alkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl
  • Preferred embodiments of the combination of n, X, Y, R 1 , R 2 , and R 3 in the formula (I) are not particularly limited, and examples thereof include the following embodiments.
  • a preferred embodiment of the compound of the present invention is embodiment 1, in which, in the above formula (I), when n is 2 and X is N, Y is O.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom; a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with an oxo group; a C2-C6 alkenyl group; or a C2-C6 alkynyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom; a C2-C6 alkenyl group; or a C2-C6 alkynyl group; or a C1-C6 alkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group (which may be substituted by a hydroxy group), a 4- to 6-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a group represented by -O-R 2 , a group represented by -CONH-R 2 , a group represented by -NHCO-R 2 , a group represented by -NHSO 2 -R 2 , and a group represented by -NHCONH-R 2 .
  • R2 is preferably a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl C1-C3 alkyl group, a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group (which may be substituted with an amino group or a C1-C3 alkyl group), or a C1-C6 dialkylamino group.
  • R2 is more preferably a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a 4- to 6-membered cycloalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl C1-C3 alkyl group, a 4- to 6-membered heterocycloalkyl group, a 5- to 8-membered heteroaryl group, a 5- to 8-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group (which may be substituted with an amino group or a C1-C3 alkyl group), or a C1-C6 dialkylamino group.
  • R3 may be either a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Z may be either a hydroxy group or an oxo group.
  • the bond between the 3-position and the 4-position may be a single bond or a double bond, and the bond between the 22-position and the 23-position is preferably a single bond.
  • FIG. 2 Another preferred embodiment of the compound of the present invention includes embodiment 2, in which, in formula (I), n is 2, X is CH, CF, CHCH ⁇ N, or CHCH ⁇ CH, and Y is a single bond.
  • X is preferably CH, CF, or CHCH ⁇ CH, and more preferably CH or CF.
  • R 1 is preferably a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with an oxo group; a group represented by -COO-R 2 ; a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted with one or more substituents (preferably one substituent) selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a formyl group, an oxo group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1- C3 haloalkyl group, a group represented by -COO-R 2 , a group represented by -N-R 2 R 3 , a group represented by -NHCO-R 2 , and a group represented by -CONH-R 2; a C2-C6 alkenyl group; a group represented by -CO-R 2 ;
  • R 1 is a 4- to 6-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with an oxo group; a group represented by -COO-R 2 ; a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted with one or more substituents (preferably one substituent) selected from a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a formyl group, an oxo group, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C3 haloalkyl group, a group represented by -COO-R 2 , a group represented by -N-R 2 R 3 , a group represented by -NHCO-R 2 , and a group represented by -CONH-R 2; a hydroxy group, a nitro group, an oxo group, a group represented by -CON
  • R 2 is preferably a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a C1-C3 hydroxyalkyl group, a 3- to 6-membered cycloalkyl group, a 6- to 10-membered aryl group, a 6- to 10-membered aryl C1-C3 alkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl C1-C3 alkyl group, or a C1-C3 alkylamino group, and more preferably a C1-C6 alkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, or a C1-C3 hydroxyalkyl group.
  • R3 is preferably a hydrogen atom.
  • Z may be either a hydroxy group or an oxo group.
  • the bond between the 3-position and the 4-position may be a single bond or a double bond, and the bond between the 22-position and the 23-position is preferably a single bond.
  • preferred embodiments of the compounds of the present invention include, for example, compounds represented by any of the above formulas (1) to (94) and compounds represented by any of the formulas (201) to (271).
  • Compounds represented by formulas (1) to (94) are, in order, compounds I-1 to 5, 10, 11, 18, 19, 28, 49 to 55, 57, 59, 60, 62 to 64, 66, 68, 70, 72, 74, 79 to 82, 92 to 98, 101 to 106, 109 to 115, 120 to 127, 129 to 136, 139 to 148, 150 to 152, 155, 156, 159 to 162, 165, 166, 169/170, 172, 175, 17 6;
  • the compounds represented by formula (201) to formula (271) correspond to compounds II-2 to II-5, 11, 15, 22, 23, 25/26, 28, 38 to 41, 43, 47, 48, 50, 54, 55, 57, 59 to 63, 65, 68, 69, 71 to 74, 76 to 80, 84
  • the method for producing the compound of the present invention is not particularly limited, and the compound can be produced by combining a wide variety of synthesis methods recognized by those skilled in the art, and methods in which the synthesis methods have been improved as necessary, using starting materials, precursors, reagents, and solvents that are commercially available or can be synthesized by methods recognized by those skilled in the art.
  • the compound can be produced by the representative methods shown in steps 1 to 5 below, but is not limited to these.
  • n has the same meaning as n in formula (I).
  • Step 1-1 The compound represented by the formula (III) can be synthesized by carrying out an oxidation reaction of the compound represented by the formula (II) in a solvent.
  • the oxidation reaction in step 1-1 can be appropriately performed using a publicly known method or a method similar thereto, and can be selected from, for example, the Swern oxidation reaction; the Parikh-Doering oxidation reaction; and oxidation reactions using reagents such as 2-iodoxybenzoic acid, Dess-Martin Periodinane reagent, manganese dioxide, and tetrapropylammonium perruthenate.
  • the amount of the reagent is preferably in the range of 2 to 100 equivalents based on the compound represented by formula (II).
  • the solvent in step 1-1 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, and chloroform, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the reaction temperature in step 1-1 is selected, for example, in the range of 0 to 100°C, and preferably in the range of 0 to 50°C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 72 hours, and preferably 12 to 48 hours.
  • Step 1-2 The compound represented by the formula (IV) can be synthesized by reacting the compound represented by the formula (III) with a reducing agent in a solvent (performing a reduction reaction).
  • Examples of the reducing agent in step 1-2 include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL), lithium borohydride, lithium tri(sec-butyl)borohydride (L-Selectride), potassium tri(sec-butyl)borohydride (K-Selectride), and sodium triethylborohydride.
  • the amount of the reducing agent is preferably in the range of 1 to 10 equivalents based on the compound represented by formula (III).
  • the solvent in step 1-2 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol, n-hexane, heptane, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the reaction temperature in step 1-2 is selected, for example, in the range of -100 to 50°C, and preferably in the range of -78 to 0°C.
  • the reaction time is, for example, 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 3 hours.
  • step 2 the compounds represented by the formula (I), the compounds represented by the formula (Ia) and the compounds represented by the formula (Ib) can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (V) indicates that it is the compound represented by the formula (III) or the compound represented by the formula (IV) obtained in the above step 1.
  • n, R 1 , R 2 , and R 3 are respectively defined as n, R 1 , R 2 , and R 3 in the above formula (I).
  • Step 2-1 The compound represented by formula (Ia) can be synthesized by reacting the compound represented by formula (V) with an appropriate hydroxylamine (a compound represented by formula (i): R 1 has the same meaning as R 1 in formula (Ia)) in a solvent in the presence of a base.
  • the hydroxylamine may be a hydrochloride.
  • the amount of the hydroxylamine and/or its hydrochloride is preferably in the range of 1 to 20 equivalents (preferably 2 to 20 equivalents) based on the compound represented by formula (V).
  • Examples of the base in step 2-1 include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, and potassium fluoride.
  • the amount of the base is preferably in the range of 1 to 30 equivalents (preferably 2 to 30 equivalents) based on the compound represented by formula (V).
  • the solvent in step 2-1 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, acetone, dimethylsulfoxide, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • a reaction reagent such as cerium chloride anhydrous, cerium chloride heptahydrate, lanthanum chloride anhydrous, or lanthanum chloride heptahydrate may be added.
  • the amount of the reaction reagent is preferably in the range of 1 to 5 equivalents based on the compound represented by formula (V).
  • the reaction temperature in step 2-1 is not particularly limited, and is, for example, -20 to 80°C, and preferably 0 to 50°C.
  • the reaction time is also not particularly limited, and is, for example, 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the compound represented by formula (Ib) can be synthesized by condensing the compound represented by formula (Ia) with an appropriate amine (a compound represented by formula (ii): R 2 and R 3 are defined as R 2 and R 3 in formula (Ib), respectively) in a solvent in the presence of a base using a condensing agent.
  • the amine may be a hydrochloride.
  • the amount of the amine and/or its hydrochloride is preferably in the range of 1 to 10 equivalents (preferably 2 to 10 equivalents) based on the compound represented by formula (Ia).
  • the condensing agent examples include N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC), 1,1-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (PPA), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
  • the amount of the condensing agent is preferably in the range of 1 to 8 equivalents based on the compound represented by formula (Ia).
  • Examples of the base in step 2-2 include organic amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N,N-dimethylpyridin-4-amine, N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nano-5-ene, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene (DBU).
  • the amount of the base is preferably in the range of 1 to 30 equivalents (preferably 5 to 30 equivalents) based on the compound represented by formula (Ia).
  • the solvent in step 2-2 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, acetone, dimethylsulfoxide, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • step 2-2 if necessary, further reaction reagents such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (DMAP) may be added.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DMAP N,N-dimethylpyridin-4-amine
  • the reaction temperature in step 2-2 is not particularly limited, and is, for example, -20 to 80°C, and preferably 0 to 50°C.
  • the reaction time is also not particularly limited, and is, for example, 10 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 24 hours.
  • step 3 the compound represented by the formula (V) indicates that it is the compound represented by the formula (III) or the compound represented by the formula (IV) obtained in the above step 1.
  • X is CH or CF
  • n and R2 are respectively the same as n and R2 in the formula (I).
  • Step 3-1 The compound represented by formula (1c) can be synthesized by reacting the compound represented by formula (V) with the compound represented by formula (iii) (X and R2 are the same as X and R2 in formula (Ic), respectively, and Et represents an ethyl group) in a solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base in step 3-1 include sodium hydride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, and n-butyllithium.
  • the amount of the base is preferably in the range of 1 to 10 equivalents based on the compound represented by formula (V).
  • the solvent in step 3-1 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetonitrile, n-hexane, heptane, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the reaction temperature in step 3-1 is not particularly limited, and is, for example, -100 to 60°C, and preferably -78 to 20°C.
  • the reaction time is also not particularly limited, and is, for example, 10 minutes to 10 hours, and preferably 30 minutes to 3 hours.
  • Step 3-2 The compound represented by the formula (Id) can be synthesized by reacting the compound represented by the formula (Ic) with a reducing agent in a solvent.
  • Examples of the reducing agent in step 3-2 include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL), lithium borohydride, lithium tri(sec-butyl)borohydride (L-Selectride), potassium tri(sec-butyl)borohydride (K-Selectride), and sodium triethylborohydride.
  • the amount of the reducing agent is preferably in the range of 1 to 10 equivalents based on the compound represented by formula (Ic).
  • the solvent in step 3-2 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol, n-hexane, heptane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the reaction temperature in step 3-2 is selected, for example, in the range of -100 to 50°C, and preferably in the range of -78 to 0°C.
  • the reaction time is, for example, 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 3 hours.
  • Step 3-3 The compound represented by the formula (Ie) can be synthesized by carrying out an oxidation reaction of the compound represented by the formula (Id) in a solvent.
  • the oxidation reaction in step 3-3 can be appropriately performed using a publicly known method or a method similar thereto, and can be selected from, for example, the Swern oxidation reaction; the Parikh-Doering oxidation reaction; and oxidation reactions using reagents such as 2-iodoxybenzoic acid, Dess-Martin Periodinane reagent, manganese dioxide, tetrapropylammonium perruthenate (TPAP), and TEMPO.
  • the amount of the reagent is preferably in the range of 2 to 100 equivalents based on the compound represented by formula (Id).
  • the solvent in step 3-3 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, and chloroform, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the reaction temperature in step 3-3 is selected, for example, in the range of 0 to 100°C, and preferably in the range of 0 to 50°C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 24 hours, and preferably 1 to 6 hours.
  • step 4 the compound represented by the formula (V) indicates that it is the compound represented by the formula (III) or the compound represented by the formula (IV) obtained in the above step 1.
  • X is CH
  • n and R 1 are the same as n and R 1 in the formula (I), respectively.
  • L 1 , L 2 , and L 3 in the formulas (If), (iv), and (v) each independently represent a functional group such as Cl, Br, I, an alkylstannyl group, a dihydroxyboryl group, a 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane-2-yl group, a trifluoromethylsulfoxy group, a triarylphosphinyl group, or a trialkylphosphinyl group.
  • a functional group such as Cl, Br, I, an alkylstannyl group, a dihydroxyboryl group, a 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane-2-yl group, a trifluoromethylsulfoxy group, a triarylphosphinyl group, or a trialkylphosphinyl group.
  • the compound represented by formula (1f) can be synthesized by reacting the compound represented by formula (V) with the compound represented by formula (iv) (X and L1 have the same meanings as X and L1 in formula (If), respectively) in a solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base in step 4-1 include sodium hydride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, n-butyllithium, sec-butyllithium, and lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidinide.
  • the amount of the base is preferably in the range of 1 to 10 equivalents based on the compound represented by formula (V).
  • the solvent in step 4-1 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, n-hexane, heptane, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the reaction temperature in step 4-1 is not particularly limited, and is, for example, -100 to 80°C, and preferably -78 to 40°C.
  • the reaction time is also not particularly limited, and is, for example, 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 6 hours.
  • the compound represented by formula (Ig) can be synthesized by reacting the compound represented by formula (If), a metal catalyst, and the compound represented by formula (v) ( R1 has the same meaning as R1 in formula (Ig)) in a solvent in the presence of a base.
  • the amount of the compound represented by formula (v) is preferably in the range of 1 to 20 equivalents based on the compound represented by formula (If).
  • Examples of the metal catalyst in step 4-2 include palladium compounds such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(II) acetate, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II), dichlorobis(triethylphosphine)palladium(II), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) chloride, and palladium(II) acetate; nickel compounds such as tetrakis(triphenylphosphine)nickel(0); rhodium compounds such as tris(triphenylphosphine)rhodium(III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide(I); and platinum compounds.
  • the amount of the metal catalyst is preferably in the range of 0.01 to 2 equivalents based on
  • Examples of the base in step 4-2 include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, sodium tert-butoxide, and potassium tert-butoxide.
  • the amount of the base is preferably in the range of 1 to 30 equivalents based on the compound represented by formula (If).
  • the solvent in step 4-2 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, n-hexane, heptane, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • a reaction reagent such as 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl, 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane, dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine, or dicyclohexyl(2',6'-diisopropyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine may be added, and in this case, the amount of the reaction reagent is preferably in the range of 0.01 to 4 equivalents based on the compound represented by formula (If).
  • the reaction temperature in step 4-2 is selected, for example, in the range of -78 to 200°C, and preferably 25 to 150°C.
  • the reaction time is, for example, 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 3 hours.
  • a compound represented by formula (Ih) among the compounds represented by formula (I) can be synthesized by the method shown in step 5.
  • the compound represented by formula (V) indicates that the compound represented by formula (III) or the compound represented by formula (IV) obtained in step 1.
  • n and R1 are the same as n and R1 in formula (I), respectively.
  • Step 5-1 The compound represented by formula (1h) can be synthesized by reacting the compound represented by formula (V) with an appropriate hydrazine (a compound represented by formula (vi): R 1 has the same meaning as R 1 in formula (Ih)) in a solvent in the presence of a base.
  • the hydrazine may be a hydrochloride.
  • the amount of hydrazine and/or its hydrochloride is preferably in the range of 2 to 20 equivalents based on the compound represented by formula (V).
  • Examples of the base in step 5-1 include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, and potassium fluoride.
  • the amount of the base is preferably in the range of 5 to 30 equivalents (preferably 2 to 30 equivalents) based on the compound represented by formula (V).
  • the solvent in step 5-1 is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples include dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, acetone, dimethylsulfoxide, and toluene, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the reaction temperature in step 5-1 is not particularly limited, and is, for example, -20 to 80°C, and preferably 0 to 50°C.
  • the reaction time is also not particularly limited, and is, for example, 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
  • protecting groups that can be used in the synthesis of the compound represented by formula (I) include groups described in, for example, PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS THIR DEDITION, by Greene Wuts, John Wiley & Sons, Inc. (which also describes methods for removing such groups).
  • the compound of the present invention has antiviral activity against coronavirus.
  • the antiviral activity of a compound can be confirmed, for example, by infecting cultured cells (e.g., VeroE6 cells) with coronavirus (e.g., SARS-CoV-2), adding a compound diluted stepwise to a culture medium, culturing the cells, and measuring the amount of virus in the culture supernatant. More specifically, it can be confirmed by the method described in Test Example 1 below.
  • the concentration of the compound that reduces coronavirus replication by 50% is defined as IC 50 value, and when the IC 50 value is less than 20 ⁇ M (e.g., 19.9 ⁇ M or less), preferably less than 5 ⁇ M (e.g., 4.9 ⁇ M or less), more preferably less than 1 ⁇ M (e.g., 0.9 ⁇ M or less), it can be determined that the compound has excellent antiviral activity against coronavirus.
  • the compound of the present invention has antiviral activity against coronaviruses as described above, it can be used as an antiviral agent or a composition, preferably a pharmaceutical composition, containing the compound as an active ingredient to treat diseases or conditions associated with coronaviruses.
  • the present invention therefore relates to a composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient, and a method for treating or preventing a disease or condition involving coronavirus.
  • a compound of the invention for the manufacture of a composition for
  • the present invention also provides a method for treating or preventing a disease or condition associated with coronavirus (sometimes referred to as "the method of the present invention” in this specification) which comprises administering the compound of the present invention directly or the composition containing the compound as an active ingredient to a subject.
  • the subject may be a human or a non-human animal (preferably a mammal).
  • the coronavirus is preferably classified into, for example, the Orthocoronavirinae subfamily of the Coronaviridae family of the Nidovirales order, and more preferably into the beta ( ⁇ ) coronavirus genus.
  • the coronavirus is preferably at least one type selected from the group consisting of human coronavirus (HCoV), severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), novel coronavirus (SARS-CoV-2), and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), and more preferably is a novel coronavirus.
  • coronavirus diseases and conditions associated with coronaviruses include, but are not limited to, novel coronavirus disease 2019 (also known as COVID-19), severe acute respiratory syndrome, and Middle East respiratory syndrome.
  • compositions of the present invention may be administered to the subject by either oral or parenteral administration routes, and therefore the compositions of the present invention may be formulated in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • formulations include oral preparations such as tablets, pills, capsules, granules, powders, elixirs, suspensions, emulsions, and syrups; and parenteral preparations such as injections, inhalants, rectal preparations, suppositories, lotions, sprays, ointments, creams, patches, and sustained-release preparations.
  • oral preparations such as tablets, pills, capsules, granules, powders, elixirs, suspensions, emulsions, and syrups
  • parenteral preparations such as injections, inhalants, rectal preparations, suppositories, lotions, sprays, ointments, creams, patches, and sustained-release preparations.
  • compositions of the present invention may further contain these pharma- ceutical acceptable additives and/or carriers.
  • the content of the compound of the present invention (the content of the compound represented by formula (I) or the content of a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or the total content in the case of a mixture of these, calculated as the free form) is not necessarily specified because it is adjusted as appropriate depending on the purpose of administration and the dosage form of the preparation, but is usually 0.01 to 70% by mass, and preferably 0.05 to 50% by mass, of the compound represented by formula (I) in the free form, based on the total mass of the composition.
  • the dosage of the compound of the present invention (the dosage of the compound represented by formula (I) or its pharma- ceutically acceptable salt, or the total dosage in the case of a mixture of these) is determined appropriately for each individual case, taking into consideration the species, age, weight, sex, disease, and severity of symptoms of the subject, and cannot be generalized.
  • the dosage for a human adult per day is 0.01 to 3000 mg, preferably 0.1 to 800 mg, calculated as the free form of the compound represented by formula (I), and can be administered once a day or in multiple divided doses.
  • M mol/L L-Selectride: lithium tri(sec-butyl)borohydride
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • DMAP N,N-dimethylpyridin-4-amine
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate tert: tertiary n: normal.
  • Preparation of Compound I-12 [Preparation of Compound I-1] was carried out in the same manner except that 2,2,2-trichloroethyl (2-(aminooxy)ethyl)carbamate obtained in Reference Example 2-(3) was used instead of hydroxyamine hydrochloride, to obtain Compound I-12 (yield 37.3 mg, 74%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Preparation of Compound I-14 [Preparation of Compound I-1] was carried out in the same manner except that O-(3,3,3-trifluoropropyl)hydroxylamine hydrochloride obtained in Reference Example 3-(2) was used instead of hydroxyamine hydrochloride, to obtain Compound I-14 (yield 16.1 mg, 48%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Preparation of Compound I-16 [Preparation of Compound I-1] was carried out in the same manner except that O-(2,2,2-trifluoroethyl)hydroxylamine hydrochloride obtained in Reference Example 4-(2) was used instead of hydroxyamine hydrochloride, to obtain Compound I-16 (yield 11.3 mg, 34%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Preparation of Compound I-18 [Preparation of Compound I-1] was carried out in the same manner except that O-(2-methoxyethyl)hydroxylamine hydrochloride obtained in Reference Example 5-(2) was used instead of hydroxylamine hydrochloride, to obtain Compound I-18 (yield 14.8 mg, 46%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Preparation of Compound I-20 [Preparation of Compound I-1] was carried out in the same manner except that O-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)hydroxylamine hydrochloride obtained in Reference Example 6-(3) was used instead of hydroxyamine hydrochloride, to obtain Compound I-20 (yield 38.5 mg, 64%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Preparation of Compound I-21 [Preparation of Compound I-2] was carried out in the same manner except that O-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)hydroxylamine hydrochloride obtained in Reference Example 6-(3) was used instead of hydroxylamine hydrochloride to obtain Compound I-21 (yield 51.3 mg, 86%).
  • Compound I-30 was obtained in the same manner as in [Compound I-28] except that 1-bromopropane was used instead of iodoethane, to give compound I-30 (yield 7.9 mg, 25%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • the following 1 H-NMR spectrum is the analytical data for the main isomer.
  • Reference Example 9 (1) Production of 2-(2,2-difluoroethoxy)isoindoline-1,3-dione [0223] Using 2,2-difluoroethan-1-ol instead of cyclopropylmethanol in the production of Reference Example 1-(2), 2-(2,2-difluoroethoxy)isoindoline-1,3-dione (yield 1.94 g, 85%) was obtained in the same manner as in the production of Reference Example 1-(2).
  • Reference Example 10 (1) Production of 2-(3,3-difluoropropyl)isoindoline-1,3-dione [0223] Using 3,3-difluoropropan-1-ol instead of cyclopropylmethanol in the production of Reference Example 1-(2), 2-(3,3-difluoropropyl)isoindoline-1,3-dione (yield 418 mg, 94%) was obtained in the same manner as in the production of Reference Example 1-(2).
  • Preparation of Compound I-72 [Preparation of Compound I-69] was carried out in the same manner as in [Preparation of Compound I-69] and [Preparation of Compound I-70], except that 2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethan-1-ol obtained in Reference Example 12-(2) was used instead of O-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)hydroxylamine, to obtain Compound I-72 (yield 12.0 mg, 42%).
  • Compound I-81 was obtained in the same manner as in [Compound I-77] except that isopropylsulfonium chloride was used instead of phenylsulfonyl chloride, to give compound I-81 (yield 3.1 mg, 11%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • the following 1H -NMR spectrum is the analytical data of the main isomer.
  • Preparation of Compound I-99 [Preparation of Compound I-1] was carried out in the same manner as above except that the crude product of O-(azetidin-3-yl)hydroxylamine dihydrochloride obtained in Reference Example 15 was used in place of hydroxylamine hydrochloride to obtain Compound I-99 (yield 4.2 mg, 13%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Preparation of Compound I-100 [Preparation of Compound I-2] was carried out in the same manner except that the crude product of O-(azetidin-3-yl)hydroxylamine dihydrochloride obtained in Reference Example 15 was used instead of hydroxylamine hydrochloride to obtain Compound I-100 (yield 10.7 mg, 33%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Compound I-135 (yield 19.7 mg, 90%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound I-133] except that 2-isocyanatepropane was used instead of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl methylcarbamate in [Preparation of Compound I-133].
  • Preparation of Compound I-151 was carried out in the same manner as in [Preparation of Compound I-132] except that 2-(aminomethyl)aniline was used instead of 5-aminopyrimidine, to obtain Compound I-151 (yield 38.2 mg, 65%).
  • Compound I-157 was prepared in the same manner as in [Preparation of Compound I-153] except that methyl (S)-2-(p-toluenesulfoxy)butanoate obtained in Reference Example 22 was used instead of ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate, to obtain compound I-157 (yield 91.0 mg, 82%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • the following 1 H-NMR spectrum is the analytical data of the main isomer.
  • Compound I-159 (yield 36.8 mg, 56%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound I-132] except that compound I-158 obtained in [Preparation of Compound I-158] was used instead of compound I-48 in [Preparation of Compound I-132], and methylamine hydrochloride was used instead of 5-aminopyrimidine.
  • Compound I-160 (yield 38.8 mg, 53%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound I-132] except that compound I-158 obtained in [Preparation of Compound I-158] was used instead of compound I-48 in [Preparation of Compound I-132] and ammonium chloride was used instead of 5-aminopyrimidine.
  • Preparation of Compound I-165 Compound I-164 obtained in [Preparation of Compound I-164] was used instead of Compound I-48 in [Preparation of Compound I-132], and methylamine hydrochloride was used instead of 5-aminopyrimidine in the same manner as in [Preparation of Compound I-132] to obtain Compound I-165 (yield 7.8 mg, 29%).
  • Preparation of Compound I-166 Compound I-164 obtained in [Preparation of Compound I-164] was used instead of Compound I-48 in [Preparation of Compound I-132], and ammonium chloride (8.2 mg, 0.157 mmol) was used instead of 5-aminopyrimidine in the same manner as in [Preparation of Compound I-132] to obtain Compound I-166 (yield 7.3 mg, 24%).
  • Triphenyl(propyl)phosphonium bromide (30.8 mg, 80.0 ⁇ mol) was dissolved in THF (228 ⁇ L) and cooled to 0°C. Then, 1M potassium tert-butoxide THF solution (80.0 ⁇ L, 80.0 ⁇ mol) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. 3,4 ⁇ -dihydro-5-oxo-ivermectin B1a (20.0 mg, 23.0 ⁇ mol) dissolved in THF (228 ⁇ L) was slowly added dropwise thereto and stirred at the same temperature for 20 hours.
  • Preparation of Compound II-45 was carried out in the same manner as in [Preparation of Compound II-42] except that allyl acetate was used instead of acetonitrile, to obtain Compound II-45 (yield 14.0 mg, 63%) as a mixture of isomers that are difficult to separate.
  • Preparation of Compound II-60 [Preparation of Compound II-55] was carried out in the same manner as in [Preparation of Compound II-55] except that 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)-1H-pyrazole was used instead of pyridin-3-ylboronic acid to obtain Compound II-60 (yield 1.5 mg, 5%).
  • Preparation of Compound II-62 was conducted in the same manner as in [Preparation of Compound II-54], except that 5-(tributylstannyl)thiazole was used instead of 2-(tributylstannyl)thiazole, to obtain Compound II-62 (yield 6.5 mg, 21%).
  • Preparation of Compound II-66 was conducted in the same manner as in [Preparation of Compound II-55] except that cyclopent-1-en-1-ylboronic acid was used instead of pyridin-3-ylboronic acid, to obtain Compound II-66 (yield 19.2 mg, 19%).
  • Preparation of Compound II-67 was conducted in the same manner as in [Preparation of Compound II-65] except that 1,1,1-triethoxyethane was used instead of triethoxymethane to obtain Compound II-67 (yield 13.2 mg, 36%).
  • Compound II-68 (yield 10.6 mg, 11%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound II-55] except that 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)pyridin-2-amine was used instead of pyridin-3-ylboronic acid in [Preparation of Compound II-55].
  • Compound II-77 (yield 30.8 mg, 42%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound II-76] except that 2-bromo-1H-imidazole was used instead of 3-iodo-1H-pyrazole-4-carbonitrile in [Preparation of Compound II-76].
  • Preparation of Compound II-86 [Preparation of Compound I-129] was carried out in the same manner as in [Preparation of Compound I-129] except that Compound II-65 obtained in [Preparation of Compound II-65] was used instead of Compound I-64, to obtain Compound II-86 (yield 31.9 mg, 64%).
  • Compound II-94 (yield 22.7 mg, 47%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound II-76] except that 3-iodo-4-methoxy-1H-pyrazole was used instead of 3-iodo-1H-pyrazole-4-carbonitrile in [Preparation of Compound II-76].
  • Compound II-104 (yield 28.8 mg, 48%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound II-81] except that compound II-103 obtained in [Preparation of Compound II-103] was used instead of compound II-64 in [Preparation of Compound II-81].
  • Compound II-110 (yield 9.9 mg, 38%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound II-76] except that 4-bromo-2-methoxypyrimidine was used instead of 3-iodo-1H-pyrazole-4-carbonitrile in [Preparation of Compound II-76].
  • Preparation of Compound II-111 [Preparation of Compound II-76] was carried out in the same manner as in [Preparation of Compound II-76], except that 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-iodo-1H-pyrazole obtained in Reference Example 29-(3) was used instead of 3-iodo-1H-pyrazole-4-carbonitrile, to obtain Compound II-111 (yield 14.6 mg, 46%).
  • Compound II-113 (yield 17.7 mg, 42%) was obtained in the same manner as in [Preparation of Compound II-76] except that 3-bromo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine was used instead of 3-iodo-1H-pyrazole-4-carbonitrile in [Preparation of Compound II-76].
  • Preparation of Compound II-117 was conducted in the same manner as in [Preparation of Compound II-115], except that formamidine hydrochloride was used instead of guanidine hydrochloride, to obtain Compound II-117 (yield 3.9 mg, 8%).

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Abstract

下記一般式（Ｉ）： ［前記式（Ｉ）中、ｎは０～２の整数を示し；Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｎ、ＣＨＣＨ＝Ｎ、ＣＨＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨＣＨ＝ＣＦを示し；Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又は単結合を示し；Ｚは、ヒドロキシ基又はオキソ基を示し；Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３員～６員のシクロアルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、又は－Ｂ（ＯＲ４）ＯＲ５で示される基を示し、かつ、これらの基は置換されていてもよく；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素原子、アルキル基等を示す。］ で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

Description

エバーメクチン誘導体
　本発明は、エバーメクチン誘導体及びそれを含有する組成物に関し、より詳しくは、コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を有する新規のエバーメクチン誘導体、及びそれを有効成分として含有する組成物に関する。
　コロナウイルス（ＣｏＶ）は、ＲＮＡウイルスで最大となる２６～３２ｋｂの一本鎖プラス鎖ＲＮＡゲノムを有するエンベロープウイルスであり、ニドウイルス目のコロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に分類される。オルトコロナウイルス亜科はさらに４つの属、すなわち、アルファ（α）コロナウイルス属、ベータ（β）コロナウイルス属、ガンマ（γ）コロナウイルス属、及びデルタ（δ）コロナウイルス属に分類される。コロナウイルスは、遺伝子の組み換え頻度や突然変異率が高いことが特徴で、その結果多様性を有し、鳥類から鯨類まで幅広い宿主に容易に適応して感染することができる。
　現時点において、ヒトには７種類のコロナウイルスが感染することが確認されている。例えば、ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）２２９Ｅ、ＯＣ４３、ＮＬ６３、ＨＫＵ１は、年間の上気道感染症の原因の１０～３０％となっており、風邪などの軽い呼吸器疾患を引き起こすことが特徴である。他方、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（新型コロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は、呼吸器疾患の原因となり得るため、感染拡大によって高い死亡率につながる可能性がある（非特許文献１及び２）。特に、２０１９年１２月に中国武漢で発生したとされる新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、感染力が高いために世界中に蔓延・流行し、２０２２年９月７日時点で累計６億人の感染者、６４６万人の死者を出し（非特許文献３）、なお拡大を続けており、世界的に大きな脅威となっている。
　これまでにコロナウイルス、とりわけＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス活性を有する薬剤としての化合物の研究が多く行なわれている。これらの化合物の多くは、既存薬のドラッグリポジショニングによって抗ウイルス作用を見出されたものであるが、新規に創製され、既に日本国内で承認されている化合物としては、例えば、下記に示すモルヌピラビル（製品名：ラゲブリオ）（特許文献１及び２）、及びニルマトレルビルとリトナビルとの合剤（製品名：パキロビッド）（特許文献３）等の低分子化合物が挙げられる。しかしながら、これらの化合物は２０２１年１２月及び２０２２年２月にＣＯＶＩＤ－１９の治療薬として特例承認されたものであり、承認時における有効性や安全性に関する情報が限られていた。さらに、これらの化合物は重症度の高いＣＯＶＩＤ－１９患者に対する有効性が未だ確立されていないため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス活性を有する化合物のさらなる開発が急がれる。
　また、他にもＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス活性を有する化合物がいくつか知られており、例えば下記のエンシトレビル（特許文献４）や、特許文献５～６に記載の化合物が挙げられる。
　さらに、上記化合物に加えて、エバーメクチン（Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）の２２位及び２３位の二重結合を還元することで取得される化合物であるイベルメクチンが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス活性を有することが２０２０年に報告されている（特許文献７、非特許文献４）。
　エバーメクチン及びその誘導体は、１６員環マクロライド構造、ヘキサヒドロベンゾフラン骨格、及びスピロ環を含むビスピラン構造を有することを特徴とする化合物群であり、エバーメクチン誘導体であるイベルメクチンは、河川盲目症及び疥癬の治療薬として広く知られている。エバーメクチン誘導体としては、イベルメクチン以外にも、エマメクチン、エピノメクチン、ミルベマイシンオキシム、レピメクチン、ネマデクチン、モキシデクチンといった化合物が、ヒトにおける駆虫薬、或いは、農薬や動物薬として幅広く利用されている。
　そのため、これまでにエバーメクチンの誘導体及び類縁体についての合成研究や薬理的作用に関する研究が盛んに行われている。例えば、特許文献８～１３にはこれら文献に記載の化合物が駆虫作用を示すことが、特許文献１４には同文献の一般式（Ｉ）で表される化合物がＦＸＲ調整作用を示すことが、それぞれ記載されている。さらに、非特許文献５には、イベルメクチンがＴＥＬＯ２と結合し、Ｗｎｔ／βカテニン経路の阻害作用を示すことが記載されている。
国際公開第２０１９／１１３４６２号 国際公開第２０１９／１７３６０２号 国際公開第２０２１／２５０６４８号 国際公開第２０２２／１３８９８８号 国際公開第２０２１／１７６０１０号 国際公開第２０２２／０１０９４８号 国際公開第２０２１／１７９０５０号 国際公開第９４／１５９４４号 国際公開第９５／２２５５２号 国際公開第９５／０４７４６号 特開昭６３－０４５２８１号公報 国際公開第２０００／４７５９７号 国際公開第２００２／１２２４８号 国際公開第２０１８／１８５６８４号
Ｈ．Ｙａｎｇ　ａｎｄ　Ｚ．Ｒａｏ，Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０２１，１９，ｐ．６８５－７００ 日本ウイルス学会学会誌　ウイルス　第７０巻、第１号、ｐ．２９－３６、２０２０ Ｗｅｅｋｌｙ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｕｐｄａｔｅ　ｏｎ　ＣＯＶＩＤ－１９－７　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０２２，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｍ／ｉｔｅｍ／ｗｅｅｋｌｙ－ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ－ｕｐｄａｔｅ－ｏｎ－ｃｏｖｉｄ－１９－－－７－ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ－２０２２ Ｋｙｌｉｅ　Ｍ．Ｗａｇｓｔａｆｆ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，１７８，１０４７８７ Ｎａｏｙｕｋｉ　Ｎｉｓｈｉｙａ　ｅｔ　ａｌ．，ｉＳｃｉｅｎｃｅ，２０２１，２５，３，１０３９１２
　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を有し、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防に有用な新規化合物、並びに、それを有効成分として含有する、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるエバーメクチン誘導体がコロナウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。かかる知見により得られた本発明の態様は次のとおりである。
　［１］
　下記一般式（Ｉ）：
［前記式（Ｉ）中、
　ｎは、０、１、又は２の整数を示し、
　Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｎ、ＣＨＣＨ＝Ｎ、ＣＨＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨＣＨ＝ＣＦを示し、
　Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又は単結合を示し、
　Ｚは、ヒドロキシ基又はオキソ基を示し、
　Ｒ１は、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；３員～６員のシクロアルキル基；４員～８員のヘテロシクロアルキル基；６員～１０員のアリール基；５員～１０員のヘテロアリール基；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；又は－Ｂ（ＯＲ４）ＯＲ５で示される基を示し、ここで、
　　Ｒ１が水素原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基以外である場合、前記Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルファニル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＳＯ２ＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよく、
　　Ｒ１がＣ１－Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、若しくは－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基で置換されていてもよい３員～６員のシクロアルキル基；オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい６員～１０員のアリール基；５員～１０員のヘテロアリール基；－Ｏ－Ｒ２で示される基；－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－Ｏ－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基；－Ｓ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基；－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＳＯ２－Ｒ２で示される基；及び－ＮＨＳＯ２ＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよく、
　　　Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ基、３員～６員のシクロアルキル基、３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基、６員～１０員のアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基、スルファニル基、又はＣ１－Ｃ６トリアルキルシリル基を示し、ここで、Ｒ２が示す５員～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ２が示す５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基のヘテロアリール基は、アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基でさらに置換されていてもよく、
　　　Ｒ３は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　　　Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素原子であるか、又は、それぞれ独立して、互いに結合して環構造をとってもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基を示し、
　数字３、４、２２、２３は、それぞれ炭素原子の位置番号を示し、３位と４位との間、２２位と２３位との間は、それぞれ独立に、単結合であっても二重結合であってもよい。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［２］
　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＯであり、３位と４位との間が単結合である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［３］
　前記式（Ｉ）中、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［４］
　前記式（Ｉ）中、Ｒ１が、５員～１０員のヘテロアリール基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基又は－ＣＯ－Ｒ２で示される基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である、［１］～［３］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［５］
　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＯであり、３位と４位との間が二重結合である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［６］
　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＯであり、Ｒ１が、水素原子；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基で置換されていてもよい３員～６員のシクロアルキル基；４員～８員のヘテロシクロアルキル基；又は－Ｏ－Ｒ２で示される基、－Ｏ－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である、［１］、［２］、［３］、又は［５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［７］
　前記式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（１）～（９４）：
のいずれかで表される化合物から選択される、［１］～［６］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［８］
　前記式（Ｉ）中、ＸがＣＨ、ＣＦ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであり、３位と４位との間が単結合である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［９］
　前記式（Ｉ）中、ＸがＣＨ、ＣＦ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであり、３位と４位との間が二重結合である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［１０］
　前記式（Ｉ）中、ＸがＣＨ、ＣＦ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであり、Ｙが単結合であり、
　Ｒ１が、オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基；又は、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、［１］、［７］又は［８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［１１］
　前記式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（２０１）～（２７１）：
のいずれかで表される化合物から選択される、［１］又は［８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［１２］
　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、Ｒ１が－ＣＯ－Ｒ２で示される基である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［１３］
　コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を有する、［１］～［１２］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［１４］
　前記コロナウイルスが、ベータコロナウイルス属に分類されるコロナウイルスである、［１３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［１５］
　前記コロナウイルスが、ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される少なくとも１種である、［１３］又は［１４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　［１６］
　［１］～［１２］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物。
　［１７］
　前記コロナウイルスが、ベータコロナウイルス属に分類されるコロナウイルスである、［１６］に記載の組成物。
　［１８］
　前記コロナウイルスが、ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される少なくとも１種である、［１６］又は［１７］に記載の組成物。
　［１９］
　［１］～［１２］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防の方法。
　［２０］
　コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物の製造のための、［１］～［１２］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
　本発明によれば、コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を有し、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防に有用な新規化合物、並びに、それを有効成分として含有する、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物を提供することが可能となる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、以下の説明中、同一又は相当する要素には同一の符号を付し、重複する説明は省略する。
　＜エバーメクチン誘導体＞
　本発明は、下記一般式（Ｉ）：
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩（本明細書中、場合により「本発明の化合物」と総称する）を提供する。前記式（Ｉ）で表される化合物は、上記のとおり、１６員環マクロライド構造、ヘキサヒドロベンゾフラン骨格、及びスピロ環を含むビスピラン構造を有するエバーメクチン誘導体である。前記式（Ｉ）中、数字３、４、２２、２３は、それぞれ炭素原子の位置番号を示し、３位と４位との間、２２位と２３位との間は、それぞれ独立に、単結合であっても二重結合であってもよい。また、前記式（Ｉ）中、Ｍｅはメチル基を示す。
　前記式（Ｉ）中、ｎは、０、１、又は２の整数を示す。
