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WO2024034652A1 - Tertiary amide derivative substituted by quaternary carbon - Google Patents

Tertiary amide derivative substituted by quaternary carbon Download PDF

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WO2024034652A1
WO2024034652A1 PCT/JP2023/029183 JP2023029183W WO2024034652A1 WO 2024034652 A1 WO2024034652 A1 WO 2024034652A1 JP 2023029183 W JP2023029183 W JP 2023029183W WO 2024034652 A1 WO2024034652 A1 WO 2024034652A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
optionally substituted
same
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/029183
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
惇一郎 上杉
正児 上岡
仁志 坂
雄介 今▲崎▼
雄介 亀井
秀明 荻原
麻里子 佐々木
Original Assignee
住友ファーマ株式会社
国立研究開発法人国立がん研究センター
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of WO2024034652A1 publication Critical patent/WO2024034652A1/en

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    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Definitions

  • the present disclosure provides pharmaceutically useful quaternary carbon-substituted tertiary amide derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them, or CBP/P300 containing these compositions.
  • the present invention relates to therapeutic agents or preventive agents for related pathological conditions.
  • Chromosomes change their higher-order structure through methylation of their component DNA and various modifications (acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, etc.) of histones (histones H2A, H2B, H3, H4). , dynamically controls gene replication and transcription (Non-Patent Document 1).
  • Histone acetylation is a post-translational modification that frequently occurs in eukaryotes, and works to promote gene transcription.
  • Histone acetyltransferase which functions in the acetylation modification of histones, is an enzyme that transfers an acetyl group to the lysine side chain of histones, and there are four main types based on amino acid sequence homology, higher-order structure, and its function. are categorized.
  • CBP/P300 E1A binding protein p300/CREB Binding Protein
  • GCN5/PCAF general control nonrepressed-protein 5/P 300/CBP-associated factor
  • MYST MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2, and Tip60
  • Rtt109 Regulator of Tyl Transposition gene production 109.
  • P300 and its paralog CBP have over 90% amino acid sequence homology, and in addition to the HAT domain, there are CH1/CH2/CH3 domains (cysteine-histidine rich domains), KIX domain, and bromodomain ( Non-patent document 2).
  • CBP/P300 was discovered as a binding partner of E1A adenoviral protein and cAMP-regulated enhancer binding protein, respectively (Non-Patent Documents 3-5). Subsequently, it was found that CBP/P300 has HAT activity (Non-patent Documents 6, 7), and its substrate specificity was investigated, and , p53 (Non-Patent Document 8), MyoD (Non-Patent Document 9), STAT3 (Non-Patent Document 10), Androgen receptor (Non-Patent Document 11), etc. were also reported to be acetylated. Furthermore, CBP/P300 is also involved in many biological reactions such as division, proliferation, and differentiation (Non-Patent Document 12).
  • CBP/P300 plays an important role in the growth of various cancers. Examples include prostate cancer (Non-Patent Documents 13, 14), liver cancer (Non-Patent Documents 15, 16), lung cancer (Non-Patent Documents 17, 18, 19), breast cancer (Non-Patent Documents 20), and large intestine cancer.
  • Non-patent Document 21 gastric cancer
  • Non-patent Document 22, 23 pancreatic cancer
  • Non-patent Document 24 bladder cancer
  • Non-patent Document 25 gastrointestinal stromal tumor
  • Patent Document 26 NUT midline carcinoma
  • Non-Patent Document 27 ovarian cancer
  • Non-Patent Document 28 malignant rhabdoid tumor and epithelioid sarcoma
  • the present disclosure provides compounds that exhibit anticancer effects by inhibiting CBP/P300, which is reported to be highly expressed, mutated, or hyperactive in various cancers.
  • CBP/P300 which is reported to be highly expressed, mutated, or hyperactive in various cancers.
  • it has high CBP/P300 inhibitory activity and also has "high water solubility that exhibits anticancer effects when administered intravenously" and "high oral absorption that exhibits anticancer effects when administered orally.”
  • the present invention provides a very useful compound as an anticancer agent that can be expected to be applied to the treatment of a wide range of cancer types.
  • the present inventors found that the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as "compound of the present disclosure")
  • the present disclosure was completed based on the discovery that the present invention exhibits excellent anticancer activity by having a strong inhibitory effect on the HAT domain of /P300, and exhibits high oral absorption and water solubility suitable for oral and intravenous administration. I ended up letting it happen.
  • B is the following formula (B-1): [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring], Ring Q represents an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, Z is -O-, -N(R 7a )-, an optionally substituted 6- to 10-membered divalent aromatic ring group, an optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, an optionally substituted 4- to 10-membered divalent aromatic ring group represents a divalent non-aryl heterocyclic group, R 1 is optionally substituted C 1-6 Alkyl or optionally substituted C 3-10 represents an alicyclic group, R 2a and R 2b are each independently optionally substituted C 1-6 represents alkyl, where R 2a and
  • Nitro may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
  • the groups shown in the alicyclic group and (11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group are (a) halogen atom, (b) hydroxyl group, (c)C 6-10 aryl, (d) 5-12 membered heteroaryl, (e)C 1-6 alkyl, (f)C 2-6 alkenyl, (g)C 2-6 alkyn
  • Nitro may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of; R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, R 13 is a hydrogen atom or C 1-6 is an alkyl, Item 1.
  • R 1 ,R 2a ,R 2b ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6a ,R 6b ,R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8 ,R 9a ,R 9b an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 3-10 Alicyclic group
  • Cyano may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of; R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, A compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom or a methyl group, A compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6a and R 6b is a fluorine atom, The compound according to any one of Items 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section 9] B is the following formula (B-2), (B-3), or (B-4): [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring, a represents 0, 1, or 2, b represents 1 or 2, R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl, R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl], Item 8. A compound according to any one of Items 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Section 10] R 1 is optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms 1-3 is an alkyl, Item 10.
  • CF 3 is, Item 10. The compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 6-10 Aryl the aryl is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl
  • 5- to 10-membered heteroaryl said heteroaryl includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl
  • R 3 is 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-fluoro-2-thienyl, or 4-fluoro-2-pyridyl, A compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl, A compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), A compound according to any one of Items 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Q is a benzene ring, Item 15. The compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section 17] a is 1 or 2, Item 17.
  • [Section 18] a is 1, Item 18.
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkoxy (the al
  • A is CF 2 is, Item 20.
  • Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
  • a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 22.
  • Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 23.
  • the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 23.
  • [Section 25] R 5 but, hydrogen atom, halogen atom, Cyano, -NR 7b R 7c , C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 25.
  • Formula (1) becomes the following formula (3): [In the formula, R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl, R 4 teeth, single bond, C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 5 teeth, hydrogen atom, Cyano, -NR 7b R 7c , C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (option
  • Item 1 The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section 27] R 4 but, is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, Item 27.
  • [Section 28] R 4 but, is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, Item 28.
  • [Section 29] R 4 but, is azetidinylene, Item 29.
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is
  • A is CF 2 is, The compound according to any one of Items 1 to 34 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 36.
  • Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 37.
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), R 7d
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), Item 39.
  • R 7d , -CONR 7e R 7f , or 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently, hydrogen atom, or C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen
  • Item 1 The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 but, single bond, or C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), Item 42.
  • R 4 is a single bond, Item 43.
  • C 1-6 is an alkyl, Item 45.
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the al
  • Item 1 The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is CF 2 is, Item 49.
  • Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 49.
  • Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), Item 51.
  • R 5 but, hydrogen atom, Cyano, -NR 7b R 7c , C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of) Item 53.
  • Formula (1) becomes the following formula (7): [In the formula, R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl, R 4 teeth, single bond, C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 5 teeth, hydrogen atom, Cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, or 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12
  • Item 1 The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, Item 56.
  • SAection 57 R 4 but, is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, Item 57.
  • SAection 58 R 4 but, is azetidinylene, Item 58.
  • Item 65 A medicament containing the compound according to any one of Items 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Item 65 A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of Items 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • Heart disease containing the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of Items 1 to 64.
  • a therapeutic and/or prophylactic agent for metabolic diseases a therapeutic and/or prophylactic agent for metabolic diseases.
  • Item 65 A therapeutic and/or prophylactic agent for cancer, comprising the compound according to any one of items 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Item 69 The therapeutic and/or preventive agent according to Item 67 or 68, wherein the cancer is at least one type of cancer selected from the group consisting of SMARC-deficient cancer, SS18-SSX fusion cancer, and ARID-deficient cancer.
  • the cancer is malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoma-like/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, glioblastoma , chordoma, myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal cancer, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, gastrointestinal Stromal tumor, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumor, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumor in the female genital area, colorectal cancer, mesothelioma
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormone therapy agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and drugs such as cell growth factors and drugs that inhibit their receptor actions. , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of Items 1 to 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a concomitant drug, wherein the concomitant drug is , a hormonal therapeutic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, and a drug such as a cell growth factor and a drug that inhibits its receptor action.
  • a concomitant drug is , a hormonal therapeutic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, and a drug such as a cell growth factor and a drug that inhibits its receptor action.
  • Nitro may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
  • the groups shown in the alicyclic group and (11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group are (a) halogen atom, (b) hydroxyl group, (c)C 6-10 aryl, (d) 5-12 membered heteroaryl, (e)C 1-6 alkyl, (f)C 2-6 alkenyl, (g)C 2-6 alkyn
  • Nitro may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of; R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, R 13 is a hydrogen atom or C 1-6 is an alkyl, A compound according to item A1, or a pharmaceutically acceptable salt
  • R 11 R 12 (18) Sulfo, (19) phosphate group, (20) Cyano, and (21) Nitro may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of; R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, A compound according to any one of Items A1 to A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cyano may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of; R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, A compound according to any one of Items A1 to A3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom or a methyl group, A compound according to any one of Items A1 to A4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6a and R 6b is a fluorine atom, A compound according to any one of Items A1 to A5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section A9] B is the following formula (B-2), (B-3), or (B-4): [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring, a represents 0, 1, or 2, b represents 1 or 2, R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl, R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl], A compound according to any one of Items A1 to A8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms 1-3 is an alkyl, A compound according to any one of Items A1 to A9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • CF 3 is, A compound according to any one of items A1 to A10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 6-10 Aryl the aryl is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl
  • R 3 is 4-fluorophenyl, A compound according to any one of items A1 to A12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), A compound according to any one of items A1 to A13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Q is a benzene ring, A compound according to any one of Items A1 to A14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section A16] a is 1 or 2, A compound according to any one of items A1 to A15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section A17] a is 1, A compound according to any one of Items A1 to A16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section A18] b is 1, A compound according to any one of items A1 to A17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkoxy (the alk
  • A is CF 2 is, A compound according to any one of items A1 to A19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), A compound according to any one of Items A1 to A20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), A compound according to any one of items A1 to A21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Formula (1) becomes the following formula (3): [In the formula, R 4 teeth, single bond, C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 5 teeth, hydrogen atom, -NR 7b R 7c , C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl
  • a compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, A compound according to any one of items A1 to A25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, C 1-6 alkyl, or 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl and A compound according to any one of Items A1 to A28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, C 1-3 alkyl, or 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl and A compound according to any one of Items A1 to A29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, is methyl, A compound according to any one of Items A1 to A30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, is oxetanil, A compound according to any one of Items A1 to A30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the al
  • A is CF 2 is, A compound according to any one of Items A1 to A33 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), A compound according to any one of Items A1 to A34 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), A compound according to any one of items A1 to A35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, hydrogen atom, Cyano, C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), A compound according to any one of Items A1 to A37 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 7d , -CONR 7e R 7f , or 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently, hydrogen atom, or C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen
  • a compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 but, single bond, or C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), A compound according to any one of items A1 to A40 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is a single bond, A compound according to any one of Items A1 to A41 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), C 1-3 Alkoxy (the alkoxy
  • a compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is CF 2 is, A compound according to any one of Items A1 to A47 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of), A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of) A compound according to any one of Items A1 to A48 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), A compound according to any one of Items A1 to A49 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 9a and R 9b but, is a fluorine atom, A compound according to any one of Items A1 to A52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Formula (1) becomes the following formula (7): [In the formula, R 4 teeth, single bond, C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 5 teeth, hydrogen atom, Cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, or 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl hetero
  • R 4 is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, A compound according to any one of Items A1 to A54 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, A compound according to any one of items A1 to A55 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is azetidinylene, A compound according to any one of Items A1 to A56 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, C 1-6 alkyl, or is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, A compound according to any one of Items A1 to A57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, C 1-3 alkyl, or is a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group, A compound according to any one of Items A1 to A58 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 but, is methyl, A compound according to any one of Items A1 to A59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section A62] A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds: N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'- ⁇ 1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 1), N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'- ⁇ 1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-
  • [Section A64] A medicament containing the compound according to any one of items A1 to A63 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • [Section A65] A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of Items A1 to A63 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section A66] Cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver disorder, heart disease, containing the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of Items A1 to A63. Or a therapeutic and/or prophylactic agent for metabolic diseases.
  • a therapeutic and/or prophylactic agent for cancer comprising a compound according to any one of items A1 to A63 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cancer A68 The therapeutic and/or preventive agent according to item A66 or 67, wherein the cancer is at least one type of cancer selected from the group consisting of SMARC-deficient cancer, SS18-SSX fusion cancer, and ARID-deficient cancer.
  • the cancer is malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoma-like/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, glioblastoma , chordoma, myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal cancer, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, gastrointestinal Stromal tumor, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumor, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumor in the female genital area, colorectal cancer, mesotheliom
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of Items A1 to A63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a concomitant drug, wherein the concomitant drug is a hormonal therapy agent, a chemical
  • a pharmaceutical composition comprising at least one selected from the group consisting of therapeutic agents, immunotherapeutic agents, and drugs such as cell growth factors and drugs that inhibit their receptor actions.
  • the present disclosure provides CBP/P300 inhibitors comprising quaternary carbon substituted tertiary amide derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present disclosure provides agents that inhibit CBP/P300 function that are applicable to a wide range of diseases and administration methods.
  • the present disclosure also provides compounds represented by formula (1) that are quaternary carbon-substituted tertiary amide derivatives that can be used as these drugs, and drugs related thereto.
  • the compounds of the present disclosure exhibit excellent CBP/P300 inhibitory activity and are useful as therapeutic agents for diseases involving CBP/P300, specifically cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute It is applicable to patients with liver disorders, heart diseases, metabolic diseases, etc.
  • NASH non-alcoholic fatty liver disease
  • FIG. 1 is a diagram showing the acetylation level of histone H3K27 in recovered tumors detected by Western blotting after repeated oral administration of Examples 46 and 83 to G401 xenograft model mice. .
  • the protein amount of H3 is expressed as a loading control.
  • Figure 2 shows the acetylation level of histone H3K27 in tumors recovered after single administration of Example 46, Example 83, Comparative Example 1, and Comparative Example 2 by tail vein administration to G401 xenograft model mice. It is a figure detected by Western blotting.
  • the Western blotting shown on the left (Comparative Example 1, Comparative Example 2, and Example 46) is the result of intravenous administration at a dose of 5 ml/kg.
  • the Western blotting shown on the right (Comparative Example 1 and Example 83) is the result of intravenous administration at a dose of 10 ml/kg.
  • the protein amount of H3 is expressed as a loading control.
  • the number of substituents in the group defined as “optionally substituted” is not particularly limited as long as they are substitutable.
  • the number of substituents is specified and it is described as “substituted” with that number of substituents, it indicates that it is substituted with that number.
  • substituted with 2 to 5 substituents indicates substitution with 2, 3, 4, or 5 substituents.
  • the description of each group also applies when the group is a part or substituent of another group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferably it is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms
  • C 6 alkyl means an alkyl group having 6 carbon atoms. means. The same applies to other numbers.
  • Preferred examples of C 1-6 alkyl include “C 1-4 alkyl", more preferably “C 1-3 alkyl”.
  • Specific examples of “C 1-3 alkyl” include methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, and the like.
  • Specific examples of "C 1-4 alkyl” include butyl, 1,1 - dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methyl Examples include propyl.
  • C 1-6 alkyl include pentyl, 1,1 - dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, hexyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 double bonds.
  • Preferred examples of “C 2-6 alkenyl” include “C 2-4 alkenyl.”
  • Specific examples of “C 2-4 alkenyl” include vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, and the like.
  • Specific examples of “C 2-6 alkenyl” include pentenyl, hexenyl, and the like, in addition to those listed above as specific examples of “C 2-4 alkenyl.”
  • C 2-6 alkynyl means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing one triple bond.
  • C 2-6 alkynyl preferably includes “C 2-4 alkynyl”.
  • Specific examples of “C 2-4 alkynyl” include propynyl, methylpropynyl, butynyl, and the like.
  • Specific examples of “C 2-6 alkynyl” include methylbutynyl, pentynyl, hexynyl, and the like, in addition to those listed above as specific examples of "C 2-4 alkynyl.”
  • C 1-6 alkoxy means “C 1-6 alkyloxy", and the “C 1-6 alkyl” moiety has the same meaning as the above-mentioned “C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkoxy preferably includes “C 1-4 alkoxy”, and more preferably “C 1-3 alkoxy”.
  • Specific examples of “C 1-3 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, and the like.
  • Specific examples of “C 1-4 alkoxy” include, in addition to those listed above as specific examples of “C 1-3 alkoxy", butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, 2-methyl Examples include propoxy.
  • C 1-6 alkoxy examples include pentyloxy, 1,1 - dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1 -methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, hexyloxy and the like.
  • C 1-6 alkyl part of “C 1-6 alkylthio” has the same meaning as the above "C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkylthio preferably includes “C 1-4 alkylthio", and more preferably “C 1-3 alkylthio”.
  • Specific examples of “C 1-3 alkylthio” include methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, and the like.
  • Specific examples of "C 1-4 alkylthio” include butylthio, 1,1 - dimethylethylthio, 1-methylpropylthio, 2 -Methylpropylthio and the like.
  • C 1-6 alkylthio include pentylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, in addition to those listed above as specific examples of "C 1-4 alkylthio". , 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, hexylthio, and the like.
  • C 1-6 alkylene means a straight or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkylene preferably “C 1-4 alkylene” is mentioned, and more preferably “C 1-3 alkylene” is mentioned.
  • Specific examples of “C 1-3 alkylene” include, for example, methylene group, ethylene group, propylene group, and the like.
  • Specific examples of “C 1-4 alkylene” include, in addition to those listed above as specific examples of “C 1-3 alkylene", butylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, etc. group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, etc.
  • C 1-6 alkylene examples include pentylene group, 1,1 - dimethyltrimethylene group, 1,2-dimethyl Examples include trimethylene group, 1-methylbutylene group, 2-methylbutylene group, 1-methylpentylene group, 2-methylpentylene group, 3-methylpentylene group, hexylene group, and the like.
  • C 2-6 alkenylene means a linear or branched divalent unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 double bonds. do.
  • Preferred examples of “C 2-6 alkenylene” include “C 2-4 alkenylene.”
  • Specific examples of “C 2-4 alkenylene” include vinylene group, vinylidene group, propenylene group, methylpropenylene group, butenylene group, and the like.
  • Specific examples of “C 2-6 alkenyl” include, in addition to those listed above as specific examples of "C 2-4 alkenyl", a pentenylene group, a hexenylene group, and the like.
  • C 3-10 alicyclic group means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure.
  • the "C 3-10 alicyclic group” is preferably a "C 3-7 alicyclic group.” Specific examples of the “C 3-7 alicyclic group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. Specific examples of the "C 3-10 alicyclic group” include cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, adamantyl, etc. in addition to those listed as specific examples of the "C 3-7 alicyclic group” above. It will be done.
  • C 3-10 alicyclic group includes a bicyclic group in which the C 3-10 alicyclic group and an aromatic hydrocarbon ring are condensed.
  • Specific examples of the ring-fused compound include the structures shown below.
  • C 3-10 cycloalkylene means a cyclic divalent saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure.
  • Preferred examples of “C 3-10 cycloalkylene” include “C 3-7 cycloalkylene”.
  • Specific examples of “C 3-7 cycloalkylene” include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, and the like.
  • Specific examples of “C 3-10 cycloalkylene” include, for example, cyclooctylene, cyclononylene, cyclodecylene, adamantylene, etc. in addition to those listed as specific examples of "C 3-7 cycloalkylene”.
  • C 3-10 cycloalkenylene means a cyclic divalent unsaturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes those with a bridged structure. Specific examples of “C 3-10 cycloalkenylene” include cyclobutenylene, cyclopentenylene, cyclohexenylene, and the like.
  • “3- to 10-membered saturated carbocycle” means a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms.
  • the "3- to 10-membered saturated carbocycle” preferably includes "4- to 6-membered saturated carbocycle.”
  • Specific examples of the "4- to 6-membered saturated carbocycle” include, for example, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and the like.
  • the "3- to 10-membered saturated carbocycle” include, in addition to the specific examples of the "4- to 6-membered saturated carbocycle", a cyclopropane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, Examples include cyclononane and cyclodecane.
  • a "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group” is a group consisting of 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, and 2 to 9 carbon atoms. It means a monovalent non-aryl heterocyclic group consisting of a monovalent non-aryl heterocyclic group, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure.
  • the atoms constituting the ring may include oxidized atoms such as -C(O)-, -S(O)-, and -SO 2 -.
  • the "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group” preferably includes “4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group.”
  • Specific examples of the "4- or 5-membered non-aryl heterocyclic group” include oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, oxooxazolidinyl, Examples include oxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, and tetrahydropyranyl.
  • Examples of the "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group” include azepanyl, in addition to those listed as specific examples of the "4- to 6-membered monocyclic non-aryl heterocyclic group”.
  • azetidinylene and the like refer to divalent groups such as “azetidinyl”.
  • the "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group” refers to a fused ring group in which the 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group and a 6-membered aromatic hydrocarbon ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring are fused. It also includes bicyclic types that form .
  • the 6-membered aromatic hydrocarbon ring forming the condensed ring group include a benzene ring and the like.
  • Examples of the 6-membered aromatic heterocycle forming the condensed ring group include pyridine, pyrimidine, and pyridazine.
  • bicyclic "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group" forming the condensed ring group include dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydropurinyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, dihydrobenzo Dioxanyl, isoindolyl, indazolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydronaphthyridinyl, and the like.
  • 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group means 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, and 2 to 9 carbon atoms. It refers to a divalent non-aryl heterocyclic group consisting of the following, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure.
  • the atoms constituting the ring may include oxidized atoms such as -C(O)-, -S(O)-, and -SO 2 -.
  • the "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group” preferably includes "4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group.”
  • Specific examples of the "4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group” include oxetanylene, azetidinylene, tetrahydrofurylene, pyrrolidinylene, imidazolidinylene, piperidinylene, morpholinylene, thiomorpholinylene, dioxothiomorpholinylene, etc.
  • Nylene hexamethylene iminilene, oxazolidinylene, thiazolidinylene, oxoimidazolidinylene, dioxoimidazolidinylene, oxooxazolidinylene, dioxooxazolidinylene, dioxothiazolidinylene, tetrahydrofuranylene, tetrahydro Examples include pyranylene.
  • Examples of the "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group" include azepanylene, in addition to those listed as specific examples of the "4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group”.
  • the "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group” includes the above-mentioned 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group and a 6-membered aromatic hydrocarbon ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring. It also includes a bicyclic type in which the fused ring group is formed.
  • the 6-membered aromatic hydrocarbon ring forming the condensed ring group include a benzene ring and the like.
  • Examples of the 6-membered aromatic heterocycle forming the condensed ring group include pyridine, pyrimidine, and pyridazine.
  • bicyclic "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group" forming the condensed ring group include dihydroindolylene, dihydroisoindolylene, dihydroprinylene, dihydrothiazolo Examples include pyrimidinylene, dihydrobenzodioxanylene, isoindolylene, indazolylene, tetrahydroquinolinylene, tetrahydroisoquinolinylene, and tetrahydronaphthyridinylene.
  • C 6-10 aryl means an aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of “C 6-10 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like. Preferred is phenyl.
  • C 6-10 aryl refers to a bicyclic group in which the C 6-10 aryl and a C 4-6 alicyclic group or a 5- to 6-membered non-aryl heterocycle form a fused ring group. Also included. Specific examples of the bicyclic "C 6-10 aryl” forming a condensed ring group include the groups shown below.
  • Aromatic hydrocarbon ring means the ring portion of the above “C 6-10 aryl”.
  • 5- to 10-membered heteroaryl means a monocyclic 5- to 7-membered aromatic group containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. It means a cyclic heterocyclic group or a bicyclic 8- to 10-membered aromatic heterocyclic group. Preferably, it is a "5- to 7-membered monocyclic heteroaryl.” More preferred are pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, or isoquinolyl. More preferred is pyridyl.
  • 5- to 7-membered monocyclic heteroaryl include pyridyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, and triazinyl. , triazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like.
  • 5- to 12-membered heteroaryl include indolyl, indazolyl, chromenyl, quinolyl, isoquinolyl, in addition to those listed above as specific examples of "5- to 7-membered monocyclic heteroaryl”. , benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl, and the like.
  • Aromatic heterocycle means the ring portion of the above “5- to 12-membered heteroaryl”.
  • 3-10 membered cycloalkane means a cyclic saturated hydrocarbon having 3-10 carbon atoms, including those with partially unsaturated bonds and those with a cross-linked structure, and A part of the ring may be condensed with another ring.
  • Specific examples of the "3- to 10-membered cycloalkane” include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and the like.
  • 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring means a cyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and a part of the ring may be fused with another ring.
  • Specific examples of the "6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring” include, for example, a benzene ring and naphthalene.
  • 5- to 10-membered aromatic heterocycle means a monocyclic 4- to 7-membered heterocycle containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. It means an aromatic heterocycle or a bicyclic 8- to 12-membered aromatic heterocycle, and a part of the ring may be fused with another ring.
  • Preferred examples include "5- to 6-membered aromatic heterocycle,” “5-membered aromatic heterocycle,” and “6-membered aromatic heterocycle.”
  • Specific examples of the "5- to 6-membered aromatic heterocycle” include furan, thiophene, oxazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine.
  • Specific examples of the "5-membered aromatic heterocycle” include pyrazole, furan, thiophene, oxazole, and the like.
  • Specific examples of the "6-membered aromatic heterocycle” include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and the like.
  • 6- to 10-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group means monocyclic and bicyclic divalent aromatic hydrocarbon ring groups having 6 to 10 carbon atoms.
  • the "6- to 10-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group” preferably includes a "6-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group.”
  • Specific examples of the "6- to 10-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group” and the “6-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group” include, for example, a divalent benzene ring.
  • "5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group” means a monocyclic divalent aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. or a bicyclic divalent 8- to 10-membered aromatic heterocyclic group.
  • a "5- to 6-membered divalent aromatic heterocyclic group” is mentioned, and more preferably a "5-membered divalent aromatic heterocyclic group” is mentioned.
  • Specific examples of the "5-membered divalent aromatic heterocyclic group” include divalent pyrazole, divalent furan, divalent thiophene, and divalent oxazole.
  • Examples of the "5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group” and “5- to 6-membered divalent aromatic heterocyclic group” include, for example, specific examples of the "5-membered divalent aromatic heterocyclic group” In addition to those listed above, examples include divalent pyridine, divalent pyrimidine, divalent pyrazine, and divalent pyridazine.
  • “Cancer” means a malignant tumor, and includes cancer, sarcoma, and hematological malignant tumor.
  • Specific examples of “cancer” include acoustic neuroma, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (monocytic, myeloblastoid, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic acute T-cell leukemia, basal cell carcinoma, gallbladder/cholangiocarcinoma, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bronchial carcinoma, cervical cancer, chondrosarcoma, choriocarcinoma, chorioepithelial carcinoma, urothelium Cancer, chronic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid (granulocytic) leukemia, chronic myeloid leukemia, colorectal cancer, cystadenocarcinoma, diffuse large B-cell
  • lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin leukemia, lymphoma, medullary carcinoma, medulloblastoma, melanoma, meningioma, multiple myeloma, myeloid leukemia, myeloma, myxosarcoma, neuroblastoma tumor, NUT midline carcinoma (NMC), non-small cell lung cancer, oligodendrocytoma, oral cavity cancer, osteogenic sarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, papillary adenocarcinoma, papillary carcinoma, pinealoma, polycythemia vera , prostate cancer, rectal cancer, renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, sebaceous carcinoma, seminoma, skin cancer, small cell lung cancer, gastric cancer, squamous cell carcinoma, synovial tumor, sweat gland carcinoma , thyroid cancer, Waldenström
  • esophageal adenocarcinoma papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, gastrointestinal stromal tumor, undifferentiated rhabdoid tumor of the pancreas, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelium of the female vulvar region
  • examples include tumor-like tumors, colon cancer, and mesothelioma.
  • CBP and P300 in the present disclosure are both histone acetyltransferases involved in chromatin regulation, and are in a paralog relationship.
  • CBP/P300 means “CBP” and "P300”.
  • Histone acetyltransferases are enzymes that primarily, but not exclusively, transfer acetyl groups to lysine residues present on the amino-terminal tails of histone proteins.
  • CBP and P300 primarily, but not exclusively, acetylate histones H2A, H2B, H3, H4.
  • histone H3 primarily, but not exclusively, lysine 18, lysine 27, lysine 56, and lysine 122 (H3K18, H3K27, H3K56, and H3K122, respectively) residues are acetylated.
  • acetylation of histone H3K27 is known as a marker of open chromatin and plays an important role in regulating gene expression (J Hum Genet. 2013 Jul; 58 (7): 439-45).
  • Substrates other than histones include p53 (Cell. 1997 Aug; 90 (4): 595-606), MyoD (J Biol Chem. 2000 Nov; 275 (44): 34359-34364), STAT3 (Science.
  • CBP CBP
  • P300 usually mean a protein, but depending on the situation, they may also refer to a nucleic acid encoding the same or a gene as a concept, and those skilled in the art will understand the context. can be understood appropriately.
  • HAT domains are domains that primarily, but not exclusively, have the activity of transferring acetyl groups to lysine residues present on the amino-terminal tails of histone proteins.
  • Bromodomains are protein domains that recognize primarily, but not exclusively, N-acetylated lysine residues found on the amino-terminal tails of histone proteins.
  • CBP refers to any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans) and rodents (e.g., mice and rats), unless otherwise specified. Refers to any natural CBP.
  • the term encompasses unprocessed CBP and any form of CBP that results from processing in the cell.
  • the term also encompasses naturally occurring variants of CBP, such as splice variants or allelic variants.
  • Human CBP is registered as UniProt Accession Number: Q92793.
  • a representative amino acid sequence of human CBP is shown as UniProt Q92793-1 (SEQ ID NO: 1) or UniProt Q92793-2 (SEQ ID NO: 2).
  • P300 is derived from any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans) and rodents (e.g., mice and rats), unless otherwise specified. Refers to any natural P300. The term encompasses unprocessed P300 and any form of P300 that results from processing in the cell. The term also encompasses naturally occurring variants of P300, such as splice variants or allelic variants.
  • Human P300 is registered as UniProt Accession Number: Q09472.
  • a representative amino acid sequence of human P300 is shown as UniProt Q09472-1 (SEQ ID NO: 3).
  • CBP/P300 inhibitor is a substance that inactivates, reduces activity, and/or reduces expression of CBP and/or P300. "Reduction of CBP/P300 expression” may act at any stage, including the pre-transcriptional level (e.g., genome stage), transcriptional level, post-transcriptional regulation level, translational level, and post-translational modification level. Good too.
  • the "CBP/P300 inhibitor” is preferably a HAT inhibitor or a BRD inhibitor, more preferably a HAT inhibitor.
  • HAT inhibitor is a compound that inhibits the histone acetyltransferase (HAT) activity of CBP and/or P300.
  • HAT histone acetyltransferase
  • a method of detecting CoA-SH produced as a byproduct during the histone acetyltransferase reaction using fluorescence for example, Gao T. et al. Methods Mol Biol. 2013; 981:229-38
  • a radioisotope detection method for example, Lau OD et al. J Biol Chem. 2000;275(29):21953-9
  • TR-FRET detection of acetylated histone peptides for example, a radioisotope detection method, Lau OD et al. J Biol Chem. 2000;275(29):21953-9.
  • WO2016/044770, WO2016/044771, WO2016/044777, WO2018/235966, WO2019/111980, WO2019/049061, WO2019/161162, WO2019/161157, WO2 Disclosed in 019/201291, WO2020/108500 Examples include compounds.
  • BRD inhibitor is a compound that inhibits the function of CBP and/or P300 bromodomain (BRD).
  • detecting the function of bromodomain for example, a method of detecting the binding between bromodomain and acetylated lysine residue by TR-FRET method (for example, Acta Pharmacol Sin. 2020; 41 (2): 286-292), etc. can be used.
  • BRD inhibitors include compounds disclosed in WO2017/205538, WO2016/086200, WO2018/073586, WO2019/055877, WO2017/140728, WO2019/191667, and WO2019/195846.
  • Histone acetyltransferase (HAT) activity is an enzyme activity that transfers acetyl groups to lysine residues of proteins that serve as substrates.
  • the substrate include histone proteins and p53.
  • a bromodomain is a protein domain that recognizes N-acetylated lysine residues. N-acetylated lysine residues are found, for example, on the amino-terminal tails of histone proteins.
  • More preferred embodiments of A include CR 6a R 6b or C ⁇ O.
  • More preferred embodiments of A include CR 6a R 6b .
  • An even more preferred embodiment of A is CF 2 .
  • a preferred embodiment of B includes the following formula (B-1). [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring] More preferred embodiments of B include the following formulas (B-2), (B-3), or (B-4). [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring]
  • R 1 is a C 1-6 alkyl or a C 3-10 alicyclic group (the alkyl or alicyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms). good).
  • R 1 is a C 1-6 alkyl or a C 3-10 alicyclic group (the alkyl or alicyclic group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms). can be mentioned.
  • R 1 is C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorines.
  • An even more preferred embodiment of R 1 is CF 3 .
  • R 2a and R 2b include C 1-6 alkyl, each of which may be independently substituted with 1 to 3 halogen atoms, which may be the same or different.
  • Another preferred embodiment of R 2a and R 2b is that the carbon atom to which R 2a and R 2b are bonded together is C 3-6 cycloalkylene or a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocycle. Examples include the case where a group is formed (the cycloalkylene or divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, which are the same or different).
  • R 2a and R 2b are bonded together is C 3-6 cycloalkylene or a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocycle. Examples include the case where a group is formed (the cycloalkylene or divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms).
  • R 3 include C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-10 alicyclic group, or 4-10 membered non-aryl heterocyclic group (such as aryl, heteroaryl, alicyclic group)
  • the cyclic group or the non-aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl).
  • R 3 is C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). or a 5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) can be mentioned.
  • R 3 is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl (the heteroaryl is the same or different 1-3 atoms selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-6 alkyl). may be substituted with a substituent).
  • R 3 includes 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-fluoro-2-thienyl, or 4-fluoro-2-pyridyl. More preferred are 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl, and another preferred embodiment is 4-fluorophenyl.
  • R 4 include a single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ), C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl) , or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with up to 3 substituents).
  • R 4 include a single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ), or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents).
  • R 4 is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group.
  • R 4 is azetidinylene.
  • R 4 is C 1-6 alkylene (the alkylene is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ) may be mentioned.
  • R 5 include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, cyano, -NR 7b R 7c , -SO 2 R 7d or -CONR 7e R 7f , C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), C 1-6 alkenyl (the alkenyl is a halogen atom) , C 1-6 alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 ), C 1-6 alkynyl (the alkynyl is may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ), C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the
  • R 5 More preferred embodiments of R 5 include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, cyano, -NR 7b R 7c , -SO 2 R 7d or -CONR 7e R 7f , C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom, may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, hydroxyl group and -NR 11 atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (The non-aryl heterocyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ). .
  • R 5 More preferred embodiments of R 5 include cyano, C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ). ), or a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 selected substituents, the same or different).
  • R 5 includes C 1-3 alkyl, methyl group, or oxetane.
  • R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom or a C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 1-6 selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1-6 alkyl). (optionally substituted with three substituents).
  • R 6a and R 6b each independently include a fluorine atom or a methyl group.
  • R 6a and R 6b each independently includes a fluorine atom.
  • R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e and R 7f each independently include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom and a C 1-6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of).
  • R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e and R 7f each independently include a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ) can be mentioned.
  • R 8 is C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). good).
  • R 8 is a methyl group.
  • R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or (optionally substituted with 1 to 3 different substituents).
  • R 9a and R 9b each independently includes a halogen atom.
  • R 9a and R 9b is a fluorine atom.
  • R 10 includes C 1-6 alkyl.
  • R 11 and R 12 each independently include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • R 11 and R 12 are both C 1-6 alkyl, these together with the nitrogen atom bonded to each form 3 Examples include the case where a ⁇ 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group is formed.
  • a preferred embodiment of ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring has 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl). may be substituted with a substituent).
  • a more preferable embodiment of ring Q is a benzene ring.
  • Preferred embodiments of Z include -O-, a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 selected substituents), 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1 -6 alkyl and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), or a 4 to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the The divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 )
  • a more preferred embodiment of Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocycl
  • a further preferred embodiment of Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (which may be substituted with 1 to 3 same or different substituents).
  • An even more preferred embodiment of Z is pyrazole.
  • Preferable embodiments of a include 0, 1, or 2.
  • More preferable embodiments of a include 1 and 2.
  • a more preferable embodiment of a is 1.
  • Preferred embodiments of b include 1 and 2.
  • a more preferable embodiment of b includes 1.
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (A).
  • B is the following formula (B-1): [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring], Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl) ), and Z is -O-, a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is the same group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12) ; or may be substituted with 1 to 3 different substituents), a 5 to 10 membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, a C 1-6 al
  • the aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R 3 is C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl)
  • R 4 is a single bond
  • C 1-6 alkylene the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl
  • C 3-10 cycloalkylene the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl
  • 4 to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group the divalent non-aryl heterocyclic group contains 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 )
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (B).
  • B is the following formula (B-2), (B-3), or (B-4):
  • * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring
  • a is 0, 1, or 2
  • b is 1 or 2
  • R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl)
  • R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1-6 alkyl);
  • Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring is substitute
  • One embodiment of the compound represented by formula (2) includes the following (C).
  • One embodiment of the compound represented by formula (2) includes the following (D).
  • A is CF 2
  • Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); (optionally substituted with 1 to 3 substituents), or a 5 to 10 membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and - NR 11 R 12 ), which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 is single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-
  • R4 is single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), which may be substituted with R5 is hydrogen atom, Cyano, -NR 7b R 7c , C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ), C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following (E).
  • R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl
  • R 4 is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group
  • R 5 is C 1-3 alkyl
  • the non-aryl heterocyclic group has the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) optionally substituted with a group
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following (E).
  • R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl
  • R 4 is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group
  • R 5 is C 1-3 alkyl
  • a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group has the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl
  • R 4 is azetidinylene
  • R 5 is Methyl or oxetanyl
  • One embodiment of the compound represented by formula (4) includes the following (G).
  • Z is A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a substituent), or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 is single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or C 3-10 cyclo alkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or
  • A is CF 2
  • Z is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different 1 to 3 members selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); (optionally substituted with a substituent) or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group consists of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group),
  • R 4 is single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or C 3-10 cyclo alkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to
  • R 4 is a single bond, or C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), R 5 is C 1-6 alkyl or cyano, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R4 is single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), which may be substituted with R5 is hydrogen atom, hydroxyl group, Cyano, C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ), -SO 2 R 7d , -CONR 7e R 7f , or a 4- to 10-
  • R 5 is hydroxyl group, -SO 2 R 7d , C 1-6 alkyl or cyano, R 7d is C 1-6 alkyl; A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the compound represented by formula (5) includes the following (I).
  • R 4 is It is a single bond
  • R 5 is Methyl group or cyano
  • R 4 is C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), R 5 is Methyl group or cyano, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the compound represented by formula (6) includes the following (K).
  • R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl
  • Z is 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different 1-3 selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of 12 ),
  • R 4 is single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Di
  • One embodiment of the compound represented by formula (6) includes the following (L).
  • A is CF 2
  • Z is 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is composed of 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a substituent)
  • R 4 is single bond
  • C 1-6 alkylene the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl
  • 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12
  • R 5 is hydrogen atom, Cyano, -NR 7b R 7c , C 1-6 alkyl (the alkyl may be
  • R 3 represents 4-fluorophenyl
  • R 4 is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group
  • R 5 is C 1-3 alkyl, or a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following (M).
  • One embodiment of the compound represented by formula (7) includes the following (N).
  • R 3 represents 4-fluorophenyl
  • R 4 is is azetidinylene
  • R 5 is is methyl
  • One embodiment of the compound represented by formula (7) includes the following (O).
  • R 3 represents 4-fluorophenyl
  • R 4 is is azetidinylene
  • R 5 is is oxetanil
  • the administration route of the compound of the present disclosure may be oral administration, parenteral administration, or rectal administration, and the daily dosage varies depending on the type of compound, administration method, patient's condition, age, etc.
  • oral administration it is usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg of human or mammalian body weight, and can be administered in one to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection
  • parenteral administration such as intravenous injection
  • administration schedule include single administration, once a day for three consecutive days, or twice a day for one week.
  • each of the administration methods described above can be repeated at intervals of about 1 day to about 60 days.
  • the compounds of the present disclosure can be administered parenterally or orally, either directly or formulated using a suitable dosage form.
  • dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and poultices.
  • the formulation is manufactured by a known method using pharmaceutically acceptable additives. Additives include excipients, disintegrants, binders, flow agents, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, and sweeteners, depending on the purpose. , fragrance, etc. can be used.
  • lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
  • examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the compounds of the present disclosure can be produced by using known compounds as starting materials, for example, by the following production methods A, B, C, and D, or by methods analogous thereto, or by appropriately combining synthesis methods well known to those skilled in the art. Can be done.
  • the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above. ]
  • Step 1-1 Manufacturing process of compound (1-3)
  • Compound (1-3) is produced by reacting compound (1-1) and compound (1-2) in an inert solvent in the presence of a reducing agent.
  • reducing agent examples include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and the like.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile , acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 0°C to 25°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 1-2 Manufacturing step of compound (1-5)
  • Compound (1-5) is subjected to an amidation reaction using compound (1-3) and compound (1-4) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and N,N-dimethylpropylene urea.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-di
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 1-3 Production step of compound (1-6)
  • Compound (1-6) is produced by deprotecting the benzyl group of compound (1-5). For example, catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium/carbon or palladium hydroxide/carbon in a hydrogen atmosphere is applied.
  • a metal catalyst such as palladium/carbon or palladium hydroxide/carbon in a hydrogen atmosphere is applied.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C, preferably 0°C to 25°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 1-4 Manufacturing process of compound (1-8)
  • Compound (1-8) is produced by reacting commercially available compound (1-7) with 1,2-ethanedithiol in an inert solvent in the presence of an acid. Manufactured by.
  • acids include boron trifluoride diethyl ether complex, p-toluenesulfonic acid, perchloric acid, aluminum chloride, and the like.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and N,N-dimethylpropylene urea.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-di
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 0°C to 25°C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 1-5 Production step of compound (1-9)
  • Compound (1-9) is produced by reacting compound (1-8) with a brominating agent and a fluorinating agent in an inert solvent.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and N,N-dimethylpropylene urea.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-di
  • brominating agent examples include N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, and the like.
  • fluorinating agent examples include pyridine hydrogen fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, (diethylamino)sulfur trifluoride, and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 1-6 Manufacturing step of compound (1-10)
  • Compound (1-10) is prepared using Mitsunobu's method using compound (1-6) and compound (1-9) in an inert solvent in the presence of Mitsunobu's reagent. Manufactured by reaction.
  • the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.
  • Mitsunobu reagent examples include diethyl azodicarboxylate (DEAD), isopropyl azodicarboxylate (DIAD), N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc. Cyanomethylenetrimethylphosphorane (Kakuda Reagent) can also be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 1-7 Production step of compound (1-11)
  • Compound (1-11) is produced by subjecting compound (1-10) to a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using various coupling reagents in an inert solvent. Manufactured by doing.
  • inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile acetone
  • methyl ethyl ketone methyl ethyl ketone
  • N,N-dimethylformamide N-methyl-2-pyrrolidinone
  • N,N-dimethylpropylene urea and other aprotic polar solvents
  • palladium reagents include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), bis(dibenzylideneacetone)palladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), bis(tri-tert-butyl phosphine) palladium (0), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium (II) dichloride, and the like.
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the coupling reagent include, for example, Z-bonded boronic acid, Z-bonded boronic acid pinacol ester, and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Manufacturing method B Among the compounds represented by formula (1), the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can also be produced by the following production method. [Wherein, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above. W represents a halogen atom. ]
  • Step 2-1 Production step of compound (2-1)
  • Compound (2-1) is produced by reacting compound (1-3) with an amidating agent in an inert solvent.
  • amidating agents include chloroacetyl chloride, bromoacetyl chloride, chloroacetic anhydride, and the like.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and pyridine.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 2-2 Production process of compound (1-10)
  • Compound (1-10) is alkylated using compound (2-1) and compound (1-9) in an inert solvent in the presence of a base. Manufactured by reaction.
  • inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile acetone
  • methyl ethyl ketone methyl ethyl ketone
  • N,N-dimethylformamide N-methyl-2-pyrrolidinone
  • N,N-dimethylpropylene urea and other aprotic polar solvents
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can also be produced by the following production method.
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above. ]
  • Step 3-1 Production process of compound (3-1)
  • Compound (3-1) is produced by subjecting compound (1-9) to a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using various coupling reagents in an inert solvent. Manufactured by doing.
  • inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile acetone
  • methyl ethyl ketone methyl ethyl ketone
  • N,N-dimethylformamide N-methyl-2-pyrrolidinone
  • N,N-dimethylpropylene urea and other aprotic polar solvents
  • palladium reagents include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), bis(dibenzylideneacetone)palladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), bis(tri-tert-butyl phosphine) palladium (0), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium (II) dichloride, and the like.
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the coupling reagent include, for example, Z-bonded boronic acid, Z-bonded boronic acid pinacol ester, and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 3-2 Manufacturing process of compound (1-11)
  • Compound (1-11) is produced by Mitsunobu using compound (3-1) and compound (1-6) in an inert solvent in the presence of Mitsunobu's reagent. Manufactured by reaction.
  • the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.
  • Mitsunobu reagent examples include diethyl azodicarboxylate (DEAD), isopropyl azodicarboxylate (DIAD), N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc. Cyanomethylenetrimethylphosphorane (Kakuda Reagent) can also be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can also be produced by the following production method.
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above.
  • W represents a halogen atom.
  • Step 4-1 Manufacturing step of compound (1-11)
  • Compound (1-11) is alkylated using compound (3-1) and compound (2-1) in an inert solvent in the presence of a base. Manufactured by reaction.
  • inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • acetonitrile acetone
  • methyl ethyl ketone methyl ethyl ketone
  • N,N-dimethylformamide N-methyl-2-pyrrolidinone
  • N,N-dimethylpropylene urea and other aprotic polar solvents
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • a protecting group can be used as necessary, even if the use of a protecting group is not specifically specified. For example, if any functional group other than the reactive site changes under the described reaction conditions or is inappropriate in the absence of a protecting group to carry out the described method, other functional groups other than the reactive site may be protected as necessary. Then, the target compound can be obtained by deprotecting the compound after the completion of the reaction or after performing a series of reactions.
  • protecting group for example, the protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999) can be used. Can be done.
  • Specific examples of amino protecting groups include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like.
  • Specific examples of the hydroxyl protecting group include trialkylsilyl such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl, acetyl, and benzyl.
  • the introduction and removal of a protecting group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis) or a method analogous thereto.
  • the intermediates or target compounds in the production method explained above should be modified as appropriate by converting their functional groups (e.g., protecting and deprotecting the functional groups as necessary, and using amino, hydroxyl, carbonyl, halogen, etc. as a foothold).
  • Various transformations can also lead to other compounds included in this disclosure. Transformation of the functional group can be performed by a commonly used method (for example, see Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • the intermediates and target compounds in the production method explained above are isolated by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry (e.g., neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.). Can be purified. Furthermore, the intermediate can be used in the next reaction without being particularly purified.
  • protecting group for example, the protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999) can be used. Can be done.
  • Specific examples of amino protecting groups include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like.
  • Specific examples of the hydroxyl protecting group include trialkylsilyl such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl, acetyl, and benzyl.
  • the introduction and removal of a protecting group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis) or a method analogous thereto.
  • the intermediates or target compounds in the production method explained above should be modified as appropriate by converting their functional groups (e.g., protecting and deprotecting the functional groups as necessary, and using amino, hydroxyl, carbonyl, halogen, etc. as a foothold).
  • Various transformations can also lead to other compounds included in this disclosure. Transformation of the functional group can be performed by a commonly used method (for example, see Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • the intermediates and target compounds in the production method explained above are isolated by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry (e.g., neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.). Can be purified. Furthermore, the intermediate can be used in the next reaction without being particularly purified.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, etc. Fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzene ring sulfonate, para-toluenesulfone
  • organic acid salts such as acid salts and camphorsulfonate salts.
  • base addition salts include inorganic base salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, barium salts, and aluminum salts, or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, and diethanolamine. , triethanolamine, tromethamine [tris(hydroxymethyl)methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylamine, and other organic base salts.
  • examples of “pharmaceutically acceptable salts” include amino acid salts with basic or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid.
  • Suitable salts of the starting materials and intermediates and salts acceptable as pharmaceutical raw materials are customary non-toxic salts. These include, for example, organic acid salts (e.g. acetates, trifluoroacetates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, methanesulfonates, benzene ring sulfonates, formates, toluenesulfonates). acid addition salts such as acid salts (e.g. acid salts, etc.) and inorganic acid salts (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, nitrates, phosphates, etc.), amino acids (e.g.
  • metal salts such as alkali metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, organic base salts (e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, etc.) salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N,N'-dibenzylethylenediamine salts, etc.), and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • alkali metal salts e.g. sodium salts, potassium salts, etc.
  • alkaline earth metal salts e.g. calcium salts, magnesium salts, etc.
  • ammonium salts e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, etc.
  • organic base salts e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, etc.
  • pyridine salts
  • Compounds of the present disclosure include isotopic elements such as 2 H (or D), 3 H (or T), 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 35 S, 18 F, 125 I, etc.), and these compounds are also included in the compounds of the present disclosure.
  • the present disclosure includes compounds represented by formulas (1) to (7) or pharmaceutically acceptable salts thereof. Furthermore, since the compounds of the present disclosure may exist in the form of hydrates and/or solvates with various solvents (ethanolates, etc.), these hydrates and/or solvates are also included in the present invention. Included in the disclosed compounds.
  • the compounds of the present disclosure include optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality caused by intramolecular rotation constraints, other stereoisomers, tautomers, It includes all possible isomers such as geometric isomers and all forms of crystalline forms, as well as mixtures thereof.
  • optical isomers and atropisomers can be obtained as racemates or as optically active forms when optically active starting materials or intermediates are used.
  • the corresponding raw material, intermediate, or racemic form of the final product may be separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. They can be physically or chemically separated into their optical antipodes.
  • separation methods include, for example, reacting a racemate with an optically active resolving agent to synthesize two diastereomers, and then taking advantage of their different physical properties to resolve the diastereomers by methods such as fractional crystallization. Examples include the stereomer method.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present disclosure when it is desired to obtain a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present disclosure, when the compounds represented by formulas (1) to (7) are obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt, It may be purified as it is, or if it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent, and an acid or base may be added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present disclosure can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing their effects.
  • the compounds of the present disclosure can be used in combination with drugs such as hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors.
  • drugs such as hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present disclosure will be abbreviated as a concomitant drug.
  • the compound of the present disclosure exhibits excellent anticancer activity even when used as a single agent, but when used in combination with one or more of the above-mentioned concomitant drugs (multidrug combination), the compound can further enhance its effect or improve the patient's health. QOL can be improved.
  • hormone therapy agents include fosfestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianisene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, dienogest, asoprisnil, allylestrenol, Rinone, Nomegestol, Tadenane, Mepartricin, Raloxifene, Ormeloxifene, Levormeloxifene, Antiestrogens (e.g.
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents, molecular target therapeutic agents, immunomodulators, and other chemotherapeutic agents. Typical examples are listed below.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocone, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, mer Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine sodium phosphate, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozodin, pipobroman, etogluside, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambamustine, dibrospidium hydrochloride, fotemustine , prednimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulfan, trophosfamide, dinostatin stimaramer, ado
  • antimetabolites include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, eocitabine, cytarabine, cytarabine oxphosphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (e.g., fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, gallocitabine, emitefur, capecitabine, etc.), aminopterin, nerzarabine, leucoporin calcium, tabloid, butocin, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarpamide, pentostatin , pyritrexime, idoxyuridine, mitoguazone, tiazofurin, ambamustine, bendamustine, and DDS formulations thereof.
  • 5-FU drugs e.g., fluorour
  • anticancer antibiotics include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, and epirubicin hydrochloride.
  • neocarzinostatin mithramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, eribulin, and DDS preparations thereof.
  • plant-derived anticancer drugs include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, vinorelbine, irinotecan, topotecan, and DDS preparations thereof.
  • molecular target therapeutic agents include imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, nilotinib, lapatinib, pazopanib, ruxolitinib, crizotinib, vemurafenib, vandetanib, ponatinib, cabozantinib, tofacitinib, regorafenib, bosutinib, tinib, dabrafenib , trametinib, nintedanib, idelalisib, ceritinib, lenvatinib, palbociclib, alectinib, afatinib, osimertinib, ribociclib, abemaciclib, brigatinib, neratinib, copanlisib, c
  • immunomodulators examples include lenalidomide and pomalidomide.
  • immunotherapeutic agents include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium Umparvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, Toll-like Receptors agonist (e.g., TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, etc.) can be mentioned.
  • TLR7 agonist e.g., TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, etc.
  • the cell growth factor in a drug that inhibits the action of cell growth factors and their receptors may be any substance as long as it promotes cell growth, and is usually a peptide with a molecular weight of 20,000 or less. There are factors that exert their effects at low concentrations due to their binding with the body.
  • EGF epidermal growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin, IGF (insulin- like growth factor)-1, IGF-2, etc.
  • FGF fibroblast growth factor
  • a substance with substantially the same assay as it e.g., acidic FGF, basic FGF, KGK (keratinocyte growth factor) ctor), FGF-10
  • CSF colony stimulating factor
  • EPO erythropoietin
  • IL-2 interleukin-2
  • NGF nerve growth factor
  • PDGF PL. atelet-derived growth factor
  • TGF-beta transforming growth factor beta
  • HGF hepatocyte growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth fa) ctor
  • heregulin angiopoietin, etc.
  • SMARC-deficient cancer is a cancer in which the SMARC gene is deleted and/or the expression of SMARC protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the SMARC gene is deleted and/or the expression of the SMARC protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCB1 gene, the SMARCA2 gene, the SMARCA4 gene, or the SMARCA2/A4 gene is deleted.
  • malignant rhabdoid tumor epithelioid sarcoma, atypical teratoid/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, and glioblastoma.
  • chordoma myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal adenocarcinoma, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, Gastrointestinal stromal tumor, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumor, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumor in the female genital region, colorectal cancer, mesothelioma, lung adenocarcinoma, Large cell lung cancer, lung neuroendocrine tumor, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, stomach cancer, bladder cancer, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, medulloblastoma, renal clear cell carcinoma, liver Cancer, ovarian small cell carcinoma,
  • SMARCB1-deficient cancer is a cancer in which the SMARCB1 gene is deleted and/or the expression of the SMARCB1 protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the SMARCB1 gene is deleted and/or the expression of the SMARCB1 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCB1 gene is deleted.
  • malignant rhabdoid tumor epithelioid sarcoma, atypical teratoid/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, and glioblastoma.
  • chordoma myoepithelial tumor
  • extraosseous myxoid chondrosarcoma synovial sarcoma
  • ossifying fibromyxoid tumor sinonasal basaloid carcinoma
  • esophageal adenocarcinoma papillary thyroid carcinoma
  • follicular thyroid carcinoma include gastrointestinal stromal tumors, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumors, gastrointestinal rhabdoid tumors, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumors in the female vulvar region, colorectal cancer, and mesothelioma.
  • it is a malignant rhabdoid tumor.
  • a "SMARCA2-deficient cancer” is a cancer in which the SMARCA2 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein is deleted or attenuated.
  • it is a cancer in which the SMARCA2 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCA2 gene is deleted.
  • Specific examples include lung adenocarcinoma, lung large cell carcinoma, pulmonary neuroendocrine tumor, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, and malignant rhabdoid tumor.
  • Preferred is lung adenocarcinoma.
  • a "SMARCA4-deficient cancer” is a cancer in which the SMARCA4 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA4 protein is deleted or attenuated.
  • it is a cancer in which the SMARCA4 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA4 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCA4 gene is deleted.
  • small cell carcinoma of the ovary include small cell carcinoma of the ovary, mucinous tumor of the ovary, endometrial cancer, uterine sarcoma, nasal sinus cancer, rhabdoid tumor, and thoracic sarcoma.
  • endometrial cancer include endometrial cancer, uterine sarcoma, nasal sinus cancer, rhabdoid tumor, and thoracic sarcoma.
  • lung adenocarcinoma is preferred.
  • SMARCA2/A4-deficient cancer is cancer in which the SMARCA2 gene and SMARCA4 gene are deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein and SMARCA4 protein is deleted or attenuated.
  • it is a cancer in which the SMARCA2 gene and SMARCA4 gene are deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein and SMARCA4 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCA2 gene and the SMARCA4 gene are deleted.
  • lung adenocarcinoma lung pleomorphic carcinoma, lung large cell carcinoma, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, thoracic sarcoma, ovarian small cell carcinoma, primary gallbladder tumor, uterine sarcoma, and malignant
  • lung adenocarcinoma preferred is lung adenocarcinoma.
  • ARID-deficient cancer is a cancer in which the ARID gene is deleted and/or the expression of the ARID protein is deleted or attenuated.
  • it is a cancer in which the ARID gene is deleted and/or the expression of the ARID protein is deleted.
  • it is a cancer in which the ARID1A gene, ARID1B gene, or ARID1A/1B gene is deleted.
  • ovarian cancer, stomach cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, colorectal cancer, bladder cancer, liver cancer, melanoma, breast cancer, medulloblastoma, and neurological Examples include blastoma.
  • it is ovarian cancer.
  • ARID1A-deficient cancer is cancer in which the ARID1A gene is deleted and/or the expression of ARID1A protein is deleted or attenuated.
  • it is a cancer in which the ARID1A gene is deleted and/or the expression of the ARID1A protein is deleted.
  • it is a cancer in which the ARID1A gene is deleted.
  • Specific examples include ovarian cancer, stomach cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, colorectal cancer, and bladder cancer.
  • it is ovarian cancer.
  • ARID1B-deficient cancer is a cancer in which the ARID1B gene is deleted and/or the expression of the ARID1B protein is deleted or attenuated.
  • it is a cancer in which the ARID1B gene is deleted and/or the expression of the ARID1B protein is deleted.
  • it is a cancer in which the ARID1B gene is deleted.
  • Specific examples include ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, liver cancer, melanoma, breast cancer, medulloblastoma, endometrial cancer, bladder cancer, and stomach cancer.
  • it is ovarian cancer.
  • ARID1A/1B-deficient cancer is a cancer in which the ARID1A gene and the ARID1B gene are deleted, and/or the expression of the ARID1A protein and the ARID1B protein is deleted or attenuated.
  • it is a cancer in which the ARID1A gene and the ARID1B gene are deleted and/or the expression of the ARID1A protein and the ARID1B protein is deleted.
  • it is a cancer in which the ARID1A gene and the ARID1B gene are deleted.
  • Specific examples include ovarian cancer, colon cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, bladder cancer, and stomach cancer.
  • it is ovarian cancer.
  • SS18-SSX fusion cancer is a cancer in which the SS18 gene and the SSX gene are fused. Specific examples include synovial sarcoma and Ewing's sarcoma. Preferably it is synovial sarcoma.
  • Heart disease is a disease caused by some kind of disorder in the heart, resulting in poor blood circulation. Specifically, these include cardiomyopathy, heart failure, and myocardial infarction.
  • Methodabolic diseases are diseases caused by impaired metabolic function. Specifically, these include dyslipidemia and diabetes.
  • the administration period of the compound of the present disclosure and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times. It may also be a combination of the compound of the present disclosure and a concomitant drug.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage.
  • the compounding ratio of the compound of the present disclosure and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the subject of administration, administration route, target disease, symptoms, combination, etc. For example, when the subject to be administered is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present disclosure.
  • drugs concomitant drugs
  • it can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as antiemetics, sleep-inducing drugs, and anticonvulsants.
  • NMR (Nuclear Magnetic Resonance) data used for compound identification was obtained using a JNM-ECS400 nuclear magnetic resonance apparatus (400 MHz) manufactured by JEOL Ltd.
  • Symbols used in NMR include s for singlet, d for doublet, dd for doublet, t for triplet, td for triplet doublet, q for quartet, m stands for multiplet, br for broad, brs for broad singlet, brm for broad multiplet and J for coupling constant.
  • the LC/MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) analysis conditions used for compound identification are as follows. Among the observed mass spectrometry values [MS (m/z)], the value corresponding to the monoisotopic mass (accurate mass consisting only of the main isotope) is expressed as [M+H] + , [MH] - or [M+2H] 2+ etc., and the retention time is indicated as Rt (minutes).
  • LC/MS measurement method Detection device: ACQUITY (registered trademark) SQ detector (Waters) HPLC: ACQUITY UPLC (registered trademark) system Column: Waters ACQUITY UPLC (registered trademark) BEH C18 (1.7 ⁇ m, 2.1 mm x 30 mm) Solvent: A solution: 0.06% formic acid/H 2 O, B solution: 0.06% formic acid/MeCN Gradient condition: 0.0-1.3min Linear gradient from B 2% to 96% Flow rate: 0.8mL/min UV: 220nm and 254nm Column temperature: 40°C
  • Reference examples 2 to 5 According to the method described in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 2 to 5 were obtained using the corresponding raw material compounds.
  • the compound of Reference Example 1 (200 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), and (4S)-5'-bromospiro(imidazolidine-4,1'-indene)-2,3',5(2'H)-trione was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL). (200 mg), N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide (140 mg) and tributylphosphine (0.20 mL) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Reference examples 10 to 13 According to the method described in Reference Example 9, the compounds of Reference Examples 10 to 13 were obtained using the corresponding starting compounds.
  • the compound of Reference Example 1 (7.3 g) was dissolved in tetrahydrofuran (118 mL), and the compound of Reference Example 8 (8.3 g) and N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide (6.1 g) were dissolved. and tributylphosphine (8.9 mL) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference examples 19-21, 35-37 According to the method described in Reference Example 18, the compounds of Reference Examples 19 to 21 and 35 to 37 were obtained using the corresponding starting compounds.
  • Reference example 25 4-bromo-1-(1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl)-1H-pyrazole
  • Reference example 27 4-bromo-1-(1-(2,2-difluoroethyl)azetidin-3-yl)-1H-pyrazole
  • Examples 2 to 11 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 2 to 11 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples and commercially available compounds as raw materials.
  • Example 12 1-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclopropane-1-carbonitrile (100 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), and potassium acetate (139 mg) was dissolved. , X-PHOS (15 mg), bis(pinacolato)diboron (240 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (26 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour. did.
  • Examples 13-15 According to the method described in Example 12, the compounds of Examples 13 to 15 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples and commercially available compounds as raw materials.
  • the compound of Reference Example 23 (190 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), and potassium acetate (146 mg), X-PHOS (24 mg), bis(pinacolato)diboron (213 mg) and [1,1'-bis (Diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (40 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour. Water (0.4 mL), potassium carbonate (137 mg), and the compound of Reference Example 10 (281 mg) were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform.
  • Examples 17-31 According to the method described in Example 16, the compounds of Examples 17 to 31 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples as raw materials.
  • the compound of Reference Example 19 (108 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.9 mL) and water (0.2 mL), potassium carbonate (51 mg), 1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazole -4-boronic acid pinacol ester (84 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (15 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Examples 33-43 According to the method described in Example 32, the compounds of Examples 33 to 43 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples and commercially available compounds as raw materials.
  • Example 44 Production of Example 44 Compound Y12 (100 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.7 mL) and water (0.1 mL), potassium carbonate (45 mg), 1-methyl-1H-pyrazole-4 -boronic acid pinacol ester (50 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (13 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (51 mg). LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 621.3/0.816
  • Example 46 2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'- ⁇ 1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro Methyl)oxetan-3-yl]acetamide
  • the compound of Reference Example 25 (128 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (1.4 mL), and potassium acetate (97 mg), X-PHOS (31 mg), bis(pinacolato)diboron (142 mg) and [1,1' -bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (27 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour. Water (0.3 mL), potassium carbonate (91 mg), and the compound of Reference Example 18 (200 mg) were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform.
  • Examples 47-51 According to the method described in Example 46, the compounds of Examples 47 to 51 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples as raw materials.
  • Example 52 Production of Example 52 Compound Y13 (72 mg) was dissolved in chloroform (2 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain the title compound (80 mg).
  • Example 54 2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine- 4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide
  • the compound of Reference Example 18 (50 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (1.0 mL), and cesium carbonate (107 mg), X-PHOS (12 mg), 3-methoxyazetidine hydrochloride (15 mg) and tris(dioxane) Benzylideneacetone)dipalladium(0) (8 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 56 Production of Example 56 Compound Y15 (241 mg) was dissolved in chloroform (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture evaporated under reduced pressure was dissolved in chloroform (3 mL), formaldehyde (0.16 mL) and sodium triacetoxyborohydride (699 mg) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (333 mg). LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 597.3/0.770
  • Example 57 Compound Y16 (105 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.8 mL) and water (0.2 mL), potassium carbonate (51 mg), 1-(2-morpholinoethyl) -1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester (85 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (15 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 58 Production of Example 58 Compound Y17 (171 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (1.2 mL) and water (0.2 mL), potassium carbonate (81 mg), 1-(2-morpholinoethyl) -1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester (136 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (24 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 59 Compound Y18 (249 mg) was dissolved in toluene (1.7 mL), azobisisobutyronitrile (66 mg) and tributyltin hydride (146 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred under heating under reflux for 2 hours. did. The reaction mixture was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (26 mg). LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 617.3/0.823
  • Examples 60-62 According to the method described in Example 54, the compounds of Examples 60 to 62 were obtained using the compound of Reference Example 18 and commercially available compounds as raw materials.
  • Examples 63-99 According to the method described in Example 46, the compounds of Examples 63 to 99 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples as raw materials.
  • Comparative example 1 The compound of Comparative Example 1 was obtained using the method described in WO2016/044770. LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 619.4/0.938
  • Comparative example 2 A compound of Comparative Example 2 was obtained using the method described in WO2020/108500. LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 531.3/0.965
  • test results will be shown for representative compounds of the present disclosure, and the pharmacological characteristics, chemical characteristics, and pharmacokinetics of the compounds will be explained; however, the present disclosure is not limited to these test examples. do not have.
  • Test Example 1 HAT activity inhibition experiment SensoLyte HAT (p300) Assay Kit (ANASPEC, AS-72172) was used to evaluate the ability of HAT inhibitors to inhibit HAT activity. Specifically, 7.5 ⁇ L of the recombinant p300 solution diluted 10 times with assay buffer was added to 7.5 ⁇ L of the compounds of Examples 1 to 59 diluted with assay buffer, and the mixture was incubated at room temperature for 10 minutes. Thereto, 7.5 ⁇ L of an acetyl-CoA solution diluted 10 times with assay buffer and 15 ⁇ L of histone H3 peptide diluted 10 times with assay buffer were added, and the mixture was incubated at 37° C. for 30 minutes.
  • Test Example 2 Cell proliferation inhibition experiment G-401 cells (derived from malignant rhabdoid tumor) were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC). G-401 cells were cultured in McCoy's 5A medium containing 10% fetal bovine serum and 1% penicillin/streptomycin at 37° C. and 5% CO 2 conditions.
  • G-401 cells which are cells derived from malignant rhabdoid tumors.
  • Examples 3, 5-8, 12-14, 21, 23, 26-27, 34, 38, 41, 43-46, 51, 78, 89, 92, 95, 98, 99 are strong It showed cell proliferation inhibitory effect.
  • Test Example 3 Solution Stability Test Regarding Example 32, Example 46, Example 51, Example 57, Example 58, Example 59, Example 83, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, stability in buffer solution The gender was evaluated. Test compounds were added to buffer solutions of pH 3.0, 4.0, 5.0, 7.4, and 9.0 at a concentration of 10 ⁇ mol/L, respectively, and stored in a constant temperature warehouse at 40°C. Purity (area percentage of compound peak) was determined by HPLC measurement on the first day of storage and 1 to 7 days after storage. The buffer solutions used at each pH are as follows.
  • Examples 32, 46, 51, 57, 58 and 83 maintained their purity for 7 days at pH 3-5 and were stable in solution.
  • Comparative Example 1 which is a compound described in WO2016/044770, the purity decreased over time at any pH of 3.0, 4.0, 5.0, 7.4, and 9.0.
  • Tables 20 and 21 it became clear that the hydroxide of Comparative Example 1 increased as the purity of Comparative Example 1 decreased. That is, in Comparative Example 1, it was suggested that fluorine at the benzyl position was hydrolyzed to a hydroxyl group in the aqueous solution, and toxic hydrogen fluoride was generated within the system.
  • Comparative Example 2 which is a compound described in WO2020/108500, the purity decreased over time at pH 7.4 and pH 9.0.
  • Examples 32, 46, 51, 57, 58, and 83 have extremely high stability in solution compared to Comparative Example 1 and Comparative Example 2. Stable solution formulations can be created.
  • Test Example 4 Solubility Test Solubility was measured for Example 12, Example 46, Example 51, Example 83, Comparative Example 1, and Comparative Example 2. The test compound was added to 10 mmol/L glycine buffer (pH 2.0) and 10 mmol/L citrate buffer (pH 3.0) and stored in a thermostatic chamber at 5°C. After standing overnight, it was filtered with a membrane filter, and the filtrate concentration was measured by HPLC. The HPLC measurement conditions are as follows.
  • Example 12 Example 46, Example 51 and Example 83 showed good solubility.
  • Example 46 and Example 83 showed high solubility of 5 mg/mL or more at pH 2.0.
  • Comparative Example 1 showed extremely low solubility of 0.002 mg/mL and 0.005 mg/mL
  • Comparative Example 2 also showed extremely low solubility of 0.004 mg/mL and 0.005 mg. It showed an extremely low solubility of /mL.
  • the test results showed that Example 12, Example 46, Example 51, and Example 83 were compounds that showed exceptional effects on solubility.
  • Test example 5 Membrane permeability test
  • the membrane permeability of the test compounds was tested by artificial membrane permeability assay (PAMPA) as follows. 200 ⁇ L of System solution (pION inc.) containing the test compound and 4 ⁇ L of GIT Lipid-0 (pION inc.) were added to the donor plate. 200 ⁇ L of Acceptor Sink Buffer (pION inc.) was added to the Acceptor plate. After stacking both plates and incubating at 37° C. for 4 hours, the UV of the acceptor side and donor side solutions was measured using a UV plate reader (190-500 nm). Compounds with poor UV absorption were measured by LC-MS. The permeability coefficient Pe (10 ⁇ 6 cm/sec) of the drug was calculated using the following formula.
  • Examples 44, 45, 46, 51, and 83 were found to exhibit good membrane permeability equivalent to Comparative Examples 1 and 2.
  • Test Example 6 Mouse Pharmacokinetic Study The compound of the present disclosure was administered intravenously in a 50% PEG solution (0.01 mol/L HCl) to 7-week-old female BALB/c (BALB/cAnN CrlCrlj) mice ( Administration dose: 1 mg/kg) or 0.5% methylcellulose aqueous solution was administered orally (administration dose: 10 mg/kg), and blood was collected at the following times. Intravenous administration: 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, and 24 hours after administration Oral administration: 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours after administration and 24 hours
  • the collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes using a refrigerated centrifuge set at 4°C, and the resulting plasma was measured by LC-MS.
  • a calibration curve was created from the value obtained by dividing the peak area of the test substance in MS by the peak area of the internal standard substance (peak ratio) and the concentration of the plasma calibration curve sample. The concentration in the sample was calculated from the peak ratio of each sample and the calibration curve.
  • Table 25 shows the test results for Examples 2, 7, 19, 44, 46, 51, and 83.
  • Examples 44, 46, 51, and 83 exhibited excellent oral absorption properties that enabled them to exhibit anticancer effects through oral administration.
  • Test Example 7 Intratumoral and plasma pharmacokinetic studies using G-401 xenograft model mice 4-6 week old female BALB/cAnNCrj-nu/nu mice (CAnN.Cg-Foxn1 ⁇ nu>/CrlCrlj, G-401 cells (ATCC) were intradermally transplanted into a mouse (Jackson Laboratory Japan) at 5 ⁇ 10 5 cells/mouse.
  • the tumor volume was calculated using the short axis and long axis of the tumor measured with an electronic caliper (Mitutoyo) using the following formula.
  • Tumor volume [mm 3 ] 0.5 x short axis [mm] x (long axis [mm]) 2
  • the test compound was orally administered (dose: 30 or 10 mg/kg) in a 0.5% methylcellulose aqueous solution to mice whose tumor volume reached 100 mm 3 to 200 mm 3 .
  • the drug was administered twice a day for a total of 3 doses, and blood and tumor samples were collected 4 hours after the final dose.
  • the collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes using a refrigerated centrifuge set at 4°C to obtain a plasma fraction.
  • a tumor homogenate was prepared by adding methanol in an amount 4 times the weight of the tumor to the collected tumor, and crushing the tumor using a bead homogenizer at 4200 rpm for 20 seconds under cooling.
  • the obtained plasma and tumor homogenate were measured by LC-MS.
  • a calibration curve was created from the value obtained by dividing the peak area of the test substance in MS by the peak area of the internal standard substance (peak ratio) and the concentration of the calibration curve sample of plasma or tumor. The concentration in the sample was calculated from the peak ratio of each sample and the calibration curve.
  • Example 46 The test results for Example 46 and Comparative Example 1 are shown in Table 26.
  • Example 1 As the dose increased from 10 mg/kg to 30 mg/kg, both the plasma concentration and the intratumoral concentration increased, and at 10 mg/kg and 30 mg/kg, the tumor metastasis was almost the same ( The ratio of plasma concentration to tumor concentration) was shown.
  • Example 46 As the dose increased from 10 mg/kg to 30 mg/kg, the concentration in the tumor decreased while the concentration in the tumor increased significantly, and was higher at 30 mg/kg than at 10 mg/kg. The drug had the unexpected effect of showing tumor metastasis.
  • Example 46 compared to Comparative Example 1, exhibited a different and particularly remarkable tumor metastasis that could exhibit a strong anticancer effect.
  • Test Example 8 Drug efficacy evaluation test by oral administration using G-401 xenograft model mice 4-7 week old BALB/cAnNCrj-nu/nu mice (CAnN.Cg-Foxn1 ⁇ nu>/CrlCrlj, Jackson Laboratory) G-401 cells (ATCC) were intradermally transplanted into a mouse (Japan) at 5 ⁇ 10 5 cells/mouse. After confirming the engraftment of G-401 cells 20 to 40 days after transplantation, a test compound suspended in a solvent such as 0.5% methylcellulose solution was orally administered at a dose of 1 to 100 mg/kg twice a day.
  • a solvent such as 0.5% methylcellulose solution
  • the tumor volume was measured over time from the start of administration, and the tumor volume reduction effect due to administration of the test compound was evaluated.
  • the tumor volume can be calculated by the following formula using the short axis and long axis of the tumor measured with an electronic caliper (Mitutoyo).
  • Tumor volume [mm 3 ] 0.5 x short axis [mm] x (long axis [mm]) 2
  • T/C (Tumor volume at the end of administration in the test compound administration group - Tumor volume at the start of administration in the test compound administration group) / (Tumor volume at the end of administration in the control administration group - Administration in the control administration group Starting tumor volume) x 100
  • Example 46 and Example 83 The test results for Example 46 and Example 83 are shown in Table 27. From the results of this test, Examples 46 and 83 showed strong antitumor effects in the G-401 xenograft model, which is a cell derived from malignant rhabdoid tumor.
  • Test Example 9 PD response test by intravenous administration using G-401 xenograft model mice 4-7 week old BALB/cAnNCrj-nu/nu mice (CAnN.Cg-Foxn1 ⁇ nu>/CrlCrlj, Jackson Laboratory) G-401 cells (ATCC) were intradermally transplanted into a mouse (Japan) at 5 ⁇ 10 5 cells/mouse. After confirming the engraftment of G-401 cells 20 to 40 days after transplantation, inject the test compound suspended in a solvent such as 10 mmol/L glycine buffer (pH 2.0) at a maximum dissolution volume of 5 ml/kg or 10 ml/kg.
  • a solvent such as 10 mmol/L glycine buffer (pH 2.0)
  • a tumor homogenate was prepared by collecting a tumor, adding RIPA buffer, and crushing the tumor using a bead homogenizer. Acetylation of histone H3K27 was detected by Western blotting. For detection of acetylated H3K27, anti-acetylated H3K27 antibody (Cell Signaling Technology, 8173) was used.
  • Examples 46 and 83 reduced intratumoral histone H3K27 acetylation levels by tail vein administration at the maximum lysis amount.
  • Comparative Examples 1 and 2 did not cause any change in the histone H3K27 acetylation level within the tumor, even though they were administered at the maximum dissolution amount. From the above, it was shown that Examples 46 and 83 inhibit HAT activity, which is a function of CBP/P300, even when administered through the tail vein.
  • Test Example 10 Evaluation of Dopamine Receptor Inhibitory Activity
  • the binding evaluation assay was carried out outsourced to Eurofins. Specifically, CHO-S/hDAT cells were homogenized using an incubation buffer consisting of 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4, 100 mmol/L NaCl, 1 ⁇ mol/L Leupeptin, and 10 ⁇ mol/L PMSF. The membrane pellet obtained by centrifugation was resuspended in incubation buffer to prepare a membrane preparation. Test compound (1-10 ⁇ mol/L DMSO solution), membrane formulation and 0.15 nmol/L 3 H Paroxetine were mixed and incubated for 180 minutes at 4°C.
  • the cell membrane and 125 I RTI-55 complex was bound to the GF/B filter mat by suction filtration, and washed with 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4. The effects on receptors were evaluated by measuring radioactivity using a scintillation counter.
  • Test Example 11 Evaluation of serotonin receptor inhibitory activity
  • the binding evaluation assay was commissioned to Eurofins. Specifically, HEK293/hSERT cells were homogenized using a buffer solution consisting of 100 mmol/L NaCl, 1 ⁇ mol/L Leupeptin, 10 ⁇ mol/L PMSF, 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4.
  • the membrane pellet obtained by centrifugation was resuspended in an incubation buffer consisting of 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4, 120 mmol/L NaCl, and 5 mmol/L KCl to prepare a membrane preparation.
  • Test compound (1-10 ⁇ mol/L DMSO solution), membrane preparation and 0.4 nmol/L 3 H Paroxetin were mixed and incubated for 60 minutes at 25°C.
  • the cell membrane and 3 H Paroxetin complex was bound to the GF/B filter mat by suction filtration, and washed with 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4.
  • the effects on receptors were evaluated by measuring radioactivity using a scintillation counter.
  • the compound disclosed in the present application exhibited a strong HAT inhibitory activity (Test Example 1) and a strong cancer cell proliferation suppressive effect (Test Example 2). Furthermore, the compounds of the present disclosure have high solution stability (Test Example 3), excellent solubility (Test Example 4), high membrane permeability (Test Example 5), good pharmacokinetics (Test Example 6), and exceptionally pronounced and It exhibited a unique tumor metastasis (Test Example 7) and an exceptional antitumor effect (Test Example 8). Furthermore, even when administered intravenously, the compound disclosed in the present application exhibits exceptional HAT inhibitory activity within tumors (Test Example 9), and also exhibits strong inhibitory activity against off-target dopamine receptors and serotonin receptors. There was no difference in safety, indicating particularly remarkable and heterogeneous safety (Test Examples 10 and 11).
  • the present inventors have newly found a problem in Comparative Examples 1 and 2 that intravenous administration is difficult because they have low solubility and are unstable in solution. In general, structural changes that increase solubility reduce fat solubility and impair membrane permeability.
  • the compounds represented by formulas (2) to (7) in particular have a unique effect of having both excellent solubility (Test Example 4) and high membrane permeability (Test Example 5). , is an excellent CBP/P300 inhibitor that can be administered orally and intravenously.
  • Example 46 included in formula (2) and formula (3), and Example 83 included in formula (6) and formula (7) exhibited strong HAT inhibitory activity (Test Example 1 ), showed a strong cancer cell proliferation inhibitory effect (Test Example 2).
  • Examples 46 and 83 have a particularly remarkable effect showing superior solution stability (Test Example 3) compared to Comparative Examples 1 and 2.
  • Test Example 4 when structural changes are made to increase solubility, fat solubility is weakened and membrane permeability is impaired, but Examples 46 and 83 have better solubility (Test Example 4) than Comparative Examples 1 and 2.
  • it has a different effect of having the same membrane permeability as Comparative Examples 1 and 2 (Test Example 5).
  • Examples 46 and 83 showed excellent pharmacokinetics (Test Example 6). Moreover, Example 46 also has a particularly remarkable and different effect showing higher tumor metastasis than Comparative Example 1 (Test Example 7). Examples 46 and 83 show exceptional antitumor effects when administered orally (Test Example 8), and even when administered intravenously, they show exceptionally significant HAT inhibitory activity within tumors that Comparative Examples 1 and 2 cannot achieve ( Test Example 9) is a CBP/P300 inhibitor with a profile suitable for oral and intravenous administration. Furthermore, while Comparative Example 2 shows strong inhibitory activity against dopamine receptors and serotonin receptors, which are off-targets, Examples 46 and 83 do not show strong inhibitory activity. (Test Examples 10 and 11).
  • the compounds of the present disclosure and their pharmaceutically acceptable salts are useful as therapeutic or preventive agents for pathological conditions involving CBP/P300 by strongly inhibiting CBP/P300.

