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WO2024002024A1 - 三环类化合物及其用途 - Google Patents

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WO2024002024A1
WO2024002024A1 PCT/CN2023/102500 CN2023102500W WO2024002024A1 WO 2024002024 A1 WO2024002024 A1 WO 2024002024A1 CN 2023102500 W CN2023102500 W CN 2023102500W WO 2024002024 A1 WO2024002024 A1 WO 2024002024A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
deuterium
group
halogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/102500
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王矿磊
郭见桥
赵传武
褚文浩
张晓琳
张雪娇
郭文敏
耿佳
刘咏梅
Original Assignee
石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to KR1020247042382A priority patent/KR20250016234A/ko
Priority to CN202380009530.XA priority patent/CN118900841A/zh
Priority to AU2023299635A priority patent/AU2023299635A1/en
Publication of WO2024002024A1 publication Critical patent/WO2024002024A1/zh
Priority to CONC2024/0018406A priority patent/CO2024018406A2/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and specifically to a class of novel compounds with MAT2A inhibitory effects and their use in the treatment and prevention of diseases, diseases and conditions mediated by MAT2A, such as tumors.
  • Methionine adenosyltransferase 2A also called S-Adenosylmethionine Synthase Isoform Type.
  • MAT2A is expressed in all tissues, including red blood cells, brain, fetal liver, kidney, and pancreatic tissue, but is less abundant in adult liver tissue. Higher MAT2A and MAT2B expression leads to cancer cell growth, migration and invasion. Overall, lower MAT2A and MAT2B expression results in increased apoptosis and reduced cell growth, migration, and metastasis.
  • MTAP is a methionine transferase that can catalyze the transfer of adenylate and plays an important role in the salvage synthesis of ATP.
  • MTAP loss accounts for approximately 15% of all solid tumors. MTAP is missing to varying degrees in various types of tumors. Loss of MTAP leads to accumulation of the enzyme substrate methylthioadenosine (MTA). Increased MTA concentration partially inhibits the activity of PRMT5, while other methyltransferases are relatively unaffected. Inhibiting MAT2A will reduce the methyl donor S-adenosylmethionine (SAM), and SAM is a substrate of PRMT5, thereby further inhibiting PRMT5, affecting tumor cell mRNA splicing and causing DNA damage. Therefore, MAT2A inhibitors can Benefit tumors lacking MTAP.
  • SAM S-adenosylmethionine
  • MAT2A inhibitors such as WO2018039972, WO2019191470, WO2020139991, WO2020139992, WO2020243376, and WO2020123395.
  • the invention provides a type of MAT2A inhibitor compounds with novel structures or their tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and also provides such compounds or their tautomers and stereoisomers.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), or its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which has the following structure:
  • Ring A is selected from C 5-10 carbocyclyl, C 6-14 aryl, 5-12 membered heteroaryl, and 5-12 membered heterocyclyl;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 3-12 carbocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, 5-14 membered heterocyclyl; the carbocyclyl, aryl, heteroaryl
  • the base and heterocyclic group are optionally substituted by one or more R a ;
  • L is selected from bond, -O-, -S-, -C 1-4 alkylene-, -OC 1-4 alkylene-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC (O)-, -N(R a1 )C(O)-, -C(O)N(R a1 )- or -N(R a1 )-; the alkylene group is optionally replaced by one or more Replaced by R a1 ;
  • Each occurrence of R a is independently selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR a1 , -W-SR a1 , -WC( O)R a4 , -WC(O)OR a1 , -W-OC(O)R a1 , -W-OC(O)OR a1 , -WC(O)NR a2 R a3 , -WC(O)NR a2 OR a1 , -W-OC(O)NR a2 R a3 , -W-NR a2 R a3 , -W-NR a2 C(O)R a4 , -W-NR a2 C(O)OR a1 , -W- NR a2 C(O)NR a2 R a3 , -WS(O)R a4
  • Each occurrence of R a2 and R a3 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium , cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 haloalkyl, Substituted with C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents; or when R a2 and R a3 are connected to the same nitrogen atom, R a2 and R a3 together with the nitrogen atoms to which they are connected are formed by halogen, hydroxyl , amino, nitro, mercapto, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycl
  • R b1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, 3-20 membered heterocyclyl , wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclic group are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 Substituted by alkoxy, C 6-14 aryl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents;
  • R b2 and R b3 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium , cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 haloalkyl, Substituted with C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents; or when R b2 and R b3 are connected to the same nitrogen atom, R b2 and R b3 together with the nitrogen atom to which they are connected are formed by halogen, hydroxyl , amino, nitro, mercapto, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloal
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC(O)R c4 , - WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -W-OC(O)OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -WC(O)NR c2 OR c1 , -W- OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -W-NR c2 C(O)OR c1 , -W-NR c2 C(O) NR c2 R c3 , -WS(O)R c4 , -
  • R c1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, 3-20 membered heterocyclyl , wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclic group are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 Substituted by alkoxy, C 6-14 aryl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents;
  • R c2 and R c3 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium , cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 haloalkyl, Substituted with C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents; or when R c2 and R c3 are connected to the same nitrogen atom, R c2 and R c3 together with the nitrogen atom to which they are connected are formed by halogen, hydroxyl , amino, nitro, mercapto, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloal
  • R c4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, 3-20 membered heterocyclyl , wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclic group are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 Substituted by alkoxy, C 6-14 aryl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents;
  • W is selected from bond, C 1-3 alkylene group, -OC 1-3 alkylene group, -SC 1-3 alkylene group, and the alkylene group is optionally replaced by one or more groups selected from deuterium, halogen, Substituted by oxo, -CN, -OH, -NH 2 substituents;
  • ring A is selected from C 5-10 cycloalkyl, C 6 aryl, 5-8 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl;
  • Ring A is selected from 5-8 membered heterocyclyl
  • ring A is selected from 5-7 membered heterocyclyl, the heteroatoms are independently selected from O or N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • ring A is selected from 5-membered heterocyclyl
  • the heteroatoms are independently selected from O or N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • X is selected from N or CH;
  • X is selected from N;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 3-10 cycloalkyl, C 5-10 bridged cycloalkyl, C 5-10 fused cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl base, C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, 5-10 membered monocyclic heterocyclic group, 5-10 membered bridged heterocyclic group, 5-10 membered fused heterocyclic group, 5-10 membered spirocyclic heterocyclyl; the cycloalkyl, bridged cycloalkyl, fused cycloalkyl, spirocycloalkyl, aryl, heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, bridged cyclic heterocyclyl, Condensed heterocyclyl and spirocyclic heterocyclyl are optionally substituted by one or more R a ;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 fused cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, 5-10-membered monocyclic heterocyclyl, 5-10-membered bridged heterocyclyl, 5-10-membered fused heterocyclyl, 5-10-membered spirocyclic heterocyclyl; the ring Alkyl, fused cycloalkyl, spirocycloalkyl, aryl, heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, fused heterocyclyl and spirocyclic heterocyclyl are optionally substituted by one or more R replaced by a ;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered monocyclic heterocyclyl, 5-10 membered bridged heterocycle base, 5-10 membered fused heterocyclic group, 5-10 membered spirocyclic heterocyclic group; the aryl group, heteroaryl group, monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, fused heterocyclic group and spirocyclic heterocyclic group The ring group is optionally substituted by one or more R a ;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 6-10 aryl, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered monocyclic heterocyclyl, 5-8 membered bridged heterocycle base, 5-8 membered fused heterocyclyl, 5-8 membered spirocyclic heterocyclyl; the aryl, heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, fused heterocyclyl and spirocyclic heterocyclic The ring group is optionally substituted by one or more R a ;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 6 aryl, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered monocyclic heterocyclyl; the aryl, heteroaryl, monocyclic Cyclic heterocyclyl is optionally substituted by one or more R a ;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 6 aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered monocyclic heterocyclyl; the aryl, heteroaryl, monocyclic
  • the cyclic heterocyclyl group is optionally substituted by one or more R a ; the heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R 1 is selected from optionally substituted C 6 aryl, 5-6 membered heteroaryl; the aryl or heteroaryl is optionally substituted by one or more R a ;
  • the heteroatoms are independently selected from N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R 1 is selected from phenyl, pyridyl or imidazolyl optionally substituted by one or more R a ;
  • R 1 is selected from pyridyl optionally substituted by one or more R a ;
  • R1 is selected from
  • L is selected from bond, -O-, -S-, -C 1-4 alkylene- or -OC 1-4 alkylene-; the alkylene group is optional Substituted by one or more substituents selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • L is selected from the group consisting of bond, -O-, -S-, -C 1-2 alkylene- or -OC 1-2 alkylene-; the alkylene group is optionally Substituted by one or more substituents selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • L is selected from bond, -O-, -S-, methylene or ethylene; said methylene or ethylene is optionally replaced by one or more deuterium , substituted by halogen, oxo, -CN, -OH, -NH 2 substituents;
  • L is selected from bond, -O-, methylene or ethylene
  • L is selected from bonds or methylene
  • each occurrence of R a is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR a1 , -W-SR a1 , -WC(O)R a4 , -WC(O)OR a1 , -W-OC(O)R a1 , -WC(O)NR a2 R a3 , -W-OC(O)NR a2 R a3 , -W-NR a2 R a3 , -W-NR a2 C(O)R a4 , -WS(O)R a4 , -WS(O) 2 R a4 , -W-SO 2 NR a2 R a3 , -W- NR a2 S(O) 2 R a4 , -W-OS(O) 2 R a4 , C
  • each occurrence of R a is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR a1 , -W-SR a1 , -WC(O)R a4 , -WC(O)OR a1 , -W-OC(O)R a1 , -WC(O)NR a2 R a3 , -W-NR a2 R a3 , -W-NR a2 C(O)R a4 , -WS(O)R a4 , -WS(O) 2 R a4 , -W-SO 2 NR a2 R a3 , -W-NR a2 S(O) 2 R a4 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alky
  • each occurrence of R a is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -W-OR a1 , -W-SR a1 , -WC(O) R a4 , -WC(O)OR a1 , -W-OC(O)R a1 , -W-NR a2 C(O)R a4 , -C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy; so
  • the alkyl group and alkoxy group mentioned above are optionally substituted by one or more groups selected from deuterium, halogen, oxo group, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 Substituted by an alkoxy substituent;
  • each occurrence of R a is independently selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, -W-NR a2 C(O)R a4 , C 1-4 haloalkyl;
  • the alkyl or haloalkyl group is optionally substituted by one or more deuterium;
  • each occurrence of R a is independently selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, -W-NR a2 C(O)R a4 ;
  • the alkyl or haloalkyl group is optionally substituted by one or more deuterium;
  • each occurrence of R a is independently selected from halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy;
  • each occurrence of R a is independently selected from Cl, methyl or -NHC(O)-phenyl.
  • each occurrence of R a1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, 5-6 membered heterocyclyl, wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, Substituted with substituents of C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, and C 1-4 haloalkoxy; heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • each occurrence of R a1 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or propoxy, wherein methyl, ethyl, Propyl, methoxy, ethoxy or propoxy is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl;
  • each occurrence of R a2 and R a3 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, wherein alkyl, alkoxy is optionally replaced by Substituted with one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy;
  • each occurrence of R a4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 6-10 aryl base, 3-10 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group is optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl Substituted with substituents of base, C 1-6 alkoxy, phenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl; heteroatoms are independently selected from O, N or S, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each occurrence of R a4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, Wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl and aryl are optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy ;
  • each occurrence of R a4 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy or phenyl; wherein methyl, Ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy or phenyl are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy substituted by the substituent of the base.