　前記式（Ｉ）中、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｎ、ＣＨＣＨ＝Ｎ、ＣＨＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨＣＨ＝ＣＦを示す。ＸがＣＨＣＨ＝Ｎ、ＣＨＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨＣＨ＝ＣＦを示すときは、すなわち「＝Ｘ～」で示される構造が、それぞれ、「＝ＣＨＣＨ＝Ｎ～」、「＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ～」、又は「＝ＣＨＣＨ＝ＣＦ～」で示される構造であることを示す。
　なお、本明細書中、構造式中の原子間の単結合を示す波線、例えば、式（Ｉ）中、ＸとＹとの間の単結合を示す波線（～）は、幾何異性体が存在する場合、下記に示す異性体（（Ｅ）体、（Ｚ）体）構造のいずれかであることを示し、この場合、前記式（Ｉ）で表される化合物はこれら異性体のいずれかであっても混合物であってもよい。また、本明細書中、構造式中の直線（－）で示される単結合は、立体異性体が存在する場合、「くさび形結合」又は「破線結合」のいずれかであることを示し、この場合、前記式（Ｉ）で表される化合物はこれら異性体のいずれかであっても混合物であってもよい。
　前記式（Ｉ）中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又は単結合（ｂｏｎｄ）を示す。
　前記式（Ｉ）中、Ｚは、ヒドロキシ基又はオキソ基を示す。なお、Ｚがヒドロキシ基である場合、ＯＨとそれが結合する炭素原子との間は単結合を示し、Ｚがオキソ基である場合、Ｏとそれが結合する炭素原子との間は二重結合を示す。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３員～６員のシクロアルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基（Ｃには２重結合を介してＯが、単結合を介してＲ２が、それぞれ結合。以下同様）、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、又は－Ｂ（ＯＲ４）ＯＲ５で示される基を示す。
　ここで、Ｒ１が水素原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基以外である場合、前記Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルファニル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＳＯ２ＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよい。なお、本明細書中、各基がオキソ基で置換されるとは、当該基に含まれる炭素原子に結合する２つの水素原子が１つの酸素原子に置換されることをいう。
　また、Ｒ１がＣ１－Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、若しくは－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基で置換されていてもよい３員～６員のシクロアルキル基；オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい６員～１０員のアリール基；５員～１０員のヘテロアリール基；－Ｏ－Ｒ２で示される基；－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－Ｏ－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基；－Ｓ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基；－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＳＯ２－Ｒ２で示される基；及び－ＮＨＳＯ２ＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよい。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ１において、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ基、３員～６員のシクロアルキル基、３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基、６員～１０員のアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基、スルファニル基、又はＣ１－Ｃ６トリアルキルシリル基を示す。このとき、Ｒ２が示す５員～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２が示す５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基のヘテロアリール基は、アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基でさらに置換されていてもよい。
　また、前記式（Ｉ）中、Ｒ１において、Ｒ３は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。さらに、前記式（Ｉ）中、Ｒ１において、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素原子であるか、又は、それぞれ独立して、互いに結合して環構造をとってもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素原子数が１～６のアルキル基を表し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、３－メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソへキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基が挙げられる。また、本明細書中、「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」とは、炭素原子数が１～３のアルキル基を表し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
　本明細書中、「３員～６員のシクロアルキル基」とは、炭素数３～６の環状のアルキル基を表し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。なお、本明細書中、環構造の員数を示す範囲として、例えば、「３員～６員」という場合、これには、３員以上から、６員以下の間の任意の範囲（例えば、「３員～４員」、「４員～５員」等）が包含される。他の環構造において同様である。
　本明細書中、「４員～８員のヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子と、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ以上と、からなる４員～８員の単環式又は二環式の環構造を表す。具体例としては、可能な任意の炭素原子若しくは窒素原子に結合位置を有するオキセタニル基、アゼチジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４－ジオキサニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサジアゾリジニル基（１，２，４－オキサジアゾリジニル基、１，３，４－オキサジアゾリジニル基等）、モルホリニル基、チオモルホリノ基、アゼパニル基、オキセパニル基、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル基、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基が挙げられる。
　本明細書中、「６員～１０員のアリール基」とは、炭素原子からなる６員～１０員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を表し、具体例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アズレニル基が挙げられる。
　本明細書中、「５員～１０員のヘテロアリール基」とは、環構成原子中に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む、５～１０員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を表す。具体例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基（１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基等）、オキサジアゾリル基（１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基等）、１，３，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、プリニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、チエノピリジニル基、チエノビリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリダジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、テトラゾリル基などが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を含む炭素原子数が２～６のアルケニル基を表し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。具体例としては、ビニル基、アリル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、４－メチル－３－ペンテニル基、１－メチルー１－ブテニル基、１－メチルー２－ブテニル基、１－メチルー３ーブテニル基、３－メチルー１－ブテニル基、１，２－ジメチルー２－プロペニル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、１，２－ジメチル－１－プロペニル基、２－メチル－３－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、１，３－ペンタジエニル基、１－ビニル－２－プロペニル基１－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」とは、少なくとも１つの三重結合を含む炭素原子数が２～６のアルキニル基を表し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基、５－ヘキシニル基、３－メチル－１－ブチン－３－イル基、プロパ－１－インー１イル基、４－メチル－２－ペンチニル基が挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「ヒドロキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、若しくは－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基で置換されていてもよい３員～６員のシクロアルキル基」とは、前記３員～６員のシクロアルキル基であるか、又は、前記３員～６員のシクロアルキル基の１つ以上（好ましくは１つ）の水素原子が、ヒドロキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される置換基で置換された基であることを表す。置換された置換基が複数ある場合、それらは互いに同一であっても異なっていてもよい。前記置換基で置換された３員～６員のシクロアルキル基としては、環構造の結合点にある炭素原子に当該置換基が結合していてもよい。
　本明細書中、「ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい６員～１０員のアリール基」とは、前記６員～１０員のアリール基であるか、又は、前記６員～１０員のアリール基の１つ以上の水素原子が、前記ハロゲン原子及び／又は前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基で置換された基であることを表す。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル基」とは、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基の１つの水素原子がアミノ基に置換された基を表す。具体例としては、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基」とは、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基の水素原子のうち、１～６個、好ましくは１～３個が前記ハロゲン原子に置換された基を表す。具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、トリブロモメチル基、クロロフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフロオロエチル基、２－クロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－クロロ－２－フルオロエチル基、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチル基、２－フルオロプロピル基、３－フルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロピル基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基」とは、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基の１つの水素原子がヒドロキシ基に置換された基を表す。具体例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、－Ｏ－Ａｌｋで示され、Ａｌｋが前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基である基を表す。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソアミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチルブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基が挙げられる。また、本明細書中、「Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基」とは、－Ｏ－Ａｌｋで示され、Ａｌｋが前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基である基を表し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ基」とは、－Ｏ－Ａｌｋ’で示され、Ａｌｋ’が前記Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基である基を表す。具体例としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロフルオロメトキシ基、ジクロロフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ペンタクロロエトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－クロロ－２－フルオロエトキシ基、２－クロロ－２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２，２，２－トリブロモエトキシ基、２－フルオロプロポキシ基、３－フルオロプロポキシ基、２，２－ジフルオロプロポキシ基、２，３－ジフルオロプロポキシ基、３，３－トリフルオロプロポキン基、ヘプタフルオロプロポキシ基、２－クロロプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基、２，３－ジクロロプロポキシ基、３，３，３－トリクロロプロポキシ基、ヘプタクロロプロポキシ基、２－ブロモプロポキシ基、３－ブロモプロポキシ基、３，３，３－トリブロモプロポキシ基、ヘプタブロモプロポキシ基が挙げられる。
　本明細書中、「３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基」とは、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基の１つの水素原子が、前記３員～６員のシクロアルキル基に置換された基を表す。
　本明細書中、「６員～１０員のアリールＣ１－Ｃ３アルキル基」とは、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基の１つの水素原子が、前記６員～１０員のアリール基に置換された基を表す。
　本明細書中、「５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基」とは、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基の１つの水素原子が、前記５員～１０員のヘテロアリール基に置換された基を表す。なお、本明細書中、６員～１０員のアリールＣ１－Ｃ３アルキル基が置換基で置換される場合には、アリール基の環構造を構成する炭素原子に結合する１つ又は２つの水素原子が当該置換基に置換されていることが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル基」とは、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基の１つの水素原子が、前記Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基に置換された基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１つの水素原子が、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基に置換された基を表す。具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、１－メチルブチルアミノ基、２－メチルブチルアミノ基、１，２－ジメチルプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ－ペンチルアミノ基、３－メチルブチルアミノ基（イソペンチル基）、ネオペンチルアミノ基、１－エチルプロピルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、イソへキシルアミノ基、２－メチルペンチルアミノ基、３－メチルペンチルアミノ基、２，３－ジメチルブチルアミノ基、１，１－ジメチルブチルアミノ基、１，２－ジメチルブチルアミノ基、１，３－ジメチルブチルアミノ基、２，２－ジメチルブチルアミノ基、２，３－ジメチルブチルアミノ基、３，３－ジメチルブチルアミノ基、２－エチルブチルアミノ基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基」とは、アミノ基の２つの水素原子が、互いに同一でも異なっていてもよい前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基に置換された基を表す。具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、ジ（ｎ－プロピル）アミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－（ｎ－プロピル）アミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基、ジ（ｎ－ブチル）アミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ジ（ｎ－ヘプチル）アミノ基、Ｎ－（ｎ－ヘプチル）－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－（ｎ－ヘプチル）アミノ基、ジイソヘプチルアミノ基、Ｎ－イソヘプチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソヘプチルアミノ基、ジ（ｎ－ヘキシル）アミノ基、Ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ヘキシルアミノ基、ジイソヘキシルアミノ基、Ｎ－イソヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソヘキシルアミノ基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ６トリアルキルシリル基」とは、シリル基の３つの水素原子が、互いに同一でも異なっていてもよい前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基に置換された基を表す。具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）シリル基が挙げられる。
　本明細書中、「－Ｂ（ＯＲ４）ＯＲ５で示される基」とは、－Ｂに－ＯＲ４及び－ＯＲ５がそれぞれ結合した基を示す。Ｒ４及びＲ５が示す、「互いに結合して環構造をとってもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基」とは、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、炭素原子数が１～１０の直鎖状であっても分岐鎖状であってもよいアルキル基を表し、かかるＲ４及びＲ５が互いに結合して、ボロン酸のピナコールエステル（ｐｉｎ）やネオペンチルグリコールエステル（ｎｅｏ）等の環構造を形成していてもよい。
　本明細書中、各基が「置換されていてもよい」とは、当該基が、置換されていない基であるか、或いは、当該基の１個若しくは複数個の水素原子が原子又は置換基に置換されている基であることを意味する。置換された原子又は置換基が複数ある場合、それらは互いに同一であっても異なっていてもよい。また、置換された原子又は置換基の数としては、例えば、１～３であることが好ましい。
　前記式（Ｉ）で表される化合物において不斉炭素が存在する場合、当該化合物は、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物、及び個々の光学活性体のいずれの形態であっても、これらの混合物であってもよい。また、前記式（Ｉ）で表される化合物において幾何異性体が存在する場合、当該化合物は、（Ｅ）体、（Ｚ）体、及びそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。さらに、前記式（Ｉ）で表される化合物においては、アルキル基やアルコキシ基などの置換基に存在する１個若しくは複数個の水素原子のうち、任意の水素原子が重水素原子で置き換わっていてもよい。
　前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、有機酸との塩、無機酸との塩、及びアミノ酸との塩が挙げられる。前記有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。前記無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、硫酸塩が挙げられる。また、前記アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。
　次に、本発明の化合物の好ましい態様について例を挙げて説明するが、本発明の化合物はこれら例に限定されるものではない。
　本発明の化合物としては、前記式（Ｉ）において、ｎが２であることが特に好ましい。
　本発明の化合物としては、前記式（Ｉ）において、ＸがＣＨ、ＣＦ、Ｎ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであることが好ましく、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであることがより好ましい。
　本発明の化合物としては、前記式（Ｉ）において、ＹがＯ又は単結合であることが好ましい。なお、前記式（Ｉ）において、Ｚはヒドロキシ基及びオキソ基のいずれも好ましい。
　本発明の化合物としては、前記式（Ｉ）において、Ｒ１が、水素原子；オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；又は－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基であるか、
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、３員～６員のシクロアルキル基（ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、４員～８員のヘテロシクロアルキル基（オキソ基で置換されていてもよい）、６員～１０員のアリール基（ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、５員～１０員のヘテロアリール基、－Ｏ－Ｒ２で示される基、－Ｏ－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されていてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基）であることが好ましい。
　前記式（Ｉ）において、Ｒ１としてより好ましくは、水素原子；オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；又は－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基であるか、
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換された５員～１０員のヘテロアリール基であるか、
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、オキソ基、３員～６員のシクロアルキル基（ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、５員～１０員のヘテロアリール基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換された、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基）である。
　Ｒ１としてさらに好ましくは、水素原子であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキル基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換された５員～１０員のヘテロアリール基であるか、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、－Ｏ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基）である。
　前記式（Ｉ）において、Ｒ２としては、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、３員～６員のシクロアルキル基、３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基、６員～１０員のアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基（アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ基、又はＣ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基であることが好ましい。
　Ｒ２としてより好ましくは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、３員～６員のシクロアルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基（アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、又はＣ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基であり、さらに好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３員～６員のシクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、又は５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基（アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）である。
　また、本発明の化合物としては、前記式（Ｉ）において、２２位と２３位との間は単結合であることが好ましい。
　前記式（Ｉ）における、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の組み合わせの好ましい態様としては、特に制限されないが、例えば以下の態様が挙げられる。
　（態様１）
　本発明の化合物の好ましい態様としては、前記式（Ｉ）において、ｎが２であり、ＸがＮである場合にＹがＯである態様１が挙げられる。
　態様１において、Ｒ１としては、好ましくは、水素原子；オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であるか、
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、３員～６員のシクロアルキル基（ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、４員～８員のヘテロシクロアルキル基（オキソ基で置換されていてもよい）、５員～１０員のヘテロアリール基、－Ｏ－Ｒ２で示される基、－Ｏ－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキル基である。
　Ｒ１としてより好ましくは、水素原子；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であるか；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、３員～６員のシクロアルキル基（ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、４員～６員のヘテロシクロアルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、－Ｏ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキル基である。
　態様１において、Ｒ２としては、好ましくは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、３員～６員のシクロアルキル基、３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基（アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、又はＣ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基である。
　Ｒ２としてより好ましくは、水素原子、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、４員～６員のシクロアルキル基、３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基、４員～６員のヘテロシクロアルキル基、５員～８員のヘテロアリール基、５員～８員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基（アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、又はＣ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基である。
　態様１において、Ｒ３としては、水素原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれであってもよい。また、態様１において、Ｚはヒドロキシ基及びオキソ基のいずれであってもよい。さらに、態様１において、３位と４位との間は単結合であっても二重結合であってもよく、２２位と２３位との間は単結合であることが好ましい。
　（態様２）
　本発明の化合物の好ましい別の態様としては、前記式（Ｉ）において、ｎが２であり、ＸがＣＨ、ＣＦ、ＣＨＣＨ＝Ｎ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨである場合にＹが単結合である態様２が挙げられ、この場合、ＸはＣＨ、ＣＦ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであることが好ましく、ＣＨ又はＣＦであることがより好ましい。
　態様２において、Ｒ１としては、好ましくは、オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；－ＣＯ－Ｒ２で示される基；又は－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基であるか、
　ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、３員～６員のシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基（ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。
　Ｒ１としてより好ましくは、オキソ基で置換されていてもよい４員～６員のヘテロシクロアルキル基であるか；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基であるか；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基であるか；ヒドロキシ基、ニトロ基、オキソ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。
　態様２において、Ｒ２としては、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、３員～６員のシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基、６員～１０員のアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、又はＣ１－Ｃ３アルキルアミノ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基である。
　態様２において、Ｒ３としては、好ましくは水素原子である。また、態様２において、Ｚはヒドロキシ基及びオキソ基のいずれであってもよい。さらに、態様２において、３位と４位との間は単結合であっても二重結合であってもよく、２２位と２３位との間は単結合であることが好ましい。
　本発明の化合物の好ましい態様として、より具体的には、例えば、上記の式（１）～（９４）のいずれかで表される化合物及び式（２０１）～（２７１）のいずれかで表される化合物が挙げられる。式（１）で表される化合物から式（９４）で表される化合物は、それぞれ順に、下記の実施例に記載の化合物Ｉ－１～５、１０、１１、１８、１９、２８、４９～５５、５７、５９、６０、６２～６４、６６、６８、７０、７２、７４、７９～８２、９２～９８、１０１～１０６、１０９～１１５、１２０～１２７、１２９～１３６、１３９～１４８、１５０～１５２、１５５、１５６、１５９～１６２、１６５、１６６、１６９／１７０、１７２、１７５、１７６に対応し；式（２０１）で表される化合物から式（２７１）で表される化合物は、それぞれ順に、下記の実施例に記載の化合物ＩＩ－２～５、１１、１５、２２、２３、２５／２６、２８、３８～４１、４３、４７、４８、５０、５４、５５、５７、５９～６３、６５、６８、６９、７１～７４、７６～８０、８４～９２、９４～９６、９８、９９、１０２、１０４～１０７、１０９、１１０、１１２、１１３、１１５～１１７、１１９～１２４に対応する。
　本発明の化合物の製造方法は特に制限されず、市販の入手可能な、又は当業者によって認知される方法により合成可能な、出発原料、前駆体、試薬及び溶媒等を用いて、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成方法及び必要に応じて当該合成方法に改良などを加えた方法等を組み合わせることによって製造することができる。例えば、以下の工程１～工程５に示す代表的な方法により製造することができるが、これらに制限されるものではない。
　上記工程１に示す方法により、例えば、酸化反応及び還元反応によって、前記式（Ｉ）で表される化合物を合成するための中間体として、式（ＩＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＶ）で表される化合物を合成することができる。前記式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）中、ｎは前記式（Ｉ）中のｎと同義である。
　［工程１－１］
　前記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、前記式（ＩＩ）で示す化合物に対し、溶媒中で酸化反応を実施することによって合成することができる。
　工程１－１の酸化反応としては、適宜公知の方法又はそれに準じた方法を採用することができ、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化反応；Ｐａｒｉｋｈ－Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化反応；２－ヨードキシ安息香酸、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ　Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ試薬、二酸化マンガン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム等の試薬を用いた酸化反応等から選択することができる。前記試薬の量としては、前記式（ＩＩ）で表される化合物を基準として２～１００当量の範囲であることが好ましい。
　工程１－１における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及びクロロホルムなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程１－１の反応温度は、例えば、０～１００℃の範囲で選択され、好ましくは０～５０℃の範囲である。反応時間は、例えば１～７２時間であり、好ましくは１２～４８時間である。
　［工程１－２］
　前記式（ＩＶ）で表される化合物は、前記式（ＩＩＩ）で示す化合物と還元剤とを溶媒中で反応させる（還元反応を実施する）ことで合成することができる。
　工程１－２における還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素カリウム（Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化トリエチルホウ素ナトリウムが挙げられる。前記還元剤の量としては、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を基準として１～１０当量の範囲であることが好ましい。
　工程１－２における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－ヘキサン、ヘプタン及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程１－２の反応温度は、例えば、－１００～５０℃の範囲で選択され、好ましくは－７８～０℃の範囲である。反応時間は、例えば１５分間～２４時間であり、好ましくは３０分間～３時間である。
　上記工程２に示す方法により、例えば、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉａ）で表される化合物及び式（Ｉｂ）で表される化合物を合成することができる。工程２において、式（Ｖ）で表される化合物は、上記の工程１で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＶ）で表される化合物であることを示す。前記式（Ｖ）、式（Ｉａ）、及び式（Ｉｂ）中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、前記式（Ｉ）中のｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３と同義である。
　［工程２－１］
　前記式（Ｉａ）で表される化合物は、前記式（Ｖ）で表される化合物と適切なヒドロキシアミン（式（ｉ）で表される化合物：Ｒ１は前記式（Ｉａ）中のＲ１と同義）とを、溶媒中、塩基存在下で反応させることによって合成することができる。
　前記ヒドロキシアミンは塩酸塩であってもよい。ヒドロキシアミン及び／又はその塩酸塩の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として１～２０当量（好ましくは２～２０当量）の範囲であることが好ましい。
　工程２－１における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウムなどが挙げられる。前記塩基の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として１～３０当量（好ましくは２～３０当量）の範囲であることが好ましい。
　工程２－１における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程２－１の反応においては、必要に応じてさらに、塩化セリウム無水物、塩化セリウム７水和物、塩化ランタン無水物、塩化ランタン７水和物等の反応試薬を添加してもよく、その場合の前記反応試薬の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として１～５当量の範囲であることが好ましい。
　工程２－１の反応温度は特に限定されず、例えば、－２０～８０℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間も特に限定されず、例えば１０分間～２４時間であり、好ましくは３０分間～５時間である。
　［工程２－２］
　前記式（Ｉｂ）で表される化合物は、前記式（Ｉａ）で表される化合物と適切なアミン（式（ｉｉ）で表される化合物：Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、前記式（Ｉｂ）中のＲ２、Ｒ３と同義）とを、溶媒中、塩基存在下において、縮合剤を用いて縮合反応せしめることによって合成することができる。
　前記アミンは塩酸塩であってもよい。アミン及び／又はその塩酸塩の量としては、前記式（Ｉａ）で表される化合物を基準として１～１０当量（好ましくは２～１０当量）の範囲であることが好ましい。
　前記縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。前記縮合剤の量としては、前記式（Ｉａ）で表される化合物を基準として１～８当量の範囲であることが好ましい。
　工程２－２における塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類が挙げられる。前記塩基の量としては、前記式（Ｉａ）で表される化合物を基準として１～３０当量（好ましくは５～３０当量）の範囲であることが好ましい。
　工程２－２における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程２－２の反応においては、必要に応じてさらに、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ）等の反応試薬を添加してもよい。
　工程２－２の反応温度は特に限定されず、例えば、－２０～８０℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間も特に限定されず、例えば１０分間～４８時間であり、好ましくは３０分間～２４時間である。
　上記工程３に示す方法により、例えば、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉｃ）で表される化合物、式（Ｉｄ）で表される化合物、及び式（Ｉｅ）で表される化合物を合成することができる。工程３において、式（Ｖ）で表される化合物は、上記の工程１で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＶ）で表される化合物であることを示す。前記式（Ｖ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、及び式（Ｉｅ）中、ＸはＣＨ又はＣＦであり、ｎ、Ｒ２は、それぞれ、前記式（Ｉ）中のｎ、Ｒ２と同義である。
　［工程３－１］
　前記式（１ｃ）で表される化合物は、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記式（ｉｉｉ）で表される化合物（Ｘ、Ｒ２は、それぞれ、前記式（Ｉｃ）中のＸ、Ｒ２と同義であり、Ｅｔはエチル基を示す。）とを、溶媒中、塩基存在下で反応させることによって合成することができる。
　前記式（ｉｉｉ）で表される化合物としては、例えば、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル、２－（ジフェノキシホスホリル）酢酸エチル、２－［ビス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル］酢酸メチル等の当業者にとって広く公知な様々のＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ試薬を使用することができる。前記式（ｉｉｉ）で表される化合物の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として１～１０当量の範囲であることが好ましい。
　工程３－１における塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウムが挙げられる。前記塩基の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として１～１０当量の範囲であることが好ましい。
　工程３－１における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ｎ－ヘキサン、ヘプタン及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程３－１の反応温度は特に限定されず、例えば、－１００～６０℃であり、好ましくは－７８～２０℃である。反応時間も特に限定されず、例えば１０分間～１０時間であり、好ましくは３０分間～３時間である。
　［工程３－２］
　前記式（Ｉｄ）で表される化合物は、前記式（Ｉｃ）で表される化合物と還元剤とを溶媒中で反応させることで合成することができる。
　工程３－２における還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素カリウム（Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化トリエチルホウ素ナトリウムが挙げられる。前記還元剤の量としては、前記式（Ｉｃ）で表される化合物を基準として１～１０当量の範囲であることが好ましい。
　工程３－２における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程３－２の反応温度は、例えば、－１００～５０℃の範囲で選択され、好ましくは－７８～０℃の範囲である。反応時間は、例えば１５分間～２４時間であり、好ましくは３０分間～３時間である。
　［工程３－３］
　前記式（Ｉｅ）で表される化合物は、前記式（Ｉｄ）で示す化合物に対し、溶媒中で酸化反応を実施することによって合成することができる。
　工程３－３の酸化反応としては、適宜公知の方法又はそれに準じた方法を採用することができ、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化反応；Ｐａｒｉｋｈ－Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化反応；２－ヨードキシ安息香酸、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ　Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ試薬、二酸化マンガン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、ＴＥＭＰＯなどの試薬を用いた酸化反応から選択することができる。前記試薬の量としては、前記式（Ｉｄ）で表される化合物を基準として２～１００当量の範囲であることが好ましい。
　工程３－３における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及びクロロホルムが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程３－３の反応温度は、例えば、０～１００℃の範囲で選択され、好ましくは０～５０℃の範囲である。反応時間は、例えば１～２４時間であり、好ましくは１～６時間である。
　上記工程４に示す方法により、例えば、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉｆ）で表される化合物及び式（Ｉｇ）で表される化合物を合成することができる。工程４において、式（Ｖ）で表される化合物は、上記の工程１で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＶ）で表される化合物であることを示す。前記式（Ｖ）、式（Ｉｆ）、及び式（Ｉｇ）中、ＸはＣＨであり、ｎ、Ｒ１は、それぞれ、前記式（Ｉ）中のｎ、Ｒ１と同義である。また、式（Ｉｆ）、式（ｉｖ）、及び式（ｖ）中のＬ１、Ｌ２、及びＬ３は、それぞれ独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスタニル基、ジヒドロキシボリル基、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル基、トリフルオロメチルスルホキシ基、トリアリールホスフィニル基、トリアルキルホスフィニル基等の官能基を示す。
　［工程４－１］
　前記式（１ｆ）で表される化合物は、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記式（ｉｖ）で表される化合物（Ｘ、Ｌ１は、それぞれ、前記式（Ｉｆ）中のＸ、Ｌ１と同義である。）とを、溶媒中、塩基存在下で反応させることによって合成することができる。
　前記式（ｉｖ）で表される化合物としては、例えば、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド、（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド、トリブチル（シアノメチル）ホスホニウムクロライド等の当業者にとって広く公知な様々のｗｉｔｔｉｇ試薬や、ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）メタンを使用することができる。前記式（ｉｖ）で表される化合物の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として１～１０当量の範囲であることが好ましい。
　工程４－１における塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジニドが挙げられる。前記塩基の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として１～１０当量の範囲であることが好ましい。
　工程４－１における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｎ－ヘキサン、ヘプタン及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程４－１の反応温度は特に限定されず、例えば、－１００～８０℃であり、好ましくは－７８～４０℃である。反応時間も特に限定されず、例えば１０分間～２４時間であり、好ましくは３０分間～６時間である。
　［工程４－２］
　前記式（Ｉｇ）で表される化合物は、前記式（Ｉｆ）で表される化合物、金属触媒、前記式（ｖ）で表される化合物（Ｒ１は、前記式（Ｉｇ）中のＲ１と同義である。）とを、溶媒中、塩基存在下で反応させることによって合成することができる。
　前記式（ｖ）で表される化合物の量としては、前記式（Ｉｆ）で表される化合物を基準として１～２０当量の範囲であることが好ましい。
　工程４－２における金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等のニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）等のロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）等の銅化合物；白金化合物が挙げられる。前記金属触媒の量としては、前記式（Ｉｆ）で表される化合物を基準として０．０１～２当量の範囲であることが好ましい。
　工程４－２における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。前記塩基の量としては、前記式（Ｉｆ）で表される化合物を基準として１～３０当量の範囲であることが好ましい。
　工程４－２における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ｎ－ヘキサン、ヘプタン及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程４－２の反応においては、必要に応じてさらに、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン等の反応試薬を添加してもよく、その場合の前記反応試薬の量としては、前記式（Ｉｆ）で表される化合物を基準として０．０１～４当量の範囲であることが好ましい。
　工程４－２の反応温度は、例えば、－７８～２００℃の範囲で選択され、好ましくは２５～１５０℃である。反応時間は、例えば、１５分間～２４時間であり、好ましくは３０分間～３時間である。
　上記工程５に示す方法により、例えば、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉｈ）で表される化合物を合成することができる。工程５において、式（Ｖ）で表される化合物は、上記の工程１で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＶ）で表される化合物であることを示す。前記式（Ｖ）及び式（Ｉｈ）中、ｎ、Ｒ１は、それぞれ、前記式（Ｉ）中のｎ、Ｒ１と同義である。
　［工程５－１］
　前記式（１ｈ）で表される化合物は、前記式（Ｖ）で表される化合物と適切なヒドラジン（式（ｖｉ）で表される化合物：Ｒ１は前記式（Ｉｈ）中のＲ１と同義）とを、溶媒中、塩基存在下で反応させることによって合成することができる。
　前記ヒドラジンは塩酸塩であってもよい。ヒドラジン及び／又はその塩酸塩の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として２～２０当量の範囲であることが好ましい。
　工程５－１における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウムが挙げられる。前記塩基の量としては、前記式（Ｖ）で表される化合物を基準として５～３０当量（好ましくは２～３０当量）の範囲であることが好ましい。
　工程５－１における溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド及びトルエンなどが挙げられ、これらのうちの１種を単独であっても２種以上の組み合わせであってもよい。
　工程５－１の反応温度は特に限定されず、例えば、－２０～８０℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間も特に限定されず、例えば１０分間～２４時間であり、好ましくは３０分間～５時間である。
　当業者であれば、前記式（Ｉ）で表される化合物を合成する任意の段階で、分子中の１個若しくは複数個の不安定な基を保護基で保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、好ましいことを認めるであろう。特に、ヒドロキシ基を保護することが必要であるか、好ましい。前記式（Ｉ）で表される化合物を合成する際に使用される保護基としては、例えば、ＧｒｅｅｎｅＷｕｔｓ著，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳｉｎＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳＴＨＩＲＤＥＤＩＴＩＯＮ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載される基（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を挙げることができる。
　本発明の化合物は、コロナウイルスに対する抗ウイルス活性を有する。化合物が前記抗ウイルス活性を有することは、例えば、培養細胞（例えば、ＶｅｒｏＥ６細胞）にコロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を感染させた後、培養液に適宜段階的に希釈した化合物を添加して培養し、培養上清中のウイルス量を測定することで確認することができ、より具体的には、下記の試験例１に記載の方法で確認することができる。このとき、例えば、コロナウイルスの複製を５０％に低下させた化合物の濃度をＩＣ５０値として、その値が２０μＭ未満（例えば１９．９μＭ以下）、好ましくは５μＭ未満（例えば４．９μＭ以下）、より好ましくは１μＭ未満（例えば０．９μＭ以下）で、コロナウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有すると判断することができる。
　＜組成物、治療方法＞
　本発明の化合物は、上記のようにコロナウイルスに対する抗ウイルス活性を有するため、これを有効成分として含有する組成物、好ましくは医薬組成物として、抗ウイルス剤や、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための治療剤として使用することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する組成物、並びに、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
　また、本発明は、本発明の化合物をそのまま、又はこれを有効成分として含有する前記組成物を対象に投与する工程を含む、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防の方法（本明細書中、場合により単に「本発明の方法」という）も提供する。前記対象としては、ヒト又はヒト以外の動物（好ましくは哺乳動物）が挙げられる。
　前記コロナウイルスとしては、例えば、ニドウイルス目のコロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に分類されるものが好ましく、ベータ（β）コロナウイルス属に分類されるものであることがより好ましい。これらの中でも、前記コロナウイルスとしては、ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、新型コロナウイルスであることがより好ましい。
　コロナウイルスが関与する疾患及び状態としては、例えば、新型コロナウイルス感染症（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９又はＣＯＶＩＤ－１９とも呼称される）、重症急性呼吸器症候群、中東呼吸器症候群等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
　本発明の化合物及び本発明の組成物は、経口又は非経口のいずれの投与経路で前記対象に投与してもよく、したがって、本発明の組成物としては、投与経路に応じて適当な剤型の製剤とすることができる。
　前記製剤の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、及びシロップ剤等の経口剤；並びに、注射剤、吸入剤、直腸投与剤、坐剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、及び徐放製剤等の非経口剤が挙げられる。
　これらの各種製剤は、必要に応じその種類に応じて、薬学の分野において通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などの薬学的に許容される添加剤や担体を用い、常法により製造することができる。そのため、本発明の組成物としては、これら薬学的に許容される添加剤及び／又は担体をさらに含有していてよい。
　本発明の組成物において、本発明の化合物の含有量（式（Ｉ）で表される化合物の含有量又はその薬学的に許容される塩の含有量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計含有量、遊離体換算）としては、その投与目的や製剤の剤型などに応じて適宜調整するものであるため一概にはいえないが、通常、前記式（Ｉ）で表される化合物の遊離体換算で、組成物の全質量を基準として０．０１～７０質量％、好ましくは０．０５～５０質量％である。
　本発明の方法において、本発明の化合物の投与量（式（Ｉ）で表される化合物の投与量又はその薬学的に許容される塩の投与量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計投与量）としては、対象の種、年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるものであるため一概にはいえないが、例えば、ヒト成人１日当り、前記式（Ｉ）で表される化合物の遊離体換算で、０．０１～３０００ｍｇ、好ましくは０．１～８００ｍｇであり、これを１日１回で又は複数回に分けて投与することができる。
　以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　＜化合物の製造＞
　実施例として、本発明の化合物（化合物Ｉ－１～ＩＩＩ－５）の各製造方法及びその１Ｈ－ＮＭＲスペクトルをそれぞれ以下に示す。また、参考例として、実施例で使用した各原料化合物の製造方法及びその１Ｈ－ＮＭＲスペクトルもそれぞれ以下に示す。ただし、本発明の化合物はこれら実施例に限定されるものではなく、各参考例も本発明の実施について具体的に説明するための例示であり、これらは、当該例によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能であることは自明のことである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水（Ｄ２Ｏ）又は重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはｓｉｎｇｌｅｔ、ｄはｄｏｕｂｌｅｔ、ｔはｔｒｉｐｌｅｔ、ｑはｑｕａｒｔｅｔ、ｍはｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒはｂｒｏａｄを意味する。質量スペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法により測定した。
　以下、実施例及び参考例における略語は、下記の意味である。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ：水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ｔｅｒｔ：ｔｅｒｔｉａｒｙ（第三級）
ｎ：ｎｏｒｍａｌ。
　５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａの製造
　イベルメクチンＢ１ａ（５．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１４ｍＬ）に溶解した後、二酸化マンガン（２４．９ｇ，０．２８６ｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、得られた濾液に対して減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製することにより、５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（収量３．８７ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.58-6.55(m,1H),5.92(td,J=10.9,2.3Hz,1H),5.82-5.68(m,2H),5.39(d,J=3.4Hz,1H),5.44-5.36(m,2H),5.01-4.96(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.75-4.69(m,2H),3.94(br　s,1H),3.85(s,1H),3.84-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.56-2.48(m,1H),2.37-2.24(m,4H),2.23-2.18(m,1H),1.88(d,J=1.7Hz,3H),1.90-1.85(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.67-1.64(m,1H),1.60-1.34(m,10H),1.29-1.23(m,8H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.86(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.74(m,4H)。
　３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ及び３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａの製造
　５－オキソーイベルメクチンＢ１ａ（４．００ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下にて１Ｍ　Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ　ＴＨＦ溶液（５．９５ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した後、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（収量１．３３ｇ，収率３３％）及び３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（収量１．８１ｇ，収率４５％）を得た。
　（３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.95-5.88(m,1H),5.81-5.71(m,1H),5.71-5.62(m,1H),5.43-5.35(m,2H),4.97-4.90(m,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.67-4.56(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.01(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.80(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.43-3.41(s,3H),3.26-3.14(m,3H),3.11-3.02(m,1H),2.66-2.46(m,3H),2.36-2.19(m,5H),1.86-1.81(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.70-1.62(m,3H),1.59-1.36(m,10H),1.29-1.22(m,8H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z897.4962[M+Na]＋。
　（３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.81(m,1H),5.79-5.72(m,1H),5.70-5.63(m,1H),5.45-5.35(m,2H),4.98-4.91(m,1H),4.78-4.71(m,2H),4.68-4.59(m,2H),4.11(d,J=7.4Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.76(s,1H),3.79-3.72(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),3.05-3.00(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.38-2.18(m,5H),2.07-2.01(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.60-1.36(m,10H),1.28-1.23(m,8H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.85-0.82(m,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z897.4957[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１の製造
　３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（２００ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（１１２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、分離困難な異性体の混合物として、化合物Ｉ－１（収量１７７ｍｇ，収率８７％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.83(m,1H),5.76-5.65(m,2H),5.45-5.38(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.91-4.86(m,1H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),4.68-4.57(m,3H),3.98(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.57(m,3H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.95-2.81(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.36-2.20(m,5H),1.99-1.93(m,1H),1.90(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),1.79-1.73(m,1H),1.67(d,J=13.2Hz,1H),1.59-1.36(m,13H),1.30-1.21(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.80(m,4H),0.78(d,J=6.3Hz,3H);MSm/z912.5092[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－２の製造
　３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（３０．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６９ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（１６．９ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．９ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－２（収量２２．５ｍｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.47(br　s,1H),5.84(dt,J=10.6,2.4Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),5.02(s,1H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.61(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,4H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.80(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.75(br　s,1H),2.68-2.58(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.95-1.81(m,3H),1.77-1.70(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.59-1.37(m,10H),1.30-1.22(m,7H),1.16(t,J=6.3Hz,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z912.5093[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－３及び化合物Ｉ－４の製造
　３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（２５０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）をメタノール（５．７ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（７０．３ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）及びＯ－（プロプ－２－イン－１－イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（９２．０ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）及び高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝８５：１５）で精製し、化合物Ｉ－３（収量８．４ｍｇ，収率３．２％）及び化合物Ｉ－４（収量２．８ｍｇ，収率１．１％）をそれぞれ得た。
（化合物Ｉ－３）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.46-5.35(m,2H),4.95(d,J=11.5Hz,1H),4.83(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.58(m,5H),3.93(br　s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.57(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.94-2.86(m,2H),2.58-2.46(m,2H),2.43(t,J=2,6Hz,1H),2.39-2.19(m,5H),1.93-1.86(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.70-1.35(m,16H),1.32-1.23(m,8H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.89-0.76(m,7H)。
（化合物Ｉ－４）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(dt,J=10.4,2.5Hz,1H),5.78-5.63(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.95(d,J=12.6Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71(dd,J=2.3,1.2Hz,2H),4.69-4.56(m,3H),4.00(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.56-3.46(m,2H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.29-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.8,2.9Hz,1H),2.53-2.47(m,2H),2.46-2.45(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.31-2.20(m,3H),1.93-1.87(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.61-1.35(m,15H),1.31-1.21(m,8H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.95-0.81(m,7H),0.78(d,J=5.7Hz,3H)。
　化合物Ｉ－５の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（プロプ－２－イン－１－イル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－５（収量４１．９ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.78(m,1H),5.77-5.63(m,2H),5.47-5.32(m,2H),5.00-4.87(m,2H),4.76(br　d,J=3.44Hz,1H),4.73-4.56(m,5H),3.93(br　s,1H),3.87-3.71(m,2H),3.70-3.56(m,2H),3.43(d,J=9.4Hz,6H),3.30-3.12(m,3H),2.79(dd,J=12.60,2.86Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),2.55(br　s,1H),2.53-2.44(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.37-2.16(m,5H),1.96-1.78(m,4H),1.77-1.70(m,1H),1.68-1.63(m,2H),1.58-1.36(m,15H),1.30-1.11(m,15H),0.94-0.74(m,13H);MSm/z950.6138[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－６の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－６（収量２２．８ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.36-7.27(m,5H),5.89-5.82(m,1H),5.78-5.63(m,2H),5.45-5.38(m,2H),5.20-5.07(m,2H),4.95(d,J=9.2Hz,1H),4.90(s,0.5H),4.78-4.75(m,1H),4.71-4.54(m,3H),4.00(s,0.5H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.60-3.45(m,2H),3.45-3.43(m,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.56(br　s,1H),2.53-2.46(m,1H),2.37-2.19(m,5H),1.93-1.85(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.68-1.60(m,2H),1.59-1.38(m,12H),1.31-1.21(m,10H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.80(m,4H),0.78(d,J=5.7Hz,3H);MSm/z1002.6900[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－７の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－７（収量２５．２ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.37-7.24(m,5H),5.83(dt,J=10.6,2.4Hz,1H),5.76-5.62(m,2H),5.44-5.35(m,2H),5.13(s,2H),4.99(s,1H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.60(m,2H),4.58(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.36-2.19(m,4H),1.94-1.80(m,3H),1.78-1.70(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.59-1.37(m,12H),1.29-1.24(m,7H),1.18-1.13(m,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1002.5565[M+Na]＋。
　参考例１
（１）２－フェノキシイソインドリン－１，３－ジオンの製造
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），４８（５），１５７６－１５８７に記載された合成法を参考に、２－フェノキシイソインドリン－１，３－ジオン（収量１．４７ｇ，収率６１％）を得た。
（２）Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
　参考例１－（１）にて得られた２－フェノキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．４７ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２７ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、ヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。懸濁液をろ過後、濾液に対して４Ｍ　塩化水素　１，４－ジオキサン溶液（１．８４ｍＬ，７．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、エーテルを加えて懸濁液をろ過することで、Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（収量０．８１９ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):7.41-7.28(m,2H),7.16-7.11(m,2H),7.02(t,J=7.5Hz,1H)。
　化合物Ｉ－８
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１－（２）にて得られたＯ－フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－８（収量３０．０ｍｇ，収率９１％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.31-7.27(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),5.89(dt,J=10.2,2.4Hz,1H),5.79-5.67(m,2H),5.47-5.39(m,2H),4.96(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),4.76-4.61(m,3H),4.15(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.74(m,3H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43-3.40(m,3H),3.28-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.98-2.93(m,1H),2.61-2.47(m,2H),2.44-2.19(m,5H),1.92(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),1.80-1.74(m,1H),1.71-1.61(m,4H),1.59-1.31(m,14H),1.30-1.24(m,7H),1.19-1.14(m,3H),0.93(t,J=7.5Hz,3H),0.88-0.80(m,4H),0.79(d,J=5.7Hz,3H);MSm/z988.5402[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－９の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１－（２）にて得られたＯ－フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－９（収量２２．６ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.02-6.97(m,1H),5.93-5.83(m,1H),5.80-5.66(m,2H),5.46-5.36(m,2H),5.15(s,1H),4.95(d,J=9.7Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.72(d,J=2.3Hz,1H),4.65(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.53-3.41(m,6H),3.30-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.86(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.57-2.46(m,2H),2.37-2.19(m,4H),2.03-1.87(m,3H),1.82-1.71(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.62(br　s,1H),1.59-1.38(m,13H),1.31(d,J=6.3Hz,3H),1.29-1.23(m,7H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z988.5415[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１０の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、２－（アミノオキシ）エタン－１－オールを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１０（収量２７．８ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.82(m,1H),5.78-5.64(m,2H),5.39(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.85(s,0.5H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.54(m,3H),4.22(t,J=4.6Hz,1H),4.20-4.16(m,1H),3.96(s,0.5H),3.93(br　s,1H),3.89-3.73(m,4H),3.65(d,J=4.6Hz,2H),3.48(d,J=1.7Hz,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.74(m,2H),2.49(d,J=2.3Hz,1H),2.38-2.16(m,6H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.59-1.45(m,12H),1.30-1.20(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.95-0.89(m,3H),0.86-0.73(m,7H);MSm/z956.6654[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１１の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、２－（アミノオキシ）エタン－１－オールを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１１（収量１７７ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(dt,J=10.7,2.1Hz,1H),5.78-5.64(m,2H),5.44-5.35(m,2H),4.97(s,1H),4.95(d,J=11.5Hz,1H),4.76(d,J=3.44Hz,1H),4.72-4.61(m,2H),4.20(t,J=4.3Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.88-3.74(m,4H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.63(dt,J=11.9,5.8Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.38-2.17(m,7H),1.95-1.82(m,3H),1.78-1.70(m,1H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.59-1.36(m,12H),1.29-1.23(m,7H),1.16(t,J=6.6Hz,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.74(m,4H);MSm/z956.5364[M+Na]＋。
　参考例２
（１）２，２，２－トリクロロエチル（２－ヒドロキシエチル）カーバメートの製造
　２－アミノエタン－１－オール（０．６１１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、２，２，２－トリクロロエチルカルボノクロリデート（１．４８ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。室温まで昇温し、さらに１７時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、２，２，２－トリクロロエチル（２－ヒドロキシエチル）カーバメート（収量１．８５ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):4.74(s,2H),3.78(q,J=5.2Hz,2H),3.42(q,J=4.6Hz,2H),1.81(t,J=5.2Hz,1H)。
（２）２，２，２－トリクロロエチル（２－（（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）オキシ）エチル）カーバメートの製造
　２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．２５ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）、参考例２－（１）にて得られた２，２，２－トリクロロエチル（２－ヒドロキシエチル）カーバメート（１．８５ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．１０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３９ｍＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、２．２Ｍ　ジエチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート　トルエン溶液（７．１ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、２，２，２－トリクロロエチル（２－（（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）オキシ）エチル）カーバメート（収量１．３２ｇ，収率４４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.89-7.84(m,2H),7.81-7.77(m,2H),6.20(br　s,1H),4.77(s,2H),4.30(t,J=4.6Hz,2H),3.56(q,J=4.0Hz,2H)。
（３）２，２，２－トリクロロエチル（２－（アミノオキシ）エチル）カーバメートの製造
　参考例２－（２）にて得られた２，２，２－トリクロロエチル（２－（（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）オキシ）エチル）カーバメート（１．３２ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３４．６ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（０．２０２ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。懸濁液をろ過後、減圧下で溶媒を留去した。その後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、２，２，２－トリクロロエチル（２－（アミノオキシ）エチル）カーバメート（収量１．０２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):4.73(s,2H),3.76(t,J=4.6Hz,2H),3.48(q,J=4.6Hz,2H)。
　化合物Ｉ－１２の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例２－（３）にて得られた２，２，２－トリクロロエチル（２－（アミノオキシ）エチル）カーバメートを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１２（収量３７．３ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.90-5.80(m,1H),5.80-5.64(m,2H),5.48-5.31(m,2H),4.98-4.91(m,1H),4.82(s,0.6H),4.78-4.59(m,6H),4.42-4.26(m,1H),4.26-4.14(m,4H),3.96(s,0.4H),3.94-3.89(m,1H),3.86-3.72(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.56-3.45(m,3H),3.44(s,3H),3.43-3.39(m,3H),3.30-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.83(m,1H),2.60(s,1H),2.53-2.45(m,1H),2.38-2.19(m,4H),1.90(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),1.78-1.71(m,3H),1.70-1.61(m,2H),1.59-1.37(m,12H),1.35-1.21(m,8H),1.18-1.14(m,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.74(m,4H);MSm/z1129.4558[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１３の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例２－（３）にて得られた２，２，２－トリクロロエチル（２－（アミノオキシ）エチル）カーバメートを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１３（収量３５．３ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.62(m,3H),5.48-5.30(m,2H),4.97-4.91(m,1.5H),4.80-4.65(m,5.5H),4.31-4.15(m,3H),3.96-3.88(m,1H),3.86-3.72(m,2H),3.70-3.55(m,2H),3.54-3.44(m,4H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.29-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.57(br　s,1H),2.54-2.42(m,1H),2.38-2.18(m,4H),1.94-1.82(m,3H),1.77-1.62(m,4H),1.59-1.37(m,12H),1.34-1.20(m,6H),1.20-1.07(m,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.89-0.74(m,7H);MSm/z1129.4570[M+Na]＋。
　参考例３
（１）２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．５００ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（０．２６９ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．９６５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．４ｍＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、２．２Ｍ　ジエチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート　トルエン溶液（１．６７ｍｌ，３．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール系）で精製し、２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量０．６３０ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.88-7.83(m,2H),7.80-7.76(m,2H),4.43(t,J=6.9Hz,2H),2.76-2.66(m,2H)。
（２）Ｏ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
　参考例３－（１）にて得られた２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６３０ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（２４．３ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（０．１６３ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。懸濁液をろ過後、濾液に対して４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．２２ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、Ｏ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（収量０．３３９ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):4.14(t,J=5.7Hz,2H),2.82-2.66(m,2H)。