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Abstract

The present disclosure provides: a tertiary amide derivative substituted by quaternary carbon that is useful as a medicine and a pharmaceutically acceptable salt of the tertiary amide derivative; a pharmaceutical composition comprising these components; and a therapeutic or prophylactic agent for a disease condition in which CBP/P300 is involved, the therapeutic or prophylactic agent comprising the composition. More specifically, the present disclosure provides a compound represented by formula (1) [wherein A represents CR6aR6b, C=O, C=CH2 or S(=O)2; B represents formula (B-1); the ring Q represents an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring; Z represents -O-, -N(R7a)-, an optionally substituted 6- to 10-membered bivalent aromatic ring group, an optionally substituted 5- to 10-membered bivalent aromatic heterocyclic ring group, an optionally substituted 4- to 10-membered bivalent non-arylheterocyclic ring group; and R1, R2a and R2b, R3, R4, and R5 are as described in the description] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

第４級炭素で置換された３級アミド誘導体Tertiary amide derivative substituted with quaternary carbon

　本開示は、医薬として有用な第４級炭素で置換された３級アミド誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにこれらを含有する医薬組成物、又はこれら組成物を含有するＣＢＰ／Ｐ３００が関与する病態の治療剤若しくは予防剤等に関する。 The present disclosure provides pharmaceutically useful quaternary carbon-substituted tertiary amide derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them, or CBP/P300 containing these compositions. The present invention relates to therapeutic agents or preventive agents for related pathological conditions.

　染色体はその構成成分であるＤＮＡのメチル化修飾やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）の様々な修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等）によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御している（非特許文献１）。 Chromosomes change their higher-order structure through methylation of their component DNA and various modifications (acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, etc.) of histones (histones H2A, H2B, H3, H4). , dynamically controls gene replication and transcription (Non-Patent Document 1).

　ヒストンのアセチル化は、真核生物でよく起こりうる翻訳後修飾であり、遺伝子の転写を促進する方向に働く。ヒストンのアセチル化修飾の際に機能するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンのリジン側鎖にアセチル基を転移させる酵素であり、アミノ酸配列の相同性、高次構造、およびその機能から大きく４つに分類される。それらはＣＢＰ／Ｐ３００（Ｅ１Ａ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐ３００／ＣＲＥＢ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＧＣＮ５／ＰＣＡＦ（ｇｅｎｅｒａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｎｏｎｒｅｐｒｅｓｓｅｄ－ｐｒｏｔｅｉｎ　５／Ｐ３００／ＣＢＰ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ）、ＭＹＳＴ（ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、およびＴｉｐ６０）、およびＲｔｔ１０９（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　Ｔｙｌ　Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　１０９）である。Ｐ３００とそのパラログであるＣＢＰは、９０％以上のアミノ酸配列相同性があり、ＨＡＴドメインに加え、ＣＨ１／ＣＨ２／ＣＨ３ドメイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　ｒｉｃｈ　ｄｏｍａｉｎｓ）、ＫＩＸドメイン、およびブロモドメインなどが存在する（非特許文献２）。 Histone acetylation is a post-translational modification that frequently occurs in eukaryotes, and works to promote gene transcription. Histone acetyltransferase (HAT), which functions in the acetylation modification of histones, is an enzyme that transfers an acetyl group to the lysine side chain of histones, and there are four main types based on amino acid sequence homology, higher-order structure, and its function. are categorized. They are CBP/P300 (E1A binding protein p300/CREB Binding Protein), GCN5/PCAF (general control nonrepressed-protein 5/P) 300/CBP-associated factor), MYST (MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2, and Tip60), and Rtt109 (Regulator of Tyl Transposition gene production 109). P300 and its paralog CBP have over 90% amino acid sequence homology, and in addition to the HAT domain, there are CH1/CH2/CH3 domains (cysteine-histidine rich domains), KIX domain, and bromodomain ( Non-patent document 2).

　ＣＢＰ／Ｐ３００は、それぞれＥ１Ａ　ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎおよびｃＡＭＰ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎの結合相手として発見された（非特許文献３－５）。その後、ＣＢＰ／Ｐ３００にはＨＡＴ活性が存在することが判明し（非特許文献６、７）、その基質特異性についても精査され、ヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）のリジン残基以外に、ｐ５３（非特許文献８）、ＭｙｏＤ（非特許文献９）、ＳＴＡＴ３（非特許文献１０）、Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（非特許文献１１）等もアセチル化することが報告された。また、ＣＢＰ／Ｐ３００は分裂、増殖、分化などの数多くの生体反応にも関与する（非特許文献１２）。　 CBP/P300 was discovered as a binding partner of E1A adenoviral protein and cAMP-regulated enhancer binding protein, respectively (Non-Patent Documents 3-5). Subsequently, it was found that CBP/P300 has HAT activity (Non-patent Documents 6, 7), and its substrate specificity was investigated, and , p53 (Non-Patent Document 8), MyoD (Non-Patent Document 9), STAT3 (Non-Patent Document 10), Androgen receptor (Non-Patent Document 11), etc. were also reported to be acetylated. Furthermore, CBP/P300 is also involved in many biological reactions such as division, proliferation, and differentiation (Non-Patent Document 12).　

　ＣＢＰ／Ｐ３００が様々ながんの増殖に重要な役割を果たしていることが報告されている。その例として、前立腺がん（非特許文献１３、１４）、肝臓がん（非特許文献１５、１６）、肺がん（非特許文献１７、１８、１９）、乳がん（非特許文献２０）、大腸がんおよび胃がん（非特許文献２１）、血液がん（非特許文献２２、２３）、すい臓がん（非特許文献２４）、膀胱がん（非特許文献２５）、消化管間質腫瘍、（非特許文献２６）、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（非特許文献２７）、卵巣がん（非特許文献２８）、悪性ラブドイド腫瘍及び類上皮肉腫（特許文献１１）が挙げられる。 It has been reported that CBP/P300 plays an important role in the growth of various cancers. Examples include prostate cancer (Non-Patent Documents 13, 14), liver cancer (Non-Patent Documents 15, 16), lung cancer (Non-Patent Documents 17, 18, 19), breast cancer (Non-Patent Documents 20), and large intestine cancer. gastric cancer (Non-patent Document 21), blood cancer (Non-patent Document 22, 23), pancreatic cancer (Non-patent Document 24), bladder cancer (Non-patent Document 25), gastrointestinal stromal tumor, (Non-patent Document 25), Patent Document 26), NUT midline carcinoma (Non-Patent Document 27), ovarian cancer (Non-Patent Document 28), malignant rhabdoid tumor and epithelioid sarcoma (Patent Document 11).

　以上のことから、ＣＢＰ／Ｐ３００の機能を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤としての有用性が期待されている。これまでに、ＣＢＰ／Ｐ３００のＨＡＴドメインを標的とする低分子阻害剤としては、特許文献１～１０および非特許文献２９が開示されている。 Based on the above, drugs that inhibit the function of CBP/P300 are expected to be useful as antitumor agents. So far, low molecule inhibitors targeting the HAT domain of CBP/P300 have been disclosed in Patent Documents 1 to 10 and Non-Patent Document 29.

国際公開第２０１６／０４４７７０号International Publication No. 2016/044770 国際公開第２０１８／２３５９６６号International Publication No. 2018/235966 国際公開第２０１９／１１１９８０号International Publication No. 2019/111980 国際公開第２０１９／０４９０６１号International Publication No. 2019/049061 国際公開第２０１９／１６１１５７号International Publication No. 2019/161157 国際公開第２０１９／１６１１６２号International Publication No. 2019/161162 国際公開第２０２０／１７６５５８号International Publication No. 2020/176558 国際公開第２０１９／２０１２９１号International Publication No. 2019/201291 国際公開第２０２０／１０８５００号International Publication No. 2020/108500 国際公開第２０２０／１９８５６７号International Publication No. 2020/198567 国際公開第２０２２／１３８９４４号International Publication No. 2022/138944

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　本開示は、様々ながんにおいて、高発現、変異または機能亢進が報告されているＣＢＰ／Ｐ３００を阻害することにより抗がん作用を発揮する化合物を提供することである。好ましくは、高いＣＢＰ／Ｐ３００阻害活性を有するとともに、「静脈内投与により抗がん作用を発揮する高い水溶性」と、「経口投与による抗がん作用を発揮する高い経口吸収性」とを併せもつ化合物を提供する。すなわち、幅広いがん種の治療への適用が期待できる抗がん剤として非常に有用な化合物を提供する。 The present disclosure provides compounds that exhibit anticancer effects by inhibiting CBP/P300, which is reported to be highly expressed, mutated, or hyperactive in various cancers. Preferably, it has high CBP/P300 inhibitory activity and also has "high water solubility that exhibits anticancer effects when administered intravenously" and "high oral absorption that exhibits anticancer effects when administered orally." Provides a compound with In other words, the present invention provides a very useful compound as an anticancer agent that can be expected to be applied to the treatment of a wide range of cancer types.

　本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本開示の化合物」と称することもある。）が、ＣＢＰ／Ｐ３００のＨＡＴドメインに対して強い阻害作用を有することにより優れた抗がん作用を示し、経口投与および静脈内投与に適した高い経口吸収性および水溶性を示すことを見出し、本開示を完成させるに至った。 As a result of extensive studies, the present inventors found that the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as "compound of the present disclosure") The present disclosure was completed based on the discovery that the present invention exhibits excellent anticancer activity by having a strong inhibitory effect on the HAT domain of /P300, and exhibits high oral absorption and water solubility suitable for oral and intravenous administration. I ended up letting it happen.

　すなわち、本開示は、以下の通りである。 That is, the present disclosure is as follows.