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 5 -6-membered heterocyclic group; the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, and heterocyclic group are optionally substituted by one or more groups selected from deuterium, halogen, oxo group, -CN, -OH, and -NO 2 , -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy substituents substituted; heteroatoms are independently selected from O, N, The number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R 3 is selected from Cl or -CF 3 ;
  • each occurrence of R b1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl group, 3-10 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclic group are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, cyano, hydroxyl, amino, C 1 Substituted by -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy substituents;
  • each occurrence of R b1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl group, 3-8 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclic group are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, cyano, hydroxyl, amino, C 1 Substituted by -4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy substituents;
  • each occurrence of R b1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, 5-6 membered heterocyclyl, wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, Substituted with substituents of C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, and C 1-4 haloalkoxy; heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • each occurrence of R b1 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or propoxy, wherein methyl, ethyl, Propyl, methoxy, ethoxy or propoxy is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl;
  • each occurrence of R b1 is independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, wherein methyl, ethyl, propyl is optionally replaced by one or more selected from the group consisting of halogen, deuterium , hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl substituents.
  • each occurrence of R b2 and R b3 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, wherein alkyl, alkoxy is optionally replaced by Substituted with one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy;
  • each occurrence of R b2 and R b3 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, wherein methyl, Ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl Substituted with substituents of base, C 1-4 alkyl, and C 1-4 alkoxy;
  • each occurrence of R b2 and R b3 is independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, wherein methyl, ethyl, propyl is optionally selected from one or more Substituted with halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl substituents.
  • each occurrence of R b4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 6-10 aryl base, 3-10 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group is optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl Substituted with substituents of base, C 1-6 alkoxy, phenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl; heteroatoms are independently selected from O, N or S, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each occurrence of R b4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, 3-8 membered heterocyclyl, wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, Substituted with substituents of C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, and C 1-4 haloalkoxy; heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • each occurrence of R b4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, Wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl and aryl are optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy ;
  • each occurrence of R b4 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropanyl, cyclobutane base or phenyl; wherein methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutanyl or phenyl are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium Substituted with hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy substituents;
  • each occurrence of R b4 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or propoxy; wherein methyl, ethyl, Propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy replace.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR c1 , -W -SR c1 , -WC(O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -W-OC(O)OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -WC(O)NR c2 OR c1 , -W-OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -W-NR c2 C(O )NR c2 R c3 , -WS(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR c1 , -W -SR c1 , -WC(O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -W-OC(O)OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -WC(O)NR c2 OR c1 , -W-OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -W-NR c2 C(O )NR c2 R c3 , -WS(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC( O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -W-OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -WS(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -W-NR c2 S(O ) 2 R c4 , -W-OS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alky
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC( O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -W-OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -WS(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -W-NR c2 S(O ) 2 R c4 , -W-OS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alky
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, 4-10 membered heterocyclyl group, C 6-12 Aryl or 5-10 membered heteroaryl; the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl is optionally substituted by one or more R c ; or R 4 and R 5 are with The connected carbon or nitrogen atoms together form an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group or a 5-12 membered heterocyclyl group; the optional substitution means that the hydrogen on the substituted group is unsubstituted
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, 4-10 membered heterocyclyl group, C 6-12 Aryl or 5-6 membered heteroaryl; the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl is optionally substituted by one or more R c ; or R 4 and R 5 are with The connected carbon or nitrogen atoms together form an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group or a 5-12 membered heterocyclyl group; the optional substitution means that the hydrogen on the substituted group is unsubstituted
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, 4-6 membered heterocyclyl; the alkyl, alkyl The oxygen group or heterocyclic group is optionally substituted by R c ;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aromatic base or 5-10 membered heteroaryl; the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted by one or more R c ; the heteroatom is independently selected from
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, 4-6 membered heterocyclyl; the alkyl, alkyl The oxygen group or heterocyclic group is optionally substituted by R c ;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aromatic base or 5-6 membered heteroaryl; the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted by one or more R c ; the heteroatom is independently selected from
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl; the alkyl , alkoxy and heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R c ;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycle Alkyl, phenyl or 9-10 membered heteroaryl; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl or heteroaryl is optionally substituted by one or more R c ;
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl; the alkyl , alkoxy and heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R c ;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycle Alkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl or heteroaryl is optionally substituted by one or more R c ;
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, azetidinyl or pyrrole Alkyl; the methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, azetidinyl or pyrrolidinyl groups are optionally substituted by one or more R c ; R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS (O) 2 R c4 , methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, azetidinyl or pyrrole Alkyl; the methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, azetidinyl or pyrrolidinyl groups are optionally substituted by one or more R c ; R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -OH, -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -WC(O)R c4 , -WS (O) 2 R c4 , methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • R 4 is hydrogen, halogen, -OH, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, azetidinyl or pyrrolidinyl; the Methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, azetidinyl or pyrrolidinyl are optionally substituted by one or more R c ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -C 1-3 alkylene -C(O)NR c2 R c3 , -C 1-3 alkylene -NR c2 R c3 , -C 1-3 alkylene -SO 2 NR c2 R c3 , -C (O)R c4 , -S(O) 2 R c4 , methyl, ethyl, phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, phenyl
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, methyl
  • R 5 is selected from hydrogen, methyl, phenyl, benzoyl, -SO 2 CH 3 ,
  • R 4 is hydrogen, halogen, -OH or methyl
  • R 5 is selected from hydrogen, methyl, phenyl, benzoyl, -SO 2 CH 3 ,
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH, methyl
  • R 5 is selected from hydrogen, methyl, phenyl, benzoyl, -SO 2 CH 3 ,
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, -OH or methyl
  • R 5 is selected from hydrogen, methyl, phenyl, benzoyl, -SO 2 CH 3 ,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, phenyl optionally substituted by one or more R c , 9-10 membered bicyclic heteroaryl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl optionally substituted by one or more halogens, -OH, C 1-4 alkyl, 9-10 membered bicyclic heteroaryl
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC(O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -W-OC(O)OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -WC(O )NR c2 OR c1 , -W-OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -W-NR c2 C(O)OR c1 , -W-NR c2 C(O)NR c2 R c3 , -WS(O)R
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC(O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -W-OC(O)OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -WC(O)NR c2 OR c1 , -W-OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -W-NR c2 C (O)OR c1 , -W-NR c2 C(O)NR c2 R c3 , -WS(O)R c
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC(O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -W-OC(O)OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -WC(O )NR c2 OR c1 , -W-OC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -W-NR c2 C(O)OR c1 , -W-NR c2 C(O)NR c2 R c3 , -WS(O)R
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC(O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -W-NR c2 S(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group, C 3- 8- cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-8 membered heteroaryl; the alkyl,
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -W-OR c1 , -W-SR c1 , -WC(O)R c4 , -WC(O)OR c1 , -W-OC(O)R c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , -W-NR c2 C(O)R c4 , -WS(O) 2 R c4 , -W-SO 2 NR c2 R c3 , -W-NR c2 S(O) 2 R c4 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group, C 3- 8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 aryl, 5-6 membered heteroaryl; the alkyl, alken
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -W-OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , - W-SO 2 NR c2 R c3 , C 1-4 alkyl, 4-8 membered heterocyclic group;
  • the heterocyclic group is optionally selected from one or more deuterium, halogen, -OH, C 1-4 Substituted with alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy substituents;
  • heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R c is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -W-OR c1 , -WC(O)NR c2 R c3 , -W-NR c2 R c3 , - W-SO 2 NR c2 R c3 , 4-8 membered heterocyclic group;
  • the heterocyclic group is optionally substituted by one or more members selected from deuterium, halogen, -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 Substituted with substituents of haloalkyl and C 1-4 haloalkoxy;
  • heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R c is independently selected from -F, -Cl, -Br, -CH 2 -OH, -OH, -C(O)NH-CH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , morpholinyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl;
  • R c is independently selected from -F, -Cl, -Br, -CH 2 -OH, -OH, -C(O)NH-CH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , morpholinyl.
  • each occurrence of R c1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl group, 3-10 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclic group are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, cyano, hydroxyl, amino, C 1 Substituted by -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy substituents;
  • each occurrence of R c1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl group, 3-8 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclic group are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, cyano, hydroxyl, amino, C 1 Substituted by -4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy substituents;
  • each occurrence of R c1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, 5-6 membered heterocyclyl, wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, Substituted with substituents of C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, and C 1-4 haloalkoxy; heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • each occurrence of R c1 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or propoxy, wherein methyl, ethyl, Propyl, methoxy, ethoxy or propoxy is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl;
  • each occurrence of R c1 is independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, wherein methyl, ethyl, propyl is optionally replaced by one or more selected from the group consisting of halogen, deuterium , hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl substituents.
  • each occurrence of R c2 and R c3 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, wherein alkyl, alkoxy is optionally replaced by Substituted with one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy;
  • each occurrence of R c2 and R c3 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, wherein methyl, Ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy are optionally replaced by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy replace;
  • each occurrence of R c2 and R c3 is independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, wherein methyl, ethyl, propyl is optionally selected from one or more Substituted with halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl substituents.
  • each occurrence of R c4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 6-10 aryl base, 3-10 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group is optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl Substituted with substituents of base, C 1-6 alkoxy, phenyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, and halophenyl;
  • each occurrence of R c4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, 3-8 membered heterocyclyl, wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, Substituted with substituents of C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, and C 1-4 haloalkoxy; heteroatoms are independently selected from O and N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • each occurrence of R c4 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 6 aryl, Wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl and aryl are optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy ;
  • each occurrence of R c4 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropanyl, cyclobutane base or phenyl; wherein methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutanyl or phenyl are optionally substituted by one or more selected from halogen, deuterium Substituted with hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy substituents;
  • each occurrence of R c4 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or propoxy; wherein methyl, ethyl, Propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy replace.
  • W is selected from bond, C 1-3 alkylene group, the alkylene group is optionally replaced by one or more selected from deuterium, halogen, oxo group, -CN, -OH , substituted by -NH 2 substituent;
  • W is selected from bond, C 1-3 alkylene group, the alkylene group is optionally replaced by one or more selected from deuterium, halogen, oxo group, -CN, -OH , substituted by -NH 2 substituent;
  • W is selected from bond, methylene or ethylene
  • said methylene or ethylene is optionally replaced by one or more selected from deuterium, halogen, oxo, - Substituted with CN, -OH, -NH 2 substituents.
  • the present invention provides a compound represented by formula (II), or its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • ring A is a 5-12-membered heteroaromatic ring or a 5-12-membered heterocyclic group; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , L and described.
  • substitution position of R5 is an N atom on the ring.
  • the present invention provides a compound represented by formula (III), or its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which has the following structure:
  • X 1 is selected from C, N, O or S; n 1 is selected from 0, 1, 2, 3; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , L and I) described in the compound shown.
  • n 1 is selected from 0, 1 or 2;
  • L is selected from bonds
  • X1 is selected from C, N or O;
  • the present invention provides a compound represented by formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e), or a tautomer thereof isomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which has the following structure:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L and X are as described for the compound represented by formula (I).
  • L is selected from bonds
  • substitution position of R 5 in formula (III-c) is the N atom on the ring.
  • X is selected from N or CH;
  • R 3 is selected from -Cl or -CF 3 ;
  • R 2 is selected from hydrogen
  • R 6 is selected from hydrogen
  • R 1 is selected from pyridyl optionally substituted by one or more R a ;
  • each occurrence of R a is independently selected from Cl, methyl, methoxy
  • R1 is selected from
  • the present invention provides an atropisomer of a compound represented by formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e) or an atropisomer thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of atropisomers :
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L and X are as in the above formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or ( The compound shown in III-e), wherein L is a bond and R 1 is replaced by at least one R a .