　化合物Ｉ－１４の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例３－（２）にて得られたＯ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１４（収量１６．１ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85(dt,J=10.4,2.8Hz,1H),5.77-5.66(m,2H),5.45-5.37(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.78-4.75(m,1.6H),4.71-4.55(m,3H),4.33-4.23(m,2H),3.96(s,0.4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.81(m,2H),2.56-2.44(m,4H),2.37-2.20(m,5H),1.90(dd,J=11.7,4.9Hz,1H),1.78-1.72(m,1H),1.69-1.60(m,3H),1.59-1.38(m,12H),1.32-1.22(m,8H),1.20(d,J=7.5Hz,1H),1.19-1.14(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.76(m,4H);MSm/z1008.5277[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１５の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例３－（２）にて得られたＯ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１５（収量２１．４ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.80(m,1H),5.77-5.63(m,2H),5.44-5.34(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.88(s,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.65(t,J=2.0Hz,2H),4.60(s,1H),4.29(t,J=6.9Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.85-3.74(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.78(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.54-2.45(m,4H),2.36-2.30(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.94-1.81(m,3H),1.73(br　s,1H),1.69-1.63(m,1H),1.60(br　s,1H),1.59-1.38(m,12H),1.30-1.22(m,7H),1.16(t,J=6.9Hz,5H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z1008.5268[M+Na]＋。
　参考例４
（１）２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３３．３ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．５８ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をショートパッドシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量１．８８ｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.91-7.85(m,2H),7.82-7.77(m,2H),4.56(q,J=8.0Hz,2H)。
（２）Ｏ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
　参考例４－（１）にて得られた２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１．８８ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（７６．７ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（０．５１３ｍＬ，８．４４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３０分間撹拌した。懸濁液をろ過後、濾液に対して４Ｍ　塩化水素　１，４－ジオキサン溶液（３．８４ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、Ｏ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（収量１．１６ｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):4.37(q,J=9.2Hz,2H)。
　化合物Ｉ－１６の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例４－（２）にて得られたＯ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１６（収量１１．３ｍｇ，収率３４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.91-5.82(m,1H),5.79-5.64(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.81(s,0.6H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.56(m,3H),4.51-4.39(m,2H),3.97(s,0.4H),3.94(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.57(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.38-2.17(m,5H),1.95-1.85(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.61-1.38(m,14H),1.31-1.23(m,10H),1.20-1.12(m,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.76(m,4H);MSm/z994.5120[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１７の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例４－（２）にて得られたＯ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１７（収量１４．９ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.91-5.82(m,1H),5.80-5.63(m,2H),5.44-5.35(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.92(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.67(d,J=1.7Hz,2H),4.62(s,1H),4.44(q,J=8.6Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,3H),3.71-3.58(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43-3.39(m,4H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.38-2.19(m,4H),1.98-1.81(m,3H),1.77-1.70(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.60-1.37(m,8H),1.31-1.21(m,9H),1.20-1.11(m,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.90-0.74(m,7H);MSm/z994.5115[M+Na]＋。
　参考例５
（１）２－（２－メトキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．３５ｍＬ）に溶解した後、１－ブロモ－２－メトキシエタン（４．７６ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１２ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間、さらに５０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えて濾過した後、濾物を酢酸エチルに溶解させて水及び１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去することで、２－（２－メトキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量１．２０ｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.88-7.82(m,2H),7.78-7.71(m,2H),4.40-4.33(m,2H),3.79-3.73(m,2H),3.40-3.38(m,3H)。
（２）Ｏ－（２－メトキシエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
　参考例５－（１）にて得られた２－（２－メトキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（４５．２ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（０．３０２ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。懸濁液をろ過後、濾液に対して４Ｍ　塩化水素　１，４－ジオキサン溶液（２．２６ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、Ｏ－（２－メトキシエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（収量０．３３８ｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):10.7(br　s,3H),4.12-4.07(m,2H),3.57-3.53(m,2H),3.26(s,3H)。
　化合物Ｉ－１８の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例５－（２）にて得られたＯ－（２－メトキシエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１８（収量１４．８ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.81(m,1H),5.77-5.63(m,2H),5.45-5.38(m,2H),4.95(d,J=9.2Hz,1H),4.85(s,0.4H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),4.70-4.55(m,3H),4.26(t,J=4.9Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),3.98(s,0.6H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.54(m,5H),3.52-3.52(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.39-3.35(m,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.52-2.46(m,2H),2.37-2.20(m,5H),1.93-1.87(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.40(d,J=7.5Hz,1H),1.62-1.35(m,12H),1.31-1.19(m,10H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.90-0.76(m,7H);MSm/z970.5511[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１９の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例５－（２）にて得られたＯ－（２－メトキシエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１９（収量２０．０ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.79(m,1H),5.75-5.65(m,2H),5.43-5.34(m,2H),4.96-4.92(m,2H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.60(m,2H),4.56(s,1H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.36(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.52-2.46(m,2H),2.38-2.19(m,4H),1.95-1.79(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.59-1.36(m,12H),1.29-1.24(m,6H),1.16(t,J=7.2Hz,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.76(m,7H);MSm/z970.5495[M+Na]＋。
　参考例６
（１）２－（２－ヒドロキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３３．３ｍＬ）に溶解した後、２－ブロモエタン－１－オール（１．４３ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、２－（２－ヒドロキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量１．８０ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.90-7.85(m,2H),7.81-7.77(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.46(t,J=7.2Hz,1H)。
（２）２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　参考例６－（１）にて得られた２－（２－ヒドロキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（０．４４９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１．７ｍＬ）に溶解した後、イミダゾール（０．８８５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６．５ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．９８１ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量０．７０４ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.85-7.80(m,2H),7.75-7.71(m,2H),4.32-4.29(m,2H),4.01-3.98(m,2H),3.46(t,J=7.2Hz,1H),0.81(s,9H),0.01(s,3H)。
（３）Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
　参考例６－（２）にて得られた２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（３１．１ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（０．１８９ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を加え、６７℃で３０分間撹拌した。懸濁液をろ過後、濾物をエーテルで洗浄し、減圧下で溶媒を留去することで、Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（収量０．５７７ｇ，収率９７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):5.95(br　s,2H),3.73-3.67(m,2H),3.57-3.53(m,2H),0.86(s,9H),0.01(s,3H)。
　化合物Ｉ－２０の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例６－（３）にて得られたＯ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－２０（収量３８．５ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.79(m,1H),5.78-5.63(m,2H),5.45-5.36(m,2H),4.99-4.93(m,1H),4.82(s,0.4H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.70-4.54(m,2.6H),4.54-4.51(m,0.4H),4.20-4.09(m,2H),3.97(s,0.6H),3.93(br　s,1H),3.87-3.74(m,4H),3.71-3.59(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.81(m,1H),2.58-2.45(m,2H),2.36-2.27(m,3H),2.27-2.19(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.66(d,J=13.2Hz,1H),1.63-1.37(m,12H),1.31-1.23(m,8H),1.21(d,J=6.9Hz,2H),1.15(d,J=7.5Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.86(m,10H),0.86-0.80(m,4H),0.78(d,J=6.3Hz,3H),0.06-0.02(m,6H);MSm/z1070.6219[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－２１の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例６－（３）にて得られたＯ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－２１（収量５１．３ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.79(m,1H),5.76-5.63(m,2H),5.44-5.34(m,2H),4.98-4.90(m,2H),4.79-4.73(m,1H),4.67-4.58(m,2H),4.53(s,1H),4.18-4.09(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.86-3.74(m,4H),3.70-3.59(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,9.2Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.55-2.45(m,3H),2.36-2.18(m,4H),1.95-1.78(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.62-1.36(m,12H),1.31-1.23(m,7H),1.18-1.14(m,5H),0.95-0.89(m,3H),0.89-0.86(m,9H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.74(m,4H),0.05(s,6H);MSm/z1070.6221[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－２２の製造
　３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（３０．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６９ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（１６．９ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）及び２－（アミノオキシ）エタン－１－アミン二塩酸塩（１０．２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール系）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－２２（収量２１．３ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):5.92-5.84(m,2H),5.78-5.68(m,1H),5.34(d,J=3.4Hz,1H),5.28-5.18(m,1H),5.13(t,J=7.5Hz,1H),4.80(d,J=2.9Hz,1H),4.76(s,0.6H),4.71-4.58(m,2H),4.31-4.18(m,2H),3.99(br　s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.84(s,0.4H),3.76-3.62(m,3H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.27(d,J=8.0Hz,1H),3.22-3.13(m,3H),3.03(t,J=9.2Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.38-2.24(m,5H),2.04-1.96(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.66-1.36(m,15H),1.34-1.19(m,12H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),0.91-0.78(m,7H);MSm/z933.5685[M+H]＋。
　化合物Ｉ－２３の製造
　３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（３０．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６９ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（１６．９ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）及び２－（アミノオキシ）エタン－１－アミン二塩酸塩（１０．２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール系）で精製し、化合物Ｉ－２３（収量１９．８ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.81(m,1H),5.77-5.64(m,2H),5.39(d,J=3.4Hz,1H),5.36-5.27(m,1H),5.02-4.92(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.24-4.14(m,2H),3.98-3.74(m,5H),3.69-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),3.11-2.99(m,2H),2.77(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.66-2.58(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.36-2.20(m,4H),1.99-1.81(m,5H),1.79-1.72(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.60-1.32(m,12H),1.29-1.23(m,7H),1.19-1.12(m,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z933.5692[M+H]＋。
　化合物Ｉ－２４及び化合物Ｉ－２５の製造
　３％硫酸　メタノール溶液（０．６３ｍＬ）に化合物Ｉ－２０（３３．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／アセトン＝２：１）にて精製し、化合物Ｉ－２４（収量１６．２ｍｇ，収率６５％）及び化合物Ｉ－２５（収量４．５ｍｇ，収率２２％）をそれぞれ得た。
（化合物Ｉ－２４）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.79(m,1H),5.77-5.66(m,2H),5.44-5.35(m,1H),5.35-5.28(m,1H),4.70-4.55(m,3H),4.23(t,J=4.3Hz,2H),4.00(br　s,1H),3.96(s,1H),3.91-3.83(m,2H),3.73-3.65(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.19(dd,J=9.2,1.7Hz,1H),2.88(dd,J=13.8,2.9Hz,1H),2.51(br　s,1H),2.35-2.16(m,4H),1.94-1.84(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.63-1.39(m,12H),1.30-1.19(m,4H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.77(m,7H);MSm/z646.3950[M+H]＋。
（化合物Ｉ－２５）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(dt,J=10.5,2.5Hz,1H),5.78-5.64(m,2H),5.48-5.38(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.81(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.55(m,3H),4.23(t,J=4.0Hz,2H),3.96(s,1H),3.95(br　s,1H),3.90-3.81(m,3H),3.71-3.65(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.49(s,3H),3.22(dd,J=9.2,1.7Hz,1H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.8,2.9Hz,1H),2.55(br　s,1H),2.51-2.45(m,1H),2.37-2.17(m,5H),1.92-1.85(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.637-1.38(m,12H),1.30-1.20(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.95-0.90(m,3H),0.86-0.80(m,4H),0.79(d,J=5.7Hz,3H);MSm/z790.4744[M+H]＋。
　化合物Ｉ－２６及びＩ－２７の製造
　［化合物Ｉ－２４及び化合物Ｉ－２５の製造］における化合物Ｉ－２０の代わりに、化合物Ｉ－２１を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－２６（収量２２．５ｍｇ，収率６２％）及び化合物Ｉ－２７（収量６．２ｍｇ，収率２１％）を得た。
（化合物Ｉ－２６）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83-5.77(m,1H),5.76-5.65(m,2H),5.43-5.33(m,1H),5.33-5.28(m,1H),4.96(s,1H),4.75-4.61(m,3H),4.20(t,J=4.3Hz,2H),4.00(br　s,1H),3.91-3.79(m,2H),3.75-3.61(m,1H),3.18(dd,J=9.2,1.7Hz,1H),2.77(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.36-2.24(m,2H),1.94-1.80(m,3H),1.75-1.69(m,1H),1.68-1.45(m,12H),1.44-1.37(m,2H),1.20-1.13(m,6H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.77(m,7H);MSm/z646.3956[M+H]＋。
（化合物Ｉ－２７）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.78-5.63(m,2H),5.46-5.35(m,1H),4.97(s,1H),4.94(d,J=9.7Hz,1H),4.81(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.61(m,3H),4.20(t,J=4.3Hz,2H),3.95(br　s,1H),3.90-3.80(m,3H),3.71-3.63(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.48(s,3H),3.21(d,J=7.5Hz,1H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),2.67-2.54(m,2H),2.52-2.46(m,1H),2.37-2.20(m,4H),1.95-1.81(m,3H),1.79-1.70(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.59-1.34(m,13H),1.28-1.22(m,4H),1.16(d,J=13.2Hz,3H),0.95-0.89(m,3H),0.86-0.75(m,7H);MSm/z790.4737[M+H]＋。
　化合物Ｉ－２８の製造
　化合物Ｉ－１（３０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６７ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９．３２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１０．８μＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、７０℃で４時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（９．３２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１０．８μＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を室温で追加し、７０℃で４８時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－２８（収量１０．７ｍｇ，収率３５％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(dt,J=10.2,2.4Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.46-5.38(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.55(m,3H),4.19-4.12(m,2H),3.98(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.72-3.59(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.38-2.19(m,5H),1.93-1.87(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),1.61-1.38(m,12H),1.33-1.18(m,14H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.85-0.76(m,7H);MSm/z935.5800[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－２９の製造
　［化合物Ｉ－２８の製造］における化合物Ｉ－１の代わりに、化合物Ｉ－２を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－２９（収量１２．２ｍｇ，収率３９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.45-5.36(m,2H),4.98-4.92(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.66(d,J=2.9Hz,2H),4.62(s,1H),4.18-4.09(m,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.53-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.44-3.41(m,3H),3.27-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12,6,2.9Hz,1H),2.65-2.55(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.37-2.18(m,4H),1.95-1.79(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.62-1.37(m,12H),1.30-1.22(m,10H),1.20-1.14(m,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z935.5800[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３０の製造
　［化合物Ｉ－２８の製造］におけるヨードエタンの代わりに、１－ブロモプロパンを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－３０（収量７．９ｍｇ，収率２５％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.54(m,3H),4.10-4.00(m,2H),3.98(s,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.53-2.46(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.30-2.17(m,3H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.71-1.63(m,3H),1.61-1.35(m,12H),1.32-1.23(m,7H),1.23-1.18(m,5H),1.18-1.14(m,3H),0.96-0.89(m,6H),0.87-0.80(m,4H),0.78(d,J=6.3Hz,3H);MSm/z949.5981[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３１の製造
　［化合物Ｉ－２８の製造］における化合物Ｉ－１の代わりに、化合物Ｉ－２を、ヨードエタンの代わりに、１－ブロモプロパンをそれぞれ用い同様の方法にて、化合物Ｉ－３１（収量９．６ｍｇ，収率３１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.80(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.98-4.93(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.66(d,J=2.3Hz,2H),4.60(s,1H),4.03(t,J=6.9Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.38-2.18(m,4H),1.94-1.80(m,3H),1.78-1.70(m,1H),1.70-1.61(m,3H),1.59-1.38(m,12H),1.29-1.24(m,6H),1.19-1.13(m,6H),0.94-0.76(m,14H);MSm/z949.5981[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３２の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－メチルフェネチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－３２（収量１４．５ｍｇ，収率５０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.16(t,J=7.1Hz,1H),7.04-6.99(m,3H)5.89-5.82(m,1H)5.78-5.64(m,2H)5.40(d,J=3.4Hz,2H)4.99-4.92(m,1H)4.83(s,1H)4.77(d,J=3.4Hz,1H)4.70-4.59(m,2H)4.57(s,1H)4.24(t,J=7.5Hz,2H)4.14-4.09(m,1H)3.93(br　s,1H)3.88-3.72(m,2H)3.71-3.61(m,2H)3.51-3.40(m,1H)3.45(s,3H)3.43(s,3H)3.27-3.19(m,2H)3.17(t,J=9.2Hz,1H)2.96-2.84(m,4H)2.49(m,2H)2.39-2.18(m,5H)2.31(s,3H),1.94-1.83(m,1H)1.79-1.72(m,1H)1.69-1.35(m,16H)1.33-1.22(m,9H)1.16(d,J=6.9Hz,3H)0.92(t,J=7.2Hz,3H)0.88-0.73(m,7H);MSm/z1025.6306[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３３の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（２－エチルベンジル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－３３（収量２１．５ｍｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.35-7.30(m,1H)7.24-7.13(m,3H)5.89-5.81(m,1H)5.76-5.63(m,2H)5.46-5.38(m,2H)5.24-5.11(m,2H)4.98-4.93(m,1H)4.88-4.86(m,1H)4.79-4.73(m,1H)4.69-4.52(m,3H)4.01(s,1H)3.95-3.91(m,1H)3.86-3.73(m,2H)3.71-3.59(m,2H)3.57-3.45(m,2H)3.45-3.43(m,3H)3.43-3.41(m,3H)3.37-3.19(m,2H)3.16(t,J=8.9Hz,1H)2.93-2.82(m,1H)2.73-2.63(m,2H)2.54-2.45(m,2H)2.38-2.19(m,5H)1.93-1.86(m,1H)1.78-1.73(m,1H)1.69-1.66(m,1H),1.62-1.35(m,8H),1.30-1.24(m,11H),1.23-1.18(m,5H),1.15(dd,J=10.3,6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H)0.83(dd,J=6.9,1.7Hz,3H)0.75-0.82(m,4H);MSm/z1025.6304[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３４の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－フルオロフェネチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－３４（収量２７．６ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.21(dt,J=7.9,6.0Hz,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.93-6.85(m,2H),5.83(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.76-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.95(d,J=9.7Hz,1H),4.91(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.61(m,2H),4.58(s,1H),4.27(t,J=6.9Hz,2H),4.14-4.11(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.45-3.41(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.97-2.92(m,2H),2.78(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.37-2.19(m,5H),1.91-1.79(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.58-1.36(m,9H),1.29-1.23(m,8H),1.16(dd,J=6.6,1.4Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1029.6066[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３５の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－メチルベンジル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－３５（収量２６．１ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.25-7.18(m,1H)7.16-7.05(m,3H)5.88-5.82(m,1H)5.77-5.64(m,2H)5.46-5.37(m,2H)5.15-5.04(m,2H)4.98-4.93(m,1H)4.90(s,0.5H)4.78-4.75(m,1H)4.70-462(m,1H)4.61-4.56(m,1H)4.00(s,0.5H)3.94-3.91(m,1H)3.86-3.79(m,1H)3.79-3.73(m,1H),3.72-3.52(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H)3.42(s,3H)3.26-3.19(m,2H)3.16(t,J=9.2Hz,1H)2.93-2.84(m,1H)2.53-2.45(m,1H)2.34(m,5H)2.30-2.19(m,3H)1.93-1.87(m,1H)1.80-1.72(m,1H)1.70-1.64(m,1H)1.64-1.35(m,12H)1.33-1.20(m,12H)1.15(t,J=7.4Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)0.90-0.75(m,9H);MSm/z1011.6149[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３６の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－メチルベンジル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－３６（収量１４．０ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.20(t,J=7.2Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),5.84-5.79(m,1H),5.75-5.63(m,2H),5.40(d,J=4.0Hz,2H),5.09(s,2H),4.99(s,1H),4.97-4.91(m,1H),4.78-4.73(m,1H),4.64(br　s,2H),4.58(s,1H),3.92(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.66-2.56(m,1H),2.55-2.43(m,2H),2.36-2.33(m,2H),2.33(s,3H),2.27-2.23(m,2H),1.94-1.79(m,3H),1.77-1.70(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.61-1.34(m,7H),1.32-1.20(m,9H),1.16(dd,J=14.6,6.6Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.75(m,8H);MSm/z1011.6145[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３７の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－フルオロベンジル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－３７（収量２０．５ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.32-7.26(m,1H),7.13-7.01(m,2H),7.00-6.91(m,1H),5.85(s,1H),5.71(m,2H),5.40(m,2H),5.13(d,J=5.7Hz,1H),5.10(d,J=8.0Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.89(s,0.5H),4.79-4.74(m,1H),4.71-4.63(m,1H),4.62-4.55(m,1H),3.99(s,0.5H),3.94-3.92(m,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.53(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.88(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.37-2.19(m,5H),1.93-1.79(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.70-1.34(m,15H),1.32-1.17(m,11H),1.17-1.13(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=14.3Hz,1H),0.85-0.74(m,8H);MSm/z1015.5895[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３８の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－フルオロベンジル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－３８（収量１７．５ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.30-7.23(m,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),6.95(dt,J=8.3,2.3Hz,1H),5.83(td,J=10.2,2.4Hz,1H),5.70(dd,J=13.7,9.7Hz,2H),5.40(d,J=2.9Hz,2H),5.11(s,2H),4.98(s,1H),4.97-4.91(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.65(s,2H),4.59(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.23(d,J=9.2Hz,2H),3.16(t,J=9.5Hz,1H),2.79(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.48(br　s,2H),2.32(br　s,2H),2.29-2.19(m,2H),1.89(d,J=12.6Hz,3H),1.77-1.72(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.60-1.34(m,11H),1.30-1.23(m,7H),1.15(dd,J=6.9,4.0Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(m,4H),0.78(d,J=5.7Hz,4H);MSm/z1015.5908[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－３９の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（２－エチルベンジル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－３９（収量２０．０ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.32(dd,J=1.1,7.4Hz,1H),7.23(dd,J=7.2,1.4Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.17-7.13(m,1H),5.81(td,J=10.3,2.3Hz,1H),5.75-5.63(m,J=13.2,9.7Hz,2H),5.39(d,J=4.0Hz,2H),5.21-5.12(m,2H),4.96(s,1H),4.95(d,J=4.0Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.67-4.57(m,2H),4.52(s,1H),3.92(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.78(dd,J=12.6,2.6Hz,1H),2.69(q,J=7.4Hz,2H),2.64-2.57(m,1H),2.52-2.43(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.58-1.37(m,15H),1.22-1.22(m,1H),1.31-1.12(m,19H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.86(m,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1025.6302[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－４０の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－メチルフェネチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－４０（収量２３．２ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.15(t,J=7.4Hz,1H),7.05-6.95(m,3H),5.83(td,J=10.3,2.3Hz,1H),4.94(s,2H),5.40(d,J=2.9Hz,2H),4.95(d,J=10.8Hz,1H),4.94(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.62(m,2H),4.56(s,1H),4.28-4.24(m,2H),4.11(q,J=6.9Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.96-2.90(m,3H),2.82-2.77(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.49(br　s,2H),2.37-2.19(m,5H),2.31(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.60-1.35(m,15H),1.30-1.24(m,9H),1.17(dd,J=9.6,6.9Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.74(m,8H);MSm/z1025.6306[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－４１及びＩ－４２の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－フルオロフェネチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－４１（収量８．７ｍｇ，収率２３％）及び化合物Ｉ－４２（収量８．２ｍｇ，収率２２％）を得た。
（化合物Ｉ－４１）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.24-7.18(m,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),6.90-6.85(m,1H),5.88-5.83(m,1H),5.78-5.65(m,2H),5.40(m,2H),4.98-4.93(m,1H),4.80(s,1H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),4.71-4.59(m,2H),4.57(s,1H),4.25(t,J=7.2Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,4H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.90(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.87-2.82(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.38-2.19(m,5H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.49(s,8H),1.30-1.23(m,11H),1.16(d,J=6.9Hz,4H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.85-0.75(m,8H);MSm/z1029.6057[M+NH4]＋。
（化合物Ｉ－４２）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.23(dt,J=7.7,6.3Hz,1H),6.97(d,J=7.4Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),5.86(td,J=10.3,2.6Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.46-5.38(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=2.9Hz,1H),4.68-4.55(m,2H),4.61(s,1H),4.34-4.23(m,2H),3.99(s,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.97(t,J=6.9Hz,2H),2.89(dd,J=13.7,2.9Hz,1H),2.52-2.45(m,2H),2.37-2.18(m,5H),1.92-1.86(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.60-1.35(m,10H),1.30-1.23(m,8H),1.16(d,J=7.4Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.75(m,5H);MSm/z1029.6050[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－４３及びＩ－４４の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－ブロモフェネチル）ヒドロキシルアミン（２８．５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－４３（収量１０．７ｍｇ，収率２６％）及び化合物Ｉ－４４（収量１０．２ｍｇ，収率２５％）を得た。
（化合物Ｉ－４３）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.36(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14-7.10(m,2H),5.86(td,J=10.3,2.6Hz,1H),5.79-5.65(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.99-4.92(m,1H),4.79(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.61(m,2H),4.55(s,1H),4.29-4.21(m,2H),3.94(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.96-2.81(m,4H),2.53-2.45(m,2H),2.39-2.19(m,5H),1.94-1.87(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.69-1.61(m,2H),1.60-1.36(m,10H),1.33-1.23(m,11H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.86(m,1H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z1089.5251[M+NH4]＋。
（化合物Ｉ－４４）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.37-7.35(m,1H),7.33(td,J=7.0,2.2Hz,1H),7.13(s,2H),5.88-5.84(m,1H),5.78-5.66(m,2H),5.40(m,2H),4.99-4.91(m,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.54(m,2H),4.61(s,1H),4.33-4.23(m,2H),3.99(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.72-3.59(m,2H),3.52-3.41(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.5Hz,1H),2.94(dt,J=6.7,2.0Hz,2H),2.89(dd,J=13.5,2.6Hz,1H),2.52-2.44(m,2H),2.37-2.19(m,6H),1.93-1.86(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.59-1.35(m,9H),1.29-1.23(m,9H),1.16(dd,J=6.9,2.9Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.85(m,1H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z1089.5254[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－４５の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－（３－ブロモフェネチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－４５（収量２８．８ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.38-7.35(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.15-7.11(m,2H),5.83(td,J=10.3,2.6Hz,1H),5.76-5.65(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.91(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.66(d,J=2.3Hz,2H),4.56(s,1H),4.26(t,J=6.9Hz,2H),4.19(t,J=6.9Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.94-2.90(m,3H),2.79(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.48(m,2H),2.37-2.19(m,5H),1.92-1.80(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.59-1.36(m,7H),1.30-1.24(m,9H),1.15(dd,J=6.9,1.7Hz,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.86(m,1H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1089.5244[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－４６及び化合物Ｉ－４７の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、２－（アミノオキシ）酢酸１／２塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－４６（収量１１．５ｍｇ，収率３０％）及び化合物Ｉ－４７（収量１５．５ｍｇ，収率４１％）を得た。
（化合物Ｉ－４６）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.82(m,1H),5.77-5.62(m,2H),5.41-5.33(m,2H),4.99-4.91(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.68-4.52(m,4H),3.94(d,J=9.7Hz,2H),3.86-3.72(m,3H),3.71-3.60(m,3H),3.56(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.43-3.37(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.89-2.84(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.38-2.19(m,5H),1.95-1.87(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.60-1.35(m,9H),1.30-1.19(m,11H),1.15(d,J=6.9Hz,4H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.86(m,1H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z965.5586[M+NH4]＋。
（化合物Ｉ－４７）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.80(m,1H),5.78-5.64(m,2H),5.42-5.30(m,2H),5.01-4.93(m,1H),4.85-4.74(m,2H),4.68-4.42(m,4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.58-3.46(m,2H),3.44(s,3H),3.41(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.90-2.75(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.37-2.19(m,5H),2.00(br　s,1H),1.95-1.89(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.60-1.34(m,12H),1.30-1.24(m,8H),1.22-1.18(m,3H),1.17-1.12(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z965.5583[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－４８の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、２－（アミノオキシ）酢酸１／２塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－４８（収量２４．７ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.81(m,1H),5.79-5.64(m,2H),5.38(d,J=3.4Hz,1H),5.35-5.27(m,1H),5.00-4.92(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.64(br　s,2H),4.51(br　s,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,1H),3.40-3.35(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.73-2.66(m,1H),2.63-2.47(m,2H),2.37-2.19(m,4H),1.95-1.86(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.59-1.37(m,12H),1.30-1.23(m,8H),1.15(d,J=6.9Hz,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.88(s,1H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.71(m,5H);MSm/z965.5586[M+NH4]＋。
　参考例７
　２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン－１－オール塩酸塩の製造
　ＵＳ２０１２０２３８５９９Ａ１の文献を参考に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート及び２－ブロモ－２－メチルプロピオン酸エチルを原料とした３工程の変換により、２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン－１－オール塩酸塩（収量８９８ｍｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):3.39(s,1H),3.38(s,1H),1.71-1.66(m,1H),1.19(s,6H)。
　化合物Ｉ－４９の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例７にて得られた２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン－１－オール塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－４９（収量２７．４ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.84(m,1H),5.77-5.64(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.97-4.91(m,1H),4.85(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.55(m,3H),3.94-3.91(m,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.45(s,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.89(dd,J=3.2,13.5Hz,1H),2.87-2.81(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.37-2.18(m,5H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.69-1.35(m,10H),1.31-1.22(m,17H),1.20(d,J=7.4Hz,1H),1.17-1.11(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.85(m,2H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z962.5841[M+H]＋。
　化合物Ｉ－５０の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例７にて得られた２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン－１－オール塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－５０（収量２４．７ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(td,J=10.5,2.5Hz,1H),5.76-5.64(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.96(s,1H),4.94(d,J=9.7Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.66(s,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.70-3.57(m,4H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=11.7,4.3Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.29-2.19(m,2H),1.92-1.82(m,3H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.59-1.32(m,11H),1.29-1.22(m,14H),1.15(t,J=7.2Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.73(m,4H);MSm/z962.5833[M+H]＋。
　化合物Ｉ－５１の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］にて得られた、化合物Ｉ－１（２１ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２４ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸アミド（７．１μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－５１（収量１４．５ｍｇ，収率６５％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.08(br　s,1H),5.86(td,J=10.5,2.5Hz,1H),5.78-5.63(m,3H),5.46-5.40(m,1H),5.39(d,J=4.0Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.60(d,J=2.3Hz,1H),4.60-4.55(m,2H),3.97(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.41(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.7,2.9Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.37-2.19(m,5H),1.93-1.88(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.61-1.35(m,15H),1.29-1.23(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z964.5757[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－５２の製造
　［化合物Ｉ－５１の製造］における化合物Ｉ－１の代わりに、化合物Ｉ－２を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－５２（収量１４．６ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.40(br　s,1H),5.86-5.80(m,1H),5.78-5.71(m,1H),5.70-5.60(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.97(s,1H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.63(m,2H),4.58(d,J=1.7Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.70-3.58(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80-2.73(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.37-2.30(m,2H),2.29-2.17(m,2H),1.93-1.83(m,3H),1.75-1.69(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.59-1.36(m,13H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.26-1.23(m,4H),1.15(d,J=6.9Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.78(d,J=5.7Hz,4H);MSm/z964.5746[M+NH4]＋。
　参考例８
　３－（アミノオキシ）プロパン－１－オール塩酸塩の製造
　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１８），２０１８（２９），３９２０－３９２７を参考にし、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（８９１ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を原料として、目的の３－（アミノオキシ）プロパン－１－オール塩酸塩（収量４４７ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,D2O,δ):4.06(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.3Hz,2H),3.48(t,J=6.6Hz,2H),1.83-1.79(m,2H)。
　化合物Ｉ－５３の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例８にて得られた３－（アミノオキシ）プロパン－１－オール塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－５３（収量９．５ｍｇ，収率２５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.84(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.76-5.65(m,2H),5.45-5.40(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.77-4.76(m,2H),4.69-4.60(m,3H),4.27-4.19(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.61(m,6H),3.51-3.42(m,7H),3.26-3.15(m,3H),2.88-2.85(m,2H),2.50-2.49(m,2H),2.36-2.20(m,4H),1.94-1.84(m,3H),1.76-1.73(m,1H),1.68-1.36(m,17H),1.28-1.25(m,9H),1.16-1.14(m,2H),0.935-0.756(m,10H);MSm/z970.5552[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－５４の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例８にて得られた３－（アミノオキシ）プロパン－１－オール塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－５４（収量１９．４ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84-5.81(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.75-5.64(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.91(s,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.68-4.61(m,3H),4.25(t,J=5.7Hz,2H),4.18(t,J=5.7Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.60(m,7H),3.50-3.42(m,7H),3.25-3.14(m,3H),2.79(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.63-2.57(m,1H),2.51-2.47(m,2H),2.35-2.20(m,4H),1.93-1.81(m,9H),1.74-1.73(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.58-1.36(m,12H),1.28-1.24(m,6H),1.18-1.14(m,6H),0.931-0.739(m,10H);MSm/z970.5623[M+Na]＋。
　参考例９
（１）２－（２，２－ジフルオロエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　参考例１－（２）の製造おけるシクロプロピルメタノールの代わりに、２，２－ジフルオロエタン－１－オールを用い、参考例１－（２）の製造と同様の方法にて２－（２，２－ジフルオロエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量１．９４ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.89-7.85(m,2H),7.82-7.76(m,2H),6.23(tt,J=55.0,4.3Hz,1H),4.38(td,J=12.7,4.3Hz,2H)。
（２）Ｏ－（２，２－ジフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
　参考例９－（１）にて得られた２－（２，２－ジフルオロエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１．９４ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３４．２ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン－水和物（０．４１５ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。懸濁液をろ過後、濾液に対して４Ｍ　塩化水素　１，４－ジオキサン溶液（２．２４ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、エーテルを加えて懸濁液をろ過することで、Ｏ－（２，２－ジフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（収量１．５５ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):6.51-6.19(m,1H),4.33-4.16(m,2H)。
　化合物Ｉ－５５の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例９－（２）にて得られたＯ－（２，２－ジフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－５５（収量２０．４ｍｇ，収率６２％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.10-5.94(m,1H),5.89-5.82(m,1H),5.79-5.63(m,2H),5.46-5.38(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.81(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.56(m,3H),4.30-4.19(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.81(m,2H),2.54-2.46(m,2H),2.37-2.20(m,5H),1.90(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.63-1.38(m,12H),1.32-1.21(m,11H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.76(m,7H);MSm/z971.5892[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－５６の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例９－（２）にて得られたＯ－（２，２－ジフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－５６（収量３０．９ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.12-5.85(tt,J=55.0,4.3Hz,1H),5.83(dt,J=10.5,2.5Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.94(d,J=11.5Hz,1H),4.91(s,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.66(s,2H),4.62(s,1H),4.24(td,J=13.3,4.3Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.79(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.37-2.19(m,4H),1.95-1.81(m,3H),1.78-1.70(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.59-1.37(m,12H),1.29-1.24(m,7H),1.19-1.12(m,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.85-0.76(m,7H);MSm/z971.5892[M+NH4]＋。
　参考例１０
（１）２－（３，３－ジフルオロプロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　参考例１－（２）の製造おけるシクロプロピルメタノールの代わりに、３，３－ジフルオロプロパン－１－オールを用い、参考例１－（２）の製造と同様の方法にて２－（３，３－ジフルオロプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（収量４１８ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.88-7.82(m,2H),7.78-7.73(m,2H),6.27(tt,J=55.0,4.9Hz1H),4.38(t,J=6.3Hz,2H),2.39-2.27(m,2H)。
（２）Ｏ－（３，３－ジフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
　参考例１０－（２）の製造おける２－（２，２－ジフルオロエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、参考例５－（１）にて得られた２－（３，３－ジフルオロプロピル）イソインドリン－１，３－ジオンを用い、参考例４－（２）の製造と同様の方法にてＯ－（３，３－ジフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（収量２５４ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):6.16(tt,J=55.0,4.6Hz1H),4.17-4.04(m,2H),2.31-2.14(m,2H)。
　化合物Ｉ－５７の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例１０－（２）にて得られたＯ－（３，３－ジフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－５７（収量２３．１ｍｇ，収率７０％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93(t,J=55.0,4.9Hz,1H),5.89-5.83(m,1H),5.78-5.64(m,2H),5.47-5.37(m,2H),4.96(d,J=11.5Hz,1H),4.78(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.55(m,3H),4.30-4.17(m,2H),3.94(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.77(m,2H),2.55-2.44(m,2H),2.38-2.13(m,7H),1.90(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),1.80-1.71(m,1H),1.71-1.38(m,16H),1.31-1.24(m,7H),1.21(d,J=7.5Hz,1H),1.19-1.14(m,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z985.6105[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－５８の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１０－（２）にて得られたＯ－（３，３－ジフルオロプロピル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－５８（収量３１．０ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.95(tt,J=55.0,4.9Hz,1H),5.86-5.80(m,1H),5.77-5.63(m,2H),5.45-5.34(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.62(m,2H),4.61(s,1H),4.23(t,J=6.3Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.52-3.44(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.37-2.13(m,6H),1.93-1.81(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.61-1.36(m,12H),1.30-1.23(m,7H),1.16(t,J=6.3Hz,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z985.6105[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－５９の製造
　［化合物Ｉ－４６及び化合物Ｉ－４７の製造］にて得られた化合物Ｉ－４６と化合物Ｉ－４７の混合物（３０ｍｇ，０．０３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ，０．１４１ｍｍｏｌ）、２Ｍ　ジメチルアミン　ＴＨＦ溶液（６３μＬ，０．１４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４．０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－５９（収量２４．０ｍｇ，収率７８％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.82(m,1H),5.77-5.64(m,2H),5.46-5.31(m,2H),4.95(d,J=10.3Hz,1H),4.82-4.72(m,3H),4.67-4.57(m,2H),3.97-3.95(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.58(m,3H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.13(m,3H),2.97(dd,J=17.2,3.2Hz,6H),2.53-2.44(m,2H),2.37-2.18(m,5H),1.96-1.80(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.70-1.33(m,16H),1.32-1.21(m,9H),1.18-1.11(m,3H),0.96-0.72(m,11H);MSm/z992.6049[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－６０の製造
　［化合物Ｉ－４８の製造］にて得た化合物Ｉ－４８（３０ｍｇ，０．０３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ，０．１０６ｍｍｏｌ）、２Ｍ　ジメチルアミン　ＴＨＦ溶液（０．０４８ｍＬ，０．１０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５．６ｍｇ，０．０４５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物Ｉ－６０（収量２６．０ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.82(m,1H),5.75-5.64(m,2H),5.41-5.30(m,2H),5.03(d,J=1.7Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.79-4.71(m,3H),4.65(br　s,2H),3.92(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.41-3.38(m,1H),3.26-3.13(m,3H),2.98(d,J=2.3Hz,3H),2.92(d,J=1.7Hz,3H),2.80-2.73(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.37-2.18(m,5H),1.96-1.79(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.59-1.33(m,9H),1.30-1.21(m,8H),1.18-1.10(m,6H),0.94-0.86(m,4H),0.85-0.71(m,8H);MSm/z975.5793[M+H]＋。
　化合物Ｉ－６１の製造
　［化合物Ｉ－５９の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、モルホリンを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－６１（収量２８．１ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.82(m,1H),5.78-5.63(m,2H),5.46-5.33(m,2H),4.98-4.90(m,0.5H),4.78-4.75(m,2H),4.84-4.52(m,5H),3.97-3.94(m,0.5H),3.92(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.54(m,9H),3.53-3.46(m,3H),3.45-3.43(m,3H),3.43-3.41(m,3H),3.27-3.14(m,3H),2.92-2.86(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.37-2.20(m,5H),1.94-1.80(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.62-1.35(m,10H),1.30-1.22(m,11H),1.18-1.12(m,4H),0.96-0.74(m,8H);MSm/z1034.6150[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－６２の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、モルホリンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－６２（収量２６．９ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.81(m,1H),5.77-5.63(m,2H),5.42-5.33(m,2H),4.98-4.91(m,2H),4.79-4.71(m,3H),4.71-4.59(m,3H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.70-3.56(m,9H),3.54-3.45(m,3H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.12(m,3H),2.81-2.74(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.56-2.43(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.95-1.81(m,3H),1.78-1.68(m,2H),1.68-1.62(m,1H),1.60-1.34(m,9H),1.30-1.22(m,7H),1.18-1.11(m,6H),0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.73(m,8H);MSm/z1017.5884[M+H]＋。
　化合物Ｉ－６３の製造
　［化合物Ｉ－５９の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、２Ｍ　メチルアミン　ＴＨＦ溶液を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－６３（収量１３．２ｍｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.12-6.07(m,1H),5.89-5.83(m,1H),5.79-5.64(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.97-4.91(m,0.5H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.54(m,4H),3.97(s,0.5H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.58-3.51(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.88(m,1H),2.86(d,J=5.2Hz,2H),2.81(d,J=4.6Hz,1H),2.55-2.45(m,2H),2.37-2.18(m,4H),1.93-1.85(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.35(m,16H),1.32-1.22(m,10H),1.17-1.14(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z978.5889[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－６４の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、２Ｍ　メチルアミン　ＴＨＦ溶液を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－６４（収量２３．１ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.44-6.38(m,1H),5.87-5.81(m,1H),5.79-5.64(m,2H),5.45-5.36(m,2H),4.99(s,1H),4.95(d,J=10.3Hz,1H),4.82(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.64-4.54(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.23(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2.80-2.76(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.37-2.31(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.92-1.82(m,3H),1.77-1.70(m,1H),1.69-1.35(m,11H),1.30-1.24(m,8H),1.15(t,J=6.6Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.87(t,J=6.6Hz,1H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.74(m,4H);MSm/z978.5902[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－６５の製造