　〔項１〕

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　［式中、
　Ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
　Ｂは、下記式（Ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表す］を表し、
　環Ｑは、置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環を表し、
　Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ７ａ）－、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、又は置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基を表し、
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
　Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基を表し、
　Ｒ４は、単結合、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ、－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、－ＳＯ２Ｒ７ｄ、－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、フッ素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、又は置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン又は置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］
　で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２〕
　Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）Ｃ６－１０アリール、
　（４）５～１２員のヘテロアリール、
　（５）Ｃ１－６アルキル、
　（６）Ｃ２－６アルケニル、
　（７）Ｃ２－６アルキニル、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）Ｃ１－６アルキルチオ
　（１０）Ｃ３－１０脂環式基、
　（１１）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（１２）カルボキシル、
　（１３）－ＣＯＲ１０、
　（１４）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１５）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１６）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１７）－ＮＲ１３ＣＯＲ１０、
　（１８）－ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１０、
　（１９）－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、
　（２０）－ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（２１）－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（２２）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（２３）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（２４）－ＯＣＯＲ１０、
　（２５）－ＯＣＯ２Ｒ１０、
　（２６）－ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（２７）スルホ、
　（２８）リン酸基、
　（２９）シアノ、及び
　（３０）ニトロ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　ここにおいて、前記（３）Ｃ６－１０アリール、（４）５～１２員のヘテロアリール、（５）Ｃ１－６アルキル、（６）Ｃ２－６アルケニル、（７）Ｃ２－６アルキニル、（８）Ｃ１－６アルコキシ、（９）Ｃ１－６アルキルチオ、（１０）Ｃ３－１０脂環式基及び（１１）３～１０員の非アリールヘテロ環基に示す基が、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、
　（ｃ）Ｃ６－１０アリール、
　（ｄ）５～１２員のヘテロアリール、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル、
　（ｆ）Ｃ２－６アルケニル、
　（ｇ）Ｃ２－６アルキニル、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ、
　（ｉ）Ｃ３－１０脂環式基、
　（ｊ）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（ｋ）カルボキシル、
　（ｌ）－ＣＯＲ１０、
　（ｍ）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（ｎ）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｐ）－ＮＲ１３ＣＯＲ１０、
　（ｑ）－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、
　（ｒ）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（ｓ）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｔ）スルホ、
　（ｕ）リン酸基、
　（ｖ）シアノ、及び
　（ｗ）ニトロ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
　Ｒ１３が、水素原子又はＣ１－６アルキルである、
　項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３〕
　Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）Ｃ６－１０アリール、
　（４）５～１２員のヘテロアリール、
　（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（６）Ｃ２－６アルケニル、
　（７）Ｃ２－６アルキニル、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）Ｃ３－１０脂環式基、
　（１０）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（１１）カルボキシル、
　（１２）－ＣＯＲ１０、
　（１３）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１４）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１５）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１６）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（１７）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１８）スルホ、
　（１９）リン酸基、
　（２０）シアノ、及び
　（２１）ニトロ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、
　項１～２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４〕
　Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）フェニル、
　（４）５～６員のヘテロアリール、
　（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（６）Ｃ１－６アルコキシ、
　（７）Ｃ３－７脂環式基、
　（８）３～７員の非アリールヘテロ環基、
　（９）－ＣＯＲ１０、
　（１０）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１１）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１２）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１３）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（１４）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、及び
　（１５）シアノ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、
　項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５〕
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それぞれ独立して、フッ素原子、又はメチル基である、
　項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項６〕
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、フッ素原子である、
　項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項７〕
　Ａが、ＣＦ２、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、又はＣ＝Ｏである、
　項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項８〕
　Ａが、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏである、
　項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項９〕
　Ｂが、下記式（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、又は（Ｂ－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表し、
　ａは、０、１、又は２を表し、
　ｂは、１、又は２を表し、
　Ｒ８は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］である、
　項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１０〕
　Ｒ１が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、
　項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１１〕
　Ｒ１が、ＣＦ３である、
　項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１２〕
　Ｒ３が、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１３〕
　Ｒ３が、４－フルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、４－クロロフェニル、３－フルオロ－２－チエニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルである、
　項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１４〕
　Ｒ３が、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルである、
　項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１５〕
　環Ｑが、６～１０員の芳香族炭化水素環（該芳香族炭化水素環は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１６〕
　環Ｑが、ベンゼン環である、
　項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１７〕
　ａが、１、又は２である、
　項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１８〕
　ａが、１である、
　項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項１９〕
　ｂが、１である、
　項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２０〕
　式（１）が、下記式（２）：
　［式中、
　Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
　Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
　Ｚは、
　－Ｏ－、
　６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］
　である、
　項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２１〕
　Ａが、ＣＦ２である、
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２２〕
　Ｚが、４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２３〕
　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２４〕
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２５〕
　Ｒ５が、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２６〕
　式（１）が、下記式（３）：
　［式中、
　Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２７〕
　Ｒ４が、
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２８〕
　Ｒ４が、
　４～６員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項２９〕
　Ｒ４が、
　アゼチジニレンである、
　項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３０〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル及びからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３１〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－３アルキル、又は
　４～６員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル及びからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３２〕
　Ｒ５が、
　メチルである、
　項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３３〕
　Ｒ５が、
　オキセタニルである、
　項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３４〕
　式（１）が、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　［式中、
　Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
　Ｚは、
　６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ８は、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］
　である、
　項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３５〕
　Ａが、ＣＦ２である、
　項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３６〕
　Ｚが、４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３７〕
　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３８〕
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項３９〕
　Ｒ５が、
　水素原子、
　水酸基、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ７ｄが、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４０〕
　Ｒ８が、
　Ｃ１－６アルキルである、
　項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４１〕
　式（１）が、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　［式中、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　水酸基、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４２〕
　Ｒ４が、
　単結合、又は
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４３〕
　Ｒ４が、単結合である、
　項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４４〕
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４５〕
　Ｒ５が、
　水酸基、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　シアノであり、
　Ｒ７ｄが、Ｃ１－６アルキルである、
　項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４６〕
　Ｒ５が、
　メチル基である、
　項１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４７〕
　Ｒ５が、
　シアノである、
　項１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４８〕
　式（１）が、下記式（６）：
　［式中、
　Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
　Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
　Ｚは、
　６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、
　水素原子、
　ハロゲン原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項４９〕
　Ａが、ＣＦ２である、
　項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５０〕
　Ｚが、４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～４９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５１〕
　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５２〕
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５３〕
　Ｒ５が、
　水素原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５４〕
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、
　フッ素原子である、
　項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５５〕
　式（１）が、下記式（７）：
　［式中、
　Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル、
　Ｃ１－６アルケニル、
　Ｃ１－６アルキニル、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５６〕
　Ｒ４が、
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項１～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５７〕
　Ｒ４が、
　４～６員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５８〕
　Ｒ４が、
　アゼチジニレンである、
　項１～５７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項５９〕
　Ｒ５が、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基である、
　項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項６０〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－３アルキル、又は
　４～６員の非アリールヘテロ環基である、
　項１～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項６１〕
　Ｒ５が、
　メチルである、
　項１～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項６２〕
　Ｒ５が、
　オキセタニルである、
　項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項６３〕
　以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例１）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド（実施例４）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例５）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝アセトアミド（実施例６）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例７）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド（実施例８）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル］アセトアミド（実施例９）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（６－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１０）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛６－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１１）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シアノシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１２）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１３）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１４）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１５）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１６）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１７）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１８）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１９）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－２－［（１’Ｓ）－２，３’，５－トリオキソ－５’－｛１－［１－（プロピ－２－エン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例２０）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２１）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２２）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［３－（シアノメチル）－１－メチルアゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２３）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２４）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロプロピルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２５）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２６）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例２７）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例２８）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例２９）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（１，１，２’，５’－テトラオキソ－６－｛１－［１－（プロピ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３０）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（１，１，２’，５’－テトラオキソ－６－｛１－［１－（プロピ－２－エン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３１）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３２）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３３）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３４）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－３－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－４－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリミジン－５－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３７）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３８）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３９）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－［６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４０）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４１）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４２）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例４３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４４）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４７）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例４８）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例４９）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５０）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例５１）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５２）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例５３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例５４）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシピペリジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例５５）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例５６）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５７）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（３’Ｓ）－６’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２’’，５’’－ジオキソ－２’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン－３’，４’’－イミダゾリジン］－１’’－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５８）、
　２－［（１’Ｓ，３’Ｒ）－３’－フルオロ－３’－メチル－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例５９）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例６０）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例６１）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例６２）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例６３）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例６４）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例６５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例６６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例６７）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例６８）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［３－（シアノメチル）－１－メチルアゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例６９）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド（実施例７０）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド（実施例７１）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［（２Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例７２）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［（２Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例７３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例７４）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例７５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例７６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－３－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例７７）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例７８）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例７９）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］アセトアミド（実施例８０）、
　Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド（実施例８１）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例８２）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド（実施例８３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例８４）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例８５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－３－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例８６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド（実施例８７）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例８８）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例８９）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（６－メチルピリジン－３－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９０）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－［６－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９１）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９２）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９３）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９４）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９５）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド（実施例９７）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例９８）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例９９）。
　〔項６４〕
　以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３４）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例４３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４４）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例５１）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド（実施例８３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例９２）。
　〔項６５〕
　項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
　〔項６６〕
　項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
　〔項６７〕
　項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療剤及び／又は予防剤。
　〔項６８〕
　項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの治療剤及び／又は予防剤。
　〔項６９〕
　前記がんが、ＳＭＡＲＣ欠損がん、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合がん及びＡＲＩＤ欠損がんからなる群から選択される少なくとも一種のがんである、項６７又は６８に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　〔項７０〕
　前記がんが、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉種、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、脊索腫様髄膜腫、神経上皮腫瘍、グリア神経細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、膠芽腫、脊索腫、筋上皮腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、滑膜肉腫、骨化性線維粘液腫瘍、副鼻腔類基底細胞がん、食道がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺濾胞がん、胃腸間質腫瘍、膵臓未分化ラブドイド腫瘍、消化管ラブドイド腫瘍、腎髄質がん、子宮内膜がん、女性外陰領域の筋上皮腫類似腫瘍、大腸がん、中皮腫、肺腺がん、肺大細胞がん、肺神経内分泌腫瘍、胃食道接合部がん、胃がん、膀胱がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、髄芽細胞腫、腎明細胞がん、肝臓がん、肺多形がん、胸部肉腫、卵巣小細胞がん、胆嚢原発腫瘍、子宮肉腫、卵巣顆粒膜腫瘍、副腎皮質がん、小細胞肺がん、卵巣がん、子宮体がん、神経芽細胞腫、卵巣粘液性腫瘍、鼻副鼻腔がん、胸腔肉腫、胆道がん、神経芽腫、メラノーマ、乳がん、及びユーイング肉腫からなる群から選択される少なくとも一種のがんである、項６７～６９のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　〔項７１〕
　治療又は予防が必要な患者に、治療又は予防上の有効量の項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療又は予防するための方法。
　〔項７２〕
　がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
　〔項７３〕
　がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療又は予防に使用するための、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項７４〕
　併用薬物又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤及び細胞増殖因子並びにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項７５〕
　併用薬物と組み合わせてなる、項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に記載の医薬組成物であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤及び細胞増殖因子並びにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。
　本開示は、以下をも提供する。 [Section 1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[In the formula,
A is CR 6a R 6b , C=O, C=CH 2 , or S (=O) 2 represents,
B is the following formula (B-1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring],
Ring Q represents an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle,
Z is -O-, -N(R 7a )-, an optionally substituted 6- to 10-membered divalent aromatic ring group, an optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, an optionally substituted 4- to 10-membered divalent aromatic ring group represents a divalent non-aryl heterocyclic group,
R 1 is optionally substituted C 1-6 Alkyl or optionally substituted C 3-10 represents an alicyclic group,
R 2a and R 2b are each independently optionally substituted C 1-6 represents alkyl, where R 2a and R 2b are, together with the carbon atoms to which they are bonded, optionally substituted C 3-6 May form a cycloalkylene or optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 3 is optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted C 3-10 represents an alicyclic group or an optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
R 4 is a single bond, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Represents cycloalkylene or an optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano, an optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 1-3 alkoxy, -NR 7b R 7c ,-SO 2 R 7d ,-CONR 7e R 7f , optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl represents an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl,
R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom, an optionally substituted C 1-6 Alkyl or optionally substituted C 1-3 represents alkoxy, where R 6a and R 6b are, together with the carbon atoms to which they are bonded, optionally substituted C 3-6 May form a cycloalkylene or optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl]
A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 2]
R 1 ,R 2a ,R 2b ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6a ,R 6b ,R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8 ,R 9a ,R 9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted C 3-6 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-3 Each alkoxy independently
(1) Halogen atom,
(2) hydroxyl group,
(3)C 6-10 aryl,
(4) 5-12 membered heteroaryl,
(5)C 1-6 alkyl,
(6)C 2-6 alkenyl,
(7)C 2-6 alkynyl,
(8)C 1-6 alkoxy,
(9)C 1-6 Alkylthio
(10)C 3-10 alicyclic group,
(11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(12) carboxyl,
(13)-COR 10 ,
(14)-CO 2 R 10 ,
(15)-CONR 11 R 12 ,
(16)-NR 11 R 12 ,
(17)-NR 13 C.O.R. 10 ,
(18)-NR 13 C.O. 2 R 10 ,
(19)-NR 13 S.O. 2 R 10 ,
(20)-NR 13 CONR 11 R 12 ,
(21)-NR 13 S.O. 2 N.R. 11 R 12 ,
(22)-SO 2 R 10 ,
(23)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,
(24)-OCOR 10 ,
(25)-OCO 2 R 10 ,
(26)-OCONR 11 R 12 ,
(27) Sulfo,
(28) phosphate group,
(29) Cyano, and
(30) Nitro
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
Here, the above (3)C 6-10 Aryl, (4) 5-12 membered heteroaryl, (5) C 1-6 Alkyl, (6)C 2-6 alkenyl, (7)C 2-6 Alkynyl, (8)C 1-6 Alkoxy, (9)C 1-6 Alkylthio, (10)C 3-10 The groups shown in the alicyclic group and (11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group are
(a) halogen atom,
(b) hydroxyl group,
(c)C 6-10 aryl,
(d) 5-12 membered heteroaryl,
(e)C 1-6 alkyl,
(f)C 2-6 alkenyl,
(g)C 2-6 alkynyl,
(h)C 1-6 alkoxy,
(i)C 3-10 alicyclic group,
(j) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(k) carboxyl,
(l)-COR 10 ,
(m)-CO 2 R 10 ,
(n)-CONR 11 R 12 ,
(o)-NR 11 R 12 ,
(p)-NR 13 C.O.R. 10 ,
(q)-NR 13 S.O. 2 R 10 ,
(r)-SO 2 R 10 ,
(s)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,
(t) sulfo,
(u) phosphate group,
(v) cyano, and
(w) Nitro
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
R 13 is a hydrogen atom or C 1-6 is an alkyl,
Item 1. The compound according to Item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 3]
R 1 ,R 2a ,R 2b ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6a ,R 6b ,R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8 ,R 9a ,R 9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted C 3-6 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-3 Each alkoxy independently
(1) Halogen atom,
(2) hydroxyl group,
(3)C 6-10 aryl,
(4) 5-12 membered heteroaryl,
(5) C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkyl,
(6)C 2-6 alkenyl,
(7)C 2-6 alkynyl,
(8)C 1-6 alkoxy,
(9)C 3-10 alicyclic group,
(10) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(11) carboxyl,
(12)-COR 10 ,
(13)-CO 2 R 10 ,
(14)-CONR 11 R 12 ,
(15)-NR 11 R 12 ,
(16)-SO 2 R 10 ,
(17)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,
(18) Sulfo,
(19) phosphate group,
(20) Cyano, and
(21) Nitro
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
The compound according to any one of Items 1 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 4]
R 1 ,R 2a ,R 2b ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6a ,R 6b ,R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8 ,R 9a ,R 9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted C 3-6 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-3 Each alkoxy independently
(1) Halogen atom,
(2) hydroxyl group,
(3) phenyl,
(4) 5- to 6-membered heteroaryl,
(5) C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkyl,
(6)C 1-6 alkoxy,
(7)C 3-7 alicyclic group,
(8) 3- to 7-membered non-aryl heterocyclic group,
(9)-COR 10 ,
(10)-CO 2 R 10 ,
(11)-CONR 11 R 12 ,
(12)-NR 11 R 12 ,
(13)-SO 2 R 10 ,
(14)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,as well as
(15) Cyano
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 5]
R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom or a methyl group,
A compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 6]
R 6a and R 6b is a fluorine atom,
The compound according to any one of Items 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 7]
A is CF 2 ,C(F)CH 3 , or C=O,
Item 6. A compound according to any one of Items 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 8]
A is CF 2 , or C=O,
Item 7. A compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 9]
B is the following formula (B-2), (B-3), or (B-4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring,
a represents 0, 1, or 2,
b represents 1 or 2,
R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl,
R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl],
Item 8. A compound according to any one of Items 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 10]
R 1 is optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms 1-3 is an alkyl,
Item 10. A compound according to any one of Items 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 11]
R 1 However, CF 3 is,
Item 10. The compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 12]
R 3 However, C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or 5- to 10-membered heteroaryl (said heteroaryl includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
A compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 13]
R 3 is 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-fluoro-2-thienyl, or 4-fluoro-2-pyridyl,
A compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 14]
R 3 is 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
A compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 15]
Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
A compound according to any one of Items 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 16]
Ring Q is a benzene ring,
Item 15. The compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 17]
a is 1 or 2,
Item 17. A compound according to any one of Items 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 18]
a is 1,
Item 18. The compound according to any one of Items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 19]
b is 1,
Item 19. A compound according to any one of Items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 20]
Formula (1) becomes the following formula (2):
[In the formula,
A is CF 2 , or represents C=O,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
Z is
-O-,
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded]
is,
Item 1. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 21]
A is CF 2 is,
Item 20. A compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 22]
Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 22. A compound according to any one of Items 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 23]
Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 23. A compound according to any one of Items 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 24]
R 4 but,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 24. A compound according to any one of Items 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 25]
R 5 but,
hydrogen atom,
halogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 25. The compound according to any one of Items 1 to 24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 26]
Formula (1) becomes the following formula (3):
[In the formula,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7b and R 7c are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
Item 1. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 27]
R 4 but,
is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
Item 27. The compound according to any one of Items 1 to 26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 28]
R 4 but,
is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
Item 28. The compound according to any one of Items 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 29]
R 4 but,
is azetidinylene,
Item 29. The compound according to any one of Items 1 to 28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 30]
R 5 but,
C 1-6 alkyl, or
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl and
Item 29. The compound according to any one of Items 1 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 31]
R 5 but,
C 1-3 alkyl, or
4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl and
Item 31. The compound according to any one of Items 1 to 30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 32]
R 5 but,
is methyl,
Item 32. The compound according to any one of Items 1 to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 33]
R 5 but,
is oxetanil,
Item 32. The compound according to any one of Items 1 to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 34]
Formula (1) becomes the following formula (4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
[In the formula,
A is CF 2 , or represents C=O,
Z is
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and --NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 8 teeth,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded]
is,
Item 1. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 35]
A is CF 2 is,
The compound according to any one of Items 1 to 34 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 36]
Z is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 36. The compound according to any one of Items 1 to 35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 37]
Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 37. The compound according to any one of Items 1 to 36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 38]
R 4 but,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
Item 38. The compound according to any one of Items 1 to 37 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 39]
R 5 but,
hydrogen atom,
hydroxyl group,
-S.O. 2 R 7d ,
Cyano,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
R 7d However, C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
Item 39. The compound according to any one of Items 1 to 38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 40]
R 8 but,
C 1-6 is an alkyl,
Item 40. The compound according to any one of Items 1 to 39 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 41]
Formula (1) becomes the following formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[In the formula,
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f , or
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
Item 1. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 42]
R 4 but,
single bond, or
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
Item 42. The compound according to any one of Items 1 to 41 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 43]
R 4 is a single bond,
Item 43. The compound according to any one of Items 1 to 42 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 44]
R 4 However, C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
Item 44. The compound according to any one of Items 1 to 43 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 45]
R 5 but,
hydroxyl group,
-S.O. 2 R 7d ,
C 1-6 alkyl, or
It is cyano,
R 7d However, C 1-6 is an alkyl,
Item 45. The compound according to any one of Items 1 to 44 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 46]
R 5 but,
is a methyl group,
Item 46. The compound according to any one of Items 1 to 45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 47]
R 5 but,
It is cyano,
Item 46. The compound according to any one of Items 1 to 45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 48]
Formula (1) becomes the following formula (6):
[In the formula,
A is CF 2 , or represents C=O,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
Z is
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 9a and R 9b are each independently,
hydrogen atom,
halogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
Item 1. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 49]
A is CF 2 is,
Item 49. A compound according to any one of Items 1 to 48 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 50]
Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 49. The compound according to any one of Items 1 to 49 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 51]
Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 51. The compound according to any one of Items 1 to 50 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 52]
R 4 but,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
Item 52. The compound according to any one of Items 1 to 51 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 53]
R 5 but,
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of)
Item 53. The compound according to any one of Items 1 to 52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 54]
R 9a and R 9b but,
is a fluorine atom,
Item 54. The compound according to any one of Items 1 to 53 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 55]
Formula (1) becomes the following formula (7):
[In the formula,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
Cyano,
C 1-6 alkyl,
C 1-6 alkenyl,
C 1-6 alkynyl, or
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
Item 1. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 56]
R 4 but,
is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
Item 56. The compound according to any one of Items 1 to 55 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 57]
R 4 but,
is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
Item 57. The compound according to any one of Items 1 to 56 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 58]
R 4 but,
is azetidinylene,
Item 58. The compound according to any one of Items 1 to 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 59]
R 5 but,
Cyano,
C 1-6 alkyl, or
is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
Item 59. The compound according to any one of Items 1 to 58 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 60]
R 5 but,
C 1-3 alkyl, or
is a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group,
Item 59. The compound according to any one of Items 1 to 59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 61]
R 5 but,
is methyl,
Item 61. The compound according to any one of Items 1 to 60 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 62]
R 5 but,
is oxetanil,
Item 62. The compound according to any one of Items 1 to 61 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 63]
The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 1),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 2),
2-[(1'S)-5'-{1-[2-(azetidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 3),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide (Example 4 ),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide ( Example 5),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-{(1'S)-5'-[1-(1-methyl) piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}acetamide (Example 6),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-( morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl ] Acetamide (Example 7),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropane- 2-yl)acetamide (Example 8),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl]acetamide (Example 9),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(6-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,1,2',5 '-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 10),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-{6-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,1,2',5'-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidine]-1'-yl}-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 11),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyanocyclopropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[ imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide ( Example 12),
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'- Dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl ] Acetamide (Example 13),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (Example 14),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,1,2',5'-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ ~6~ - Spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (implemented) Example 15),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 16),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 17),
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (implemented) Example 18),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 19),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2-[(1'S)-2,3',5-trioxo-5'-{1- [1-(Prop-2-en-1-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]- 1-yl]acetamide (Example 20),
2-[(1'S)-5'-{1-[1-(2,2-difluoroethyl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 21),
2-[(1'S)-5'-{1-[1-(3,3-difluorocyclobutyl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5- trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl]acetamide (Example 22),
2-[(1'S)-5'-{1-[3-(cyanomethyl)-1-methylazetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 23),
2-[(1'S)-5'-{1-[(2S)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (implemented) Example 24),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclopropylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 25),
2-[(1'S)-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5- trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl]acetamide (Example 26),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-( oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene] -1-yl]acetamide (Example 27),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-( oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene] -1-yl]acetamide (Example 28),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl ] Acetamide (Example 29),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(1,1,2',5'-tetraoxo-6-{1-[1-(prop-2-yn-1-yl)azetidine-3- yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 30),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(1,1,2',5'-tetraoxo-6-{1-[1-(prop-2-en-1-yl)azetidine-3- yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 31),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 32),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 33),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide (Example 34),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-3-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 35),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-4-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 36),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyrimidin-5-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 37),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1′-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 38),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 39),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-2',3'-dihydro Spiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 40),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3- yl]acetamide (Example 41),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 42),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4- fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 43),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (implemented) Example 44),
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl) azetidin-3-yl]acetamide (Example 45),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 46),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-( trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 47),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoro methyl)cyclopropyl]acetamide (Example 48),
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-3',3'-difluoro-2,5- Dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl]acetamide (Example 49),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 50),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N -[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 51),
2-{(1'S)-5'-[1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 52),
2-{(1'S)-5'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4, 1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 53),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine- 4,1′-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 54),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxypiperidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4 , 1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 55),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (Example 56) ,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazole-4 -yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide ( Example 57),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(3'S)-6'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 '',5''-dioxo-2'H-dispiro[cyclopropane-1,1'-indene-3',4''-imidazolidine]-1''-yl]-N-[1-(tri fluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 58),
2-[(1'S,3'R)-3'-fluoro-3'-methyl-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine-3 -yl]acetamide (Example 59),
2-[(1'S)-5'-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine -4,1′-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 60),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro [Imidazolidine-4,1′-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 61 ),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[ Imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 62) ,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-( trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 63),
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-3',3'-difluoro-2, 5-Dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl) ) oxetan-3-yl]acetamide (Example 64),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-4 -yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[ 3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 65),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3S)-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazol- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 66),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-4 -yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl ) cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 67),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 68),
2-[(1'S)-5'-{1-[3-(cyanomethyl)-1-methylazetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-3',3'- Difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl ]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 69),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-N-[3 , 3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide (Example 70),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-N-[3 , 3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide (Example 71),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[(2R)-1-(oxetan-3-yl)azetidin-2-yl]methyl}-1H-pyrazo -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl] -N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 72),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[(2S)-1-(oxetan-3-yl)azetidin-2-yl]methyl}-1H-pyrazo -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl] -N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 73),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3R)-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazol- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 74),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3S)-1-(oxetan-3-yl)piperidin-3-yl]-1H-pyrazol- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 75),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3R)-1-(oxetan-3-yl)piperidin-3-yl]-1H-pyrazol- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 76),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-3-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (Example 77),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3 -(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (Example 78),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluoro phenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 79),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluorothiophen-2-yl)methyl]acetamide (Example 80),
N-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[3,3- difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide (Example 81),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-N-[3 -(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 82),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]acetamide (Example 83),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 84),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 85),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-3-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -indene]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 86),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]acetamide (Example 87),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro [imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 88),
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 89),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(6-methylpyridin-3-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4 ,1'-indene]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 90) ,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-[6-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-2',3'-dihydro Spiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl] Acetamide (Example 91),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(oxetan-3-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]-1H -pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl) methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 92),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(oxetan-3-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]-1H -pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridine- 2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 93),
2-{(1'S)-5'-[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide (Example 94),
2-{(1'S)-5'-[1-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-( trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 95),
2-{(1'S)-5'-[1-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 96),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro [imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[(3R)-1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-3 -yl]acetamide (Example 97),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-yl]acetamide (Example 98),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-yl]acetamide (Example 99).
[Section 64]
The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide (Example 34),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4- fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 43),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (implemented) Example 44),
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl) azetidin-3-yl]acetamide (Example 45),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 46),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N -[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 51),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]acetamide (Example 83),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(oxetan-3-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]-1H -pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl) methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 92).
[Section 65]
Item 65. A medicament containing the compound according to any one of Items 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[Section 66]
Item 65. A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of Items 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 67]
Cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver disorder, heart disease, containing the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of Items 1 to 64. Or a therapeutic and/or prophylactic agent for metabolic diseases.
[Section 68]
Item 65. A therapeutic and/or prophylactic agent for cancer, comprising the compound according to any one of items 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[Section 69]
Item 69. The therapeutic and/or preventive agent according to Item 67 or 68, wherein the cancer is at least one type of cancer selected from the group consisting of SMARC-deficient cancer, SS18-SSX fusion cancer, and ARID-deficient cancer.
[Section 70]
The cancer is malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoma-like/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, glioblastoma , chordoma, myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal cancer, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, gastrointestinal Stromal tumor, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumor, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumor in the female genital area, colorectal cancer, mesothelioma, lung adenocarcinoma, lung Large cell carcinoma, lung neuroendocrine tumor, gastroesophageal junction cancer, stomach cancer, bladder cancer, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, medulloblastoma, renal clear cell carcinoma, liver cancer, lung cancer Shape cancer, thoracic sarcoma, ovarian small cell carcinoma, primary gallbladder tumor, uterine sarcoma, ovarian granulosa tumor, adrenocortical carcinoma, small cell lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, ovarian mucin Any one of items 67 to 69, which is at least one type of cancer selected from the group consisting of sexual tumor, nasal sinus cancer, thoracic sarcoma, biliary tract cancer, neuroblastoma, melanoma, breast cancer, and Ewing's sarcoma. The therapeutic agent and/or prophylactic agent described in .
[Section 71]
cancer, comprising administering to a patient in need of treatment or prevention a therapeutically or prophylactically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A method for treating or preventing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease.
[Section 72]
The compound according to any one of Items 1 to 64 or its compound for producing a therapeutic or preventive agent for cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease. Use of pharmaceutically acceptable salts.
[Section 73]
A compound according to any one of paragraphs 1 to 64 or its pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease. acceptable salt.
[Section 74]
A compound according to any one of Items 1 to 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating cancer in combination with a concomitant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. and the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormone therapy agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and drugs such as cell growth factors and drugs that inhibit their receptor actions. , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section 75]
65. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of Items 1 to 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a concomitant drug, wherein the concomitant drug is , a hormonal therapeutic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, and a drug such as a cell growth factor and a drug that inhibits its receptor action.
This disclosure also provides:

　〔項Ａ１〕

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　［式中、
　Ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
　Ｂは、下記式（Ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表す］を表し、
　環Ｑは、置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環を表し、
　Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ７ａ）－、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、又は置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基を表し、
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
　Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基を表し、
　Ｒ４は、単結合、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ、－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、－ＳＯ２Ｒ７ｄ、－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、フッ素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、又は置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン又は置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］
　で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２〕
　Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）Ｃ６－１０アリール、
　（４）５～１２員のヘテロアリール、
　（５）Ｃ１－６アルキル、
　（６）Ｃ２－６アルケニル、
　（７）Ｃ２－６アルキニル、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）Ｃ１－６アルキルチオ
　（１０）Ｃ３－１０脂環式基、
　（１１）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（１２）カルボキシル、
　（１３）－ＣＯＲ１０、
　（１４）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１５）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１６）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１７）－ＮＲ１３ＣＯＲ１０、
　（１８）－ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１０、
　（１９）－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、
　（２０）－ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（２１）－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（２２）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（２３）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（２４）－ＯＣＯＲ１０、
　（２５）－ＯＣＯ２Ｒ１０、
　（２６）－ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（２７）スルホ、
　（２８）リン酸基、
　（２９）シアノ、及び
　（３０）ニトロ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　ここにおいて、前記（３）Ｃ６－１０アリール、（４）５～１２員のヘテロアリール、（５）Ｃ１－６アルキル、（６）Ｃ２－６アルケニル、（７）Ｃ２－６アルキニル、（８）Ｃ１－６アルコキシ、（９）Ｃ１－６アルキルチオ、（１０）Ｃ３－１０脂環式基及び（１１）３～１０員の非アリールヘテロ環基に示す基が、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、
　（ｃ）Ｃ６－１０アリール、
　（ｄ）５～１２員のヘテロアリール、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル、
　（ｆ）Ｃ２－６アルケニル、
　（ｇ）Ｃ２－６アルキニル、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ、
　（ｉ）Ｃ３－１０脂環式基、
　（ｊ）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（ｋ）カルボキシル、
　（ｌ）－ＣＯＲ１０、
　（ｍ）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（ｎ）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｐ）－ＮＲ１３ＣＯＲ１０、
　（ｑ）－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、
　（ｒ）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（ｓ）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｔ）スルホ、
　（ｕ）リン酸基、
　（ｖ）シアノ、及び
　（ｗ）ニトロ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
　Ｒ１３が、水素原子又はＣ１－６アルキルである、
　項Ａ１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３〕
　Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）Ｃ６－１０アリール、
　（４）５～１２員のヘテロアリール、
　（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（６）Ｃ２－６アルケニル、
　（７）Ｃ２－６アルキニル、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）Ｃ３－１０脂環式基、
　（１０）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（１１）カルボキシル、
　（１２）－ＣＯＲ１０、
　（１３）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１４）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１５）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１６）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（１７）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１８）スルホ、
　（１９）リン酸基、
　（２０）シアノ、及び
　（２１）ニトロ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、
　項Ａ１～Ａ２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４〕
　Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）フェニル、
　（４）５～６員のヘテロアリール、
　（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（６）Ｃ１－６アルコキシ、
　（７）Ｃ３－７脂環式基、
　（８）３～７員の非アリールヘテロ環基、
　（９）－ＣＯＲ１０、
　（１０）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１１）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１２）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１３）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（１４）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、及び
　（１５）シアノ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、
　項Ａ１～Ａ３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５〕
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それぞれ独立して、フッ素原子、又はメチル基である、
　項Ａ１～Ａ４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ６〕
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、フッ素原子である、
　項Ａ１～Ａ５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ７〕
　Ａが、ＣＦ２、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、又はＣ＝Ｏである、
　項Ａ１～Ａ６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ８〕
　Ａが、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏである、
　項Ａ１～Ａ７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ９〕
　Ｂが、下記式（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、又は（Ｂ－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表し、
　ａは、０、１、又は２を表し、
　ｂは、１、又は２を表し、
　Ｒ８は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］である、
　項Ａ１～Ａ８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１０〕
　Ｒ１が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、
　項Ａ１～Ａ９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１１〕
　Ｒ１が、ＣＦ３である、
　項Ａ１～Ａ１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１２〕
　Ｒ３が、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１３〕
　Ｒ３が、４－フルオロフェニルである、
　項Ａ１～Ａ１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１４〕
　環Ｑが、６～１０員の芳香族炭化水素環（該芳香族炭化水素環は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１５〕
　環Ｑが、ベンゼン環である、
　項Ａ１～Ａ１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１６〕
　ａが、１、又は２である、
　項Ａ１～Ａ１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１７〕
　ａが、１である、
　項Ａ１～Ａ１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１８〕
　ｂが、１である、
　項Ａ１～Ａ１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ１９〕
　式（１）が、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　［式中、
　Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
　Ｚは、
　－Ｏ－、
　６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］
　である、
　項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２０〕
　Ａが、ＣＦ２である、
　項Ａ１～Ａ１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２１〕
　Ｚが、６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２２〕
　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２３〕
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２４〕
　Ｒ５が、
　水素原子、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２５〕
　式（１）が、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　［式中、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２６〕
　Ｒ４が、
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項Ａ１～Ａ２５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２７〕
　Ｒ４が、
　４～６員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項Ａ１～Ａ２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２８〕
　Ｒ４が、
　アゼチジニレンである、
　項Ａ１～Ａ２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ２９〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル及びからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３０〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－３アルキル、又は
　４～６員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル及びからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ２９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３１〕
　Ｒ５が、
　メチルである、
　項Ａ１～Ａ３０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３２〕
　Ｒ５が、
　オキセタニルである、
　項Ａ１～Ａ３０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３３〕
　式（１）が、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　［式中、
　Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
　Ｚは、
　６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ８は、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］
　である、
　項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３４〕
　Ａが、ＣＦ２である、
　項Ａ１～Ａ３３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３５〕
　Ｚが、６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３６〕
　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ３５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３７〕
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３８〕
　Ｒ５が、
　水素原子、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ３７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ３９〕
　Ｒ８が、
　Ｃ１－６アルキルである、
　項Ａ１～Ａ３８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４０〕
　式（１）が、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　［式中、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４１〕
　Ｒ４が、
　単結合、又は
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ４０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４２〕
　Ｒ４が、単結合である、
　項Ａ１～Ａ４１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４３〕
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ４２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４４〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　シアノである、
　項Ａ１～Ａ４３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４５〕
　Ｒ５が、
　メチル基である、
　項Ａ１～Ａ４４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４６〕
　Ｒ５が、
　シアノである、
　項Ａ１～Ａ４４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４７〕
　式（１）が、下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　［式中、
　Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
　Ｚは、
　６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、
　水素原子、
　ハロゲン原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい
　］である、
　項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４８〕
　Ａが、ＣＦ２である、
　項Ａ１～Ａ４７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ４９〕
　Ｚが、６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５０〕
　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ４９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５１〕
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ５０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５２〕
　Ｒ５が、
　水素原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　項Ａ１～Ａ５１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５３〕
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、
　フッ素原子である、
　項Ａ１～Ａ５２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５４〕
　式（１）が、下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　［式中、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル、
　Ｃ１－６アルケニル、
　Ｃ１－６アルキニル、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５５〕
　Ｒ４が、
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項Ａ１～Ａ５４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５６〕
　Ｒ４が、
　４～６員の二価非アリールヘテロ環基である、
　項Ａ１～Ａ５５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５７〕
　Ｒ４が、
　アゼチジニレンである、
　項Ａ１～Ａ５６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５８〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基である、
　項Ａ１～Ａ５７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ５９〕
　Ｒ５が、
　Ｃ１－３アルキル、又は
　４～６員の非アリールヘテロ環基である、
　項Ａ１～Ａ５８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ６０〕
　Ｒ５が、
　メチルである、
　項Ａ１～Ａ５９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ６１〕
　Ｒ５が、
　オキセタニルである、
　項Ａ１～Ａ５９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ６２〕
　以下の化合物から選択される、項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例１）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド（実施例４）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例５）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝アセトアミド（実施例６）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例７）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド（実施例８）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル］アセトアミド（実施例９）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（６－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１０）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛６－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１１）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シアノシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１２）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１３）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１４）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例１５）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１６）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１７）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１８）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例１９）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－２－［（１’Ｓ）－２，３’，５－トリオキソ－５’－｛１－［１－（プロピ－２－エン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例２０）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２１）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２２）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［３－（シアノメチル）－１－メチルアゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２３）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２４）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロプロピルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２５）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例２６）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例２７）、
　Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド（実施例２８）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例２９）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（１，１，２’，５’－テトラオキソ－６－｛１－［１－（プロピ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３０）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（１，１，２’，５’－テトラオキソ－６－｛１－［１－（プロピ－２－エン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３１）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３２）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例３３）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３４）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－３－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－４－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリミジン－５－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３７）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３８）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３９）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－［６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４０）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４１）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４２）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例４３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４４）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４７）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例４８）、
　２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例４９）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５０）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例５１）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５２）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例５３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例５４）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシピペリジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例５５）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例５６）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５７）、
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（３’Ｓ）－６’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２’’，５’’－ジオキソ－２’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン－３’，４’’－イミダゾリジン］－１’’－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（実施例５８）、
　２－［（１’Ｓ，３’Ｒ）－３’－フルオロ－３’－メチル－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例５９）。
　〔項Ａ６３〕
　以下の化合物から選択される、項Ａ１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例３４）、
　２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例４３）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４４）、
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（実施例４５）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド（実施例４６）、
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例５１）。
　〔項Ａ６４〕
　項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
　〔項Ａ６５〕
　項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
　〔項Ａ６６〕
　項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療剤及び／又は予防剤。
　〔項Ａ６７〕
　項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの治療剤及び／又は予防剤。
　〔項Ａ６８〕
　前記がんが、ＳＭＡＲＣ欠損がん、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合がん及びＡＲＩＤ欠損がんからなる群から選択される少なくとも一種のがんである、項Ａ６６又は６７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　〔項Ａ６９〕
　前記がんが、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉種、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、脊索腫様髄膜腫、神経上皮腫瘍、グリア神経細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、膠芽腫、脊索腫、筋上皮腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、滑膜肉腫、骨化性線維粘液腫瘍、副鼻腔類基底細胞がん、食道がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺濾胞がん、胃腸間質腫瘍、膵臓未分化ラブドイド腫瘍、消化管ラブドイド腫瘍、腎髄質がん、子宮内膜がん、女性外陰領域の筋上皮腫類似腫瘍、大腸がん、中皮腫、肺腺がん、肺大細胞がん、肺神経内分泌腫瘍、胃食道接合部がん、胃がん、膀胱がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、髄芽細胞腫、腎明細胞がん、肝臓がん、肺多形がん、胸部肉腫、卵巣小細胞がん、胆嚢原発腫瘍、子宮肉腫、卵巣顆粒膜腫瘍、副腎皮質がん、小細胞肺がん、卵巣がん、子宮体がん、神経芽細胞腫、卵巣粘液性腫瘍、鼻副鼻腔がん、胸腔肉腫、胆道がん、神経芽腫、メラノーマ、乳がん、及びユーイング肉腫からなる群から選択される少なくとも一種のがんである、項Ａ６６～６８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　〔項Ａ７０〕
　治療又は予防が必要な患者に、治療又は予防上の有効量の項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療又は予防するための方法。
　〔項Ａ７１〕
　がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
　〔項Ａ７２〕
　がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療又は予防に使用するための、項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ７３〕
　併用薬物又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤及び細胞増殖因子並びにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　〔項Ａ７４〕
　併用薬物と組み合わせてなる、項Ａ１～Ａ６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤及び細胞増殖因子並びにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。 [Term A1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[In the formula,
A is CR 6a R 6b , C=O, C=CH 2 , or S (=O) 2 represents,
B is the following formula (B-1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
[In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring],
Ring Q represents an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle,
Z is -O-, -N(R 7a )-, an optionally substituted 6- to 10-membered divalent aromatic ring group, an optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, an optionally substituted 4- to 10-membered divalent aromatic ring group represents a divalent non-aryl heterocyclic group,
R 1 is optionally substituted C 1-6 Alkyl or optionally substituted C 3-10 represents an alicyclic group,
R 2a and R 2b are each independently optionally substituted C 1-6 represents alkyl, where R 2a and R 2b are, together with the carbon atoms to which they are bonded, optionally substituted C 3-6 May form a cycloalkylene or optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 3 is optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted C 3-10 represents an alicyclic group or an optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
R 4 is a single bond, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Represents cycloalkylene or an optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano, an optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 1-3 alkoxy, -NR 7b R 7c ,-SO 2 R 7d ,-CONR 7e R 7f , optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl represents an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl,
R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom, an optionally substituted C 1-6 Alkyl or optionally substituted C 1-3 represents alkoxy, where R 6a and R 6b are, together with the carbon atoms to which they are bonded, optionally substituted C 3-6 May form a cycloalkylene or optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl]
A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A2]
R 1 ,R 2a ,R 2b ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6a ,R 6b ,R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8 ,R 9a ,R 9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted C 3-6 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-3 Each alkoxy independently
(1) Halogen atom,
(2) hydroxyl group,
(3)C 6-10 aryl,
(4) 5-12 membered heteroaryl,
(5)C 1-6 alkyl,
(6)C 2-6 alkenyl,
(7)C 2-6 alkynyl,
(8)C 1-6 alkoxy,
(9)C 1-6 Alkylthio
(10)C 3-10 alicyclic group,
(11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(12) carboxyl,
(13)-COR 10 ,
(14)-CO 2 R 10 ,
(15)-CONR 11 R 12 ,
(16)-NR 11 R 12 ,
(17)-NR 13 C.O.R. 10 ,
(18)-NR 13 C.O. 2 R 10 ,
(19)-NR 13 S.O. 2 R 10 ,
(20)-NR 13 CONR 11 R 12 ,
(21)-NR 13 S.O. 2 N.R. 11 R 12 ,
(22)-SO 2 R 10 ,
(23)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,
(24)-OCOR 10 ,
(25)-OCO 2 R 10 ,
(26)-OCONR 11 R 12 ,
(27) Sulfo,
(28) phosphate group,
(29) Cyano, and
(30) Nitro
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
Here, the above (3)C 6-10 Aryl, (4) 5-12 membered heteroaryl, (5) C 1-6 Alkyl, (6)C 2-6 alkenyl, (7)C 2-6 Alkynyl, (8)C 1-6 Alkoxy, (9)C 1-6 Alkylthio, (10)C 3-10 The groups shown in the alicyclic group and (11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group are
(a) halogen atom,
(b) hydroxyl group,
(c)C 6-10 aryl,
(d) 5-12 membered heteroaryl,
(e)C 1-6 alkyl,
(f)C 2-6 alkenyl,
(g)C 2-6 alkynyl,
(h)C 1-6 alkoxy,
(i)C 3-10 alicyclic group,
(j) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(k) carboxyl,
(l)-COR 10 ,
(m)-CO 2 R 10 ,
(n)-CONR 11 R 12 ,
(o)-NR 11 R 12 ,
(p)-NR 13 C.O.R. 10 ,
(q)-NR 13 S.O. 2 R 10 ,
(r)-SO 2 R 10 ,
(s)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,
(t) sulfo,
(u) phosphate group,
(v) cyano, and
(w) Nitro
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
R 13 is a hydrogen atom or C 1-6 is an alkyl,
A compound according to item A1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A3]
R 1 ,R 2a ,R 2b ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6a ,R 6b ,R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8 ,R 9a ,R 9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted C 3-6 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-3 Each alkoxy independently
(1) Halogen atom,
(2) hydroxyl group,
(3)C 6-10 aryl,
(4) 5-12 membered heteroaryl,
(5) C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkyl,
(6)C 2-6 alkenyl,
(7)C 2-6 alkynyl,
(8)C 1-6 alkoxy,
(9)C 3-10 alicyclic group,
(10) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(11) carboxyl,
(12)-COR 10 ,
(13)-CO 2 R 10 ,
(14)-CONR 11 R 12 ,
(15)-NR 11 R 12 ,
(16)-SO 2 R 10 ,
(17)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,
(18) Sulfo,
(19) phosphate group,
(20) Cyano, and
(21) Nitro
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound according to any one of Items A1 to A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A4]
R 1 ,R 2a ,R 2b ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6a ,R 6b ,R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e ,R 7f ,R 8 ,R 9a ,R 9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 Aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 Alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 Alkynyl, optionally substituted C 3-10 Alicyclic group, optionally substituted C 3-6 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 Cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-3 Each alkoxy independently
(1) Halogen atom,
(2) hydroxyl group,
(3) phenyl,
(4) 5- to 6-membered heteroaryl,
(5) C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkyl,
(6)C 1-6 alkoxy,
(7)C 3-7 alicyclic group,
(8) 3- to 7-membered non-aryl heterocyclic group,
(9)-COR 10 ,
(10)-CO 2 R 10 ,
(11)-CONR 11 R 12 ,
(12)-NR 11 R 12 ,
(13)-SO 2 R 10 ,
(14)-SO 2 N.R. 11 R 12 ,as well as
(15) Cyano
may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of;
R 10 However, if there are multiple, each independently, C 1-6 is alkyl,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 Represents alkyl, R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound according to any one of Items A1 to A3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A5]
R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom or a methyl group,
A compound according to any one of Items A1 to A4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A6]
R 6a and R 6b is a fluorine atom,
A compound according to any one of Items A1 to A5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A7]
A is CF 2 ,C(F)CH 3 , or C=O,
A compound according to any one of items A1 to A6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A8]
A is CF 2 , or C=O,
A compound according to any one of Items A1 to A7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A9]
B is the following formula (B-2), (B-3), or (B-4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
[In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring,
a represents 0, 1, or 2,
b represents 1 or 2,
R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl,
R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 represents alkyl],
A compound according to any one of Items A1 to A8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A10]
R 1 is optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms 1-3 is an alkyl,
A compound according to any one of Items A1 to A9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A11]
R 1 However, CF 3 is,
A compound according to any one of items A1 to A10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A12]
R 3 However, C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
A compound according to any one of items A1 to A11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A13]
R 3 is 4-fluorophenyl,
A compound according to any one of items A1 to A12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A14]
Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
A compound according to any one of items A1 to A13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A15]
Ring Q is a benzene ring,
A compound according to any one of Items A1 to A14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A16]
a is 1 or 2,
A compound according to any one of items A1 to A15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A17]
a is 1,
A compound according to any one of Items A1 to A16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A18]
b is 1,
A compound according to any one of items A1 to A17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A19]
Formula (1) becomes the following formula (2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
[In the formula,
A is CF 2 , or represents C=O,
Z is
-O-,
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded]
is,
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A20]
A is CF 2 is,
A compound according to any one of items A1 to A19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A21]
Z is a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of Items A1 to A20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A22]
Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of items A1 to A21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A23]
R 4 but,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of Items A1 to A22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A24]
R 5 but,
hydrogen atom,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of items A1 to A23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A25]
Formula (1) becomes the following formula (3):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
[In the formula,
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7b ,R 7c are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A26]
R 4 but,
is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of items A1 to A25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A27]
R 4 but,
is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of Items A1 to A26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A28]
R 4 but,
is azetidinylene,
A compound according to any one of items A1 to A27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A29]
R 5 but,
C 1-6 alkyl, or
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl and
A compound according to any one of Items A1 to A28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A30]
R 5 but,
C 1-3 alkyl, or
4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl and
A compound according to any one of Items A1 to A29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A31]
R 5 but,
is methyl,
A compound according to any one of Items A1 to A30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A32]
R 5 but,
is oxetanil,
A compound according to any one of Items A1 to A30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A33]
Formula (1) becomes the following formula (4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
[In the formula,
A is CF 2 , or represents C=O,
Z is
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 8 teeth,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded]
is,
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A34]
A is CF 2 is,
A compound according to any one of Items A1 to A33 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A35]
Z is a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of Items A1 to A34 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A36]
Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of items A1 to A35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A37]
R 4 but,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
A compound according to any one of Items A1 to A36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A38]
R 5 but,
hydrogen atom,
Cyano,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of Items A1 to A37 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A39]
R 8 but,
C 1-6 is an alkyl,
A compound according to any one of Items A1 to A38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A40]
Formula (1) becomes the following formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
[In the formula,
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
Cyano,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f , or
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A41]
R 4 but,
single bond, or
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
A compound according to any one of items A1 to A40 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A42]
R 4 is a single bond,
A compound according to any one of Items A1 to A41 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A43]
R 4 However, C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
A compound according to any one of Items A1 to A42 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A44]
R 5 but,
C 1-6 alkyl, or
It is cyano,
A compound according to any one of Items A1 to A43 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A45]
R 5 but,
is a methyl group,
A compound according to any one of Items A1 to A44 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A46]
R 5 but,
It is cyano,
A compound according to any one of Items A1 to A44 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A47]
Formula (1) becomes the following formula (6):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
[In the formula,
A is CF 2 , or represents C=O,
Z is
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of alkyl),
C 3-10 Cycloalkylene (the cycloalkylene includes a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-S.O. 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-6 Alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 1-3 Alkoxy (the alkoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 6-10 Aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 7a ,R 7b ,R 7c ,R 7d ,R 7e , and R 7f are each independently,
hydrogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 9a and R 9b are each independently,
hydrogen atom,
halogen atom, or
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom and C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
] is,
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A48]
A is CF 2 is,
A compound according to any one of Items A1 to A47 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A49]
Z is a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of)
A compound according to any one of Items A1 to A48 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A50]
Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of Items A1 to A49 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A51]
R 4 but,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of items A1 to A50 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A52]
R 5 but,
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 Alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 Alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
C 3-10 Alicyclic group (the alicyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of),
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of),
A compound according to any one of items A1 to A51 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A53]
R 9a and R 9b but,
is a fluorine atom,
A compound according to any one of Items A1 to A52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A54]
Formula (1) becomes the following formula (7):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
[In the formula,
R 4 teeth,
single bond,
C 1-6 Alkylene (the alkylene is a halogen atom and a C 1-6 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl), or
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 5 teeth,
hydrogen atom,
Cyano,
C 1-6 alkyl,
C 1-6 alkenyl,
C 1-6 alkynyl, or
4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 represents alkyl,
R 11 or R 12 If there are multiple R 11 or R 12 may be the same or different, and here, R bonded to the same nitrogen atom 11 and R 12 are both C 1-6 When alkyl, these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A55]
R 4 but,
is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of Items A1 to A54 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A56]
R 4 but,
is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of items A1 to A55 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A57]
R 4 but,
is azetidinylene,
A compound according to any one of Items A1 to A56 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A58]
R 5 but,
C 1-6 alkyl, or
is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of Items A1 to A57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A59]
R 5 but,
C 1-3 alkyl, or
is a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of Items A1 to A58 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A60]
R 5 but,
is methyl,
A compound according to any one of Items A1 to A59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A61]
R 5 but,
is oxetanil,
A compound according to any one of Items A1 to A59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A62]
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 1),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 2),
2-[(1'S)-5'-{1-[2-(azetidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 3),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide (Example 4 ),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide ( Example 5),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-{(1'S)-5'-[1-(1-methyl) piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}acetamide (Example 6),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-( morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl ] Acetamide (Example 7),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropane- 2-yl)acetamide (Example 8),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl]acetamide (Example 9),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(6-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,1,2',5 '-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 10),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-{6-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,1,2',5'-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidine]-1'-yl}-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 11),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyanocyclopropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[ imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide ( Example 12),
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'- Dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl ] Acetamide (Example 13),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (Example 14),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,1,2',5'-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ ~6~ - Spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (implemented) Example 15),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 16),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 17),
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (implemented) Example 18),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 19),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2-[(1'S)-2,3',5-trioxo-5'-{1- [1-(Prop-2-en-1-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]- 1-yl]acetamide (Example 20),
2-[(1'S)-5'-{1-[1-(2,2-difluoroethyl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 21),
2-[(1'S)-5'-{1-[1-(3,3-difluorocyclobutyl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5- trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl]acetamide (Example 22),
2-[(1'S)-5'-{1-[3-(cyanomethyl)-1-methylazetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 23),
2-[(1'S)-5'-{1-[(2S)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (implemented) Example 24),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclopropylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 25),
2-[(1'S)-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5- trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl]acetamide (Example 26),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-( oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene] -1-yl]acetamide (Example 27),
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-( oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene] -1-yl]acetamide (Example 28),
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl ] Acetamide (Example 29),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(1,1,2',5'-tetraoxo-6-{1-[1-(prop-2-yn-1-yl)azetidine-3- yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 30),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(1,1,2',5'-tetraoxo-6-{1-[1-(prop-2-en-1-yl)azetidine-3- yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 31),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide (Example 32),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] Acetamide (Example 33),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide (Example 34),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-3-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 35),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-4-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 36),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyrimidin-5-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 37),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1′-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 38),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 39),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-2',3'-dihydro Spiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 40),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3- yl]acetamide (Example 41),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 42),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4- fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 43),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (implemented) Example 44),
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl) azetidin-3-yl]acetamide (Example 45),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 46),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-( trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 47),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoro methyl)cyclopropyl]acetamide (Example 48),
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-3',3'-difluoro-2,5- Dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl]acetamide (Example 49),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 50),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N -[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 51),
2-{(1'S)-5'-[1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 52),
2-{(1'S)-5'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4, 1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 53),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine- 4,1′-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 54),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxypiperidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4 , 1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 55),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (Example 56) ,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazole-4 -yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide ( Example 57),
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(3'S)-6'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 '',5''-dioxo-2'H-dispiro[cyclopropane-1,1'-indene-3',4''-imidazolidine]-1''-yl]-N-[1-(tri fluoromethyl)cyclopropyl]acetamide (Example 58),
2-[(1'S,3'R)-3'-fluoro-3'-methyl-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine-3 -yl]acetamide (Example 59).
[Section A63]
A compound according to item A1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide (Example 34),
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4- fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 43),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (implemented) Example 44),
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl) azetidin-3-yl]acetamide (Example 45),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide (Example 46),
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N -[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide (Example 51).
[Section A64]
A medicament containing the compound according to any one of items A1 to A63 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[Section A65]
A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of Items A1 to A63 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A66]
Cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver disorder, heart disease, containing the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of Items A1 to A63. Or a therapeutic and/or prophylactic agent for metabolic diseases.
[Section A67]
A therapeutic and/or prophylactic agent for cancer, comprising a compound according to any one of items A1 to A63 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[Section A68]
The therapeutic and/or preventive agent according to item A66 or 67, wherein the cancer is at least one type of cancer selected from the group consisting of SMARC-deficient cancer, SS18-SSX fusion cancer, and ARID-deficient cancer.
[Section A69]
The cancer is malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoma-like/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, glioblastoma , chordoma, myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal cancer, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, gastrointestinal Stromal tumor, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumor, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumor in the female genital area, colorectal cancer, mesothelioma, lung adenocarcinoma, lung Large cell carcinoma, lung neuroendocrine tumor, gastroesophageal junction cancer, stomach cancer, bladder cancer, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, medulloblastoma, renal clear cell carcinoma, liver cancer, lung cancer Shape cancer, thoracic sarcoma, ovarian small cell carcinoma, primary gallbladder tumor, uterine sarcoma, ovarian granulosa tumor, adrenocortical carcinoma, small cell lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, ovarian mucin Any one of items A66 to A68, which is at least one type of cancer selected from the group consisting of sexual tumor, nasal sinus cancer, thoracic sarcoma, biliary tract cancer, neuroblastoma, melanoma, breast cancer, and Ewing's sarcoma. The therapeutic agent and/or prophylactic agent described in .
[Section A70]
Cancer, comprising administering to a patient in need of treatment or prevention a therapeutically or prophylactically effective amount of the compound according to any one of items A1 to A63 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A method for treating or preventing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease.
[Section A71]
The compound according to any one of Items A1 to A63 or its compound for producing a therapeutic or preventive agent for cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease. Use of pharmaceutically acceptable salts.
[Section A72]
A compound according to any one of paragraphs A1 to A63 or its pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease. acceptable salt.
[Section A73]
A compound according to any one of paragraphs A1 to A63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating cancer in combination with a concomitant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. and the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormone therapy agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and drugs such as cell growth factors and drugs that inhibit their receptor actions. , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Section A74]
A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of Items A1 to A63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a concomitant drug, wherein the concomitant drug is a hormonal therapy agent, a chemical A pharmaceutical composition comprising at least one selected from the group consisting of therapeutic agents, immunotherapeutic agents, and drugs such as cell growth factors and drugs that inhibit their receptor actions.