  • Atropisomers are stereoisomers resulting from hindered rotation of a single bond axis in which the rotational barrier is high enough to allow separation of the individual rotamers.
  • the bond between the ring and the group R1 has a stereogenic axis.
  • Such compounds may form rotamers due to the asymmetric nature of the substitutions on the rings connected via the bond, and due to the restricted rotation of the bond caused by steric hindrance.
  • these compounds of formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e) may form two rotamers, said rotamers being Under certain circumstances, such as chromatography on a chiral stationary phase, the individual atropisomers can be separated.
  • the compounds of formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e) are available as a mixture of two atropisomers or Supplied as a single atropisomer. Isolable and stable in solution at ambient and physiological temperatures. The absolute spatial structure of atropisomers can be determined by single crystal X-ray crystallography.
  • the compounds of formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e) are available as individual atropisomers or as compounds containing any Proportional mixtures of two atropisomers of formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e) are provided.
  • the atropisomers of the compounds of formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e), therein can be provided an atropisomer of each formula (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) or (III-e) substantially free of its complementary atropisomer. isomeric compounds.
  • substantially free as used herein means providing formula (I) having at least 95% atropisomer purity, preferably at least 99% atropisomer purity, more preferably at least 99.5% atropisomer purity ) compound.
  • the present invention also aims to provide a method for preparing the compound represented by the above general formula or its tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method can be prepared, for example, using the method shown in the following scheme.
  • the methoxymethyl group of 1.9 is removed to obtain intermediate 1.10, and finally a ring closing reaction occurs to obtain target compound 1.11.
  • the intermediate 1.9 removes the methyl protecting group and simultaneously undergoes an in-situ ring closure reaction to obtain the target compound 1.11.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , L and X are as described for the compound represented by formula (III-a).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , L and X are as described for the compound represented by formula (III-b).
  • target compound 3.5 undergoes a substitution reaction under alkaline conditions to obtain target compound 3.6.
  • compound 3.5 can be prepared by the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and L are as described for the compound represented by formula (III-c).
  • compound 4.2 can be prepared by the following steps:
  • alkyl represents C 1-6 alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and L are as described for the compound represented by formula (III-d).
  • the hydroxyl group of 5.12 is converted into a MsO fragment with strong leaving ability, and finally an intramolecular ring-closing reaction occurs under alkaline conditions to obtain the target compound 5.14.
  • compound 5.12 can be prepared by the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , L and X are as described for the compound represented by formula (III-a).
  • compound 6.4 can be prepared by the following steps:
  • the carboxyl group is converted into an amide to obtain intermediate 6.2, and then reacted with R 1 -L-NH 2 under the action of oxalyl chloride to obtain intermediate 6.3, followed by a ring closing reaction under alkaline conditions to obtain the intermediate Body 6.4.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and L are as described for the compound represented by formula (III-c).
  • the target compound 7.1 was obtained by reacting with R 5 NH 2 under the action of PyBop and DBU.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , L and X are as described for the compound represented by formula (III-e).
  • the object of the present invention also includes providing the following intermediates for preparing compounds represented by the general formula:
  • Another aspect of the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains the compound of the present invention or its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition of the present invention includes the compound of the present invention or its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable excipients.
  • Administration of the compounds of the present invention, or their tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be in pure form or in the form of a suitable pharmaceutical composition by any acceptable administration method providing drugs for similar purposes. Medicinal method.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by combining the compounds of the present invention with suitable pharmaceutically acceptable excipients.
  • Another aspect of the present invention also provides the compound of the present invention or its tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present invention for use in prevention and/or treatment.
  • the invention provides uses, wherein the diseases, disorders and conditions are MTAP-deficient tumors.
  • Another aspect of the present invention also provides the use of the compound of the present invention or its tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of drugs for preventing and/or treating tumors.
  • the present invention provides uses, wherein the tumors include solid tumors and hematological tumors; preferably, the solid tumors include digestive tract tumors, and further preferably, colorectal cancer.
  • the cancer may also be called a malignant tumor.
  • the invention provides methods for preventing and/or treating diseases, disorders and conditions mediated by MAT2A, comprising administering to an individual in need thereof a compound of the invention or a tautomer thereof, Stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof or pharmaceutical compositions of the present invention; preferably, the diseases, disorders and conditions are tumors; preferably, the diseases, disorders and conditions are tumors with MTAP deficiency; more preferably The tumors include solid tumors and hematological tumors.
  • the application provides compounds of the invention or tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable compounds thereof for the prevention and/or treatment of diseases, disorders and conditions mediated by MAT2A. salts or pharmaceutical compositions of the present invention; preferably, the diseases, disorders and conditions are tumors with MTAP deficiency; preferably, the diseases, disorders and conditions are tumors; more preferably, the tumors include solid tumors and blood tumor.
  • the present invention provides a use or method, wherein the compound of the present invention or its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present invention is combined with another, A combination of two or more drugs with tumor-inhibitory activity.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, including the compound of the present invention or its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof and another, two or more compounds with tumor inhibitory activity. drug.
  • the "optionally substituted” or “arbitrarily substituted” means that the substituent is independently selected from one or more hydroxyl, halogen, hydroxyl, amino, nitro, mercapto, cyano, azide, Carboxyl, -C(O)C 1-6 alkyl, -C(O)OC 1-6 alkyl, -OC(O)-C 1-6 alkyl, -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -C(O)NH-C 1-6 alkyl, -NHC(O)-C 1-6 alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylsulfonyl, 3-10 membered heterocycloalkane group, C 6-14 aryl group, 5-12 membered heteroaryl group
  • oxo means that two hydrogen atoms in the same substitution position are replaced by the same oxygen atom to form a double bond.
  • carbocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic carbon-containing group, such as a 4-6 membered (eg 5-6 membered) saturated carbocyclic ring and a 5-6 membered moiety. Unsaturated carbocyclic ring.
  • the carbocyclic group is a 3- to 4-membered monocyclic ring, a 3- to 5-membered monocyclic ring, a 3- to 6-membered monocyclic ring, a 3- to 8-membered monocyclic ring, a 3- to 10-membered monocyclic ring , 5 to 8-membered single ring, 5 to 6-membered single ring, 4 to 12-membered double ring or 10 to 15-membered tricyclic system.
  • Carbon rings include bridged rings or spiro rings.
  • Non-limiting examples of carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, Benzocyclopentyl, bicyclo[3.2.1]octyl, bicyclo[5.2.0]nonyl, tricyclo[5.3.1.1]dodecyl, adamantyl or spiro[3.3]heptane Key et al. Carbocyclyl groups may be optionally substituted.
  • alkyl refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group, a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms (i.e., C 1 to 10 Alkyl), further preferably contains 1-8 carbon atoms (C 1-8 alkyl), more preferably contains 1-6 carbon atoms (i.e. C 1-6 alkyl), such as "C 1-6 alkyl” It means that the group is an alkyl group, and the number of carbon atoms on the carbon chain is between 1 and 6 (specifically 1, 2, 3, 4, 5 or 6).
  • Examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, neopentyl, 1,1-dimethyl Propyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl , n-octyl, etc.
  • alkenyl refers to a straight-chain or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • the alkenyl group may contain 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms (i.e., C 2-10 alkenyl), further preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkenyl), and more preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkenyl).
  • 2-6 carbon atoms i.e. C 2-6 alkenyl
  • 2-5 carbon atoms i.e. C 2-5 alkenyl
  • 2-4 carbon atoms i.e.
  • C 2-4 alkenyl 2- 3 carbon atoms (i.e. C 2-3 alkenyl), 2 carbon atoms (i.e. C 2 alkenyl), for example "C 2-6 alkenyl” means that the group is alkenyl, and the carbon chain The number of carbon atoms is between 2 and 6 (specifically 2, 3, 4, 5 or 6).
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one triple bond.
  • the alkynyl group may contain 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms (i.e., C 2-10 alkynyl group), further preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl group), and more preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl group).
  • 2-6 carbon atoms i.e. C 2-6 alkynyl
  • 2-5 carbon atoms i.e. C 2-5 alkynyl
  • 2-4 carbon atoms i.e.
  • C 2-4 alkynyl 2- 3 carbon atoms (i.e. C 2-3 alkynyl), 2 carbon atoms (i.e. C 2 alkynyl), for example "C 2-6 alkynyl” means that the group is an alkynyl group, and the carbon chain The number of carbon atoms is between 2 and 6 (specifically 2, 3, 4, 5 or 6).
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic saturated aliphatic hydrocarbon group with a specific number of carbon atoms, preferably containing 3-12 carbon atoms (i.e., C 3-12 cycloalkyl), more preferably containing 3-10 carbon atoms (C 3-10 cycloalkyl), more preferably 3-7 carbon atoms (C 3-7 cycloalkyl), 4-6 carbon atoms (C 4-6 cycloalkyl), 5-6 carbon atoms (C 5-6 cycloalkyl).
  • Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopropyl, 2-ethyl-cyclopentyl, dimethylcyclobutyl, and the like.
  • alkoxy refers to -O-alkyl, which is as defined above, that is, containing 1-20 carbon atoms, preferably 1-10 carbon atoms, preferably 1-8 carbon atoms, more preferably 1-6 carbon atoms (specifically 1, 2, 3, 4, 5 or 6).
  • Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, tert-butoxy, pentoxy Oxygen, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2 , 2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, etc.
  • alkylthio refers to -S-alkyl, the alkyl group is as defined above, that is, it contains 1-20 carbon atoms, preferably, it contains 1-10 carbon atoms, preferably 1-8 carbon atoms, more preferably 1-6 carbon atoms (specifically 1, 2, 3, 4, 5 or 6).
  • Representative examples include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio, tert-butylthio, pentylthio Thio group, 1-methylbutylthio group, 2-methylbutylthio group, 3-methylbutylthio group, 1,1-dimethylpropylthio group, 1,2-dimethylpropylthio group, 2 , 2-dimethylpropylthio, 1-ethylpropylthio, etc.
  • halogen refers to F, Cl, Br, I.
  • haloalkyl means an alkyl group as defined above One, two or more hydrogen atoms or all hydrogen atoms are replaced by halogen. Representative examples of haloalkyl groups include CCl 3 , CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 CF 3 , CF 2 CF 3 , and the like.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic non-aromatic substituent having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, including 3-20 ring atoms, of which 1, 2, 3 or more ring atoms are selected from N, O or S, and the remaining ring atoms are C.
  • it contains 3 to 12 ring atoms (3-12 membered heterocyclyl), further preferably 3 to 10 ring atoms (3-10 membered heterocyclyl), or 3 to 8 ring atoms (3-8 membered heterocyclyl).
  • Ring group or 3 to 6 ring atoms (3-6 membered heterocyclyl), or 4 to 6 ring atoms (4-6 membered heterocyclyl), or 5 to 6 ring atoms (5-6 membered heterocyclyl) heterocyclyl).
  • the number of heteroatoms is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3 (ie, 1, 2 or 3).
  • monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, and the like.
  • Polycyclic heterocyclyl groups include spirocyclic, fused cyclic and bridged cyclic heterocyclyl groups.
  • Heterocyclyl may be a monocyclic (“monocyclic heterocyclyl”) or a fused (“fused heterocyclyl” or “heterofused cyclyl”), bridged (“heterobridged cyclyl” or “bridged heterocyclyl”) or spiro-fused (“heterospiryl” or “spiroheterocyclyl”) ring system, such as a bicyclic system (“bicyclic heterocyclyl”), and can Is saturated or may be partially unsaturated.