　［化合物Ｉ－５９の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－６５（収量２８．０ｍｇ，収率８６％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.95(d,J=8.0Hz,1H),5.89-5.83(m,1H),5.79-5.64(m,2H),5.48-5.37(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.79-4.71(m,1H),4.70-4.63(m,1H),4.61-4.51(m,3H),3.97(s,1H),3.95-3.91(m,1H),3.87-3.73(m,3H),3.72-3.59(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.94-2.88(m,1H),2.53-2.44(m,2H),2.38-2.17(m,4H),1.93-1.81(m,3H),1.74(d,J=4.6Hz,1H),1.79-1.32(m,19H),1.30-1.21(m,10H),1.21-1.11(m,7H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.86(m,1H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.74(m,4H);MSm/z1046.6510[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－６６の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－６６（収量２５．５ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.28(d,J=8.0Hz,1H),5.88-5.83(m,1H),5.80-5.65(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.99(s,1H),4.96-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.74(s,1H),4.73-4.64(m,2H),4.60-4.51(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,2H),3.78-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.92-1.81(m,5H),1.68(m,5H),1.63-1.30(m,10H),1.29-1.23(m,9H),1.21-1.09(m,10H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.87(t,J=6.9Hz,1H),0.85-0.81(m,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1029.6263[M+H]＋。
　参考例１１
　参考例６－（１）における２－ブロモエタン－１－オールの代わりに、４－ブロモブタン－１－オールを用い、参考例６－（１）、（２）及び（３）の３工程と同様の方法にて、Ｏ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ヒドロキシルアミン（収量９６６ｍｇ，３工程収率４１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):5.84(br　s,1H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),3.48(t,J=6.6Hz,2H),1.50-1.38(m,4H),0.823(s,9H),0.823(s,6H)。
　化合物Ｉ－６７の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例１１－（３）にて得られたＯ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－６７（収量３０．６ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.84(m,1H),5.75-5.65(m,2H),5.44-5.38(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.55(m,3H),4.13-3.93(m,4H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.58(m,5H),3.52-3.42(m,8H),3.25-3.14(m,3H),2.91(dt,J=13.6,3.0Hz,1H),2.53-2.47(m,2H),2.35-2.20(m,5H),1.91-1.88(m,1H),1.76-1.36(m,24H),1.28-1.14(m,13H),0.930-0.742(m,25H),0.034-0.022(m,8H);MSm/z1076.6895[M+H]＋。
　化合物Ｉ－６８の製造
　［化合物Ｉ－６７の製造］にて得られた化合物Ｉ－６７（３０．６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１２ｍＬ）に溶解した後、フッ化水素　ピリジン溶液（０．３７８ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物Ｉ－６８（収量１３．１ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.84(m,1H),5.75-5.65(m,2H),5.44-5.39(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.66-4.56(m,3H),4.16-4.09(m,2H),3.97(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.60(m,4H),3.50-3.42(m,8H),3.25-3.14(m,3H),2.90(dd,J=13.5,2.6Hz,1H),2.53-2.47(m,2H),2.35-2.20(m,4H),1.91(dd,J=12.3,4.9Hz,1H),1.77-1.36(m,24H),1.28-1.14(m,13H),0.931-0.771(m,11H);MSm/z962.5991[M+H]＋。
　化合物Ｉ－６９の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１１－（３）にて得られたＯ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－６９（収量２５．２ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84-5.81(m,1H),5.74-5.65(m,2H),5.42-5.36(m,2H),4.94-4.93(m,2H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.65(d,J=1.1Hz,1H),4.59(s,1H),4.09(t,J=6.6Hz,2H),3.92(br　s,1H),3.85-3.74(m,2H),3.68-3.59(m,4H),3.50-3.42(m,7H),3.25-3.14(m,3H),2.80(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.51-2.47(m,2H),2.36-2.20(m,4H),1.92-1.79(m,3H),1.75-1.34(m,21H),1.28-1.14(m,12H),0.929-0.769(m,21H),0.026(s,6H);MSm/z1093.7158[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－７０の製造
　［化合物Ｉ－６９の製造］にて得られた化合物Ｉ－６９（２５．２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．９２０ｍＬ）に溶解した後、フッ化水素　ピリジン溶液（０．３１１ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物Ｉ－７０（収量１５．８ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),5.76-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.95-4.93(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.66-4.62(m,3H),4.17-4.10(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.75(m,2H),3.69-3.61(m,4H),3.51-3.43(m,7H),3.28-3.15(m,3H),2.80(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),2.62-2.57(m,1H),2.51-2.48(m,2H),2.36-2.20(m,4H),1.93-1.80(m,3H),1.77-1.36(m,22H),1.28-1.15(m,12H),0.935-0.776(m,10H);MSm/z984.5617[M+Na]＋。
　参考例１２
（１）２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　国際公開第２０１３／１８６６３２号に記載の方法に準じて、２，２’－オキシビス（エタン－１－オール）（１．７３ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を原料として３工程の変換により、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量３４０ｍｇ，収率３６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.85-7.82(m,2H),7.76-7.73(m,2H),4.37-4.36(m,2H),3.88-3.86(m,2H),3.68(t,J=5.2Hz,2H),3.56(t,J=5.2Hz,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。
（２）２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールの製造
　参考例１２－（１）にて得られた２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（２９２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１１．６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）に溶解した。その溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０６２ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流し、０．５時間撹拌した。反応終了後、濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オール（収量１８５ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):5.97(s,2H),3.69(t,J=5.2Hz,2H),3.63-3.61(m,2H),3.54-3.53(m,2H),3.45(t,J=5.2Hz,2H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。
　化合物Ｉ－７１の製造
　［化合物Ｉ－６７の製造］におけるＯ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ヒドロキシルアミンの代わりに、参考例１２－（２）にて得られた２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールを用い、［化合物Ｉ－６７の製造］及び［化合物Ｉ－６８の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－７１（収量４．１ｍｇ，収率１４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.85(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.45-5.39(m,2H),4.96(d,J=9.2Hz,1H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),4.68-4.57(m,3H),4.31-4.24(m,2H),3.98(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.58(m,19H),3.26-3.15(m,3H),2.91(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.51-2.49(m,2H),2.36-2.18(m,5H),1.92(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),1.77-1.74(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.58-1.37(m,21H),1.29-1.15(m,12H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.80(m,7H);MSm/z978.5771[M+H]＋。
　化合物Ｉ－７２の製造
　［化合物Ｉ－６９の製造］におけるＯ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ヒドロキシルアミンの代わりに、参考例１２－（２）にて得られた２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールを用い、［化合物Ｉ－６９の製造］及び［化合物Ｉ－７０の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－７２（収量１２．０ｍｇ，収率４２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),5.76-5.65(m,2H),5.41-5.34(m,2H),4.97-4.93(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.65(m,3H),4.26-4.24(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.54(m,11H),3.51-3.43(m,8H),3.26-3.15(m,3H),2.80(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.64-2.47(m,4H),2.36-2.20(m,4H),1.94-1.82(m,3H),1.75-1.73(m,1H),1.66(s,3H),1.58-1.34(m,13H),1.28-1.15(m,13H),0.93-0.78(m,11H);MSm/z995.6039[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－７３の製造
　［化合物Ｉ－５９の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、２－アミノエタン－１－オールを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－７３（収量１１．７ｍｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.52(t,J=5.7Hz,1H),5.90-5.81(m,1H),5.79-5.62(m,2H),5.45-5.35(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.86-4.74(m,2H),4.71-4.62(m,2H),4.62-4.56(m,2H),3.97(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.72-3.59(m,4H),3.59-3.54(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.92-2.84(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.37-2.30(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.63-1.34(m,14H),1.33-1.21(m,11H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,3H);MSm/z1008.6011[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－７４の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、２－アミノエタン－１－オールを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－７４（収量１３．５ｍｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.82(t,J=5.4Hz,1H),5.85(d,J=9.7Hz,1H),5.79-5.64(m,2H),5.43-5.34(m,2H),5.00(s,1H),4.99-4.90(m,2H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.73-4.54(m,4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.72-3.60(m,4H),3.52-3.34(m,3H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.87-2.85(m,1H),2.82-2.75(m,3H),2.70-2.63(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.37-2.30(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.93-1.82(m,3H),1.76-1.69(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.59-1.35(m,5H),1.33-1.21(m,10H),1.18-1.11(m,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.87(t,J=6.3Hz,2H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z991.5743[M+H]＋。
　化合物Ｉ－７５の製造
　［化合物Ｉ－２２の製造］にて得られた化合物Ｉ－２２（３０ｍｇ，０．０３２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３２ｍＬ）の溶液に３７％ホルマリン（２３．８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．２ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－７５（収量６．５ｍｇ，収率２１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.82(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.83(s,0.67H),4.78-4.75(m,1H),4.70-4.54(m,2H),4.26-4.15(m,2H),3.97(s,0.33H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.91-2.81(m,2H),2.71-2.59(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.30(s,6H),2.38-2.18(m,6H),1.94-1.87(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.59-1.35(m,12H),1.27(d,J=6.9Hz,5H),1.25(d,J=6.3Hz,4H),1.20(d,J=6.9Hz,1H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z961.6001[M+H]＋。
　化合物Ｉ－７６の製造
　［化合物Ｉ－７５の製造］における化合物Ｉ－２２の代わりに、化合物Ｉ－２３を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－７６（収量１０１ｍｇ，収率３３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.81(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.40(d,J=2.9Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),4.98-4.93(m,1H),4.93(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.60(m,2H),4.21(t,J=6.0Hz,2H),3.92(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.18(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.77(dd,J=3.4,12.6Hz,1H),2.69-2.56(m,3H),2.52-2.45(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.28(s,6H),1.94-1.85(m,2H),1.85-1.79(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.59-1.35(m,13H),1.30-1.23(m,7H),1.15(t,J=6.9Hz,6H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.87(t,J=6.9Hz,1H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.73(m,4H);MSm/z961.6001[M+H]＋。
　化合物Ｉ－７７の製造
　［化合物Ｉ－２２の製造］にて得られた化合物Ｉ－２２（２５ｍｇ，０．０２６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２７ｍＬ）の溶液にトリエチルアミン（１１．１μＬ，０．０８０３ｍｍｏｌ）を加え、さらにフェニルスルホニルクロライド（４．１１μＬ，０．０３２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－７７（収量１８．９ｍｇ，収率６６％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.87-7.82(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.52-7.44(m,2H),5.90-5.83(m,1H),5.79-5.66(m,2H),5.53(t,J=6.0Hz,1H),5.46-5.36(m,2H),4.99-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.70-4.65(m,1H),4.64-4.54(m,1H),4.14-4.02(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.29-3.13(m,5H),2.84-2.76(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.38-2.17(m,5H),1.94-1.86(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.70-1.62(m,3H),1.61-1.35(m,12H),1.29-1.24(m,8H),1.20-1.13(m,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.87(t,J=6.9Hz,2H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1090.5881[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－７８の製造
　［化合物Ｉ－７７の製造］における化合物Ｉ－２２の代わりに、化合物Ｉ－２３を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－７８（収量１９．２ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.86-7.83(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.51-7.46(m,2H),5.84(td,J=2.4,10.7Hz,1H),5.79-5.64(m,2H),5.46-5.36(m,3H),4.97-4.92(m,1H),4.85(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.71-4.62(m,2H),4.12-4.04(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.41(s,3H),3.22(s,4H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.76(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),2.61-2.46(m,3H),2.37-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.76-1.71(m,1H),1.70-1.64(m,3H),1.59-1.35(m,7H),1.30-1.22(m,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),1.08(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.85(m,2H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z1090.5879[M+NH4]＋。
　参考例１３
（１）Ｏ－（オキセタン－３－イルメチル）ヒドロキシルアミンの製造
　オキセタン－３－イルメタノール（０．７５ｍＬ，９．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９３ｍＬ）に溶解した後、ビス（２－メトキシエチル）（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレートのトルエン溶液（２．２８ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．４４ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．７８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、２－（オキセタン－３－イルメトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量１．９６ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.86-7.81(m,2H),7.78-7.73(m,2H),4.89-4.84(m,2H),4.59(dt,J=4.0,6.0Hz,2H),4.47(dd,J=3.7,7.2Hz,2H),3.49-3.38(m,1H)。
（２）Ｏ－（オキセタン－３－イルメチル）ヒドロキシルアミン
　参考例１３－（１）にて得られた２－（オキセタン－３－イルメトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ヒドラジン一水和物（９１．７μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３０分撹拌した。反応液を０℃に冷却した後生じた沈殿を濾過により除去した。濾液について減圧下で溶媒を留去することで、Ｏ－（オキセタン－３－イルメチル）ヒドロキシルアミン（収量１６６ｍｇ，収率９３％）を得た。
MSm/z104.0706[M+H]＋C4H10NO2(FAB)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):4.58(d,J=6.3Hz,1H),4.57(d,J=6.3Hz,1H),4.25(t,J=6.3Hz,2H),3.71(d,J=6.3Hz,2H),3.18-3.09(m,1H)。
　化合物Ｉ－７９の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１３－（２）にて得られたＯ－（オキセタン－３－イルメチル）ヒドロキシルアミン（１４．１ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－７９（収量２５５ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.83(m,1H),5.78-5.64(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.80-4.75(m,3H),4.70-4.56(m,3H),4.53-4.46(m,2H),4.35-4.27(m,2H),4.02-4.00(m,1H),3.95(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.38-3.29(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.88(dd,J=2.9,13.7Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.37-2.28(m,3H),2.28-2.18(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.69-1.35(m,22H),1.29-1.23(m,10H),1.20(d,J=7.4Hz,1H),1.17-1.12(m,4H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.75(m,5H);MSm/z960.5689[M+H]＋。
　化合物Ｉ－８０の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１３－（２）にて得られたＯ－（オキセタン－３－イルメチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－８０（収量２５．５ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(td,J=2.3,10.3Hz,1H),5.76-5.63(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.93(d,J=11.5Hz,1H),4.88(s,1H),4.81-4.74(m,3H),4.70-4.60(m,3H),4.50(dt,J=1.4,6.2Hz,2H),4.32(d,J=6.9Hz,2H),3.92(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.37-3.29(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.77(dd,J=3.4,12.0Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.53-2.44(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.93-1.80(m,3H),1.77-1.70(m,1H),1.68-1.60(m,3H),1.59-1.34(m,10H),1.31-1.23(m,7H),1.14(dd,J=2.6,6.6Hz,6H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.71(m,4H);MSm/z977.5950[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－８１の製造
　［化合物Ｉ－７７の製造］におけるフェニルスルホニルクロライドの代わりに、イソプロピルスルホニウムクロライドを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－８１（収量３．１ｍｇ，収率１１％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(td,J=10.5,2.5Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.45-5.37(m,2H),5.01-4.97(m,1H),4.94(d,J=10.3Hz,1H),4.79(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.55(m,3H),4.24-4.16(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.41-3.35(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.19-3.11(m,2H),2.91-2.83(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.37-2.28(m,3H),2.28-2.18(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.70-1.33(m,12H),1.31-1.23(m,11H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.86(m,2H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1056.6042[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－８２の製造
　［化合物Ｉ－７８の製造］におけるフェニルスルホニルクロライドの代わりに、イソプロピルスルホニウムクロライドを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－８２（収量６．３ｍｇ，収率２３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(td,J=2.5,10.5Hz,1H),5.78-5.63(m,2H),5.44-5.35(m,2H),4.98-4.91(m,3H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.59(m,3H),4.24-4.16(m,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.41-3.37(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.19-3.10(m,2H),2.81-2.75(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.37-2.31(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.93-1.83(m,3H),1.76-1.70(m,1H),1.69-1.38(m,8H),1.35(d,J=6.9Hz,6H),1.29-1.23(m,7H),1.18-1.14(m,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.78(d,J=5.7Hz,4H);MSm/z1056.6042[M+NH4]＋。
　参考例１４
（１）２－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロプ）メトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　国際公開第２０２０／２６０８５７号に記載の方法に準じて、メチル　１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシレート（３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を原料として、２－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロプ）メトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量１．１７ｇ，収率４２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.81(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.73(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),4.18(s,2H),0.90-0.87(m,2H),0.83(s,9H),0.85-0.82(m,2H),0.17(s,6H)。
（２）２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オールの製造
　参考例１４－（１）にて得られた２－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロプ）メトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１４ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ヒドラジン一水和物（７６．９μＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３０分撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却した後生じた沈殿を濾過により除去した。濾液について減圧下で溶媒を留去することで、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタン－１－オール（収量２６１ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):3.52(s,2H),0.77(d,J=1.1Hz,9H),0.55(s,4H),0.05(d,J=1.1Hz,6H)。
　化合物Ｉ－８３及び化合物Ｉ－８４の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１４－（２）にて得られたＯ－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）ヒドロキシルアミンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーの代わりに、分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）により精製を行う事により、［化合物Ｉ－１の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－８３（収量１２．７ｍｇ，収率３４％）及び化合物Ｉ－８４（収量１６．７ｍｇ，収率４５％）を得た。
（化合物Ｉ－８３）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.81(m,1H),5.77-5.66(m,2H),5.45-5.37(m,2H),4.98-4.93(m,1H),4.83(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.49(m,3H),4.25-4.18(m,1H),4.14-4.00(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.86(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.37-2.30(m,3H),2.30-2.19(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.63-1.36(m,12H),1.30-1.23(m,10H),1.18-1.13(m,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.86-0.80(m,14H),0.78(d,J=6.3Hz,3H),0.74-0.61(m,4H),0.10(s,3H),0.10(s,3H);MSm/z1091.6815[M+NH4]＋。
（化合物Ｉ－８４）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85(td,J=2.3,10.3Hz,1H),5.76-5.64(m,2H),5.46-5.38(m,2H),4.95(d,J=9.7Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.60(s,1H),4.67-4.55(m,2H),4.23(d,J=11.5Hz,1H),4.06(d,J=11.5Hz,1H),3.96(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.60-3.53(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.90(dd,J=2.9,13.7Hz,1H),2.49(d,J=2.3Hz,2H),2.34(dd,J=4.3,12.3Hz,2H),2.23(d,J=5.7Hz,3H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.61-1.36(m,10H),1.26(dd,J=6.3,12.0Hz,8H),1.22(d,J=6.9Hz,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.85-0.81(m,13H),0.80-0.77(m,4H),0.74-0.62(m,3H),0.10(s,3H),0.10(s,3H);MSm/z1091.6815[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－８５及び化合物Ｉ－８６の製造
　［化合物Ｉ－８３及び化合物Ｉ－８４の製造］にて得られた化合物Ｉ－８３（１２．７ｍｇ，０．０１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２４ｍＬ）に溶解した後、氷冷し０℃とした。そこにフッ化水素ピリジン溶液（０．１０８ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－８５（収量４．４ｍｇ，収率５５％）及び化合物Ｉ－８６（収量１．８ｍｇ，収率１９％）を得た。
（化合物Ｉ－８５）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.79(m,1H),5.77-5.67(m,2H),5.43-5.35(m,1H),5.33-5.27(m,1H),4.69-4.54(m,3H),4.21-4.18(m,1H),4.17-4.04(m,2H),3.99(br　s,1H),3.96(s,1H),3.72-3.64(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.88(dd,J=2.9,13.7Hz,1H),2.55-2.46(m,1H),2.36-2.21(m,3H),1.92-1.83(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.69-1.46(m,15H),1.46-1.37(m,4H),1.28-1.21(m,5H),1.17(d,J=6.9Hz,4H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),0.85-0.77(m,10H),0.67-0.60(m,2H);MSm/z672.4112[M+H]＋。
（化合物Ｉ－８６）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.84(m,1H),5.77-5.64(m,2H),5.47-5.37(m,1H),4.97-4.92(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.69-4.54(m,3H),4.21-4.17(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.97(s,1H),3.96-3.93(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.49(s,3H),3.42-3.32(m,1H),3.24-3.19(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.37-2.22(m,5H),1.93-1.86(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.71-1.34(m,9H),1.32-1.22(m,8H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.86-0.83(m,5H),0.78(d,J=6.3Hz,4H),0.67-0.59(m,2H);MSm/z816.4898[M+H]＋。
　化合物Ｉ－８７及び化合物Ｉ－８８の製造
　［化合物Ｉ－８５及び化合物Ｉ－８６の製造］における化合物Ｉ－８３の代わりに、化合物Ｉ－８４を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－８７（収量５．９ｍｇ，収率５６％）及び化合物Ｉ－８８（収量３．３ｍｇ，収率２６％）を得た。
（化合物Ｉ－８７）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.80(m,1H),5.76-5.67(m,2H),5.43-5.35(m,1H),5.32-5.27(m,1H),4.68-4.56(m,3H),4.22-4.17(m,1H),4.16-4.04(m,2H),4.00(br　s,1H),3.96(s,1H),3.72-3.64(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.88(dd,J=2.9,13.7Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.37-2.21(m,3H),1.91-1.86(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.61-1.44(m,9H),1.44-1.37(m,3H),1.30-1.21(m,7H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.87(s,1H),0.85-0.74(m,10H),0.67-0.58(m,2H);MSm/z672.4112[M+H]＋。
（化合物Ｉ－８８）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(td,J=2.4,10.2Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),5.47-5.38(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.81(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.61(m,2H),4.60-4.55(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.97(s,1H),3.95(br　s,1H),3.90-3.83(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.60-3.54(m,2H),3.49(s,3H),3.42-3.30(m,1H),3.24-3.19(m,1H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.90(dd,J=2.9,13.2Hz,1H),2.56-2.44(m,2H),2.38-2.22(m,4H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.62-1.35(m,10H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.26-1.22(m,4H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.87-0.76(m,10H),0.68-0.58(m,2H);MSm/z816.4898[M+H]＋。
　化合物Ｉ－８９の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１４－（２）にて得られたＯ－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－８９（収量１７．５ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.79(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.94(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.56(m,2H),4.51(s,1H),4.20(d,J=11.5Hz,1H),4.07(d,J=11.5Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.78(dd,J=2.9,12.6Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.37-2.19(m,4H),1.93-1.86(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.57-1.35(m,6H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.25(d,J=6.3Hz,4H),1.16(d,J=3.4Hz,3H),1.15(d,J=2.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.88-0.82(m,8H),0.82-0.76(m,12H),0.73-0.64(m,4H),0.09(d,J=5.2Hz,6H);MSm/z1091.6815[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－９０及び化合物Ｉ－９１の製造
　［化合物Ｉ－８５及び化合物Ｉ－８６の製造］における化合物Ｉ－８３の代わりに、化合物Ｉ－８９を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－９０（収量６．５ｍｇ，収率５９％）及び化合物Ｉ－９１（収量２．６ｍｇ，収率２０％）を得た。
（化合物Ｉ－９０）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.82-5.77(m,1H),5.73-5.69(m,2H),5.40-5.33(m,1H),5.32-5.27(m,1H),5.03(s,1H),4.76(s,1H),4.72-4.63(m,2H),4.18-4.14(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.99(br　s,1H),3.71-3.64(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.77(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.36-2.23(m,2H),2.17(s,1H),1.91-1.83(m,3H),1.74-1.69(m,1H),1.69-1.46(m,7H),1.44-1.36(m,4H),1.27-1.23(m,2H),1.17(dd,J=1.7,6.9Hz,6H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,4H),0.80-0.76(m,6H),0.66-0.56(m,2H);MSm/z672.4112[M+H]＋。
（化合物Ｉ－９１）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(td,J=2.4,10.6Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),5.44-5.36(m,1H),5.04(s,1H),4.96-4.91(m,1H),4.81(d,J=4.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.18-4.14(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.95(br　s,1H),3.90-3.83(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.49(s,3H),3.23-3.19(m,1H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80(dd,J=4.6,11.5Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.54-2.47(m,2H),2.37-2.31(m,2H),2.29-2.22(m,2H),1.92-1.86(m,4H),1.77-1.72(m,2H),1.68-1.65(m,3H),1.59-1.36(m,10H),1.29-1.24(m,5H),1.19-1.11(m,3H),0.94-0.91(m,3H),0.86-0.76(m,6H),0.67-0.54(m,2H);MSm/z816.4907[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９２の製造
　［化合物Ｉ－８３及び化合物Ｉ－８４の製造］にて得られた化合物Ｉ－８３（１５．０ｍｇ，０．０１４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２３ｍＬ）に溶解した後、反応溶液を－１０℃に冷却した。ピリジン（０．７５ｍＬ）及びフッ化水素ピリジン溶液（０．１２５ｍＬ）を加え、同温で３０分撹拌した。さらにフッ化水素ピリジン溶液（６２．５μＬ）を加え、同温で３０分撹拌した。その後、再度フッ化水素ピリジン溶液（０．１１ｍＬ）を加え、０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－９２（収量１０．８ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.83(m,1H),5.78-5.65(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.91(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.62(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.11(d,J=6.9Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.85(m,2H),2.57-2.46(m,2H),2.39-2.19(m,5H),2.13(s,2H),1.92-1.85(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.71-1.35(m,9H),1.30-1.23(m,12H),1.20-1.13(m,4H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,2H),0.82-0.75(m,6H),0.65-0.57(m,2H);MSm/z960.5684[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９３の製造
　［化合物Ｉ－９２の製造］における化合物Ｉ－８３の代わりに、化合物Ｉ－８４を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－９３（収量１４．１ｍｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.83(m,1H),5.77-5.65(m,2H),5.47-5.38(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.68-4.62(m,1H),4.61-4.56(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.97(s,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.71-3.54(m,3H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.7,2.9Hz,1H),2.58-2.45(m,2H),2.36-2.19(m,5H),2.13(s,1H),1.93-1.86(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.70-1.35(m,13H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.24(dd,J=6.9,4.6Hz,6H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.88-0.76(m,10H),0.67-0.59(m,2H);MSm/z960.5684[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９４の製造
　［化合物Ｉ－９２の製造］における化合物Ｉ－８３の代わりに、化合物Ｉ－８９を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－９４（収量１４．８ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(td,J=10.6,2.4Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),5.44-5.36(m,2H),5.04(s,1H),4.97-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.75(s,1H),4.69-4.66(m,2H),4.18-4.13(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.59(m,3H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.51-3.38(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80(dd,J=11.7,4.3Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.37-2.18(m,5H),2.13(s,1H),1.92-1.84(m,3H),1.76-1.71(m,1H),1.68-1.35(m,10H),1.27(d,J=5.7Hz,4H),1.25(d,J=6.3Hz,4H),1.16(dd,J=10.0,7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,4H),0.83(d,J=6.9Hz,4H),0.85-0.76(m,6H),0.67-0.56(m,2H);MSm/z960.5684[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９５の製造
　［化合物Ｉ－２３の製造］にて得られた化合物Ｉ－２３（２０ｍｇ，０．０２１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２１ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．４μＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１１．９μＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６．３ｍｇ，０．０４２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－９５（収量１７．７ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.14-6.09(m,1H),5.84(td,J=10.7,2.4Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.44-5.35(m,2H),4.95(s,1H),4.95-4.91(m,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.71-4.62(m,2H),4.20-4.11(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.56-3.44(m,4H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.82-2.77(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.36-2.19(m,6H),1.92-1.84(m,4H),1.76-1.71(m,1H),1.59-1.34(m,7H),1.27(d,J=6.3Hz,5H),1.25(d,J=6.3Hz,5H),1.16(t,J=6.9Hz,7H),1.13(dd,J=6.9,1.1Hz,7H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.76(m,4H);MSm/z1003.6106[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９６の製造
　［化合物Ｉ－９５の製造］におけるイソ酪酸の代わりに、グリコール酸を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－９６（収量１７．１ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(td,J=10.9,2.3Hz,1H),5.78-5.63(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.94(s,1H),4.97-4.91(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.62(m,2H),4.28-4.15(m,2H),4.04(s,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.56(q,J=4.8Hz,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=4.9,11.2Hz,1H),2.66-2.58(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.36-2.31(m,2H),2.30-2.19(m,3H),1.93-1.81(m,3H),1.75-1.69(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.59-1.34(m,12H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.25(d,J=6.3Hz,4H),1.16(dd,J=3.7,6.6Hz,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.87(t,J=6.9Hz,1H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z991.5743[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９７の製造
　［化合物Ｉ－９５の製造］におけるイソ酪酸の代わりに、シクロプロピル酢酸を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－９７（収量１６．３ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(td,J=10.7,2.4Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.94(s,1H),4.98-4.91(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.23-4.14(m,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.45(m,6H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.81-2.76(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.32(d,J=3.4Hz,1H),2.29-2.18(m,2H),2.12(d,J=6.9Hz,2H),1.92-1.83(m,3H),1.76-1.71(m,1H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.60-1.33(m,10H),1.27(d,J=5.7Hz,4H),1.25(d,J=6.3Hz,4H),1.16(dd,J=3.7,6.6Hz,6H),0.99-0.94(m,1H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.85(m,2H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.73(m,5H),0.60-0.53(m,2H),0.16(q,J=5.2Hz,2H);MSm/z1015.6102[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９８の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、２，２，２－トリフルオロエチルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－９８（収量３６．３ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.04(t,J=6.3Hz,1H),5.86(dt,J=10.9,2.6Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.44-5.37(m,2H),5.00(s,1H),4.95-4.84(m,2H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.60(m,4H),4.13-4.02(m,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.60(m,5H),3.50-3.40(m,7H),3.25-3.14(m,3H),2.78(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.70-2.63(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.34-2.19(m,4H),1.91-1.80(m,3H),1.74-1.71(m,1H),1.67-1.64(m,1H),1.58-1.35(m,12H),1.27-1.13(m,12H),0.93-0.74(m,10H);MSm/z1046.5906[M+NH4]＋。
　参考例１５
　Ｏ－（アゼチジン－３－イル）ヒドロキシアミン２塩酸塩の製造
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），５１（１５），４６０１－４６０８を参考に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）を原料として、Ｏ－（アゼチジン－３－イル）ヒドロキシアミン２塩酸塩の粗生成物（収量６４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):9.68-9.16(m,2H),4.66(br　s,1H),4.22-3.82(m,4H);MSm/z89.0723[M+H]＋。
　化合物Ｉ－９９の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに、参考例１５にて得られたＯ－（アゼチジン－３－イル）ヒドロキシアミン２塩酸塩の粗生成物を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－９９（収量４．２ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.83(m,1H),5.78-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),5.12-5.06(m,1H),5.12-5.00(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.81(s,0.5H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.56(m,2H),4.33-4.23(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.98(s,0.5H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,3H),3.70-3.59(m,3H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.53-3.40(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,2H),2.94-2.86(m,2H),2.53-2.46(m,2H),2.37-2.19(m,5H),1.95-1.87(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.60-1.33(m,9H),1.30-1.21(m,10H),1.16(d,J=6.9Hz,4H),0.92(s,3H),0.89-0.76(m,8H);MSm/z945.5688[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１００の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１５にて得られたＯ－（アゼチジン－３－イル）ヒドロキシアミン２塩酸塩の粗生成物を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１００（収量１０．７ｍｇ，収率３３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(td,J=10.7,2.4Hz,1H),5.78-5.64(m,2H),5.39(br　s,1H),5.38-5.30(m,1H),5.10-5.03(m,1H),4.98-4.93(m,1H),4.92(s,1H),4.78-4.75(m,1H),4.66(s,2H),4.28-4.13(m,4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,3H),3.69-3.61(m,2H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.51-3.38(m,2H),3.26-3.18(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.97-1.83(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.58-1.34(m,12H),1.28-1.23(m,8H),1.16(dd,J=6.6,10.0Hz,6H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.85(m,1H),0.82(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z945.5688[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１０１の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、エチルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１０１（収量２１．８ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.45(t,J=5.7Hz,1H),5.85(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),5.44-5.33(m,2H),4.99(s,1H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.76-4.53(m,6H),3.93(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.41(m,8H),3.38-3.14(m,3H),2.80(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.51-2.47(m,1H),2.34-2.19(m,4H),1.90-1.81(m,3H),1.74-1.72(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.58-1.35(m,13H),1.27-1.10(m,17H),0.93-0.75(m,11H);MSm/z992.6066[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１０２の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、２－フルオロエチルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１０２（収量２３．１ｍｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.98(t,J=6.0Hz,1H),5.86(dt,J=10.9,2.3Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.44-5.36(m,2H),5.00(s,1H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.76-4.50(m,6H),4.46-4.40(m,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.60(m,5H),3.54-3.42(m,8H),3.25-3.14(m,3H),2.81-2.77(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.35-2.19(m,4H),1.92-1.34(m,19H),1.28-1.13(m,12H),0.93-0.742(m,10H);MSm/z1010.6110[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１０３の製造
　［化合物Ｉ－６０の製造］におけるジメチルアミンの代わりに、イプロピルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１０３（収量２４．２ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.29(d,J=8.6Hz,1H),5.85(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.44-5.38(m,2H),4.99(s,1H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.76-4.65(m,4H),4.58(dd,J=25.8,16.0Hz,2H),4.17-4.09(m,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.50-3.41(m,7H),3.25-3.14(m,3H),2.80(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.34-2.19(m,4H),1.99-1.65(m,6H),1.58-1.34(m,13H),1.27-1.10(m,19H),0.93-0.75(m,10H);MSm/z1006.6337[M+NH4]＋。
　参考例１６
　２－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造（ＭＭ１０－１８）
　参考例５－（１）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、５－ブロモペンタン－１－オールを用い、参考例５－（１）及び（２）と同様の方法にて５－（アミノオキシ）ペンタン－１－オール塩酸塩（収量３６８ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):5.84(br　s,1H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),3.48(t,J=6.6Hz,2H),1.50-1.38(m,4H),0.823(s,9H),0.823(s,6H)。
　化合物Ｉ－１０４の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１６にて得られた５－（アミノオキシ）ペンタン－１－オール塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１０４（収量９．３ｍｇ，収率２８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84-5.82(m,1H),5.75-5.64(m,2H),5.42-5.36(m,2H),4.94-4.93(m,2H),4.76(d,J=6.9Hz,1H),4.654-4.650(m,2H),4.12-4.06(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.68-3.60(m,4H),3.52-3.41(m,8H),3.26-3.15(m,3H),2.80(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.62-2.57(m,1H),2.50-2.47(m,1H),2.36-2.20(m,4H),1.92-1.14(m,51H),0.93-0.77(m,10H);MSm/z998.5876[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１０５の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、１－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン－２－オールを用い、［化合物Ｉ－１の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１０５（収量１７．４ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.84(m,1H),5.77-5.65(m,2H),5.45-5.39(m,2H),4.97-4.93(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.56(m,2H),4.03-3.93(m,4H),3.85-3.74(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.41(m,7H),3.25-3.14(m,3H),2.91-2.84(m,1H),2.51-2.47(m,1H),2.35-2.20(m,5H),1.93-1.89(m,1H),1.76-1.74(m,1H),1.68-1.34(m,15H),1.28-1.14(m,20H),0.93-0.77(m,10H);MSm/z962.5615[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１０６の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、１－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン－２－オールを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１０６（収量１９．２ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.83(m,1H),5.76-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.97-4.93(m,2H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.63(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.92(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.41(m,7H),3.25-3.14(m,3H),2.80-2.77(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.65-2.60(m,1H),2.50-2.47(m,1H),2.35-2.20(m,5H),1.93-1.82(m,3H),1.74-1.73(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.58-1.36(m,13H),1.28-1.14(m,20H),0.93-0.77(m,10H);MSm/z979.5811[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１０７の製造
　［化合物Ｉ－１の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、３－（アミノオキシ）プロパン酸塩酸塩を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１０７（収量９４．６ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.83(m,1H),5.77-5.65(m,2H),5.40(d,J=3.4Hz,1H),5.45-5.38(m,1H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.77(s,1H),4.76(br　s,0.6H),4.70-4.56(m,3H),4.30(t,J=5.7Hz,2H),3.96(s,0.4H),3.94-3.92(br　s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.52-3.46(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.82(m,2H),2.77-2.73(m,2H),2.52-2.46(m,1H),2.37-2.20(m,5H),1.92-1.87(m,3H),1.78-1.72(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.59-1.36(m,14H),1.29-1.24(m,6H),1.20-1.18(m,1H),1.15(dd,J=1.4,7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,5H);MSm/z979.5597[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１０８の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、３－（アミノオキシ）プロパン酸塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１０８（収量８５．５ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.14(br　s,1H),5.84-5.81(m,1H),5.78-5.64(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.94(brd,J=9.7Hz,1H),4.89(s,1H),4.78-4.74(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.35(t,J=5.7Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.45-3.43(m,3H),3.42-3.41(m,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80-2.74(m,4H),2.62(d,J=8.6Hz,1H),2.55-2.45(m,3H),2.36-2.18(m,5H),1.92-1.83(m,3H),1.76-1.70(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.60-1.34(m,10H),1.28-1.23(m,6H),1.16(t,J=5.7Hz,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z979.5597[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１０９の製造
　［化合物Ｉ－１０７の製造］にて得た化合物Ｉ－１０７（２５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２６ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ，０．２６０ｍｍｏｌ）、２Ｍ　メチルアミン　ＴＨＦ溶液（０．０６５ｍｌ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９．７ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１０９（収量１６．２ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.16(br　s,0.4H),5.88-5.83(m,1H),5.82(br　s,0.6H),5.78-5.64(m,2H),5.45-5.37(m,2H),4.94(brd,J=10.9Hz,1H),4.77(s,0.6H),4.76(s,1H),4.71-4.55(m,2H),4.39-4.29(m,2H),3.96(s,0.4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42-3.41(m,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.81(m,2H),2.78(d,J=5.2Hz,1.2H),2.76(d,J=5.2Hz,1.8H),2.57(t,J=6.0Hz,1H),2.53-2.47(m,2H),2.37-2.16(m,6H),1.92-1.88(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.59-1.34(m,15H),1.28-1.23(m,8H),1.19-1.17(m,1H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.82(m,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z975.5660[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１１０の製造
　［化合物Ｉ－１０８の製造］にて得た化合物Ｉ－１０８（２５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２６ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ，０．２６０ｍｍｏｌ）、２Ｍ　メチルアミン　ＴＨＦ溶液（０．０６５ｍｌ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９．７ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物Ｉ－１１０（収量１６．２ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.14(br　s,1H),5.85-5.81(m,1H),5.77-5.63(m,2H),5.44-5.35(m,2H),4.94(brd,J=9.7Hz,1H),4.90(s,1H),4.78-4.75(m,1H),4.70-4.59(m,2H),4.35(t,J=5.7Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.45-3.43(m,3H),3.42-3.41(m,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80-2.77(m,1H),2.76-2.74(m,3H),2.65-2.59(m,1H),2.55-2.47(m,3H),2.36-2.18(m,5H),1.92-1.84(m,3H),1.76-1.70(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.59-1.36(m,13H),1.28-1.23(m,7H),1.16(t,J=5.7Hz,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.76(m,4H);MSm/z1046.5776[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１１１の製造
　［化合物Ｉ－１１０の製造］におけるメチルアミンの代わりに、２，２，２－トリフルオロエチルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１１１（収量２２．５ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.47(t,J=6.3Hz,1H),5.82(td,J=2.6,10.9Hz,1H),5.78-5.63(m,2H),5.44-5.37(m,1H),5.40(d,J=4.6Hz,1H),4.94(brd,J=11.5Hz,1H),4.88(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.64(dq,J=2.3,14.1Hz,2H),4.38(t,J=5.4Hz,2H),4.04-3.96(m,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.80-2.75(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.60-2.56(m,2H),2.53-2.47(m,1H),2.36-2.31(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.93-1.84(m,4H),1.76-1.71(m,2H),1.68-1.64(m,1H),1.60-1.36(m,12H),1.28-1.24(m,7H),1.17(dd,J=4.9,6.6Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.76(m,4H);MSm/z1010.6110[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１１２の製造
　［化合物Ｉ－１０９の製造］におけるメチルアミンの代わりに、ジメチルアミンを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１１２（収量１４．０ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.83(m,1H),5.77-5.65(m,2H),5.40(d,J=4.0Hz,1H),5.46-5.37(m,1H),4.94(brd,J=1.7Hz,1H),4.78(s,0.6H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.55(m,2H),4.44-4.36(m,2H),3.96(s,0.4H),3.93(br　s,1H),3.85-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),3.01-2.92(m,6H),2.91-2.86(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.52-2.46(m,1H),2.36-2.19(m,6H),1.93-1.87(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.68-1.60(m,2H),1.59-1.35(m,12H),1.29-1.23(m,10H),1.19(d,J=7.4Hz,2H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z989.6359[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１１３の製造
　［化合物Ｉ－１１０の製造］におけるメチルアミン塩酸塩の代わりに、ジメチルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１１３（収量１７．５ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.80(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.94(brd,J=10.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.78-4.74(m,1H),4.68-4.59(m,2H),4.40(t,J=7.2Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.99(br　s,3H),2.93(br　s,3H),2.80-2.75(m,1H),2.72(q,J=6.9Hz,2H),2.63-2.54(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.36-2.18(m,5H),1.93-1.86(m,2H),1.85-1.79(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.59-1.36(m,13H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,4H),1.15(dd,J=2.6,7.2Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.75(m,4H);MSm/z989.6359[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１１４の製造
　５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（５０．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５７ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（２８．２ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）及びＯ－（プロプ－２－イン－１－イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－１１４（収量４５．４ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.94-5.90(m,1H),5.83-5.81(m,1H),5.79-5.70(m,2H),5.42-5.36(m,2H),4.96(d,J=10.9Hz,1H),4.78(d,J=2.9Hz,2H),4.77-4.64(m,3H),4.58(s,1H),4.00-3.90(m,2H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.38(t,J=2.3Hz,1H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.17Hz,1H),2.55-2.47(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.35-2.18(m,4H),1.99-1.91(m,4H),1.79-1.73(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.59-1.34(m,13H),1.29-1.22(m,7H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.81(m,4H),0.78(d,J=5.2Hz,3H);MSm/z948.5490[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１１５の製造
　５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（５０．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．１４ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（２８．２ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、塩化セシウム七水和物（２５．６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）及びＯ－アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－１１５（収量３４．０ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):6.04-5.96(m,1H),5.96-5.87(m,3H),5.80-5.69(m,1H),5.34(d,J=2.9Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),5.21-5.08(m,3H),4.81(d,J=2.9Hz,1H),4.71-4.59(m,4H),4.51(s,1H),4.01-3.96(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.75-3.60(m,3H),3.44-3.41(m,4H),3.40(s,3H),3.34(t,J=2.3Hz,1H),3.27(d,J=8.0Hz,1H),3.19(t,J=8.9Hz,1H),3.03(t,J=9.2Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.34-2.26(m,4H),2.15(dd,J=12.6Hz,2.9Hz,1H),1.94-1.84(m,4H),1.69-1.37(m,14H),1.30-1.20(m,8H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),0.87-0.78(m,4H);MSm/z950.5767[M+Na]＋。
　参考例１７
（１）２－（シクロプロピルメトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（３．２６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（１．４４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．３０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、２．２Ｍ　ジエチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート　トルエン溶液（１０．９ｍｌ，２４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、２－（シクロプロピルメトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量３．８２ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.86-7.82(m,2H),7.77-7.73(m,2H),4.04(d,J=7.5Hz,2H),1.33-1.24(m,1H),0.65-0.61(m,2H),0.34-0.31(m,2H)。
（２）Ｏ－（シクロプロピルメチル）ヒドロキシアミン塩酸塩の製造