　本開示により、第４級炭素で置換された３級アミド誘導体及びその製薬学的に許容される塩を含むＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤が提供される。
　本開示は、幅広い疾患および投与方法に適応可能な、ＣＢＰ／Ｐ３００の機能を阻害する薬剤を提供する。また、本開示は、これらの薬剤として使用し得る、第４級炭素で置換された３級アミド誘導体である式（１）で表される化合物およびこれらに関連する薬剤を提供する。 The present disclosure provides CBP/P300 inhibitors comprising quaternary carbon substituted tertiary amide derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The present disclosure provides agents that inhibit CBP/P300 function that are applicable to a wide range of diseases and administration methods. The present disclosure also provides compounds represented by formula (1) that are quaternary carbon-substituted tertiary amide derivatives that can be used as these drugs, and drugs related thereto.

　本開示の化合物は、優れたＣＢＰ／Ｐ３００阻害活性を示し、ＣＢＰ／Ｐ３００が関与する疾患に対する治療薬として有用であり、具体的には、がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患等の患者に適用可能である。 The compounds of the present disclosure exhibit excellent CBP/P300 inhibitory activity and are useful as therapeutic agents for diseases involving CBP/P300, specifically cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute It is applicable to patients with liver disorders, heart diseases, metabolic diseases, etc.

図１は、Ｇ４０１ゼノグラフトモデルマウスに対して、実施例４６及び実施例８３を経口投与による反復投与を実施し、回収した腫瘍におけるヒストンＨ３Ｋ２７のアセチル化レベルをウエスタンブロット法により検出した図である。Ｈ３のタンパク質量は、ローディングコントロールとして表す。FIG. 1 is a diagram showing the acetylation level of histone H3K27 in recovered tumors detected by Western blotting after repeated oral administration of Examples 46 and 83 to G401 xenograft model mice. . The protein amount of H3 is expressed as a loading control. 図２は、Ｇ４０１ゼノグラフトモデルマウスに対して、実施例４６、実施例８３、比較例１及び比較例２を尾静脈投与による単回投与を実施し、回収した腫瘍におけるヒストンＨ３Ｋ２７のアセチル化レベルをウエスタンブロット法により検出した図である。左に示すウエスタンブロッティング（比較例１、比較例２及び実施例４６）は５ｍｌ／ｋｇの投与量で静脈投与した結果である。右に示すウエスタンブロッティング（比較例１及び実施例８３）は１０ｍｌ／ｋｇの投与量で静脈投与した結果である。Ｈ３のタンパク質量は、ローディングコントロールとして表す。Figure 2 shows the acetylation level of histone H3K27 in tumors recovered after single administration of Example 46, Example 83, Comparative Example 1, and Comparative Example 2 by tail vein administration to G401 xenograft model mice. It is a figure detected by Western blotting. The Western blotting shown on the left (Comparative Example 1, Comparative Example 2, and Example 46) is the result of intravenous administration at a dose of 5 ml/kg. The Western blotting shown on the right (Comparative Example 1 and Example 83) is the result of intravenous administration at a dose of 10 ml/kg. The protein amount of H3 is expressed as a loading control.

　以下、本開示につき、さらに詳しく説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。 Hereinafter, the present disclosure will be explained in more detail. Throughout this specification, references to the singular should be understood to include the plural unless specifically stated otherwise. Accordingly, singular articles (e.g., "a," "an," "the," etc. in English) should be understood to also include the plural concept, unless specifically stated otherwise. Further, it should be understood that the terms used herein have the meanings commonly used in the art unless otherwise specified. Accordingly, unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. In case of conflict, the present specification (including definitions) will control.

　本明細書における用語について、以下に説明する。 The terms used in this specification will be explained below.

　本明細書において、「置換されていてもよい」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。置換基の数が指定され、その数の置換基で「置換されている」と記載される場合には、その数で置換されていることを示す。例えば、「２～５個の置換基で置換されている」とは、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていることを示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。 In this specification, the number of substituents in the group defined as "optionally substituted" is not particularly limited as long as they are substitutable. When the number of substituents is specified and it is described as "substituted" with that number of substituents, it indicates that it is substituted with that number. For example, "substituted with 2 to 5 substituents" indicates substitution with 2, 3, 4, or 5 substituents. Furthermore, unless otherwise specified, the description of each group also applies when the group is a part or substituent of another group.

　「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。 Examples of the "halogen atom" include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferably it is a fluorine atom or a chlorine atom.

　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ６アルキル」とは、炭素原子数が６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。Ｃ１－６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１，１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and "C 6 alkyl" means an alkyl group having 6 carbon atoms. means. The same applies to other numbers. Preferred examples of C 1-6 alkyl include "C 1-4 alkyl", more preferably "C 1-3 alkyl". Specific examples of "C 1-3 alkyl" include methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, and the like. Specific examples of "C 1-4 alkyl" include butyl, 1,1 - dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methyl Examples include propyl. Specific examples of "C 1-6 alkyl" include pentyl, 1,1 - dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, hexyl and the like.

　「Ｃ２－６アルケニル」とは、炭素原子数２～６個を有し、１～３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルケニル」として好ましくは、「Ｃ２－４アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２－４アルケニル」の具体例として、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル等が挙げられる。「Ｃ２－６アルケニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２－４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。 "C 2-6 alkenyl" means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 double bonds. Preferred examples of "C 2-6 alkenyl" include "C 2-4 alkenyl." Specific examples of "C 2-4 alkenyl" include vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, and the like. Specific examples of "C 2-6 alkenyl" include pentenyl, hexenyl, and the like, in addition to those listed above as specific examples of "C 2-4 alkenyl."

　「Ｃ２－６アルキニル」とは、炭素原子数２～６個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルキニル」として、好ましくは「Ｃ２－４アルキニル」が挙げられる。「Ｃ２－４アルキニル」の具体例としては、例えば、プロピニル、メチルプロピニル、ブチニル等が挙げられる。「Ｃ２－６アルキニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２－４アルキニル」の具体例として挙げたものに加え、メチルブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。 "C 2-6 alkynyl" means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing one triple bond. “C 2-6 alkynyl” preferably includes “C 2-4 alkynyl”. Specific examples of "C 2-4 alkynyl" include propynyl, methylpropynyl, butynyl, and the like. Specific examples of "C 2-6 alkynyl" include methylbutynyl, pentynyl, hexynyl, and the like, in addition to those listed above as specific examples of "C 2-4 alkynyl."

　「Ｃ１－６アルコキシ」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシ等が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２－メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、ヘキシロキシ等が挙げられる。 "C 1-6 alkoxy" means "C 1-6 alkyloxy", and the "C 1-6 alkyl" moiety has the same meaning as the above-mentioned "C 1-6 alkyl". "C 1-6 alkoxy" preferably includes "C 1-4 alkoxy", and more preferably "C 1-3 alkoxy". Specific examples of "C 1-3 alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, and the like. Specific examples of "C 1-4 alkoxy" include, in addition to those listed above as specific examples of "C 1-3 alkoxy", butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, 2-methyl Examples include propoxy. Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include pentyloxy, 1,1 - dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1 -methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, hexyloxy and the like.

　「Ｃ１－６アルキルチオ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルキルチオ」としては、好ましくは「Ｃ１－４アルキルチオ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１－メチルエチルチオ等が挙げられる。「Ｃ１－４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、ブチルチオ、１，１－ジメチルエチルチオ、１－メチルプロピルチオ、２－メチルプロピルチオ等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルチオ、１，１－ジメチルプロピルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ、１－メチルブチルチオ、２－メチルブチルチオ、４－メチルペンチルチオ、３－メチルペンチルチオ、２－メチルペンチルチオ、１－メチルペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。 The "C 1-6 alkyl" part of "C 1-6 alkylthio" has the same meaning as the above "C 1-6 alkyl". "C 1-6 alkylthio" preferably includes "C 1-4 alkylthio", and more preferably "C 1-3 alkylthio". Specific examples of "C 1-3 alkylthio" include methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, and the like. Specific examples of "C 1-4 alkylthio" include butylthio, 1,1 - dimethylethylthio, 1-methylpropylthio, 2 -Methylpropylthio and the like. Specific examples of "C 1-6 alkylthio" include pentylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, in addition to those listed above as specific examples of "C 1-4 alkylthio". , 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, hexylthio, and the like.

　「Ｃ１－６アルキレン」とは、炭素原子数１～６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキレン」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキレン」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキレン」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等が挙げられる。「Ｃ１－４アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ブチレン基、１，１－ジメチルエチレン基、１，２－ジメチルエチレン基、１－メチルトリメチレン基、２－メチルトリメチレン基等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ペンチレン基、１，１－ジメチルトリメチレン基、１，２－ジメチルトリメチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、１－メチルペンチレン基、２－メチルペンチレン基、３－メチルペンチレン基、ヘキシレン基等が挙げられる。 "C 1-6 alkylene" means a straight or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. As "C 1-6 alkylene", preferably "C 1-4 alkylene" is mentioned, and more preferably "C 1-3 alkylene" is mentioned. Specific examples of "C 1-3 alkylene" include, for example, methylene group, ethylene group, propylene group, and the like. Specific examples of "C 1-4 alkylene" include, in addition to those listed above as specific examples of "C 1-3 alkylene", butylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, etc. group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, etc. Specific examples of "C 1-6 alkylene" include pentylene group, 1,1 - dimethyltrimethylene group, 1,2-dimethyl Examples include trimethylene group, 1-methylbutylene group, 2-methylbutylene group, 1-methylpentylene group, 2-methylpentylene group, 3-methylpentylene group, hexylene group, and the like.

　「Ｃ２－６アルケニレン」とは、炭素原子数２～６個を有し、１～３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の２価の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルケニレン」として好ましくは、「Ｃ２－４アルケニレン」が挙げられる。「Ｃ２－４アルケニレン」の具体例として、例えば、ビニレン基、ビニリデン基、プロペニレン基、メチルプロペニレン基、ブテニレン基等が挙げられる。「Ｃ２－６アルケニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２－４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられる。 “C 2-6 alkenylene” means a linear or branched divalent unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 double bonds. do. Preferred examples of "C 2-6 alkenylene" include "C 2-4 alkenylene." Specific examples of "C 2-4 alkenylene" include vinylene group, vinylidene group, propenylene group, methylpropenylene group, butenylene group, and the like. Specific examples of "C 2-6 alkenyl" include, in addition to those listed above as specific examples of "C 2-4 alkenyl", a pentenylene group, a hexenylene group, and the like.

　「Ｃ３－１０脂環式基」とは、炭素原子数３～１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３－１０脂環式基」として、好ましくは「Ｃ３－７脂環式基」が挙げられる。「Ｃ３－７脂環式基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ３－１０脂環式基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３－７脂環式基」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル等が挙げられる。 "C 3-10 alicyclic group" means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure. The "C 3-10 alicyclic group" is preferably a "C 3-7 alicyclic group." Specific examples of the "C 3-7 alicyclic group" include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. Specific examples of the "C 3-10 alicyclic group" include cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, adamantyl, etc. in addition to those listed as specific examples of the "C 3-7 alicyclic group" above. It will be done.

　また、「Ｃ３－１０脂環式基」には、前記Ｃ３－１０脂環式基と芳香族炭化水素環とが縮環した二環式のものも包含される。当該縮環した化合物の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Further, the "C 3-10 alicyclic group" includes a bicyclic group in which the C 3-10 alicyclic group and an aromatic hydrocarbon ring are condensed. Specific examples of the ring-fused compound include the structures shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028

　上記架橋された構造の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Specific examples of the above-mentioned crosslinked structure include the structures shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029

　「Ｃ３－１０シクロアルキレン」とは、炭素原子数３～１０の環状の２価の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３－１０シクロアルキレン」として、好ましくは「Ｃ３－７シクロアルキレン」が挙げられる。「Ｃ３－７シクロアルキレン」の具体例としては、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン等が挙げられる。「Ｃ３－１０シクロアルキレン」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３－７シクロアルキレン」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチレン、シクロノニレン、シクロデシレン、アダマンチレン等が挙げられる。 "C 3-10 cycloalkylene" means a cyclic divalent saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure. Preferred examples of "C 3-10 cycloalkylene" include "C 3-7 cycloalkylene". Specific examples of "C 3-7 cycloalkylene" include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, and the like. Specific examples of "C 3-10 cycloalkylene" include, for example, cyclooctylene, cyclononylene, cyclodecylene, adamantylene, etc. in addition to those listed as specific examples of "C 3-7 cycloalkylene".

　上記架橋された構造の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Specific examples of the above-mentioned crosslinked structure include the structures shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030

　「Ｃ３－１０シクロアルケニレン」とは、炭素原子数３～１０の環状の２価の不飽和炭化水素基を意味し、架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３－１０シクロアルケニレン」の具体例としては、例えば、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン等が挙げられる。 "C 3-10 cycloalkenylene" means a cyclic divalent unsaturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes those with a bridged structure. Specific examples of "C 3-10 cycloalkenylene" include cyclobutenylene, cyclopentenylene, cyclohexenylene, and the like.

　「３～１０員の飽和炭素環」とは、炭素原子数３～１０の環状の飽和炭化水素を意味する。「３～１０員の飽和炭素環」として、好ましくは「４～６員の飽和炭素環」が挙げられる。「４～６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。「３～１０員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、前記「４～６員の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロパン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。 "3- to 10-membered saturated carbocycle" means a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms. The "3- to 10-membered saturated carbocycle" preferably includes "4- to 6-membered saturated carbocycle." Specific examples of the "4- to 6-membered saturated carbocycle" include, for example, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and the like. Specific examples of the "3- to 10-membered saturated carbocycle" include, in addition to the specific examples of the "4- to 6-membered saturated carbocycle", a cyclopropane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, Examples include cyclononane and cyclodecane.

　「４～１０員の非アリールヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～２個の原子と、２～９個の炭素原子とで構成される１価の非アリールヘテロ環基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。環を構成する原子は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－のように酸化されたものを含んでもよい。「４～１０員の非アリールヘテロ環基」として、好ましくは、「４～６員の非アリールヘテロ環基」が挙げられる。「４又は５員の非アリールヘテロ環基」の具体例としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。「４～１０員の非アリールヘテロ環基」としては、例えば、前記「４～６員の単環式の非アリールヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゼパニル等が挙げられる。本明細書において「アゼチジニレン」等は「アゼチジニル」等の二価の基をいう。 A "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group" is a group consisting of 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, and 2 to 9 carbon atoms. It means a monovalent non-aryl heterocyclic group consisting of a monovalent non-aryl heterocyclic group, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure. The atoms constituting the ring may include oxidized atoms such as -C(O)-, -S(O)-, and -SO 2 -. The "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group" preferably includes "4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group." Specific examples of the "4- or 5-membered non-aryl heterocyclic group" include oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, oxooxazolidinyl, Examples include oxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, and tetrahydropyranyl. Examples of the "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group" include azepanyl, in addition to those listed as specific examples of the "4- to 6-membered monocyclic non-aryl heterocyclic group". As used herein, "azetidinylene" and the like refer to divalent groups such as "azetidinyl".

　また、「４～１０員の非アリールヘテロ環基」には、前記４～１０員の非アリールヘテロ環基と６員の芳香族炭化水素環又は６員の芳香族複素環とが縮合環基を形成した二環式のものも含まれる。縮合環基を形成している６員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環等が挙げられる。縮合環基を形成している６員の芳香族複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。縮合環基を形成している二環式の「４～１０員の非アリールヘテロ環基」の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル等が挙げられる。 In addition, the "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group" refers to a fused ring group in which the 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group and a 6-membered aromatic hydrocarbon ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring are fused. It also includes bicyclic types that form . Examples of the 6-membered aromatic hydrocarbon ring forming the condensed ring group include a benzene ring and the like. Examples of the 6-membered aromatic heterocycle forming the condensed ring group include pyridine, pyrimidine, and pyridazine. Specific examples of the bicyclic "4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group" forming the condensed ring group include dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydropurinyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, dihydrobenzo Dioxanyl, isoindolyl, indazolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydronaphthyridinyl, and the like.

　「４～１０員の二価非アリールヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～２個の原子と、２～９個の炭素原子とで構成される２価の非アリールヘテロ環基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。環を構成する原子は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－のように酸化されたものを含んでもよい。「４～１０員の二価非アリールヘテロ環基」として、好ましくは、「４～６員の二価非アリールヘテロ環基」が挙げられる。「４～６員の二価非アリールヘテロ環基」の具体例としては、例えば、オキセタニレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフリレン、ピロリジニレン、イミダゾリジニレン、ピペリジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、ジオキソチオモルホリニレン、ヘキサメチレンイミニレン、オキサゾリジニレン、チアゾリジニレン、オキソイミダゾリジニレン、ジオキソイミダゾリジニレン、オキソオキサゾリジニレン、ジオキソオキサゾリジニレン、ジオキソチアゾリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニレン等が挙げられる。「４～１０員の二価非アリールヘテロ環基」としては、例えば、前記「４～６員の二価非アリールヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゼパニレン等が挙げられる。 "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group" means 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, and 2 to 9 carbon atoms. It refers to a divalent non-aryl heterocyclic group consisting of the following, and includes those having a partially unsaturated bond and those having a crosslinked structure. The atoms constituting the ring may include oxidized atoms such as -C(O)-, -S(O)-, and -SO 2 -. The "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group" preferably includes "4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group." Specific examples of the "4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group" include oxetanylene, azetidinylene, tetrahydrofurylene, pyrrolidinylene, imidazolidinylene, piperidinylene, morpholinylene, thiomorpholinylene, dioxothiomorpholinylene, etc. Nylene, hexamethylene iminilene, oxazolidinylene, thiazolidinylene, oxoimidazolidinylene, dioxoimidazolidinylene, oxooxazolidinylene, dioxooxazolidinylene, dioxothiazolidinylene, tetrahydrofuranylene, tetrahydro Examples include pyranylene. Examples of the "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group" include azepanylene, in addition to those listed as specific examples of the "4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group".

　また、「４～１０員の二価非アリールヘテロ環基」には、前記４～１０員の二価非アリールヘテロ環基と６員の芳香族炭化水素環又は６員の芳香族複素環とが縮合環基を形成した二環式のものも含まれる。縮合環基を形成している６員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環等が挙げられる。縮合環基を形成している６員の芳香族複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。縮合環基を形成している二環式の「４～１０員の二価非アリールヘテロ環基」の具体例としては、例えば、ジヒドロインドリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロプリニレン、ジヒドロチアゾロピリミジニレン、ジヒドロベンゾジオキサニレン、イソインドリレン、インダゾリレン、テトラヒドロキノリニレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロナフチリジニレン等が挙げられる。 In addition, the "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group" includes the above-mentioned 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group and a 6-membered aromatic hydrocarbon ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring. It also includes a bicyclic type in which the fused ring group is formed. Examples of the 6-membered aromatic hydrocarbon ring forming the condensed ring group include a benzene ring and the like. Examples of the 6-membered aromatic heterocycle forming the condensed ring group include pyridine, pyrimidine, and pyridazine. Specific examples of the bicyclic "4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group" forming the condensed ring group include dihydroindolylene, dihydroisoindolylene, dihydroprinylene, dihydrothiazolo Examples include pyrimidinylene, dihydrobenzodioxanylene, isoindolylene, indazolylene, tetrahydroquinolinylene, tetrahydroisoquinolinylene, and tetrahydronaphthyridinylene.

　「Ｃ６－１０アリール」は、炭素原子数が６～１０の芳香族炭化水素環基を意味する。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。 "C 6-10 aryl" means an aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of "C 6-10 aryl" include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like. Preferred is phenyl.

　また、「Ｃ６－１０アリール」には、前記Ｃ６－１０アリールとＣ４－６脂環式基又は５～６員の非アリールヘテロ環とが縮合環基を形成した二環式のものも含まれる。縮合環基を形成している二環式の「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
In addition, "C 6-10 aryl" refers to a bicyclic group in which the C 6-10 aryl and a C 4-6 alicyclic group or a 5- to 6-membered non-aryl heterocycle form a fused ring group. Also included. Specific examples of the bicyclic "C 6-10 aryl" forming a condensed ring group include the groups shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031

　「芳香族炭化水素環」とは、上記「Ｃ６－１０アリール」の環部分を意味する。 "Aromatic hydrocarbon ring" means the ring portion of the above "C 6-10 aryl".

　「５～１０員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～４個の原子を含む、単環式の５～７員の芳香族複素環の環状基、又は二環式の８～１０員の芳香族複素環の環状基を意味する。好ましくは、「５～７員の単環式のヘテロアリール」である。より好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、又はイソキノリルである。さらに好ましくは、ピリジルである。「５～７員の単環式のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。「５～１２員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、前記「５～７員の単環式のヘテロアリール」の具体例として挙げたものに加え、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。 "5- to 10-membered heteroaryl" means a monocyclic 5- to 7-membered aromatic group containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. It means a cyclic heterocyclic group or a bicyclic 8- to 10-membered aromatic heterocyclic group. Preferably, it is a "5- to 7-membered monocyclic heteroaryl." More preferred are pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, or isoquinolyl. More preferred is pyridyl. Specific examples of "5- to 7-membered monocyclic heteroaryl" include pyridyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, and triazinyl. , triazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like. Specific examples of "5- to 12-membered heteroaryl" include indolyl, indazolyl, chromenyl, quinolyl, isoquinolyl, in addition to those listed above as specific examples of "5- to 7-membered monocyclic heteroaryl". , benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl, and the like.

　「芳香族複素環」とは、上記「５～１２員のヘテロアリール」の環部分を意味する。 "Aromatic heterocycle" means the ring portion of the above "5- to 12-membered heteroaryl".

　「３～１０員のシクロアルカン」とは、炭素原子数３～１０の環状の飽和炭化水素を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれ、環上の一部が別の環と縮環していてもよい。「３～１０員のシクロアルカン」の具体例としては、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。 "3-10 membered cycloalkane" means a cyclic saturated hydrocarbon having 3-10 carbon atoms, including those with partially unsaturated bonds and those with a cross-linked structure, and A part of the ring may be condensed with another ring. Specific examples of the "3- to 10-membered cycloalkane" include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and the like.

　「６～１０員の芳香族炭化水素環」とは、炭素原子数６～１０の環状の芳香族炭化水素を意味し、環上の一部が別の環と縮環していてもよい。「６～１０員の芳香族炭化水素環」の具体例としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン等が挙げられる。 The term "6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring" means a cyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and a part of the ring may be fused with another ring. Specific examples of the "6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring" include, for example, a benzene ring and naphthalene.

　「５～１０員の芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～４個の原子を含む、単環式の４～７員の芳香族複素環、又は二環式の８～１２員の芳香族複素環を意味し、環上の一部が別の環と縮環していてもよい。好ましくは、「５～６員の芳香族複素環」、「５員の芳香族複素環」、又は「６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５～６員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。「５員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール等が挙げられる。「６員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。 "5- to 10-membered aromatic heterocycle" means a monocyclic 4- to 7-membered heterocycle containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. It means an aromatic heterocycle or a bicyclic 8- to 12-membered aromatic heterocycle, and a part of the ring may be fused with another ring. Preferred examples include "5- to 6-membered aromatic heterocycle," "5-membered aromatic heterocycle," and "6-membered aromatic heterocycle." Specific examples of the "5- to 6-membered aromatic heterocycle" include furan, thiophene, oxazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine. Specific examples of the "5-membered aromatic heterocycle" include pyrazole, furan, thiophene, oxazole, and the like. Specific examples of the "6-membered aromatic heterocycle" include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and the like.

　「６～１０員の二価芳香族炭化水素環基」は、炭素原子数が６～１０の単環式及び二環式の２価の芳香族炭化水素環基を意味する。「６～１０員の二価芳香族炭化水素環基」として、好ましくは、「６員の二価芳香族炭化水素環基」が挙げられる。「６～１０員の二価芳香族炭化水素環基」及び「６員の二価芳香族炭化水素環基」の具体例としては、例えば、２価のベンゼン環が挙げられる。 "6- to 10-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group" means monocyclic and bicyclic divalent aromatic hydrocarbon ring groups having 6 to 10 carbon atoms. The "6- to 10-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group" preferably includes a "6-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group." Specific examples of the "6- to 10-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group" and the "6-membered divalent aromatic hydrocarbon ring group" include, for example, a divalent benzene ring.

　「５～１０員の二価芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～４個の原子を含む、単環式の２価の５～７員の芳香族複素環の環状基、又は二環式の２価の８～１０員の芳香族複素環の環状基を意味する。好ましくは、「５～６員の二価芳香族複素環基」が挙げられ、より好ましくは、「５員の二価芳香族複素環基」が挙げられる。「５員の二価芳香族複素環基」の具体例としては、例えば、２価のピラゾール、２価のフラン、２価のチオフェン、２価のオキサゾール等が挙げられる。「５～１０員の二価芳香族複素環基」及び「５～６員の二価芳香族複素環基」としては、例えば、前記「５員の二価芳香族複素環基」の具体例として挙げたものに加え、２価のピリジン、２価のピリミジン、２価のピラジン、２価のピリダジン等が挙げられる。 "5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group" means a monocyclic divalent aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. or a bicyclic divalent 8- to 10-membered aromatic heterocyclic group. Preferably, a "5- to 6-membered divalent aromatic heterocyclic group" is mentioned, and more preferably a "5-membered divalent aromatic heterocyclic group" is mentioned. Specific examples of the "5-membered divalent aromatic heterocyclic group" include divalent pyrazole, divalent furan, divalent thiophene, and divalent oxazole. Examples of the "5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group" and "5- to 6-membered divalent aromatic heterocyclic group" include, for example, specific examples of the "5-membered divalent aromatic heterocyclic group" In addition to those listed above, examples include divalent pyridine, divalent pyrimidine, divalent pyrazine, and divalent pyridazine.

　「がん」とは、悪性腫瘍を意味し、癌、肉腫及び血液悪性腫瘍を包含する。「がん」の具体例としては、例えば、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆のう・胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、絨毛癌、絨毛上皮癌、尿路上皮癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉種、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、脊索腫様髄膜腫、神経上皮腫瘍、グリア神経細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、膠芽腫、脊索腫、筋上皮腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、滑膜肉腫、骨化性線維粘液腫瘍、副鼻腔類基底細胞がん、食道腺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺濾胞がん、胃腸間質腫瘍、膵臓未分化ラブドイド腫瘍、消化管ラブドイド腫瘍、腎髄質がん、子宮内膜がん、女性外陰領域の筋上皮腫類似腫瘍、大腸がん、及び中皮腫等が挙げられる。 "Cancer" means a malignant tumor, and includes cancer, sarcoma, and hematological malignant tumor. Specific examples of "cancer" include acoustic neuroma, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (monocytic, myeloblastoid, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic acute T-cell leukemia, basal cell carcinoma, gallbladder/cholangiocarcinoma, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bronchial carcinoma, cervical cancer, chondrosarcoma, choriocarcinoma, chorioepithelial carcinoma, urothelium Cancer, chronic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid (granulocytic) leukemia, chronic myeloid leukemia, colorectal cancer, cystadenocarcinoma, diffuse large B-cell lymphoma, abnormal changes in proliferative function (dysplasia) embryonal carcinoma, endometrial cancer, epithelial sarcoma, ependymocytoma, epithelial carcinoma, erythroleukemia, esophageal cancer, estrogen receptor-positive breast cancer, essential thrombocythemia, Ewing tumor, fibrosarcoma, follicular Lymphoma, germ cell testicular cancer, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, heavy chain disease, hemangioblastoma, liver cancer, hepatocellular carcinoma, hormone-insensitive prostate cancer, leiomyosarcoma, leukemia, liposarcoma , lung cancer, intralymphatic sarcoma, lymphangiosarcoma, lymphoblastic leukemia, lymphoma (Hodgkin and non-Hodgkin), malignancies and hyperproliferative tumors of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin and uterus. disorders, lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin, leukemia, lymphoma, medullary carcinoma, medulloblastoma, melanoma, meningioma, multiple myeloma, myeloid leukemia, myeloma, myxosarcoma, neuroblastoma tumor, NUT midline carcinoma (NMC), non-small cell lung cancer, oligodendrocytoma, oral cavity cancer, osteogenic sarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, papillary adenocarcinoma, papillary carcinoma, pinealoma, polycythemia vera , prostate cancer, rectal cancer, renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, sebaceous carcinoma, seminoma, skin cancer, small cell lung cancer, gastric cancer, squamous cell carcinoma, synovial tumor, sweat gland carcinoma , thyroid cancer, Waldenström macroglobulinemia, testicular cancer, uterine cancer, Wilms tumor, malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoid/rhabdoid tumor, schwannoma, chordomatoid meningioma , neuroepithelial tumors, glioneuronal tumors, craniopharyngiomas, glioblastomas, chordomas, myoepithelial tumors, extraosseous myxoid chondrosarcomas, synovial sarcomas, ossifying fibromyxoid tumors, and sinonasal basaloid tumors. esophageal adenocarcinoma, papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, gastrointestinal stromal tumor, undifferentiated rhabdoid tumor of the pancreas, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelium of the female vulvar region Examples include tumor-like tumors, colon cancer, and mesothelioma.

　本開示における「ＣＢＰ」及び「Ｐ３００」は、ともに、クロマチン制御に関与するヒストンアセチルトランスフェラ一ゼであり、両者はパラログの関係にある。「ＣＢＰ／Ｐ３００」は、「ＣＢＰ」及び「Ｐ３００」を意味する。ヒストンアセチルトランスフェラ一ゼとは、主として、しかし専らではないが、ヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上に存在するリジン残基にアセチル基を転移させる酵素である。ＣＢＰ及びＰ３００は、主として、しかし専らではないが、ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４をアセチル化する。特に、ヒストンＨ３については、主として、しかし専らではないが、リジン１８、リジン２７、リジン５６、リジン１２２（それぞれＨ３Ｋ１８、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ５６、Ｈ３Ｋ１２２）残基をアセチル化する。中でも、ヒストンＨ３Ｋ２７のアセチル化は、開いたクロマチンのマーカーとして知られており、遺伝子の発現調節において重要な役割を担う（Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ．２０１３　Ｊｕｌ；５８（７）：４３９－４５）。ヒストン以外の基質としては、ｐ５３（Ｃｅｌｌ．１９９７　Ａｕｇ；９０（４）：５９５－６０６）、ＭｙｏＤ（Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２０００　Ｎｏｖ；２７５（４４）：３４３５９－３４３６４）、ＳＴＡＴ３（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５　Ｊａｎ；３０７（５７０７）：２６９－２７３）、Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２０００　Ｊｕｌ；２７５（２７）：２０８５３－２０８６０）などが報告されている。本明細書では、「ＣＢＰ」及び「Ｐ３００」と表現した場合、タンパク質を通常意味するが、局面に応じて、それをコードする核酸または概念としての遺伝子を指すことがあり、当業者は、文脈に応じて適切に理解することができる。 "CBP" and "P300" in the present disclosure are both histone acetyltransferases involved in chromatin regulation, and are in a paralog relationship. "CBP/P300" means "CBP" and "P300". Histone acetyltransferases are enzymes that primarily, but not exclusively, transfer acetyl groups to lysine residues present on the amino-terminal tails of histone proteins. CBP and P300 primarily, but not exclusively, acetylate histones H2A, H2B, H3, H4. In particular, for histone H3, primarily, but not exclusively, lysine 18, lysine 27, lysine 56, and lysine 122 (H3K18, H3K27, H3K56, and H3K122, respectively) residues are acetylated. Among them, acetylation of histone H3K27 is known as a marker of open chromatin and plays an important role in regulating gene expression (J Hum Genet. 2013 Jul; 58 (7): 439-45). Substrates other than histones include p53 (Cell. 1997 Aug; 90 (4): 595-606), MyoD (J Biol Chem. 2000 Nov; 275 (44): 34359-34364), STAT3 (Science. 2005 Jan; 307(5707):269-273) and Androgen receptor (J Biol Chem. 2000 Jul; 275(27):20853-20860). In this specification, the expressions "CBP" and "P300" usually mean a protein, but depending on the situation, they may also refer to a nucleic acid encoding the same or a gene as a concept, and those skilled in the art will understand the context. can be understood appropriately.

　ＣＢＰおよびＰ３００の重要な機能ドメインとして、ＨＡＴドメイン、ブロモドメイン（ＢＲＤ）、ＣＨ１／ＣＨ２／ＣＨ３ドメイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　ｒｉｃｈ　ｄｏｍａｉｎｓ）、ＫＩＸドメインなどがある（Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ　Ｍｅｔａｂ．２０１６．１１９（１－２）：３７－４３）。ＨＡＴドメインは、主として、しかし専らではないが、ヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上に存在するリジン残基にアセチル基を転移させる活性を有するドメインである。ブロモドメインは、主として、しかし専らではないが、ヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上で認められるＮ－アセチル化リジン残基を認識するタンパク質ドメインである。 Important functional domains of CBP and P300 include HAT domain, bromodomain (BRD), CH1/CH2/CH3 domains (cysteine-histidine rich domains), and KIX domains (Mol Genet Metab. 2016.119 (1-2) ): 37-43). HAT domains are domains that primarily, but not exclusively, have the activity of transferring acetyl groups to lysine residues present on the amino-terminal tails of histone proteins. Bromodomains are protein domains that recognize primarily, but not exclusively, N-acetylated lysine residues found on the amino-terminal tails of histone proteins.

　本明細書において使用される用語「ＣＢＰ」は、別段の指定がない限り、霊長類（例えばヒト）ならびにげっ歯類（例えばマウスおよびラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然ＣＢＰを指す。この用語は、プロセシングされていないＣＢＰおよび細胞におけるプロセシングから生じるＣＢＰの任意の形態を包含する。この用語は、ＣＢＰの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。ヒトＣＢＰは、ＵｎｉＰｒｏｔ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ：Ｑ９２７９３として登録されている。ヒトＣＢＰの代表的なアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ　Ｑ９２７９３－１（配列番号１）又はＵｎｉＰｒｏｔ　Ｑ９２７９３－２（配列番号２）で示される。 As used herein, the term "CBP" refers to any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans) and rodents (e.g., mice and rats), unless otherwise specified. Refers to any natural CBP. The term encompasses unprocessed CBP and any form of CBP that results from processing in the cell. The term also encompasses naturally occurring variants of CBP, such as splice variants or allelic variants. Human CBP is registered as UniProt Accession Number: Q92793. A representative amino acid sequence of human CBP is shown as UniProt Q92793-1 (SEQ ID NO: 1) or UniProt Q92793-2 (SEQ ID NO: 2).

　本明細書において使用される用語「Ｐ３００」は、別段の指定がない限り、霊長類（例えばヒト）ならびにげっ歯類（例えばマウスおよびラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然Ｐ３００を指す。この用語は、プロセシングされていないＰ３００および細胞におけるプロセシングから生じるＰ３００の任意の形態を包含する。この用語は、Ｐ３００の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。ヒトＰ３００は、ＵｎｉＰｒｏｔ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ：Ｑ０９４７２として登録されている。ヒトＰ３００の代表的なアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ　Ｑ０９４７２－１（配列番号３）で示される。 As used herein, the term "P300" is derived from any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans) and rodents (e.g., mice and rats), unless otherwise specified. Refers to any natural P300. The term encompasses unprocessed P300 and any form of P300 that results from processing in the cell. The term also encompasses naturally occurring variants of P300, such as splice variants or allelic variants. Human P300 is registered as UniProt Accession Number: Q09472. A representative amino acid sequence of human P300 is shown as UniProt Q09472-1 (SEQ ID NO: 3).

　「ＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤」とは、ＣＢＰ及び／又はＰ３００を不活性化、活性低下、及び／又は発現低下させる物質である。「ＣＢＰ／Ｐ３００の発現低下」は、転写前のレベル（例えば、ゲノムの段階）、転写レベル、転写後調節のレベル、翻訳レベル、翻訳後修飾のレベル等のいかなる段階で作用するものであってもよい。「ＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤」として、好ましくは、ＨＡＴ阻害剤及びＢＲＤ阻害剤であり、より好ましくは、ＨＡＴ阻害剤である。 A "CBP/P300 inhibitor" is a substance that inactivates, reduces activity, and/or reduces expression of CBP and/or P300. "Reduction of CBP/P300 expression" may act at any stage, including the pre-transcriptional level (e.g., genome stage), transcriptional level, post-transcriptional regulation level, translational level, and post-translational modification level. Good too. The "CBP/P300 inhibitor" is preferably a HAT inhibitor or a BRD inhibitor, more preferably a HAT inhibitor.

　「ＨＡＴ阻害剤」とは、ＣＢＰ及び／又はＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラ一ゼ（ＨＡＴ）活性を阻害する化合物である。ヒストンアセチルトランスフェラ一ゼ活性の検出においては、例えば、ヒストンアセチルトランスフェラ一ゼ反応時に副産物として生成するＣｏＡ－ＳＨを蛍光で検出する方法（例えば、Ｇａｏ　Ｔ．ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ．２０１３；９８１：２２９－３８）、ラジオアイソ卜一プで検出する方法（例えば、Ｌａｕ　ＯＤ　ｅｔ　ａｌ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２０００；２７５（２９）：２１９５３－９）、アセチル化されたヒストンペプチドをＴＲ－ＦＲＥＴ法によって検出する方法（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ＬＡＮＣＥ　Ｕｌｔｒａ製品やＡｌｐｈａＬＩＳＡ製品）、及びＮＡＤＨにより検出する方法（例えば、Ｂｅｒｎｄｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００５；３６（４）：３２１－３１）等を利用することができる。ＨＡＴ阻害剤としては、ＷＯ２０１６／０４４７７０、ＷＯ２０１６／０４４７７１、ＷＯ２０１６／０４４７７７、ＷＯ２０１８／２３５９６６、ＷＯ２０１９／１１１９８０、ＷＯ２０１９／０４９０６１、ＷＯ２０１９／１６１１６２、ＷＯ２０１９／１６１１５７、ＷＯ２０１９／２０１２９１、ＷＯ２０２０／１０８５００に開示されている化合物が挙げられる。 "HAT inhibitor" is a compound that inhibits the histone acetyltransferase (HAT) activity of CBP and/or P300. In the detection of histone acetyltransferase activity, for example, a method of detecting CoA-SH produced as a byproduct during the histone acetyltransferase reaction using fluorescence (for example, Gao T. et al. Methods Mol Biol. 2013; 981:229-38), a radioisotope detection method (for example, Lau OD et al. J Biol Chem. 2000;275(29):21953-9), and TR-FRET detection of acetylated histone peptides. (e.g., PerkinElmer's LANCE Ultra products and AlphaLISA products) and NADH detection methods (e.g., Berndsen et al. Methods. 2005; 36 (4): 321-31). Can be done. As HAT inhibitors, WO2016/044770, WO2016/044771, WO2016/044777, WO2018/235966, WO2019/111980, WO2019/049061, WO2019/161162, WO2019/161157, WO2 Disclosed in 019/201291, WO2020/108500 Examples include compounds.

　「ＢＲＤ阻害剤」とは、ＣＢＰ及び／又はＰ３００のブロモドメイン（ＢＲＤ）の機能を阻害する化合物である。ブロモドメインの機能の検出においては、例えば、ブロモドメインとアセチル化リジン残基の結合をＴＲ－ＦＲＥＴ法によって検出する方法（例えば、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ．２０２０；４１（２）：２８６－２９２）等を利用することができる。ＢＲＤ阻害剤としては、ＷＯ２０１７／２０５５３８、ＷＯ２０１６／０８６２００、ＷＯ２０１８／０７３５８６、ＷＯ２０１９／０５５８７７、ＷＯ２０１７／１４０７２８、ＷＯ２０１９／１９１６６７、ＷＯ２０１９／１９５８４６に開示されている化合物が挙げられる。 "BRD inhibitor" is a compound that inhibits the function of CBP and/or P300 bromodomain (BRD). In detecting the function of bromodomain, for example, a method of detecting the binding between bromodomain and acetylated lysine residue by TR-FRET method (for example, Acta Pharmacol Sin. 2020; 41 (2): 286-292), etc. can be used. Examples of BRD inhibitors include compounds disclosed in WO2017/205538, WO2016/086200, WO2018/073586, WO2019/055877, WO2017/140728, WO2019/191667, and WO2019/195846.

　ヒストンアセチルトランスフェラ一ゼ（ＨＡＴ）活性とは、基質となるタンパク質のリジン残基にアセチル基を転移させる酵素活性である。基質としては、例えば、ヒストンタンパク質やｐ５３が挙げられる。 Histone acetyltransferase (HAT) activity is an enzyme activity that transfers acetyl groups to lysine residues of proteins that serve as substrates. Examples of the substrate include histone proteins and p53.

　ブロモドメインとは、Ｎ－アセチル化リジン残基を認識するタンパク質ドメインである。Ｎ－アセチル化リジン残基は、例えば、ヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上で認められる。 A bromodomain is a protein domain that recognizes N-acetylated lysine residues. N-acetylated lysine residues are found, for example, on the amino-terminal tails of histone proteins.

　式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）又は（７）で表される本開示の化合物において、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、ａ、ｂ、環Ｑ及びＺの好ましいものは以下のとおりであるが、本開示の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。 In the compound of the present disclosure represented by formula (1), (2), (3), (4), (5), (6) or (7), A, B, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e , R 7f , R 8 , R 9a , R 9b , a, b, ring Q and Preferred Z is as follows, but the technical scope of the present disclosure is not limited to the range of compounds listed below.

　Ａの好ましい態様としては、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、又はＳ（＝Ｏ）２が挙げられる。 Preferred embodiments of A include CR 6a R 6b , C=O, C=CH 2 , or S(=O) 2 .

　Ａのより好ましい態様としては、ＣＲ６ａＲ６ｂ又はＣ＝Ｏが挙げられる。 More preferred embodiments of A include CR 6a R 6b or C═O.

　Ａのさらに好ましい態様としては、ＣＲ６ａＲ６ｂが挙げられる。 More preferred embodiments of A include CR 6a R 6b .

　Ａのさらにより好ましい態様としては、ＣＦ２が挙げられる。 An even more preferred embodiment of A is CF 2 .