  • Heterocyclyl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or both rings.
  • Heterocyclyl also includes ring systems in which the heterocyclyl ring as defined above is fused with one or more carbocyclyl groups, wherein the point of attachment is on the carbocyclyl or heterocyclyl ring, or "Heterocyclyl” also includes ring systems in which the heterocyclyl ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, or a cycloalkyl ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups.
  • a fused ring system of a heteroaryl group wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring or cycloalkyl ring, and in such cases the membership of the heterocyclyl ring system is the post-fused ring system Number of atoms.
  • each instance of heterocyclyl is independently optionally substituted, e.g., unsubstituted (an "unsubstituted heterocyclyl") or substituted with one or more substituents (a "substituted heterocyclyl").
  • Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl, and thiorenyl.
  • Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, and thietanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydrophenylthio, dihydrophenylthio, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrole.
  • Base-2,5-dione is
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 2 heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxathiolanyl, dithiolyl, and oxazolidin-2-one .
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 3 heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl, and thianyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 2 heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 3 heteroatoms include, but are not limited to, triazacyclohexyl, oxadiazinyl, thiadiazinyl, oxothiazinyl, and dioxo Dioxazinanyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxpanyl, and thiepanyl.
  • Exemplary 8-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, but are not limited to, azacyclooctyl, oxacyclooctanyl, and thiocyclyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring include, but are not limited to, indolyl, isodihydro Indolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, etc.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring include, but are not limited to, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinoline Key et al.
  • heterocycloalkyl refers to a monocyclic, saturated “heterocyclyl” or “heterocycle” as defined above.
  • the ring atoms are as defined above, that is, containing 3 to 20 ring atoms ("3 -20-membered heterocycloalkyl”), the number of heteroatoms is 1 to 4 (1, 2, 3 or 4), preferably 1 to 3 (1, 2 or 3), wherein heteroatoms
  • the atoms are each independently selected from N, O, or S.
  • ring atoms 3-12 membered heterocycloalkyl
  • 3-12 membered heterocycloalkyl 3-12 membered heterocycloalkyl
  • 3-10 membered heterocycloalkyl 3-10 membered heterocycloalkyl
  • 3-10 membered heterocycloalkyl 3-10 membered heterocycloalkyl
  • ring atoms 3-8-membered heterocycloalkyl
  • 4-7 ring atoms 4--7 ring atoms
  • 5-10 ring atoms 5-10 membered heterocycloalkyl
  • each instance of heterocycloalkyl is independently optionally substituted, e.g., unsubstituted (an “unsubstituted heterocycloalkyl”) or substituted with one or more substituents Substituted (a "substituted heterocycloalkyl").
  • aryl or aryl means a group containing 6 to 16 carbon atoms, or 6 to 14 carbon atoms, or 6 to 12 carbon atoms, or 6 to 10 carbon atoms.
  • heteroaryl or “heteroaryl ring” means a 5-14-membered structure, or preferably a 5-10-membered structure, or preferably a 5-8-membered structure, more preferably a 5-6-membered structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl , tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiadiazolyl, triazinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinyl Phenyl, pteridinyl, purinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzopyridinyl, benzopyrimidinyl, benzopyrazinyl, benzene Imidazolyl, benzophthalazinyl, pyrro[2,3-b]
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt” means salts that are suitable within the scope of reasonable medical judgment for contact with mammalian, especially human, tissue without undue toxicity, irritation, or allergic reaction. Medically acceptable salts of amines, carboxylic acids, and other types of compounds are well known in the art and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. The salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or separately by reacting the free base or free acid with a suitable reagent.
  • the compounds of the present invention also include "isotopic derivatives" thereof.
  • isotopic derivative means that the compounds of the present invention may exist in an isotopically traced or enriched form, containing one or more atoms, which The atomic weight or mass number of an atom is different from the atomic weight or mass number of the largest number of atoms found in nature.
  • Isotopes may be radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the isotopes commonly used as isotope labels are: hydrogen isotopes, 2 H and 3 H; carbon isotopes: 13 C and 14 C; chlorine isotopes: 35 Cl and 37 Cl; fluorine isotopes: 18 F; iodine isotopes: 123 I and 125 I ; Nitrogen isotopes: 13 N and 15 N; Oxygen isotopes: 15 O, 17 O and 18 O and sulfur isotope 35 S.
  • These isotopically labeled compounds can be used to study the distribution of pharmaceutical molecules in tissues. Especially 3H and 13C are more widely used because they are easy to label and detect.
  • Isotopically labeled compounds generally start from labeled starting materials and are synthesized using known synthetic techniques as for non-isotopically labeled compounds.
  • the compounds of the present invention also include "solvates” and “solvates” thereof. Unless otherwise specified, the terms “solvate” and “solvate” mean a compound of the present invention with one or more solvent molecules (whether organic or organic). or inorganic) physical association. This physical association includes hydrogen bonding. In certain circumstances, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid, solvates will be able to be separated.
  • solvent molecules in a solvate may exist in regular and/or disordered arrangements.
  • Solvates may contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent molecules.
  • “Solvate” encompasses both solution phase and isolable solvates.
  • Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methoxides, and isopropoxides. Solvation methods are well known in the art.
  • stereoisomer refers to compounds that have the same chemical structure but different arrangements of atoms or groups in space.
  • Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotamers), geometric isomers (cis/trans) isomers, atropisomers, etc. Any resulting mixture of stereoisomers may be separated into pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, and diastereomers based on differences in the physicochemical properties of the components, for example, by chromatography. method and/or fractional crystallization method.
  • atropisomer is a conformational stereoisomer that occurs when rotation about a single bond in the molecule is prevented or greatly slowed down due to steric interactions with other parts of the molecule.
  • the compounds of the present invention include all atropisomers as single atropisomers, or as unspecified mixtures of each. If the rotational barrier around a single bond is high enough, and the interconversion between conformations is slow enough, then the separation and separation of isomeric species as distinct compounds can be allowed. For example, groups such as, but not limited to, the following R1 groups May exhibit restricted rotation.
  • the structural formulas described in the present invention include all isomeric forms (such as enantiomers, diastereomers, and geometric isomers (or conformational isomers)): for example, those containing asymmetric centers R, S configuration, double bond (Z), (E) isomers, and (Z), (E) conformational isomers. Therefore, individual stereochemical isomers or mixtures of enantiomers, diastereomers, or geometric isomers (or conformational isomers) of the compounds of the present invention are within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention also include "prodrugs" thereof, which term, unless otherwise specified, refers to a drug that is converted in the body to the parent drug.
  • Prodrugs are often useful in that they improve some defined, undesirable physical or biological property. Physical properties are often related to solubility (too high or insufficient lipid or water solubility) or stability, while problematic biological properties include too rapid metabolism or poor bioavailability, which may themselves be related to physicochemical properties. For example, they are bioavailable via oral administration, whereas the parent body is not. Prodrugs also have increased solubility in pharmaceutical compositions compared to the parent drug.
  • prodrug may be any compound of the invention administered as an ester ("prodrug") to facilitate delivery across cell membranes, where water solubility is detrimental to mobility, but once inside Intracellular water solubility is beneficial and is subsequently metabolically hydrolyzed to carboxylic acids, the active entities.
  • prodrug may be a short peptide (polyamino acid) bound to an acid group, where the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
  • the present invention designs a class of compounds with novel structures, providing a new direction for the treatment of tumors and other diseases.
  • Enzymatic tests show that the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on MAT2A.
  • HCT116MTAP knockout cells showed strong cell proliferation activity, while MTAP wild-type HCT116 cells showed weaker cell proliferation activity, showing better selectivity. It has good medicinal effect in vivo.
  • the human UGT1A1 enzyme activity test shows that the risk of the compound of the present invention inhibiting UGT1A1 is low.
  • Pharmacokinetic experiments show that the compound of the present invention has high oral bioavailability and good dose-exposure correlation.
  • the hERG experiment shows that the compound of the present invention has little cardiotoxicity.
  • the present invention studies a specific synthesis method, which has simple process, convenient operation, and is conducive to large-scale industrial production and application.
  • reaction solution was lowered to room temperature, then ammonia solution (5 mL) was added to the reaction solution, and the reaction was carried out at room temperature for 0.5 h.
  • ammonia solution 5 mL
  • the reaction was carried out at room temperature for 0.5 h.
  • add 100 mL of water to the reaction solution extract twice with 100 mL of ethyl acetate, combine the organic phases, wash the organic phases with water and saturated sodium chloride solution in sequence, concentrate and perform column chromatography to obtain the target product 4-amino-7 -Chloro-5-(methoxymethyl)-1-(2-methylpyridin-3-yl)quinazolin-2(1H)-one (170 mg, yield 60%), ESI-MS (m /z): 331.1[M+H] + .
  • Step 8 Synthesis of 4-amino-7-chloro-5-(hydroxymethyl)-1-(2-methylpyridin-3-yl)quinazolin-2(1H)-one
  • Step 9 Synthesis of 7-chloro-1-(2-methylpyridin-3-yl)-4,5-dihydropyrrole[2,3,4-de]quinazolin-2(1H)-one
  • Step 1 Synthesis of 7-chloro-5-(methoxymethyl)-4-(methylamino)-1-(2-methylpyridin-3-yl)quinazolin-2(1H)-one
  • A2-P1 and A2-P2 were obtained.
  • 1 H NMR (600MHz, DMSO) ⁇ 8.61–8.54(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.43(dd,J 7.8,4.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.18 (s,1H),4.92(s,2H),3.23(s,3H),2.21(s,3H).
  • Compound A16 is an axially chiral compound containing two atropisomers, as shown in the figure below:
  • SFC supercritical fluid chromatography
  • Step 4 3-(7-chloro-1-(2-methylpyridin-3-yl)-2,4-dicarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-5-yl)acrylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 3-(7-chloro-1-(2-methylpyridin-3-yl)-2,4-dicarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-5-yl)propanol tert-butyl acid ester
  • Step 6 tert-butyl 3-(4-amino-7-chloro-1-(2-methylpyridin-3-yl)-2-carbonyl-1,2-dihydroquinazolin-5-yl)propionate base ester
  • Step 7 4-Amino-7-chloro-5-(3-hydroxypropyl)-1-(2-methylpyridin-3-yl)quinazolin-2(1H)-one
  • Step 8 9-Chloro-1-(2-methylpyridin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydroazepine And[2,3,4-de]quinazolin-2(1H)-one
  • Step 1 7-Chloro-5-fluoro-4-((2-hydroxyethyl)amino)-1-(2-methylpyridin-3-yl)quinazolin-2(1H)-one
  • Step 2 9-chloro-1-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6-dihydro-1H-[1,4]oxaza [5,6,7-de]quinazolin-2(4H)-one
  • Step 1 7-Chloro-5-((2,2-diethoxyethyl)amino)-1-(2-methylpyridin-3-yl)quinazoline-2,4(1H,3H )-diketone
  • Step 2 7-chloro-5-((2,2-diethoxyethyl)amino)-4-(methylamino)-1-(2-methylpyridin-3-yl)quinazoline -2(1H)-ketone
  • Step 3 9-Chloro-5-hydroxy-4-methyl-1-(2-methylpyridin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,4]diaza And[5,6,7-de]quinazolin-2(1H)-one
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-chloro-2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)nicotinate
  • Step 2 Synthesis of ethyl 2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-4-vinylnicotinate
  • Ethyl nicotinate (2.57g).
  • the product of the previous step (18g, 1eq.) was added to a mixed solvent of MeOH (110mL), THF (110mL) and H 2 O (55mL) at room temperature, and then NaOH (6.43g, 3eq.) was added thereto.