　参考例１７－（１）にて得られた２－（シクロプロピルメトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（３．８２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５．２ｍＬ）に溶解した後、メチルヒドラジン（１．１１ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。懸濁液をろ過後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、エーテル及び４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（５．２８ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。懸濁液をろ過後、得られた固体をエーテルで洗浄することで、Ｏ－（シクロプロピルメチル）ヒドロキシアミン塩酸塩（収量０．９９２ｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):10.9-10.6(m,3H),3.81-3.78(m,2H),1.10-1.02(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.31-0.27(m,2H)。
　化合物Ｉ－１１６の製造
　［化合物Ｉ－１１５の製造］におけるＯ－アリルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１７－（２）にて得られたＯ－（シクロプロピルメチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１１６（収量４５．０ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):5.97-5.86(m,3H),5.78-5.70(m,1H),5.34(d,J=2.86Hz,1H),5.21-5.06(m,2H),4.81(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.58(m,2H),4.52(s,1H),4.01-3.98(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.75-3.63(m,3H),3.45-3.41(m,4H),3.40(s,3H),3.35-3.32(m,1H),3.27(d,J=8.6Hz,1H),3.19(t,J=8.9Hz,1H),3.03(t,J=9.2Hz,1H),2.70-2.63(m,1H),2.34-2.23(m,4H),2.18-2.11(m,1H),1.94-1.88(m,4H),1.96-1.86(m,1H),1.68-1.38(m,14H),1.31-1.13(m,11H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),0.87-0.79(m,4H),0.56-0.49(m,2H),0.30(q,J=5.5Hz,2H);MSm/z964.5845[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１１７の製造
　５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（５０．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．１４ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（２８．２ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、塩化ランタン七水和物（２５．５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）及びＯ－イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．２ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）及び分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／アセトン＝２：１）にて精製し、化合物Ｉ－１１７（収量４５．０ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):5.95-5.88(m,3H),5.78-5.69(m,1H),5.35(d,J=3.44Hz,1H),5.19-5.07(m,2H),4.81(d,J=2.9Hz,1H),4.66(q,J=13.9Hz,2H),4.50(s,1H),4.00(br　s,1H),3.91(d,J=6.9Hz,2H),3.90-3.84(m,1H),3.75-3.62(m,3H),3.46-3.41(m,4H),3.41-3.37(m,3H),3.33(t,J=2.3Hz,1H),3.27(d,J=8.0Hz,1H),3.19(t,J=8.9Hz,1H),3.03(t,J=9.2Hz,1H),2.71-2.61(m,1H),2.34-2.25(m,4H),2.18-2.11(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.94-1.87(m,4H),1.68-1.38(m,14H),1.30-1.20(m,7H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.99-0.83(m,13H),0.81(d,J=5.7Hz,4H);MSm/z966.6112[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１１８及び化合物Ｉ－１１９の製造
　３％硫酸のメタノール水溶液（１．７ｍＬ）に、化合物Ｉ－１１４（８０．０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）及び分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物Ｉ－１１８（収量１７．０ｍｇ，収率３１％）及び化合物Ｉ－１１９（収量３３．４ｍｇ，収率４９％）をそれぞれ得た。
（化合物Ｉ－１１８）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.90-5.85(m,1H),5.82-5.81(m,1H),5.77-5.68(m,2H),5.39-5.29(m,2H),4.78(d,J=2.3Hz,2H),4.75-4.70(m,1H),4.68(d,J=2.3Hz,1H),4.58(s,1H),4.01(br　s,1H),3.91(s,1H),3.70-3.64(m,1H),3.36(q,J=2.4Hz,1H),3.19(dd,J=9.2,1.7Hz,1H),2.52(ddd,J=9.3,7.0,2.6Hz,1H),2.45-2.44(m,1H),2.34-2.26(m,2H),1.99-1.93(m,4H),1.77-1.73(m,1H),1.67-1.59(m,4H),1.57-1.40(m,8H),1.34(t,J=11.7Hz,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.87-0.78(m,7H);MSm/z660.4483[M+Na]＋。
（化合物Ｉ－１１９）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93-5.89(m,1H),5.82(dd,J=2.3,1.2Hz,1H),5.79-5.68(m,2H),5.38(t,J=4.9Hz,1H),4.96(dt,J=10.9,1.7Hz,1H),4.81(d,J=3.4Hz,1H),4.78(d,J=2.3Hz,2H),4.76-4.63(m,2H),4.58(s,1H),3.95(br　s,1H),3.92(s,1H),3.86(dd,J=9.2,6.3Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.48(s,3H),3.38(t,J=2.3Hz,1H),3.22(d,J=7.5Hz,1H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.60(br　s,1H),2.56-2.48(m,1H),2.45-2.43(m,1H),2.36-2.20(m,3H),2.12(s,1H),2.03-1.92(m,4H),1.80-1.74(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.57-1.36(m,12H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.87-0.80(m,4H),0.78(d,J=5.7Hz,3H);MSm/z804.5444[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１２０の製造
　［化合物Ｉ－１１７の製造］におけるＯ－イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｏ－エチルヒドロキシアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１２０（収量１１．７ｍｇ，収率２０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93-5.91(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),5.831-5.827(m,1H),5.79-5.69(m,2H),5.42-5.36(m,2H),4.98(d,J=11.5Hz,1H),4.77-4.65(m,3H),4.64(s,1H),4.31(t,J=2.3Hz,2H),3.99(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.74(m,4H),3.69-3.59(m,2H),3.50-3.42(m,7H),3.67-3.36(m,1H),3.26-3.14(m,3H),2.53-2.94(m,2H),2.35-2.20(m,4H),1.98-1.94(m,4H),1.77-1.75(m,1H),1.67-1.35(m,16H),1.27-1.25(m,7H),1.17-1.15(m,2H),0.94-0.78(m,11H);MSm/z949.5826[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１２１の製造
　［化合物Ｉ－１１７の製造］におけるＯ－イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例５－（２）にて得られたＯ－（２－ヒドロキシエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１２１（収量２１．９ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93-5.88(m,1H),5.79-5.77(m,1H),5.76-5.70(m,2H),5.42-5.35(m,2H),5.00-4.94(m,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.63(m,2H),4.60(s,1H),4.39-4.29(m,2H),3.94(br　s,1H),3.91(s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.59(m,4H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.39-3.37(m,1H),3.36(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.55-2.46(m,2H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.93(d,J=2.3Hz,3H),1.80-1.73(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.68-1.33(m,7H),1.32-1.23(m,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.90-0.83(m,6H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z946.5528[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１２２の製造
　［化合物Ｉ－１１７の製造］におけるＯ－イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例５－（２）にて得られたＯ－（２－メトキシエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１２２（収量２１．９ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93-5.88(m,1H),5.79-5.77(m,1H),5.76-5.70(m,2H),5.42-5.35(m,2H),5.00-4.94(m,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.63(m,2H),4.60(s,1H),4.39-4.29(m,2H),3.94(br　s,1H),3.91(s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.59(m,4H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.39-3.37(m,1H),3.36(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.55-2.46(m,2H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.93(d,J=2.3Hz,3H),1.80-1.73(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.68-1.33(m,7H),1.32-1.23(m,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.90-0.83(m,6H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z946.5528[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１２３の製造
　［化合物Ｉ－１１７の製造］におけるＯ－イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例８にて得られた３－（アミノオキシ）プロパン－１－オール塩酸塩を用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１２３（収量１５．９ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93-5.88(m,1H),5.81-5.78(m,1H),5.77-5.66(m,2H),5.42-5.34(m,2H),4.99-4.92(m,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.73-4.68(m,1H),4.66-4.61(m,1H),4.54(s,1H),4.36(t,J=5.7Hz,2H),3.98-3.94(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,3H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.34(t,J=2.3Hz,1H),3.26-3.19(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.59(br　s,1H),2.54-2.47(m,1H),2.36-2.18(m,4H),2.00-1.91(m,6H),1.77-1.72(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.58-1.33(m,11H),1.29-1.23(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.83(m,1H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z968.5347[M+Na]＋。
　５－［（カルボキシメトキシ）イミノ］－イベルメクチンＢ１ａの製造
　［化合物Ｉ－１１７の製造］におけるＯ－イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、２－（アミノオキシ）酢酸１／２塩酸塩を用い同様の方法にて５－［（カルボキシメトキシ）イミノ］－イベルメクチンＢ１ａ（収量１０８ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):6.27-6.22(m,1H),6.23-6.16(m,1H),6.01-5.85(m,2H),5.78-5.66(m,1H),5.33(d,J=3.4Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),5.20-4.98(m,2H),4.81-4.74(m,1H),4.71-4.54(m,4H),4.00-3.96(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.75-3.60(m,3H),3.43-3.41(m,1H),3.40(s,3H),3.38(s,3H),3.34-3.31(m,1H),3.30-3.27(m,2H),3.26-3.21(m,1H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),3.01(t,J=8.9Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.33-2.23(m,4H),2.16-2.09(m,1H),1.92-1.87(m,3H),1.85-1.80(m,1H),1.68-1.36(m,9H),1.35-1.26(m,1H),1.26-1.22(m,4H),1.21(d,J=6.3Hz,4H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.98-0.91(m,3H),0.91-0.76(m,7H)。
　化合物Ｉ－１２４の製造
　５－［（カルボキシメトキシ）イミノ］－イベルメクチンＢ１ａ（２４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．２５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２２μＬ，０．１２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４．５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。その後、２Ｍ　メチルアミン　ＴＨＦ溶液（３８μＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール系）で精製し、化合物Ｉ－１２４（収量６．２ｍｇ，収率２５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.05(br　s,1H),5.89-5.83(m,1H),5.82-5.66(m,2H),5.46-5.35(m,2H),5.00-4.93(m,1H),4.80-4.70(m,4H),4.68-4.59(m,2H),4.16-4.02(m,1H),3.94(br　s,1H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.70-3.58(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.44-3.42(m,3H),3.42-3.41(m,3H),3.38-3.32(m,1H),3.28-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.76(m,3H),2.59-2.48(m,2H),2.38-2.18(m,4H),2.01-1.95(m,1H),1.92(br　s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.71-1.34(m,8H),1.29-1.21(m,9H),1.16(d,J=5.7Hz,4H),0.95-0.91(m,3H),0.87-0.76(m,9H);MSm/z976.5746[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１２５の製造
　［化合物Ｉ－１２４の製造］におけるメチルアミンの代わりに、塩化アンモニウムを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１２５（収量３．３ｍｇ，収率１２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.04(q,J=4.6Hz,1H),5.97-5.92(m,1H),5.87-5.84(m,1H),5.81-5.68(m,2H),5.43-5.34(m,2H),5.00-4.93(m,1H),4.79-4.60(m,6H),4.13-4.06(m,1H),4.10(d,J=6.9Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.78(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.49-3.43(m,1H),3.42-3.41(m,3H),3.41-3.39(m,3H),3.35-3.32(m,1H),3.25-3.18(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.36-2.17(m,5H),2.03-2.01(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.91(s,3H),1.79-1.73(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.59-1.31(m,12H),1.28-1.21(m,9H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,2H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.76(m,4H);MSm/z962.5589[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１２６の製造
　［化合物Ｉ－１１７の製造］におけるＯ－イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１３－（２）にて得られたＯ－（オキセタン－３－イルメチル）ヒドロキシルアミンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１２６（収量５．５ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.95-5.86(m,1H),5.81-5.77(m,1H),5.77-5.69(m,2H),5.43-5.34(m,2H),5.00-4.93(m,1H),4.80-4.75(m,3H),4.74-4.63(m,2H),4.57-4.49(m,3H),4.43(d,J=6.9Hz,2H),4.01(s,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.40-3.34(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.55-2.47(m,2H),2.37-2.31(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.90(s,3H),1.79-1.74(m,1H),1.68-1.40(m,7H),1.40-1.33(m,2H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.26-1.24(m,5H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,4H),0.83-0.76(m,5H);MSm/z958.5528[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１２７の製造
　［化合物Ｉ－８９の製造］における３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａの代わりに、５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａを用い、［化合物Ｉ－８９の製造］及び［化合物Ｉ－９２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１２７（収量４．０ｍｇ，収率１５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93(td,J=2.4,10.6Hz,1H),5.84-5.82(m,1H),5.80-5.68(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.97(brd,J=9.7Hz,1H),4.79-4.73(m,2H),4.69(s,1H),4.68-4.64(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.10(d,J=12.0Hz,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.40-3.36(m,1H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.56-2.49(m,1H),2.37-2.19(m,5H),2.00-1.93(m,5H),1.79-1.74(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.60-1.34(m,9H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.25(d,J=6.3Hz,5H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),1.19-1.14(m,1H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.88-0.84(m,4H),0.84-0.75(m,7H),0.63-0.60(m,2H);MSm/z1089.6658[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１２８の製造
　［化合物Ｉ－７８の製造］におけるフェニルスルホニルクロライドの代わりに、トリフルオロメチルスルホン酸無水物を用い、［化合物Ｉ－７８の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１２８（収量９．７ｍｇ，収率３４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.61(t,J=5.4Hz,1H),5.86(d,J=10.9Hz,1H),5.81-5.74(m,1H),5.72-5.65(m,1H),5.46-5.38(m,2H),5.00(s,1H),4.96(br　d,J=11.5Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.65(m,2H),4.32-4.19(m,2H),3.95(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.56-3.47(m,3H),3.46(s,3H),3.44(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.80(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),2.73-2.64(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.35(dd,J=12.3,4.3Hz,2H),2.32-2.20(m,2H),1.96-1.82(m,4H),1.77-1.71(m,1H),1.68(d,J=11.5Hz,1H),1.60-1.39(m,13H),1.29(d,J=5.7Hz,3H),1.28-1.25(m,4H),1.18(t,J=6.0Hz,6H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.77(m,4H);MSm/z1082.5459[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１２９の製造
　［化合物Ｉ－６４の製造］にて得られた化合物Ｉ－６４（０．１８０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．７ｍＬ）に溶解した後、ジメチルスルホキシド（１．３３ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４７０ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）を順次加えた。その後、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．２６８ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－１２９（収量０．１６７ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.49-6.39(m,1H),5.97-5.83(m,1H),5.82-5.67(m,2H),5.54(s,1H),5.48-5.37(m,1H),5.00(s,1H),4.97(d,J=9.7Hz,1H),4.80(d,J=3.4Hz,1H),4.76-4.66(m,2H),4.68-4.57(m,2H),4.43(q,J=6.3Hz,1H),4.21(dd,J=11.5,6.3Hz,1H),3.96(br　s,1H),3.94-3.86(m,1H),3.78-3.64(m,2H),3.53(s,3H),3.47(s,3H),3.35(t,J=9.2Hz,1H),3.23(d,J=7.5Hz,1H),2.88-2.77(m,4H),2.74-2.64(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.52(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.32-2.22(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.98-1.81(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.68(d,J=12.6Hz,1H),1.62-1.39(m,13H),1.34-1.23(m,6H),1.20-1.14(m,6H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z976.5746[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１３０の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］において得られた化合物Ｉ－２（５０．０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１２ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９３．０ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－クロロプロパン－１，２－ジオール（０．０３７５ｍＬ，０．４４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８４２ｍｇ，５．６２μｍｏｌ）を室温で順次加え、１００℃で１２日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２：１）で精製し、化合物Ｉ－１３０（収量４．６０ｍｇ，収率５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.83(m,1H),5.79-5.66(m,2H),5.46-5.38(m,2H),4.99-4.92(m,2H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.24-4.14(m,2H),4.04-3.92(m,1H),3.95(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.78(dq,J=9.5,6.2Hz,1H),3.73-3.60(m,4H),3.53-3.47(m,1H),3.46(s,3H),3.44(s,3H),3.28-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.38-2.20(m,5H),2.15-2.10(m,1H),1.94-1.84(m,3H),1.77-1.73(m,1H),1.70-1.37(m,15H),1.31-1.25(m,6H),1.21-1.14(m,6H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.78(m,4H);MSm/z986.5457[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１３１の製造
　［化合物Ｉ－１２９の製造］にて得られた化合物Ｉ－１２９（０．５００ｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製することで化合物Ｉ－１３１（収量０．４３５ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.42(q,J=4.6Hz,1H),5.90-5.82(m,1H),5.79-5.66(m,2H),5.46-5.37(m,2H),4.99(s,1H),4.96(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.65-4.56(m,2H),3.99-3.90(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.72-3.64(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.25(t,J=9.2Hz,1H),3.22(d,J=9.2Hz,1H),2.89-2.77(m,4H),2.70-2.62(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.30-2.16(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.93-1.82(m,4H),1.78-1.70(m,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),1.62-1.34(m,13H),1.31-1.21(m,7H),1.17-1.11(m,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z978.5912[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１３２の製造
　［化合物Ｉ－４８の製造］にて得た化合物Ｉ－４８（２５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５３ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）、５－アミノピリミジン（１０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）及び５０％プロピルホスホン酸無水物酢酸エチル溶液（０．０６２ｍＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチル／ヘキサンの混合溶液で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物Ｉ－１３２（収量１９．５ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):9.07(s,2H),8.88(s,1H),5.93-5.86(m,2H),5.79-5.67(m,1H),5.34-5.31(m,1H),5.19-5.10(m,2H),4.96(s,1H),4.80-4.77(m,1H),4.71(d,J=5.2Hz,4H),3.98(br　s,1H),3.91-3.83(m,1H),3.74-3.61(m,3H),3.40(s,3H),3.39(s,3H),3.44-3.37(m,1H),3.25(br　d,J=8.6Hz,1H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),3.01(t,J=9.2Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.32-2.25(m,4H),2.04-2.00(m,1H),1.94-1.79(m,3H),1.63-1.44(m,12H),1.28-1.19(m,8H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.12(d,J=6.3Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.86(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z1025.5698[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１３３の製造
　［化合物Ｉ－２３の製造］にて得た化合物Ｉ－２３（２０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４５ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．０１１ｍＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）及び２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　メチルカーバメート（４．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール系）で精製し、化合物Ｉ－１３３（収量１６．１ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.44-5.33(m,2H),4.98-4.91(m,2H),4.76(br　d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.57(m,2H),4.23-4.09(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.71-3.57(m,2H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.52-3.43(m,2H),3.29-3.18(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.85-2.77(m,1H),2.73(s,3H),2.68-2.56(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.37-2.30(m,2H),2.30-2.16(m,2H),1.96-1.76(m,3H),1.78-1.69(m,1H),1.66(d,J=12.60Hz,1H),1.59-1.35(m,13H),1.31-1.23(m,8H),1.16(d,J=6.87Hz,5H),0.91(t,J=7.45Hz,3H),0.83(d,J=6.87Hz,3H),0.81-0.74(m,4H);MSm/z990.5902[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１３４の製造
　［化合物Ｉ－１３３の製造］における化合物Ｉ－２３の代わりに［化合物Ｉ－１１の製造］にて得た化合物Ｉ－１１を用い、［化合物Ｉ－１３３の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１３４（収量４．６ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.80(m,1H),5.76-5.63(m,2H),5.43-5.33(m,2H),4.98-4.89(m,2H),4.78-4.60(m,4H),4.34-4.20(m,4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.52-3.38(m,8H),3.27-3.13(m,3H),2.81-2.73(m,4H),2.64-2.54(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.95-1.78(m,4H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.59-1.34(m,7H),1.31-1.23(m,8H),1.19-1.10(m,7H),0.96-0.88(m,3H),0.87-0.72(m,8H);MSm/z991.5743[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１３５の製造
　［化合物Ｉ－１３３の製造］における２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　メチルカーバメートの代わりに２－イソシアネートプロパンを用い、［化合物Ｉ－１３３の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１３５（収量１９．７ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(dd,J=10.31,2.29Hz,1H),5.76-5.64(m,2H),5.41-5.35(m,2H),4.98-4.90(m,2H),4.76(br　s,1H),4.69-4.60(m,2H),4.18-4.09(m,2H),3.93(br　s,1H),3.84-3.72(m,3H),3.69-3.59(m,2H),3.49-3.38(m,8H),3.38-3.32(m,1H),3.26-3.12(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.35-2.18(m,4H),1.94-1.81(m,3H),1.73(d,J=10.31Hz,1H),1.65(d,J=10.31Hz,1H),1.58-1.35(m,11H),1.28-1.22(m,7H),1.18-1.12(m,6H),1.12-1.07(m,6H),0.96-0.89(m,3H),0.89-0.80(m,4H),0.80-0.72(m,4H);MSm/z1018.6223[M+NH4]＋。
　参考例１８
（１）（Ｓ）－２－（（５－オキソピロリジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの製造
　２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．６６ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、２．２Ｍ　ジエチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート　トルエン溶液（９．５５ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、（Ｓ）－２－（（５－オキソピロリジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量０．３００ｇ，収率１２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)：7.88-7.85(m,2H),7.80-7.78(m,2H),5.12-5.08(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.80-2.69(m,2H)。
（２）（Ｓ）－４－（アミノオキシ）ピロリジン－２－オンの製造
　参考例１８－（１）にて得られた（Ｓ）－２－（（５－オキソピロリジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（収量０．３００ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．２ｍＬ）に溶解した後、メチルヒドラジン（０．０７１０ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。懸濁液をろ過後、減圧下で溶媒を留去することで、（Ｓ）－４－（アミノオキシ）ピロリジン－２－オン（収量０．１２０ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)：4.43-4.41(m,1H),3.56-3.49(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.41-2.37(m,1H)。
　化合物Ｉ－１３６の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１８－（２）にて得られた（Ｓ）－４－（アミノオキシ）ピロリジン－２－オンを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１３６（収量１２．８ｍｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.90-5.80(m,1H),5.79-5.65(m,3H),5.45-5.37(m,2H),4.99-4.93(m,2H),4.90-4.86(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.70-4.58(m,2H),3.94(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,3H),3.58-3.46(m,2H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.76(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.57-2.46(m,2H),2.38-2.19(m,5H),1.95-1.82(m,4H),1.79-1.72(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.60-1.37(m,12H),1.31-1.24(m,8H),1.21-1.14(m,5H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z973.5626[M+H]＋。
　参考例１９
　Ｏ－アミノ－Ｄ－セリン二塩酸塩の製造
　（Ｒ）－４－アミノイソオキサゾリジン－３－オン（０．１０２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２．５０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で１９時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、Ｏ－アミノ－Ｄ－セリン二塩酸塩（収量０．２２２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)：4.60-4.51(m,2H),4.49-4.47(m,1H)。
　化合物Ｉ－１３７の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例１９にて得られたＯ－アミノ－Ｄ－セリン二塩酸塩を用い、同様の方法にて、化合物Ｉ－１３７（収量４８．２ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ)：5.94-5.82(m,2H),5.78-5.69(m,1H),5.34(d,J=2.9Hz,1H),5.20-5.10(m,2H),4.85(s,1H),4.80(d,J=2.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.51(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),4.34(dd,J=12.0,7.5Hz,1H),3.99(br　s,1H),3.93-3.83(m,2H),3.79-3.62(m,3H),3.45-3.42(m,4H),3.46-3.41(m,1H),3.42(m,3H),3.40(s,3H),3.32-3.25(m,3H),3.19(t,J=8.9Hz,1H),3.03(t,J=9.2Hz,1H),2.81(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.34-2.25(m,4H),2.06-2.01(m,1H),1.95-1.79(m,3H),1.43-1.40(m,1H),1.71-1.37(m,13H),1.33-1.20(m,9H),1.20-1.13(m,6H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.81(d,J=5.7Hz,4H);MSm/z977.5604[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１３８の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに、［化合物Ｉ－１３７の製造］にて得られた化合物Ｉ－１３７を、５－アミノピリミジンの代わりに、メチルアミン塩酸塩をそれぞれ用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１３８（収量２．４６ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):5.92-5.82(m,2H),5.76-5.69(m,1H),5.35(d,J=3.4Hz,1H),5.20-5.11(m,2H),4.81-4.79(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.34-4.17(m,2H),3.99(br　s,1H),3.93-3.84(m,1H),3.75-3.61(m,4H),3.46-3.43(m,1H),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.28-3.24(m,1H),3.19(t,J=8.9Hz,1H),3.03(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.78(m,1H),2.77-2.72(m,3H),2.69-2.52(m,2H),2.34-2.26(m,4H),2.07-2.01(m,1H),1.92-1.75(m,3H),1.67-1.38(m,12H),1.31-1.24(m,7H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.14(d,J=6.3Hz,3H),0.96(t,J=7.4Hz,3H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.69(m,4H);MSm/z990.5907[M+H]＋。
　参考例２０
（１）メチル（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエートの製造
　参考例１８－（１）における（Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オンの代わりに、メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエートを用いる事により、参考例１８－（１）と同様の方法にて、メチル（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（収量１．９１ｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR（500MHz,CDCl3,δ）：7.86-7.83(m,2H),7.77-7.74(m,2H),4.87(q,J=6.9Hz,1H),3.79(s,3H),1.65(d,J=6.9Hz,3H)。
（２）メチル（Ｒ）－２－（アミノオキシ）プロパノエートの製造
　参考例１８－（２）における（Ｓ）－２－（（５－オキソピロリジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、参考例２０－（２）にて得られたメチル（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエートを用いる事により、参考例１８－（２）と同様の方法にて、メチル（Ｒ）－２－（アミノオキシ）プロパノエート（収量０．８９２ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR（500MHz,CDCl3,δ）：4.45(q,J=6.9Hz,1H),3.80(s,3H),1.47(d,J=7.4Hz,3H)。
　化合物Ｉ－１３９の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例２０－（２）にて得られたメチル（Ｒ）－２－（アミノオキシ）プロパノエートを用い、同様の方法にて、化合物Ｉ－１３９（収量２５．８ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR（500MHz,CDCl3,δ）：5.91-5.80(m,1H),5.77-5.66(m,2H),5.46-5.36(m,2H),5.01(s,1H),4.98-4.93(m,1H),4.80-4.53(m,5H),3.94(br　s,1H),3.88-3.75(m,2H),3.73(s,3H),3.71-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,2H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.78(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.50(br　s,1H),2.39-2.20(m,5H),1.98-1.81(m,3H)1.76(br　s,1H),1.71-1.62(m,1H)1.59-1.39(m,16H),1.32-1.22(m,12H),1.19-1.14(m,3H),1.13-1.10(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.90-0.75(m,9H);MSm/z993.5910[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１４０の製造
　［化合物Ｉ－１３９の製造］にて得られた化合物Ｉ－１３９（１３．８ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（５．７３ｍｇ，０．０８４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４７ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）及び１．４Ｍ　トリメチルアルミニウム　ヘキサン溶液（０．０６１ｍＬ，０．０８４９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物Ｉ－１４０（収量７．３５ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.52-6.37(m,1H),5.71(s,2H),5.40(d,J=3.4Hz,2H),4.94(s,2H),4.73-4.60(m,4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.79(d,J=5.2Hz,2H),2.85-2.78(m,3H),2.77-2.72(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.36-2.19(m,4H),1.91(s,4H),1.81-1.36(m,15H),1.26(dd,J=10.9,6.3Hz,7H),1.16(dd,J=6.9,4.6Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.73(m,4H);MSm/z992.6062[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１４１の製造
　［化合物Ｉ－４８の製造］にて得た化合物Ｉ－４８（２５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５３ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．１９０ｍｍｏｌ）、２－アミノピラジン（１２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１．６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）及び１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．２０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチル／ヘキサンの混合溶液で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－１４１（収量６．１ｍｇ，収率１９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.55(d,J=2.86Hz,1H),9.04-8.99(m,1H),8.38-8.33(m,1H),8.32-8.26(m,1H),5.93-5.85(m,1H),5.80-5.68(m,2H),5.43-5.35(m,2H),5.10-5.02(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.80-4.73(m,4H),3.95(br　s,1H),3.85-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.56-3.55(m,1H),3.49-3.38(m,7H),3.27-3.19(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.38-2.17(m,5H),1.94-1.82(m,3H),1.79-1.71(m,1H),1.69-1.37(m,6H),1.30-1.21(m,9H),1.20-1.09(m,7H),0.98-0.73(m,12H);MSm/z1025.5698[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１４２の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、３－アミノ－１，２，４－トリアゾールを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１４２（収量４．０ｍｇ，収率６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.73-7.80(m,0.5H),7.43-7.49(m,0.5H),6.37-6.55(m,1H),5.81-5.93(m,1H),5.66-5.79(m,2H),5.34-5.46(m,2H),5.27-5.34(m,1H),5.08(d,J=5.7Hz,1H),4.89-5.02(m,1H),4.81-4.85(m,1H),4.74-4.81(m,2H),4.59-4.74(m,2H),3.89-3.98(m,1H),3.74-3.85(m,2H),3.60-3.71(m,2H),3.47-3.52(m,1H),3.43-3.47(m,3H),3.40-3.42(m,3H),3.19-3.28(m,2H),3.12-3.19(m,1H),2.69-2.84(m,2H),2.59-2.68(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.19-2.36(m,4H),2.03-2.08(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.71-1.79(m,1H),1.61-1.68(m,1H),1.36-1.59(m,10H),1.23-1.29(m9,H),1.11-1.18(m,6H),0.89-0.95(m,3H),0.84(dd,J=6.9,1.7Hz,3H),0.76-0.80(m,4H);MSm/z1014.5651[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１４３の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、ピリジン－３－イル－メチルアミンを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１４３（収量３１．０ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.72(br　s,1H),8.64(d,J=4.6Hz,1H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.48(dd,J=6.6Hz,1H),7.30(br　s,1H),5.85-5.80(m,1H),5.77-5.63(m,2H),5.38(d,J=3.4Hz,1H),5.35-5.29(m,1H),5.00(s,1H),4.98-4.86(m,2H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.67-4.59(m,5H),4.46(dd,J=15.2,5.4Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.84-3.74(m,2H),3.68-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.73(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.66-2.55(m,2H),2.55-2.42(m,2H),2.35-2.18(m,4H),1.94-1.85(m,1H),1.88-1.70(m,2H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.57-1.35(m,9H),1.29-1.21(m,10H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),1.12-1.09(m,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.76(m,4H);MSm/z1038.589[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１４４の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、ピリジン－２－イル－メチルアミン（０．５５８ｍＬ，０．９４９ｍｍｏｌ）を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１４４（収量３０３ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.69-8.65(m,1H),7.98-7.86(m,1H),7.76-7.64(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.49-7.36(m,1H),5.97-5.91(m,1H),5.81-5.68(m,2H),5.43-5.39(m,1H),5.36-5.27(m,1H),5.10(s,1H),4.97(d,J=10.6Hz,1H),4.87-4.80(m,1H),4.78(d,J=3.5Hz,1H),4.76-4.58(m,4H),3.94(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.72-3.60(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.46-3.44(m,3H),3.43(s,3H),3.30-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.81(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.56-2.48(m,2H),2.38-2.17(m,5H),2.06-2.04(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.94-1.71(m,2H),1.68-1.65(m,1H),1.59-1.31(m,11H),1.31-1.24(m,9H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.07(d,J=6.9Hz,3H),0.95-0.91(m,3H),0.87-0.84(m,3H),0.82-0.77(m,4H);MSm/z1038.5884[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１４５の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．９２９ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１４５（収量２９４ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.95(br　s,1H),7.28-7.27(m,1H),6.72(d,J=1.7Hz,1H),5.91(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.81-5.68(m,2H),5.43-5.34(m,2H),5.08(s,1H),4.99(br　d,J=11.0Hz,1H),4.80-4.67(m,5H),3.95(br　s,1H),3.88-3.85(m,3H),3.85-3.76(m,2H),3.73-3.60(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=8.9Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.38-2.20(m,5H),2.05(s,1H),1.97-1.86(m,3H),1.81-1.74(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.61-1.36(m,10H),1.31-1.24(m,8H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z1027.5848[M+H]＋。
　参考例２１
　５－（クロロメチル）ピリミジンの製造
　ピリミジン－５－イル－メタノール（１１ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１１ｍＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分撹拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去し、５－（クロロメチル）ピリミジンを粗生成物として得た。
　化合物Ｉ－１４６の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］において得られた化合物Ｉ－２（３０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６７ｍＬ）に溶解した後、参考例２１にて得られた５－（クロロメチル）ピリミジン及び炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。さらに７０℃に昇温して１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール系）で精製し、化合物Ｉ－１４６（収量１５．０ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.17(s,1H),8.77(s,2H),5.83(dt,J=10.5,2.5Hz,1H),5.76-5.61(m,2H),5.42-5.36(m,2H),5.16-5.11(m,2H),4.95-4.90(m,2H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.71-4.59(m,3H),3.92(br　s,1H),3.82(dd,J=9.7,6.3Hz,1H),3.80-3.73(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.28-3.18(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.77(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.48(ddd,J=9.6,7.0,2.3Hz,1H),2.36-2.18(m,6H),1.92-1.82(m,3H),1.77-1.69(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.58-1.35(m,9H),1.29-1.23(m,8H),1.14(t,J=6.9Hz,7H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.73(m,4H);MSm/z982.5637[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１４７の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン（０．０１５ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１４７（収量２７．７ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.44(s,1H),7.37(s,1H),6.74(t,J=5.7Hz,1H),5.81(dt,J=11.0,2.5Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),5.69-5.62(m,1H),5.43-5.36(m,2H),4.97-4.93(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.55(m,5H),4.40(dd,J=14.9,6.3Hz,1H),4.21(dd,J=14.9,5.2Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.90-3.88(m,3H),3.84-3.75(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.74(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.36-2.31(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.90-1.82(m,3H),1.79-1.67(m,3H),1.59-1.36(m,12H),1.26(dd,J=10.9,6.3Hz,7H),1.17-1.14(m,3H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.75(m,4H);MSm/z1041.5997[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１４８の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、オキサゾール－２－アミン（１３ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１４８（収量５．５ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.61(br　s,1H),7.45(d,J=1.0Hz,1H),7.03(d,J=1.1Hz,1H),5.90(dt,J=10.9,2.4Hz,1H),5.82-5.68(m,2H),5.47-5.38(m,2H),5.11-5.03(m,2H),4.96(br　d,J=10.3Hz,1H),4.81-4.72(m,4H),3.95(br　s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.46(s,3H),3.43(s,3H),3.29-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.78(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.38-2.20(m,4H),1.97-1.84(m,3H),1.79-1.73(m,1H),1.70-1.38(m,11H),1.32-1.28(m,4H),1.28-1.23(m,5H),1.17(t,J=6.9Hz,6H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.75(m,8H);MSm/z1014.5522[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１４９の製造
　［化合物Ｉ－１３９の製造］において得られた化合物Ｉ－１３９（０．７２８ｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（２．２４ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。その後室温まで昇温し、２時間４５分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物Ｉ－１４９（収量０．４９５ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.94-5.80(m,1H),5.78-5.62(m,2H),5.47-5.33(m,2H),4.94(s,1H),4.94(d,J=9.0Hz,1H),4.85-4.50(m,5H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.71-3.56(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.32-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.5Hz,1H)2.96-2.85(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.39-2.17(m,4H),1.97-1.81(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.59-1.34(m,12H),1.30-1.20(m,10H),1.18-1.10(m,5H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.83(d,J=7.0Hz,3H),0.80-0.72(m,4H)。
　化合物Ｉ－１５０の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに化合物Ｉ－１４９を用い、５－アミノピリミジンの代わりに塩化アンモニウムを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１５０（収量０．２３０ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.40(d,J=2.9Hz,1H),5.93-5.79(m,1H),5.78-5.64(m,2H),5.48-5.37(m,3H),4.94(s,1H),4.97-4.92(m,2H),4.76(1br　d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.63(m,4H),3.93(br　s,1H),3.85-3.70(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.73(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.64-2.53(m,2H),2.53-2.46(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.29-2.19(m,2H),1.97-1.81(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.58-1.37(1m,6H),1.28-1.23(m,7H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.74(m,4H);MSm/z978.592[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１５１の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、２－（アミノメチル）アニリンを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１５１（収量３８．２ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.09(d,J=6.2Hz,1H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),6.96(t,J=6.7Hz,1H),6.53(t,J=6.8Hz,1H),5.83-5.73(m,2H),5.68-5.62(m,1H),5.42-5.35(m,2H),4.97-4.93(m,2H),4.88-4.83(m,1H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.69-4.58(m,4H),4.47(dd,J=14.9,7.4Hz,1H),4.25(dd,J=14.9,5.7Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.75-2.70(m,1H),2.63-2.46(m,3H),2.36-2.14(m,4H),1.92-1.86(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.60-1.38(1m,2H),1.26(dd,J=10.3,6.3Hz,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.07(d,J=6.3Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z1053.6022[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１５２の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、ピラジン－２－イル－メタンアミンを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１５２（収量２９．８ｍｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,J=2.9Hz,1H),7.31(t,J=6.0Hz,1H),5.84(dt,J=10.9,2.3Hz,1H),5.76-5.67(m,2H),5.41-5.34(m,2H),5.03(s,1H),4.96-4.92(m,2H),4.81-4.75(m,2H),4.71-4.61(m,4H),4.47(dd,J=15.8,5.4Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.56-2.46(m,2H),2.35-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.58-1.34(m,1H),1.28-1.23(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z1039.5867[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１５３の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］にて得た化合物Ｉ－２（２００ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に溶解した後、炭酸セシウム（３７０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及びエチル　２－ブロモ－２－フルオロアセテート（０．１３ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止した。酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１５３（収量８１．１ｍｇ，収率３６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.13-6.08(m,0.5H),6.03-5.94(m,0.5H),5.88-5.82(m,1H),5.78-5.66(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.96(d,J=12.0Hz,1H),4.92(s,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.66(s,0.5H),4.56(s,0.5H),4.38-4.24(m,2H),3.94(br　s,1H),3.89-3.74(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.28-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.77(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.53-2.49(m,2H),2.40-2.20(m,4H),1.99-1.82(m,3H),1.79-1.50(m,10H),1.47-1.38(m,3H),1.38-1.32(m,3H),1.31-1.25(m,8H),1.22-1.13(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.76(m,4H);MSm/z1011.5790[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１５４の製造
　［化合物Ｉ－１５３の製造］にて得られた化合物Ｉ－１５３（７７ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ　水酸化カリウム水溶液（０．７８ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール系）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１５４（収量６６．６ｍｇ，収率８９％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.98-5.90(m,1H),5.89-5.79(m,2H),5.76-5.64(m,2H),5.41-5.22(m,3H),5.01-4.90(m,2H),4.86-4.80(m,1H),4.76(br　s,2H),4.74-4.67(m,1H),4.65-4.58(m,3H),3.96-3.90(m,2H),3.89-3.80(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.71-3.62(m,4H),3.54-3.46(m,4H),3.46-3.36(m,3H),3.26-3.09(m,3H),2.80-2.56(m,3H),2.55-2.45(m,2H),2.38-2.18(m,3H),2.12-1.60(m,4H),1.58-1.34(m,6H),1.33-1.21(m,3H),1.21-1.08(m,4H),0.97-0.88(m,6H),0.85-0.70(m,9H)。
　化合物Ｉ－１５５の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに、［化合物Ｉ－１５４の製造］にて得た化合物Ｉ－１５４を、５－アミノピリミジンの代わりに、メチルアミン塩酸塩をそれぞれ用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１５５（収量７．１ｍｇ，収率２１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.48-6.43(m,1H),6.12-6.00(m,1H),5.85(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.96(d,J=10.9Hz,1H),4.91(s,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.63(m,2H),3.94(br　s,1H),3.87-3.75(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.29-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.89(d,J=5.2Hz,3H),2.81(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.75-2.62(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.31-2.20(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.96-1.87(m,4H),1.78-1.71(m,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),1.60-1.38(m,11H),1.32-1.23(m,7H),1.21-1.14(m,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.88-0.82(m,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z996.5801[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１５６の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに、［化合物Ｉ－１５４の製造］にて得た化合物Ｉ－１５４を、５－アミノピリミジンの代わりに、塩化アンモニウムを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１５６（収量７．０ｍｇ，収率２０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.40(br　S,1H),6.11-5.99(m,1H),5.88-5.82(m,1H),5.82-5.66(m,3H),5.45-5.36(m,2H),4.96(d,J=10.9Hz,1H),4.91(s,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.63(m,2H),3.94(br　s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.71-3.57(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.31-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.81(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.75-2.61(m,1H),2.59-2.43(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.07-1.78(m,6H),1.77-1.70(m,2H),1.67(d,J=12.6Hz,2H),1.60-1.38(m,10H),1.31-1.24(m,6H),1.23-1.12(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.82(m,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z982.5658[M+NH4]＋。
　参考例２２
　メチル　（Ｓ）－２－（ｐ－トルエンスルホキシ）ブタノエートの製造
　メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシブタノエート（３００μＬ，２．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．３ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ，５．３３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（２５．５ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロライド（７６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時３０分撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、メチル　（Ｓ）－２－（ｐ－トルエンスルホキシ）ブタノエート（収量７１２ｍｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.86-7.79(m,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),4.80(dd,J=7.4,5.2Hz,1H),3.67(s,3H),2.46(s,3H),1.92-1.79(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。
　化合物Ｉ－１５７の製造
　［化合物Ｉ－１５３の製造］におけるエチル２－ブロモ－２－フルオロアセテートの代わりに、参考例２２にて得られたメチル　（Ｓ）－２－（ｐ－トルエンスルホキシ）ブタノエートを用い、［化合物Ｉ－１５３の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１５７（収量９１．０ｍｇ，収率８２％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.79(m,1H),5.79-5.64(m,2H),5.44-5.32(m,2H),5.01(s,1H),4.96(d,J=11.5Hz,1H),4.78(d,J=2.9Hz,1H),4.71-4.65(m,2H),4.64(s,1H),4.57(t,J=6.6Hz,1H),3.95(br　s,1H),3.88-3.76(m,2H),3.74(s,3H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.29-3.14(m,3H),2.85-2.75(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.55-2.47(m,2H),2.39-2.20(m,5H),1.93-1.81(m,5H),1.77-1.59(m,13H),1.57-1.48(m,6H),1.48-1.40(m,1H),1.31-1.25(m,6H),1.19-1.09(m,4H),0.98(t,J=7.4Hz,2H),0.96-0.91(m,2H),0.89-0.77(m,4H)。
　化合物Ｉ－１５８の製造
　［化合物Ｉ－１５４の製造］における化合物Ｉ－１５３の代わりに、［化合物Ｉ－１５７の製造］において得られた化合物Ｉ－１５７を用い、［化合物Ｉ－１５４の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１５８（収量６５．６ｍｇ，収率７７％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):5.93-5.80(m,2H),5.76-5.69(m,1H),5.35(d,J=3.4Hz,1H),5.17-5.11(m,2H),4.90(s,1H),4.80(d,J=3.4Hz,1H),4.65(d,J=1.7Hz,2H),4.47(dd,J=6.9,5.7Hz,1H),3.99(s,1H),3.92-3.84(m,1H),3.75-3.63(m,3H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.46-3.38(m,7H),3.28-3.24(m,1H),3.19(t,J=8.9Hz,1H),3.03(t,J=9.2Hz,1H),2.82(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),2.34-2.26(m,4H),2.06-2.01(m,1H),1.92-1.77(m,4H),1.68-1.40(m,10H),1.30-1.20(m,8H),1.19-1.15(m,3H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),1.02-0.93(m,6H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.85-0.77(m,4H)。
　化合物Ｉ－１５９の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに、［化合物Ｉ－１５８の製造］にて得た化合物Ｉ－１５８を、５－アミノピリミジンの代わりに、メチルアミン塩酸塩をそれぞれ用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１５９（収量３６．８ｍｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.52(q,J=5.2Hz,1H),5.88(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.79-5.67(m,2H),5.45-5.39(m,2H),4.98-4.93(m,2H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71(d,J=2.3Hz,2H),4.69(s,1H),4.56(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),3.95(br　s,1H),3.86-3.75(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.46-3.44(m,3H),3.44-3.42(m,3H),3.27-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.80(d,J=5.2Hz,3H),2.75(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.64-2.55(m,2H),2.54-2.47(m,1H),2.38-2.21(m,4H),1.99-1.83(m,4H),1.81-1.71(m,2H),1.71-1.64(m,4H),1.60-1.38(m,7H),1.31-1.23(m,8H),1.20-1.14(m,6H),0.98-0.91(m,6H),0.90-0.77(m,8H);MSm/z989.5950[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１６０の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに、［化合物Ｉ－１５８の製造］にて得た化合物Ｉ－１５８を、５－アミノピリミジンの代わりに、塩化アンモニウムをそれぞれ用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１６０（収量３８．８ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.04(br　s,2H),6.80(d,J=2.9Hz,1H),6.72(d,J=2.9Hz,1H),5.88(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.80-5.65(m,2H),5.47-5.35(m,2H),4.98-4.91(m,2H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.64(m,2H),4.57(dd,J=7.7,4.3Hz,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.72-3.59(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.73(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.37-2.21(m,4H),1.99-1.79(m,5H),1.78-1.73(m,1H),1.67(d,J=13.2Hz,1H),1.60-1.38(m,15H),1.30-1.24(m,6H),1.22-1.13(m,3H),1.00(t,J=7.4Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z992.6063[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１６１の製造
　［化合物Ｉ－１５０の製造］にて得られた化合物Ｉ－１５０（１５．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３２ｍＬ）に溶解した後、炭酸水素ナトリウム（７，８７ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ　Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ試薬（１９．９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を薄層分取シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物Ｉ－１６１（収量９．０ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.45(d,J=2.3Hz,1H),5.92-5.82(m,1H),5.80-5.65(m,3H),5.57-5.49(m,1H),5.48-5.36(m,1H),4.99-4.92(m,2H),4.84-4.74(m,1H),4.74-4.60(m,3H),4.41(q,J=6.3Hz,1H),4.20(dd,J=12.0,6.3Hz,1H),3.94(br　s,1H),3.89(dq,J=9.8,6.3Hz,1H),3.74-3.63(m,2H),3.50(s,3H),3.46(s,3H),3.39-3.30(m,1H),3.21(d,J=7.4Hz,1H),2.73(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.67-2.55(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.31-2.22(m,2H),2.13(td,J=12.3,4.0Hz,1H),2.07(br　s,1H),1.98-1.83(m,3H),1.77-1.70(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.58-1.37(m,14H),1.29-1.23(m,7H),1.19-1.14(m,5H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.85-0.82(m,3H),0.81-0.73(m,4H);MSm/z959.5489[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１６２の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における５－アミノピリミジンの代わりに、Ｏ－エチルヒドロキシアミン塩酸塩を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１６２（収量２８．０ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.20(s,1H),5.87-5.81(m,1H),5.79-5.64(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.96-4.90(m,2H),4.88(s,1H),4.76(br　s,1H),4.74-4.61(m,4H),3.99-3.89(m,3H),3.85-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.18(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.77(d,J=11.5Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),2.54-2.44(m,1H),2.36-2.18(m,4H),1.96-1.78(m,1H),1.78-1.71(m,2H),1.66(d,J=10.9Hz,1H),1.58-1.35(m,12H),1.30-1.21(m,11H),1.20-1.10(m,6H),0.95-0.89(m,3H),0.85-0.81(m,3H),0.80-0.74(m,4H):MSm/z1008.6008[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１６３の製造