　Ｂの好ましい態様としては、下記式（Ｂ－１）が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表す］
　Ｂのより好ましい態様としては、下記式（Ｂ－２）、（Ｂ－３）又は（Ｂ－４）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表す］ A preferred embodiment of B includes the following formula (B-1).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring]
More preferred embodiments of B include the following formulas (B-2), (B-3), or (B-4).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring]

　Ｒ１の好ましい態様としては、Ｃ１－６アルキル　、又はＣ３－１０脂環式基（該アルキル、又は脂環式基は、同一又は異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられる。 A preferred embodiment of R 1 is a C 1-6 alkyl or a C 3-10 alicyclic group (the alkyl or alicyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms). good).

　Ｒ１のより好ましい態様としては、Ｃ１－６アルキル　、又はＣ３－１０脂環式基（該アルキル、又は脂環式基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 1 is a C 1-6 alkyl or a C 3-10 alicyclic group (the alkyl or alicyclic group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms). can be mentioned.

　Ｒ１のさらに好ましい態様としては、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－３アルキルが挙げられる。
　Ｒ１のさらにより好ましい態様としては、ＣＦ３が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 1 is C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorines.
An even more preferred embodiment of R 1 is CF 3 .

　Ｒ２ａ及びＲ２ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して、同一又は異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂの別の好ましい態様としては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキレン、又は４～６員の二価非アリールヘテロ環基（該シクロアルキレン、又は二価非アリールヘテロ環基は、同一又は異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を形成する場合が挙げられる。 Preferred embodiments of R 2a and R 2b include C 1-6 alkyl, each of which may be independently substituted with 1 to 3 halogen atoms, which may be the same or different.
Another preferred embodiment of R 2a and R 2b is that the carbon atom to which R 2a and R 2b are bonded together is C 3-6 cycloalkylene or a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocycle. Examples include the case where a group is formed (the cycloalkylene or divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, which are the same or different).

　Ｒ２ａ及びＲ２ｂの別の好ましい態様としては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキレン、又は４～６員の二価非アリールヘテロ環基（該シクロアルキレン、又は二価非アリールヘテロ環基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成する場合が挙げられる。 Another preferred embodiment of R 2a and R 2b is that the carbon atom to which R 2a and R 2b are bonded together is C 3-6 cycloalkylene or a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocycle. Examples include the case where a group is formed (the cycloalkylene or divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms).

　Ｒ３の好ましい態様としては、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ３－１０脂環式基、又は４～１０員の非アリールヘテロ環基（該アリール、ヘテロアリール、脂環式基又は非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 Preferred embodiments of R 3 include C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-10 alicyclic group, or 4-10 membered non-aryl heterocyclic group (such as aryl, heteroaryl, alicyclic group) The cyclic group or the non-aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl).

　Ｒ３のより好ましい態様としては、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 3 is C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). or a 5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) can be mentioned.

　Ｒ３のさらに好ましい態様としては、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 3 is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl (the heteroaryl is the same or different 1-3 atoms selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-6 alkyl). may be substituted with a substituent).

　Ｒ３のさらにより好ましい態様としては、４－フルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、４－クロロフェニル、３－フルオロ－２－チエニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルが挙げられ、より好ましくは、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルが挙げられ、別の好ましい態様としては４－フルオロフェニルが挙げられる。 Even more preferred embodiments of R 3 include 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-fluoro-2-thienyl, or 4-fluoro-2-pyridyl. More preferred are 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl, and another preferred embodiment is 4-fluorophenyl.

　Ｒ４の好ましい態様としては、単結合、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）　、又は４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 Preferred embodiments of R 4 include a single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ), C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl) , or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with up to 3 substituents).

　Ｒ４のより好ましい態様としては、単結合、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 More preferred embodiments of R 4 include a single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ), or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents).

　Ｒ４のさらに好ましい態様としては、４～６員の二価非アリールヘテロ環基が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 4 is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group.

　Ｒ４のさらにより好ましい態様としては、アゼチジニレンが挙げられる。 An even more preferred embodiment of R 4 is azetidinylene.

　Ｒ４の別のさらに好ましい態様としては、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 Another more preferred embodiment of R 4 is C 1-6 alkylene (the alkylene is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ) may be mentioned.

　Ｒ５の好ましい態様としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、－ＳＯ２Ｒ７ｄ又は－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 Preferred embodiments of R 5 include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, cyano, -NR 7b R 7c , -SO 2 R 7d or -CONR 7e R 7f , C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), C 1-6 alkenyl (the alkenyl is a halogen atom) , C 1-6 alkyl, hydroxyl group and -NR 11 R 12 ), C 1-6 alkynyl (the alkynyl is may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ), C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), C 3-10 alicyclic group (The alicyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ), C 6 -10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), 5 to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) may be substituted with a group).

　Ｒ５のより好ましい態様としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、－ＳＯ２Ｒ７ｄ又は－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 More preferred embodiments of R 5 include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, cyano, -NR 7b R 7c , -SO 2 R 7d or -CONR 7e R 7f , C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom, may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, hydroxyl group and -NR 11 atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (The non-aryl heterocyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ). .

　Ｒ５のさらに好ましい態様としては、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は４～６員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 More preferred embodiments of R 5 include cyano, C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ). ), or a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 selected substituents, the same or different).

　Ｒ５のさらにより好ましい態様としては、Ｃ１－3アルキル、メチル基、又はオキセタンが挙げられる。 Even more preferred embodiments of R 5 include C 1-3 alkyl, methyl group, or oxetane.

　Ｒ６ａ及びＲ６ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して、フッ素原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 In a preferred embodiment, R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom or a C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 1-6 selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1-6 alkyl). (optionally substituted with three substituents).

　Ｒ６ａ及びＲ６ｂのより好ましい態様としては、それぞれ独立して、フッ素原子、又はメチル基が挙げられる。 More preferred embodiments of R 6a and R 6b each independently include a fluorine atom or a methyl group.

　Ｒ６ａ及びＲ６ｂのさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、フッ素原子が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 6a and R 6b each independently includes a fluorine atom.

　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 Preferred embodiments of R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e and R 7f each independently include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom and a C 1-6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of).

　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆのより好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基が挙げられる。 More preferred embodiments of R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e and R 7f each independently include a hydrogen atom or a methyl group.

　Ｒ８の好ましい態様としては、水素原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 A preferred embodiment of R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). ) can be mentioned.

　Ｒ８のより好ましい態様としては、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 8 is C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). good).

　Ｒ８のさらに好ましい態様としては、メチル基が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 8 is a methyl group.

　Ｒ９ａ及びＲ９ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 In a preferred embodiment, R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or (optionally substituted with 1 to 3 different substituents).

　Ｒ９ａ及びＲ９ｂのより好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン原子が挙げられる。 A more preferable embodiment of R 9a and R 9b each independently includes a halogen atom.

　Ｒ９ａ及びＲ９ｂのさらに好ましい態様としては、フッ素原子が挙げられる。 A more preferred embodiment of R 9a and R 9b is a fluorine atom.

　Ｒ１０の好ましい態様としては、Ｃ１－６アルキルが挙げられる。 A preferred embodiment of R 10 includes C 1-6 alkyl.

　Ｒ１１及びＲ１２の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルが挙げられる。 Preferred embodiments of R 11 and R 12 each independently include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.

　Ｒ１１及びＲ１２の別の好ましい態様としては、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成する場合が挙げられる。 Another preferred embodiment of R 11 and R 12 is that when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl, these together with the nitrogen atom bonded to each form 3 Examples include the case where a ~8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group is formed.

　環Ｑの好ましい態様としては、６～１０員の芳香族炭化水素環（該芳香族炭化水素環は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 A preferred embodiment of ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring has 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl). may be substituted with a substituent).

　環Ｑのより好ましい態様としては、ベンゼン環が挙げられる。 A more preferable embodiment of ring Q is a benzene ring.

　Ｚの好ましい態様としては、－Ｏ－、６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）
　Ｚのより好ましい態様としては、４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｚのさらに好ましい態様としては、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。 Preferred embodiments of Z include -O-, a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 selected substituents), 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is a halogen atom, C 1 -6 alkyl and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), or a 4 to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the The divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 )
A more preferred embodiment of Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group may be substituted with a halogen atom, a C 1 -6 alkyl and -NR 11 R 12 which may be substituted with 1 to 3 same or different substituents.
A further preferred embodiment of Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (which may be substituted with 1 to 3 same or different substituents).

　Ｚのさらにより好ましい態様としては、ピラゾールが挙げられる。 An even more preferred embodiment of Z is pyrazole.

　ａの好ましい態様としては、０、１、又は２が挙げられる。 Preferable embodiments of a include 0, 1, or 2.

　ａのより好ましい態様としては、１、又は２が挙げられる。 More preferable embodiments of a include 1 and 2.

　ａのさらに好ましい態様としては、１が挙げられる。 A more preferable embodiment of a is 1.

　ｂの好ましい態様としては、１、又は２が挙げられる。 Preferred embodiments of b include 1 and 2.

　ｂのより好ましい態様としては、１が挙げられる。 A more preferable embodiment of b includes 1.

　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
　（Ａ）
　Ａが、ＣＦ２、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、又はＣ＝Ｏであり、
　Ｂが、下記式（Ｂ－１）：　

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表す］であり、
　環Ｑが、６～１０員の芳香族炭化水素環（該芳香族炭化水素環は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｚが、－Ｏ－、６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキレン、又は４～６員の二価非アリールヘテロ環基（該シクロアルキレン、又は二価非アリールヘテロ環基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成し、
　Ｒ３が、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４が、単結合、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）　、又は４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、－ＳＯ２Ｒ７ｄ又は－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆが、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (A).
(A)
A is CF2 , C(F) CH3 , or C=O,
B is the following formula (B-1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring],
Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl) ), and
Z is -O-, a 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group is the same group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12) ; or may be substituted with 1 to 3 different substituents), a 5 to 10 membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, a C 1-6 alkyl -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl The heterocyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
R 1 is C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorines,
R 2a and R 2b together with the carbon atom to which they are bonded represent C 3-6 cycloalkylene or a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the cycloalkylene or divalent non-aryl heterocyclic group). The aryl heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms),
R 3 is C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 4 is a single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) , C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or 4 to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group contains 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a substituent),
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, cyano, -NR 7b R 7c , -SO 2 R 7d or -CONR 7e R 7f , C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom, a C 1-6 alkyl , hydroxyl group and -NR 11 R 12 ), C 1-6 alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1- 6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), C 1-6 alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), C 1-6 alkoxy (the alkoxy is a halogen atom) , C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of The formula group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), C 6-10 aryl ( The aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ), a 5- to 10-membered hetero aryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ), or 4- 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), and
R 7b , R 7c , R 7d , R 7e and R 7f are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl is selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; here, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , each of which, together with the nitrogen atom to which it is bonded, may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
　（Ｂ）
　Ａが、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏであり、
　Ｂが、下記式（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、又は（Ｂ－４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表し、
　ａが、０、１、又は２であり、
　ｂが、１、又は２であり、
　Ｒ８が、水素原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である］であり、
　環Ｑが、６～１０員の芳香族炭化水素環（該芳香族炭化水素環は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｚが、－Ｏ－、５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１が、ＣＦ３であり、
　Ｒ３が、４－フルオロフェニルであり、
　Ｒ４が、単結合、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）　、又は４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、－ＳＯ２Ｒ７ｄ又は－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆが、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (B).
(B)
A is CF 2 or C=O,
B is the following formula (B-2), (B-3), or (B-4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring,
a is 0, 1, or 2,
b is 1 or 2,
R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) ) and
R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1-6 alkyl); ), which may be substituted with 2 substituents)
Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl) ), and
Z is -O-, a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with a halogen atom, a C 1- (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of 6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
R 1 is CF 3 ,
R 3 is 4-fluorophenyl,
R 4 is a single bond, C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) , C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or 4 to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group contains 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a substituent),
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, cyano, -NR 7b R 7c , -SO 2 R 7d or -CONR 7e R 7f , C 1-6 alkyl (the alkyl is a halogen atom, a C 1-6 alkyl , hydroxyl group and -NR 11 R 12 ), C 1-6 alkenyl (the alkenyl is a halogen atom, C 1- 6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), C 1-6 alkynyl (the alkynyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents), C 1-6 alkoxy (the alkoxy is a halogen atom) , C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of The formula group may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), C 6-10 aryl ( The aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ), a 5- to 10-membered hetero aryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ), or 4- 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), and
R 7b , R 7c , R 7d , R 7e and R 7f are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl is selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; here, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , each of which, together with the nitrogen atom to which it is bonded, may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（２）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
　（Ｃ）
　Ａが、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏであり、
　Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
　Ｚが、４～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　水素原子、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃが、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (2) includes the following (C).
(C)
A is CF 2 or C=O,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
Z is a 4- to 10-membered divalent aromatic ring group ( the divalent aromatic ring group is the same or different 1- to (optionally substituted with 3 substituents), or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 12 ),
R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), and
R 5 is
hydrogen atom,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), and
R 7b and R 7c are each independently,
a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（２）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
　Ａが、ＣＦ２であり、
　Ｚが、４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃが、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (2) includes the following (D).
A is CF 2 ,
Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); (optionally substituted with 1 to 3 substituents), or a 5 to 10 membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and - NR 11 R 12 ), which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), and
R 5 is
hydrogen atom,
halogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), and
R 7b and R 7c are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) (optionally substituted with a group),
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（３）で表される化合物の１つの態様としては、以下が挙げられる。
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（３）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
　Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
　Ｒ４が、４～６員の二価非アリールヘテロ環基であり、
　Ｒ５が、
　Ｃ１－３アルキル、又は
　４～６員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル及びからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (3) includes the following.
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), which may be substituted with
R5 is
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), which may be replaced with
R 7b and R 7c are each independently,
represents a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents the same or different selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may each be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group].
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
One embodiment of the compound represented by formula (3) includes the following (E).
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
R 4 is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 5 is
C 1-3 alkyl, or a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) optionally substituted with a group),
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（３）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
　Ｒ４が、アゼチジニレンであり、
　Ｒ５が、
　メチル、又は
　オキセタニルである、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (3) includes the following (F).
R 4 is azetidinylene,
R 5 is
Methyl or oxetanyl,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（４）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｇ）が挙げられる。
　Ａが、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏであり、
　Ｚが、
　６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　水素原子、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ８が、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (4) includes the following (G).
A is CF 2 or C=O,
Z is
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a substituent), or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or C 3-10 cyclo alkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 5 is
hydrogen atom,
Cyano,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group consisting of 1 to 3 same or different members selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with a substituent),
R 8 is C 1-6 alkyl,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（４）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｇ）が挙げられる。
　Ａが、ＣＦ２であり、
　Ｚが、４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　水素原子、
　水酸基、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ（Ｒ７ｄが、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である）
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ８が、メチル基であり、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (4) includes the following (G).
A is CF 2 ,
Z is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different 1 to 3 members selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); (optionally substituted with a substituent) or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group consists of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 (optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group),
R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or C 3-10 cyclo alkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 5 is
hydrogen atom,
hydroxyl group,
-SO 2 R 7d (R 7d is C 1-6 alkyl (the alkyl is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) (also good)
Cyano,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group consisting of 1 to 3 same or different members selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with a substituent),
R 8 is a methyl group,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（５）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｈ）が挙げられる。
　Ｒ４が、
　単結合、又は
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　シアノである、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (5) includes the following (H).
R 4 is
a single bond, or C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 5 is
C 1-6 alkyl or cyano,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（５）で表される化合物の１つの態様としては、以下が挙げられる。
　式中、
　Ｒ４は、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ５は、
　水素原子、
　水酸基、
　シアノ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
　水素原子、又は
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (5) includes the following.
During the ceremony,
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), which may be substituted with
R5 is
hydrogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
-SO 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) - optionally substituted with 3 substituents),
R 7d , R 7e , and R 7f are each independently,
represents a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents the same or different selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（５）で表される化合物の１つの態様としては、以下が挙げられる。
　Ｒ５が、
　水酸基、
　－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
　Ｃ１－６アルキル、又は
　シアノであり、
　Ｒ７ｄが、Ｃ１－６アルキルである、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (5) includes the following.
R 5 is
hydroxyl group,
-SO 2 R 7d ,
C 1-6 alkyl or cyano,
R 7d is C 1-6 alkyl;
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（５）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｉ）が挙げられる。
　Ｒ４が、
　単結合であり、
　Ｒ５が、
　メチル基、又は
　シアノである、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (5) includes the following (I).
R 4 is
It is a single bond,
R 5 is
Methyl group or cyano,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（５）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｊ）が挙げられる。
　Ｒ４が、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　メチル基、又は
　シアノである、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (5) includes the following (J).
R 4 is
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 5 is
Methyl group or cyano,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（６）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｋ）が挙げられる。
　Ａが、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏであり、
　Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
　Ｚが、
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　水素原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、ハロゲン原子であり、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (6) includes the following (K).
A is CF 2 or C=O,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
Z is
4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different 1-3 selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of 12 ),
R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), and
R 5 is
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (optionally substituted with ~3 substituents),
R 9a and R 9b are halogen atoms,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（６）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｌ）が挙げられる。
　Ａが、ＣＦ２であり、
　Ｚが、
　５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４が、
　単結合、
　Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５が、
　水素原子、
　シアノ、
　－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
　Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
　４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、フッ素原子であり、
　Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (6) includes the following (L).
A is CF 2 ,
Z is
5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is composed of 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a substituent),
R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), or 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), and
R 5 is
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (optionally substituted with ~3 substituents),
R 9a and R 9b are fluorine atoms,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; here, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may each be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（７）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｍ）が挙げられる。
　Ｒ３は、４－フルオロフェニルを表し、
　Ｒ４が、
　４～６員の二価非アリールヘテロ環基であり、
　Ｒ５が、
　Ｃ１－３アルキル、又は
　４～６員の非アリールヘテロ環基である、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (7) includes the following (M).
R 3 represents 4-fluorophenyl,
R 4 is
a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 5 is
C 1-3 alkyl, or a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（７）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｎ）が挙げられる。
　Ｒ３は、４－フルオロフェニルを表し、
　Ｒ４が、
　アゼチジニレンであり、
　Ｒ５が、
　メチルである、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (7) includes the following (N).
R 3 represents 4-fluorophenyl,
R 4 is
is azetidinylene,
R 5 is
is methyl,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（７）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｏ）が挙げられる。
　Ｒ３は、４－フルオロフェニルを表し、
　Ｒ４が、
　アゼチジニレンであり、
　Ｒ５が、
　オキセタニルである、
　化合物又はその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by formula (7) includes the following (O).
R 3 represents 4-fluorophenyl,
R 4 is
is azetidinylene,
R 5 is
is oxetanil,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　本開示の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。その投与スケジュールとしては、例えば単回投与、１日１回３日間連日投与、又は１日２回１週間連続投与、等を挙げることができる。さらに上記記載の各投与方法を、約１日間～約６０日間の間隔をあけて繰り返すこともできる。　 The administration route of the compound of the present disclosure may be oral administration, parenteral administration, or rectal administration, and the daily dosage varies depending on the type of compound, administration method, patient's condition, age, etc. For example, in the case of oral administration, it is usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg of human or mammalian body weight, and can be administered in one to several divided doses. In the case of parenteral administration such as intravenous injection, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg of human or mammalian body weight can be administered. Examples of the administration schedule include single administration, once a day for three consecutive days, or twice a day for one week. Furthermore, each of the administration methods described above can be repeated at intervals of about 1 day to about 60 days.　

　本開示の化合物は、非経口投与又は経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。 The compounds of the present disclosure can be administered parenterally or orally, either directly or formulated using a suitable dosage form. Examples of dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and poultices. The formulation is manufactured by a known method using pharmaceutically acceptable additives. Additives include excipients, disintegrants, binders, flow agents, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, and sweeteners, depending on the purpose. , fragrance, etc. can be used. Specifically, for example, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin Examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.

　以下に、式（１）～（７）で表される本開示の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本開示の化合物の製造法は、これらに限定されるものではない。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、塩を形成していてもよい。 Hereinafter, methods for producing the compounds of the present disclosure represented by formulas (1) to (7) will be explained with examples, but the methods for producing the compounds of the present disclosure are not limited to these. The compounds used in the following production methods may form salts as long as they do not interfere with the reaction.

　本開示の化合物は、公知化合物を出発原料として、例えば以下の製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの方法、若しくはそれらに準じた方法又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。 The compounds of the present disclosure can be produced by using known compounds as starting materials, for example, by the following production methods A, B, C, and D, or by methods analogous thereto, or by appropriately combining synthesis methods well known to those skilled in the art. Can be done.

　製造法Ａ
　式（１）で表される化合物のうち、ＡがＣＦ２であり、Ｑがベンゼン環である化合物（１－１１）は、例えば下記の製法により製造することができる。
　［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、前記〔項１〕と同義である。］ Manufacturing method A
Among the compounds represented by formula (1), the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can be produced, for example, by the following method.
[Wherein, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above. ]

　工程１－１：化合物（１－３）の製造工程
　化合物（１－３）は、不活性溶媒中、化合物（１－１）と化合物（１－２）とを還元剤の存在下で反応させることにより製造される。 Step 1-1: Manufacturing process of compound (1-3) Compound (1-3) is produced by reacting compound (1-1) and compound (1-2) in an inert solvent in the presence of a reducing agent. Manufactured by

　還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。 Specific examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and the like.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile , acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and the like.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 0°C to 25°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　工程１－２：化合物（１－５）の製造工程
　化合物（１－５）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１－３）と化合物（１－４）を用いたアミド化反応によって製造される。 Step 1-2: Manufacturing step of compound (1-5) Compound (1-5) is subjected to an amidation reaction using compound (1-3) and compound (1-4) in an inert solvent in the presence of a base. Manufactured by.

　塩基の具体例としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and N,N-dimethylpropylene urea.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２５℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　工程１－３：化合物（１－６）の製造工程
　化合物（１－６）は、化合物（１－５）のベンジル基を脱保護することにより製造される。例えば、水素雰囲気下でのパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元等が適用される。 Step 1-3: Production step of compound (1-6) Compound (1-6) is produced by deprotecting the benzyl group of compound (1-5). For example, catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium/carbon or palladium hydroxide/carbon in a hydrogen atmosphere is applied.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C, preferably 0°C to 25°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　工程１－４：化合物（１－８）の製造工程
　化合物（１－８）は、不活性溶媒中、酸存在下、市販の化合物（１－７）と１，２－エタンジチオールを反応させることにより製造される。 Step 1-4: Manufacturing process of compound (1-8) Compound (1-8) is produced by reacting commercially available compound (1-7) with 1,2-ethanedithiol in an inert solvent in the presence of an acid. Manufactured by.

　酸の具体例としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ｐ－トルエンスルホン酸、過塩素酸、塩化アルミニウム等が挙げられる。 Specific examples of acids include boron trifluoride diethyl ether complex, p-toluenesulfonic acid, perchloric acid, aluminum chloride, and the like.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and N,N-dimethylpropylene urea.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは３０分から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 0°C to 25°C. The reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

　工程１－５：化合物（１－９）の製造工程
　化合物（１－９）は、不活性溶媒中、化合物（１－８）と臭素化剤及びフッ素化剤を反応させることにより製造される。 Step 1-5: Production step of compound (1-9) Compound (1-9) is produced by reacting compound (1-8) with a brominating agent and a fluorinating agent in an inert solvent.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and N,N-dimethylpropylene urea.

　臭素化剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン等が挙げられる。 Specific examples of the brominating agent include N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, and the like.

　フッ素化剤の具体例としては、例えば、フッ化水素ピリジン、フッ化カリウム、フッ化セシウム、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等が挙げられる。 Specific examples of the fluorinating agent include pyridine hydrogen fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, (diethylamino)sulfur trifluoride, and the like.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２５℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　工程１－６：化合物（１－１０）の製造工程
　化合物（１－１０）は、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物（１－６）と化合物（１－９）を用いた光延反応により製造される。 Step 1-6: Manufacturing step of compound (1-10) Compound (1-10) is prepared using Mitsunobu's method using compound (1-6) and compound (1-9) in an inert solvent in the presence of Mitsunobu's reagent. Manufactured by reaction.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.

　光延試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸イソプロピル（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、シアノメチレントリメチルホスホラン（角田試薬）も用いることが可能である。 Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate (DEAD), isopropyl azodicarboxylate (DIAD), N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc. Cyanomethylenetrimethylphosphorane (Kakuda Reagent) can also be used.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　工程１－７：化合物（１－１１）の製造工程
　化合物（１－１１）は、不活性溶媒中、化合物（１－１０）に種々のカップリング試薬を用いたパラジウム触媒的クロスカップリング反応を行うことにより製造される。 Step 1-7: Production step of compound (1-11) Compound (1-11) is produced by subjecting compound (1-10) to a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using various coupling reagents in an inert solvent. Manufactured by doing.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.

　パラジウム試薬の具体的例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。 Specific examples of palladium reagents include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), bis(dibenzylideneacetone)palladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), bis(tri-tert-butyl phosphine) palladium (0), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium (II) dichloride, and the like.

　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。 Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.

　カップリング試薬の具体例としては、例えば、Ｚが結合したボロン酸、Ｚが結合したボロン酸ピナコールエステル等が挙げられる。 Specific examples of the coupling reagent include, for example, Z-bonded boronic acid, Z-bonded boronic acid pinacol ester, and the like.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２５℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。
　製造法Ｂ
　式（１）で表される化合物のうち、ＡがＣＦ２であり、Ｑがベンゼン環である化合物（１－１１）は、下記の製法によっても製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、前記〔項１〕と同義である。Ｗは、ハロゲン原子を示す。］ The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
Manufacturing method B
Among the compounds represented by formula (1), the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can also be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 [Wherein, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above. W represents a halogen atom. ]

　工程２－１：化合物（２－１）の製造工程
　化合物（２－１）は、不活性溶媒中、化合物（１－３）にアミド化剤を反応させることにより製造される。 Step 2-1: Production step of compound (2-1) Compound (2-1) is produced by reacting compound (1-3) with an amidating agent in an inert solvent.

　アミド化剤の具体例としては、例えば、クロロアセチルクロリド、ブロモアセチルクロリド、クロロ酢酸無水物等が挙げられる。 Specific examples of amidating agents include chloroacetyl chloride, bromoacetyl chloride, chloroacetic anhydride, and the like.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile; Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N,N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and pyridine.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２５℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　工程２－２：化合物（１－１０）の製造工程
　化合物（１－１０）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２－１）と化合物（１－９）を用いたアルキル化反応により製造される。 Step 2-2: Production process of compound (1-10) Compound (1-10) is alkylated using compound (2-1) and compound (1-9) in an inert solvent in the presence of a base. Manufactured by reaction.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.

　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　製造法Ｃ
　式（１）で表される化合物のうち、ＡがＣＦ２であり、Ｑがベンゼン環である化合物（１－１１）は、下記の製法によっても製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、前記〔項１〕と同義である。］ Manufacturing method C
Among the compounds represented by formula (1), the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can also be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 [In the formula, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above. ]

　工程３－１：化合物（３－１）の製造工程
　化合物（３－１）は、不活性溶媒中、化合物（１－９）に種々のカップリング試薬を用いたパラジウム触媒的クロスカップリング反応を行うことにより製造される。 Step 3-1: Production process of compound (3-1) Compound (3-1) is produced by subjecting compound (1-9) to a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using various coupling reagents in an inert solvent. Manufactured by doing.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.

　パラジウム試薬の具体的例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。 Specific examples of palladium reagents include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), bis(dibenzylideneacetone)palladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), bis(tri-tert-butyl phosphine) palladium (0), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium (II) dichloride, and the like.

　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。 Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.

　カップリング試薬の具体例としては、例えば、Ｚが結合したボロン酸、Ｚが結合したボロン酸ピナコールエステル等が挙げられる。 Specific examples of the coupling reagent include, for example, Z-bonded boronic acid, Z-bonded boronic acid pinacol ester, and the like.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２５℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 150°C, preferably 25°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　工程３－２：化合物（１－１１）の製造工程
　化合物（１－１１）は、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物（３－１）と化合物（１－６）を用いた光延反応により製造される。 Step 3-2: Manufacturing process of compound (1-11) Compound (1-11) is produced by Mitsunobu using compound (3-1) and compound (1-6) in an inert solvent in the presence of Mitsunobu's reagent. Manufactured by reaction.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.

　光延試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸イソプロピル（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、シアノメチレントリメチルホスホラン（角田試薬）も用いることが可能である。 Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate (DEAD), isopropyl azodicarboxylate (DIAD), N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide, triphenylphosphine, tributylphosphine, etc. Cyanomethylenetrimethylphosphorane (Kakuda Reagent) can also be used.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　製造法Ｄ
　式（１）で表される化合物のうち、ＡがＣＦ２であり、Ｑがベンゼン環である化合物（１－１１）は、下記の製法によっても製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、前記〔項１〕と同義である。Ｗは、ハロゲン原子を示す。］ Manufacturing method D
Among the compounds represented by formula (1), the compound (1-11) in which A is CF 2 and Q is a benzene ring can also be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 [Wherein, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5 , and Z have the same meanings as in [Item 1] above. W represents a halogen atom. ]

　工程４－１：化合物（１－１１）の製造工程
　化合物（１－１１）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（３－１）と化合物（２－１）を用いたアルキル化反応により製造される。 Step 4-1: Manufacturing step of compound (1-11) Compound (1-11) is alkylated using compound (3-1) and compound (2-1) in an inert solvent in the presence of a base. Manufactured by reaction.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 Specific examples of inert solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and N,N-dimethylformamide. , N-methyl-2-pyrrolidinone, N,N-dimethylpropylene urea, and other aprotic polar solvents.

　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0°C to 100°C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　上記で説明した製造法において、出発原料又は中間体の製造法を記載しなかったものは、市販品として入手可能であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成することができる。 In the production methods explained above, those that do not describe the production method of starting materials or intermediates are available as commercial products, or can be obtained from commercially available compounds by methods known to those skilled in the art or methods similar thereto. Can be synthesized.

　上記で説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、必要に応じて保護基を用いることができる。例えば、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化する、又は説明した方法を実施するのに保護基が無い状態では不適切な場合、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。 In each reaction of the production method described above, a protecting group can be used as necessary, even if the use of a protecting group is not specifically specified. For example, if any functional group other than the reactive site changes under the described reaction conditions or is inappropriate in the absence of a protecting group to carry out the described method, other functional groups other than the reactive site may be protected as necessary. Then, the target compound can be obtained by deprotecting the compound after the completion of the reaction or after performing a series of reactions.

　保護基としては、例えば、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis（Theodora　W.　Greene,　Peter　G.　M.　Wuts著、John　Wiley　&　Sons,　Inc.発行、1999年）等に記載されている保護基等を用いることができる。アミノの保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、水酸基の保護基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。 As the protecting group, for example, the protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999) can be used. Can be done. Specific examples of amino protecting groups include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like. Specific examples of the hydroxyl protecting group include trialkylsilyl such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl, acetyl, and benzyl.

　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、前述のProtective　Groups　in　Organic　Synthesis参照）又はそれらに準じた方法で行うことができる。 The introduction and removal of a protecting group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis) or a method analogous thereto.

　本明細書中では、保護基、縮合剤等は、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすこともある。なお、本明細書中で用いる化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。 In this specification, protecting groups, condensing agents, etc. are sometimes represented by abbreviations according to the IUPAC-IUB (Biochemical Nomenclature Committee) commonly used in this technical field. Note that the compound names used herein do not necessarily follow IUPAC nomenclature.

　上記で説明した製造方法における中間体又は目的化合物は、その官能基を適宜変換すること（例えば、必要に応じて官能基の保護、脱保護を行い、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等を足がかりに種々の変換をおこなうこと）によって、本開示に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive　Organic　Transformations，R．C．Larock，John　Wiley　&　Sons　Inc．（1999）等を参照）によって行うことができる。 The intermediates or target compounds in the production method explained above should be modified as appropriate by converting their functional groups (e.g., protecting and deprotecting the functional groups as necessary, and using amino, hydroxyl, carbonyl, halogen, etc. as a foothold). Various transformations can also lead to other compounds included in this disclosure. Transformation of the functional group can be performed by a commonly used method (for example, see Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).

　上記で説明した製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。 The intermediates and target compounds in the production method explained above are isolated by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry (e.g., neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.). Can be purified. Furthermore, the intermediate can be used in the next reaction without being particularly purified.

　保護基としては、例えば、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis（Theodora　W.　Greene,　Peter　G.　M.　Wuts著、John　Wiley　&　Sons,　Inc.発行、1999年）等に記載されている保護基等を用いることができる。アミノの保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、水酸基の保護基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。 As the protecting group, for example, the protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999) can be used. Can be done. Specific examples of amino protecting groups include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like. Specific examples of the hydroxyl protecting group include trialkylsilyl such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl, acetyl, and benzyl.

　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、前述のProtective　Groups　in　Organic　Synthesis参照）又はそれらに準じた方法で行うことができる。 The introduction and removal of a protecting group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis) or a method analogous thereto.

　本明細書中では、保護基、縮合剤等は、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすこともある。なお、本明細書中で用いる化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。 In this specification, protecting groups, condensing agents, etc. are sometimes represented by abbreviations according to the IUPAC-IUB (Biochemical Nomenclature Committee) commonly used in this technical field. Note that the compound names used herein do not necessarily follow IUPAC nomenclature.

　上記で説明した製造方法における中間体又は目的化合物は、その官能基を適宜変換すること（例えば、必要に応じて官能基の保護、脱保護を行い、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等を足がかりに種々の変換をおこなうこと）によって、本開示に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive　Organic　Transformations，R．C．Larock，John　Wiley　&　Sons　Inc．（1999）等を参照）によって行うことができる。 The intermediates or target compounds in the production method explained above should be modified as appropriate by converting their functional groups (e.g., protecting and deprotecting the functional groups as necessary, and using amino, hydroxyl, carbonyl, halogen, etc. as a foothold). Various transformations can also lead to other compounds included in this disclosure. Transformation of the functional group can be performed by a commonly used method (for example, see Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).

　上記で説明した製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。 The intermediates and target compounds in the production method explained above are isolated by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry (e.g., neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.). Can be purified. Furthermore, the intermediate can be used in the next reaction without being particularly purified.

　「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン環スルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。 Examples of "pharmaceutically acceptable salts" include acid addition salts and base addition salts. For example, acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, etc. Fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzene ring sulfonate, para-toluenesulfone Examples include organic acid salts such as acid salts and camphorsulfonate salts. In addition, base addition salts include inorganic base salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, barium salts, and aluminum salts, or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, and diethanolamine. , triethanolamine, tromethamine [tris(hydroxymethyl)methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylamine, and other organic base salts. Furthermore, examples of "pharmaceutically acceptable salts" include amino acid salts with basic or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid.

　出発原料及び中間体の好適な塩並びに医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩である。これらとしては、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン環スルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。 Suitable salts of the starting materials and intermediates and salts acceptable as pharmaceutical raw materials are customary non-toxic salts. These include, for example, organic acid salts (e.g. acetates, trifluoroacetates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, methanesulfonates, benzene ring sulfonates, formates, toluenesulfonates). acid addition salts such as acid salts (e.g. acid salts, etc.) and inorganic acid salts (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, nitrates, phosphates, etc.), amino acids (e.g. arginine, aspartic acid, glutamic acid) etc.), metal salts such as alkali metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, organic base salts (e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, etc.) salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N,N'-dibenzylethylenediamine salts, etc.), and can be appropriately selected by those skilled in the art.

　本開示の化合物は、同位体元素（例えば、２Ｈ（もしくはＤ）、３Ｈ（もしくはＴ)、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本開示の化合物に含まれる。 Compounds of the present disclosure include isotopic elements such as 2 H (or D), 3 H (or T), 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 35 S, 18 F, 125 I, etc.), and these compounds are also included in the compounds of the present disclosure.

　本開示には、式（１）～（７）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本開示の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本開示の化合物に含まれる。 The present disclosure includes compounds represented by formulas (1) to (7) or pharmaceutically acceptable salts thereof. Furthermore, since the compounds of the present disclosure may exist in the form of hydrates and/or solvates with various solvents (ethanolates, etc.), these hydrates and/or solvates are also included in the present invention. Included in the disclosed compounds.

　さらに、本開示の化合物には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、幾何異性体等の存在可能な全ての異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。 Furthermore, the compounds of the present disclosure include optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality caused by intramolecular rotation constraints, other stereoisomers, tautomers, It includes all possible isomers such as geometric isomers and all forms of crystalline forms, as well as mixtures thereof.

　特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。また、必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。これらの分割方法としては、例えば、ラセミ体を光学活性分割剤と反応させ、２種のジアステレオマーを合成し、物理的性質が異なることを利用し、分別結晶化等の方法によって分割するジアステレオマー法等が挙げられる。 In particular, optical isomers and atropisomers can be obtained as racemates or as optically active forms when optically active starting materials or intermediates are used. In addition, if necessary, at an appropriate stage of the production method, the corresponding raw material, intermediate, or racemic form of the final product may be separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. They can be physically or chemically separated into their optical antipodes. These resolution methods include, for example, reacting a racemate with an optically active resolving agent to synthesize two diastereomers, and then taking advantage of their different physical properties to resolve the diastereomers by methods such as fractional crystallization. Examples include the stereomer method.

　本開示の化合物の製薬学的に許容される塩を取得したいときは、式（１）～（７）で表される化合物が製薬学的に許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 When it is desired to obtain a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present disclosure, when the compounds represented by formulas (1) to (7) are obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt, It may be purified as it is, or if it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent, and an acid or base may be added to form a salt by a conventional method.

　本開示の化合物は、その効果の増強を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本開示の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤および細胞増殖因子ならびにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本開示の化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。 The compounds of the present disclosure can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing their effects. Specifically, the compounds of the present disclosure can be used in combination with drugs such as hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors. Hereinafter, a drug that can be used in combination with the compound of the present disclosure will be abbreviated as a concomitant drug.

　本開示の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。 The compound of the present disclosure exhibits excellent anticancer activity even when used as a single agent, but when used in combination with one or more of the above-mentioned concomitant drugs (multidrug combination), the compound can further enhance its effect or improve the patient's health. QOL can be improved.

　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨ誘導体（ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロンなど）、レチノイド、及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。 Examples of "hormone therapy agents" include fosfestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianisene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, dienogest, asoprisnil, allylestrenol, Rinone, Nomegestol, Tadenane, Mepartricin, Raloxifene, Ormeloxifene, Levormeloxifene, Antiestrogens (e.g. Tamoxifen citrate, Toremifene citrate, etc.), Pill preparations, Mepithiostane, Testrolactone, Aminoglutethimide, LH- RH derivatives (LH-RH agonists (e.g., goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.), LH-RH antagonists), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitors (e.g., fadrozole hydrochloride, anadrozole, etc.), Strozole, letrozole, exemestane, vorozole, formestane, etc.), antiandrogens (e.g., flutamide, enzalutamide, apalutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), corticosteroids (e.g., dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone, etc.), Examples include androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone, etc.), retinoids, and drugs that slow the metabolism of retinoids (eg, liarozole, etc.).

　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、分子標的治療剤、免疫調節剤、その他の化学療法剤などが用いられる。代表的な例を次に記載する。 Examples of "chemotherapeutic agents" include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents, molecular target therapeutic agents, immunomodulators, and other chemotherapeutic agents. Typical examples are listed below.

　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、トラベクテジン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。 Examples of the "alkylating agent" include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocone, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, mer Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine sodium phosphate, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozodin, pipobroman, etogluside, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambamustine, dibrospidium hydrochloride, fotemustine , prednimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulfan, trophosfamide, dinostatin stimaramer, adozelesin, systemstin, vizeresin, trabectedin and their DDS formulations.

　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルパミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。 Examples of "antimetabolites" include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, eocitabine, cytarabine, cytarabine oxphosphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (e.g., fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, gallocitabine, emitefur, capecitabine, etc.), aminopterin, nerzarabine, leucoporin calcium, tabloid, butocin, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarpamide, pentostatin , pyritrexime, idoxyuridine, mitoguazone, tiazofurin, ambamustine, bendamustine, and DDS formulations thereof.

　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、エリブリン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。 Examples of "anticancer antibiotics" include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, and epirubicin hydrochloride. , neocarzinostatin, mithramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, eribulin, and DDS preparations thereof.

　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ－９２７、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。 Examples of "plant-derived anticancer drugs" include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, vinorelbine, irinotecan, topotecan, and DDS preparations thereof. .

　「分子標的治療剤」としては、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、ルキソリチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、トファシチニブ、レゴラフェニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ニンテダニブ、イデラリシブ、セリチニブ、レンバチニブ、パルボシクリブ、アレクチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、ブリガチニブ、ネラチニブ、コパンリシブ、コビメチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、バリシチニブ、フォスタマチニブ、ロルラチニブ、エルダフィチニブ、エントレクチニブ、ダコミチニブ、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベネトクラックス、アザシチジン、デシタビン、ボリノスタット、パノビノスタット、タゼメトスタット、ロミデプシン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ラロトレクチニブ及びイキサゾミブなどが挙げられる。 Examples of "molecular target therapeutic agents" include imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, nilotinib, lapatinib, pazopanib, ruxolitinib, crizotinib, vemurafenib, vandetanib, ponatinib, cabozantinib, tofacitinib, regorafenib, bosutinib, tinib, dabrafenib , trametinib, nintedanib, idelalisib, ceritinib, lenvatinib, palbociclib, alectinib, afatinib, osimertinib, ribociclib, abemaciclib, brigatinib, neratinib, copanlisib, cobimetinib, ibrutinib, acalabrutinib, encorafenib, binimetinib, varisiti nibs, fostamatinib, lorlatinib, erdafitinib, entrectinib, dacomitinib , sirolimus, everolimus, temsirolimus, olaparib, rucaparib, niraparib, venetoclax, azacitidine, decitabine, vorinostat, panobinostat, tazemetostat, romidepsin, bortezomib, carfilzomib, larotrectinib, and ixazomib.

　「免疫調節剤」としては、例えば、レナリドミド及びポマリドミドなどが挙げられる。 Examples of "immunomodulators" include lenalidomide and pomalidomide.

　「その他の化学療法剤」としては、例えば、ソブゾキサンなどが挙げられる。 Examples of "other chemotherapeutic agents" include sobuzoxane.

　「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬など）が挙げられる。 Examples of "immunotherapeutic agents (BRM)" include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium Umparvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, Toll-like Receptors agonist (e.g., TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, etc.) can be mentioned.

　細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤における細胞増殖因子としては、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子があげられる。具体的には、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、ＴＧＦａｌｐｈａなど）、インスリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、インスリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２など）、ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一のアッセイを有する物質（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０など）、及び、その他の細胞増殖因子（例えば、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｋａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦ－ｂｅｔａ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、へレグリン、アンジオポエチンなど）が挙げられる。 The cell growth factor in a drug that inhibits the action of cell growth factors and their receptors may be any substance as long as it promotes cell growth, and is usually a peptide with a molecular weight of 20,000 or less. There are factors that exert their effects at low concentrations due to their binding with the body. Specifically, EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as EGF (e.g., TGFalpha, etc.), insulin or a substance having substantially the same activity as EGF (e.g., insulin, IGF (insulin- like growth factor)-1, IGF-2, etc.), FGF (fibroblast growth factor), or a substance with substantially the same assay as it (e.g., acidic FGF, basic FGF, KGK (keratinocyte growth factor) ctor), FGF-10 ), and other cell growth factors (e.g., CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (PL). atelet-derived growth factor), TGF-beta (transforming growth factor beta), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth fa) ctor), heregulin, angiopoietin, etc.).

　「ＳＭＡＲＣ欠損がん」とは、ＳＭＡＲＣ遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣタンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＳＭＡＲＣ遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣタンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＳＭＡＲＣＢ１遺伝子、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子、又はＳＭＡＲＣＡ２／Ａ４遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉種、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、脊索腫様髄膜腫、神経上皮腫瘍、グリア神経細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、膠芽腫、脊索腫、筋上皮腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、滑膜肉腫、骨化性線維粘液腫瘍、副鼻腔類基底細胞がん、食道腺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺濾胞がん、胃腸間質腫瘍、膵臓未分化ラブドイド腫瘍、消化管ラブドイド腫瘍、腎髄質がん、子宮内膜がん、女性外陰領域の筋上皮腫類似腫瘍、大腸がん、中皮腫、肺腺がん、肺大細胞がん、肺神経内分泌腫瘍、食道がん、胃食道接合部がん、胃がん、膀胱がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、髄芽細胞腫、腎明細胞がん、肝臓がん、卵巣小細胞がん、卵巣粘液性腫瘍、子宮内膜がん、子宮肉腫、鼻副鼻腔がん、胸腔肉腫、肺多形がん、胸部肉腫、卵巣小細胞がん、胆嚢原発腫瘍、子宮肉腫が挙げられる。好ましくは、悪性ラブドイド腫瘍及び肺腺がんである。 "SMARC-deficient cancer" is a cancer in which the SMARC gene is deleted and/or the expression of SMARC protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the SMARC gene is deleted and/or the expression of the SMARC protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCB1 gene, the SMARCA2 gene, the SMARCA4 gene, or the SMARCA2/A4 gene is deleted. Specifically, malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoid/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, and glioblastoma. , chordoma, myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal adenocarcinoma, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, Gastrointestinal stromal tumor, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumor, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumor in the female genital region, colorectal cancer, mesothelioma, lung adenocarcinoma, Large cell lung cancer, lung neuroendocrine tumor, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, stomach cancer, bladder cancer, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, medulloblastoma, renal clear cell carcinoma, liver Cancer, ovarian small cell carcinoma, ovarian mucinous tumor, endometrial cancer, uterine sarcoma, nasal sinus cancer, thoracic cavity sarcoma, lung pleomorphic carcinoma, thoracic sarcoma, ovarian small cell carcinoma, primary gallbladder tumor , uterine sarcoma. Preferred are malignant rhabdoid tumors and lung adenocarcinomas.

　「ＳＭＡＲＣＢ１欠損がん」とは、ＳＭＡＲＣＢ１遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＢ１タンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＳＭＡＲＣＢ１遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＢ１タンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＳＭＡＲＣＢ１遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉種、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、脊索腫様髄膜腫、神経上皮腫瘍、グリア神経細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、膠芽腫、脊索腫、筋上皮腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、滑膜肉腫、骨化性線維粘液腫瘍、副鼻腔類基底細胞がん、食道腺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺濾胞がん、胃腸間質腫瘍、膵臓未分化ラブドイド腫瘍、消化管ラブドイド腫瘍、腎髄質がん、子宮内膜がん、女性外陰領域の筋上皮腫類似腫瘍、大腸がん、中皮腫が挙げられる。好ましくは、悪性ラブドイド腫瘍である。 "SMARCB1-deficient cancer" is a cancer in which the SMARCB1 gene is deleted and/or the expression of the SMARCB1 protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the SMARCB1 gene is deleted and/or the expression of the SMARCB1 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCB1 gene is deleted. Specifically, malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoid/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, and glioblastoma. , chordoma, myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal adenocarcinoma, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, These include gastrointestinal stromal tumors, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumors, gastrointestinal rhabdoid tumors, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumors in the female vulvar region, colorectal cancer, and mesothelioma. Preferably, it is a malignant rhabdoid tumor.

　「ＳＭＡＲＣＡ２欠損がん」とは、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＡ２タンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＡ２タンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、肺腺がん、肺大細胞がん、肺神経内分泌腫瘍、食道がん、胃食道接合部がん、悪性ラブドイド腫瘍が挙げられる。好ましくは、肺腺がんである。 A "SMARCA2-deficient cancer" is a cancer in which the SMARCA2 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the SMARCA2 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCA2 gene is deleted. Specific examples include lung adenocarcinoma, lung large cell carcinoma, pulmonary neuroendocrine tumor, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, and malignant rhabdoid tumor. Preferred is lung adenocarcinoma.