  • the reaction solution was heated to 60°C and reacted for 16 hours.
  • LCMS monitored the reaction to be complete.
  • the reaction mixture was removed under reduced pressure and the solvent was purified to obtain 2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-4-vinylnicotinic acid (7 g).
  • Step 5 3-aminocarbonyl-6-(trifluoromethyl)-4-vinylpyridine-2-methyl p-toluenesulfonate
  • Step 6 3-(((2methylpyridin-3-yl)aminocarbonyl)aminocarbonyl)-6-(trifluoromethyl)-4-vinylpyridine-2-methyl p-toluenesulfonate
  • Step 7 1-(2-methylpyridin-3-yl)-7-(trifluoromethyl)-5-vinylpyrido[2,3-d]pyrimidine 2,4-(1H,3H)- diketone
  • Step 8 1-(2-methylpyridin-3-yl)-2,4-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridine [2,3-d ] Pyrimidine-5-carboxylic acid synthesis
  • Step 9 1-(2-methylpyridin-3-yl)-2,4-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridine [2,3-d ] Synthesis of pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 10 1-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(methylamino)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridine [2,3- d] Synthesis of pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 11 1-(2-methylpyridin-3-yl)-5-(hydroxymethyl)-4-(methylamino)-7-(trifluoromethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine -2(1H)-ketone synthesis
  • Step 12 2-Methyl-5-(2-methylpyridin-3-yl)-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-2,3,5,6-tetraazine -4(5H)-ketone synthesis
  • A29-P1 and A29-P2 were obtained.
  • Example 44 4-methyl-1-(2-methylpyridin-3-yl)-8-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrimido[4,5,6- ij][2,7]naphthyridin-2(4H)-one(C1)
  • MAT2A inhibitor enzymatic screening kit BPS Bioscience
  • Test Example 2 Test for inhibiting cell proliferation
  • HCT116-MTAP -/- and wild-type control HCT116-WT colonal cancer cell
  • Cell proliferation was detected using an ATP-based cell proliferation detection kit (Cell Titer Glo, Promega Corporation). Cells were equilibrated at room temperature for 30 minutes before being treated with Cell Titer Glo reagent. The dish was then covered with aluminum foil and shaken for 15 minutes to thoroughly mix and lyse. Chemiluminescence detection was performed using a multifunctional microplate reader (Envision 2105, PerkinElmer). Set blank wells (no cells) and DMSO control wells.
  • IR(%) [1-(RLU compound-RLU blank control)/(RLU vehicle control-RLU blank control)] ⁇ 100%
  • UGT1A1 is involved in metabolizing bilirubin in the body.
  • UGT1A1 is inhibited, bilirubin metabolism is blocked, eventually causing an increase in bilirubin in the body.
  • the IC 50 of the above-mentioned compounds of the present invention against UGT1A1 is greater than 50 ⁇ M, which indicates that the risk of inhibiting UGT1A1 by the compounds of the present invention is low.
  • CD-1 mice male, 22-25 g were purchased from Beijing Vitong Lever Experimental Animal Technology Co., Ltd.
  • Test procedures give CD-1 mice (male, 22-25g) intravenous injection/gavage of test compounds, and collect mouse plasma at 5min, 15min, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 8h, and 24h after administration.
  • LC-MS/MS detects the compound concentration, and examines its plasma clearance Cl, elimination half-life T 1/2 , peak time T max , peak concentration C max , area under the drug time curve AUC, apparent volume of distribution Vss, and absolute bioavailability F and other pharmacokinetic parameters.
  • Determination method Use acetonitrile/water (1:1) as a stock solution to dilute the analyte to obtain the required working solution series concentration. Add 10 ⁇ L of working solution (1, 2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000ng/mL) to 10 ⁇ L of blank CD1 mouse plasma to achieve a total volume of 20 ⁇ L of 1-10000ng/mL (1, 2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000ng/mL) calibration standards. Five quality control (QC) samples (2ng/mL, 5ng/mL, 10ng/mL, 800ng/mL, 8000ng/ml) were prepared in the same manner as the calibration standards on the day of analysis.
  • QC quality control
  • the potential inhibitory effect of the test article on hERG channels was evaluated by an automated patch clamp system. This study used a CHO cell line that stably expresses hERG gene, and used Cisapride as a positive control.
  • the CHO-hERG-DUO cell line stably expressing hERG channel was purchased from B'SYS GmbH. Cells were cultured in medium containing F12 (HAM) medium, 10% FBS, 100 U/mL penicillin-streptomycin, 100 ⁇ g/mL hygromycin, and 100 ⁇ g/mL G418. Cells were passaged three times a week and maintained at approximately 80% confluence.
  • test compound was dissolved in DMSO to a stock solution with a final concentration of 10mM; then the stock solution (3.33, 1.11 and 0.37mM) was serially diluted with DMSO in a ratio of 1:3; the final concentration of the compound was 30, 10, 3.33, 1.11 and 0.37 ⁇ M.
  • IC50 was calculated using Graphpad Prism 8.0.
  • test results show that the above-mentioned preferred compounds of the present invention have no obvious inhibitory effect on hERG channels within the detection concentration range of this test, and the IC 50 is greater than 30 ⁇ M, indicating that the compounds of the present invention have a low risk of cardiotoxicity.

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Abstract

本发明提供一类式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有较强的MAT2A抑制作用，具有治疗和/或预防通过MAT2A介导的疾病、病症和病况，例如肿瘤等的医药用途。

Description

三环类化合物及其用途
本申请要求于2022年06月27日提交中国专利局的申请号为202210734328.0、于2022年09月15日提交中国专利局的申请号为202211120467.0、2023年02月20日提交中国专利局的申请号为202310135765.5的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类具有MAT2A抑制作用的新颖化合物及其在治疗和预防通过MAT2A介导的疾病、病症和病况，如肿瘤的用途。
背景技术
MAT2A全称Methionine adenosyltransferase 2A又叫S-Adenosylmethionine Synthase Isoform Type。
MAT2A在所有组织中均存在表达，包括红细胞、脑、胎儿肝脏、肾、胰腺组织，但在成人肝脏组织中含量较少。较高的MAT2A和MAT2B表达导致癌细胞生长，迁移和侵袭。总的来说，较低的MAT2A和MAT2B表达会导致细胞凋亡增加，细胞生长，迁移和转移减少。
MTAP是甲硫氨酸转移酶，能够催化腺苷酸的转移，在ATP的补救合成过程中发挥重要功能。MTAP缺失在所有实体瘤中的占比约15％。MTAP在多种类型肿瘤中有不同程度的缺失。MTAP缺失会导致酶底物甲硫基腺苷(MTA)积累。MTA浓度增加会部分抑制PRMT5的活性，而其他甲基转移酶相对不受影响。抑制MAT2A会使甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)减少，而SAM为PRMT5的底物，从而进一步抑制PRMT5，影响肿瘤细胞mRNA剪接并引起DNA损伤，因此，MAT2A抑制剂能够使MTAP缺失的肿瘤获益。
已有若干篇专利公开了MAT2A抑制剂，比如，WO2018039972、WO2019191470、WO2020139991、WO2020139992、WO2020243376、WO2020123395。
发明内容
本发明提供了一类新型结构的MAT2A抑制剂化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，同时提供该类化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐治疗和预防通过MAT2A介导的疾病、病症和病况的应用。
具体来说，第一方面本发明提供一种式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
环A选自C5-10碳环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；
R1选自任选取代的C3-12碳环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、5-14元杂环基；所述碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被一个或多个Ra所取代；
L选自键、-O-、-S-、-C1-4亚烷基-、-OC1-4亚烷基-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Ra1)C(O)-、-C(O)N(Ra1)-或-N(Ra1)-；所述的亚烷基任选被一个或多个Ra1所取代；
Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-OC(O)ORa1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-C(O)NRa2ORa1、-W-OC(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、-W-NRa2C(O)Ra4、-W-NRa2C(O)ORa1、-W-NRa2C(O)NRa2Ra3、-W-S(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、-W-OS(O)2Ra4、-W-NRa2S(O)2NRa2Ra3、-W-OS(O)2NRa2Ra3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、 C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；或当Ra2和Ra3连接至同一氮原子时，Ra2和Ra3与它们所连接的氮原子一起形成被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；
Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
X为N或CR6；
R2、R3和R6各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-OC(O)NRb2Rb3、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)ORb1、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、-W-NRb2S(O)2NRb2Rb3、-W-OS(O)2NRb2Rb3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；或当Rb2和Rb3连接至同一氮原子时，Rb2和Rb3与它们所连接的氮原子一起形成被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；
Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5连接在相同、相邻或间隔一个原子的环原子上，并与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；
Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代 基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
Rc2和Rc3每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；或当Rc2和Rc3连接至同一氮原子时，Rc2和Rc3与它们所连接的氮原子一起形成被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；
Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
W选自键、C1-3亚烷基、-OC1-3亚烷基、-SC1-3亚烷基，所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
除另有规定外，所述杂环基和杂芳基中杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自C5-10环烷基、C6芳基、5-8元杂芳基、5-10元杂环基；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自C5-10环烷基、5-10元杂环基；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自5-10元杂环基；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自5-8元杂环基；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自5-7元杂环基，杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自5-6元杂环基，杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自5-6元杂环基，杂原子选自N，杂原子数量为1个或2个；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自5元杂环基，杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自5元杂环基，杂原子选自N，杂原子数量为1个或2个；
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
在进一步优选实施方案中，其中，X选自N或CH；
在进一步优选实施方案中，其中，X选自N；
在进一步优选实施方案中，其中，X选自CH。
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选取代的C3-10环烷基、C5-10桥环烷基、C5-10稠环烷基、C5-10螺环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元单环杂环基、5-10元桥环杂环基、5-10元稠杂环基、 5-10元螺环杂环基；所述环烷基、桥环烷基、稠环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选取代的C3-6环烷基、C5-10稠环烷基、C5-10螺环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元单环杂环基、5-10元桥环杂环基、5-10元稠杂环基、5-10元螺环杂环基；所述环烷基、稠环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元单环杂环基、5-10元桥环杂环基、5-10元稠杂环基、5-10元螺环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选取代的C6-10芳基、5-8元杂芳基、5-8元单环杂环基、5-8元桥环杂环基、5-8元稠杂环基、5-8元螺环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选取代的C6芳基、5-8元杂芳基、5-8元单环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选取代的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元单环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选取代的C6芳基、5-6元杂芳基；所述芳基、杂芳基任选被一个或多个Ra所取代；杂原子独立地选自N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选被一个或多个Ra所取代的苯基、吡啶基或咪唑基；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选被一个或多个Ra所取代的吡啶基；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自