　［化合物Ｉ－１５３の製造］におけるエチル　２－ブロモ－２－フルオロアセテートの代わりに、メチル　２－ブロモ－３－メトキシプロパノエートを用い、［化合物Ｉ－１５３の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１６３（収量１６７ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93-5.81(m,1H),5.78-5.66(m,2H),5.47-5.30(m,2H),5.06(s,0.5H),5.02(s,0.5H),5.00-4.91(m,1H),4.89-4.86(m,0.5H),4.85-4.82(m,0.5H),4.78(d,J=4.0Hz,1H),4.67(br　s,2H),4.62(s,0.5H),4.51(s,0.5H),3.94(br　s,1H),3.87-3.79(m,3H),3.79-3.74(m,4H),3.73-3.61(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.47-3.42(m,6H),3.42-3.36(m,3H),3.29-3.14(m,3H),2.85-2.76(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.37-2.19(m,4H),1.96-1.81(m,3H),1.79-1.72(m,1H),1.69-1.59(m,2H),1.57-1.35(m,11H),1.31-1.24(m,8H),1.19-1.15(m,3H),1.15-1.10(m,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,3H)。
　化合物Ｉ－１６４の製造
　［化合物Ｉ－１５４の製造］における化合物Ｉ－１５３の代わりに、［化合物Ｉ－１６３の製造］にて得た化合物Ｉ－１６３を用い、［化合物Ｉ－１５４の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１６４（収量５７．９ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):5.91-5.79(m,1H),5.79-5.58(m,2H),5.43-5.26(m,2H),5.03-4.88(m,1H),4.84-4.56(m,4H),3.94(br　s,1H),3.87-3.70(m,4H),3.69-3.58(m,2H),3.52-3.32(m,10H),3.27-3.12(m,3H),2.70-2.60(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.40-2.18(m,3H),1.92-1.34(m,30H),1.30-1.23(m,8H),1.22-1.11(m,7H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.86-0.73(m,7H)。
　化合物Ｉ－１６５の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに、［化合物Ｉ－１６４の製造］にて得た化合物Ｉ－１６４を、５－アミノピリミジンの代わりに、メチルアミン塩酸塩をそれぞれ用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１６５（収量７．８ｍｇ，収率２９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.64(q,J=4.6Hz,1H),5.88(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.79-5.65(m,2H),5.44-5.38(m,2H),5.00(s,1H),4.96(d,J=10.9Hz,1H),4.79-4.76(m,2H),4.74-4.67(m,2H),4.65(s,1H),3.95(br　s,1H),3.87-3.74(m,4H),3.72-3.59(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.36(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.82(d,J=5.2Hz,3H),2.75(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.58-2.47(m,2H),2.38-2.20(m,4H),2.00-1.81(m,3H),1.78-1.63(m,6H),1.60-1.39(m,8H),1.32-1.23(m,7H),1.17(t,J=6.6Hz,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.87-0.76(m,7H);MSm/z1005.5908[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１６６の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに、［化合物Ｉ－１６４の製造］にて得た化合物Ｉ－１６４を、５－アミノピリミジンの代わりに、塩化アンモニウム（８．２ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１６６（収量７．３ｍｇ，収率２４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.63(d,J=2.9Hz,1H),5.89-5.85(m,1H),5.79-5.66(m,2H),5.53(d,J=2.9Hz,1H),5.46-5.36(m,1H),5.00(s,1H),4.96(d,J=11.5Hz,1H),4.81-4.76(m,2H),4.71-4.62(m,3H),3.95(br　s,1H),3.87-3.75(m,4H),3.71-3.59(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.38(s,3H),3.29-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.74(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.39-2.31(m,2H),2.31-2.18(m,2H),2.03-1.81(m,4H),1.79-1.63(m,8H),1.60-1.39(m,14H),1.31-1.24(m,3H),1.23-1.12(m,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.82(m,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z991.5753[M+H]＋。
　化合物Ｉ－１６７の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］において得られた化合物Ｉ－２（２００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３０ｍＬ）に溶解した後、水素化ナトリウム（９．００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｅ）－２－ブテノエート（２３．７μＬ，０．２２５ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、４０℃で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１６７（収量４１．３ｍｇ，収率１９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.80(m,1H),5.77-5.64(m,2H),5.45-5.35(m,2H),4.96(d,J=9.7Hz,1H),4.91(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.59(m,3.5H),4.54(d,J=6.3Hz,0.5H),3.94(br　s,1H),3.87-3.75(m,2H),3.73-3.60(m,4H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.5Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.53-2.47(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.38-2.21(m,4H),1.93-1.81(m,3H),1.78-1.73(m,1H),1.67(d,J=12.0Hz,1H),1.62-1.46(m,12H),1.46-1.36(m,3H),1.33-1.23(m,8H),1.16(d,J=6.3Hz,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.86-0.82(m,3H),0.82-0.75(m,4H)。
　化合物Ｉ－１６８の製造
　［化合物Ｉ－１５４の製造］における化合物Ｉ－１５３の代わりに、［化合物Ｉ－１６７の製造］において得られた化合物Ｉ－１６７を用い、［化合物Ｉ－１５４の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物Ｉ－１６８（収量２５．７ｍｇ，収率６３％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.79(m,1H),5.79-5.65(m,2H),5.46-5.33(m,2H),5.00-4.93(m,1H),4.92(d,J=2.3Hz,1H),4.78(d,J=2.9Hz,1H),4.67(d,J=1.1Hz,3H),3.98-3.92(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.73-3.61(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.28-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.88-2.75(m,2H),2.68-2.47(m,4H),2.37-2.20(m,4H),1.94-1.83(m,3H),1.76-1.43(m,14H),1.36-1.33(m,3H),1.30-1.25(m,8H),1.21-1.14(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.78(m,4H)。
　化合物Ｉ－１６９及び化合物Ｉ－１７０の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに［化合物Ｉ－１６８の製造］において得られた化合物Ｉ－１６８を用い、５－アミノピリミジンの代わりに塩化アンモニウムを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１６９（収量７．４ｍｇ，収率２９％）及び化合物Ｉ－１７０（収量７．３ｍｇ，収率２８％）を得た。
（化合物Ｉ－１６９）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.24(br　s,1H),5.86(dt,J=10.5,2.5Hz,1H),5.79-5.64(m,3H),5.46-5.36(m,2H),4.96(d,J=10.9Hz,1H),4.90(s,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.61-4.54(m,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.75(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.76(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.66-2.58(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.52-2.47(m,1H),2.38-2.19(m,5H),1.97-1.82(m,3H),1.78-1.72(m,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),1.60-1.38(m,13H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.31-1.24(m,7H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),1.16(d,J=7.4Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.76(m,4H);MSm/z997.5613[M+Na]＋。
（化合物Ｉ－１７０）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.03(br　s,1H),5.87-5.80(m,1H),5.78-5.65(m,2H),5.47(br　s,1H),5.44-5.37(m,2H),4.98-4.91(m,2H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.59(m,3H),3.94(br　s,1H),3.87-3.75(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.62-2.45(m,4H),2.38-2.18(m,5H),1.96-1.79(m,4H),1.79-1.71(m,2H),1.67(d,J=12.6Hz,2H),1.60-1.38(m,9H),1.35-1.31(m,3H),1.31-1.24(m,7H),1.17(t,J=6.6Hz,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z997.5616[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１７１及び化合物Ｉ－１７２の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに［化合物Ｉ－１６８の製造］において得られた化合物Ｉ－１６８を用い、５－アミノピリミジンの代わりにメチルアミン塩酸塩を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１７１（収量１．７ｍｇ，収率１６％）及び化合物Ｉ－１７２（収量１．５ｍｇ，収率１４％）を得た。
（化合物Ｉ－１７１）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.28-6.18(m,1H),5.88-5.82(m,1H),5.76-5.65(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.95(br　d,J=11.5Hz,1H),4.89(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.61(m,3H),4.57-4.50(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.76-2.74(m,3H),2.77-2.72(m,1H),2.60(dd,J=12.3,6.6Hz,1H),2.51-2.47(m,3H),2.36-2.19(m,4H),1.96-1.84(m,3H),1.77-1.72(m,1H),1.70-1.39(m,13H),1.33-1.23(m,11H),1.19(d,J=6.9Hz,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z989.5947[M+H]＋。
（化合物Ｉ－１７２）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.03-5.98(m,1H),5.83(td,J=2.3,10.3Hz,1H),5.77-5.65(m,2H),5.45-5.36(m,2H),4.99-4.92(m,2H),4.80-4.70(m,2H),4.70-4.63(m,2H),4.61-4.54(m,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.78(m,1H),2.74(d,J=4.6Hz,3H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.41(m,3H),2.36-2.19(m,4H),1.92-1.82(m,3H),1.75-1.71(m,1H),1.68-1.36(m,13H),1.31-1.23(m,10H),1.16(d,J=6.9Hz,6H),1.17-1.14(m,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z989.5945[M+H]＋。
　参考例２３
　メチル　（Ｓ）－３－アミノオキシ－２－メチルプロピオネートの製造
　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），３６，７９９－８０７を参考に、メチル　（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオネート（１．５０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を原料として、メチル　（Ｓ）－３－アミノオキシ－２－メチルプロピオネート（収量４３５ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,D2O,δ):3.74-3.68(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.61-3.56(m,3H),2.81-2.73(m,1H),1.01-0.97(m,3H)。
　化合物Ｉ－１７３の製造
　［化合物Ｉ－２の製造］におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、参考例２３において得られたメチル　（Ｓ）－３－アミノオキシ－２－メチルプロピオネートを用い同様の方法にて、化合物Ｉ－１７３（収量４４３ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.80(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.95(br　d,J=9.2Hz,1H),4.88(s,1H),4.76(br　d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),4.60-4.51(m,1H),4.33(dd,J=11.2,6.6Hz,1H),4.08(dd,J=11.2,6.6Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.67(s,3H),3.71-3.59(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.61-2.46(m,2H),2.34(dd,J=4.6,12.6Hz,2H),2.30-2.16(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.85-1.79(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.69-1.36(m,12H),1.29-1.23(m,8H),1.16(t,J=6.6Hz,8H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.88(t,J=6.9Hz,1H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z1007.5834[M+NH4]＋。
　化合物Ｉ－１７４の製造
　［化合物Ｉ－１５４の製造］における化合物Ｉ－１５３の代わりに、［化合物Ｉ－１７３の製造］において得られた化合物Ｉ－１７３を用い、［化合物Ｉ－１５４の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１７４（収量１９５ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.80(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.44-5.34(m,2H),4.94(br　d,J=10.3Hz,1H),4.89(s,1H),4.76(br　d,J=2.9Hz,1H),4.65(br　s,2H),4.36-4.30(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.70-3.56(m,2H),3.48(ddd,J=4.6,9.2,11.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.77(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.36-2.19(m,2H),1.96-1.80(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.59-1.36(m,12H),1.29-1.24(m,9H),1.20(d,J=7.4Hz,3H),1.15(dd,J=6.6,2.6Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.88(s,1H),0.85-0.82(m,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z998.5208[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１７５の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに［化合物Ｉ－１７４の製造］において得られた化合物Ｉ－１７４を用い、５－アミノピリミジンの代わりに塩化アンモニウムを用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１７５（収量１５．７ｍｇ，収率３９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.25(s,1H),5.97(br　s,1H),5.86-5.80(m,1H),5.76-5.64(m,2H),5.49(br　s,1H),5.45-5.36(m,2H),4.94(br　d,J=10.3Hz,1H),4.91-4.88(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.59(m,3H),4.25-4.18(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.92(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.70-3.57(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.18(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79-2.67(m,2H),2.65-2.46(m,2H),2.36-2.19(m,4H),1.93-1.80(m,2H),1.75-1.71(m,1H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.58-1.35(m,12H),1.28-1.23(m,9H),1.19-1.11(m,8H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.74(m,4H);MSm/z997.5370[M+Na]＋。
　化合物Ｉ－１７６の製造
　［化合物Ｉ－１３２の製造］における化合物Ｉ－４８の代わりに［化合物Ｉ－１７４の製造］において得られた化合物Ｉ－１７４を用い、５－アミノピリミジンの代わりにメチルアミン塩酸塩を用い、［化合物Ｉ－１３２の製造］と同様の方法にて、化合物Ｉ－１７６（収量２４．０ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93(br　s,1H),5.83(d,J=10.3Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.94(d,J=11.5Hz,1H),4.89(s,1H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.73-4.57(m,3H),4.22-4.09(m,2H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.78-2.73(m,3H),2.65-2.57(m,2H),2.53-2.45(m,1H),2.33(dd,J=12.6,4.0Hz,2H),2.27-2.19(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.59-1.37(m,13H),1.26(dd,J=10.9,6.3Hz,8H),1.18-1.11(m,8H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z1011.5554[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－１及び化合物ＩＩ－２の製造
　エチル　２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３７．７μＬ，０．１８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。その後、１Ｍ　リチウムビストリメチルシリルアミド　ＴＨＦ溶液（０．１８９ｍｌ，０．１８９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分撹拌した。そこにＴＨＦ（０．４５７ｍＬ）に溶解した３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（５０．０ｍｇ，０．０５７０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、さらに同温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、化合物ＩＩ－１（収量５．２ｍｇ，収率１０％）及び化合物ＩＩ－２（収量１９．４ｍｇ，収率３６％）を得た。
（化合物ＩＩ－１）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.93(s,1H),5.88-5.81(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.46-5.38(m,2H),4.95(d,J=10.88Hz,1H),5.78-5.65(m,3H),4.60-4.55(m,1H),4.19-4.10(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,3H),3.72-3.60(m,2H),3.51-3.40(m,7H),3.28-3.13(m,3H),2.93(d,J=13.75Hz,1H),2.52-2.46(m,2H),2.36-2.15(m,5H),1.94-1.86(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.59-1.38(m,17H),1.31-1.23(m,13H),1.15(d,J=6.87Hz,3H),0.94-0.74(m,10H);MSm/z962.5745[M+NH4]＋。
（化合物ＩＩ－２）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.01(s,1H),5.88-5.76(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.45-5.35(m,2H),5.17(s,1H),4.94(d,J=10.31Hz,1H),4.76(d,J=3.44Hz,1H),4.72-4.62(m,2H),4.52(s,1H),4.17-4.09(m,3H),3.93(br　s,1H),3.87-3.71(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.52-3.35(m,7H),3.27-3.11(m,3H),2.95-2.88(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.55-2.46(m,2H),2.36-2.19(m,5H),1.93-1.84(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.67-1.60(m,3H),1.58-1.37(m,13H),1.30-1.22(m,13H),1.19-1.11(m,3H),0.91(t,J=7.16Hz,3H),0.86-0.74(m,7H);MSm/z962.5745[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－３の製造
　［化合物ＩＩ－１及び化合物ＩＩ－２の製造］における３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａの代わりに、３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａを用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－３（収量２９．６ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.95(d,J=1.7Hz,1H),5.84-5.77(m,1H),5.74-5.66(m,2H),5.41-5.33(m,3H),4.96-4.91(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.67(d,J=2.3Hz,2H),4.46(s,1H),4.17-4.11(m,2H),3.92(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.46-3.40(m,6H),3.25-3.13(m,3H),2.89-2.83(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.56(br　s,1H),2.49(t,J=6.6Hz,1H),2.36-2.19(m,4H),1.92-1.85(m,1H),1.82-1.61(m,6H),1.57-1.36(m,14H),1.29-1.22(m,10H),1.13(d,J=9.16Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.85-0.74(m,7H);MSm/z962.5745[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４の製造
　［化合物ＩＩ－１及び化合物ＩＩ－２の製造］にて得られた化合物ＩＩ－２（１８．０ｍｇ，１９．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（２２４μＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。その後、１Ｍ　ジイソブチルアルミニウムヒドリド　ジクロロメタン溶液（６６．７μＬ，６６．７μｍｏｌ）を滴下し、同温度で４時間撹拌した。そこにメタノール及び飽和ロッシェル塩水溶液を滴下し、室温で３０分撹拌した後、反応液をクロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、化合物ＩＩ－４（収量１３．２ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.97-5.89(m,1H),5.88-5.81(m,1H),5.77-5.63(m,3H),5.40(d,J=3.4Hz,2H),4.98-4.90(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.70(s,1H),4.67-4.54(m,2H),4.40-4.36(m,1H),4.32(s,1H),4.25-4.14(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.86-3.71(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.38(m,7H),3.26-3.14(m,3H),2.87-2.76(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.58-2.53(m.1H),2.49(t,J=6.87Hz,1H),2.38-2.30(m,2H),2.30-2.16(m,3H),1.94-1.85(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.71-1.62(m,4H),1.58-1.37(m,14H),1.30-1.19(m,9H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.75(m,7H);MSm/z920.5573[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－５の製造
　［化合物ＩＩ－４の製造］における化合物ＩＩ－２の代わりに、化合物ＩＩ－３を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－５（収量２０．３ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.90(td,J=7.0,2.0Hz,1H),5.86-5.78(m,1H),5.76-5.63(m,2H),5.41-5.35(m,2H),4.97-4.91(m,1H),4.79-4.73(m,2H),4.63(dd,J=6.9,2.3Hz,2H),4.38(s,1H),4.31-4.26(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.92(br　s,1H),3.86-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.52-3.38(m,7H),3.25-3.13(m,3H),2.78(dd,J=12.9,3.15Hz,1H),2.60(s,1H),2.52-2.45(m,2H),2.35-2.19(m,4H),1.93-1.80(m,2H),1.77-1.70(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.58-1.37(m,14H),1.28-1.22(m,6H),1.13(d,J=12.0Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.84-0.74(m,7H);MSm/z920.5573[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－６の製造
　［化合物ＩＩ－５の製造］にて得られた化合物ＩＩ－５（９８．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．１７ｍＬ）に溶解した後、二酸化マンガン（３８５ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物ＩＩ－６（収量６７．７ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):10.13(d,J=7.5Hz,1H),6.13(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),5.85(s,1H),5.73(dd,J=17.2,9.7Hz,2H),5.40(d,J=4.0Hz,2H),4.98(s,2H),4.79-4.67(m,6H),3.94(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.43(d,J=9.7Hz,7H),3.23(d,J=9.2Hz,2H),3.17(s,1H),2.85(s,1H),2.76-2.66(m,1H),2.50(d,J=1.2Hz,2H),2.33(br　s,4H),1.82(s,4H),1.65(br　s,1H),1.59-1.49(m,16H),1.41(t,J=12.0Hz,3H),1.31-1.22(m,7H),1.16(d,J=6.3Hz,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.75(m,7H);MSm/z920.5573[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－７の製造
　［化合物ＩＩ－１及び化合物ＩＩ－２の製造］の製造における３，４β－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａの代わりに、化合物ＩＩ－６を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－７（収量２６．８ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.67(dd,J=15.2,11.7Hz,1H),6.32(d,J=11.5Hz,1H),5.95(d,J=14.9Hz,1H),5.88-5.80(m,1H),5.76-5.67(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.60(m,4H),4.21-4.15(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.72-3.57(m,2H),3.48-3.38(m,7H),3.27-3.13(m,3H),2.83(dd,J=12.6,3.44Hz,1H),2.64-2.54(m,2H),2.54-2.46(m,1H),2.37-2.18(m,4H),1.89(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),1.80-1.61(m,6H),1.58-1.36(m,14H),1.31-1.14(m,17H),0.93-0.74(m,11H);MSm/z988.6065[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－８の製造
　［化合物ＩＩ－６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６（１５．０ｍｇ，１７．０μｍｏｌ）をメタノール（２００μＬ）に溶解した後、２－（アミノオキシ）エタンー１－オール（５．１３ｍｇ，６７．０μｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５．４６ｍｇ，６７．０μｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－８（収量１２．６ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.20(d,J=10.3Hz,1H),7.45(d,J=9.7Hz,1H),6.27(dd,J=10.3,1.7Hz,1H),5.87-5.80(m,1H),5.71(t,J=9.7Hz,2H),5.45-5.33(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.70-4.60(m,3H),4.51(s,0.3H),4.43(s,0.7H),4.24-4.14(m,2H),3.93(br　s,1H),3.89-3.71(m,4H),3.72-3.60(m,2H),3.52-3.38(m,7H),3.26-3.13(m,3H),2.80(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.63-2.53(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.36-2.16(m,5H),1.89(dd,J=12.6,4.6Hz,1H),1.82-1.69(m,3H),1.68-1.62(m,3H),1.58-1.37(m,13H),1.29-1.14(m,12H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.85-0.74(m,7H);MSm/z982.5557[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－９の製造
　［化合物ＩＩ－６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６（１５．０ｍｇ，１７．０μｍｏｌ）をＴＨＦ（３３３μＬ）に溶解した後、２－アミノエタン－１－オール（３．０２μＬ，５０．０μｍｏｌ）、酢酸（９．５３μＬ，１６６μｍｏｌ）、塩化亜鉛（３．４０ｍｇ，２５．０μｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．２３ｍｇ，８３．０μｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニウム水溶液＝９０：１０：１）で精製し、化合物ＩＩ－９（収量８．５ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.81(m,1H),5.79-5.68(m,3H),5.40-5.31(m,2H),4.98-4.91(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.63(dd,J=4.6,2.3Hz,2H),4.38(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.60(m,4H),3.52-3.41(m,8H),3.38-3.33(m,1H),3.26-3.14(m,3H),2.83-2.73(m,3H),2.61-2.38(m,7H),2.38-2.17(m,6H),1.94-1.88(m,1H),1.77-1.61(m,4H),1.58-1.35(m,14H),1.35-1.21(m,8H),1.13(dd,J=15.2,6.6Hz,7H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.87-0.73(m,8H);MSm/z946.5779[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１０の製造
　［化合物ＩＩ－７の製造］にて得られた化合物ＩＩ－７（１９．３ｍｇ，２０．０μｍｏｌ）をメタノール（３９７μＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。その後、塩化ニッケル・六水和物（０．９５ｍｇ，３．９７μｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３．７６ｍｇ，９９．０μｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－１０（収量５．２ｍｇ，収率１０％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.75(m,1H),5.73-5.50(m,3H),5.41-5.32(m,2H),4.94(d,J=11.5Hz,1H),4.76(d,J=2.3Hz,1H),4.62(t,J=2.7,2.7Hz,1H),4.59-4.46(m,2H),4.14-4.08(m,2H),3.92(br　s,1H),3.84-3.60(m,5H),3.50-3.37(m,7H),3.25-3.14(m,3H),3.07-3.06(m,1H),2.77dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.58-2.40(m,4H),2.382.20(m,5H),1.92-1.85(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.68-1.36(m,15H),1.27-1.21(m,10H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),1.08-1.03(m,2H),0.94-0.77(m,13H);MSm/z990.6157[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１１の製造
　［化合物ＩＩ－７の製造］にて得られた化合物ＩＩ－７（７．００ｍｇ，７．２１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２９０μＬ）に溶解した後、－７８℃に冷却した。その後１Ｍ　ジイソブチルアルミニウムヒドリド　ジクロロメタン溶液（３６．０μＬ，３６．０μｍｏｌ）を滴下し、同温度で４時間撹拌した。そこにメタノール及び飽和ロッシェル塩水溶液を滴下し、室温で３０分撹拌した後、反応液をクロロホルム／メタノール（９：１）で抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、化合物ＩＩ－１１（収量５．３０ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.66(dd,J=14.9,10.9Hz,1H),6.25(dd,J=10.9,1.7Hz,1H),5.94(d,J=14.9Hz,1H),5.87-5.78(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.41-5.35(m,2H),4.98-4.89(m,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.70-4.59(m,3H),4.57(s,1H),4.18(d,J=5.2Hz,2H),3.93(br　s,1H),3.88-3.58(m,5H),3.52-3.41(m,7H),3.28-3.12(m,3H),2.80(s,1H),2.51(br　s,3H),2.36-2.30(m,2H),2.27(s,2H),1.93-1.83(m,1H),1.77-1.62(m,5H),1.61-1.40(m,19H),1.38(s,2H),1.30-1.22(m,8H),1.15(d,J=6.9Hz,6H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.84-0.75(m,7H);MSm/z946.5919[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１２の製造
　［化合物ＩＩ－５の製造］にて得られた化合物ＩＩ－５（３０．６ｍｇ，３４．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３３９μＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、ピリジン（５．４８μＬ，６８．０μｍｏｌ）、４－メチルベンゾイルクロライド（５．８２μＬ，４４．０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４１４ｍｇ，３．３９μｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、同温度で２４時間撹拌した。その後、再度試薬を加え、室温でさらに２４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物ＩＩ－１２（収量５．００ｍｇ，収率１５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.93(d,J=7.6Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),5.89-5.82(m,2H),5.75-5.68(m,2H),5.42-5.33(m,2H),5.02-4.92(m,3H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.65(dd,J=5.2,2.3Hz,2H),4.53(s,1H),4.47(s,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.51-3.36(m,7H),3.27-3.14(m,3H),2.83-2.78(m,1H),2.50(br　s,3H),2.39(s,3H),2.37-2.30(m,2H),2.30-.2.17(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.79-1.62(m,5H),1.60-1.39(m,21H),1.31-1.21(m,7H),1.14(d,J=3.4Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.76(m,7H);MSm/z1038.6484[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１３の製造
　［化合物ＩＩ－３の製造］におけるエチル－２－（ジエトキシホスホリル）アセテートの代わりに、アリル　２－（ジエトキシホスホリル）アセテートを用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－１３（収量９１．３ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.98(d,J=1.7Hz,1H),5.95-5.87(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.74-5.63(m,2H),5.40-5.27(m,4H),5.24-5.18(m,1H),4.93(d,J=10.9Hz,1H),4.75(d,J=3.4Hz,1H),4.67(d,J=2.3Hz,2H),4.63-4.55(m,2H),4.46(s,1H),3.92(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.39(m,7H),3.25-3.13(m,3H),2.88-2.84(m,1H),2.65(dd,J=5.2,2.9Hz,1H),2.60(br　s,1H),2.48(br　s,1H),2.35-2.19(m,4H),1.92-1.87(m,1H),1.82-1.70(m,4H),1.64(d,J=12.6Hz,1H),1.57-1.35(m,14H),1.35-1.21(m,8H),1.14(dd,J=8.6,6.9Hz,6H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.74(m,7H);MSm/z974.6138[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１４の製造
　［化合物ＩＩ－１３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１３（１５．０ｍｇ，１６．０μＬ）をジクロロメタン（３１３μＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、モルホリン（１３．７μＬ，１５７μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８１ｍｇ，１．５７μｍｏｌ）を加え、同温度で３０分撹拌した。次いで、室温まで昇温し、３０分撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、化合物ＩＩ－１４（収量１１．６ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.69-7.63(m,1H),7.53(dd,J=7.2,1.4Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),5.98(s,1H),5.85-5.78(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.42-5.33(m,3H),4.95(d,J=9.74Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.68(br　s,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.72-3.57(m,2H),3.52-.3.40(m,7H),3.29-3.11(m,3H),2.94-2.82(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.38-2.16(m,5H),1.90(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),1.84-1.71(m,3H),1.65(d,J=12.6Hz,1H),1.58-1.36(m,14H),1.35-1.21(m,7H),1.14(dd,J=6.3,3.4Hz,6H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.87-0.73(m,7H);MSm/z934.5815[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１５の製造
　［化合物ＩＩ－１０の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１０（１３．４ｍｇ，１４．０μｍｏｌ）をＴＨＦ（２７５μＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、水素化トリエチルホウ素リチウム（６２．０μＬ，６２．０μｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液にメタノール及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－１５（収量７．９０ｍｇ，収率６２％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83-5.76(m,1H),5.74-5.66(m,2H),5.52-5.49(m,1H),5.40-5.34(m,2H),4.95-4.93(m,1H),4.76(d,J=2.3Hz,1H),4.63-4.61(m,1H),4.58-4.46(m,2H),3.92(br　s,1H),3.85-3.74(m,2H),3.69-3.56(m,4H),3.50-3.40(m,7H),3.25-3.14(m,3H),2.59-2.44(m,3H),2.35-2.20(m,5H),1.89-1.85(m,1H),1.75-1.36(m,25H),1.26(dd,J=12.3Hz,6.0Hz,7H),1.16-1.10(m,4H),1.07-1.02(m,1H),0.95-0.88(m,6H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.79-0.76(m,4H);MSm/z948.5929[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１６の製造
　［化合物ＩＩ－１４の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１４（１１．６ｍｇ，１３．０μｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（５０６μＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。その後、アニリン（２．３１μＬ，２５．０μｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（４．８５ｍｇ，２５．０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．０９ｍｇ，２５．０μｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物ＩＩ－１６（収量９．８０ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.10(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.30(t,J=7.7Hz,2H),7.08(s,1H),6.11(d,J=1.7Hz,1H),5.82(d,J=10.3Hz,1H),5.76-5.61(m,2H),5.39(d,J=3.4Hz,2H),4.95(d,J=9.7Hz,1H),4.80(s,1H),4.74(s,2H),4.71-4.59(m,2H),3.92(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.42(d,J=10.3Hz,7H),3.23(s,3H),2.87-2.78(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.37-2.18(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.71(m,3H),1.66(s,7H),1.58-1.37(m,13H),1.25(dd,J=12.6,6.3Hz,7H),1.15(dd,J=18.9,6.9Hz,6H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.76(m,7H);MSm/z1009.6273[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１７の製造
　［化合物ＩＩ－１６の製造］におけるアニリンの代わりに、エチルアミンを用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－１７（収量１０．６ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.09(t,J=5.7Hz,1H),5.96(d,J=2.3Hz,1H),5.87-5.79(m,1H),5.76-5.62(m,2H),5.39(d,J=4.0Hz,2H),4.98-4.91(m,1H),4.77-4.72(m,2H),4.68-4.57(m,3H),3.93(br　s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.51-3.39(m,7H),3.36-3.14(m,5H),2.79(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.59-2.52(m,2H),2.51-2.45(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.29-2.19(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.82-1.62(m,9H),1.58-1.36(m,13H),1.27(d,J=6.3Hz,7H),1.17-1.10(m,9H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.85-0.74(m,7H);MSm/z961.6087[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１８の製造
　［化合物ＩＩ－９の製造］における２－アミノエタン－１－オールの代わりに、チオフェン－２－イルメタンアミンを用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－１８（収量１８．９ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.19(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),5.86-5.80(m,1H),5.77(t,1H),5.74-5.66(m,2H),5.45-5.29(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.78-4.75(m,1H),4.66-4.57(m,2H),4.34(s,1H),3.98(s,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.50-3.35(m,9H),3.27-3.14(m,3H),2.77(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.52-2.42(m,3H),2.40-2.17(m,8H),1.91(dd,J=11.7,4.3Hz,1H),1.77-1.69(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.60-1.35(m,13H),1.32-1.21(m,7H),1.21-1.05(m,6H),0.94-0.75(m,10H);MSm/z998.6152[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１９の製造
　［化合物ＩＩ－９の製造］における２－アミノエタン－１－オールの代わりに、アニリンを用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－１９（収量２３．１ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.16(t,J=6.8Hz,2H),6.70(t,J=7.2Hz,1H),6.61(d,J=7.5Hz,2H),5.87-5.79(m,2H),5.74-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.79-4.72(m,1H),4.68(s,1H),4.67-4.58(m,2H),4.42(s,1H),3.92(br　s,1H),3.87-3.73(m,5H),3.73-3.60(m,2H),3.43(d,J=10.9Hz,7H),3.26-3.14(m,3H),2.81(dd,J=12.9,3.15Hz,1H),2.53(s,1H),2.51-2.44(m,2H),2.36-2.19(m,4H),1.90(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),1.77-1.70(m,2H),1.69-1.60(m,4H),1.59-1.38(m,14H),1.31-1.21(m,7H),1.13(dd,J=10.6,6.6Hz,6H),0.92(s,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.74-0.81(m,4H);MSm/z978.6411[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－２０の製造
　トリフェニル（プロピル）ホスホニウムブロマイド（３０．８ｍｇ，８０．０μｍｏｌ）をＴＨＦ（２２８μＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、１Ｍ　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド　ＴＨＦ溶液（８０．０μＬ，８０．０μｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。そこにＴＨＦ（２２８μＬ）に溶解した３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（２０．０ｍｇ，２３．０μｍｏｌ）をゆっくり滴下し、さらに同温で２０時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－２０（収量２．６ｍｇ，収率１３％）を得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な異性体の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.82(d,J=2.3Hz,1H),5.77-5.66(m,2H),5.57(s,1H),5.44-5.34(m,2H),4.98-4.91(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.65(s,1H),4.60-4.50(m,2H),3.97(s,1H),3.92(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.39-3.52(m,7H),3.24-3.14(m,3H),2.75-2.67(m,1H),2.63(dd,J=12.9,3.7Hz,1H),2.53-2.39(m,2H),2.38-2.14(m,7H),1.94-1.83(m,1H),1.56-1.45(m,13H),1.82-1.33(m,37H),1.32-1.21(m,12H),1.21-1.08(m,6),1.07-0.96(m,4H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.83(d,J=6.8Hz,4H),0.78(d,J=5.7Hz,6H);MSm/z918.6136[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－２１及び化合物ＩＩ－２２の製造
　［化合物ＩＩ－６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６（２０．０ｍｇ，２２．０μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、３Ｍ　エチルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液（６６．０μＬ，６６．０μｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物ＩＩ－２１（収量６．３ｍｇ，収率３１％）及び化合物ＩＩ－２２（収量６．６ｍｇ，収率３２％）を得た。
（化合物ＩＩ－２１）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83-5.81(m,1H),5.75-5.69(m,2H),5.63(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),5.40-5.35(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.79(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.64(dd,J=7.2,2.6Hz,2H),4.43(s,1H),4.38(d,J=8.0Hz,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.75(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.42(m,7H),3.26-3.15(m,3H),2.80(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.51-2.48(m,3H),2.36-2.20(m,4H),1.91-1.87(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.68-1.46(m,25H),1.45-1.37(m,4H),1.26(dd,J=11.5,6.3Hz,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.10(d,J=6.3Hz,3H),0.91(td,J=7.3,7.3,2.6Hz,7H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.78(m,4H);MSm/z948.6349[M+NH4]＋。
（化合物ＩＩ－２２）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84-5.82(m,1H),5.74-5.68(m,2H),5.63)dd,J=8.1,2.0Hz,1H),5.40-5.35(m,2H),4.96-4.94(m,1H),4.76(,J=3.44Hz,1H),4.66-4.60(m,2H),4.58(s,1H),4.48-4.44(m,1H),4.41(s,1H),3.93(br　s,1H),3.84-3.75(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.42(m,7H),3.26-3.15(m,3H),2.76(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.50-2.43(m,3H),2.36-2.20(m,4H),1.91-1.88(m,1H),1.79-1.70(m,3H),1.67-1.64(m,2H),1.62-1.49(m,25H),1.45-1.36(m,4H),1.28-1.24(m,8H),1.13(dd,J=12.0,6.9Hz,6H),0.92(td,J=7.5,7.5,2.9Hz,6H),0.84-0.77(m,7H);MSm/z948.6349[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－２３及び化合物ＩＩ－２４の製造
　［化合物ＩＩ－３の製造］におけるエチル　２－（ジエトキシホスホリル）アセテートの代わりに、エチル　２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロアセテートを用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－２３（収量８．４ｍｇ，収率８％）及び化合物ＩＩ－２４（収量７８．１ｍｇ，収率７１％）を得た。
（化合物ＩＩ－２３）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88(d,J=10.9Hz,1H),5.75-5.63(m,2H),5.41-5.35(m,2H),4.91(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.53(m,3H),4.31-4.23(m,2H),4.20(s,1H),3.93(br　s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.71-3.55(m,3H),3.51-3.38(m,7H),3.27-3.14(m,3H),2.58(dd,J=13.8,5.2Hz,1H),2.53-2.43(m,2H),2.37-2.19(m,4H),2.13-2.03(m,1H),1.88-1.70(m,3H),1.65-1.38(m,20H),1.38-1.23(m,13H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.69(m,7H);MSm/z980.5739[M+NH4]＋。
（化合物ＩＩ－２４）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.83(d,J=10.3Hz,1H),5.74-5.62(m,2H),5.41-5.34(m,2H),5.00(s,1H),4.93(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.61(d,J=2.3Hz,2H),4.46(br　s,1H),4.27-4.23(m,2H),3.92(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.39(m,7H),3.25-3.13(m,3H),2.83-2.76(m,1H),2.73(dd,J=12.9,3.15Hz,1H),2.48(t,J=6.9Hz,1H),2.35-2.19(m,4H),1.97-1.85(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.57-1.34(m,17H),1.34-1.22(m,11H),1.15(d,J=7.5Hz,4H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.72-0.87(m,8H);MSm/z980.5739[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－２５及び化合物ＩＩ－２６の製造
　［化合物ＩＩ－６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６（２０．０ｍｇ，２２．０μｍｏｌ）をニトロメタン（５９．１μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４６．０μＬ，３３０μｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で粗精製し、さらに高速液体クロマトグラフィーで再精製し、化合物ＩＩ－２５（収量１．１ｍｇ，収率５％）及び化合物ＩＩ－２６（収量１．０ｍｇ，収率５％）を得た。
（化合物ＩＩ－２５）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84-5.80(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.53(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),5.41-5.37(m,2H),5.31-5.28(m,1H),4.95(dd,J=10.6,1.4Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.66(br　s,1H),4.50-4.40(m,2H),4.30(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.75(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.41(m,7H),3.26-3.14(m,3H),2.77(dd,J=13.2,3.4Hz,1H),2.53-2.49(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.29-2.19(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.77-1.37(m,20H),1.28-1.24(m,7H),1.17-1.10(m,13H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.77(m,2H);MSm/z979.6013[M+NH4]＋。
（化合物ＩＩ－２６）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.82(m,1H),5.77-5.68(m,2H),5.59(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.43-5.38(m,2H),5.30-5.26(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.65(br　s,1H),4.50-4.38(m,2H),4.38(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.51-3.42(m,7H),3.26-3.15(m,3H),2.79-2.77(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.36-2.18(m,4H),1.90-1.87(m,1H),1.77-1.37(m,20H),1.28-1.24(m,7H),1.17-1.10(m,13H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.77(m,2H);MSm/z979.6013[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－２７及び化合物ＩＩ－２８の製造
　［化合物ＩＩ－４の製造］における化合物ＩＩ－２の代わりに、化合物ＩＩ－２４を、また１Ｍ　ジイソブチルアルミニウムヒドリド　ジクロロメタン溶液の代わりに、１．５Ｍ　ジイソブチルアルミニウムヒドリド　トルエン溶液を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－２７（収量４．５ｍｇ，収率２９％）及び化合物ＩＩ－２８（収量８．５ｍｇ，収率５４％）を得た。
（化合物ＩＩ－２７）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.79(d,J=17.8Hz,1H),5.90(dt,J=10.9,2.6,2.6Hz,1H),5.80-5.66(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.95-4.93(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.75(s,1H),4.67-4.60(m,2H),3.94(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.51-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.24(t,J=8.9Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),3.17(t,9.2Hz,1H),3.04-2.99(m,1H),2.67(t,8.6Hz,1H),2.51-2.48(m,1H),2.34(dd,J=13.2,4.0Hz,2H),2.29-2.20(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.76-1.73(m,1H),1.67-1.49(m,8H),1.45-1.40(m,3H),1.39-1.36(m,4H),1.31-1.24(m,8H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.73(m,5H);MSm/z982.6067[M+NH4]＋　＊ＭＳ測定時に２ＭｅＯＨ付加体として観測。
（化合物ＩＩ－２８）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.76-5.64(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.95-4.92(m,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.59(d,J=2.3Hz,2H),4.27(s,1H),4.25-4.12(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.24(t,J=9.2Hz,1H),3.21-3.19(m,1H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.77-2.71(m,1H),2.63(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),2.52-2.44(m,1H),2.35-2.32(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.82-1.72(m,5H),1.67-1.64(m,2H),1.58-1.48(m,8H),1.45-1.36(m,4H),1.31(dd,J=6.9,4.6Hz,3H),1.28-1.24(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.72(m,5H);MSm/z938.5821[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－２９の製造
　［化合物ＩＩ－２７及び化合物ＩＩ－２８の製造］における化合物ＩＩ－２４の代わりに、化合物ＩＩ－２３を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－２９（収量１．１ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.75-5.66(m,2H),5.42-5.35(m,2H),4.95-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.65(s,1H),4.62(d,J=1.7Hz,2H),4.42-4.31(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.51-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.72-2.68(m,2H),2.51-2.45(m,1H),2.36-2.32(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.90-1.49(m,11H),1.45-1.37(m,4H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.28-1.25(m,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.84-0.76(m,8H);MSm/z938.5751[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－３０及び化合物ＩＩ－３１の製造
　［化合物ＩＩ－２３及び化合物ＩＩ－２４の製造］における３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａの代わりに、化合物ＩＩ－６を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－３０（収量１６．４ｍｇ，収率７５％）及び化合物ＩＩ－３１（収量３．４ｍｇ，収率１５％）を得た。
（化合物ＩＩ－３０）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.26-7.23(m,1H)m6.89-6.83(m,1H),5.84(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.76-5.67(m,2H),5.42-5.36(m,2H),4.95-4.93(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.62(m,3H),4.44(s,1H),4.34-4.28(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.25-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.82(d,J=12.6,3.4Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.35-2.20(m,4H),1.90-1.87(m,1H),1.80-1.71(m,3H),1.69-1.64(m,2H),1.58-1.46(m,9H),1.45-1.38(m,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.20(m,10H),1.16(d,J=7.4Hz,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z1006.5724[M+NH4]＋。
（化合物ＩＩ－３１）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.01-6.93(m,1H),6.56(d,J=11.6Hz,1H),5.87-5.83(m,1H),5.76-5.68(m,2H),5.43-5.38(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.71-4.66(m,3H),4.51(s,1H),4.30-4.26(m,2H),3.93(br　s,1H),3.85-3.75(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.84(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.62-2.60(m,1H),2.51-2.48(m,1H),2.36-2.20(m,4H),1.91-1.88(m,1H),1.81-1.72(m,3H),1.67-1.49(m,9H),1.45-1.31(m,7H),1.26(dd,J=10.6,6.0Hz,7H),1.21(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.76(m,4H);MSm/z1006.5724[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－３２及び化合物ＩＩ－３３の製造
　［化合物ＩＩ－２７及び化合物ＩＩ－２８の製造］における化合物ＩＩ－２４の代わりに、化合物ＩＩ－３０を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－３２（収量２．４ｍｇ，収率１８％）及び化合物ＩＩ－３３（収量６．２ｍｇ，収率４６％）を得た。
（化合物ＩＩ－３２）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.85(d,J=12.6Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),5.87-5.84(m,1H),5.78-5.67(m,2H),5.43-5.37(m,2H),4.96-4.94(m,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.64(m,2H),4.46(s,1H),3.94(br　s,1H),3.36-3.74(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2HZ,1H),2.85-2.82(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.35-2.20(m,4H),19.1-1.88(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.77-1.72(m,2H),1.67-1.49(m,10H),1.45-1.36(m,5H),1.31-1.30(m,1H),1.28-1.22(m,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.84-0.76(m,7H);MSm/z1008.6177[M+NH4]＋　＊ＭＳ測定時に２ＭｅＯＨ付加体として観測。
（化合物ＩＩ－３３）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.20-6.15(m,2H),5.85-5.82(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.42-5.36(m,2H),5.29(s,1H),4.95-4.93(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69(br　s,1H),4.68-4.61(m,2H),4.41(s,1H),4.34(s,1H),4.29(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-.375(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.53-2.47(m,2H),2.36-2.20(m,4H),1.91-1.87(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.60-1.49(m,8H),1.45-1.36(m,4H),1.28-1.24(m,8H),1.16(dd,J=6.6,2.6Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z964.5808[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－３４の製造
　［化合物ＩＩ－２１及び化合物ＩＩ－２２の製造］における３Ｍ　エチルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液の代わりに、０．７Ｍ　アリルマグネシウムブロマイド　ジエチルエーテル溶液を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－３４（収量６．５ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.92-5.78(m,2H),5.77-5.63(m,3H),5.44-5.33(m,2H),5.19-5.08(m,2H),4.96(d,J=9.7Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.52(m,3H),4.43(s,0.5H),4.41(s,0.5H),3.94(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),2.81-2.74(m,1H),2.53-2.43(m,2H),2.38-2.17(m,6H),1.90(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),1.78-1.60(m,8H),1.59-1.38(m,12H),1.30-1.23(m,6H),1.15(dd,J=6.6,3.2Hz,3H),1.11(t,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z960.6162[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－３５の製造
　［化合物ＩＩ－２１及び化合物ＩＩ－２２の製造］における３Ｍ　エチルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液の代わりに、０．９Ｍ　ベンジルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－３５（収量６．５ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.33-7.21(m,5H),5.87-5.81(m,1H),5.77-5.66(m,2H),5.44-5.34(m,2H),4.96(d,J=9.7Hz,1H),4.84-4.73(m,2H),4.67-4.57(m,2H),4.43(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.95-2.74(m,2H),2.56-2.43(m,2H),2.38-2.20(m,4H),1.93-1.87(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.68-1.46(m,14H),1.46-1.36(m,3H),1.33-1.21(m,8H),1.16(d,J=7.5Hz,3H),1.11(d,J=6.3Hz,3H),0.95-0.81(m,7H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z1010.6326[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－３６の製造
　［化合物ＩＩ－２１及び化合物ＩＩ－２２の製造］における３Ｍ　エチルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液の代わりに、０．７Ｍ　シクロプロピルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－３６（収量２．８ｍｇ，収率２７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85-5.76(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.45-5.34(m,2H),4.95(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.72(br　s,0.4H),4.68-4.57(m,2H),4.55(s,0.6H),4.36(s,0.4H),4.34(s,0.6H),4.03-3.98(m,0.4H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2.6H),3.72-3.58(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.43-3.42(m,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.57-2.43(m,3H),2.39-2.19(m,4H),1.94-1.86(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.68-1.47(m,17H),1.46-1.35(m,3H),1.30-1.23(m,6H),1.19-1.10(m,5H),1.08-0.99(m,1H),0.96-0.89(m,3H),0.86-0.82(m,3H),0.81-0.75(m,3H),0.61-0.36(m,2H),0.34-0.17(m,1H);MSm/z965.5605[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－３７の製造
　［化合物ＩＩ－２１及び化合物ＩＩ－２２の製造］における３Ｍ　エチルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液の代わりに、１Ｍ　（４－フルオロフェニル）マグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液を用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－３７（収量５．１ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.44-7.35(m,2H),7.06-6.98(m,2H),5.89-5.82(m,1H),5.77-5.57(m,4H),5.43-5.36(m,2H),4.96(d,J=11.5Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.64(m,2H),4.63-4.57(m,2H),3.94(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.78(m,1H),2.56-2.45(m,3H),2.37-2.18(m,5H),1.93-1.85(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.65-1.46(m,12H),1.46-1.36(m,3H),1.30-1.24(m,6H),1.16(t,J=6.9Hz,3H),1.09(dd,J=9.7,6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.5Hz,3H),0.86-0.75(m,7H);MSm/z1019.5527[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－３８及び化合物ＩＩ－３９の製造
　［化合物ＩＩ－３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－３（２０．０ｍｇ，２１．０μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４２３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、３Ｍ　エチルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液（３５．３μＬ，１０６．０μｍｏｌ）を滴下し、同温度で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：ジエチルエーテル＝１：１）で再精製し、化合物ＩＩ－３８（収量１．０ｍｇ，収率５％）及び化合物ＩＩ－３９（収量３．６ｍｇ，収率１８％）を得た。
（化合物ＩＩ－３８）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.30-6.26(m,1H),5.85-5.77(m,1H),5.74-5.67(m,2H),5.47-5.34(m,2H),5.04(s,1H),4.99-4.89(m,1H),4.80-4.74(m,1H),4.66(s,2H),3.94(br　s,1H),3.88-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.57-2.44(m,3H),2.39-2.19(m,4H),1.95-1.88(m,1H),1.84-1.72(m,4H),1.68-1.38(m,12H),1.30-1.24(m,6H),1.19-1.12(m,6H),1.10-1.02(m,5H),0.98-0.87(m,4H),0.87-0.75(m,7H);MSm/z946.5859[M+NH4]＋。
（化合物ＩＩ－３９）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84-5.78(m,1H),5.73-5.66(m,2H),5.59-5.53(m,1H),5.43-5.32(m,2H),5.17(s,1H),4.96(d,J=9.7Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.93(br　s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.77(dd,J=12.6,4.0Hz,1H),2.53-2.44(m,2H),2.39-2.19(m,4H),1.95-1.86(m,1H),1.80-1.37(m,21H),1.31-1.24(m,6H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.08(d,J=6.3Hz,3H),0.95-0.86(m,10H),0.86-0.75(m,9H);MSm/z976.6240[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４０及び化合物ＩＩ－４１の製造
　［化合物ＩＩ－３８及び化合物ＩＩ－３９の製造］における３Ｍ　エチルマグネシウムブロマイド　ＴＨＦ溶液の代わりに、１Ｍ　メチルマグネシウムブロマイドジブチル　ジエチルエーテル溶液を用い同様の方法にて、化合物ＩＩ－４０（収量１．９ｍｇ，収率１０％）及び化合物ＩＩ－４１（収量２．９ｍｇ，収率１５％）を得た。
（化合物ＩＩ－４０）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.28(s,1H),5.83-5.79(m,1H),5.72-5.68(m,2H),5.44-5.32(m,2H),5.03(s,1H),4.95(br　d,J=10.3Hz,1H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.67-4.64(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.88-2.83(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.37-2.30(m,2H),2.26(s,3H),2.27-2.19(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.69-1.35(m,15H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.29-1.23(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.79(m,1H),0.78(d,J=6.3Hz,3H);MSm/z932.5686[M+NH4]＋。