　「ＳＭＡＲＣＡ４欠損がん」とは、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＳＭＡＲＣＡ４遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、肺腺がん、食道がん、胃食道接合部がん、胃がん、膀胱がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、髄芽細胞腫、腎明細胞がん、肝臓がん、卵巣小細胞がん、卵巣粘液性腫瘍、子宮内膜がん、子宮肉腫、鼻副鼻腔がん、ラブドイド腫瘍、胸腔肉腫が挙げられる。好ましくは、肺腺がんである。 A "SMARCA4-deficient cancer" is a cancer in which the SMARCA4 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA4 protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the SMARCA4 gene is deleted and/or the expression of the SMARCA4 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCA4 gene is deleted. Specifically, lung adenocarcinoma, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, stomach cancer, bladder cancer, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, medulloblastoma, renal clear cell carcinoma, and liver cancer. These include small cell carcinoma of the ovary, mucinous tumor of the ovary, endometrial cancer, uterine sarcoma, nasal sinus cancer, rhabdoid tumor, and thoracic sarcoma. Preferred is lung adenocarcinoma.

　「ＳＭＡＲＣＡ２／Ａ４欠損がん」とは、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子及びＳＭＡＲＣＡ４遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＡ２タンパク質及びＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子及びＳＭＡＲＣＡ４遺伝子が欠損している、及び／又はＳＭＡＲＣＡ２タンパク質及びＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子及びＳＭＡＲＣＡ４遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、肺腺がん、肺多形がん、肺大細胞がん、食道がん、胃食道接合部がん、胸部肉腫、卵巣小細胞がん、胆嚢原発腫瘍、子宮肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、卵巣顆粒膜腫瘍、副腎皮質がん、小細胞肺がんが挙げられる。好ましくは、肺腺がんである。 "SMARCA2/A4-deficient cancer" is cancer in which the SMARCA2 gene and SMARCA4 gene are deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein and SMARCA4 protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the SMARCA2 gene and SMARCA4 gene are deleted and/or the expression of the SMARCA2 protein and SMARCA4 protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the SMARCA2 gene and the SMARCA4 gene are deleted. Specifically, lung adenocarcinoma, lung pleomorphic carcinoma, lung large cell carcinoma, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, thoracic sarcoma, ovarian small cell carcinoma, primary gallbladder tumor, uterine sarcoma, and malignant These include rhabdoid tumors, ovarian granulosa tumors, adrenocortical carcinoma, and small cell lung cancer. Preferred is lung adenocarcinoma.

　「ＡＲＩＤ欠損がん」とは、ＡＲＩＤ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤタンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＡＲＩＤ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤタンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子、ＡＲＩＤ１Ｂ遺伝子、又はＡＲＩＤ１Ａ／１Ｂ遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、卵巣がん、胃がん、胆道がん、膵臓がん、子宮体がん、神経芽腫、大腸がん、膀胱がん、肝臓がん、メラノーマ、乳がん、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫が挙げられる。好ましくは、卵巣がんである。 "ARID-deficient cancer" is a cancer in which the ARID gene is deleted and/or the expression of the ARID protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the ARID gene is deleted and/or the expression of the ARID protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the ARID1A gene, ARID1B gene, or ARID1A/1B gene is deleted. Specifically, ovarian cancer, stomach cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, colorectal cancer, bladder cancer, liver cancer, melanoma, breast cancer, medulloblastoma, and neurological Examples include blastoma. Preferably it is ovarian cancer.

　「ＡＲＩＤ１Ａ欠損がん」とは、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤ１Ａタンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、卵巣がん、胃がん、胆道がん、膵臓がん、子宮体がん、神経芽腫、大腸がん、膀胱がんが挙げられる。好ましくは、卵巣がんである。 "ARID1A-deficient cancer" is cancer in which the ARID1A gene is deleted and/or the expression of ARID1A protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the ARID1A gene is deleted and/or the expression of the ARID1A protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the ARID1A gene is deleted. Specific examples include ovarian cancer, stomach cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, colorectal cancer, and bladder cancer. Preferably it is ovarian cancer.

　「ＡＲＩＤ１Ｂ欠損がん」とは、ＡＲＩＤ１Ｂ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤ１Ｂタンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＡＲＩＤ１Ｂ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤ１Ｂタンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＡＲＩＤ１Ｂ遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、卵巣がん、大腸がん、膵臓がん、肝臓がん、メラノーマ、乳がん、髄芽細胞腫、子宮体がん、膀胱がん、胃がんが挙げられる。好ましくは、卵巣がんである。 "ARID1B-deficient cancer" is a cancer in which the ARID1B gene is deleted and/or the expression of the ARID1B protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the ARID1B gene is deleted and/or the expression of the ARID1B protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the ARID1B gene is deleted. Specific examples include ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, liver cancer, melanoma, breast cancer, medulloblastoma, endometrial cancer, bladder cancer, and stomach cancer. Preferably it is ovarian cancer.

　「ＡＲＩＤ１Ａ／１Ｂ欠損がん」とは、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子及びＡＲＩＤ１Ｂ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤ１Ａタンパク質及びＡＲＩＤ１Ｂタンパク質の発現が欠失又は減弱しているがんである。好ましくは、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子及びＡＲＩＤ１Ｂ遺伝子が欠損している、及び／又はＡＲＩＤ１Ａタンパク質及びＡＲＩＤ１Ｂタンパク質の発現が欠失しているがんである。さらに好ましくは、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子及びＡＲＩＤ１Ｂ遺伝子が欠損しているがんである。具体的には、卵巣がん、大腸がん、子宮体がん、神経芽細胞腫、膀胱がん、胃がんが挙げられる。好ましくは、卵巣がんである。 "ARID1A/1B-deficient cancer" is a cancer in which the ARID1A gene and the ARID1B gene are deleted, and/or the expression of the ARID1A protein and the ARID1B protein is deleted or attenuated. Preferably, it is a cancer in which the ARID1A gene and the ARID1B gene are deleted and/or the expression of the ARID1A protein and the ARID1B protein is deleted. More preferably, it is a cancer in which the ARID1A gene and the ARID1B gene are deleted. Specific examples include ovarian cancer, colon cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, bladder cancer, and stomach cancer. Preferably it is ovarian cancer.

　「ＳＳ１８－ＳＳＸ融合がん」とは、ＳＳ１８遺伝子とＳＳＸ遺伝子が融合しているがんである。具体的には、滑膜肉腫、ユーイング肉腫が挙げられる。好ましくは、滑膜肉腫である。 "SS18-SSX fusion cancer" is a cancer in which the SS18 gene and the SSX gene are fused. Specific examples include synovial sarcoma and Ewing's sarcoma. Preferably it is synovial sarcoma.

　「心疾患」とは、心臓に何らかの障害が起き、それにより血液の循環不全によって引き起こされる疾患である。具体的には、心筋症、心不全、心筋梗塞である。 "Heart disease" is a disease caused by some kind of disorder in the heart, resulting in poor blood circulation. Specifically, these include cardiomyopathy, heart failure, and myocardial infarction.

　「代謝疾患」とは、代謝の働きが障害されて生じる疾患である。具体的には、脂質異常症、糖尿病である。 "Metabolic diseases" are diseases caused by impaired metabolic function. Specifically, these include dyslipidemia and diabetes.

　本開示の化合物、及び併用薬物の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本開示の化合物と併用薬物の合剤としてもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本開示の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本開示の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬物）と組み合わせて用いることができる。 The administration period of the compound of the present disclosure and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times. It may also be a combination of the compound of the present disclosure and a concomitant drug. The dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage. Further, the compounding ratio of the compound of the present disclosure and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the subject of administration, administration route, target disease, symptoms, combination, etc. For example, when the subject to be administered is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present disclosure. In addition, for the purpose of suppressing side effects, it can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as antiemetics, sleep-inducing drugs, and anticonvulsants.

　本明細書において「又は」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」として明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。 In this specification, "or" is used when "at least one or more" of the items listed in the sentence can be employed. The same goes for "or." In this specification, when a term is specified as "within two values," the range includes the two values themselves.

　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。 References, such as scientific literature, patents, patent applications, etc., cited herein are herein incorporated by reference in their entirety to the same extent as if each were specifically indicated.

　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。 The present disclosure has been described above by showing preferred embodiments for ease of understanding. The present disclosure will now be described based on examples, but the above description and the following examples are provided for illustrative purposes only and are not provided for the purpose of limiting the present disclosure. Therefore, the scope of the disclosure is not limited to the embodiments or examples specifically described herein, but is limited only by the claims.

　配列番号１
　MAENLLDGPPNPKRAKLSSPGFSANDSTDFGSLFDLENDLPDELIPNGGELGLLNSGNLVPDAASKHKQLSELLRGGSGSSINPGIGNVSASSPVQQGLGGQAQGQPNSANMASLSAMGKSPLSQGDSSAPSLPKQAASTSGPTPAASQALNPQAQKQVGLATSSPATSQTGPGICMNANFNQTHPGLLNSNSGHSLINQASQGQAQVMNGSLGAAGRGRGAGMPYPTPAMQGASSSVLAETLTQVSPQMTGHAGLNTAQAGGMAKMGITGNTSPFGQPFSQAGGQPMGATGVNPQLASKQSMVNSLPTFPTDIKNTSVTNVPNMSQMQTSVGIVPTQAIATGPTADPEKRKLIQQQLVLLLHAHKCQRREQANGEVRACSLPHCRTMKNVLNHMTHCQAGKACQVAHCASSRQIISHWKNCTRHDCPVCLPLKNASDKRNQQTILGSPASGIQNTIGSVGTGQQNATSLSNPNPIDPSSMQRAYAALGLPYMNQPQTQLQPQVPGQQPAQPQTHQQMRTLNPLGNNPMNIPAGGITTDQQPPNLISESALPTSLGATNPLMNDGSNSGNIGTLSTIPTAAPPSSTGVRKGWHEHVTQDLRSHLVHKLVQAIFPTPDPAALKDRRMENLVAYAKKVEGDMYESANSRDEYYHLLAEKIYKIQKELEEKRRSRLHKQGILGNQPALPAPGAQPPVIPQAQPVRPPNGPLSLPVNRMQVSQGMNSFNPMSLGNVQLPQAPMGPRAASPMNHSVQMNSMGSVPGMAISPSRMPQPPNMMGAHTNNMMAQAPAQSQFLPQNQFPSSSGAMSVGMGQPPAQTGVSQGQVPGAALPNPLNMLGPQASQLPCPPVTQSPLHPTPPPASTAAGMPSLQHTTPPGMTPPQPAAPTQPSTPVSSSGQTPTPTPGSVPSATQTQSTPTVQAAAQAQVTPQPQTPVQPPSVATPQSSQQQPTPVHAQPPGTPLSQAAASIDNRVPTPSSVASAETNSQQPGPDVPVLEMKTETQAEDTEPDPGESKGEPRSEMMEEDLQGASQVKEETDIAEQKSEPMEVDEKKPEVKVEVKEEEESSSNGTASQSTSPSQPRKKIFKPEELRQALMPTLEALYRQDPESLPFRQPVDPQLLGIPDYFDIVKNPMDLSTIKRKLDTGQYQEPWQYVDDVWLMFNNAWLYNRKTSRVYKFCSKLAEVFEQEIDPVMQSLGYCCGRKYEFSPQTLCCYGKQLCTIPRDAAYYSYQNRYHFCEKCFTEIQGENVTLGDDPSQPQTTISKDQFEKKKNDTLDPEPFVDCKECGRKMHQICVLHYDIIWPSGFVCDNCLKKTGRPRKENKFSAKRLQTTRLGNHLEDRVNKFLRRQNHPEAGEVFVRVVASSDKTVEVKPGMKSRFVDSGEMSESFPYRTKALFAFEEIDGVDVCFFGMHVQEYGSDCPPPNTRRVYISYLDSIHFFRPRCLRTAVYHEILIGYLEYVKKLGYVTGHIWACPPSEGDDYIFHCHPPDQKIPKPKRLQEWYKKMLDKAFAERIIHDYKDIFKQATEDRLTSAKELPYFEGDFWPNVLEESIKELEQEEEERKKEESTAASETTEGSQGDSKNAKKKNNKKTNKNKSSISRANKKKPSMPNVSNDLSQKLYATMEKHKEVFFVIHLHAGPVINTLPPIVDPDPLLSCDLMDGRDAFLTLARDKHWEFSSLRRSKWSTLCMLVELHTQGQDRFVYTCNECKHHVETRWHCTVCEDYDLCINCYNTKSHAHKMVKWGLGLDDEGSSQGEPQSKSPQESRRLSIQRCIQSLVHACQCRNANCSLPSCQKMKRVVQHTKGCKRKTNGGCPVCKQLIALCCYHAKHCQENKCPVPFCLNIKHKLRQQQIQHRLQQAQLMRRRMATMNTRNVPQQSLPSPTSAPPGTPTQQPSTPQTPQPPAQPQPSPVSMSPAGFPSVARTQPPTTVSTGKPTSQVPAPPPPAQPPPAAVEAARQIEREAQQQQHLYRVNINNSMPPGRTGMGTPGSQMAPVSLNVPRPNQVSGPVMPSMPPGQWQQAPLPQQQPMPGLPRPVISMQAQAAVAGPRMPSVQPPRSISPSALQDLLRTLKSPSSPQQQQQVLNILKSNPQLMAAFIKQRTAKYVANQPGMQPQPGLQSQPGMQPQPGMHQQPSLQNLNAMQAGVPRPGVPPQQQAMGGLNPQGQALNIMNPGHNPNMASMNPQYREMLRRQLLQQQQQQQQQQQQQQQQQQGSAGMAGGMAGHGQFQQPQGPGGYPPAMQQQQRMQQHLPLQGSSMGQMAAQMGQLGQMGQPGLGADSTPNIQQALQQRILQQQQMKQQIGSPGQPNPMSPQQHMLSGQPQASHLPGQQIATSLSNQVRSPAPVQSPRPQSQPPHSSPSPRIQPQPSPHHVSPQTGSPHPGLAVTMASSIDQGHLGNPEQSAMLPQLNTPSRSALSSELSLVGDTTGDTLEKFVEGL Sequence number 1

　配列番号２
　MAENLLDGPPNPKRAKLSSPGFSANDSTDFGSLFDLENDLPDELIPNGGELGLLNSGNLVPDAASKHKQLSELLRGGSGSSINPGIGNVSASSPVQQGLGGQAQGQPNSANMASLSAMGKSPLSQGDSSAPSLPKQAASTSGPTPAASQALNPQAQKQVGLATSSPATSQTGPGICMNANFNQTHPGLLNSNSGHSLINQASQGQAQVMNGSLGAAGRGRGAGMPYPTPAMQGASSSVLAETLTQVSPQMTGHAGLNTAQAGGMAKMGITGNTSPFGQPFSQAGGQPMGATGVNPQLASKQSMVNSLPTFPTDIKNTSVTNVPNMSQMQTSVGIVPTQAIATGPTADPEKRKLIQQQLVLLLHAHKCQRREQANGEVRACSLPHCRTMKNVLNHMTHCQAGKACQAILGSPASGIQNTIGSVGTGQQNATSLSNPNPIDPSSMQRAYAALGLPYMNQPQTQLQPQVPGQQPAQPQTHQQMRTLNPLGNNPMNIPAGGITTDQQPPNLISESALPTSLGATNPLMNDGSNSGNIGTLSTIPTAAPPSSTGVRKGWHEHVTQDLRSHLVHKLVQAIFPTPDPAALKDRRMENLVAYAKKVEGDMYESANSRDEYYHLLAEKIYKIQKELEEKRRSRLHKQGILGNQPALPAPGAQPPVIPQAQPVRPPNGPLSLPVNRMQVSQGMNSFNPMSLGNVQLPQAPMGPRAASPMNHSVQMNSMGSVPGMAISPSRMPQPPNMMGAHTNNMMAQAPAQSQFLPQNQFPSSSGAMSVGMGQPPAQTGVSQGQVPGAALPNPLNMLGPQASQLPCPPVTQSPLHPTPPPASTAAGMPSLQHTTPPGMTPPQPAAPTQPSTPVSSSGQTPTPTPGSVPSATQTQSTPTVQAAAQAQVTPQPQTPVQPPSVATPQSSQQQPTPVHAQPPGTPLSQAAASIDNRVPTPSSVASAETNSQQPGPDVPVLEMKTETQAEDTEPDPGESKGEPRSEMMEEDLQGASQVKEETDIAEQKSEPMEVDEKKPEVKVEVKEEEESSSNGTASQSTSPSQPRKKIFKPEELRQALMPTLEALYRQDPESLPFRQPVDPQLLGIPDYFDIVKNPMDLSTIKRKLDTGQYQEPWQYVDDVWLMFNNAWLYNRKTSRVYKFCSKLAEVFEQEIDPVMQSLGYCCGRKYEFSPQTLCCYGKQLCTIPRDAAYYSYQNRYHFCEKCFTEIQGENVTLGDDPSQPQTTISKDQFEKKKNDTLDPEPFVDCKECGRKMHQICVLHYDIIWPSGFVCDNCLKKTGRPRKENKFSAKRLQTTRLGNHLEDRVNKFLRRQNHPEAGEVFVRVVASSDKTVEVKPGMKSRFVDSGEMSESFPYRTKALFAFEEIDGVDVCFFGMHVQEYGSDCPPPNTRRVYISYLDSIHFFRPRCLRTAVYHEILIGYLEYVKKLGYVTGHIWACPPSEGDDYIFHCHPPDQKIPKPKRLQEWYKKMLDKAFAERIIHDYKDIFKQATEDRLTSAKELPYFEGDFWPNVLEESIKELEQEEEERKKEESTAASETTEGSQGDSKNAKKKNNKKTNKNKSSISRANKKKPSMPNVSNDLSQKLYATMEKHKEVFFVIHLHAGPVINTLPPIVDPDPLLSCDLMDGRDAFLTLARDKHWEFSSLRRSKWSTLCMLVELHTQGQDRFVYTCNECKHHVETRWHCTVCEDYDLCINCYNTKSHAHKMVKWGLGLDDEGSSQGEPQSKSPQESRRLSIQRCIQSLVHACQCRNANCSLPSCQKMKRVVQHTKGCKRKTNGGCPVCKQLIALCCYHAKHCQENKCPVPFCLNIKHKLRQQQIQHRLQQAQLMRRRMATMNTRNVPQQSLPSPTSAPPGTPTQQPSTPQTPQPPAQPQPSPVSMSPAGFPSVARTQPPTTVSTGKPTSQVPAPPPPAQPPPAAVEAARQIEREAQQQQHLYRVNINNSMPPGRTGMGTPGSQMAPVSLNVPRPNQVSGPVMPSMPPGQWQQAPLPQQQPMPGLPRPVISMQAQAAVAGPRMPSVQPPRSISPSALQDLLRTLKSPSSPQQQQQVLNILKSNPQLMAAFIKQRTAKYVANQPGMQPQPGLQSQPGMQPQPGMHQQPSLQNLNAMQAGVPRPGVPPQQQAMGGLNPQGQALNIMNPGHNPNMASMNPQYREMLRRQLLQQQQQQQQQQQQQQQQQQGSAGMAGGMAGHGQFQQPQGPGGYPPAMQQQQRMQQHLPLQGSSMGQMAAQMGQLGQMGQPGLGADSTPNIQQALQQRILQQQQMKQQIGSPGQPNPMSPQQHMLSGQPQASHLPGQQIATSLSNQVRSPAPVQSPRPQSQPPHSSPSPRIQPQPSPHHVSPQTGSPHPGLAVTMASSIDQGHLGNPEQSAMLPQLNTPSRSALSSELSLVGDTTGDTLEKFVEGL Sequence number 2

　配列番号３
　MAENVVEPGPPSAKRPKLSSPALSASASDGTDFGSLFDLEHDLPDELINSTELGLTNGGDINQLQTSLGMVQDAASKHKQLSELLRSGSSPNLNMGVGGPGQVMASQAQQSSPGLGLINSMVKSPMTQAGLTSPNMGMGTSGPNQGPTQSTGMMNSPVNQPAMGMNTGMNAGMNPGMLAAGNGQGIMPNQVMNGSIGAGRGRQNMQYPNPGMGSAGNLLTEPLQQGSPQMGGQTGLRGPQPLKMGMMNNPNPYGSPYTQNPGQQIGASGLGLQIQTKTVLSNNLSPFAMDKKAVPGGGMPNMGQQPAPQVQQPGLVTPVAQGMGSGAHTADPEKRKLIQQQLVLLLHAHKCQRREQANGEVRQCNLPHCRTMKNVLNHMTHCQSGKSCQVAHCASSRQIISHWKNCTRHDCPVCLPLKNAGDKRNQQPILTGAPVGLGNPSSLGVGQQSAPNLSTVSQIDPSSIERAYAALGLPYQVNQMPTQPQVQAKNQQNQQPGQSPQGMRPMSNMSASPMGVNGGVGVQTPSLLSDSMLHSAINSQNPMMSENASVPSLGPMPTAAQPSTTGIRKQWHEDITQDLRNHLVHKLVQAIFPTPDPAALKDRRMENLVAYARKVEGDMYESANNRAEYYHLLAEKIYKIQKELEEKRRTRLQKQNMLPNAAGMVPVSMNPGPNMGQPQPGMTSNGPLPDPSMIRGSVPNQMMPRITPQSGLNQFGQMSMAQPPIVPRQTPPLQHHGQLAQPGALNPPMGYGPRMQQPSNQGQFLPQTQFPSQGMNVTNIPLAPSSGQAPVSQAQMSSSSCPVNSPIMPPGSQGSHIHCPQLPQPALHQNSPSPVPSRTPTPHHTPPSIGAQQPPATTIPAPVPTPPAMPPGPQSQALHPPPRQTPTPPTTQLPQQVQPSLPAAPSADQPQQQPRSQQSTAASVPTPTAPLLPPQPATPLSQPAVSIEGQVSNPPSTSSTEVNSQAIAEKQPSQEVKMEAKMEVDQPEPADTQPEDISESKVEDCKMESTETEERSTELKTEIKEEEDQPSTSATQSSPAPGQSKKKIFKPEELRQALMPTLEALYRQDPESLPFRQPVDPQLLGIPDYFDIVKSPMDLSTIKRKLDTGQYQEPWQYVDDIWLMFNNAWLYNRKTSRVYKYCSKLSEVFEQEIDPVMQSLGYCCGRKLEFSPQTLCCYGKQLCTIPRDATYYSYQNRYHFCEKCFNEIQGESVSLGDDPSQPQTTINKEQFSKRKNDTLDPELFVECTECGRKMHQICVLHHEIIWPAGFVCDGCLKKSARTRKENKFSAKRLPSTRLGTFLENRVNDFLRRQNHPESGEVTVRVVHASDKTVEVKPGMKARFVDSGEMAESFPYRTKALFAFEEIDGVDLCFFGMHVQEYGSDCPPPNQRRVYISYLDSVHFFRPKCLRTAVYHEILIGYLEYVKKLGYTTGHIWACPPSEGDDYIFHCHPPDQKIPKPKRLQEWYKKMLDKAVSERIVHDYKDIFKQATEDRLTSAKELPYFEGDFWPNVLEESIKELEQEEEERKREENTSNESTDVTKGDSKNAKKKNNKKTSKNKSSLSRGNKKKPGMPNVSNDLSQKLYATMEKHKEVFFVIRLIAGPAANSLPPIVDPDPLIPCDLMDGRDAFLTLARDKHLEFSSLRRAQWSTMCMLVELHTQSQDRFVYTCNECKHHVETRWHCTVCEDYDLCITCYNTKNHDHKMEKLGLGLDDESNNQQAAATQSPGDSRRLSIQRCIQSLVHACQCRNANCSLPSCQKMKRVVQHTKGCKRKTNGGCPICKQLIALCCYHAKHCQENKCPVPFCLNIKQKLRQQQLQHRLQQAQMLRRRMASMQRTGVVGQQQGLPSPTPATPTTPTGQQPTTPQTPQPTSQPQPTPPNSMPPYLPRTQAAGPVSQGKAAGQVTPPTPPQTAQPPLPGPPPAAVEMAMQIQRAAETQRQMAHVQIFQRPIQHQMPPMTPMAPMGMNPPPMTRGPSGHLEPGMGPTGMQQQPPWSQGGLPQPQQLQSGMPRPAMMSVAQHGQPLNMAPQPGLGQVGISPLKPGTVSQQALQNLLRTLRSPSSPLQQQQVLSILHANPQLLAAFIKQRAAKYANSNPQPIPGQPGMPQGQPGLQPPTMPGQQGVHSNPAMQNMNPMQAGVQRAGLPQQQPQQQLQPPMGGMSPQAQQMNMNHNTMPSQFRDILRRQQMMQQQQQQGAGPGIGPGMANHNQFQQPQGVGYPPQQQQRMQHHMQQMQQGNMGQIGQLPQALGAEAGASLQAYQQRLLQQQMGSPVQPNPMSPQQHMLPNQAQSPHLQGQQIPNSLSNQVRSPQPVPSPRPQSQPPHSSPSPRMQPQPSPHHVSPQTSSPHPGLVAAQANPMEQGHFASPDQNSMLSQLASNPGMANLHGASATDLGLSTDNSDLNSNLSQSTLDIH Sequence number 3

　以下に本開示を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本開示はこれに限定されるものではない。 The present disclosure will be explained in more detail below using reference examples, examples, and test examples, but the present disclosure is not limited thereto.

　本明細書において、以下の略語を使用することがある。
　Ｍｅ：メチル
　Ｅｔ：エチル
　Ｐｈ：フェニル
　Ｂｎ：ベンジル
　Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　ｎ－：ノルマル－
　ｔｅｒｔ－：ターシャリー－
　ｐ－：パラ－
　Ａｃ：アセチル
　ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
　Ｘ－ＰＨＯＳ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル In this specification, the following abbreviations may be used.
Me: methyl Et: ethyl Ph: phenyl Bn: benzyl Boc: tert-butoxycarbonyl n-: normal-
tert-: Tertiary-
p-: Para-
Ac: acetyl dppf: 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene X-PHOS: 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl

　化合物同定に用いたＮＭＲ（Nuclear　Magnetic　Resonance）データは、日本電子株式会社のＪＮＭ－ＥＣＳ４００型　核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）により取得した。 NMR (Nuclear Magnetic Resonance) data used for compound identification was obtained using a JNM-ECS400 nuclear magnetic resonance apparatus (400 MHz) manufactured by JEOL Ltd.

　ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。 Symbols used in NMR include s for singlet, d for doublet, dd for doublet, t for triplet, td for triplet doublet, q for quartet, m stands for multiplet, br for broad, brs for broad singlet, brm for broad multiplet and J for coupling constant.

　化合物同定に用いたＬＣ／ＭＳ（Liquid　Chromatography-Mass　Spectrometry）分析条件は以下の通りである。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］の中で、モノアイソトピック質量（主同位体のみからなる精密質量）に対応する値を［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ－Ｈ］－あるいは［Ｍ＋２Ｈ］２＋等で示し、保持時間をＲｔ（分）で示す。 The LC/MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) analysis conditions used for compound identification are as follows. Among the observed mass spectrometry values [MS (m/z)], the value corresponding to the monoisotopic mass (accurate mass consisting only of the main isotope) is expressed as [M+H] + , [MH] - or [M+2H] 2+ etc., and the retention time is indicated as Rt (minutes).

　ＬＣ／ＭＳ　測定法：
　検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
　Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
　Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
　Ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０－１．３ｍｉｎ　Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　２％　ｔｏ　９６％
　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ
　Ｃｏｌｕｍｎ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃ LC/MS measurement method:
Detection device: ACQUITY (registered trademark) SQ detector (Waters)
HPLC: ACQUITY UPLC (registered trademark) system
Column: Waters ACQUITY UPLC (registered trademark) BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm x 30 mm)
Solvent: A solution: 0.06% formic acid/H 2 O, B solution: 0.06% formic acid/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8mL/min
UV: 220nm and 254nm
Column temperature: 40℃

　参考例１
　Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Reference example 1
N-(4-fluorobenzyl)-2-hydroxy-N-(3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040

　ａ）Ｎ－（４－フルオロベンジル）－３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－アミン（化合物Ｙ１）の製造
　３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－アミン塩酸塩（１０．０ｇ）をクロロホルム（１８８ｍＬ）に溶解させ、４－フルオロベンズアルデヒド（７．２５ｍL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．４ｇ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１０．６ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：250.1/0.936 a) Production of N-(4-fluorobenzyl)-3-(trifluoromethyl)oxetan-3-amine (compound Y1) 3-(trifluoromethyl)oxetan-3-amine hydrochloride (10.0 g) was dissolved in chloroform. (188 mL), 4-fluorobenzaldehyde (7.25 mL) and sodium triacetoxyborohydride (22.4 g) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (10.6 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 250.1/0.936

　ｂ）２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル）アセトアミド（化合物Ｙ２）の製造
　化合物Ｙ１（７．６ｇ）をＤＭＰＵ（１０２ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（２．０ｇ）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。ベンジルオキシアセチルクロリド（１２．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１０．８ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：398.2/1.034 b) Production of 2-(benzyloxy)-N-(4-fluorobenzyl)-N-(3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl)acetamide (compound Y2) Compound Y1 (7.6 g) was added to DMPU (102 mL), added sodium hydride (2.0 g) at 0°C, and stirred at room temperature for 30 minutes. Benzyloxyacetyl chloride (12.0 mL) was added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (10.8 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 398.2/1.034

　ｃ）Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル）アセトアミドの製造
　化合物Ｙ２（１５．１ｇ）をメタノール（１２７ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム－活性炭素（２．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セライト濾過を行い、残渣をメタノールで洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１１．０ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：308.1/0.745 c) Production of N-(4-fluorobenzyl)-2-hydroxy-N-(3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl)acetamide Compound Y2 (15.1 g) was dissolved in methanol (127 mL), Palladium hydroxide-activated carbon (2.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. Celite filtration was performed, the residue was washed with methanol, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (11.0 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 308.1/0.745

　参考例２～５
　参考例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２～５の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Reference examples 2 to 5
According to the method described in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 2 to 5 were obtained using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041

　参考例６
　２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Reference example 6
2-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042

　ａ）１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－メチルプロパン－２－アミン（化合物Ｙ３）の製造
　１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミン塩酸塩（１．１ｇ）をクロロホルム（２２ｍＬ）に溶解させ、４－フルオロベンズアルデヒド（１．０８ｍL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５６ｇ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：237.2/0.957 a) Production of 1,1,1-trifluoro-N-(4-fluorobenzyl)-2-methylpropan-2-amine (compound Y3) 1,1,1-trifluoro-2-methylpropane-2- Amine hydrochloride (1.1 g) was dissolved in chloroform (22 mL), 4-fluorobenzaldehyde (1.08 mL) and sodium triacetoxyborohydride (3.56 g) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.4 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 237.2/0.957

　ｂ）２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミドの製造
　化合物Ｙ３（６００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解させ、ブロモアセチルクロリド（４．３ｍL）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：356.1/1.091 b) Production of 2-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-N-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)acetamide Compound Y3 (600 mg) was dissolved in chloroform (6 mL). After dissolving, bromoacetyl chloride (4.3 mL) was added at 0° C. and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (160 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 356.1/1.091

　参考例７
　２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Reference example 7
2-chloro-N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043

　ａ）Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－アミン（化合物Ｙ４）の製造
　１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－アミン２塩酸塩（５００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、４－フルオロベンズアルデヒド（０．２５ｍL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８０ｍｇ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：291.2/0.785
　ｂ）２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの製造
　化合物Ｙ４（１７０ｍｇ）にクロロ酢酸無水物（２．５０ｇ）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：367.1/0.808 a) Production of N-(4-fluorobenzyl)-1-methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-amine (compound Y4) 1-Methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-amine 2 Hydrochloride (500 mg) was dissolved in chloroform (10 mL), 4-fluorobenzaldehyde (0.25 mL) and sodium triacetoxyborohydride (780 mg) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (170 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 291.2/0.785
b) Production of 2-chloro-N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl)acetamide Chloroacetic anhydride (2 .50g) was added and stirred at 130°C for 2 hours. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (150 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 367.1/0.808

　参考例８
　（Ｓ）－５’－ブロモ－３’，３’－ジフルオロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－２，５－ジオン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Reference example 8
(S)-5'-bromo-3',3'-difluoro-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-2,5-dione
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044

　ａ）（Ｓ）－５’－ブロモ－２’Ｈ－ジスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン－３’，２”－［１，３］ジチオラン］－２，５－ジオン（化合物Ｙ５）の製造
　（４Ｓ）－５’－ブロモスピロ（イミダゾリジン－４，１’－インデン）－２，３’，５（２’Ｈ）－トリオン（３０．０ｇ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、１，２－エタンジチオール（９．４０ｍL）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．０ｍＬ）を室温で加え、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを０℃で加え、０℃で３０分撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（３６．４ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：373.0/0.836 a) (S)-5'-bromo-2'H-dispiro[imidazolidine-4,1'-indene-3',2''-[1,3]dithiolane]-2,5-dione (compound Y5) Production of (4S)-5'-bromospiro(imidazolidine-4,1'-indene)-2,3',5(2'H)-trione (30.0 g) was dissolved in chloroform (200 mL), and 1 , 2-ethanedithiol (9.40 mL) and boron trifluoride diethyl ether complex (7.0 mL) were added at room temperature and stirred at 50 °C for 6 hours. Diethyl ether was added to the reaction mixture at 0 °C, and the mixture was stirred at 0 °C. The mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (36.4 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 373.0/0.836

　ｂ）（４Ｓ）－２’，５’－ジブロモ－３’，３’－ジフルオロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－２，５－ジオン（化合物Ｙ６）の製造
　三径ＰＦＡフラスコ中、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（１１．１ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、フッ化水素ピリジン（１０．５ｍＬ）を０℃で加え、０℃で５分撹拌した。化合物Ｙ５（７．２０ｇ）を０℃で加え、０℃で３０分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物をクロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去することにより表題化合物（１１．６ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：396.9/0.862 b) (4S)-2',5'-dibromo-3',3'-difluoro-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-2,5-dione (compound Y6 ) In a three-diameter PFA flask, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (11.1 g) was dissolved in dichloromethane (150 mL), and hydrogen fluoride pyridine (10.5 mL) was added at 0 °C. The mixture was stirred at 0°C for 5 minutes. Compound Y5 (7.20 g) was added at 0°C, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. A sodium thiosulfate aqueous solution and a 4 mol/L sodium hydroxide aqueous solution were added to the reaction mixture at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (11.6 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 396.9/0.862

　ｃ）（Ｓ）－５’－ブロモ－３’，３’－ジフルオロ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－２，５－ジオンの製造
　化合物Ｙ６（１３．５ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、水素化トリブチルスズ（９．１５ｍＬ）及びアゾビスイソブチロニトリル（３７０ｍｇ）を室温で加え、１００℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサンを加え、固体をろ取し、減圧乾燥した。固体にクロロホルム（５０ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（６．８２ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：317.0/0.771 c) Production of (S)-5'-bromo-3',3'-difluoro-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-2,5-dione Compound Y6 (13 .5 g) was dissolved in toluene (200 mL), tributyltin hydride (9.15 mL) and azobisisobutyronitrile (370 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 100° C. for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, hexane was added to the residue, and the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure. Chloroform (50 mL) and hexane (50 mL) were added to the solid, and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (6.82 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 317.0/0.771

　参考例９
　（Ｓ）－２－（５’－ブロモ－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Reference example 9
(S)-2-(5'-bromo-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl)-N-(4 -fluorobenzyl)-N-(3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045

　参考例１の化合物（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、（４Ｓ）－５’－ブロモスピロ（イミダゾリジン－４，１’－インデン）－２，３’，５（２’Ｈ）－トリオン（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアゾジカルボキサミド（１４０ｍｇ）及びトリブチルホスフィン（０．２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：584.3/1.006 The compound of Reference Example 1 (200 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), and (4S)-5'-bromospiro(imidazolidine-4,1'-indene)-2,3',5(2'H)-trione was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL). (200 mg), N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide (140 mg) and tributylphosphine (0.20 mL) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (250 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 584.3/1.006

　参考例１０～１３
　参考例９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１０～１３の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Reference examples 10 to 13
According to the method described in Reference Example 9, the compounds of Reference Examples 10 to 13 were obtained using the corresponding starting compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046

　参考例１４
　２－（（３’Ｒ，４Ｓ）－５’－ブロモ－３’－ヒドロキシ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１，１，１，－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Reference example 14
2-((3'R,4S)-5'-bromo-3'-hydroxy-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl )-N-(4-fluorobenzyl)-N-(1,1,1,-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047

　参考例６の化合物（３１０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、（４Ｓ）－５’－ブロモスピロ（イミダゾリジン－４，１’－インデン）－２，３’，５（２’Ｈ）－トリオン（２２０ｍｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ）及び炭酸セシウム（４７０ｍｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：570.3/1.110 The compound of Reference Example 6 (310 mg) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 mL), and (4S)-5'-bromospiro(imidazolidine-4,1'-indene)-2,3',5(2 'H)-trione (220 mg), tetrabutylammonium iodide (27 mg) and cesium carbonate (470 mg) were added at room temperature and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (140 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 570.3/1.110

　参考例１５
　（Ｓ）－２－（５’－ブロモ－２，３’５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Reference example 15
(S)-2-(5'-bromo-2,3'5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl)-N-(4- fluorobenzyl)-N-(1-methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048

　参考例７の化合物（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、（４Ｓ）－５’－ブロモスピロ（イミダゾリジン－４，１’－インデン）－２，３’，５（２’Ｈ）－トリオン（１１０ｍｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６ｍｇ）及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：625.2/1.179 The compound of Reference Example 7 (150 mg) was dissolved in N,N-dimethylformamide (2 mL), and (4S)-5'-bromospiro(imidazolidine-4,1'-indene)-2,3',5(2 'H)-trione (110 mg), tetrabutylammonium iodide (6 mg) and cesium carbonate (240 mg) were added at room temperature and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (52 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 625.2/1.179

　参考例１６
　２－（６－ブロモ－１，１－ジオキソ－２’，５’－ジオキソ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Reference example 16
2-(6-bromo-1,1-dioxo-2',5'-dioxo-2H-spiro[benzo[b]thiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-(4 -fluorobenzyl)-N-(1-trifluoromethyl)cyclopropyl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049

　参考例２の化合物（１．２ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、６－ブロモ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－２，５’－ジオン　１，１－ジオキシド（１．２ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（２．７ｇ）を０℃で加え、加熱還流下で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：604.1/1.056 The compound of Reference Example 2 (1.2 g) was dissolved in toluene (10 mL), and 6-bromo-2H-spiro[benzo[b]thiophene-3,4'-imidazolidine]-2,5'-dione 1, 1-dioxide (1.2 g) and cyanomethylenebutylphosphorane (2.7 g) were added at 0°C, and the mixture was stirred under heating under reflux for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.0 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 604.1/1.056

　参考例１７
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（６－ブロモ－１，１－ジオキシド－２’，５’－ジオキソ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）アセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Reference example 17
tert-butyl 3-(2-(6-bromo-1,1-dioxide-2',5'-dioxo-2H-spiro[benzo[b]thiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl )-N-(4-fluorobenzyl)acetamide)-3-(trifluoromethyl)azetidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050

　参考例５の化合物（８００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、６－ブロモ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－２，５’－ジオン　１，１－ジオキシド（６２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアゾジカルボキサミド（３９０ｍｇ）及びトリブチルホスフィン（０．４６ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（８４０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：721.2/1.136 The compound of Reference Example 5 (800 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (9 mL), and 6-bromo-2H-spiro[benzo[b]thiophene-3,4'-imidazolidine]-2,5'-dione 1,1- Dioxide (620 mg), N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide (390 mg) and tributylphosphine (0.46 mL) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (840 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 721.2/1.136

　参考例１８
　（Ｓ）－２－（５’－ブロモ－３，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Reference example 18
(S)-2-(5'-bromo-3,3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl)- N-(4-fluorobenzyl)-N-(3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl)acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051

　参考例１の化合物（７．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１１８ｍＬ）に溶解させ、参考例８の化合物（８．３ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアゾジカルボキサミド（６．１ｇ）及びトリブチルホスフィン（８．９ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（８．７ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：606.1/1.077 The compound of Reference Example 1 (7.3 g) was dissolved in tetrahydrofuran (118 mL), and the compound of Reference Example 8 (8.3 g) and N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide (6.1 g) were dissolved. and tributylphosphine (8.9 mL) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (8.7 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 606.1/1.077

　参考例１９～２１、３５～３７
　参考例１８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１９～２１、３５～３７の化合物を得た。
 Reference examples 19-21, 35-37
According to the method described in Reference Example 18, the compounds of Reference Examples 19 to 21 and 35 to 37 were obtained using the corresponding starting compounds.

　参考例２２
　４－ブロモ－１－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Reference example 22
4-bromo-1-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053

　２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアルデヒド（１８９ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させ、３－メトキシアゼチジン塩酸塩（２４７ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：260.1/0.458 2-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)acetaldehyde (189 mg) was dissolved in chloroform (5 mL), and 3-methoxyazetidine hydrochloride (247 mg) and sodium triacetoxyborohydride (424 mg) were dissolved in 0. C. and stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (170 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 260.1/0.458

　参考例２３
　４－ブロモ－１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Reference example 23
4-Bromo-1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054

　１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（５００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、シクロブタノン（０．３２ｍＬ）、酢酸（０．６０ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：256.1/0.556 Dissolve 1-(azetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole hydrochloride (500 mg) in chloroform (10 mL), add cyclobutanone (0.32 mL), acetic acid (0.60 mL) and triacetoxyborohydride. Sodium (1.1 g) was added at 0°C and stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (500 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 256.1/0.556

　参考例２４
　（Ｒ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Reference example 24
(R)-1-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N,N-dimethylpropan-2-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055

　ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ｙ７）の製造
　Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｒ）－２－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（７３０ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、４－ブロモピラゾール（５６７ｍｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（１．９ｇ）を室温で加え、加熱還流下２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：318.1/0.982 a) Production of tert-butyl (R)-(1-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)(methyl)carbamate (compound Y7) N-Boc-(R)-2 -(Methylamino)propan-1-ol (730 mg) was dissolved in toluene (10 mL), 4-bromopyrazole (567 mg) and cyanomethylenebutylphosphorane (1.9 g) were added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Stirred. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (700 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 318.1/0.982

　ｂ）（Ｒ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミンの製造
　化合物Ｙ７（７００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。減圧留去した反応混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．３３ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：232.1/0.441 b) Production of (R)-1-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N,N-dimethylpropan-2-amine Compound Y7 (700 mg) was dissolved in chloroform (10 mL), and trifluoro Acetic acid (10 mL) was added at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture evaporated under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), formaldehyde (0.33 mL) and sodium triacetoxyborohydride (1.4 g) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain the title compound (500 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 232.1/0.441

　参考例２５
　４－ブロモ－１－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Reference example 25
4-bromo-1-(1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056

　１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（１．０ｇ）をクロロホルム（２１ｍＬ）に溶解させ、３－オキセタノン（０．４９ｍＬ）、酢酸（１．２ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（９２０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：258.0/0.489 Dissolve 1-(azetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole hydrochloride (1.0 g) in chloroform (21 mL), add 3-oxetanone (0.49 mL), acetic acid (1.2 mL) and Sodium acetoxyborohydride (2.8 g) was added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (920 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 258.0/0.489

　参考例２６
　１－（１－アリルアゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Reference example 26
1-(1-allylazetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057

　１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）及びアリルブロミド（０．１５ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：242.0/0.494 1-(azetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole hydrochloride (300 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and triethylamine (1.0 mL) and allyl bromide (0.15 mL) were added at 0 °C. and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (300 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 242.0/0.494

　参考例２７
　４－ブロモ－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Reference example 27
4-bromo-1-(1-(2,2-difluoroethyl)azetidin-3-yl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058

　１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）及び２，２－ジフルオロエチル　トリフルオロメタンスルホナート（５８３ｍｇ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：266.0/0.514 1-(azetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole hydrochloride (500 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and triethylamine (1.7 mL) and 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate (583 mg) were dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). ) was added at 0°C and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (300 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 266.0/0.514

　参考例２８
　４－ブロモ－１－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Reference example 28
4-bromo-1-(1-(3,3-difluorocyclobutyl)azetidin-3-yl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059

　１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（５００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、３，３－ジフルオロシクロブタノン（３９４ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：292.0/0.616 1-(azetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole hydrochloride (500 mg) was dissolved in chloroform (10 mL), and 3,3-difluorocyclobutanone (394 mg) and sodium triacetoxyborohydride (1. 6g) was added at 0°C and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (200 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 292.0/0.616

　参考例２９
　２－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルアゼチジン－３－イル）アセトニトリル

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Reference example 29
2-(3-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-1-methylazetidin-3-yl)acetonitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060

　ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｙ８）の製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、４－ブロモピラゾール（７９８ｍｇ）及びジアザビシクロウンデセン（２．４ｍL）を室温で加え、２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
　LC-MS([M-tBu]＋/Rt(min))：285.0/0.972 a) Production of tert-butyl 3-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-(cyanomethyl)azetidine-1-carboxylate (compound Y8) tert-butyl 3-(cyanomethylene)azetidine-1 -carboxylate (1.2 g) was dissolved in acetonitrile (20 mL), 4-bromopyrazole (798 mg) and diazabicycloundecene (2.4 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.2 g).
LC-MS ([M-tBu] + /Rt(min)): 285.0/0.972

　ｂ）２－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルアゼチジン－３－イル）アセトニトリルの製造
　化合物Ｙ８（１．２ｇ）に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ　ｉｎ　１，４－ジオキサン，５ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。減圧留去した反応混合物をクロロホルム／メタノール（１０／２ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．４３ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、表題化合物（３０２ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：255.0/0.411
　参考例３０
　（Ｓ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
b) Production of 2-(3-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-1-methylazetidin-3-yl)acetonitrile Hydrogen chloride (4 mol/L in 1) was added to compound Y8 (1.2 g). , 4-dioxane, 5 mL) was added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture evaporated under reduced pressure was dissolved in chloroform/methanol (10/2 mL), formaldehyde (0.43 mL) and sodium triacetoxyborohydride (449 mg) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain the title compound (302 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 255.0/0.411
Reference example 30
(S)-1-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N,N-dimethylpropan-2-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061

　参考例２４に記載の方法に準じ、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：232.1/0.432 According to the method described in Reference Example 24, the title compound (210 mg) was obtained.
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 232.1/0.432

　参考例３１
　４－ブロモ－１－（１－（シクロプロピルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Reference example 31
4-bromo-1-(1-(cyclopropylazetidin-3-yl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062

　１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（５００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．５ｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ）を０℃で加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（４４４ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：242.0/0.484 1-(Azetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole hydrochloride (500 mg) was dissolved in chloroform (10 mL), (1-ethoxycyclopropoxy)trimethylsilane (1.5 g) and cyanoborohydride. Sodium (1.3 g) was added at 0°C and stirred at 60°C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (444 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 242.0/0.484

　参考例３２
　４－ブロモ－１－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Reference example 32
4-bromo-1-((3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063

　ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｙ１０）の製造
　１－Ｂｏｃ－３－フルオロアゼチジン－３－メタノール（１．５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、４－ブロモピラゾール（１．０ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（３．６ｍL）を室温で加え、加熱還流下２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：334.1/1.007 a) Production of tert-butyl 3-((4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-3-fluoroazetidine-1-carboxylate (compound Y10) 1-Boc-3-fluoroazetidine- 3-methanol (1.5 g) was dissolved in toluene (20 mL), 4-bromopyrazole (1.0 g) and cyanomethylenebutylphosphorane (3.6 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred under heating under reflux for 2 hours. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (2.0 g).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 334.1/1.007

　ｂ）４－ブロモ－１－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
　化合物Ｙ１０（１．０ｇ）に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ　ｉｎ　１，４－ジオキサン，５ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。減圧留去した反応混合物をクロロホルム／メタノール（１２／３ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．７３ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６１ｍｇ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、表題化合物（５５０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：248.0/0.429 b) Production of 4-bromo-1-((3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl)-1H-pyrazole Hydrogen chloride (4 mol/L in 1,4 -dioxane, 5 mL) was added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture evaporated under reduced pressure was dissolved in chloroform/methanol (12/3 mL), formaldehyde (0.73 mL) and sodium triacetoxyborohydride (761 mg) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain the title compound (550 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 248.0/0.429

　参考例３３
　４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Reference example 33
4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-1-(oxetan-3-yl)piperidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064

　４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩（５０４ｍｇ）をクロロホルム（１１ｍＬ）に溶解させ、３－オキセタノン（０．２６ｍＬ）、酢酸（０．６３ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（６１０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：286.0/0.489 4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)piperidine hydrochloride (504 mg) was dissolved in chloroform (11 mL), 3-oxetanone (0.26 mL), acetic acid (0.63 mL) and triacetoxy hydrogenation. Sodium boron (1.2 g) was added at 0°C and stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (610 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 286.0/0.489

　参考例３４
　４－ブロモ－１－（１－プロパルギルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Reference example 34
4-Bromo-1-(1-propargylazetidin-3-yl)-1H-pyrazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065

　１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）及びプロパルギルブロミド（０．３５ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：240.0/0.515 1-(azetidin-3-yl)-4-bromo-1H-pyrazole hydrochloride (500 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and triethylamine (1.7 mL) and propargyl bromide (0.35 mL) were added at 0 °C. and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (300 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 240.0/0.515

　実施例１
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Example 1
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066

　参考例９の化合物（６７ｍｇ）を１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３７ｍｇ）、１－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（６６ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（１０ｍｇ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：685.5/0.885 The compound of Reference Example 9 (67 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (1 mL) and water (0.3 mL), potassium carbonate (37 mg), 1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazole-4 -boronic acid pinacol ester (66 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (10 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (42 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 685.5/0.885

　実施例２～１１
　実施例１に記載の方法に準じ、原料として対応する参考例の化合物及び市販の化合物を用いて、実施例２～１１の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
 Examples 2 to 11
According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 2 to 11 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples and commercially available compounds as raw materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068

　実施例１２
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シアノシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Example 12
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyanocyclopropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[ imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069

　ａ）（Ｓ）－２－（５’－ブロモ－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－（４－フルオロベンジル－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（化合物Ｙ１１）の製造
　参考例１３の化合物（６８８ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。減圧留去した反応混合物をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．５８ｍＬ）、ホルムアルデヒド（０．２３ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４７ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、表題化合物（６０１ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：597.2/0.890 a) (S)-2-(5'-bromo-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N- Production of (4-fluorobenzyl-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (compound Y11) The compound of Reference Example 13 (688 mg) was dissolved in chloroform (5 mL), Trifluoroacetic acid (2 mL) was added at room temperature and stirred for 1 hour.The reaction mixture that was distilled off under reduced pressure was dissolved in chloroform (5 mL), and acetic acid (0.58 mL), formaldehyde (0.23 mL) and triacetoxyborohydride were added. Sodium (747 mg) was added at 0°C and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. This was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain the title compound (601 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 597.2/0.890

　ｂ）実施例１２の製造
　１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１３９ｍｇ）、Ｘ－ＰＨＯＳ（１５ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４０ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（２６ｍｇ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．３ｍL）、炭酸カリウム（８７ｍｇ）及び化合物Ｙ１１（１８８ｍｇ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：650.3/0.840 b) Production of Example 12 1-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclopropane-1-carbonitrile (100 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), and potassium acetate (139 mg) was dissolved. , X-PHOS (15 mg), bis(pinacolato)diboron (240 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (26 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour. did. Water (0.3 mL), potassium carbonate (87 mg) and compound Y11 (188 mg) were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (49 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 650.3/0.840

　実施例１３～１５
　実施例１２に記載の方法に準じ、原料として対応する参考例の化合物及び市販の化合物を用いて、実施例１３～１５の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Examples 13-15
According to the method described in Example 12, the compounds of Examples 13 to 15 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples and commercially available compounds as raw materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070

　実施例１６
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Example 16
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071

　参考例２３の化合物（１９０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１４６ｍｇ）、Ｘ－ＰＨＯＳ（２４ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１３ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（４０ｍｇ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．４ｍL）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ）及び参考例１０の化合物（２８１ｍｇ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：665.4/1.011 The compound of Reference Example 23 (190 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), and potassium acetate (146 mg), X-PHOS (24 mg), bis(pinacolato)diboron (213 mg) and [1,1'-bis (Diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (40 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour. Water (0.4 mL), potassium carbonate (137 mg), and the compound of Reference Example 10 (281 mg) were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (50 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 665.4/1.011

　実施例１７～３１
　実施例１６に記載の方法に準じ、原料として対応する参考例の化合物を用いて、実施例１７～３１の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
 Examples 17-31
According to the method described in Example 16, the compounds of Examples 17 to 31 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples as raw materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074

　実施例３２
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Example 32
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075

　参考例１９の化合物（１０８ｍｇ）を１，２－ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１ｍｇ）、１－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（８４ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（１５ｍｇ）を室温で加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：691.6/0.935
　1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.00-7.80 (1H, br),7.81-7.42 (5H, m), 7.13-6.98 (3H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 23.2 Hz), 5.18 (1H, t, J = 14.6 Hz), 4.81-4.62 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.00-3.70 (4H, m), 3.37-3.27 (2H, m), 3.00-2.50 (6H, m), 1.87-1.65 (2H, m), 1.35-1.10 (2H, m). The compound of Reference Example 19 (108 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.9 mL) and water (0.2 mL), potassium carbonate (51 mg), 1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazole -4-boronic acid pinacol ester (84 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (15 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (50 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 691.6/0.935
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.00-7.80 (1H, br), 7.81-7.42 (5H, m), 7.13-6.98 (3H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 23.2 Hz), 5.18 (1H, t, J = 14.6 Hz), 4.81-4.62 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.00-3.70 (4H , m), 3.37-3.27 (2H, m), 3.00-2.50 (6H, m), 1.87-1.65 (2H, m), 1.35-1.10 (2H, m).