在进一步优选实施方案中，其中，L选自键、-O-、-S-、-C1-4亚烷基-或-OC1-4亚烷基-；所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，L选自键、-O-、-S-、-C1-2亚烷基-或-OC1-2亚烷基-；所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，L选自键、-O-、-S-、亚甲基或亚乙基；所述的亚甲基或亚乙基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，L选自键、-O-、亚甲基或亚乙基；
在进一步优选实施方案中，其中，L选自键或亚甲基；
在进一步优选实施方案中，其中，L选自键。
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-OC(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、-W-NRa2C(O)Ra4、-W-S(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、-W-OS(O)2Ra4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、 -W-NRa2C(O)Ra4、-W-S(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、-W-NRa2C(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-NRa2C(O)Ra4、-C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-W-NRa2C(O)Ra4、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-4烷基、-W-NRa2C(O)Ra4、C1-4卤代烷基；所述的烷基或卤代烷基任选被一个或多个氘取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-W-NRa2C(O)Ra4；所述的烷基或卤代烷基任选被一个或多个氘取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC(O)Ra4；所述的烷基任选被一个或多个氘取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基或-NHC(O)-苯基；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自Cl、甲基、甲氧基、或-NHC(O)-苯基；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自Cl、甲基或-NHC(O)-苯基。
在进一步优选实施方案中，其中，Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra1每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra1每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟 基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C6-12芳基、3-6元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C6-12芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4；所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、-SO2NH2、-NHSO2H；
在进一步优选实施方案中，其中，R2选自氢。
在进一步优选实施方案中，其中，R6选自氢。
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、 -W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C6-12芳基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C6-芳基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-芳基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自氢、氘、卤素、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自F、Cl、Br、-CF3、-CHF2-CH2、-CH2FCH3、-OCF3或环丙烷基；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自Cl或-CF3；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自卤素；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自Cl。
在进一步优选实施方案中，其中，Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb1每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb1每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟 基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-12芳基、4-12元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5连接在相同、相邻或间隔一个原子的环原子上，并与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-12芳基、4-10元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5连接在相同、相邻或间隔一个原子的环原子上，并与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6芳基、4-10元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6芳基、4-10元杂环基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基或5-6元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-6元杂环基；所述烷基、烷氧基或杂环基任选被Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-6元杂环基；所述烷基、烷氧基或杂环基任选被Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-6元杂环烷基；所述的烷基、烷氧基、杂环烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或9-10元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-6元杂环烷基；所述的烷基、烷氧基、杂环烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并吡唑基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并吡唑基任选被一个或多个Rc所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基任选被一个或多个Rc所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、卤素、-OH、-C1-3亚烷基-C(O)NRc2Rc3、-C1-3亚烷基-NRc2Rc3、-C1-3亚烷基-SO2NRc2Rc3、-C(O)Rc4、-S(O)2Rc4、甲基、乙基、苯基、环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、苯并吡唑基；所述的甲基、乙基、苯基、环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、苯并吡唑基任选被一个或多个Rc所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、甲基、 R5选自氢、甲基、苯基、苯甲酰基、-SO2CH3、
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、卤素、-OH或甲基；R5选自氢、甲基、苯基、苯甲酰基、-SO2CH3、
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH、甲基、 R5选自氢、甲基、苯基、苯甲酰基、-SO2CH3、
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢、氘、卤素、-OH或甲基；R5选自氢、甲基、苯基、苯甲酰基、-SO2CH3、
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢；R5选自氢、C1-6烷基、任选被一个或多个Rc取代的苯基、9-10元双环杂芳基；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢；R5选自氢、C1-4烷基、任选被一个或多个卤素、-OH、C1-4烷基取代的苯基、9-10元双环杂芳基；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢；R5选自氢、C1-4烷基、任选被一个或多个-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基取代的苯基、9-10元双环杂芳基；所述杂芳基中的杂原子选自N，杂原子数量为1个、2个、3个。
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-12芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、 -W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-12芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、C6-12芳基、5-8元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C6-12芳基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C6-12芳基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-W-ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、C1-4烷基、4-8元杂环基；所述的杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-W-ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、4-8元杂环基；所述的杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH2-OH、-OH、-C(O)NH-CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、吗啉基、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH2-OH、-OH、-C(O)NH-CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、吗啉基。
在进一步优选实施方案中，其中，Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc1每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc1每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，Rc2和Rc3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc2和Rc3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc2和Rc3每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc2和Rc3每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N，杂原子数量为1个、2个；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，W选自键、C1-3亚烷基，所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，W选自键、C1-3亚烷基，所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在进一步优选实施方案中，其中，W选自键、亚甲基或亚乙基，所述的亚甲基或亚乙基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代。
第二方面，本发明提供一种式(II)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A为5-12元杂芳环或5-12元杂环基；R1、R2、R3、R4、R5、L和X定义同本发明式(I)所示化合物所述。
在进一步优选实施方案中，其中，L为键。
在进一步优选实施方案中，其中，R5取代位置为环上的N原子。
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
第三方面，本发明提供一种式(III)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中X1选自C、N、O或S；n1选自0、1、2、3；R1、R2、R3、R4、R5、L和X的定义如本发明式(I)所示化合物所述。
在进一步优选实施方案中，其中n1选自0、1或2；
在进一步优选实施方案中，其中L选自键；
在进一步优选实施方案中，其中X1选自C、N或O；
在进一步优选实施方案中，其中，选自
在进一步优选实施方案中，其中，环A选自
第四方面，本发明提供一种式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和X的定义如式(I)所示化合物所述。
在进一步优选实施方案中，其中L选自键；
在进一步优选实施方案中，其中，式(III-c)中R5取代位置为环上的N原子。
在进一步优选实施方案中，其中环A选自
在进一步优选实施方案中，其中X选自N或CH；
在进一步优选实施方案中，其中L为键；
在进一步优选实施方案中，其中，R3选自-Cl或-CF3；
在进一步优选实施方案中，其中，R2选自氢；
在进一步优选实施方案中，其中，R6选自氢；
在进一步优选实施方案中，其中，R4为氢；R5选自氢、甲基、苯基、
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自任选被一个或多个Ra所取代的吡啶基；
在进一步优选实施方案中，其中，Ra每次出现时独立地选自Cl、甲基、甲氧基；
在进一步优选实施方案中，其中，R1选自
第五方面，本发明提供一种式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)所示化合物的阻转异构体或其阻转异构体的药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和X如上述式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)所示化合物所述，其中L为键、R1至少被一个Ra所取代。
阻转异构体是由单键轴的受阻旋转产生的立体异构体，其中旋转壁垒足够高，以允许单个旋转异构体的分离。(LaPlante et al.,J.Med.Chem.,54:7005(2011))。式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)化合物，其中R1被一个或多个Ra所取代，在喹唑啉酮环与基团R1之间的键处具有手性轴(stereogenic axis)。由于在通过该键上连接的环上的取代的不对称性质，并且由于由空间位阻引起的该键的受限旋转，此类化合物可形成旋转异构体。因此，这些式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)化合物可形成两种旋转异构体，所述旋转异构体在某些情况下，诸如在手性固定相上的色谱，可分离成单独阻转异构体。
在进一步优选实施方案中，式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)化合物可作为两种阻转异构体的混合物或作为单一阻转异构体提供。在环境和生理温度下，在溶液中是可分离和稳定的。阻转异构体的绝对空间结构可通过单晶X射线晶体学来确定。
在进一步优选实施方案中，式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)化合物可作为单独阻转异构体或作为包含任意比例的式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)的两种阻转异构体的混合物提供。
在进一步优选实施方案中，式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)化合物或其盐，其中仅提供一种阻转异构体，或者其中仅提供一种与少量其它阻转异构体混合的阻转异构体。如果未归属绝对构型，则在特定条件下在手性固定相上进行色谱期间，所提供的阻转异构体可通过相对于另一阻转异构体的洗脱顺序来定义。
在进一步优选实施方案中，式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)化合物的阻转异构体， 其中可提供基本上不含其互补阻转异构体的每种式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)的阻转异构体化合物。本发明使用的“基本上不含”是指提供具有至少95％阻转异构体纯度，优选至少99％阻转异构体纯度，更优选至少99.5％阻转异构体纯度的式(I)化合物。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：











第六方面，本发明目的还包括提供制备上述通式所示化合物或其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐的方法。
所述方法例如可以使用下述方案中示出的方法来制备。
方法一：
1.9脱去甲氧基的甲基得到中间体1.10，最后发生关环反应得到目标化合物1.11。或者中间体1.9脱去甲基保护基的同时发生原位关环反应得到目标化合物1.11。
在进一步优选实施方案中，其中，化合物1.9可通过下述步骤制备：
以氟代的芳基甲酸(1.1)为起始原料，与甲醇成酯得到中间体1.2，接着在芳香环的苄位进行溴代反应获得中间体1.3，然后用甲氧基取代溴原子得到化合物1.4，在碱性条件下发生酯解反应得到含羧基的中间体1.5，然后将羧基转化为酰胺得到中间体1.6，接着在草酰氯的作用下，与R1-L-NH2作用得到中间体1.7，随后在碱性条件下进行关环反应得到中间体1.8，1.8与三氯氧磷作用，然后与R5NH2反应得到中间体1.9。
其中R1、R2、R3、R4、R5、L和X如式(III-a)所示化合物所述。
方法二：
2.8在甲基磺酰氯的作用下关环得到目标化合物2.9。
在进一步优选实施方案中，其中，化合物2.8可通过下述步骤制备：
以氟代和溴代的芳基甲酸(2.1)为起始原料，将羧酸转变为酰胺中间体2.2，接着在草酰氯的作用下，与R1-L-NH2作用得到中间体2.3，接着在碱性条件下进行关环反应得到中间体2.4，2.4与丙烯酸异丁酯发生Heck反应得到化合物2.5，然后用硼氢化钠还原双键得到中间体2.6，接着与三氯氧磷作用，随后加入R5NH2获得中间体2.7，接着用氢化铝锂还原得到含羟基的中间体2.8。
其中R1、R2、R3、R5、L和X如式(III-b)所示化合物所述。
方法三：
3.5在碱性条件下发生取代反应得到目标化合物3.6。
在进一步优选实施方案中，其中，化合物3.5可通过下述步骤制备：
以取代的2,6-二氟苯甲酸(3.1)为起始原料，将羧酸转变为酰胺中间体3.2，接着在草酰氯的作用下，与R1-L-NH2作用得到中间体3.3，接着在碱性条件下进行关环反应得到中间体3.4，3.4与三氯氧磷作用，随后加入末端羟基取代的胺类化合物得到中间体3.5。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和L如式(III-c)所示化合物所述。
方法四：
4.2在酸性条件下脱去烷基并发生关环反应得到目标化合物4.3。
在进一步优选实施方案中，其中，化合物4.2可通过下述步骤制备：
其中alkyl代表C1-6烷基。
以3.4为起始原料，与末端胺基取代的缩醛发生取代反应得到中间体4.1，然后与三氯氧磷作用，随后加入胺类化合物得到中间体4.2。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和L如式(III-d)所示化合物所述。
方法五：
5.12的羟基转化为离去能力较强的MsO片段，最后在碱性条件发生分子内关环反应获得目标化合物5.14。
在进一步优选实施方案中，其中，化合物5.12可通过下述步骤制备：
以5.1为起始原料，与三氯氧磷作用得到中间体5.2，然后与乙烯基三氟化硼钾反应得到中间体5.3，接着在碱性条件下发生水解反应得到含有羧基片段的化合物5.4，然后将羧基转化为酰胺，接着与对甲苯磺酰氯反应得到中间体5.6，然后在草酰氯的作用下与R1NH2反应得到中间体5.7,5.7随后在碱性条件下发生分子内关环反应得到中间体5.8，然后将5.8的乙烯基氧化成甲酸片段，随后将5.9的羧基转化为甲酯，然后在三氯氧磷作用下与R5NH2反应得到中间体5.11，接着还原甲酯片段得到中间体5.12。
其中R1、R2、R3、R5、L和X如式(III-a)所示化合物所述。
方法六：
6.4与三氯氧磷作用然后与R5NH2反应得到中间体6.5，最后与相应的醛R4CHO反应得到目标化合物 6.6。
在进一步优选实施方案中，其中，化合物6.4可通过下述步骤制备：
以6.1为起始原料，将羧基转化为酰胺得到中间体6.2，然后在草酰氯的作用下与R1-L-NH2反应得到中间体6.3，随后在碱性条件下发生关环反应得到中间体6.4。
其中R1、R2、R3、R5、R6、L如式(III-c)所示化合物所述。
方法七：
以中间体5.8为起始原料，在PyBop和DBU作用下，与R5NH2反应得到目标化合物7.1。
其中R1、R2、R3、R5、L和X如式(III-e)所示化合物所述。
备注：本步骤中涉及到的保护与脱保护的反应步骤已省略。所述取代基如前述通式定义。