（化合物ＩＩ－４１）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84-5.80(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.71-5.68(m,2H),5.40(d,J=2.9Hz,1H),5.39-5.33(m,1H),5.15(s,1H),4.95(br　d,J=12.6Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.67-4.59(m,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.80-2.76(m,1H),2.52-2.42(m,2H),2.37-2.19(m,5H),1.92-1.88(m,1H),1.78-1.63(m,3H),1.59-1.42(m,12H),1.41(s,3H),1.40(s,3H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.25(d,J=6.3Hz,4H),1.29-1.23(m,2H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),1.07(d,J=6.3Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.76(m,4H);MSm/z948.5939[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４２の製造
　アセトニトリル（３．４８μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１１μＬ）に加えた後に２．０Ｍ　リチウムジイソプロピルアミド　ＴＨＦ溶液（２７．７μＬ，０．０５５ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴下し、同温度にて３０分撹拌した。その後、ＴＨＦ（１１１μＬ）に溶解した［化合物ＩＩ－６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－４２（収量３．６ｍｇ，収率３４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.81(m,1H),5.78-5.67(m,3H),5.44-5.36(m,2H),4.96(d,J=11.5Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),4.78(d,J=2.9Hz,1H),4.71-4.60(m,2H),4.38(s,0.65H),4.32-4.29(m,0.35H),3.95(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.60(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.75(m,1H),2.71-2.47(m,4H),2.39-2.18(m,4H),1.93-1.86(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.61-1.36(m,11H),1.29(d,J=5.7Hz,3H),1.27(d,J=6.3Hz,4H),1.20-1.11(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.75(m,5H);MSm/z959.5852[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４３の製造
　［化合物ＩＩ－２５及び化合物ＩＩ－２６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－２５（６ｍｇ，６．２４μｍｏｌ）をエタノール（１２５μＬ）及び水（２５μＬ）の混合溶液に溶解した後、塩化アンモニウム（３．３４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）及び鉄紛（３．４８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム及びメタノールの混合溶液にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、化合物ＩＩ－４３（収量１．２ｍｇ，収率２１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.89-5.79(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.61-5.52(m,0.5H),5.42-5.25(m,2H),5.01-4.94(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.75-4.57(m,2H),4.42-4.38(m,0.5H),3.94(br　s,1H),3.88-3.73(m,2H),3.73-3.60(m,2H),3.54-3.46(m,1H),3.46-3.41(m,6H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.54-2.40(m,2H),2.39-2.21(m,5H),1.98-1.84(m,1H),1.80-1.63(m,3H),1.61-1.34(m,14H),1.31-1.24(m,7H),1.20-1.08(m,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,4H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z932.5745[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－４４の製造
　［化合物ＩＩ－４２の製造］におけるアセトニトリルの代わりに、ジメチルスルホンを用い、［化合物ＩＩ－４２の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－４４（収量６．０ｍｇ，収率３６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.61(m,4H),5.43-5.36(m,2H),5.22-5.13(m,1H),4.96(br　d,J=10.3Hz,2H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.61(m,2H),4.43(s,0.8H),4.33(s,0.2H),3.95(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.38-3.29(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),3.12-3.07(m,1H),3.05(s,2.4H),3.04-3.02(m,0.6H),2.81-2.74(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.38-2.20(m,4H),1.93-1.85(m,1H),1.68-1.65(m,3H),1.82-1.35(m,16H),1.28(d,J=6.3Hz,2H),1.27(d,J=6.3Hz,2H),1.18(d,J=6.3Hz,3H),1.11(d,J=6.3Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z1012.5662[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－４５の製造
　［化合物ＩＩ－４２の製造］におけるアセトニトリルの代わりに、アリル　アセテートを用い、［化合物ＩＩ－４２の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－４５（収量１４．０ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.96-5.88(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.77-5.63(m,3H),5.42-5.30(m,2H),5.27-5.23(m,1H),5.03-4.93(m,2H),4.80-4.67(m,2H),4.66-4.51(m,4H),4.43(s,0.75H),4.37(s,0.25H),3.94(br　s,1H),3.87-3.75(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.18(t,J=8.6Hz,1H),2.81-2.76(m,1H),2.68-2.44(m,5H),2.38-2.20(m,5H),1.93-1.87(m,1H),1.79-1.64(m,5H),1.61-1.37(m,12H),1.31-1.24(m,7H),1.19-1.15(m,3H),1.12(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z1018.6096[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４６の製造
　［化合物ＩＩ－４５の製造］にて得られた化合物ＩＩ－４５（５０．３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した後、モルホリン（４３．８μＬ，０．５０２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．８１ｍｇ，５．０２μｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール系）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－４６（収量４１．８ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.84(d,J=10.3Hz,1H),5.78-5.63(m,3H),5.43-5.35(m,2H),5.03-4.93(m,2H),4.81-4.75(m,1H),4.72-4.58(m,2H),4.44(s,0.75H),4.38(s,0.25H),3.95(br　s,1H),3.87-3.82(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.29-3.09(m,4H),2.82-2.75(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.55-2.46(m,2H),2.38-2.18(m,5H),1.93-1.88(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.69-1.37(m,15H),1.30-1.25(m,8H),1.19-1.10(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.76(m,4H);MSm/z978.5805[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４７の製造
　［化合物ＩＩ－４６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－４６（１１ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２９μＬ）に溶解した後、２，２，２－トリフルオロエタン　１－アミン塩酸塩（７．７５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．０μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３．１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－４７（収量９．２ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.01(t,J=6.6Hz,0.8H),6.68(t,J=6.3Hz,0.2H),5.86-5.82(m,1H),5.78-5.63(m,3H),5.43-5.63(m,2H),4.99-4.94(m,2H),4.92-4.83(m,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.65(dd,J=7.4,2.3Hz,2H),4.41(s,0.8H),4.34-4.28(m,0.2H),4.01-3.92(m,2H),3.91-3.74(m,3H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.81(s,1H),2.61-2.46(m,5H),2.38-2.20(m,4H),1.93-1.87(m,1H),1.81-1.70(m,4H),1.69-1.65(m,1H),1.62-1.37(m,13H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z1059.598[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４８の製造
　［化合物ＩＩ－４３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－４３（６．０ｍｇ，６．４４μｍｏｌ）をＴＨＦ（２５７μＬ）に溶解した後、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１．３６ｍｇ，８．３７μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０７９ｍｇ，０．６４４μｍｏｌ）を順次加え、加熱還流で２．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製し化合物ＩＩ－４８（収量１．９ｍｇ，収率３１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.86-5.79(m,1H),5.77-5.67(m,3H),5.51(q,J=8.0Hz,1H),5.44-5.35(m,2H),4.97(br　d,J=10.9Hz,1H),4.84(br　s,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.60(m,2H),4.18-4.15(m,1H),3.95(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.36-3.32(m,2H),3.30-3.21(m,2H),3.18(t,J=8.9Hz,1H),2.81(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.60-2.48(m,2H),2.38-2.20(m,4H),1.94-1.87(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.69-1.65(m,1H),1.62-1.36(m,11H),1.29(d,J=6.3Hz,3H),1.28-1.22(m,4H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.15-1.11(m,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.3Hz,3H),0.83-0.76(m,5H);MSm/z975.5797[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－４９の製造
　［化合物ＩＩ－４３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－４３（６．０ｍｇ，６．４４μｍｏｌ）をＴＨＦ（２５７μＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（１．１７μＬ，８．３７μｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロライド（０．５６７μＬ，７．０８μｍｏｌ）を０℃にて順次加え、同温度にて３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をＴＨＦ（２５７μＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．８４３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同温度にて３０分撹拌した。その後、加熱還流で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製し化合物ＩＩ－４９（収量１．１ｍｇ，収率１８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.44-6.35(m,1H),5.80-5.74(m,2H),5.66-5.60(m,1H),5.49-5.44(m,1H),5.43-5.38(m,2H),5.14-5.01(m,2H),4.81(d,J=3.4Hz,1H),4.69(dd,J=14.3,2.3Hz,1H),4.65-4.59(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.22-4.08(m,3H),3.99(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.78(dd,J=9.5,6.0Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),3.53-3.46(m,2H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.40(s,1H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.92(dd,J=13.2,3.4Hz,1H),2.63-2.54(m,2H),2.38-2.23(m,4H),2.17-2.11(m,1H),1.89-1.69(m,4H),1.69-1.39(m,7H),1.33-1.24(m,10H),1.22-1.10(m,8H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.86-0.77(m,8H);MSm/z994.5518[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－５０の製造
　［化合物ＩＩ－６の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６（１５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３３３μＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（３．４５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）及び１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（３．９０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で留去した後、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し化合物ＩＩ－５０（収量１０．８ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.88(s,1H),7.12(s,1H),7.04-6.82(m,1H),6.45(s,1H),5.91-5.81(m,1H),5.79-5.69(m,1H),5.51-5.38(m,2H),4.97(br　d,J=10.3Hz,1H),4.83-4.76(m,1H),4.76-4.66(m,3H),3.95(br　s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.73-3.60(m,3H),3.54-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.31-3.21(m,2H),3.17(t,1H),2.91-2.83(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.40-2.19(m,5H),1.95-1.88(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.68(d,J=12.6Hz,1H),1.63-1.33(m,12H),1.32-1.22(m,9H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.89-0.82(m,4H),0.80(d,J=5.2Hz,3H);MSm/z940.5425[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－５１の製造
　［化合物ＩＩ－４７の製造］における２，２，２－トリフルオロエタン　１－アミン塩酸塩の代わりにアニリンを用い、［化合物ＩＩ－４７の製造］と同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として化合物ＩＩ－５１（収量１９．４ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ)：7.90(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.11-7.06(m,1H),5.94-5.81(m,2H),5.74-5.59(m,2H),5.35(d,J=4.0Hz,1H),5.19-5.09(m,2H),5.06-4.98(m,1H),4.80(br　d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.55(m,2H),4.41(s,0.35H),4.40-4.37(m,0.65H),3.99(br　s,1H),3.88(dq,J=9.2,6.3Hz,1H),3.76-3.63(m,3H),3.46-3.39(m,7H),3.28-3.24(m,1H),3.19(t,J=9.2Hz,1H),3.05-2.99(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.68-2.56(m,2H),2.51-2.38(m,2H),2.34-2.26(m,4H),2.08-2.01(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.75-1.39(m,16H),1.32-1.28(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),1.23(d,J=6.3Hz,3H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.15-1.10(m,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.78(m,4H);MSm/z1036.6001[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－５２及び化合物ＩＩ－５３の製造
　（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（１０．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）をトルエン（９１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、１Ｍ　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド　ＴＨＦ溶液（２２．６ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。その後、－２０℃に冷却し、そこにトルエン（４５．７ｍＬ）に溶解した３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（６．００ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃に昇温した。同温で２時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）及び高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ－５２（収量１．０１ｇ，収率１６％）及び化合物ＩＩ－５３（収量２．０３ｇ，収率３１％）を得た。
（化合物ＩＩ－５２）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.41-6.34(m,1H),5.87-5.80(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.43-5.34(m,2H),5.30-5.28(m,1H),4.97-4.91(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.72-4.69(m,1H),4.68-4.63(m,2H),4.62-4.55(m,1H),3.92(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.13(m,3H),2.82-2.76(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.36-2.17(m,4H),2.03(s,1H),1.91-1.86(m,1H),1.77-1.61(m,4H),1.58-1.34(m,11H),1.29-1.22(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,6H),0.91(s,3H),0.84-0.81(m,3H),0.80-0.74(m,4H)。
（化合物ＩＩ－５３）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.38-6.39(m,1H),5.86-5.90(m,1H),5.69-5.78(m,2H),5.36-5.43(m,2H),4.95(br　d,J=11.5Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.62(dd,J=13.7,1.7Hz,1H),4.53(s,1H),4.44(dd,J=13.7,2.3Hz,1H),4.36(s,1H),3.93(br　s,1H),3.79-3.85(m,1H),3.74-3.79(m,1H),3.59-3.70(m,2H),3.46-3.52(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.19-3.26(m,2H),3.08-3.19(m,2H),2.44-2.58(m,2H),2.40(dd,J=13.2,4.0Hz,1H),2.30-2.37(m,2H),2.20-2.28(m,2H),2.17(s,1H),1.96-2.04(m,1H),1.82-1.90(m,2H),1.74-1.79(m,1H),1.45-1.67(m,9H),1.42-1.44(m,1H),1.37-1.41(m,2H),1.23-1.29(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.72-0.80(m,4H)。
　化合物ＩＩ－５４の製造
　［化合物ＩＩ－５２及び化合物ＩＩ－５３の製造］にて得た化合物ＩＩ－５２及び化合物ＩＩ－５３の混合物（３０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）をトルエン（６４０μＬ）に溶解し、２－（トリブチルスタニル）チアゾール（１４．７μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．７０ｍｇ，０．００３２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１２０℃にて３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物ＩＩ－５４（収量４．４ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.83(d,J=3.4Hz,1H),7.31(d,J=3.4Hz,1H),6.98(s,1H),5.95-5.92(m,1H),5.79-5.74(m,2H),5.44-5.38(m,2H),5.00-4.96(m,1H),4.78(d,J=2.9Hz,1H),4.73(dd,J=13.2,1.7Hz,1H),4.66(s,1H),4.60(s,1H),4.51(dd,J=13.5,2.0Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.95(br　s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.54-3.48(m,1H),3.46(s,3H),3.44(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.57-2.47(m,2H),2.42(dd,J=13.2,3.4Hz,1H),2.38-2.31(m,2H),2.31-2.21(m,2H),2.14-2.06(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.60-1.35(m,9H),1.34-1.31(m,3H),1.31-1.24(m,8H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),0.96-0.91(m,4H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.71(m,4H);MSm/z956.5192[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－５５の製造
　［化合物ＩＩ－５２及び化合物ＩＩ－５３の製造］にて得た化合物ＩＩ－５２及び化合物ＩＩ－５３の混合物（３０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６４０μＬ）及び水（６４μＬ）に溶解し、ピリジン－３－イルボロン酸（７．７６ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．６５ｍｇ，３．１６μｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１２０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、化合物ＩＩ－５５（収量４．０ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.60-8.57(m,1H),8.48-8.45(m,1H),7.64(m,J=7.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),6.69-6.67(m,1H),5.83-5.77(m,1H),5.74-5.66(m,2H),5.45-5.38(m,2H),4.95(br　d,J=10.8Hz,1H),4.77(br　d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.61(m,2H),4.60(s,1H),4.27(s,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.73-3.59(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),2.88(dd,J=8.9,6.6Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.37-2.18(m,4H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.63-1.36(m,13H),1.28(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.79(d,J=5.7Hz,3H);MSm/z950.5649[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－５６及び化合物ＩＩ－５７の製造
　［化合物ＩＩ－５４の製造］における２－（トリブチルスタニル）チアゾールの代わりに、２－（トリブチルスタニル）オキサゾールを用い、［化合物ＩＩ－５４の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－５６（収量６．９ｍｇ，収率２３％）及び化合物ＩＩ－５７（収量４．４ｍｇ，収率１５％）を得た。
（化合物ＩＩ－５６）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.61-7.54(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.62-6.60(m,1H),5.94-5.90(m,1H),5.78-5.74(m,2H),5.40(d,J=4.0Hz,2H),4.97(d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.68(m,1H),4.64(br　s,1H),4.60(s,1H),4.48-4.42(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.74(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.13(m,3H),2.55-2.46(m,2H),2.36(d,J=3.4Hz,3H),2.28-2.19(m,2H),2.12-2.06(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.54-1.37(m,9H),1.32-1.23(m,12H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.73(m,4H);MSm/z940.543[M+H]＋。
（化合物ＩＩ－５７）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.57(s,1H),7.14(s,1H),6.47(d,J=2.3Hz,1H),5.89-5.83(m,1H),5.78-5.70(m,2H),5.53(s,1H),5.44-5.37(m,2H),4.99-4.95(m,1H),4.79-4.70(m,3H),4.60(s,1H),3.95(br　s,1H),3.89-3.75(m,2H),3.73-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.28-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.95-2.89(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.55-2.46(m,2H),2.39-2.20(m,4H),2.18(s,1H),1.95-1.89(m,1H),1.87-1.73(m,3H),1.70-1.37(m,10H),1.32-1.22(m,11H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.91-0.77(m,8H);MSm/z940.5418[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－５８及び化合物ＩＩ－５９の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－５８（収量６．３ｍｇ，収率２１％）及び化合物ＩＩ－５９（収量４．１ｍｇ，収率１４％）を得た。
（化合物ＩＩ－５８）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.56(d,J=1.7Hz,1H),6.63(d,J=1.7Hz,1H),6.31(d,J=1.7Hz,1H),5.95-5.90(m,1H),5.81-5.73(m,2H),5.45-5.37(m,2H),4.98(br　d,J=11.4Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.70(dd,J=13.5,2.0Hz,1H),4.62-4.48(m,3H),3.95(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.54-3.48(m,1H),3.47(s,3H),3.44(s,3H),3.44-3.38(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.56-2.48(m,1H),2.46(dd,J=13.2,4.0Hz,1H),2.39-2.31(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.60-1.35(m,12H),1.29(d,J=6.3Hz,3H),1.28-1.24(m,8H),1.18(d,J=7.4Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.71(m,4H);MSm/z961.5399[M+Na]＋。
（化合物ＩＩ－５９）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.52(d,J=2.3Hz,1H),6.58(d,J=1.7Hz,1H),6.30(d,J=1.7Hz,1H),5.88-5.83(m,1H),5.77-5.68(m,2H),5.45-5.38(m,2H),4.96(br　d,J=10.9Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.71(d,J=2.3Hz,2H),4.55(s,1H),3.94(br　s,1H),3.84(dd,J=9.7,6.3Hz,1H),3.78(dd,J=9.5,6.0Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.29-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.87-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.38-2.19(m,4H),1.94-1.88(m,1H),1.88-1.74(m,3H),1.71-1.64(m,1H),1.59-1.39(m,13H),1.30-1.24(m,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.3Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z939.5592[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－６０の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６０（収量１．５ｍｇ，収率５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):7.60(br　s,2H),6.54(d,J=2.3Hz,1H),5.95-5.85(m,1H),5.81(dt,J=11.3,2.3Hz,1H),5.69(dd,J=14.9,10.3Hz,1H),5.34(br　d,J=3.4Hz,1H),5.23-5.04(m,2H),4.80(br　d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.43(s,1H),3.99(br　s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.76-3.61(m,3H),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.45-3.38(m,1H),3.28-3.25(m,1H),3.19(t,J=9.2Hz,1H),3.02(t,J=9.2Hz,1H),2.81(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.34-2.26(m,4H),2.05-1.99(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.80(q,J=12.6Hz,1H),1.73-1.67(m,1H),1.66-1.37(m,13H),1.32-1.27(m,1H),1.23(dd,J=13.2,6.3Hz,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.96(t,J=7.4Hz,3H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.86-0.77(m,4H);MSm/z939.5585[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－６１の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、ピリジン－４－イルボロン酸を用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６１（収量４．８ｍｇ，収率１６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.53(d,J=4.6Hz,2H),7.25(d,J=4.6Hz,2H),6.64(d,J=1.7Hz,1H),5.85-5.77(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.46-5.36(m,2H),4.95(d,J=11.2Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.62(m,3H),4.30(s,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.84(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.37-2.19(m,4H),1.95-1.89(m,1H),1.86-1.72(m,4H),1.71-1.36(m,8H),1.30-1.23(m,12H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.96-0.91(m,3H),0.91-0.76(m,9H);MSm/z950.5635[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－６２の製造
　［化合物ＩＩ－５４の製造］における２－（トリブチルスタニル）チアゾールの代わりに、５－（トリブチルスタニル）チアゾールを用い、［化合物ＩＩ－５４の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６２（収量６．５ｍｇ，収率２１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.73(s,1H),7.85(s,1H),6.72(d,J=1.7Hz,1H),5.87-5.82(m,1H),5.77-5.70(m,2H),5.46-5.38(m,2H),4.96(br　d,J=11.5Hz,1H),4.78(d,J=4.0Hz,1H),4.74-4.66(m,2H),4.62(s,1H),4.53(s,1H),3.95(br　s,1H),3.87-3.75(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.29-3.21(m,2H),3.17(t,J=8.6Hz,1H),2.90-2.84(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.39-2.20(m,4H),1.95-1.88(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.64-1.37(m,10H),1.31-1.24(m,11H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.87-0.82(m,4H),0.80(d,J=6.3Hz,3H);MSm/z956.52[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－６３の製造
　［化合物ＩＩ－５４の製造］における２－（トリブチルスタニル）チアゾールの代わりに、１－メチル－５－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾールを用い、［化合物ＩＩ－５４の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６３（収量５．５ｍｇ，収率１８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.43(s,1H),7.14(s,1H),6.34(d,J=2.3Hz,1H),5.84-5.80(m,1H),5.74-5.67(m,2H),5.45-5.38(m,2H),5.31(s,1H),4.96(br　d,J=10.9Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.68(d,J=2.3Hz,2H),4.56-4.52(m,1H),4.50(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.77(s,1H),3.72-3.61(m,3H),3.58(s,3H),3.51-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.88-2.84(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.37-2.20(m,4H),1.94-1.89(m,1H),1.87-1.62(m,4H),1.59-1.37(m,8H),1.33-1.21(m,11H),1.19-1.14(m,4H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.82(m,4H),0.80(d,J=6.3Hz,4H);MSm/z953.5753[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－６４の製造
　［化合物ＩＩ－１４の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１４（６０５ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．６０ｍＬ）に溶解した後、０℃に氷冷した。その後ＨＡＴＵ（７５２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７５μＬ，３．３０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１６０μＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール系）で精製し化合物ＩＩ－６４（収量５１７ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.33(s,1H),5.93(d,J=1.7Hz,1H),5.85-5.82(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.41(d,J=3.7Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),4.96-4.95(m,1H),4.77(d,J=2.9Hz,1H),4.72(s,1H),4.66(br　s,2H),4.63(s,1H),3.94(br　s,3H),3.86-3.74(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.26-3.15(m,3H),2.81(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.62-2.57(m,1H),2.53(d,J=1.7Hz,1H),2.53-2.47(m,1H),2.36-2.20(m,4H),1.92-1.88(m,1H),1.82-1.72(m,3H),1.69-1.36(m,13H),1.27(dd,J=11.5,6.3Hz,7H),1.15(dd,J=11.5,6.9Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z931.5549[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－６５の製造
　［化合物ＩＩ－６４の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６４（４３０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）をトルエン（４．６２ｍＬ）に溶解した後、トリエトキシメタン（１３１μＬ，９．２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下で留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で粗精製し、さらに高速液体クロマトグラフィーで再精製し、化合物ＩＩ－６５（収量２４０ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.35(s,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),5.91-5.81(m,1H),5.78-5.70(m,2H),5.45-5.36(m,2H),5.29(s,1H),5.01-4.94(m,1H),4.78(d,J=4.0Hz,1H),4.77-4.71(m,2H),4.57(s,1H),3.95(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.62(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.31-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.58-2.47(m,2H),2.38-2.32(m,2H),2.32-2.20(m,2H),1.95-1.90(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.68(br　d,J=12.6Hz,1H),1.65-1.37(m,12H),1.30-1.25(m,10H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.76(m,4H);MSm/z958.5627[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－６６の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、シクロペント－１－エン－１－イルボロン酸を用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６６（収量１９．２ｍｇ，収率１９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.20(br　s,1H),5.88-5.80(m,1H),5.77(br　s,1H),5.73-5.68(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.96(br　d,J=11.2Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.58(m,4H),3.94(br　s,1H),3.84(dq,J=9.4,6.2Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.44(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.56-2.41(m,5H),2.39-2.20(m,6H),1.95-1.82(m,3H),1.81-1.71(m,3H),1.70-1.65(m,1H),1.64-1.37(m,12H),1.29(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.22(m,4H),1.19-1.13(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.76(m,4H);MSm/z956.6096[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－６７の製造
　［化合物ＩＩ－６５の製造］におけるトリエトキシメタンの代わりに、１，１，１－トリエトキシエタンを用い、［化合物ＩＩ－６５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６７（収量１３．２ｍｇ，収率３６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.46(d,J=2.3Hz,1H),5.88-5.81(m,1H),5.79-5.69(m,2H),5.43-5.36(m,2H),5.22(s,1H),4.96(br　d,J=11.0Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.75-4.70(m,2H),4.59(s,1H),3.95(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),372-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.89(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.53(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.38-2.20(m,4H),1.95-1.90(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.71-1.62(m,3H),1.60-1.37(m,11H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.23(m,7H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z977.5351[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－６８の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミンを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６８（収量１０．６ｍｇ，収率１１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.03(s,1H),7.41(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.55(d,J=1.7Hz,1H),6.43(d,J=8.6Hz,1H),5.82-5.76(m,1H),5.70-5.66(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.96-4.90(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.69-4.60(m,2H),4.58-4.48(m,3H),3.92(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,2H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.87-2.82(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.35-2.18(m,5H),1.99-1.71(m,3H),1.68-1.64(m,1H),1.62-1.33(m,11H),1.29-1.20(m,9H),1.14-1.09(m,3H),1.14-1.09(m,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z965.5734[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－６９の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－６９（収量１６．０ｍｇ，収率１６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.57(s,1H),6.40(d,J=1.7Hz,1H),5.86-5.82(m,1H),5.75-5.68(m,2H),5.44-5.38(m,2H),4.96(br　d,J=11.0Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.61(m,2H),4.45(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.73(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.88-2.82(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.38-2.28(m,3H),2.27(s,3H),2.25-2.19(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.84-1.74(m,3H),1.71-1.63(m,1H),1.60-1.35(m,13H),1.32-1.21(m,12H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.3Hz,3H),0.83-0.75(m,4H);MSm/z953.5731[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－７０の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－７０（収量１１．７ｍｇ，収率１１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.72(s,1H),6.53(s,1H),5.85(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.78-5.67(m,2H),5.45-5.37(m,2H),4.96(br　d,J=11.5Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.60(m,3H),4.36(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.86-2.82(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.38-2.20(m,4H),1.94-1.90(m,1H),1.84-1.73(m,3H),1.70-1.62(m,3H),1.60-1.37(m,11H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.23(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z1024.571[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－７１の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－７１（収量１７．２ｍｇ，収率１６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.25(d,J=2.3Hz,1H),6.62(d,J=1.7Hz,1H),6.30(d,J=1.7Hz,1H),5.87-5.83(m,1H),5.77-5.68(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.96(br　d,J=10.9Hz,1H),4.85(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.56(br　s,1H),3.94(br　s,1H),3.86(s,3H),3.86-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),2.86(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.38-2.20(m,4H),1.95-1.90(m,1H),1.85-1.74(m,3H),1.67(d,J=13.2Hz,1H),1.60-1.36(m,13H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.22(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z953.5738[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－７２の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－７２（収量１５．４ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.38(d,J=1.7Hz,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),6.31(d,J=1.7Hz,1H),5.84-5.80(m,1H),5.75-5.67(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.95(br　d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.71-4.61(m,2H),4.56(s,1H),4.47(s,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.89-2.83(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.54(br　s,1H),2.52-2.46(m,1H),2.37-2.20(m,4H),1.94-1.89(m,1H),1.85-1.79(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.70-1.62(m,4H),1.60-1.37(m,10H),1.31-1.23(m,9H),1.15(d,J=7.4Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z953.5743[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－７３の製造
　［化合物ＩＩ－６４の製造］にて得た化合物ＩＩ－６４（４１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４０μＬ）に溶解した後、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（７．８５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物ＩＩ－７３（収量２７ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.28(s,1H),7.25(s,1H),6.07(d,J=2.3Hz,1H),5.86-5.81(m,1H),5.77-5.67(m,2H),5.42-5.35(m,2H),5.05(s,1H),4.97-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69(d,J=5.2Hz,3H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.47-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.87(dd,J=11.7,4.3Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.63(s,1H),2.53-2.46(m,1H),2.36-2.16(m,4H),1.90(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),1.85-1.70(m,3H),1.58-1.37(m,11H),1.29-1.24(m,7H),1.19(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z974.5579[M+NH4]＋。
　参考例２４
　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの製造
　５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（１５４ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１９８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０５ｍＬ）に溶解した後、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１．２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で留去し、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを粗生成物として得た(収量３５６ｍｇ，定量的）。
　化合物ＩＩ－７４の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、参考例２４にて得られた５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－７４（収量３．８ｍｇ，収率１８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.54(d,J=1.7Hz,1H),8.07(d,J=1.1Hz,1H),8.06(s,1H),6.87-6.79(m,1H),5.83-5.78(m,1H),5.74-5.65(m,2H),5.45-5.38(m,2H),4.95(br　d,J=10.4Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.75-4.64(m,2H),4.63(s,1H),4.31(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.79(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.72-3.59(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.38-2.19(m,4H),2.18(s,1H),1.94-1.89(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.64-1.37(m,10H),1.32(d,J=6.3Hz,3H),1.30-1.20(m,10H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.78(m,7H);MSm/z990.5693[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－７５の製造
　２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン（２．７ｍＬ，１５．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４．０ｍＬ）に溶解し、－３０℃に冷却した。その後、１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム　ヘキサン溶液（１０．１ｍＬ，１５．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分撹拌した。その後、－７８℃に冷却し、そこにＴＨＦ（１８．０ｍＬ）に溶解したビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）メタン（４．２５ｇ，１５．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、同温度で３０分撹拌した。さらに、ＴＨＦ（１８．０ｍＬ）に溶解した３，４α－ジヒドロ－５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（３．９６ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃まで昇温した後、同温度で３０分撹拌した。その後、室温まで昇温した後、同温度で１．５時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）及び高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ－７５（収量１．４７ｇ，収率３２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.87-5.78(m,1H),5.75-5.68(m,2H),5.59(d,J=1.7Hz,1H),5.41-5.34(m,2H),4.96(br　d,J=9.7Hz,1H),4.82(s,1H),4.77(d,J=2.9Hz,1H),4.68-4.59(m,2H),4.53(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.84(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.58-2.45(m,3H),2.34(dd,J=12.0,4.6Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.78-1.68(m,3H),1.67-1.45(m,12H),1.42-1.36(m,2H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.26-1.23(m,15H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),1.10(d,J=6.3Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H)。
　化合物ＩＩ－７６の製造
　［化合物ＩＩ－７５の製造］にて得た化合物ＩＩ－７５（２００ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（８８．０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．７ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１２０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、反応を停止した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ－７６（収量４５．６ｍｇ，収率２４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.83(s,1H),6.57(d,J=2.3Hz,1H),5.88(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.80-5.67(m,2H),5.48-5.38(m,2H),4.96(br　d,J=10.9Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.41(s,1H),3.95(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.72-3.58(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.31-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.83(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.51(ddd,J=9.5,6.9,2.6Hz,1H),2.40-2.32(m,2H),2.32-2.19(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.88-1.79(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.68(d,J=12.6Hz,1H),1.64-1.34(1m,3H),1.30(d,J=6.9Hz,3H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.19-1.12(m,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.75(m,4H);MSm/z964.5543［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－７７の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－７７（収量３０．８ｍｇ，収率４２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.07(s,2H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),5.90(dt,J=10.2,2.4Hz,1H),5.81-5.68(m,2H),5.46-5.35(m,2H),4.97(br　d,J=10.5Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.73(d,J=2.3Hz,2H),4.58(s,1H),3.95(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.78(dq,J=9.2,6.3Hz,1H),3.74-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.79(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.38-2.20(m,4H),1.96-1.91(m,1H),1.87-1.81(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.61-1.36(m,13H),1.29(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.24(m,6H),1.16(d,J=7.4Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.84-0.77(m,4H);MSm/z939.5591[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－７８の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－７８（収量５．８ｍｇ，収率８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.76-7.62(m,1H),7.17-7.02(m,1H),6.55(br　s,1H),5.93-5.83(m,1H),5.79-5.68(m,2H),5.46-5.36(m,2H),4.97(br　d,J=11.5Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.69(br　s,2H),4.55(br　s,1H),3.95(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.30-3.20(m,3H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.86-2.80(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.40-2.20(m,4H),1.96-1.72(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.62-1.37(m,12H),1.31-1.23(m,12H),1.17(d,J=7.4Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.76(m,4H);MSm/z939.5582[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－７９の製造
　［化合物ＩＩ－６４の製造］にて得た化合物ＩＩ－６４（５０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５３７μＬ）に溶解した後、ビス（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メタンイミン（１４．１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系及びクロロホルム／メタノール系）で精製し、化合物ＩＩ－７９（収量２０．３ｍｇ，収率４０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.32(d,J=1.7Hz,1H),5.88-5.82(m,1H),5.78-5.69(m,2H),5.43-5.35(m,2H),5.28(br　s,2H),5.15(s,1H),4.96(br　d,J=10.9Hz,1H),4.78(d,J=2.9Hz,1H),4.75-4.62(m,3H),3.95(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.91-2.86(m,1H),2.83-2.65(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.37-2.20(m,4H),1.95-1.89(m,1H),1.88-1.74(m,3H),1.69-1.64(m,1H),1.61-1.36(m,11H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.20(m,7H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.77(m,4H);MSm/z956.5491[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－８０の製造
　［化合物ＩＩ－７９の製造］にて得られた化合物ＩＩ－７９（１０．２ｍｇ，１０．７μｍｏｌ）をジクロロメタン（２１３μＬ）に溶解した後、０℃に氷冷した。その後、トリエチルアミン（２．９７μＬ，０．０２１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．８３μＬ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、化合物ＩＩ－８０（収量２．８ｍｇ，収率２６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.82-7.86(m,1H),6.06-6.11(m,1H),5.86-5.86(m,1H),5.79-5.93(m,1H),5.66-5.78(m,2H),5.31-5.47(m,2H),5.00-5.03(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.80-4.87(m,1H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),4.65-4.73(m,2H),4.52-4.57(m,1H),3.94(br　s,1H),3.72-3.86(m,2H),3.56-3.70(m,2H),3.45-3.51(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.19-3.29(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.90(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.45-2.56(m,2H),2.43(s,2H),2.19-2.36(m,4H),1.88-1.93(m,1H),1.71-1.85(m,3H),1.35-1.69(1m,2H),1.26(dd,J=10.3,6.3Hz,6H),1.19-1.23(m,3H),1.14-1.18(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.75-0.81(m,4H);MSm/z998.5598［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－８１の製造
　［化合物ＩＩ－６４の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６４（５０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５３７μＬ）に溶解した後、０℃に氷冷した。その後、トリエチルアミン（２４．７μＬ，０．１７７ｍｍｏｌ）及びメチル　２－クロロ－２－オキソアセテート（５．４２μＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて１時間撹拌した。反応液に４－メチルベンゼンスルホニルクロライド（１１．３ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物ＩＩ－８１（収量４４．８ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.53(d,J=2.3Hz,1H),5.87-5.83(m,1H),5.78-5.69(m,2H),5.44-5.36(m,2H),5.35(s,1H),4.97(br　d,J=11.1Hz,1H),4.80-4.71(m,3H),4.56(s,1H),4.05(s,2H),3.95(br　s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.53-3.43(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.95-2.90(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.56-2.47(m,2H),2.37-2.20(m,4H),1.95-1.83(m,3H),1.79-1.74(m,1H),1.70-1.62(m,6H),1.60-1.37(m,11H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.27-1.24(m,6H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z1016.5693[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－８２の製造
　［化合物ＩＩ－８１の製造］にて得られた化合物ＩＩ－８１（３３．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３３μＬ）に溶解した後、０℃に氷冷した。その後、１Ｍ　リチウムトリエチルヒドロボレート　ＴＨＦ溶液（３３３μＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、同温度にて５分撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で粗精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し化合物ＩＩ－８２（収量１２．６ｍｇ，収率３９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.48(d,J=2.3Hz,1H),5.88-5.83(m,1H),5.79-5.67(m,2H),5.44-5.36(m,2H),5.25(s,1H),4.97(br　d,J=10.9Hz,1H),4.84(br　s,2H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.77-4.70(m,2H),4.64(s,1H),3.95(br　s,1H),3.84(dq,J=9.5,6.2Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.58(br　s,1H),2.55-2.48(m,1H),2.38-2.20(m,4H),1.9674-1.74(m,4H),1.71-1.65(m,3H),1.61-1.38(m,11H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.28-1.23(m,6H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z971.5479[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－８３の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、エチル　４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－８３（収量７．９ｍｇ，収率７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.96(s,1H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),5.90-5.85(m,1H),5.80-5.67(m,2H),5.47-5.35(m,2H),4.96(br　d,J=10.9Hz,1H),4.80(s,1H),4.78(d,J=4.0Hz,1H),4.72(d,J=1.7Hz,2H),4.35(s,1H),4.33-4.25(m,2H),3.95(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.62(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.79(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.55-2.48(m,2H),2.39-2.20(m,4H),1.94-1.82(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.64-1.39(m,9H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.32(d,J=6.3Hz,3H),1.30-1.25(m,9H),1.17(d,J=7.1Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.83-0.77(m,4H);MSm/z1011.58［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－８４の製造
　［化合物ＩＩ－８２の製造］における［化合物ＩＩ－８１］の代わりに、化合物ＩＩ－８３を用い、［化合物ＩＩ－８２の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－８４（収量４．５ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.57(s,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),5.83(dt,J=10.3,2.4Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),5.45-5.33(m,2H),4.96(br　d,J=11.5Hz,1H),4.82(br　s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.72-4.60(m,2H),4.56-4.49(m,2H),4.30(s,1H),3.94(br　s,1H),3.87-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.27-3.21(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.86-2.81(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.38-2.19(m,4H),1.95-1.90(m,1H),1.87-1.79(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.61-1.37(m,11H),1.30-1.24(m,13H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.87(m,1H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.77(m,4H);MSm/z969.5695[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－８５の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミンを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－８５（収量２２．４ｍｇ，収率４２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.86(d,J=5.2Hz,1H),6.56(d,J=4.6Hz,1H),6.50(d,J=1.7Hz,1H),6.41(s,1H),5.78-5.83(m,1H),5.65-5.73(m,2H),5.33-5.40(m,2H),4.94(br　d,J=10.9Hz,1H),4.71-4.80(m,2H),4.64(qd,J=14.6,2.6Hz,2H),4.32(s,1H),3.92(br　s,1H),3.71-3.84(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.47(ddd,J=11.5,8.9,4.9Hz,1H),3.41(s,3H),3.40(s,3H),3.18-3.25(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.80-2.88(m,1H),2.55-2.63(m,1H),2.44-2.51(m,1H),2.17-2.35(m,4H),1.89-1.94(m,1H),1.72-1.84(m,3H),1.65(d,J=12.6Hz,1H),1.36-1.57(1m,3H),1.22-1.28(m,6H),1.21(d,J=6.3Hz,3H),1.12(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.87-0.88(m,1H),0.82(d,J=6.9Hz,3H),0.75-0.81(m,4H);MSm/z965.575［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－８６の製造
　［化合物Ｉ－１２９の製造］における化合物Ｉ－６４の代わりに、［化合物ＩＩ－６５の製造］にて得られた化合物ＩＩ－６５を用い、［化合物Ｉ－１２９の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－８６（収量３１．９ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.35(s,1H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),5.88-5.83(m,1H),5.77-5.70(m,2H),5.55-5.51(m,1H),5.43-5.36(m,1H),5.29(s,1H),4.96(d,J=9.7Hz,1H),4.79(d,J=3.4Hz,1H),4.77-4.69(m,2H),4.57(br　s,1H),4.42(q,J=6.7Hz,1H),4.21(dd,J=11.5,6.3Hz,1H),3.95(br　s,1H),3.93-3.88(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.51(s,3H),3.46(s,3H),3.33(t,J=8.9Hz,1H),3.22(d,J=9.2Hz,1H),2.94-2.89(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.60(ddd,J=13.0,6.4,1.7Hz,1H),2.55-2.49(m,1H),2.38-2.23(m,3H),2.16-2.08(m,1H),1.96-1.72(m,5H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),1.60-1.38(m,10H),1.32-1.22(m,10H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.5Hz,3H),0.87-0.75(m,7H);MSm/z956.5491[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－８７の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、６－ブロモピリダジン－３－アミンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－８７（収量２３．１ｍｇ，収率３２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.31(d,J=9.2Hz,1H),6.76-6.70(m,2H),5.89-5.77(m,1H),5.73-5.65(m,2H),5.42-5.31(m,2H),5.11(br　s,2H),4.98-4.90(m,1H),4.75(d,J=3.4Hz,1H),4.65(qd,J=14.3,2.3Hz,2H),4.49(s,1H),3.91(br　s,1H),3.84-3.78(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.41(s,3H),3.40(s,3H),3.25-3.18(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.35-2.18(m,5H),1.96-1.89(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.65(d,J=12.6Hz,1H),1.57-1.35(1m,3H),1.27-1.21(m,10H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),0.90(t,J=7.4Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.73(m,4H);MSm/z966.5699［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－８８の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、２－ブロモピリジン－３－アミンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－８８（収量３５．１ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.95(dd,J=4.3,1.4Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),6.50(d,J=1.7Hz,1H),5.88-5.84(m,1H),5.72-5.65(m,2H),5.45(1H,br　s),5.38(d,J=3.4Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),4.97(br　d,J=9.7Hz,1H),4.76(br　d,J=3.4Hz,1H),4.63(dd,J=14.3,2.3Hz,1H),4.52(dd,J=14.3,2.3Hz,1H),4.44(s,1H),3.91(br　s,1H),3.86-3.78(m,3H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.24-3.18(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.86-2.82(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.56(br　s,1H),2.52-2.4m,5H),2.35-2.27(m,2H),2.27-2.19(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.86-1.75(m,4H),1.66-1.60(m,1H),1.57-1.38(1m,2H),1.31(t,J=11.7Hz,1H),1.27-1.22(m,9H),1.12(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z965.5739［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－８９の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、５－ブロモピリジン－３－アミンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－８９（収量３３．８ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.90(d,J=18.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.56(s,1H),5.82-5.74(m,1H),5.71-5.64(m,2H),5.40-5.33(m,2H),4.92(br　d,J=10.3Hz,1H),4.74(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.57(m,2H),4.28(s,1H),3.90(br　s,1H),3.82-3.71(m,2H),3.69-3.58(m,3H),3.49-3.43(m,1H),3.41(s,3H),3.39(s,3H),3.27-3.17(m,2H),3.14(t,J=9.2Hz,1H),2.88-2.80(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.34-2.27(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.83-1.70(m,3H),1.67-1.60(m,1H),1.56-1.36(1m,3H),1.24(dd,J=12.6,6.3Hz,9H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),0.90(t,J=7.4Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z965.5742［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－９０の製造
［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９０（収量０．８ｍｇ，収率２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.17(s,1H),6.39-6.35(m,1H),5.85-5.80(m,1H),5.73-5.66(m,2H),5.42-5.36(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.79-4.74(m,1H),4.72-4.61(m,3H),4.39(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.49(s,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.36-2.31(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.84-1.33(1m,3H),1.28-1.23(1m,1H),1.14(d,J=6.9Hz,4H),0.92(t,J=7.2Hz,1H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.77(m,4H);MSm/z954.5703［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－９１の製造