　実施例３３～４３
　実施例３２に記載の方法に準じ、原料として対応する参考例の化合物及び市販の化合物を用いて、実施例３３～４３の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
 Examples 33-43
According to the method described in Example 32, the compounds of Examples 33 to 43 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples and commercially available compounds as raw materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078

　実施例４４
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド
 Example 44
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide

　ａ）（Ｓ）－２－（５’－ブロモ－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－（４－フルオロベンジル－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド（化合物Ｙ１２）の製造
　参考例２１の化合物（２４１ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加え、３時間撹拌した。減圧留去した反応混合物をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．１０ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、表題化合物（２０８ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：619.2/0.913 a) (S)-2-(5'-bromo-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1- yl}-N-(4-fluorobenzyl-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide (compound Y12) The compound of Reference Example 21 (241 mg) was dissolved in chloroform (3 mL). ), trifluoroacetic acid (1 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.The reaction mixture that had been distilled off under reduced pressure was dissolved in chloroform (3 mL), and formaldehyde (0.10 mL) and sodium triacetoxyborohydride ( 145 mg) was added at 0°C and stirred at room temperature for 1 hour.Water was added to the reaction mixture and extracted twice with chloroform.The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and then stirred at room temperature for 1 hour. was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain the title compound (208 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 619.2/0.913

　ｂ）実施例４４の製造
　化合物Ｙ１２（１００ｍｇ）を１，２－ジメトキシエタン（０．７ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５０ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（１３ｍｇ）を室温で加え、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：621.3/0.816 b) Production of Example 44 Compound Y12 (100 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.7 mL) and water (0.1 mL), potassium carbonate (45 mg), 1-methyl-1H-pyrazole-4 -boronic acid pinacol ester (50 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (13 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (51 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 621.3/0.816

　実施例４５
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Example 45
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl) azetidin-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080

　実施例４４に記載の方法に準じ、原料として参考例２１の化合物及び市販の化合物を用いて、表題化合物を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：674.4/0.913
　1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ9.01 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.01-7.95 (2H, m), 7.46-7.42 (3H, m), 7.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.72 (2H, br), 4.16 (2H, br), 3.73 (2H, br), 3.25-3.05 (3H, m), 2.87-2.76 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.03 (6H, s). According to the method described in Example 44, the title compound was obtained using the compound of Reference Example 21 and a commercially available compound as raw materials.
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 674.4/0.913
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.01 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.01-7.95 (2H, m), 7.46-7.42 (3H, m), 7.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.72 (2H, br), 4.16 (2H, br), 3.73 (2H, br), 3.25-3.05 (3H, m), 2.87-2.76 (1H , m), 2.18 (3H, s), 2.03 (6H, s).

　実施例４６
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Example 46
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro Methyl)oxetan-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081

　参考例２５の化合物（１２８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（９７ｍｇ）、Ｘ－ＰＨＯＳ（３１ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４２ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（２７ｍｇ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．３ｍL）、炭酸カリウム（９１ｍｇ）及び参考例１８の化合物（２００ｍｇ）を室温で加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：705.4/0.885
　1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ9.00 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.27 (2H, m), 5.0 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.79-4.67 (6H, m), 4.61-4.58 (1H, m),  4.45-4.43 (1H, m), 4.19-4.06 (2H, m),  3.87-3.83 (1H, m), 3.76-3.72 (2H, m), 3.57-3.53 (2H, m). The compound of Reference Example 25 (128 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (1.4 mL), and potassium acetate (97 mg), X-PHOS (31 mg), bis(pinacolato)diboron (142 mg) and [1,1' -bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (27 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour. Water (0.3 mL), potassium carbonate (91 mg), and the compound of Reference Example 18 (200 mg) were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (57 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 705.4/0.885
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.00 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.27 (2H, m), 5.0 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.79-4.67 (6H, m), 4.61- 4.58 (1H, m), 4.45-4.43 (1H, m), 4.19-4.06 (2H, m), 3.87-3.83 (1H, m), 3.76-3.72 (2H, m), 3.57-3.53 (2H, m ).

　実施例４７～５１
　実施例４６に記載の方法に準じ、原料として対応する参考例の化合物を用いて、実施例４７～５１の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
 Examples 47-51
According to the method described in Example 46, the compounds of Examples 47 to 51 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples as raw materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083

　実施例５２
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Example 52
2-{(1'S)-5'-[1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084

　ａ）２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（Ｎ－Ｂｏｃ－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物Ｙ１３）の製造
　参考例１９の化合物（１００ｍｇ）を１，２－ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（１４ｍｇ）を室温で加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M-tBu]＋/Rt(min))：677.3/1.228 a) 2-{(1'S)-5'-[1-(N-Boc-azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5- Dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo Production of propyl]acetamide (compound Y13) The compound of Reference Example 19 (100 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.9 mL) and water (0.2 mL), potassium carbonate (47 mg), tert-butyl 3 -((4-(4,4,5,5,-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate (89 mg) and [ 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (14 mg) was added at room temperature and stirred at 90°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted twice with chloroform. Obtained The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound. (72 mg) was obtained.
LC-MS ([M-tBu] + /Rt(min)): 677.3/1.228

　ｂ）実施例５２の製造
　化合物Ｙ１３（７２ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：634.0/1.097
　1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ9.07-9.00 (1H, m), 8.53-8.51 (1H, m), 8.11-8.09 (1H, m), 7.97-7.89 (2H, m), 7.47-7.38 (1H, m), 7.27-7.06 (4H, m), 5.15 (1H, m), 4.85-4.42 (4H, m), 3.94-3.91 (2H, m), 3.77-3.73 (2H, m),3.20-3.05 (1H, m), 2.84 (1H, q, J = 14.0 Hz), 2.05-1.72 (2H, m), 1.34-1.05 (2H, m). b) Production of Example 52 Compound Y13 (72 mg) was dissolved in chloroform (2 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain the title compound (80 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 634.0/1.097
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.07-9.00 (1H, m), 8.53-8.51 (1H, m), 8.11-8.09 (1H, m), 7.97-7.89 (2H, m), 7.47-7.38 (1H, m), 7.27-7.06 (4H, m), 5.15 (1H, m), 4.85-4.42 (4H, m), 3.94-3.91 (2H, m), 3.77-3.73 (2H, m ),3.20-3.05 (1H, m), 2.84 (1H, q, J = 14.0 Hz), 2.05-1.72 (2H, m), 1.34-1.05 (2H, m).

　実施例５３
　２－｛（１’Ｓ）－５’－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Example 53
2-{(1'S)-5'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4, 1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085

　参考例１８の化合物（５０ｍｇ）にヨウ化銅（４７ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（５８８ｍｇ）を室温で加え、マイクロ波照射下、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：615.3/1.010 Copper iodide (47 mg) and N,N-dimethylethanolamine (588 mg) were added to the compound of Reference Example 18 (50 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 140° C. for 2 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (10 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 615.3/1.010

　実施例５４
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Example 54
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine- 4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086

　参考例１８の化合物（５０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１０７ｍｇ）、Ｘ－PＨＯＳ（１２ｍｇ）、３－メトキシアゼチジン塩酸塩（１５ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ）を室温で加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：613.3/1.010
　1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ8.88 (1H, s), 7.45 (2H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.54 (1H, s), 4.82-4.60 (6H, m), 4.33-4.28 (1H, m), 4.21-4.05 (4H, m), 3.67-3.63 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.02 (1H, td, J = 15.4, 6.5 Hz), 2.68 (1H, q,  J = 15.4 Hz). The compound of Reference Example 18 (50 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (1.0 mL), and cesium carbonate (107 mg), X-PHOS (12 mg), 3-methoxyazetidine hydrochloride (15 mg) and tris(dioxane) Benzylideneacetone)dipalladium(0) (8 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (10 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 613.3/1.010
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.88 (1H, s), 7.45 (2H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H , d, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.54 (1H, s), 4.82-4.60 (6H, m), 4.33-4.28 (1H, m), 4.21-4.05 ( 4H, m), 3.67-3.63 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.02 (1H, td, J = 15.4, 6.5 Hz), 2.68 (1H, q, J = 15.4 Hz).

　実施例５５
　２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシピペリジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Example 55
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxypiperidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4 ,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087

　実施例５４に記載の方法に準じ、原料として参考例１８の化合物及び市販の化合物を用いて、表題化合物を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：641.4/1.018
　1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：δ7.42-7.40 (2H, m), 7.31-7.30 (1H, m), 7.20-7.13 (3H, m), 7.04-7.02 (1H, br m), 5.70-5.66 (1H, m), 4.88-4.80 (4H, m), 4.53 (2H, s), 4.19 (2H, s), 3.67-3.64 (1H, m), 3.42-3.41 (4H, m), 3.26-3.19 (1H, m), 3.00-2.85 (2H, m), 2.75-2.72 (1H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.66-1.63 (1H, m), 1.53-1.44 (1H, m), 1.31-1.19 (1H, m)　 According to the method described in Example 54, the title compound was obtained using the compound of Reference Example 18 and a commercially available compound as raw materials.
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 641.4/1.018
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42-7.40 (2H, m), 7.31-7.30 (1H, m), 7.20-7.13 (3H, m), 7.04-7.02 (1H, br m), 5.70 -5.66 (1H, m), 4.88-4.80 (4H, m), 4.53 (2H, s), 4.19 (2H, s), 3.67-3.64 (1H, m), 3.42-3.41 (4H, m), 3.26 -3.19 (1H, m), 3.00-2.85 (2H, m), 2.75-2.72 (1H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.66-1.63 (1H, m), 1.53-1.44 (1H, m), 1.31-1.19 (1H, m)

　実施例５６
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Example 56
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088

　ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（２－｛５’－ブロモ－３’－メチレン－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－（４－フルオロベンジル）アセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｙ１４）の製造
　メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（８５２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２９６ｍｇ）を室温で加え、３０分間撹拌した。参考例１３の化合物（１．２０ｇ）を室温で加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M-tBu]＋/Rt(min))：625.1/1.214 a) tert-butyl (S)-3-(2-{5'-bromo-3'-methylene-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene] -1-yl}-N-(4-fluorobenzyl)acetamide)-3-(trifluoromethyl)azetidine-1-carboxylate (compound Y14) Methyltriphenylphosphonium iodide (852 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (9 mL). Potassium tert-butoxide (296 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. The compound of Reference Example 13 (1.20 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred under heating under reflux for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (800 mg).
LC-MS ([M-tBu] + /Rt(min)): 625.1/1.214

　ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－｛５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３’－メチレン－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝アセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｙ１５）の製造
　化合物Ｙ１４（８００ｍｇ）を１，２－ジメトキシエタン（４．９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３２４ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３６６ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（９６ｍｇ）を室温で加え、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：683.5/1.094 b) tert-Butyl (S)-3-(N-(4-fluorobenzyl)-2-{5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3'-methylene-2,5- Production of dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}acetamido)-3-(trifluoromethyl)azetidine-1-carboxylate (compound Y15) Compound Y14 (800 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (4.9 mL) and water (1.0 mL), potassium carbonate (324 mg), 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester (366 mg) and [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (96 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 90° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (600 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 683.5/1.094

　ｃ）実施例５６の製造
　化合物Ｙ１５（２４１ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。減圧留去した反応混合物をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．１６ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９９ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（３３３ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：597.3/0.770 c) Production of Example 56 Compound Y15 (241 mg) was dissolved in chloroform (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture evaporated under reduced pressure was dissolved in chloroform (3 mL), formaldehyde (0.16 mL) and sodium triacetoxyborohydride (699 mg) were added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (333 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 597.3/0.770

　実施例５７
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Example 57
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazole-4 -yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089

　ａ）（Ｓ）－２－（５’－ブロモ－３’－メチレン－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトアミド（化合物Ｙ１６）の製造
　メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（１７１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（５９ｍｇ）を室温で加え、３０分間撹拌した。参考例１０の化合物（２００ｍｇ）を室温で加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：566.1/1.152 a) (S)-2-(5'-bromo-3'-methylene-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl)- Production of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)acetamide (compound Y16) Methyltriphenylphosphonium iodide (171 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), and potassium tert- Butoxide (59 mg) was added at room temperature and stirred for 30 minutes. The compound of Reference Example 10 (200 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred under heating under reflux for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (105 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 566.1/1.152

　ｂ）実施例５７の製造
　化合物Ｙ１６（１０５ｍｇ）を１，２－ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１ｍｇ）、１－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（８５ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（１５ｍｇ）を室温で加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：667.3/0.980 b) Production of Example 57 Compound Y16 (105 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.8 mL) and water (0.2 mL), potassium carbonate (51 mg), 1-(2-morpholinoethyl) -1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester (85 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (15 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (32 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 667.3/0.980

　実施例５８
　Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（３’Ｓ）－６’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２’’，５’’－ジオキソ－２’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン－３’，４’’－イミダゾリジン］－１’’－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Example 58
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(3'S)-6'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 '',5''-dioxo-2'H-dispiro[cyclopropane-1,1'-indene-3',4''-imidazolidine]-1''-yl]-N-[1-(tri fluoromethyl)cyclopropyl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090

　ａ）（Ｓ）－２－（５’－ブロモ－２”，５”－ジオキソ－２’Ｈ－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インデン－１’－４”－イミダゾリジン］－１”－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトアミド（化合物Ｙ１７）の製造
　ジエチル亜鉛　１ｍｏｌ／Ｌ　ヘキサン溶液（３．４ｍＬ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、クロロヨードメタン（０．５ｍＬ）を－２０℃で加え、２０分間撹拌した。化合物Ｙ１６（３８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４．７ｍＬ）を－２０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：580.1/1.164 a) (S)-2-(5'-bromo-2",5"-dioxo-2'H-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indene-1'-4"-imidazolidine]-1 Production of ``-yl)-N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)acetamide (compound Y17) Diethylzinc 1 mol/L hexane solution (3.4 mL) was dissolved in dichloromethane (2 .0 mL), chloroiodomethane (0.5 mL) was added at -20°C, and the mixture was stirred for 20 minutes. A dichloromethane solution (4.7 mL) of compound Y16 (380 mg) was added at -20°C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (171 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 580.1/1.164

　ｂ）実施例５８の製造
　化合物Ｙ１７（１７１ｍｇ）を１，２－ジメトキシエタン（１．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８１ｍｇ）、１－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１３６ｍｇ）及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド（２４ｍｇ）を室温で加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：681.4/0.978 b) Production of Example 58 Compound Y17 (171 mg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (1.2 mL) and water (0.2 mL), potassium carbonate (81 mg), 1-(2-morpholinoethyl) -1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester (136 mg) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (24 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (93 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 681.4/0.978

　実施例５９
　２－［（１’Ｓ，３’Ｒ）－３’－フルオロ－３’－メチル－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Example 59
2-[(1'S,3'R)-3'-fluoro-3'-methyl-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine-3 -yl]acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091

　ａ）２－（（３’Ｒ，４Ｓ）－３’－フルオロ－３’－（ヨードメチル）－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド（化合物Ｙ１８）の製造
　実施例５６の化合物（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１．７ｍＬ）に溶解させ、フッ化水素ピリジン（９９ｍｇ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（２２６ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、表題化合物（２４９ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：743.2/0.895 a) 2-((3'R,4S)-3'-fluoro-3'-(iodomethyl)-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine-3- Production of acetamide (compound Y18) The compound of Example 56 (200 mg) was dissolved in dichloromethane (1.7 mL), hydrogen fluoride pyridine (99 mg) and N-iodosuccinimide (226 mg) were added at 0°C, and the mixture was heated at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours.Water was added to the reaction mixture and extracted twice with chloroform.The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, then filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (249 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 743.2/0.895

　ｂ）実施例５９の製造
　化合物Ｙ１８（２４９ｍｇ）をトルエン（１．７ｍＬ）に溶解させ、アゾビスイソブチロニトリル（６６ｍｇ）及び水素化トリブチルスズ（１４６ｍｇ）を室温で加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：617.3/0.823 b) Production of Example 59 Compound Y18 (249 mg) was dissolved in toluene (1.7 mL), azobisisobutyronitrile (66 mg) and tributyltin hydride (146 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred under heating under reflux for 2 hours. did. The reaction mixture was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (26 mg).
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 617.3/0.823

　実施例６０～６２
　実施例５４に記載の方法に準じ、原料として参考例１８の化合物及び市販の化合物を用いて、実施例６０～６２の化合物を得た。
 Examples 60-62
According to the method described in Example 54, the compounds of Examples 60 to 62 were obtained using the compound of Reference Example 18 and commercially available compounds as raw materials.

　実施例６３～９９
　実施例４６に記載の方法に準じ、原料として対応する参考例の化合物を用いて、実施例６３～９９の化合物を得た。
 Examples 63-99
According to the method described in Example 46, the compounds of Examples 63 to 99 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples as raw materials.

　比較例１

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　ＷＯ２０１６／０４４７７０に記載されている方法を用いて、比較例１の化合物を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：619.4/0.938 Comparative example 1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 The compound of Comparative Example 1 was obtained using the method described in WO2016/044770.
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 619.4/0.938

　比較例２

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　ＷＯ２０２０／１０８５００に記載されている方法を用いて、比較例２の化合物を得た。
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：531.3/0.965 Comparative example 2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 A compound of Comparative Example 2 was obtained using the method described in WO2020/108500.
LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 531.3/0.965

　試験例
　以下に、本開示の代表的化合物について試験結果を示し、該化合物についての薬理学的特徴、化学的特徴及び薬物動態を説明するが、本開示はこれらの試験例に限定されるものではない。 Test Examples Below, test results will be shown for representative compounds of the present disclosure, and the pharmacological characteristics, chemical characteristics, and pharmacokinetics of the compounds will be explained; however, the present disclosure is not limited to these test examples. do not have.

　試験例１：ＨＡＴ活性阻害実験
　ＳｅｎｓｏＬｙｔｅ　ＨＡＴ（ｐ３００）　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ　（ＡＮＡＳＰＥＣ、ＡＳ－７２１７２）を使用し、ＨＡＴ阻害剤のＨＡＴ活性阻害能を評価した。具体的には、アッセイバッファーで１０倍希釈したリコンビナントｐ３００溶液を７．５μＬに、アッセイバッファーで希釈した実施例１～５９の化合物を７．５μＬ添加し、室温で１０分間インキュベートした。そこに、アッセイバッファーで１０倍希釈したアセチルＣｏＡ溶液を７．５μＬと、アッセイバッファーで１０倍希釈したヒストンＨ３ペプチドを１５μＬ添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。Ｓｔｏｐ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを３７．５μＬ添加し、反応を停止させた。アッセイバッファーで５０倍希釈したｐ３００　Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ溶液を７５μＬ添加し、遮光条件下、室温で３０分間インキュベートした。マルチプレートリーダーを用いて、３８９ｎｍの励起光を照射したときの５１３ｎｍの蛍光を測定した。測定した蛍光強度をもとに、酵素反応阻害率が５０％を示す化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を算出した。また、一部は化合物濃度が２μＭにおける酵素反応阻害率を表記した。結果を表１１－１及び表１１－２に示す。 Test Example 1: HAT activity inhibition experiment SensoLyte HAT (p300) Assay Kit (ANASPEC, AS-72172) was used to evaluate the ability of HAT inhibitors to inhibit HAT activity. Specifically, 7.5 μL of the recombinant p300 solution diluted 10 times with assay buffer was added to 7.5 μL of the compounds of Examples 1 to 59 diluted with assay buffer, and the mixture was incubated at room temperature for 10 minutes. Thereto, 7.5 μL of an acetyl-CoA solution diluted 10 times with assay buffer and 15 μL of histone H3 peptide diluted 10 times with assay buffer were added, and the mixture was incubated at 37° C. for 30 minutes. 37.5 μL of Stop Solution was added to stop the reaction. 75 μL of p300 Developer solution diluted 50 times with assay buffer was added, and the mixture was incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. Fluorescence at 513 nm when irradiated with 389 nm excitation light was measured using a multi-plate reader. Based on the measured fluorescence intensity, an IC 50 value corresponding to the concentration of the compound exhibiting a 50% enzyme reaction inhibition rate was calculated. In addition, some of the results indicate the enzyme reaction inhibition rate at a compound concentration of 2 μM. The results are shown in Tables 11-1 and 11-2.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105

　表１１－１及び表１１－２に示すように、一連の本開示の化合物は、Ｐ３００／ＣＢＰのＨＡＴドメインの機能を阻害することが確認された。中でも特に、実施例１～８、１２～１４、１６、２１、２３、２６～２８、３４、３８、４１、４４～４７、５１～５２、６６、６９、７８、８０、８２、８９、９１～９３、９５、９８、９９は、強力なＨＡＴ活性阻害を示した。 As shown in Tables 11-1 and 11-2, a series of compounds of the present disclosure were confirmed to inhibit the function of the HAT domain of P300/CBP. In particular, Examples 1 to 8, 12 to 14, 16, 21, 23, 26 to 28, 34, 38, 41, 44 to 47, 51 to 52, 66, 69, 78, 80, 82, 89, 91 ~93, 95, 98, 99 showed potent HAT activity inhibition.

　試験例２：細胞増殖抑制実験
　Ｇ－４０１細胞（悪性ラブドイド腫瘍由来）をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。Ｇ－４０１細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＭｃＣｏｙ’ｓ　５Ａ培地にて、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。 Test Example 2: Cell proliferation inhibition experiment G-401 cells (derived from malignant rhabdoid tumor) were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC). G-401 cells were cultured in McCoy's 5A medium containing 10% fetal bovine serum and 1% penicillin/streptomycin at 37° C. and 5% CO 2 conditions.

　３８４ウェルプレートに１ウェルあたり５００個の細胞を播種した。播種１日後、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％となるように実施例１～９９を添加し、３日間培養した。培養終了後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７０）を用いて、細胞生存率を測定した。生存率曲線より、細胞増殖の抑制率が５０％を示す評価化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を算出した。また、一部は化合物濃度が１μＭにおける細胞増殖抑制率を表記した。結果を表１２－１及び表１２－２に示す。 500 cells were seeded per well in a 384-well plate. One day after seeding, Examples 1 to 99 were added so that the final DMSO concentration was 0.1%, and cultured for 3 days. After completion of the culture, cell viability was measured using CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega, G7570). From the survival rate curve, an IC 50 value corresponding to the concentration of the evaluation compound at which the inhibition rate of cell proliferation was 50% was calculated. In addition, some of the data indicate the cell growth inhibition rate at a compound concentration of 1 μM. The results are shown in Tables 12-1 and 12-2.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107

　表１２－１及び表１２－２に表すように、一連の本開示の化合物は、悪性ラブドイド腫瘍由来の細胞であるＧ－４０１細胞に対して強力な細胞増殖抑制効果を示した。中でも特に、実施例３、５～８、１２～１４、２１、２３、２６～２７、３４、３８、４１、４３～４６、５１、７８、８９、９２、９５、９８、９９は、強力な細胞増殖抑制効果を示した。 As shown in Tables 12-1 and 12-2, a series of compounds of the present disclosure showed a strong cell proliferation inhibitory effect on G-401 cells, which are cells derived from malignant rhabdoid tumors. In particular, Examples 3, 5-8, 12-14, 21, 23, 26-27, 34, 38, 41, 43-46, 51, 78, 89, 92, 95, 98, 99 are strong It showed cell proliferation inhibitory effect.

　試験例３：溶液安定性試験
　実施例３２、実施例４６、実施例５１、実施例５７、実施例５８、実施例５９、実施例８３、比較例１及び比較例２について、緩衝液中の安定性を評価した。試験化合物を、ｐＨ３．０、４．０、５．０、７．４及び９．０の緩衝液にそれぞれ１０μｍｏｌ／Ｌの濃度になるように添加し、４０℃の恒温庫に保存した。保存開始日及び保存１～７日後にＨＰＬＣにて測定し、純度（化合物ピークの面積パーセント）を求めた。
　各ｐＨで用いた緩衝液は下記の通りである。
　ｐＨ３．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　クエン酸緩衝液
　ｐＨ４．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　クエン酸緩衝液
　ｐＨ５．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　クエン酸緩衝液
　ｐＨ７．４：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸緩衝液
　ｐＨ９．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　グリシン緩衝液
　ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りである。
　ＨＰＬＣ条件
　カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
　カラム温度：４０℃
　移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　　Ｂ：アセトニトリル
　Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→９５／５（４．０１）→９５／５（５）
　流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
　注入量：５μＬ
　又は
　カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
　カラム温度：４０℃
　移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　　Ｂ：アセトニトリル
　Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：８０／２０（０）→４０／６０（３．０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→８０／２０（４．０１）→８０／２０（５）
　流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
　注入量：２～３μＬ Test Example 3: Solution Stability Test Regarding Example 32, Example 46, Example 51, Example 57, Example 58, Example 59, Example 83, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, stability in buffer solution The gender was evaluated. Test compounds were added to buffer solutions of pH 3.0, 4.0, 5.0, 7.4, and 9.0 at a concentration of 10 μmol/L, respectively, and stored in a constant temperature warehouse at 40°C. Purity (area percentage of compound peak) was determined by HPLC measurement on the first day of storage and 1 to 7 days after storage.
The buffer solutions used at each pH are as follows.
pH 3.0: 50 mmol/L Citrate buffer pH 4.0: 50 mmol/L Citrate buffer pH 5.0: 50 mmol/L Citrate buffer pH 7.4: 50 mmol/L Phosphate buffer pH 9.0: 50 mmol/L L glycine buffer HPLC measurement conditions are as follows.
HPLC conditions Column: Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm, 50x2.1mm
Column temperature: 40℃
Mobile phase: A: 0.1% trifluoroacetic acid-containing water B: Acetonitrile A/B (min): 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
Flow rate: 0.8mL/min
Detection: UV-visible detector Measurement wavelength 254nm
Injection volume: 5μL
Or Column: Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm, 50x2.1mm
Column temperature: 40℃
Mobile phase: A: 0.1% trifluoroacetic acid-containing water B: Acetonitrile A/B (min): 80/20 (0) → 40/60 (3.0) → 0/100 (3.5) → 0 /100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
Flow rate: 0.8mL/min
Detection: UV-visible detector Measurement wavelength 254nm
Injection volume: 2-3μL

　試験結果を表１３～表２１に示す。 The test results are shown in Tables 13 to 21.

　実施例３２、４６、５１、５７、５８及び８３は、ｐＨ３～５では７日間にわたって純度が保たれ、溶液中で安定であった。 Examples 32, 46, 51, 57, 58 and 83 maintained their purity for 7 days at pH 3-5 and were stable in solution.

　ＷＯ２０１６／０４４７７０に記載されている化合物である比較例１は、ｐＨ３．０、４．０、５．０、７．４及び９．０いずれのｐＨにおいて、経時的に純度が低下した。なお、比較例１の試験において、表２０及び２１に示すように、比較例１の純度低下に伴って比較例１の水酸化体が増加することが明らかとなった。すなわち、比較例１は水溶液中でベンジル位のフッ素が水酸基に加水分解され、系内で有毒なフッ化水素を生成する可能性が示唆された。 In Comparative Example 1, which is a compound described in WO2016/044770, the purity decreased over time at any pH of 3.0, 4.0, 5.0, 7.4, and 9.0. In addition, in the test of Comparative Example 1, as shown in Tables 20 and 21, it became clear that the hydroxide of Comparative Example 1 increased as the purity of Comparative Example 1 decreased. That is, in Comparative Example 1, it was suggested that fluorine at the benzyl position was hydrolyzed to a hydroxyl group in the aqueous solution, and toxic hydrogen fluoride was generated within the system.

　ＷＯ２０２０／１０８５００に記載されている化合物である比較例２は、ｐＨ７．４及び９．０のｐＨにおいて、経時的に純度が低下した。 In Comparative Example 2, which is a compound described in WO2020/108500, the purity decreased over time at pH 7.4 and pH 9.0.

　本試験結果より、実施例３２、４６、５１、５７、５８及び８３は、比較例１及び比較例２に比べて溶液中の安定性が極めて高く、ｐＨを適切に調整することで、十分な安定性を有する溶液製剤が作成可能である。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
 From this test result, Examples 32, 46, 51, 57, 58, and 83 have extremely high stability in solution compared to Comparative Example 1 and Comparative Example 2. Stable solution formulations can be created.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117

　比較例１の水酸化体

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　LC-MS([M+H]＋/Rt(min))：617.4/0.844
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
 Hydroxide of Comparative Example 1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 LC-MS ([M+H] + /Rt(min)): 617.4/0.844
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119

　試験例４：溶解度試験
　実施例１２、実施例４６、実施例５１、実施例８３、比較例１及び比較例２について溶解度を測定した。試験化合物を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　グリシン緩衝液（ｐＨ２．０）及び１０ｍｍｏｌ／Ｌ　クエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）に添加し、５℃の恒温庫に保存した。一晩静置後にメンブランフィルターにてろ過し、ろ液濃度をＨＰＬＣにて測定した。
　ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りである。
　ＨＰＬＣ条件
　カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
　カラム温度：４０℃
　移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　　Ｂ：アセトニトリル
　Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→９５／５（４．０１）→９５／５（５）
　流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
　注入量：５μＬ
　又は
　カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
　カラム温度：４０℃
　移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　　Ｂ：アセトニトリル
　Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：８０／２０（０）→４０／６０（３．０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→８０／２０（４．０１）→８０／２０（５）
　流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
　注入量：２μＬ
　又は
　カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
　カラム温度：４０℃
　移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　　Ｂ：アセトニトリル
　Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：８０／２０（０）→４０／６０（３．０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→１００／０（４．０１）→１００／０（５）
　流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
　注入量：３μＬ Test Example 4: Solubility Test Solubility was measured for Example 12, Example 46, Example 51, Example 83, Comparative Example 1, and Comparative Example 2. The test compound was added to 10 mmol/L glycine buffer (pH 2.0) and 10 mmol/L citrate buffer (pH 3.0) and stored in a thermostatic chamber at 5°C. After standing overnight, it was filtered with a membrane filter, and the filtrate concentration was measured by HPLC.
The HPLC measurement conditions are as follows.
HPLC conditions Column: Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm, 50x2.1mm
Column temperature: 40℃
Mobile phase: A: 0.1% trifluoroacetic acid-containing water B: Acetonitrile A/B (min): 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
Flow rate: 0.8mL/min
Detection: UV-visible detector Measurement wavelength 254nm
Injection volume: 5μL
Or Column: Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm, 50x2.1mm
Column temperature: 40℃
Mobile phase: A: 0.1% trifluoroacetic acid-containing water B: Acetonitrile A/B (min): 80/20 (0) → 40/60 (3.0) → 0/100 (3.5) → 0 /100 (4) → 80/20 (4.01) → 80/20 (5)
Flow rate: 0.8mL/min
Detection: UV-visible detector Measurement wavelength 254nm
Injection volume: 2μL
Or Column: Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm, 50x2.1mm
Column temperature: 40℃
Mobile phase: A: 0.1% trifluoroacetic acid-containing water B: Acetonitrile A/B (min): 80/20 (0) → 40/60 (3.0) → 0/100 (3.5) → 0 /100 (4) → 100/0 (4.01) → 100/0 (5)
Flow rate: 0.8mL/min
Detection: UV-visible detector Measurement wavelength 254nm
Injection volume: 3μL

　試験結果を表２３に示す。 The test results are shown in Table 23.

　実施例１２、実施例４６、実施例５１及び実施例８３は、良好な溶解度を示した。特に、実施例４６及び実施例８３はｐＨ２．０において５ｍｇ／ｍＬ以上と高い溶解度を示した。一方、ｐＨ２．０及びｐＨ３．０において、比較例１は、０．００２ｍｇ／ｍＬ、０．００５ｍｇ／ｍＬと極めて低い溶解度を示し、比較例２も同様に、０．００４ｍｇ／ｍＬ、０．００５ｍｇ／ｍＬと極めて低い溶解度を示した。本試験結果より、実施例１２、実施例４６、実施例５１及び実施例８３は、溶解度について格別な効果を示す化合物であることが示された。
 Example 12, Example 46, Example 51 and Example 83 showed good solubility. In particular, Example 46 and Example 83 showed high solubility of 5 mg/mL or more at pH 2.0. On the other hand, at pH 2.0 and pH 3.0, Comparative Example 1 showed extremely low solubility of 0.002 mg/mL and 0.005 mg/mL, and Comparative Example 2 also showed extremely low solubility of 0.004 mg/mL and 0.005 mg. It showed an extremely low solubility of /mL. The test results showed that Example 12, Example 46, Example 51, and Example 83 were compounds that showed exceptional effects on solubility.

　試験例５：膜透過性試験 Test example 5: Membrane permeability test

　人工膜透過性試験（ＰＡＭＰＡ）により、次のように試験化合物の膜透過性を試験した。Ｄｏｎｏｒ　ｐｌａｔｅに試験化合物を添加したＳｙｓｔｅｍ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＩＯＮ　ｉｎｃ．）を２００μＬ、ＧＩＴ　Ｌｉｐｉｄ－０（ｐＩＯＮ　ｉｎｃ．）を４μＬずつ添加した。Ａｃｃｅｐｔｏｒ　ｐｌａｔｅにＡｃｃｅｐｔｏｒ　Ｓｉｎｋ　Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＩＯＮ　ｉｎｃ．）を２００μＬ添加した。両プレートを重ね合わせ、３７℃で４時間インキュベートした後、アクセプター側及びドナー側の溶液のＵＶを、ＵＶ　ｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｅｒ（１９０－５００ｎｍ）にて測定した。ＵＶ吸収の乏しい化合物はＬＣ－ＭＳにて測定した。薬物の透過係数Ｐｅ（１０－６ｃｍ／ｓｅｃ）を下式により算出した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-M000121
The membrane permeability of the test compounds was tested by artificial membrane permeability assay (PAMPA) as follows. 200 μL of System solution (pION inc.) containing the test compound and 4 μL of GIT Lipid-0 (pION inc.) were added to the donor plate. 200 μL of Acceptor Sink Buffer (pION inc.) was added to the Acceptor plate. After stacking both plates and incubating at 37° C. for 4 hours, the UV of the acceptor side and donor side solutions was measured using a UV plate reader (190-500 nm). Compounds with poor UV absorption were measured by LC-MS. The permeability coefficient Pe (10 −6 cm/sec) of the drug was calculated using the following formula.
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000121

　試験結果を表２４に示す。 The test results are shown in Table 24.

　特に、実施例４４、４５、４６、５１、８３は、比較例１及び比較例２と同等の良好な膜透過性を示すことが明らかとなった。
 In particular, Examples 44, 45, 46, 51, and 83 were found to exhibit good membrane permeability equivalent to Comparative Examples 1 and 2.

　試験例６：マウス薬物動態試験
　７週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮ　ＣｒｌＣｒｌｊ）マウスに対して、本開示の化合物を５０％ＰＥＧ溶液（０．０１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ）にて静脈投与（投与用量：１ｍｇ／ｋｇ）又は０．５％メチルセルロース水溶液にて経口投与（投与用量：１０ｍｇ／ｋｇ）し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
　静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
　経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間 Test Example 6: Mouse Pharmacokinetic Study The compound of the present disclosure was administered intravenously in a 50% PEG solution (0.01 mol/L HCl) to 7-week-old female BALB/c (BALB/cAnN CrlCrlj) mice ( Administration dose: 1 mg/kg) or 0.5% methylcellulose aqueous solution was administered orally (administration dose: 10 mg/kg), and blood was collected at the following times.
Intravenous administration: 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, and 24 hours after administration Oral administration: 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours after administration and 24 hours

　採取した血液を４℃に設定した冷却遠心器を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離し、得られた血漿をＬＣ－ＭＳにて測定した。ＭＳにおける被験物質のピークエリアを内部標準物質のピークエリアで除した値（ピーク比）と血漿検量線サンプルの濃度から検量線を作製した。各サンプルのピーク比と検量線からサンプル中の濃度を算出した。 The collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes using a refrigerated centrifuge set at 4°C, and the resulting plasma was measured by LC-MS. A calibration curve was created from the value obtained by dividing the peak area of the test substance in MS by the peak area of the internal standard substance (peak ratio) and the concentration of the plasma calibration curve sample. The concentration in the sample was calculated from the peak ratio of each sample and the calibration curve.

　実施例２、実施例７、実施例１９、実施例４４、実施例４６、実施例５１及び実施例８３について、試験結果を表２５に示す。 Table 25 shows the test results for Examples 2, 7, 19, 44, 46, 51, and 83.

　本試験結果から、本開示の化合物が薬物動態的に優れており、生体内においても有用であることが確認できた。特に実施例４４、実施例４６、実施例５１及び実施例８３は、経口投与による抗がん作用の発揮を可能とする、優れた経口吸収性を示した。
 From the results of this test, it was confirmed that the compound of the present disclosure has excellent pharmacokinetics and is also useful in vivo. In particular, Examples 44, 46, 51, and 83 exhibited excellent oral absorption properties that enabled them to exhibit anticancer effects through oral administration.

　試験例７：Ｇ－４０１ゼノグラフトモデルマウスを用いた腫瘍内及び血漿中薬物動態試験
　　４～６週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊ―ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ.Ｃｇ―Ｆｏｘｎ１＜ｎｕ＞／ＣｒｌＣｒｌｊ、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン）の皮内にＧ－４０１細胞（ＡＴＣＣ）を５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅの条件で移植した。腫瘍体積は電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出した。
　腫瘍容積［ｍｍ３］＝０．５×短径［ｍｍ］×（長径［ｍｍ］）２
　腫瘍体積が１００ｍｍ３から２００ｍｍ３に到達したマウスに対して、試験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液にて経口投与（投与用量：３０または１０ｍｇ／ｋｇ）した。１日２回の投与間隔で合計３回投与し、最終投与後４時間で血液及び腫瘍を採取した。採取した血液は４℃に設定した冷却遠心器を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離し、血漿画分を得た。採取した腫瘍は腫瘍重量に対して４倍量のメタノールを添加し、ビーズ式ホモジナイザーを用いて冷却下で４２００ｒｐｍ×２０秒間破砕することによって、腫瘍ホモジネートを調製した。得られた血漿及び腫瘍ホモジネートをＬＣ－ＭＳにて測定した。ＭＳにおける被験物質のピークエリアを内部標準物質のピークエリアで除した値（ピーク比）と血漿または腫瘍の検量線サンプルの濃度から検量線を作製した。各サンプルのピーク比と検量線からサンプル中の濃度を算出した。 Test Example 7: Intratumoral and plasma pharmacokinetic studies using G-401 xenograft model mice 4-6 week old female BALB/cAnNCrj-nu/nu mice (CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj, G-401 cells (ATCC) were intradermally transplanted into a mouse (Jackson Laboratory Japan) at 5×10 5 cells/mouse. The tumor volume was calculated using the short axis and long axis of the tumor measured with an electronic caliper (Mitutoyo) using the following formula.
Tumor volume [mm 3 ] = 0.5 x short axis [mm] x (long axis [mm]) 2
The test compound was orally administered (dose: 30 or 10 mg/kg) in a 0.5% methylcellulose aqueous solution to mice whose tumor volume reached 100 mm 3 to 200 mm 3 . The drug was administered twice a day for a total of 3 doses, and blood and tumor samples were collected 4 hours after the final dose. The collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes using a refrigerated centrifuge set at 4°C to obtain a plasma fraction. A tumor homogenate was prepared by adding methanol in an amount 4 times the weight of the tumor to the collected tumor, and crushing the tumor using a bead homogenizer at 4200 rpm for 20 seconds under cooling. The obtained plasma and tumor homogenate were measured by LC-MS. A calibration curve was created from the value obtained by dividing the peak area of the test substance in MS by the peak area of the internal standard substance (peak ratio) and the concentration of the calibration curve sample of plasma or tumor. The concentration in the sample was calculated from the peak ratio of each sample and the calibration curve.

　実施例４６及び比較例１について、試験結果を表２６に示す。 The test results for Example 46 and Comparative Example 1 are shown in Table 26.

　比較例１は、１０ｍｇ/ｋｇから３０ｍｇ/ｋｇへの投与量の増加に伴い、血漿中濃度及び腫瘍内濃度の両方が増加し、１０ｍｇ/ｋｇ及び３０ｍｇ/ｋｇにおいて、ほぼ同等の腫瘍移行性（血漿中濃度と腫瘍中濃度の比）を示した。
　一方、実施例４６は、１０ｍｇ/ｋｇから３０ｍｇ/ｋｇへの投与量の増加に伴い、血漿中濃度が減少しつつ、腫瘍中濃度が大きく増加し、１０ｍｇ/ｋｇよりも３０ｍｇ/ｋｇにて高い腫瘍移行性を示すという予期せぬ効果を奏した。 In Comparative Example 1, as the dose increased from 10 mg/kg to 30 mg/kg, both the plasma concentration and the intratumoral concentration increased, and at 10 mg/kg and 30 mg/kg, the tumor metastasis was almost the same ( The ratio of plasma concentration to tumor concentration) was shown.
On the other hand, in Example 46, as the dose increased from 10 mg/kg to 30 mg/kg, the concentration in the tumor decreased while the concentration in the tumor increased significantly, and was higher at 30 mg/kg than at 10 mg/kg. The drug had the unexpected effect of showing tumor metastasis.

　本試験結果から、実施例４６が比較例１と比較し、強力な抗がん作用の発揮しうる、異質かつ格別顕著な腫瘍移行性を示すことが明らかとなった。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
The results of this test revealed that Example 46, compared to Comparative Example 1, exhibited a different and particularly remarkable tumor metastasis that could exhibit a strong anticancer effect.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124

　試験例８：Ｇ－４０１ゼノグラフトモデルマウスを用いた経口投与による薬効評価試験
　４～７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊ―ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ.Ｃｇ―Ｆｏｘｎ１＜ｎｕ＞／ＣｒｌＣｒｌｊ、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン）の皮内にＧ－４０１細胞（ＡＴＣＣ）を５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅの条件で移植した。移植２０～４０日後にＧ－４０１細胞の生着を確認した後、０．５％メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した試験化合物を１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、試験化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価した。腫瘍容積は電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出することができる。
　腫瘍容積［ｍｍ３］＝０．５×短径［ｍｍ］×（長径［ｍｍ］）２ Test Example 8: Drug efficacy evaluation test by oral administration using G-401 xenograft model mice 4-7 week old BALB/cAnNCrj-nu/nu mice (CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj, Jackson Laboratory) G-401 cells (ATCC) were intradermally transplanted into a mouse (Japan) at 5×10 5 cells/mouse. After confirming the engraftment of G-401 cells 20 to 40 days after transplantation, a test compound suspended in a solvent such as 0.5% methylcellulose solution was orally administered at a dose of 1 to 100 mg/kg twice a day. The tumor volume was measured over time from the start of administration, and the tumor volume reduction effect due to administration of the test compound was evaluated. The tumor volume can be calculated by the following formula using the short axis and long axis of the tumor measured with an electronic caliper (Mitutoyo).
Tumor volume [mm 3 ] = 0.5 x short axis [mm] x (long axis [mm]) 2

　０.５％メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、試験化合物投与群を比較し、以下の式でＴ／Ｃを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
　Ｔ／Ｃ（％）＝（試験化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積－試験化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積－対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
 A control administration group in which only a solvent such as a 0.5% methylcellulose solution was administered and a test compound administration group were compared, T/C was calculated using the following formula, and the antitumor effect was evaluated.
T/C (%) = (Tumor volume at the end of administration in the test compound administration group - Tumor volume at the start of administration in the test compound administration group) / (Tumor volume at the end of administration in the control administration group - Administration in the control administration group Starting tumor volume) x 100

　実施例４６、実施例８３について、試験結果を表２７に示す。
　本試験結果から、実施例４６及び実施例８３は悪性ラブドイド腫瘍由来の細胞であるＧ－４０１ゼノグラフトモデルにおいて強力な抗腫瘍効果を示した。 The test results for Example 46 and Example 83 are shown in Table 27.
From the results of this test, Examples 46 and 83 showed strong antitumor effects in the G-401 xenograft model, which is a cell derived from malignant rhabdoid tumor.