本发明目的还包括提供下述制备通式所示化合物的中间体：

其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和X定义同本发明式(I)所示化合物所述，其中alkyl代表C1-6烷基。
本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐。
进一步地，本发明所述的药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料相组合而制备。
本发明另一方面还提供了本发明所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在制备用于预防和/或治疗通过MAT2A介导的疾病、病症和病况的药物中的用途。
进一步地，本发明提供的用途，其中，所述的疾病、病症和病况为MTAP缺失的肿瘤。
本发明另一方面还提供了本发明所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、或本发明药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中用途。
进一步地，本发明提供的用途，其中，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤；优选地，所述实体瘤包含消化道肿瘤，进一步优选的为结直肠癌。在本领域某些语境下，所述癌症也可称为恶性肿瘤。
还一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗通过MAT2A介导的疾病、病症和病况的方法，其包括向有需要的个体施用本发明所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物；优选地，所述疾病、病症和病况为肿瘤；优选地，所述疾病、病症和病况为MTAP缺失的肿瘤；更优选地，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤。
还一方面，本申请提供了用于预防和/或治疗通过MAT2A介导的疾病、病症和病况的本发明所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物；优选地，所述疾病、病症和病况为MTAP缺失的肿瘤；优选地，所述疾病、病症和病况为肿瘤；更优选地，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤。进一步地，本发明提供的用途或方法，其中，本发明所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物与另一种、两种或多种具有抑制肿瘤活性的药物组合使用。
本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐以及另一种、两种或多种具有抑制肿瘤活性的药物。
定义
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
除另有规定外，所述“任选取代”或“任意取代”是指取代基独立地选自一个或多个羟基、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、叠氮基、羧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基基团；其中，所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个所取代。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键。
除另有规定外，术语“碳环基”是指饱和或者部分不饱和的环状含碳基团，例如4-6元(例如5-6元)的饱和碳环和5-6元的部分不饱和碳环。在其中一个实施方案中，碳环基是3至4元的单环、3至5元的单环、3至6元的单环、3至8元的单环、3至10元的单环、5至8元的单环、5至6元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统。碳环包括桥环或者螺环。碳环基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环基可以任选被取代。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-7个碳原子(C3-7环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“烷硫基”指-S-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、叔丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一 个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1到4个环杂原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状非芳香族取代基，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3～12个环原子(3-12元杂环基)，进一步优选包含3-10个环原子(3-10元杂环基)，或3～8个环原子(3-8元杂环基)，或3～6个环原子(3-6元杂环基)，或4～6个环原子(4-6元杂环基)，或5～6个环原子(5-6元杂环基)。杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的(“稠杂环基”或“杂稠环基”)、桥接的(“杂桥环基”或“桥环杂环基”)或螺接-稠合(“杂螺环基”或“螺环杂环基”)的环系统，如一个双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上，或者“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，或如上所定义的环烷基环被一个或多个杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该杂环基环或环烷基环上，并且在此类情况下，该杂环基环系统的元数为稠合后环系统原子数。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳环基”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示含有5-14元结构，或优选5-10元结构，或优选5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹 啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
本发明化合物还包括其“同位素衍生物”，除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O、17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是3H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术像合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。本发明化合物还包括其“溶剂合物”、“溶剂化物”，除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“阻转异构体”为在由于与分子其他部分的空间相互作用，围绕分子中单键的旋转被阻止或大大减慢时出现的构象立体异构体。本发明的化合物包括作为单一阻转异构体、或者每一种的非特定混合物的所有阻转异构体。如果围绕单键的旋转势垒足够高，则构象之间的互变足够缓慢，那么可以允许作为不同化合物的异构体种类的分离和分开。例如，基团诸如但不限于以下R1基团可能展现受限的旋转。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明化合物还包括其“前药”，除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
制备实施例、实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
DMF        N,N-二甲基甲酰胺
DBU        1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEA       N,N-二异丙基乙胺
SPhos      2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
PyBop      1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为治疗肿瘤等疾病提供一个新的方向。酶学试验表明，本发明化合物对MAT2A具有较强的抑制作用。对HCT116MTAP敲除的细胞表现了较强的细胞增殖活性，对MTAP野生型的HCT116细胞表现了较弱的细胞增殖活性，表现了较好的选择性。具有良好的体内药效。并且，人UGT1A1酶活性测试表明，本发明化合物抑制UGT1A1的风险低。药代动力学实验显示，本发明化合物口服生物利用度高、剂量暴露相关性好。hERG实验表明本发明化合物心脏毒性小。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
以下为本发明示例性化合物的制备实施例。
实施例1：7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A1)
步骤1:4-氯-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
往250mL圆底烧瓶中加入4-氯-2-氟-6-甲基苯甲酸(8.44g,44.70mmol)和二氯甲烷(100mL)，加入草酰氯(8.51g,67.10mmol)、DMF(0.2mL)室温搅拌反应。TLC监测反应完毕后，减压除去溶剂，加入甲醇(200mL)、5M甲醇钠(13.41mL,67.05mmol)，反应0.5h，反应完毕后，减压除去溶剂，加水100mL，用乙酸乙酯80mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩得目标产物4-氯-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(8.43g，收率93％)。
步骤2:2-(溴甲基)-4-氯-6-氟苯甲酸甲酯的合成
将上一步产物4-氯-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(8.43g，41.70mmol)、NBS(9.66g，54.27mmol)、偶氮二异丁腈(2.05g，12.50mmol)和四氯化碳(160mL)加入到250mL圆底烧瓶中，加热至85摄氏度，8h后反应结束，浓缩直接用于下一步。
步骤3:4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯的合成
将上一步浓缩产物2-(溴甲基)-4-氯-6-氟苯甲酸甲酯、5M甲醇钠(12.51mL，62.55mmol)和甲醇(50mL)加入到250mL圆底烧瓶中，室温搅拌，1h后反应结束，减压除去溶剂，加水100mL，用乙酸乙酯80mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，经柱层析纯化得4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(5.1g，两步收率53％)。
步骤4:4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酸的合成
取上一步产物4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(4.60g，19.70mmol)、氢氧化钠(3.10g，79.09mmol)、甲醇(40mL)和水(10mL)加入到100mL圆底烧瓶中，室温反应，搅拌反应2h。反应结束后，加水100mL，浓盐酸调PH 4～5，乙酸乙酯80mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩目标产物4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酸(4.24g，收率98.1％)。ESI-MS(m/z)： 217.0[M-H]-。
步骤5:4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酰胺的合成
将上一步产物4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酸(4.24g，19.39mmol)、氯化铵(1.35g，25.21mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(11.06g，29.09mmol)和DMF(35mL)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.0g，38.78mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加水200mL，乙酸乙酯100mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩后经柱层析纯化得目标化合物4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(2.50g，收率59％)。ESI-MS(m/z)：218.0[M+H]+。
步骤6:7-氯-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成
取上一步产物4-氯-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(300mg，1.37mmol)、草酰氯(174μL，2.06mmol)和无水四氢呋喃(10mL)加入到50mL圆底烧瓶中，加热到80℃反应。反应结束后，反应液降至室温，然后往反应液中加入2-甲基吡啶-3-胺(149mg，1.37mmol)，室温反应3h。反应结束后，往反应液中加入1M双(三甲基硅烷基)氨基钾(5.48mL，5.48mmol)，室温搅拌反应4h。反应结束后，加水100mL，用乙酸调pH至6～7，用乙酸乙酯100mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩后经柱层析纯化得目标产物7-氯-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(310mg，收率68％)，ESI-MS(m/z)：332.1[M+H]+。
步骤7:4-氨基-7-氯-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮的合成
取上一步产物7-氯-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(286mg，0.86mmol)、三氯氧磷(262mg，2.58mmol)、N,N-二异丙基乙胺(749μL，4.31mmol)和无水二氧六环(10mL)加入到50mL圆底烧瓶中，加热到100℃搅拌反应。反应结束后，反应液降至室温，然后往反应液中加入氨水溶液(5mL)，室温反应0.5h。反应结束后，往反应液中加水100mL，用乙酸乙酯100mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩后经柱层析得目标产物4-氨基-7-氯-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(170mg，收率60％)，ESI-MS(m/z)：331.1[M+H]+。
步骤8:4-氨基-7-氯-5-(羟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮的合成
取上一步产物4-氨基-7-氯-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(150mg，0.45mmol)、三溴化硼(750μL)和二氯甲烷(7.5mL)加入到25mL圆底烧瓶中，室温反应过夜。反应结束后，往反应液中加入水100mL，用氢氧化钠调pH至7左右，用二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机相，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩直接经柱层析纯化得目标产物4-氨基-7-氯-5-(羟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，收率70％)，ESI-MS(m/z)：317.1[M+H]+。
步骤9:7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮的合成
取上一步产物4-氨基-7-氯-5-(羟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，0.32mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(64mg，0.38mmol)、三苯基膦(124mg，0.47mmol)、三乙胺(96mg，0.95mmol)和二氯甲烷(5mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加入甲基磺酰氯(43mg，0.38mmol)室温反应过夜。反应结束后，往反应液中加入水100mL，乙酸乙酯100mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩直接经柱层析纯化得目标产物7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(40mg，收率42％)，ESI-MS(m/z)：299.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.57(d,J＝3.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.30(s,1H),6.17(s,1H),4.85(s,2H),2.21(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体A1-P1和A1-P2。A1-P1，ESI-MS(m/z)：299.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.57(d,J＝3.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.30(s,1H),6.17(s,1H),4.85(s,2H),2.21(s,3H).A1-P2，ESI-MS(m/z)：299.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.57(d,J＝3.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.30(s,1H),6.17(s,1H),4.85(s,2H),2.21(s,3H).
实施例2：7-氯-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A2)
步骤1:7-氯-5-(甲氧基甲基)-4-(甲氨基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮的合成
7-氯-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.30mmol)、三氯氧磷(137mg，0.90mmol)、N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.51mmol)和无水二氧六环(5mL)加入到50mL圆底烧瓶中，加热到100℃搅拌反应。反应结束后，反应液降至室温，然后往反应液中加入甲胺水溶液(5mL)，室温反应0.5h。反应结束后，往反应液中加水100mL，用乙酸乙酯100mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩得目标产物7-氯-5-(甲氧基甲基)-4-(甲氨基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(104mg，收率100％)，ESI-MS(m/z)：345.1[M+H]+。
步骤2:7-氯-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮的合成
取上一步产物7-氯-5-(甲氧基甲基)-4-(甲氨基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(104mg，0.30mmol)、三溴化硼(500μL)和二氯甲烷(5mL)加入到25mL圆底烧瓶中，室温反应过夜。反应结束后，往反应液中加入水100mL，用氢氧化钠调pH至7左右，用乙酸乙酯100mL萃取两次，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩后经柱层析纯化得目标产物7-氯-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(35mg，收率37％)，ESI-MS(m/z)：313.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61–8.54(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.43(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.18(s,1H),4.92(s,2H),3.23(s,3H),2.21(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体A2-P1和A2-P2。A2-P1，ESI-MS(m/z)：313.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61–8.54(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.43(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.18(s,1H),4.92(s,2H),3.23(s,3H),2.21(s,3H).A2-P1，ESI-MS(m/z)：313.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61–8.54(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.43(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.18(s,1H),4.92(s,2H),3.23(s,3H),2.21(s,3H).