　［化合物ＩＩ－５０合成］における化合物ＩＩ－６の代わりに［化合物ＩＩ－２７の製造］にて得られた化合物ＩＩ－２７を用い、［化合物ＩＩ－５０合成］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９１（収量６４．７ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.90(s,1H),7.33(s,1H),5.85-5.81(m,1H),5.75-5.65(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.94(br　d,J=9.7Hz,1H),4.75(d,J=4.0Hz,1H),4.67-4.58(m,2H),4.28-4.26(m,1H),3.92(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69-3.57(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.44-3.42(m,3H),3.42-3.40(m,3H),3.27-3.18(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.75(dd,J=13.2,2.9Hz,2H),2.52-2.45(m,1H),2.36-2.19(m,4H),1.99-1.92(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.66(br　d,J=12.6Hz,1H),1.58-1.37(1m,6H),1.28-1.23(m,6H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.93-0.89(m,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z980.5164［M+Na］＋。
　化合物ＩＩ－９２の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、４－ブロモピリジン－２－オールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９２（収量３０．９ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.24(d,J=6.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.44(br　s,1H),6.23(dd,J=6.9,1.7Hz,1H),5.81-5.77(m,1H),5.71-5.64(m,2H),5.42-5.35(m,2H),4.93(br　d,J=10.9Hz,1H),4.75(br　d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.62(m,2H),4.56(br　s,1H),4.34(s,1H),3.92(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.87-2.81(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.51-2.44(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.86-1.64(m,5H),1.57-1.37(1m,2H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.24(d,J=5.7Hz,4H),1.21(d,J=6.3Hz,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),0.93-0.89(m,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.74(m,5H);MSm/z966.5586[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－９３の製造
　［化合物ＩＩ－５５の製造］におけるピリジン－３－イルボロン酸の代わりに、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－ピリミジンを用い、［化合物ＩＩ－５５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９３（収量９．８ｍｇ，収率２０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.06(s,1H),8.70(s,2H),6.58(d,J=1.7Hz,1H),5.81-5.78(m,1H),5.72-5.66(m,2H),5.43-5.37(m,2H),4.93(br　d,J=9.7Hz,1H),4.75(d,J=2.9Hz,1H),4.71-4.64(m,2H),4.63(s,1H),4.16(s,1H),3.92(br　s,1H),3.84-3.72(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.89-2.84(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.57-2.44(m,2H),2.32(dd,J=12.0,5.2Hz,2H),2.29-2.18(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.85-1.80(m,2H),1.76-1.59(m,4H),1.57-1.34(1m,1H),1.30-1.22(m,9H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z951.5570［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－９４の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、３－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９４（収量２２．７ｍｇ，収率４７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.25(s,1H),6.45(d,J=2.3Hz,1H),5.87-5.81(m,1H),5.75-5.68(m,2H),5.42-5.36(m,2H),4.95(br　d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69(d,J=2.3Hz,2H),4.62(br　s,1H),4.55(s,1H),3.93(br　s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.77-3.73(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.81(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),2.65-2.45(m,3H),2.36-2.19(m,4H),1.93-1.88(m,1H),1.84-1.72(m,3H),1.68-1.61(m,1H),1.59-1.36(1m,3H),1.29-1.22(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z969.5672［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－９５の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、４－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９５（収量５．９ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.67(s,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),5.88-5.80(m,1H),5.76-5.67(m,2H),5.44-5.36(m,2H),4.95(br　d,J=11.5Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.75-4.65(m,3H),4.62(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.29-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.88-2.83(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.36-2.31(m,2H),2.31-2.19(m,3H),1.94-1.87(m,2H),1879-1.79(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.69-1.65(m,1H),1.59-1.36(1m,2H),1.29-1.24(m,9H),1.15(d,J=7.4Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z940.5524［M+H］＋。
　参考例２５
　ジエチル（Ｅ）－（２－（２－トシルヒドラジネイリデン）エチル）ホスホネートの製造
　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３９，（１９９８）３２８７－３２９０を参考に、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジン（１．５０ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）及びジエチル（２，２－ジエトキシエチル）ホスホネート（２．１５ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を原料として、ジエチル（Ｅ）－（２－（２－トシルヒドラジネイリデン）エチル）ホスホネート（収量２．８ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.12(td,J=6.2,4.9Hz,1H),4.00-3.93(m,4H),2.85(d,J=6.3Hz,1H),2.81(d,J=5.7Hz,1H),2.40(s,3H),1.19(t,J=7.2Hz,6H)。
　化合物ＩＩ－９６の製造
　参考例２５にて得られたジエチル（Ｅ）－（２－（２－トシルヒドラジネイリデン）エチル）ホスホネート（１３３ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、１Ｍ　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド　ＴＨＦ溶液（７６２μＬ，０．７６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温した。同温で３０分撹拌後、ＴＨＦ（１．０９ｍＬ）に溶解した［化合物ＩＩ－２７の製造］にて得られた化合物ＩＩ－２７（１００ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温に昇温した。同温で３時間撹拌後、６０℃に昇温し、同温で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で粗精製し、さらに高速液体クロマトグラフィーで再精製し、化合物ＩＩ－９６（収量３６．７ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.53(s,1H),6.48(s,1H),5.84(d,J=10.3Hz,1H),5.73-5.64(m,2H),5.41-5.34(m,2H),4.93(br　d,J=10.9Hz,1H),4.75(d,J=3.4Hz,1H),4.62(br　s,2H),4.42(s,1H),3.92(br　s,1H),3.85-3.78(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.69-3.57(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.18(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.72(m,2H),2.51-2.43(m,1H),2.35-2.17(m,4H),2.00-1.83(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.67-1.60(m,1H),1.58-1.35(1m,5H),1.28-1.22(m,7H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.80(m,3H),0.80-0.73(m,4H);MSm/z957.5502［M+H］＋。
　参考例２６
　３－ブロモ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールの製造
　３－ブロモ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２９６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解した後、０℃に氷冷した。その後、水素化ナトリウム（９６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した。同温で３０分撹拌後、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．４２６ｍＬ，２．４００ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温に昇温した。同温で４時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、３－ブロモ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールの異性体（収量２０７．９ｍｇ，収率３７％）、（収量１０９．６ｍｇ，収率２０％）及び（収量１３９．６ｍｇ，収率２５％）をそれぞれ得た。以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは主な生成物の分析データである。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.12(s,1H),5.44(s,1H),3.64(t,J=8.0Hz,2H),0.92(t,J=8.0Hz,2H),-0.01(s,9H)。
　化合物ＩＩ－９７の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、参考例２６にて得られた３－ブロモ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９７（収量３１．４ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.13(s,1H),6.58(d,J=2.3Hz,1H),5.84(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.42(s,2H),5.40-5.34(m,2H),4.95(br　d,J=10.5Hz,1H),4.76(d,J=10.5Hz,1H),4.70(d,J=10.5Hz,2H),4.57(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.69-3.57(m,4H),3.50-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.25-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.0Hz,1H),2.92-2.88(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.57(br　s,1H),2.52-2.47(m,1H),2.35-2.20(m,4H),1.93-1.89(m,1H),1.82-1.70(m,6H),1.67-1.64(m,1H),1.57-1.35(m,20H),1.27-1.22(m,10H),1.14(d,J=7.0Hz,3H),0.92-0.89(m,5H),0.83(d,J=7.0Hz,3H),0.80-0.75(m,4H);MSm/z1070.6346[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－９８の製造
　［化合物ＩＩ－９７の製造］にて得られた化合物ＩＩ－９７（３１．４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２９３μＬ）に溶解した後、１Ｍ　テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド　ＴＨＦ溶液（５８６μＬ，０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で粗精製し、さらに高速液体クロマトグラフィーで再精製し、化合物ＩＩ－９８（収量１４．６ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.83(d,J=1.7Hz,1H),8.71(s,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),5.84-5.78(m,1H),5.75-5.66(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.79-4.61(m,5H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.35-2.18(m,4H),1.92-1.70(m,4H),1.68-1.64(m,1H),1.58-1.36(1m,2H),1.30-1.23(m,10H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.85-0.81(m,3H),0.79-0.74(m,4H);MSm/z940.5521［M+H］＋。
　参考例２７
　５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシアミドの製造
　エチル　５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．２００ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３．７ｍＬ）に溶解した後、６０℃で１時間撹拌した。その後、アンモニア水（１．８３ｍＬ）を室温で加え、６０℃で１０時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシアミド（収量０．１９０ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ)：6.82(s,1H)。
　化合物ＩＩ－９９の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、参考例２７にて得られた５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシアミドを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－９９（収量１０．７ｍｇ，収率３６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,δ):6.81(s,1H),6.54-6.51(m,1H),5.93-5.86(m,1H),5.82-5.78(m,1H),5.67(dd,J=14.6,10.0Hz,1H),5.32(d,J=3.4Hz,1H),5.19-5.08(m,2H),4.80-4.73(m,2H),4.65(dd,J=14.3,2.3Hz,1H),4.50(br　s,1H),3.97(br　s,1H),3.86(dd,J=9.2,6.3Hz,1H),3.73-3.60(m,3H),3.40(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.38(s,3H),3.26-3.23(m,1H),3.17(t,J=8.9Hz,1H),3.00(t,J=9.2Hz,1H),2.83(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),2.67-2.54(m,2H),2.34-2.22(m,4H),2.04-2.00(m,1H),1.88-1.76(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.66-1.34(1m,3H),1.29-1.19(m,10H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),0.86(d,J=6.9Hz,3H),0.84-0.76(m,4H);MSm/z940.5521［M+H］＋。
　参考例２８
　３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾールの製造
　５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．２００ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を０．５Ｍ　塩酸（３．５ｍＬ）に溶解した後、亜硝酸ナトリウム（０．２４４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、０℃で１５分間撹拌した。その後、ヨウ化ナトリウム（０．５８７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をクロロホルムで洗浄することで、３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（収量５２．３ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)：5.86(s,2H),3.88(s,3H)。
　化合物ＩＩ－１００の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、参考例２８にて得られた３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１００（収量２３．０ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.87(s,1H),6.50-6.45(m,1H),5.92-5.81(m,1H),5.80-5.68(m,2H),5.44-5.34(m,2H),4.96(br　d,J=9.2Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.70-4.61(m,3H),4.61-4.51(m,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.40(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.81(dd,J=11.5,4.0Hz,1H),2.61-2.45(m,3H),2.36-2.18(m,5H),1.96-1.74(m,4H),1.69-1.64(m,1H),1.59-1.38(1m,1H),1.29-1.21(m,10H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z1004.5463［M+Na］＋。
　化合物ＩＩ－１０１の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、メチル　５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１０１（収量７．８ｍｇ，収率１４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.19(s,0.7H),7.17(0.s,3H),6.70-6.67(0.m,3H),6.57-6.53(m,0.7H),5.88-5.8(m,1H),5.73-5.66(m,2H),5.44-5.34(m,2H),5.27-5.20(m,1H),4.95(br　d,J=10.9Hz,1H),4.81-4.74(m,2H),4.70-4.59(m,2H),4.45-4.38(m,2H),3.93(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.45-3.43(m,3H),3.43-3.40(m,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.63-2.46(m,3H),2.36-2.18(m,4H),1.92-1.85(m,1H),1.79-1.61(m,4H),1.58-1.37(1m,1H),1.30-1.22(m,10H),1.17-1.10(m,5H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.85-0.82(m,3H),0.80-0.74(m,4H)。
　化合物ＩＩ－１０２の製造
　［化合物ＩＩ－８２の製造］における［化合物ＩＩ－８１］の代わりに、［化合物ＩＩ－１０１の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１０１を用い、［化合物ＩＩ－８２の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１０２（収量２．０ｍｇ，収率２７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.87(s,1H),6.50-6.45(m,1H),5.92-5.81(m,1H),5.80-5.68(m,2H),5.44-5.34(m,2H),4.96(br　d,J=9.2Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.70-4.61(m,3H),4.61-4.51(m,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.40(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.81(dd,J=11.5,4.0Hz,1H),2.61-2.45(m,3H),2.36-2.18(m,5H),1.96-1.74(m,4H),1.69-1.64(m,1H),1.59-1.38(1m,1H),1.29-1.21(m,10H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z969.5688［M+H］＋。
　化合物ＩＩ－１０３の製造
　［化合物ＩＩ－２４の製造］にて得られた化合物ＩＩ－２４（３０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をエタノール（３１１μＬ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（７．５７μＬ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系及びクロロホルム／メタノール系）で精製し、化合物ＩＩ－１０３（収量２３．５ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.83(s,1H),5.84-5.82(m,1H),5.75-5.65(m,2H),5.40-5.34(m,2H),5.09(d,J=2.0Hz,1H),4.94(d,J=10.5Hz,1H),4.76(d,J=3.5Hz,1H),4.67-4.59(m,2H),4.47(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.0Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.73(d,J=13.0,3.5Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.35-2.20(m,4H),1.97-1.87(m,2H),1.82-1.73(m,6H),1.66-1.64(m,1H),1.58-1.31(m,13H),1.28-1.24(m,7H),1.15(d,J=7.5Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.83(d,J=6.5Hz,3H),0.80-0.73(m,4H);MSm/z1070.6346[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１０４の製造
　［化合物ＩＩ－８１の製造］における化合物ＩＩ－６４の代わりに［化合物ＩＩ－１０３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１０３を用い、［化合物ＩＩ－８１の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１０４（収量２８．８ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.88-5.81(m,1H),5.77-5.65(m,2H),5.45-5.35(m,2H),5.00-4.91(m,2H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),4.52(s,1H),4.06(s,3H),3.93(br　s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.79(dd,J=13.2,3.4Hz,1H),2.55-2.44(m,2H),2.39-2.29(m,2H),2.29-2.19(m,2H),2.01(d,J=12.0Hz,1H),1.84(s,2H),1.78-1.72(m,1H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.58-1.35(1m,1H),1.30-1.23(m,9H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.87(t,J=7.2Hz,2H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z1034.5607［M+NH4］＋。
　化合物ＩＩ－１０５の製造
　［化合物ＩＩ－１０４の製造］における化合物ＩＩ－１０４（２６．３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５１７μＬ）に溶解した後、１Ｍ　水酸化カリウム水溶液（１０３μＬ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、希釈した後、１Ｍ　塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ－１０５（収量１３．３ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.44(s,1H),5.85-5.81(m,1H),5.75-5.65(m,2H),5.42-5.35(m,2H),4.94(br　d,J=11.5Hz,1H),4.88(d,J=2.3Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69-4.62(m,2H),4.53(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),2.81(dd,J=13.2,3.4Hz,1H),2.53-2.46(m,1H),2.33(dd,J=12.6,4.0Hz,2H),2.30-2.19(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.79(dt,J=13.2,3.7Hz,1H),1.77-1.61(m,5H),1.59-1.35(1m,2H),1.29-1.22(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z976.5547［M+NH4］＋。
　化合物ＩＩ－１０６の製造
　［化合物ＩＩ－４８の製造］における化合物ＩＩ－４３の代わりに［化合物ＩＩ－１０３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１０３を用い、［化合物ＩＩ－４８の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１０６（収量３９．６ｍｇ，収率３９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):5.85(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.78-5.63(m,2H),5.42-5.35(m,2H),4.94(br　d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.63(d,J=1.7Hz,2H),4.60(d,J=1.7Hz,1H),3.92(br　s,1H),3.85-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.17(t,J=9.2Hz,1H),2.83-2.73(m,2H),2.52-2.44(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.19(m,3H),2.01-1.94(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.68-1.63(m,1H),1.58-1.46(m,10H),1.46-1.36(m,6H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.73(m,4H);MSm/z992.5488［M+NH4］＋。
　化合物ＩＩ－１０７の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－アミンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１０７（収量１１．１ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):(s,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),5.81(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.72-5.67(m,2H),5.47(br　s,1H),5.41-5.35(m,2H),4.94(br　d,J=9.5Hz,1H),4.75(br　d,J=2.9Hz,1H),4.71-4.47(m,3H),4.40(s,1H),3.92(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.68-3.59(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.89-2.84(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.36-2.18(m,5H),2.16-2.15(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.58-1.35(m,16H),1.29-1.15(m,13H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.75(m,4H);MSm/z967.5648[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１０８の製造
　［化合物ＩＩ－７３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－７３（２２．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４６８μＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（６．４７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．９３μＬ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物ＩＩ－１０８（収量１８．４ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.06(d,J=2.5Hz,1H),5.85-5.83(m,1H),5.77-5.68(m,2H),5.425.36(m,2H),5.06(s,1H),4.95(d,J=10.5Hz,1H),4.76(d,J=3.5Hz,1H),4.74-4.67(m,2H),4.60(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.513.46(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.30(m,2H),3.16(t,J=9.0Hz,1H),2.83-2.85(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.56(s,1H),2.54-2.48(m,1H),2.35-2.32(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.90(dd,J=12,3.5Hz,1H),1.84-1.73(m,3H),1.67(s,4H),1.59-1.36(m,12H),1.28-1.24(m,7H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),1.16(d,J=7.5Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),0.83(d,J=6.5Hz,3H),0.80-0.76(m,4H);MSm/z988.575[M+NH4]＋。
　化合物ＩＩ－１０９の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、４－ブロモピリミジン－２－アミンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１０９（収量５．０ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.19(d,J=4.6Hz,1H),6.67(d,J=4.6Hz,1H),6.45(d,J=1.7Hz,1H),5.83(dq,J=8.2,2.4Hz,1H),5.74-5.66(m,2H),5.40-5.33(m,2H),5.03(br　s,2H),4.97-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.62(m,4H),3.92(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.27-3.18(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.89-2.83(m,1H),2.69-2.58(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.95-1.88(m,1H),1.86-1.72(m,3H),1.70-1.61(m,2H),1.58-1.36(m,11H),1.29-1.18(m,10H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z966.5696[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１１０の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、４－ブロモ－２－メトキシピリミジンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１０（収量９．９ｍｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.42(d,J=5.2Hz,1H),6.96(d,J=5.2Hz,1H),6.55(d,J=1.7Hz,1H),5.83-5.80(m,1H),5.72-5.68(m,2H),5.42-5.35(m,2H),4.94(br　d,J=10.9Hz,1H),4.88(s,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.74-4.69(m,1H),4.66-4.61(m,2H),3.98(s,3H),3.92(br　s,1H),3.82(dq,J=9.2,6.3Hz,1H),3.76(dq,J=9.2,6.3Hz,1H),3.69-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.25-3.18(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.57-2.45(m,2H),2.35-2.28(m,2H),2.28-2.18(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.86-1.64(m,9H),1.58-1.37(m,15H),1.28-1.23(m,10H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.74(m,4H);MSm/z981.5682[M+H]＋。
　参考例２９
（１）３－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾールの製造
　４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（０．７００ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．９３ｍＬ）に溶解した後、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（１．６２ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、３－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（収量１．１１ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.12(s,1H),3.82(s,3H)。
（２）３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの製造
　参考例２９－（１）にて得られた３－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（０．７００ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５．６ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ　トリブロモボラン　ジクロロメタン溶液（１５．６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝７にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（収量５０１ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO,δ):8.68(s,1H),7.13(s,1H)。
（３）４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールの製造
　参考例２９－（２）にて得られた３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１００ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．３８ｍＬ）に溶解した後、氷冷した。イミダゾール（１９５ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２１５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温まで昇温し、同温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（収量１２９ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.13-7.12(m,1H),1.02(s,9H),0.20(s,6H)。
　化合物ＩＩ－１１１の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニトリルの代わりに、参考例２９－（３）にて得られた４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１１（収量１４．６ｍｇ、収率４６％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.13(s,1H),6.44(d,J=2.3Hz,1H),5.87-5.83(m,1H),5.73-5.69(m,2H),5.43-5.36(m,2H),4.94(br　d,J=9.7Hz,1H),4.76(br　d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.66(m,2H),4.58(br　s,1H),4.51(br　s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.79(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.56-2.43(m,2H),2.36-2.31(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.58-1.37(m,13H),1.28-1.23(m,10H),1.15(d,J=7.4Hz,3H),0.96-0.95(m,9H),0.92(t,J=7.2Hz,4H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.75(m,4H),0.14-0.12(m,6H);MSm/z1069.6395[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１１２の製造
　［化合物ＩＩ－１１１の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１１１（１４．６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７３μＬ）に溶解した後、１Ｍ　テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド　ＴＨＦ溶液（６８．３μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ－１１２（収量１１．５ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.22(s,1H),6.42(d,J=1.7Hz,1H),5.84(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.76-5.64(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.94(br　d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=2.9Hz,1H),4.73-4.60(m,2H),4.34(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.54(m,3H),3.48(ddd,J=11.5,9.2,4.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.78(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.53-2.44(m,1H),2.33(dd,J=12.0,4.6Hz,2H),2.30-2.18(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.84-1.70(m,3H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.60-1.35(m,13H),1.29-1.22(m,9H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H);MSm/z955.5541[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１１３の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１３（収量１７．７ｍｇ，収率４２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.39(s,1H),9.00(s,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),5.84-5.76(m,1H),5.71-5.64(m,2H),5.43-5.34(m,2H),4.96-4.91(m,1H),4.77-4.71(m,3H),4.68-4.61(m,1H),3.91(br　s,1H),3.83-3.73(m,2H),3.69-3.58(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.41(s,3H),3.40(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.97-2.91(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.35-2.29(m,2H),2.29-2.17(m,2H),1.95-1.84(m,3H),1.77-1.71(m,1H),1.67(d,J=12.0Hz,1H),1.57-1.36(m,14H),1.35-1.32(m,3H),1.28-1.21(m,8H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),0.93-0.88(m,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.75-0.81(m,4H);MSm/z991.5651[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１１４の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、２－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１４（収量１２．９ｍｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.50(d,J=6.4Hz,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),6.95(td,J=6.9,1.1Hz,1H),6.72(d,J=1.7Hz,1H),5.88-5.85(m,1H),5.79-5.78(m,1H),5.76-5.69(m,2H),5.42-5.35(m,2H),4.96(br　d,J=10.9Hz,1H),4.79-4.70(m,3H),3.93(br　s,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.96-2.91(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.36-2.29(m,3H),2.29-2.19(m,3H),1.94-1.89(m,1H),1.87-1.82(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.59-1.37(m,11H),1.30-1.23(m,11H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.76(m,4H);MSm/z990.569[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１１５の製造
　［化合物ＩＩ－１４の製造］にて得られた化合物ＩＩ－１４（１００ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５４５μＬ）に溶解した後、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３５．４ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にグアニジン塩酸塩（２０．８ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５４５μＬ）及び１，４－ジオキサン（５４５μＬ）に溶解した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４．５ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で０．５時間撹拌し、ろ過したものを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した。残留物（５５．３ｍｇ）をＤＭＦ（５７７μＬ）に溶解した後、氷冷した。その後、１，１’－（フェニル－１３－ヨーダンジイル）ビス（エタン－１－オン）（５５．８ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。同温度にて３．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系及びクロロホルム／メタノール系）で粗精製し、さらに高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ－１１５（収量１０．９ｍｇ，収率２０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.37(d,J=1.7Hz,1H),5.87-5.83(m,1H),5.74-5.70(m,2H),5.48(s,1H),5.42-5.36(m,2H),4.95(br　d,J=10.9Hz,1H),4.76(br　d,J=3.4Hz,1H),4.73-4.69(m,2H),4.61(s,1H),4.33(br　s,2H),3.93(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.90(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),2.76-2.71(m,1H),2.55-2.48(m,2H),2.34(dd,J=12.6,4.0Hz,1H),2.31-2.19(m,2H),1.90(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),1.88-1.81(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.68-1.35(m,14H),1.26(dd,J=10.9,6.3Hz,8H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.76(m,4H);MSm/z978.5316[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－１１６の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１６（収量１０．６ｍｇ，収率３１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.36(d,J=4.6Hz,1H),6.44(d,J=2.3Hz,1H),5.85(dt,J=10.3,2.3Hz,1H),5.76-5.66(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.95(br　d,J=10.9Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.72(br　s,1H),4.69(d,J=1.7Hz,2H),4.47(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.44(s,3H),3.41(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.78(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.85-1.79(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.66(d,J=13.2Hz,1H),1.58-1.47(m,14H),1.29-1.23(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z957.5499[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１１７の製造
　［化合物ＩＩ－１１５の製造］におけるグアニジン塩酸塩の代わりに、ホルムアミジン塩酸塩を用い、［化合物ＩＩ－１１５の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１７（収量３．９ｍｇ、収率８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.37(s,1H),6.58(d,J=1.7Hz,1H),5.91-5.80(m,1H),5.79-5.66(m,2H),5.50(s,1H),5.46-5.34(m,2H),4.95(br　d,J=10.9Hz,1H),4.80-4.70(m,3H),4.60(s,1H),3.94(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.29-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.99-2.87(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.37-2.31(m,2H),2.31-2.18(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.69-1.35(m,13H),1.29-1.23(m,11H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z963.5208[M+Na]＋。
　参考例３０
（１）４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの製造
　３－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１２ｍＬ）に溶解した後、シアン化亜鉛（１０５ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１．６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１２０℃にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧下で留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（収量３４．６ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,MeOD,δ):7.55(s,1H),3.84(s,3H);MSm/z123.0425(M+)。
（２）５－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルの製造
　参考例３０－（１）にて得られた４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（２６．３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５３４μＬ）に溶解した後、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（５７．７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、５－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（収量４７．３ｍｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):4.09(s,3H);MSm/z248.9395(M+)。
　化合物ＩＩ－１１８の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、参考例３０－（２）にて得られた５－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１８（収量２５．６ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.38(d,J=2.9Hz,1H),5.86(dt,J=10.7,2.4Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.44-5.38(m,2H),4.94(br　d,J=10.9Hz,1H),4.84(s,1H),4.78-4.73(m,1H),4.72-4.67(m,2H),4.24(s,1H),4.02(s,3H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.81-2.76(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.57(br　s,1H),2.55-2.47(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.84-1.78(m,2H),1.76-1.71(m,1H),1.68-1.64(m,2H),1.59-1.37(m,13H),1.30-1.22(m,9H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.75(m,4H);MSm/z994.5648[M+H]＋。
　参考例３１
　４－ヨード－３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
　４－ヨード－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（５０．０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２３ｍＬ）に溶解した後、水素化ナトリウム（１３．４ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４７．０μＬ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、４－ヨード－３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（収量７３．０ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)：7.39(s,1H),5.22(s,2H),3.95(s,3H),3.58-3.55(m,2H),0.93-0.89(m,2H),‐0.01(s,9H)。
　化合物ＩＩ－１１９の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、参考例３１にて得られた４－ヨード－３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ‐７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１１９（収量３．２ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.46(s,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),5.89-5.80(m,1H),5.78-5.69(m,2H),5.41(d,J=3.4Hz,2H),4.96(d,J=11.5Hz,1H),4.78(d,J=3.4Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.59(s,1H),4.46(s,1H),3.94(s,1H),3.93(s,3H),3.88-3.74(m,2H),3.73-3.60(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),3.28-3.20(m,3H),3.18(t,J=8.9Hz,1H),2.83(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),2.64-2.46(m,4H),2.39-2.20(m,5H),2.02(d,J=2.9Hz,1H),1.95-1.89(m,1H),1.83-1.61(m,6H),1.60-1.37(m,6H),1.36-1.22(m,6H),1.16(d,J=6.9Hz,4H),0.98(t,J=7.4Hz,1H),0.95-0.89(m,5H),0.88-0.76(m,8H);MSm/z969.5689[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１２０の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、３－ブロモ－５－メトキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１２０（収量２１．０ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):6.42(d,J=2.3Hz,1H),5.90-5.80(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.43-5.34(m,2H),4.95(br　d,J=11.5Hz,1H),4.86(s,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.69(d,J=2.3Hz,2H),3.97(s,3H),3.93(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.46(d,J=4.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.18(m,2H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),2.84-2.79(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.33(dd,J=12.3,4.3Hz,2H),2.29-2.18(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.84-1.78(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.58-1.37(m,13H),1.30-1.20(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.74(m,4H);MSm/z970.5646[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１２１の製造
［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、３－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１２１（収量３．８ｍｇ，収率１１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.33(s,1H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),5.87-5.80(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.45-5.37(m,2H),4.95(br　d,J=9.7Hz,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.69(d,J=2.3Hz,2H),4.44(s,1H),3.93(br　s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),2.68-2.59(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.30-2.19(m,3H),1.93-1.88(m,2H),1.84-1.73(m,4H),1.69-1.64(m,1H),1.60-1.36(m,14H),1.31-1.21(m,10H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z953.574[M+H]＋。
　化合物ＩＩ－１２２の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、６－ブロモ－Ｎ－メチルピリダジン－３－アミンを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１２２（収量１．７ｍｇ，収率３．４％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.48-7.41(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.67(s,1H),5.87-5.78(m,1H),5.75-5.65(m,2H),5.42-5.32(m,2H),4.98-4.91(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.72-4.54(m,3H),4.54-4.47(m,1H),4.32-4.24(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.70-3.59(m,3H),3.50-3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),3.01(d,J=4.6Hz,3H),2.91-2.84(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.53-2.44(m,1H),2.36-2.19(m,5H),1.95-1.90(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.76-1.60(m,1H),1.58-1.48(m,12H),1.33-1.17(m,10H),1.16-1.12(m,3H),0.94-0.78(m,11H);MSm/z980.6030[M+H]＋。
　参考例３２
　４－ヨードイソキサゾールの製造
　イソキサゾール（７５０ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．６２ｍＬ）に溶解した後、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（３．１８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１２０℃にて２０分撹拌した。氷冷した飽和重曹水に反応液を加え、反応を停止した。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）および中性アルミナで順次精製し、４－ヨードイソキサゾール（収量８００ｍｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.44(s,1H),8.29(s,1H);MSm/z194.9172[M]＋。
　化合物ＩＩ－１２３の製造
　［化合物ＩＩ－７６の製造］における３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの代わりに、参考例３２において得られた４－ヨードイソキサゾールを用い、［化合物ＩＩ－７６の製造］と同様の方法にて、化合物ＩＩ－１２３（収量１８．９ｍｇ，収率５０％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.42(s,1H),8.27(s,1H),6.36(s,1H),5.87-5.78(m,1H),5.76-5.66(m,2H),5.44-5.37(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.76(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.64(m,2H),4.63(d,J=1.1Hz,1H),4.62-4.61(m,1H),4.28(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.49-3.44(m,1H),3.44-3.42(m,3H),3.42-3.40(m,3H),3.27-3.18(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.85-2.79(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.38-2.18(m,4H),1.89(dd,J=4.6,12.0Hz,1H),1.81-1.71(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.58-1.38(m,12H),1.29-1.21(m,9H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.81-0.73(m,4H);MSm/z962.5242[M+Na]＋。
　化合物ＩＩ－１２４の製造
　［化合物ＩＩ－８４の製造］にて得られた化合物ＩＩ－８４（１４．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３０ｍＬ）に溶解した後、二酸化マンガン（５２．０ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過した後、減圧下で溶媒を留去し、化合物ＩＩ－１２４（収量３．３ｍｇ，収率２３％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.94(s,1H),7.98(s,1H),6.84(d,J=2.3Hz,1H),5.86(td,J=2.4,10.7Hz,1H),5.79-5.65(m,2H),5.47-5.34(m,2H),4.95(br　d,J=10.9Hz,1H),4.97-4.92(m,1H),4.85(s,1H),4.76(br　d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.67(m,2H),4.34(s,1H),3.93(br　s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.86-2.78(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.61-2.44(m,2H),2.37-2.18(m,4H),1.92-1.80(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.60-1.36(m,13H),1.31(d,J=6.3Hz,3H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.26-1.22(m,4H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.82-0.74(m,4H)。
　化合物ＩＩ－１２５の製造
　［化合物ＩＩ－８３の製造］にて得られた化合物ＩＩ－８３（８．６ｍｇ，８．５μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４２ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ　水酸化カリウム水溶液（８５μＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１２０℃で１時間、１５０℃で５時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物ＩＩ－１２５（収量１．４ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.00(s,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),5.91-5.85(m,1H),5.80-5.67(m,2H),5.48-5.38(m,2H),5.01-4.92(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.78(d,J=4.6Hz,1H),4.73(d,J=2.3Hz,2H),4.35(s,1H),3.98-3.91(m,1H),3.88-3.74(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.46(s,3H),3.43(s,3H),3.29-3.21(m,2H),3.18(t,J=9.2Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.40-2.20(m,4H),1.96-1.89(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.70-1.37(m,12H),1.34-1.19(m,8H),1.18-1.13(m,4H),0.96-0.75(m,14H);MSm/z983.5493[M+Na］＋。
　化合物ＩＩＩ－１の製造
　ベンゾヒドラジド（３７．７μＬ，０．１８９ｍｍｏｌ）をエタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、５－オキソ－イベルメクチンＢ１ａ（５０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム・七水和物（２．１ｍｇ，５．７３μｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、化合物ＩＩＩ－１（収量２８．９ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):10.21(br　s,1H),7.92-7.80(m,2H),7.59-7.50(m,1H),7.49-7.41(m,2H),6.03-5.97(m,1H),5.96-5.89(m,1H),5.84-5.77(m,1H),5.77-5.68(m,1H),5.48-5.41(m,1H),5.39(d,J=4.0Hz,1H),4.98(br　d,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,2H),4.75(br　s,1H),4.35(br　s,1H),4.14-4.07(m,1H),3.95(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.36-3.32(m,1H),3.27-3.20(m,2H),3.16(t,J=8.9Hz,1H),2.57-2.49(m,2H),2.37-2.27(m,3H),2.24-2.19(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.65(br　s,3H),1.59-1.38(m,13H),1.26(dd,J=6.0,8.9Hz,7H),1.19-1.14(m,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.86(d,J=6.9Hz,3H),0.84-0.77(m,4H);MSm/z1003.5359[M+Na]＋。
　化合物ＩＩＩ－２の製造
　［化合物ＩＩＩ－１の製造］におけるベンゾヒドラジドの代わりに、２－フェニルアセトヒドラジドを用い同様の方法にて、化合物ＩＩＩ－２（収量３３．８ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.25(s,1H),7.34-7.28(m,4H),7.25-7.21(m,1H),5.97-5.92(m,1H),5.90-5.87(m,1H),5.81-5.75(m,1H),5.74-5.67(m,1H),5.47-5.40(m,1H),5.39(d,J=3.4Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.77(d,J=2.9Hz,1H),4.72-4.64(m,2H),4.16(s,1H),4.12(s,1H),4.06-3.98(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.70-3.58(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.30(t,J=2.6Hz,1H),3.24(s,2H),3.18-3.14(m,1H),2.57-2.49(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.64(br　s,3H),1.59-1.36(m,13H),1.29-1.23(m,7H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.87-0.84(m,3H),0.82-0.75(m,4H);MSm/z1027.5522[M+Na]＋。
　化合物ＩＩＩ－３の製造
　［化合物ＩＩＩ－１の製造］におけるベンゾヒドラジドの代わりに、２－ヒドロキシアセトヒドラジドを用い同様の方法にて、化合物ＩＩＩ－３（収量２４．６ｍｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.36(s,1H),5.99-5.94(m,1H),5.92-5.89(m,1H),5.83-5.76(m,1H),5.75-5.67(m,1H),5.47-5.40(m,1H),5.41-5.37(m,1H),4.97(br　d,J=11.5Hz,1H),4.83-4.76(m,1H),4.74-4.68(m,2H),4.61-4.55(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.18(s,1H),4.17-4.11(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.48(s,2H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.31-3.28(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),3.05(br　s,1H),2.59-2.50(m,2H),2.37-2.29(m,2H),2.27-2.18(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.94(s,3H),1.79-1.74(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.60-1.35(m,10H),1.29-1.23(m,6H),1.17(t,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.84-0.83(m,1H),0.82-0.77(m,4H);MSm/z945.5262[M+H]＋。
　化合物ＩＩＩ－４の製造
　［化合物ＩＩＩ－１の製造］におけるベンゾヒドラジドの代わりに、２－メトキシアセトヒドラジドを用い同様の方法にて、分離困難な異性体の混合物として、化合物ＩＩＩ－４（収量１８．３ｍｇ，収率２８％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):10.29(s,1H),9.25-9.21(m,0.5H),6.02-5.94(m,0.5H),5.94-5.87(m,1H),5.84-5.76(m,1H),5.75-5.68(m,1H),5.48-5.41(m,1H),5.39(br　s,1H),4.97(brd,J=11.5Hz,1H),4.82-4.74(m,2H),4.69(d,J=2.3Hz,1H),4.55-4.48(m,0.5H),4.44-4.36(m,0.5H),4.27(s,0.5H),4.16(s,0.5H),4.14(s,0.5H),4.07(s,1H),4.06-4.05(m,0.5H),3.95(br　s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.50(s,2H),3.49-3.46(m,1H),3.45(s,2H),3.43(s,1.5H),3.43(s,1.5H),3.41(s,3H),3.35-3.31(m,0.5H),3.31-3.28(m,0.5H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.58-2.47(m,2H),2.33(d,J=7.4Hz,2H),2.29-2.19(m,2H),2.08(s,2H),1.98-1.92(m,3H),1.79-1.73(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.60-1.35(m,13H),1.29-1.23(m,7H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.88-0.83(m,4H),0.82-0.76(m,4H));MSm/z959.5420[M+H]＋。
　化合物ＩＩＩ－５の製造
　［化合物ＩＩＩ－１の製造］におけるベンゾヒドラジドの代わりに、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボヒドラジドを用い同様の方法にて、化合物ＩＩＩ－５（収量２２．１ｍｇ，収率３２％）を得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ):9.18-9.11(m,1H),5.98-5.93(m,1H),5.90-5.87(m,1H),5.82-5.76(m,1H),5.75-5.67(m,1H),5.48-5.41(m,1H),5.39(d,J=3.4Hz,1H),4.97(brd,J=10.9Hz,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.74-4.65(m,2H),4.18(s,1H),4.14(s,1H),4.06-3.99(m,2H),3.95(br　s,1H),3.85-3.79(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.51-3.44(m,4H),3.43(s,3H),3.42(s,3H),3.37-3.32(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.26-3.20(m,2H),3.16(t,J=9.2Hz,1H),2.57-2.49(m,2H),2.37-2.31(m,2H),2.31-2.18(m,3H),1.96(s,3H),1.95-1.92(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.67-1.63(m,1H),1.60-1.35(m,9H),1.28-1.24(m,7H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.16-1.13(m,1H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.87-0.83(m,4H),0.82-0.77(m,4H);MSm/z999.5692[M+H]＋。
　上記で得られた各化合物の番号（Ｃｏｍｐ．）及び構造式（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｆｏｒｍｕｌａ）を下記の表１～表３３に示す。なお、表中、構造式中の「ＴＢＳ」はヒドロキシ基の保護基であるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示し、－Ｏ－ＴＢＳで示される基は、ヒドロキシ基（－ＯＨ）にｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が置換した基を示す。また、表中、構造式中の波線（～）を含む構造は、幾何異性体が存在する場合、（Ｅ）体構造又は（Ｚ）体構造のいずれかであることを示し、この場合、その実施例で得られた化合物はこれら異性体のいずれか、又は混合物であることを示す。さらに、表中、構造式中の直線（－）で示される単結合は、立体異性体が存在する場合、「くさび形結合」又は「破線結合」のいずれかであることを示し、この場合、その実施例で得られた化合物はこれら異性体のいずれか、又は混合物であることを示すが、直線（－）で示される単結合と結合する不斉炭素に「＊」を付してある場合、その実施例で得られた化合物はこれら異性体のいずれかであることを示す。
　＜ウイルス増殖抑制活性評価＞
　（試験例１）抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性評価試験
　予め１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）添加培地（ペニシリン－ストレプトマイシン含有ＭＥＭ）で９６ウェルプレートに培養したアフリカミドリザル腎臓由来のＶｅｒｏＥ６細胞（５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を用いて、上記で得られた各化合物（以下、被験化合物）の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性評価試験を実施した。
　先ず、ＶｅｒｏＥ６細胞を培養した９６ウェルプレートから培地を除去し、２％ＦＢＳ添加培地（ペニシリン－ストレプトマイシン含有ＭＥＭ）にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を添加したウイルス液（２－３×１０４ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を分注した。次いで、９６ウェルプレートをＣＯ２インキュベーターで１時間培養した後、前記ウイルス液を除去した。次いで、被験化合物をＤＭＳＯで溶解して２％ＦＢＳ添加培地（ペニシリン－ストレプトマイシン含有ＭＥＭ）で適宜段階的に希釈した試料液を前記９６ウェルプレートに分注した。９６ウェルプレートをＣＯ２インキュベーターで１日培養した後、培養上清中のウイルスＲＮＡをリアルタイムＰＣＲ法により定量した。
　リアルタイムＰＣＲの結果を統計ソフトで解析し、被験化合物を添加しないこと以外は同様に試験を実施したコントロールに比べて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を５０％に低下させた被験化合物の濃度をＩＣ５０値とし、次の基準：
　Ａ：ＩＣ５０値が１μＭ未満
　Ｂ：ＩＣ５０値が１μＭ以上～５μＭ未満
　Ｃ：ＩＣ５０値が５μＭ以上～２０μＭ未満
　Ｄ：ＩＣ５０値が２０μＭ以上
により、抗ウイルス活性として評価した。なお、評価がＡ～Ｃであれば、コロナウイルスに対して十分な抗ウイルス活性を有すると評価できる。各被験化合物として上記で得られた各化合物を用いたときの抗ウイルス活性の評価結果（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を下記の表３４～表３６にそれぞれ示す。
　以上説明したように、本発明によれば、コロナウイルスに対して優れた抗ウイルス作用を有する新規化合物及びその薬学的に許容される塩、並びに、それを有効成分として含有する、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物を提供することが可能となる。

Claims (20)

  1. 　下記一般式（Ｉ）：
    ［前記式（Ｉ）中、
    　ｎは、０、１、又は２の整数を示し、
    　Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｎ、ＣＨＣＨ＝Ｎ、ＣＨＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨＣＨ＝ＣＦを示し、
    　Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又は単結合を示し、
    　Ｚは、ヒドロキシ基又はオキソ基を示し、
    　Ｒ１は、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；３員～６員のシクロアルキル基；４員～８員のヘテロシクロアルキル基；６員～１０員のアリール基；５員～１０員のヘテロアリール基；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；又は－Ｂ（ＯＲ４）ＯＲ５で示される基を示し、ここで、
    　　Ｒ１が水素原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基以外である場合、前記Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルファニル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＳＯ２ＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよく、
    　　Ｒ１がＣ１－Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、若しくは－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基で置換されていてもよい３員～６員のシクロアルキル基；オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい６員～１０員のアリール基；５員～１０員のヘテロアリール基；－Ｏ－Ｒ２で示される基；－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－Ｏ－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基；－Ｓ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯＯ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基；－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基；－ＣＯ－Ｒ２で示される基；－ＳＯ２－Ｒ２で示される基；及び－ＮＨＳＯ２ＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよく、
    　　　Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ基、３員～６員のシクロアルキル基、３員～６員のシクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル基、４員～８員のヘテロシクロアルキル基、６員～１０員のアリール基、６員～１０員のアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、５員～１０員のヘテロアリール基、５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６ジアルキルアミノ基、スルファニル基、又はＣ１－Ｃ６トリアルキルシリル基を示し、ここで、Ｒ２が示す５員～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ２が示す５員～１０員のヘテロアリールＣ１－Ｃ３アルキル基のヘテロアリール基は、アミノ基若しくはＣ１－Ｃ３アルキル基でさらに置換されていてもよく、
    　　　Ｒ３は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    　　　Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素原子であるか、又は、それぞれ独立して、互いに結合して環構造をとってもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基を示し、
    　数字３、４、２２、２３は、それぞれ炭素原子の位置番号を示し、３位と４位との間、２２位と２３位との間は、それぞれ独立に、単結合であっても二重結合であってもよい。］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＯであり、３位と４位との間が単結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　前記式（Ｉ）中、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 　前記式（Ｉ）中、Ｒ１が、５員～１０員のヘテロアリール基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基又は－ＣＯ－Ｒ２で示される基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＯであり、３位と４位との間が二重結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＯであり、Ｒ１が、水素原子；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基で置換されていてもよい３員～６員のシクロアルキル基；４員～８員のヘテロシクロアルキル基；又は－Ｏ－Ｒ２で示される基、－Ｏ－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、－ＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＮＨＳＯ２－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 　前記式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（１）～（９４）：
    のいずれかで表される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 　前記式（Ｉ）中、ＸがＣＨ、ＣＦ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであり、３位と４位との間が単結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 　前記式（Ｉ）中、ＸがＣＨ、ＣＦ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであり、３位と４位との間が二重結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 　前記式（Ｉ）中、ＸがＣＨ、ＣＦ、又はＣＨＣＨ＝ＣＨであり、Ｙが単結合であり、
    　Ｒ１が、オキソ基で置換されていてもよい４員～８員のヘテロシクロアルキル基；－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｎ－Ｒ２Ｒ３で示される基、－ＮＨＣＯ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基；又は、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、－ＣＯＮＨ－Ｒ２で示される基、及び－ＣＯＯ－Ｒ２で示される基から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 　前記式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（２０１）～（２７１）：
    のいずれかで表される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 　前記式（Ｉ）中、ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、Ｒ１が－ＣＯ－Ｒ２で示される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 　コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を有する、請求項１～１２のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 　前記コロナウイルスが、ベータコロナウイルス属に分類されるコロナウイルスである、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 　前記コロナウイルスが、ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 　請求項１～１２のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物。
  17. 　前記コロナウイルスが、ベータコロナウイルス属に分類されるコロナウイルスである、請求項１６に記載の組成物。
  18. 　前記コロナウイルスが、ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１６に記載の組成物。
  19. 　請求項１～１２のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防の方法。
  20. 　コロナウイルスが関与する疾患又は状態の治療又は予防のための組成物の製造のための、請求項１～１２のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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