　試験例９：Ｇ－４０１ゼノグラフトモデルマウスを用いた静脈投与によるＰＤ応答試験
　４～７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊ－ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ.Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１＜ｎｕ＞／ＣｒｌＣｒｌｊ、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン）の皮内にＧ－４０１細胞（ＡＴＣＣ）を５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅの条件で移植した。移植２０～４０日後にＧ－４０１細胞の生着を確認した後、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　グリシン緩衝液（ｐＨ２．０）等の溶媒に懸濁した試験化合物を最大溶解量で５ｍｌ／ｋｇまたは１０ｍｌ／ｋｇの用量で尾静脈投与により単回投与した（実施例４６は２６ｍｇ／ｋｇ、実施例８３は５０ｍｇ／ｋｇ、比較例１は０．０１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０３ｍｇ／ｋｇ及び比較例２は０．０２ｍｇ／ｋｇの投与量である）。腫瘍を採取しＲＩＰＡバッファーを添加後、ビーズ式ホモジナイザーを用いて破砕することによって、腫瘍ホモジネートを調製した。ヒストンＨ３Ｋ２７のアセチル化をウエスタンブロット法により検出した。アセチル化Ｈ３Ｋ２７の検出には、抗アセチル化Ｈ３Ｋ２７抗体（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、８１７３）を使用した。 Test Example 9: PD response test by intravenous administration using G-401 xenograft model mice 4-7 week old BALB/cAnNCrj-nu/nu mice (CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj, Jackson Laboratory) G-401 cells (ATCC) were intradermally transplanted into a mouse (Japan) at 5×10 5 cells/mouse. After confirming the engraftment of G-401 cells 20 to 40 days after transplantation, inject the test compound suspended in a solvent such as 10 mmol/L glycine buffer (pH 2.0) at a maximum dissolution volume of 5 ml/kg or 10 ml/kg. (26 mg/kg for Example 46, 50 mg/kg for Example 83, 0.015 mg/kg or 0.03 mg/kg for Comparative Example 1, and 0.03 mg/kg for Comparative Example 2). 02 mg/kg). A tumor homogenate was prepared by collecting a tumor, adding RIPA buffer, and crushing the tumor using a bead homogenizer. Acetylation of histone H3K27 was detected by Western blotting. For detection of acetylated H3K27, anti-acetylated H3K27 antibody (Cell Signaling Technology, 8173) was used.

　図２に示すように、実施例４６及び実施例８３は最大溶解量での尾静脈投与により腫瘍内のヒストンＨ３Ｋ２７アセチル化レベルを減少させた。一方で、比較例１及び比較例２は最大溶解量で投与したにも関わらず腫瘍内のヒストンＨ３Ｋ２７アセチル化レベルに変化を与えなかった。以上より、実施例４６及び実施例８３は、尾静脈からの投与形態においてもＣＢＰ／Ｐ３００の機能であるＨＡＴ活性を阻害することが示された。 As shown in FIG. 2, Examples 46 and 83 reduced intratumoral histone H3K27 acetylation levels by tail vein administration at the maximum lysis amount. On the other hand, Comparative Examples 1 and 2 did not cause any change in the histone H3K27 acetylation level within the tumor, even though they were administered at the maximum dissolution amount. From the above, it was shown that Examples 46 and 83 inhibit HAT activity, which is a function of CBP/P300, even when administered through the tail vein.

　試験例１０：ドパミン受容体阻害活性評価
　結合評価アッセイはＥｕｒｏｆｉｎｓ社に委託し実施した。具体的にはＣＨＯ－Ｓ／ｈＤＡＴ細胞を５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１μｍｏｌ／Ｌ　Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＰＭＳＦからなるインキュベーション緩衝液を用いてホモジネートした。遠心分離により得た膜ペレットをインキュベーション緩衝液で再懸濁し、膜製剤を調製した。試験化合物（１～１０μｍｏｌ／Ｌ　ＤＭＳＯ溶液）、膜製剤及び０．１５ｎｍｏｌ／Ｌ　３Ｈ　Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅを混和し、１８０分間４°Ｃでインキュベーションした。吸引ろ過によりＧＦ/Ｂフィルターマットに細胞膜と１２５Ｉ　ＲＴＩ―５５の複合体を結合させ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ、ｐＨ７.４で洗浄した。シンチレーションカウンターを用いて放射線活性を測定することにより受容体に対する影響を評価した。 Test Example 10: Evaluation of Dopamine Receptor Inhibitory Activity The binding evaluation assay was carried out outsourced to Eurofins. Specifically, CHO-S/hDAT cells were homogenized using an incubation buffer consisting of 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4, 100 mmol/L NaCl, 1 μmol/L Leupeptin, and 10 μmol/L PMSF. The membrane pellet obtained by centrifugation was resuspended in incubation buffer to prepare a membrane preparation. Test compound (1-10 μmol/L DMSO solution), membrane formulation and 0.15 nmol/L 3 H Paroxetine were mixed and incubated for 180 minutes at 4°C. The cell membrane and 125 I RTI-55 complex was bound to the GF/B filter mat by suction filtration, and washed with 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4. The effects on receptors were evaluated by measuring radioactivity using a scintillation counter.

　試験結果を表２８に示す。 The test results are shown in Table 28.

　本試験結果から、本開示の化合物が安全性に懸念のあるオフターゲットに作用しないことが確認できた。一方、比較例２はドパミン受容体に対して強い阻害作用を有することが明らかとなった。 From the results of this test, it was confirmed that the compound of the present disclosure does not act on off-targets that pose safety concerns. On the other hand, it was revealed that Comparative Example 2 had a strong inhibitory effect on dopamine receptors.

試験例１１：セロトニン受容体阻害活性評価
　結合評価アッセイはＥｕｒｏｆｉｎｓ社に委託し実施した。具体的にはＨＥＫ２９３／ｈＳＥＲＴ細胞を１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１μｍｏｌ／Ｌ　Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＰＭＳＦ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ、ｐＨ７.４からなる緩衝液を用いてホモジネートした。遠心分離により得た膜ペレットを５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌからなるインキュベーション緩衝液で再懸濁し、膜製剤を調製した。試験化合物（１～１０μｍｏｌ／Ｌ　ＤＭＳＯ溶液）、膜製剤及び０．４ｎｍｏｌ／Ｌ　３Ｈ　Ｐａｒｏｘｅｔｉｎを混和し、６０分間２５℃でインキュベーションした。吸引ろ過によりＧＦ/Ｂフィルターマットに細胞膜と３Ｈ　Ｐａｒｏｘｅｔｉｎの複合体を結合させ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ、ｐＨ７.４で洗浄した。シンチレーションカウンターを用いて放射線活性を測定することにより受容体に対する影響を評価した。 Test Example 11: Evaluation of serotonin receptor inhibitory activity The binding evaluation assay was commissioned to Eurofins. Specifically, HEK293/hSERT cells were homogenized using a buffer solution consisting of 100 mmol/L NaCl, 1 μmol/L Leupeptin, 10 μmol/L PMSF, 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4. The membrane pellet obtained by centrifugation was resuspended in an incubation buffer consisting of 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4, 120 mmol/L NaCl, and 5 mmol/L KCl to prepare a membrane preparation. Test compound (1-10 μmol/L DMSO solution), membrane preparation and 0.4 nmol/L 3 H Paroxetin were mixed and incubated for 60 minutes at 25°C. The cell membrane and 3 H Paroxetin complex was bound to the GF/B filter mat by suction filtration, and washed with 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4. The effects on receptors were evaluated by measuring radioactivity using a scintillation counter.

　試験結果を表２９に示す。 The test results are shown in Table 29.

　本試験結果から、本開示の化合物が安全性に懸念のあるオフターゲットに作用しないことが確認できた。一方、比較例２はセロトニン受容体に対して強い阻害作用を有することが明らかとなった。 From the results of this test, it was confirmed that the compound of the present disclosure does not act on off-targets that pose safety concerns. On the other hand, it was revealed that Comparative Example 2 had a strong inhibitory effect on serotonin receptors.

　試験例１～１１の結果から、本願開示の化合物は、強力なＨＡＴ阻害活性を示し（試験例１）、強力ながん細胞増殖抑制効果を示した（試験例２）。さらに、本願開示の化合物は、高い溶液安定性（試験例３）、優れた溶解度（試験例４）、高い膜透過性（試験例５）、良好な薬物動態（試験例６）及び格別顕著かつ異質な腫瘍移行性（試験例７）を示すとともに、格別な抗腫瘍効果（試験例８）を示した。また、本願開示の化合物は、静脈投与の場合でも、腫瘍内において格別なＨＡＴ阻害活性を示すと共に（試験例９）、オフターゲットであるドパミン受容体及びセロトニン受容体に対して強い阻害活性を示さないことから、格別顕著かつ異質な安全性を示した（試験例１０及び１１）。 From the results of Test Examples 1 to 11, the compound disclosed in the present application exhibited a strong HAT inhibitory activity (Test Example 1) and a strong cancer cell proliferation suppressive effect (Test Example 2). Furthermore, the compounds of the present disclosure have high solution stability (Test Example 3), excellent solubility (Test Example 4), high membrane permeability (Test Example 5), good pharmacokinetics (Test Example 6), and exceptionally pronounced and It exhibited a unique tumor metastasis (Test Example 7) and an exceptional antitumor effect (Test Example 8). Furthermore, even when administered intravenously, the compound disclosed in the present application exhibits exceptional HAT inhibitory activity within tumors (Test Example 9), and also exhibits strong inhibitory activity against off-target dopamine receptors and serotonin receptors. There was no difference in safety, indicating particularly remarkable and heterogeneous safety (Test Examples 10 and 11).

　本発明者らは、比較例１及び比較例２について溶解度が低く、溶液中に不安定であるため、静脈内投与が困難である課題を新たに見出した。一般に、溶解度を高める構造変換を行うと、脂溶性が減弱し、膜透過性が損なわれる。しかしながら、本願発明化合物の中でも、特に式（２）～（７）で表される化合物は、優れた溶解度（試験例４）と高い膜透過性（試験例５）を併せ持つ異質な効果を有し、経口投与及び静脈内投与可能な優れたＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤である。 The present inventors have newly found a problem in Comparative Examples 1 and 2 that intravenous administration is difficult because they have low solubility and are unstable in solution. In general, structural changes that increase solubility reduce fat solubility and impair membrane permeability. However, among the compounds of the present invention, the compounds represented by formulas (2) to (7) in particular have a unique effect of having both excellent solubility (Test Example 4) and high membrane permeability (Test Example 5). , is an excellent CBP/P300 inhibitor that can be administered orally and intravenously.

　本願発明化合物の中でも、式（２）及び式（３）に含まれる実施例４６、式（６）及び式（７）に含まれる実施例８３は、強力なＨＡＴ阻害活性を示し（試験例１）、強力ながん細胞増殖抑制効果を示した（試験例２）。加えて、実施例４６及び８３は、比較例１及び比較例２に比べて優れた溶液安定性（試験例３）を示す格別顕著な効果を有する。一般に、溶解度を高める構造変換を行うと、脂溶性が減弱し、膜透過性が損なわれるが、実施例４６及び８３は、比較例１及び比較例２よりも良好な溶解度（試験例４）を示すとともに、比較例１及び比較例２と同等の膜透過性（試験例５）を併せ持つ異質な効果を有する。さらに、実施例４６及び８３は、優れた薬物動態（試験例６）を示した。また、実施例４６は、比較例１と比較して高い腫瘍移行性を示す格別顕著かつ異質な効果を併せ持つ（試験例７）。実施例４６及び８３は、経口投与において格別な抗腫瘍効果を示し（試験例８）、静脈投与においても、腫瘍内で比較例１及び２が達成できない格別顕著なＨＡＴ阻害活性を示すことから（試験例９）、経口投与及び静脈内投与に適したプロファイルを有するＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤である。また、オフターゲットであるドパミン受容体及びセロトニン受容体に対して比較例２は強い阻害活性を示す一方で、実施例４６及び８３は強い阻害活性を示さないことから格別顕著かつ異質な安全性を示した（試験例１０及び１１）。
　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は、特願２０２２－１２８０９１（日本国特許庁に２０２２年８月１０日に出願）に対して優先権主張するものであり、その全体が本出願において参照引用されることが理解される。 Among the compounds of the present invention, Example 46 included in formula (2) and formula (3), and Example 83 included in formula (6) and formula (7) exhibited strong HAT inhibitory activity (Test Example 1 ), showed a strong cancer cell proliferation inhibitory effect (Test Example 2). In addition, Examples 46 and 83 have a particularly remarkable effect showing superior solution stability (Test Example 3) compared to Comparative Examples 1 and 2. Generally, when structural changes are made to increase solubility, fat solubility is weakened and membrane permeability is impaired, but Examples 46 and 83 have better solubility (Test Example 4) than Comparative Examples 1 and 2. At the same time, it has a different effect of having the same membrane permeability as Comparative Examples 1 and 2 (Test Example 5). Furthermore, Examples 46 and 83 showed excellent pharmacokinetics (Test Example 6). Moreover, Example 46 also has a particularly remarkable and different effect showing higher tumor metastasis than Comparative Example 1 (Test Example 7). Examples 46 and 83 show exceptional antitumor effects when administered orally (Test Example 8), and even when administered intravenously, they show exceptionally significant HAT inhibitory activity within tumors that Comparative Examples 1 and 2 cannot achieve ( Test Example 9) is a CBP/P300 inhibitor with a profile suitable for oral and intravenous administration. Furthermore, while Comparative Example 2 shows strong inhibitory activity against dopamine receptors and serotonin receptors, which are off-targets, Examples 46 and 83 do not show strong inhibitory activity. (Test Examples 10 and 11).
(Note)
As described above, although the present disclosure has been illustrated using the preferred embodiments of the present disclosure, it is understood that the scope of the present disclosure should be interpreted only by the scope of the claims. The patents, applications, and other documents cited herein are hereby incorporated by reference to the same extent as if the contents were specifically set forth herein. is understood. It is understood that this application claims priority to Japanese Patent Application No. 2022-128091 (filed with the Japan Patent Office on August 10, 2022), and the entirety thereof is referenced and cited in this application. .

　本開示の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、ＣＢＰ／Ｐ３００を強力に阻害することによりＣＢＰ／Ｐ３００が関与する病態の治療剤若しくは予防剤として有用である。 The compounds of the present disclosure and their pharmaceutically acceptable salts are useful as therapeutic or preventive agents for pathological conditions involving CBP/P300 by strongly inhibiting CBP/P300.

Claims (75)

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 ［式中、
Ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ｂは、下記式（Ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表す］を表し、
環Ｑは、置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環を表し、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ７ａ）－、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、又は置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基を表し、
Ｒ４は、単結合、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ、－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、－ＳＯ２Ｒ７ｄ、－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールを表し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、フッ素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、又は置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン又は置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 [In the formula,
A represents CR 6a R 6b , C=O, C=CH 2 , or S(=O) 2 ,
B is the following formula (B-1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring],
Ring Q represents an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle,
Z is -O-, -N(R 7a )-, an optionally substituted 6- to 10-membered divalent aromatic ring group, an optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocycle represents an optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl or an optionally substituted C 3-10 alicyclic group,
R 2a and R 2b each independently represent optionally substituted C 1-6 alkyl, where R 2a and R 2b together with the carbon atom to which they are bonded, It may form an optionally substituted C 3-6 cycloalkylene, or an optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
R 3 is an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, an optionally substituted C 3-10 alicyclic group, or a substituted represents a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
R 4 is a single bond, an optionally substituted C 1-6 alkylene, an optionally substituted C 3-10 cycloalkylene, or an optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocycle represents the group,
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, cyano, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 1-6 alkenyl, an optionally substituted C 1-6 alkynyl, optionally substituted C 1-3 alkoxy, -NR 7b R 7c , -SO 2 R 7d , -CONR 7e R 7f , optionally substituted C 3-10 alicyclic group, or substituted represents an optional 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl,
R 6a and R 6b each independently represent a fluorine atom, optionally substituted C 1-6 alkyl, or optionally substituted C 1-3 alkoxy, where R 6a and R 6b together with the carbon atom to which they are bonded form an optionally substituted C 3-6 cycloalkylene or an optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group. You can also
R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e , and R 7f each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl]
A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）Ｃ６－１０アリール、
　（４）５～１２員のヘテロアリール、
　（５）Ｃ１－６アルキル、
　（６）Ｃ２－６アルケニル、
　（７）Ｃ２－６アルキニル、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）Ｃ１－６アルキルチオ
　（１０）Ｃ３－１０脂環式基、
　（１１）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（１２）カルボキシル、
　（１３）－ＣＯＲ１０、
　（１４）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１５）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１６）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１７）－ＮＲ１３ＣＯＲ１０、
　（１８）－ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１０、
　（１９）－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、
　（２０）－ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（２１）－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（２２）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（２３）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（２４）－ＯＣＯＲ１０、
　（２５）－ＯＣＯ２Ｒ１０、
　（２６）－ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（２７）スルホ、
　（２８）リン酸基、
　（２９）シアノ、及び
　（３０）ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　ここにおいて、前記（３）Ｃ６－１０アリール、（４）５～１２員のヘテロアリール、（５）Ｃ１－６アルキル、（６）Ｃ２－６アルケニル、（７）Ｃ２－６アルキニル、（８）Ｃ１－６アルコキシ、（９）Ｃ１－６アルキルチオ、（１０）Ｃ３－１０脂環式基及び（１１）３～１０員の非アリールヘテロ環基に示す基が、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、
　（ｃ）Ｃ６－１０アリール、
　（ｄ）５～１２員のヘテロアリール、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル、
　（ｆ）Ｃ２－６アルケニル、
　（ｇ）Ｃ２－６アルキニル、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ、
　（ｉ）Ｃ３－１０脂環式基、
　（ｊ）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（ｋ）カルボキシル、
　（ｌ）－ＣＯＲ１０、
　（ｍ）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（ｎ）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｐ）－ＮＲ１３ＣＯＲ１０、
　（ｑ）－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、
　（ｒ）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（ｓ）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（ｔ）スルホ、
　（ｕ）リン酸基、
　（ｖ）シアノ、及び
　（ｗ）ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
　Ｒ１３が、水素原子又はＣ１－６アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 R1 , R2a , R2b , R3, R4 , R5 , R6a , R6b , R7a , R7b , R7c , R7d , R7e, R7f , R8 , R9a , R9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 alkynyl, optionally substituted C 3-10 alicyclic group, optionally substituted C 3-6 cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl Heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, substituted C 1-3 alkoxy, which may be
(2) hydroxyl group,
(3) C 6-10 aryl,
(4) 5-12 membered heteroaryl,
(5) C 1-6 alkyl,
(6) C 2-6 alkenyl,
(7) C 2-6 alkynyl,
(8) C 1-6 alkoxy,
(9) C 1-6 alkylthio (10) C 3-10 alicyclic group,
(11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(12) carboxyl,
(13)-COR 10 ,
(14)-CO 2 R 10 ,
(15)-CONR 11 R 12 ,
(16)-NR 11 R 12 ,
(17)-NR 13 COR 10 ,
(18)-NR 13 CO 2 R 10 ,
(19)-NR 13 SO 2 R 10 ,
(20)-NR 13 CONR 11 R 12 ,
(21)-NR 13 SO 2 NR 11 R 12 ,
(22)-SO 2 R 10 ,
(23)-SO 2 NR 11 R 12 ,
(24)-OCOR 10 ,
(25)-OCO 2 R 10 ,
(26)-OCONR 11 R 12 ,
(27) Sulfo,
(28) phosphate group,
(29) cyano, and (30) may be substituted with 1 to 5 different substituents selected from the group consisting of nitro;
Here, the above (3) C 6-10 aryl, (4) 5-12 membered heteroaryl, (5) C 1-6 alkyl, (6) C 2-6 alkenyl, (7) C 2-6 alkynyl , (8) C 1-6 alkoxy, (9) C 1-6 alkylthio, (10) C 3-10 alicyclic group, and (11) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(a) halogen atom,
(b) hydroxyl group,
(c) C 6-10 aryl,
(d) 5-12 membered heteroaryl,
(e) C 1-6 alkyl,
(f) C 2-6 alkenyl,
(g) C 2-6 alkynyl,
(h) C 1-6 alkoxy,
(i) C 3-10 alicyclic group,
(j) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(k) carboxyl,
(l)-COR 10 ,
(m)-CO 2 R 10 ,
(n)-CONR 11 R 12 ,
(o)-NR 11 R 12 ,
(p)-NR 13 COR 10 ,
(q)-NR 13 SO 2 R 10 ,
(r)-SO 2 R 10 ,
(s)-SO 2 NR 11 R 12 ,
(t) sulfo,
(u) phosphate group,
(v) cyano, and (w) nitro, which may be substituted with 1 to 5 same or different substituents;
When there is a plurality of R 10 , each independently represents C 1-6 alkyl;
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and when there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; In, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl, these together with the nitrogen atom bonded to each form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group. may be formed,
R 13 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）Ｃ６－１０アリール、
　（４）５～１２員のヘテロアリール、
　（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（６）Ｃ２－６アルケニル、
　（７）Ｃ２－６アルキニル、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）Ｃ３－１０脂環式基、
　（１０）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
　（１１）カルボキシル、
　（１２）－ＣＯＲ１０、
　（１３）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１４）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１５）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１６）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（１７）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１８）スルホ、
　（１９）リン酸基、
　（２０）シアノ、及び
　（２１）ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、
請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 R1 , R2a , R2b , R3, R4 , R5 , R6a , R6b , R7a , R7b , R7c , R7d , R7e, R7f , R8 , R9a , R9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 alkynyl, optionally substituted C 3-10 alicyclic group, optionally substituted C 3-6 cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl Heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, substituted C 1-3 alkoxy, which may be
(2) hydroxyl group,
(3) C 6-10 aryl,
(4) 5-12 membered heteroaryl,
(5) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(6) C 2-6 alkenyl,
(7) C 2-6 alkynyl,
(8) C 1-6 alkoxy,
(9) C 3-10 alicyclic group,
(10) 3- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
(11) carboxyl,
(12)-COR 10 ,
(13)-CO 2 R 10 ,
(14)-CONR 11 R 12 ,
(15)-NR 11 R 12 ,
(16)-SO 2 R 10 ,
(17)-SO 2 NR 11 R 12 ,
(18) Sulfo,
(19) phosphate group,
(20) cyano, and (21) may be substituted with 1 to 5 different substituents selected from the group consisting of nitro;
When there is a plurality of R 10 , each independently represents C 1-6 alkyl;
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and when there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; In, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl, these together with the nitrogen atom bonded to each form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group. may form,
A compound according to any one of claims 1 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１０脂環式基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－３アルコキシが、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）フェニル、
　（４）５～６員のヘテロアリール、
　（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（６）Ｃ１－６アルコキシ、
　（７）Ｃ３－７脂環式基、
　（８）３～７員の非アリールヘテロ環基、
　（９）－ＣＯＲ１０、
　（１０）－ＣＯ２Ｒ１０、
　（１１）－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
　（１２）－ＮＲ１１Ｒ１２、
　（１３）－ＳＯ２Ｒ１０、
　（１４）－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、及び
　（１５）シアノ
　からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ１０が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 R1 , R2a , R2b , R3, R4 , R5 , R6a , R6b , R7a , R7b , R7c , R7d , R7e, R7f , R8 , R9a , R9b , an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring in rings Q and Z, an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle, an optionally substituted 6- to 10-membered aromatic heterocycle, Divalent aromatic hydrocarbon ring group, optionally substituted 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 alkynyl, optionally substituted C 3-10 alicyclic group, optionally substituted C 3-6 cycloalkylene, optionally substituted 4- to 6-membered divalent non-aryl Heterocyclic group, optionally substituted C 1-6 alkylene, optionally substituted C 3-10 cycloalkylene, optionally substituted 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group, substituted C 1-3 alkoxy, which may be
(2) hydroxyl group,
(3) phenyl,
(4) 5- to 6-membered heteroaryl,
(5) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(6) C 1-6 alkoxy,
(7) C 3-7 alicyclic group,
(8) 3- to 7-membered non-aryl heterocyclic group,
(9)-COR 10 ,
(10)-CO 2 R 10 ,
(11)-CONR 11 R 12 ,
(12)-NR 11 R 12 ,
(13)-SO 2 R 10 ,
(14) -SO 2 NR 11 R 12 , and (15) cyano may be substituted with 1 to 5 same or different substituents,
When there is a plurality of R 10 , each independently represents C 1-6 alkyl;
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and when there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; In, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl, these together with the nitrogen atom bonded to each form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group. may form,
A compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それぞれ独立して、フッ素原子、又はメチル基である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 6a and R 6b are each independently a fluorine atom or a methyl group,
A compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、フッ素原子である、
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 6a and R 6b are fluorine atoms,
A compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａが、ＣＦ２、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、又はＣ＝Ｏである、
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 A is CF2 , C(F) CH3 , or C=O,
A compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａが、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏである、
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 A is CF 2 or C=O,
A compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｂが、下記式（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、又は（Ｂ－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表し、
ａは、０、１、又は２を表し、
ｂは、１、又は２を表し、
Ｒ８は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］である、
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 B is the following formula (B-2), (B-3), or (B-4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 [In the formula, * represents the bonding position with the nitrogen atom of the hydantoin ring,
a represents 0, 1, or 2,
b represents 1 or 2,
R 8 represents a hydrogen atom or optionally substituted C 1-6 alkyl,
R 9a and R 9b each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
A compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 1 is C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorines,
A compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、ＣＦ３である、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 1 is CF 3 ,
A compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ３が、Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 3 is C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or 5 ~10-membered heteroaryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl),
A compound according to any one of claims 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ３が、４－フルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、４－クロロフェニル、３－フルオロ－２－チエニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルである、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 3 is 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-fluoro-2-thienyl, or 4-fluoro-2-pyridyl,
A compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ３が、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルである、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 3 is 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
A compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ｑが、６～１０員の芳香族炭化水素環（該芳香族炭化水素環は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Ring Q is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (the aromatic hydrocarbon ring is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl) ),
A compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ｑが、ベンゼン環である、
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Ring Q is a benzene ring,
A compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ａが、１、又は２である、
請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 a is 1 or 2,
A compound according to any one of claims 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　ａが、１である、
請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 a is 1,
A compound according to any one of claims 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ｂが、１である、
請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 b is 1,
A compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（１）が、下記式（２）：
［式中、
Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
Ｚは、
－Ｏ－、
６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ４は、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ、
－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
水素原子、又は
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］
である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Formula (1) becomes the following formula (2):
[In the formula,
A represents CF 2 or C=O,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
Z is
-O-,
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) may be substituted with a substituent),
5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is the same or different 1-3 selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of 12 ),
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or 4 to 10 divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a group),
R5 is
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-SO 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkenyl (said alkenyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkynyl (the alkynyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ),
C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different 1 to 3 members selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12) , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (optionally substituted with a substituent),
R 7b , R 7c , R 7d , R 7e , and R 7f are each independently,
represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; here, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded]
is,
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ａが、ＣＦ２である、
請求項２０に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 A is CF 2 ,
A compound according to claim 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｚが、４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい、又は
５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項２０または２１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); A 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R optionally substituted with 1 to 3 different substituents selected from the group consisting of 12 ),
The compound according to claim 20 or 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is the same or different one to selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); optionally substituted with 3 substituents),
A compound according to any one of claims 20 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or a 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) may be substituted),
A compound according to any one of claims 20 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
hydrogen atom,
halogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), which may be replaced with
A compound according to any one of claims to 24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（１）が、下記式（３）：
［式中、
Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
Ｒ４は、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
シアノ、
－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃは、それぞれ独立して、
水素原子、又は
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Formula (1) becomes the following formula (3):
[In the formula,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or a 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), which may be substituted with
R5 is
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), which may be replaced with
R 7b and R 7c are each independently,
Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may each be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group].
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基である、
項２６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
Item 26. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.  
　Ｒ４が、
４～６員の二価非アリールヘテロ環基である、
請求項２６または２７に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R 4 is
is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
A compound according to claim 26 or 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
アゼチジニレンである、
請求項２６～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
is azetidinylene,
A compound according to any one of claims 26 to 28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
Ｃ１－６アルキル、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル及びからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項２６～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
C 1-6 alkyl, or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) optionally substituted with a group),
A compound according to any one of claims 26 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
Ｃ１－３アルキル、又は
４～６員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル及びからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項２６～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
C 1-3 alkyl, or a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group has the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl) optionally substituted with a group),
A compound according to any one of claims 26 to 30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
メチルである、
請求項２６～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
is methyl,
A compound according to any one of claims 26 to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
オキセタニルである、
請求項２６～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
is oxetanil,
A compound according to any one of claims 26 to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（１）が、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、
Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
Ｚは、
６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ４は、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ、
－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
水素原子、又は
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ８は、
水素原子、又は
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］
である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Formula (1) becomes the following formula (4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [In the formula,
A represents CF 2 or C=O,
Z is
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) may be substituted with a substituent),
5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is the same or different 1-3 selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with 1 to 3 selected same or different substituents),
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or 4 to 10 divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a group),
R5 is
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-SO 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkenyl (said alkenyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkynyl (the alkynyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-3 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ),
C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different 1 to 3 members selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12) , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (optionally substituted with a substituent),
R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e , and R 7f are each independently,
Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R8 is
Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; here, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded]
is,
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ａが、ＣＦ２である、
請求項３４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 A is CF 2 ,
35. The compound according to claim 34 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｚが、４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項３４または３５に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Z is a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different 1 to 3 members selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); (optionally substituted with a substituent), or a 5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
A compound according to claim 34 or 35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項３４～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is the same or different one to selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); optionally substituted with 3 substituents),
A compound according to any one of claims 34 to 36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項３４～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or C 3-10 cyclo alkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
A compound according to any one of claims 34 to 37 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
水素原子、
水酸基、
－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
シアノ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ７ｄが、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項３４～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
hydrogen atom,
hydroxyl group,
-SO 2 R 7d ,
Cyano,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group includes 1 to 3 same or different members selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with a substituent),
R 7d is C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
A compound according to any one of claims 34 to 38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ８が、
Ｃ１－６アルキルである、
請求項３４～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 8 is
is C 1-6 alkyl,
A compound according to any one of claims 34 to 39 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（１）が、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、
Ｒ４は、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
水酸基、
シアノ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
水素原子、又は
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Formula (1) becomes the following formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [In the formula,
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or a 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), which may be substituted with
R5 is
hydrogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
-SO 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) - optionally substituted with 3 substituents),
R 7d , R 7e , and R 7f are each independently,
represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; here, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may each be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group].
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
単結合、又は
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項４１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
a single bond, or C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
42. The compound according to claim 41 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、単結合である、
請求項４１または４２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is a single bond,
43. The compound according to claim 41 or 42 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項４１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
A compound according to any one of claims 41 to 43 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
水酸基、
－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
Ｃ１－６アルキル、又は
シアノであり、
Ｒ７ｄが、Ｃ１－６アルキルである、
請求項４１～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
hydroxyl group,
-SO 2 R 7d ,
C 1-6 alkyl or cyano,
R 7d is C 1-6 alkyl;
A compound according to any one of claims 41 to 44 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
メチル基である、
請求項４１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
is a methyl group,
A compound according to any one of claims 41 to 45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
シアノである、
請求項４１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
It is cyano,
A compound according to any one of claims 41 to 45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（１）が、下記式（６）：
［式中、
Ａは、ＣＦ２、又はＣ＝Ｏを表し、
Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
Ｚは、
６～１０員の二価芳香族環基（該二価芳香族環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ４は、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ、
－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
－ＳＯ２Ｒ７ｄ、
－ＣＯＮＲ７ｅＲ７ｆ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルケニル（該アルケニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－６アルキニル（該アルキニルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１－３アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６－１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
５～１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、
水素原子、又は
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、又は
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい
］である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Formula (1) becomes the following formula (6):
[In the formula,
A represents CF 2 or C=O,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
Z is
A 6- to 10-membered divalent aromatic ring group (the divalent aromatic ring group includes 1 to 3 same or different atoms selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) may be substituted with a substituent),
5- to 10-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is the same or different 1-3 selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) ), or a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group may be substituted with a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R (optionally substituted with 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of 12 ),
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or 4 to 10 (The divalent non-aryl heterocyclic group is a divalent non-aryl heterocyclic group having the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) (optionally substituted with a group),
R5 is
hydrogen atom,
halogen atom,
hydroxyl group,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
-SO 2 R 7d ,
-CONR 7e R 7f ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkenyl (said alkenyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-6 alkynyl (the alkynyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 1-3 alkoxy (the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ),
C 6-10 aryl (the aryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ),
5- to 10-membered heteroaryl (the heteroaryl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different 1 to 3 members selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12) , or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group may be substituted with a substituent),
R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 7e , and R 7f are each independently,
Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 9a and R 9b are each independently,
hydrogen atom,
represents a halogen atom or C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; in this case, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may each be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group].
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ａが、ＣＦ２である、
請求項４８に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 A is CF 2 ,
A compound according to claim 48 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｚが、４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
５～１０員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項４８または４９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Z is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); (optionally substituted with 1 to 3 substituents), or a 5 to 10 membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, C 1-6 alkyl and - NR 11 R 12 may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 12 ),
50. A compound according to claim 48 or 49 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｚが、５員の二価芳香族複素環基（該二価芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項４８～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Z is a 5-membered divalent aromatic heterocyclic group (the divalent aromatic heterocyclic group is the same or different one to selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ); optionally substituted with 3 substituents),
A compound according to any one of claims 48 to 50 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該二価非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項４８～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or a 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the divalent non-aryl heterocyclic group has 1 to 3 same or different substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) may be substituted),
A compound according to any one of claims 48 to 51 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
水素原子、
シアノ、
－ＮＲ７ｂＲ７ｃ、
Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、水酸基及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３－１０脂環式基（該脂環式基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項４８～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
hydrogen atom,
Cyano,
-NR 7b R 7c ,
C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a hydroxyl group, and -NR 11 R 12 ),
C 3-10 alicyclic group (the alicyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ), or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 (optionally substituted with ~3 substituents),
A compound according to any one of claims 48 to 52 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、
フッ素原子である、
請求項４８～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 9a and R 9b are
is a fluorine atom,
A compound according to any one of claims 48 to 53 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（１）が、下記式（７）：
［式中、
Ｒ３は、４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－２－ピリジルを表し、
Ｒ４は、
単結合、
Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
シアノ、
Ｃ１－６アルキル、
Ｃ１－６アルケニル、
Ｃ１－６アルキニル、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基（該非アリールヘテロ環基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１１又はＲ１２が複数ある場合は、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１１及びＲ１２が共にＣ１－６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素非アリールヘテロ環基を形成していてもよい］である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Formula (1) becomes the following formula (7):
[In the formula,
R 3 represents 4-fluorophenyl or 4-fluoro-2-pyridyl,
R4 is
single bond,
C 1-6 alkylene (the alkylene may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), or a 4- to 10-membered Divalent non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl and -NR 11 R 12 ) ),
R5 is
hydrogen atom,
Cyano,
C 1-6 alkyl,
C 1-6 alkenyl,
C 1-6 alkynyl, or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group (the non-aryl heterocyclic group is the same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and -NR 11 R 12 ) - optionally substituted with 3 substituents),
R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
When there is a plurality of R 11 or R 12 , each of R 11 or R 12 may be the same or different; here, when R 11 and R 12 bonded to the same nitrogen atom are both C 1-6 alkyl; , these may each be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing non-aryl heterocyclic group].
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
４～１０員の二価非アリールヘテロ環基である、
請求項５５のに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
is a 4- to 10-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
A compound according to claim 55 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
４～６員の二価非アリールヘテロ環基である、
請求項５５または５６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
is a 4- to 6-membered divalent non-aryl heterocyclic group,
57. The compound according to claim 55 or 56 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ４が、
アゼチジニレンである、
請求項５５～５７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
is azetidinylene,
A compound according to any one of claims 55 to 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
シアノ、
Ｃ１－６アルキル、又は
４～１０員の非アリールヘテロ環基である、
請求項５５～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
Cyano,
C 1-6 alkyl, or a 4- to 10-membered non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of claims 55 to 58 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
Ｃ１－３アルキル、又は
４～６員の非アリールヘテロ環基である、
請求項５５～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
C 1-3 alkyl, or a 4- to 6-membered non-aryl heterocyclic group,
A compound according to any one of claims 55 to 59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
メチルである、
請求項５５～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
is methyl,
A compound according to any one of claims 55 to 60 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ５が、
オキセタニルである、
請求項５５～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
is oxetanil,
A compound according to any one of claims 55 to 60 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド、
Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝アセトアミド、
Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（６－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛６－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シアノシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，１，２’，５’－テトラオキソ－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－２－［（１’Ｓ）－２，３’，５－トリオキソ－５’－｛１－［１－（プロピ－２－エン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［３－（シアノメチル）－１－メチルアゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロプロピルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（１－シクロブチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３’，５－トリオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（１，１，２’，５’－テトラオキソ－６－｛１－［１－（プロピ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（１，１，２’，５’－テトラオキソ－６－｛１－［１－（プロピ－２－エン－１－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジヒドロ－１λ～６～－スピロ［［１］ベンゾチオフェン－３，４’－イミダゾリジン］－１’－イル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－３－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－４－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリミジン－５－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－［６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシピペリジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’－メチリデン－５’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－［（３’Ｓ）－６’－｛１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２’’，５’’－ジオキソ－２’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン－３’，４’’－イミダゾリジン］－１’’－イル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ，３’Ｒ）－３’－フルオロ－３’－メチル－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－５’－｛１－［３－（シアノメチル）－１－メチルアゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［（２Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－｛［（２Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［（３Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－３－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］アセトアミド、
Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－（ピリジン－３－イル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（６－メチルピリジン－３－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－５’－［６－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide ,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 , 3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[2-(azetidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide,
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide,
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-{(1'S)-5'-[1-(1-methyl) piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}acetamide ,
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-( morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl ] Acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropane- 2-yl)acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(6-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,1,2',5 '-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-{6-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,1,2',5'-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidine]-1'-yl}-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyanocyclopropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[ imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3'- Dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl ] Acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,1,2',5'-tetraoxo-1,2-dihydro-1λ ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazole-4- yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2-[(1'S)-2,3',5-trioxo-5'-{1- [1-(Prop-2-en-1-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]- 1-yl]acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[1-(2,2-difluoroethyl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[1-(3,3-difluorocyclobutyl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5- trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl] acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[3-(cyanomethyl)-1-methylazetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[(2S)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclopropylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5- trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl] acetamide,
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-( oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene] -1-yl]acetamide,
N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-5'-{1-[1-( oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,3',5-trioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene] -1-yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,3',5-trioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl ] Acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(1,1,2',5'-tetraoxo-6-{1-[1-(prop-2-yn-1-yl)azetidine-3- yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(1,1,2',5'-tetraoxo-6-{1-[1-(prop-2-en-1-yl)azetidine-3- yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2-dihydro-1λ~6~-spiro[[1]benzothiophene-3,4'-imidazolidin]-1'-yl)-N-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ] Acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-3-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-4-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyrimidin-5-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide ,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-2',3'-dihydro spiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3- ] acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide ,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4- fluorophenyl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl) azetidin-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-( trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoro methyl)cyclopropyl]acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-3',3'-difluoro-2,5- Dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclo propyl] acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N -[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4, 1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine- 4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxypiperidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4 , 1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3'-methylidene-5'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazole-4 -yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[(3'S)-6'-{1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 '',5''-dioxo-2'H-dispiro[cyclopropane-1,1'-indene-3',4''-imidazolidine]-1''-yl]-N-[1-(tri fluoromethyl)cyclopropyl]acetamide,
2-[(1'S,3'R)-3'-fluoro-3'-methyl-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine-3 -yl]acetamide,
2-[(1'S)-5'-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine -4,1′-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro [imidazolidine-4,1′-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[ imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-( trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[(2R)-2-(dimethylamino)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-3',3'-difluoro-2, 5-Dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl) ) oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-4 -yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[ 3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3S)-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazole- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-4 -yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl ) cyclobutyl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-5'-{1-[3-(cyanomethyl)-1-methylazetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-3',3'- Difluoro-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl ]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-N-[3 , 3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-N-[3 , 3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[(2R)-1-(oxetan-3-yl)azetidin-2-yl]methyl}-1H-pyrazo -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl] -N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-{[(2S)-1-(oxetan-3-yl)azetidin-2-yl]methyl}-1H-pyrazo -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl] -N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3R)-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazol- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3S)-1-(oxetan-3-yl)piperidin-3-yl]-1H-pyrazol- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[(3R)-1-(oxetan-3-yl)piperidin-3-yl]-1H-pyrazol- 4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-3-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3 -(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluoro phenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluorothiophen-2-yl)methyl]acetamide,
N-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[3,3- difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-N-[3 -(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-(pyridin-3-yl)-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1' -inden]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro [imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide ,
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo -2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(6-methylpyridin-3-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4 , 1'-indene]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-5'-[6-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-2',3'-dihydro Spiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl] acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(oxetan-3-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]-1H -pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl) methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(oxetan-3-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]-1H -pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(5-fluoropyridine- 2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2',3 '-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-( trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-N- [3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro [imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[(3R)-1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-3 -yl]acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo-2', 3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-yl]acetamide. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－｛（１’Ｓ）－５’－［１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３’，３’－ジフルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル｝－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［３，３－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド；
２－［（１’Ｓ）－３’，３’－ジフルオロ－５’－｛１－［２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル｝－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－１－イル］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］アセトアミド。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetane-3 -yl]acetamide,
2-{(1'S)-3',3'-difluoro-5'-[1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,5-dioxo- 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N-[(4- fluorophenyl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazo Lysine-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)azetidin-3-yl]acetamide,
2-{(1'S)-5'-[1-(2-cyanopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3',3'-difluoro-2,5-dioxo-2 ',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-indene]-1-yl}-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-methyl-3-(trifluoromethyl) azetidin-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-indene]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-(trifluoro methyl)oxetan-3-yl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-2 ,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]-N -[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide,
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]-1H-pyrazol-4-yl} -2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'-inden]-1-yl]-N-[3,3-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclobutyl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]acetamide;
2-[(1'S)-3',3'-difluoro-5'-{1-[2-(oxetan-3-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]-1H -pyrazol-4-yl}-2,5-dioxo-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,1'-inden]-1-yl]-N-[(4-fluorophenyl) methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)oxetan-3-yl]acetamide. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 A medicament containing the compound according to any one of claims 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療剤及び／又は予防剤。 Cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, which contains the compound according to any one of claims 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. , or a therapeutic and/or prophylactic agent for metabolic diseases. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの治療剤及び／又は予防剤。 A therapeutic and/or prophylactic agent for cancer, comprising the compound according to any one of claims 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 前記がんが、ＳＭＡＲＣ欠損がん、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合がん及びＡＲＩＤ欠損がんからなる群から選択される少なくとも一種のがんである、請求項６７又は６８に記載の治療剤及び／又は予防剤。 The therapeutic and/or preventive agent according to claim 67 or 68, wherein the cancer is at least one type of cancer selected from the group consisting of SMARC-deficient cancer, SS18-SSX fusion cancer, and ARID-deficient cancer. . 前記がんが、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉種、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、脊索腫様髄膜腫、神経上皮腫瘍、グリア神経細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、膠芽腫、脊索腫、筋上皮腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、滑膜肉腫、骨化性線維粘液腫瘍、副鼻腔類基底細胞がん、食道がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺濾胞がん、胃腸間質腫瘍、膵臓未分化ラブドイド腫瘍、消化管ラブドイド腫瘍、腎髄質がん、子宮内膜がん、女性外陰領域の筋上皮腫類似腫瘍、大腸がん、中皮腫、肺腺がん、肺大細胞がん、肺神経内分泌腫瘍、胃食道接合部がん、胃がん、膀胱がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、髄芽細胞腫、腎明細胞がん、肝臓がん、肺多形がん、胸部肉腫、卵巣小細胞がん、胆嚢原発腫瘍、子宮肉腫、卵巣顆粒膜腫瘍、副腎皮質がん、小細胞肺がん、卵巣がん、子宮体がん、神経芽細胞腫、卵巣粘液性腫瘍、鼻副鼻腔がん、胸腔肉腫、胆道がん、神経芽腫、メラノーマ、乳がん、及びユーイング肉腫からなる群から選択される少なくとも一種のがんである、請求項６７～６９のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤。 The cancer is malignant rhabdoid tumor, epithelioid sarcoma, atypical teratoma-like/rhabdoid tumor, schwannoma, chordoma-like meningioma, neuroepithelial tumor, glioneuronal tumor, craniopharyngioma, glioblastoma , chordoma, myoepithelial tumor, extraosseous myxoid chondrosarcoma, synovial sarcoma, ossifying fibromyxoid tumor, sinonasal basaloid carcinoma, esophageal cancer, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, gastrointestinal Stromal tumor, pancreatic undifferentiated rhabdoid tumor, gastrointestinal rhabdoid tumor, renal medullary cancer, endometrial cancer, myoepithelioma-like tumor in the female genital area, colorectal cancer, mesothelioma, lung adenocarcinoma, lung Large cell carcinoma, lung neuroendocrine tumor, gastroesophageal junction cancer, stomach cancer, bladder cancer, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, medulloblastoma, renal clear cell carcinoma, liver cancer, lung cancer Shape cancer, thoracic sarcoma, ovarian small cell carcinoma, primary gallbladder tumor, uterine sarcoma, ovarian granulosa tumor, adrenocortical carcinoma, small cell lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, ovarian mucin Any one of claims 67 to 69, which is at least one type of cancer selected from the group consisting of sexual tumor, nasal sinus cancer, thoracic sarcoma, biliary tract cancer, neuroblastoma, melanoma, breast cancer, and Ewing's sarcoma. The therapeutic agent and/or prophylactic agent described in section. 治療又は予防が必要な患者に、治療又は予防上の有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療又は予防するための方法。 65. Cancer, comprising administering to a patient in need of treatment or prevention a therapeutically or prophylactically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 64 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, cardiac disease, or metabolic disease. がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。 65. The compound or compound according to any one of claims 1 to 64 for producing a therapeutic or prophylactic drug for cancer, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease. Use of its pharmaceutically acceptable salts. がん、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性肝障害、心疾患、又は代謝疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 A compound according to any one of claims 1 to 64 or a pharmaceutical thereof for use in the treatment or prevention of cancer, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), acute liver injury, heart disease, or metabolic disease. Scientifically acceptable salt. 併用薬物又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子及びその受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating cancer in combination with a concomitant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. a compound, in which the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormonal therapy agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors, or A pharmaceutically acceptable salt thereof. 併用薬物と組み合わせてなる、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤及び細胞増殖因子並びにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。 65. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a concomitant drug, wherein the concomitant drug is a hormone therapy agent, A pharmaceutical composition comprising at least one drug selected from the group consisting of chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and drugs such as cell growth factors and drugs that inhibit their receptor actions.
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