实施例3：7-氯-4-苯基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A3)
按照化合物A2的合成方法，以苯胺等为合成原料获得7-氯-4-苯基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(15mg，收率56％)，ESI-MS(m/z)：375.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.51(s,2H),2.25(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体A3-P1和A3-P2。A3-P1，ESI-MS(m/z)：375.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.51(s,2H),2.25(s,3H).A3-P2，ESI-MS(m/z)：375.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.51(s,2H),2.25(s,3H).
实施例4：7-氯-4-苯甲酰基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A4)
取化合物A1(27mg，0.09mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加入三乙胺(27mg，0.27mmol)，苯甲酰氯(19mg，0.14mmol)，室温反应2h。反应结束后，直接经柱层析纯化得目标产物7-氯-4-苯甲酰基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(25mg，收率64％)，ESI-MS(m/z)：403.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝3.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.75(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.46-7.45(m,J＝7.9,5.0Hz,2H),6.36(s,1H), 5.43(d,J＝5.0Hz,2H),2.19(s,3H).
实施例5：7-氯-4-甲基-1-(2-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A16)
按照化合物A2的合成方法，以甲胺等为合成原料获得7-氯-4-甲基-1-(2-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(205mg，收率63％)，ESI-MS(m/z)：333.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.56(dd,J＝4.8Hz,1.7Hz,1H),8.04(dd,J＝7.7Hz,1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7Hz,4.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.38(s,1H),4.93(s,2H),3.23(s,3H).
化合物A16是一个轴手性化合物，含有两个阻转异构体，见下图：
化合物A16经过超临界流体色谱(SFC)分离(仪器：SFC 150，柱子：Daicel CHIRALCEL AD,250mm*30mm,10μM，流动相：CO2:EtOH＝70:30，流速：80g/min,波长：214nm，温度：35℃)，先后得到化合物A16-P1(第1洗脱异构体)和A16-P2(第2洗脱异构体)。后经高相液相色谱仪(仪器：Waters e2695-2998，柱子：IG-3(150mm*4.6mm，3μm)，流动相：0.1％的二乙胺的正己烷：乙醇＝30:70，流速：1.0mL/min，波长：239nm，柱温：30℃)对这两个化合物进行了分析，化合物A16-P1的保留时间4.89min，化合物A16-P2的保留时间7.73min。
化合物A16-P1，ESI-MS(m/z)：333.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H),4.93(s,2H),3.23(s,3H).
化合物A16-P2，ESI-MS(m/z)：333.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.05(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H),4.93(s,2H),3.23(s,3H).
实施例6：9-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢氮杂并[2,3,4-de]喹唑林-2(1H)-酮(B1)
步骤1：2-溴-4-氯-6-氟苯甲酰胺
将2-溴-4-氯-6-氟苯甲酸(2.5g，10mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，冰浴下加入草酰氯(3.2g，25mmol)以及两滴DMF，室温搅拌1小时。反应结束后，将体系浓缩，并加入二氧六环(100mL)，冰浴下滴加氨水(2.8g，50mmol)，然后升至室温搅拌反应。反应结束后，将反应液加入到水中(300mL)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。得到2-溴-4-氯-6-氟苯甲酰胺(2g，收率80％)。ESI-MS(m/z)：251.9[M+H]+。
步骤2：2-溴-4-氯-6-氟-N-((2-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)苯甲酰胺
将2-溴-4-氯-6-氟苯甲酰胺(990mg，3.9mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，加入草酰氯(541mg，4.3mmol)，加热到70℃搅拌1小时。降温后，将此混合物滴加到2-甲基吡啶-3-胺(426mg，3.9mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，然后室温搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入水中(300mL)，用二氯甲烷萃取五次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤并浓缩。得到2-溴-4-氯-6-氟-N-((2-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)苯甲酰胺(1.4g，收率93％)。ESI-MS(m/z)：386.0[M+H]+。
步骤3：5-溴-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑林-2,4(1H,3H)-二酮
将2-溴-4-氯-6-氟-N-((2-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)苯甲酰胺(560mg，1.45mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中，冰浴下滴加1M双三甲基硅基胺基钾(2.9mL，2.9mmol)然后在冰浴下搅拌反应。反应结束后，向反应液中加水(200mL)，醋酸调pH至5左右。搅拌数分钟后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用乙酸乙酯纯化干燥后得到5-溴-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑林-2,4(1H,3H)-二酮(400mg，收率为75％)。ESI-MS(m/z)：366.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.65(dd,J＝4.8Hz,J＝1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4Hz,J＝1.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8Hz,J＝4.8Hz,1H),6.30(d,J＝1.8Hz,1H),2.28(s,3H)。
步骤4：3-(7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑林-5-基)丙烯酸叔丁基酯
将5-溴-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑林-2,4(1H,3H)-二酮(150mg，0.41mmol)加入到DMF(5mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(263mg，2.05mmol)，醋酸钯(18mg，0.082mmol)，三邻甲基苯基膦(50mg，0.164mmol)和碳酸钾(113mg，0.8mmol)。体系处于氩气氛围内140℃搅拌反应。反应结束后，降温并将反应液加入到水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗品用薄板层析分离纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到3-(7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑林-5-基)丙烯酸叔丁基酯(120mg，收率为71％)。ESI-MS(m/z)：414.1[M+H]+。
步骤5：3-(7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑林-5-基)丙酸叔丁基酯
将3-(7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑林-5-基)丙烯酸叔丁基酯(120mg，0.29mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入甲醇(1mL)。冰浴下加入硼氢化钠(55mg，1.45mmol)，室温搅拌反应。反应结束后，向反应液加水(50mL)用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗品用薄板层析进行纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到3-(7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑林-5-基)丙酸叔丁基酯(100mg，收率为83％)。ESI-MS(m/z)：416.1[M+H]+。
步骤6：3-(4-氨基-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氢喹唑林-5-基)丙酸叔丁基酯
将3-(7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑林-5-基)丙酸叔丁基酯(100mg，0.24mmol)加入到二氧六环中(10mL)，再加入三氯氧磷(110mg，0.72mmol)以及DIEA(155mg，1.2mmol)，加热到100℃搅拌1小时，降温后，滴加氨水(0.2mL)，室温搅拌反应。反应结束后，向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗品用薄板层析分离纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到3-(4-氨基-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氢喹唑林-5-基)丙酸叔丁基酯(50mg，收率为50％)。ESI-MS(m/z)：415.1[M+H]+。
步骤7：4-胺基-7-氯-5-(3-羟丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑林-2(1H)-酮
将3-(4-氨基-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氢喹唑林-5-基)丙酸叔丁基酯(50mg，0.12mmol)加入到四氢呋喃中(5mL)，冰浴下加入四氢铝锂(13mg，0.36mmol)，冰浴下搅拌反应。反应完成后，往反应液中加入1mL甲醇，浓缩后用薄板层析分离纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到4-胺基-7-氯-5-(3-羟丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑林-2(1H)-酮(30mg，收率为73％)。ESI-MS(m/z)：345.1[M+H]+。
步骤8：9-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢氮杂并[2,3,4-de]喹唑林-2(1H)-酮
将4-胺基-7-氯-5-(3-羟丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑林-2(1H)-酮(30mg，0.087mmol)加入到二氯甲烷中(10mL)，加入甲基磺酰氯(9mg，0.087mmol)，三乙胺(18mg，0.18mmol)以及三苯基膦(33mg，0.132mmol)，室温搅拌1小时，之后分批补加甲基磺酰氯(45mg)及三乙胺(36mg)，反应液室温搅拌过夜。反应结束后，加少量甲醇淬灭，浓缩后用薄板层析分离纯化，展开剂为二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝5：5：1。收集产物层，合并后淋洗并浓缩。得到9-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢氮杂并[2,3,4-de]喹唑林-2(1H)-酮(3.5mg，收率为12％),ESI-MS(m/z)：327.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.77(br,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.24(s,1H),3.65-3.62(m,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.26-2.23(m,2H)。
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体B1-P1和B1-P2。B1-P1,ESI-MS(m/z)：327.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.77(br,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.24(s,1H),3.65-3.62(m,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H), 2.26-2.23(m,2H)。B2-P1,ESI-MS(m/z)：327.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.77(br,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.24(s,1H),3.65-3.62(m,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.26-2.23(m,2H)。
实施例7：9-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-[1,4]氧氮杂[5,6,7-de]喹唑啉-2(4H)-酮(B2)
按照合成5-溴-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的方法，以4-氯-2,6-二氟苯甲酸和2-甲基吡啶-3-胺为原料合成得到7-氯-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，ESI-MS(m/z)：306.1[M+H]+。
步骤1：7-氯-5-氟-4-((2-羟乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
取7-氯-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.64mmol)和二氧六环(10mL)加入到100mL圆底烧瓶内，加入三氯氧磷(292mg，1.92mmol)和二异丙基乙胺(420mg，3.27mmol)，100℃搅拌反应1小时，降温后加入胺基乙醇(200mg，3.27mmol)，室温搅拌反应。反应结束后，加入水100mL，乙酸乙酯300mL萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经柱层析纯化得到7-氯-5-氟-4-((2-羟乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，收率45％)，ESI-MS(m/z)：349.1[M+H]+；
步骤2：9-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-[1,4]氧氮杂[5,6,7-de]喹唑啉-2(4H)-酮
取上一步产物7-氯-5-氟-4-((2-羟乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，0.29mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到100mL圆底烧瓶内，冰浴搅拌下加入氢化钠(23mg，0.57mmol)，室温搅拌反应。反应结束后，加入水100mL，乙酸乙酯200mL萃取两次，合并有机相，并用水100mL洗涤两次后，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩，经薄板层析纯化后得到9-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-[1,4]氧氮杂[5,6,7-de]喹唑啉-2(4H)-酮(13mg，收率13％)，ESI-MS(m/z)：329.1[M+H]+。
实施例8：9-氯-5-羟基-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-酮(B3)
步骤1：7-氯-5-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
取5-溴-7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(500mg，1.37mmol)，氨基乙醛缩二乙醇(364mg，2.74mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(128mg，0.14mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(174mg，0.28mmol)，叔丁醇钠(395mg，4.1mmol)和甲苯(10mL)加入到100mL圆底烧瓶内，倒抽氮气后，100℃搅拌反应。反应结束后，降温并加入水100mL，用乙酸乙酯200mL萃取两次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经柱层析纯化后得到7-氯-5-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(500mg，收率87％)ESI-MS(m/z)：419.1[M+H]+。
步骤2：7-氯-5-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)-4-(甲胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
取上一步产物7-氯-5-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.48mmol)和二氧六环(10mL)加入到100mL圆底烧瓶内，加入三氯氧磷(218mg，1.44mmol)和二异丙基乙胺(310mg，2.4mmol)，100℃搅拌反应1小时，降温后，加入甲胺水溶液，室温搅拌反应。反应结束后，加水100mL，用乙酸乙酯300mL萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经柱层析分离纯化后得到7-氯-5-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)-4-(甲胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，收率48％)，ESI-MS(m/z):432.2[M+H]+。
步骤3：9-氯-5-羟基-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-酮
取上一步产物7-氯-5-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)-4-(甲胺基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg，0.23mmol)和乙腈(2mL)加入到100mL圆底烧瓶内，加入浓盐酸(0.1mL)，密闭条件下80℃搅拌反应。反应结束后，浓缩，再加入乙酸乙酯100mL，并用碳酸氢钠水溶液100mL洗涤两次。有机相浓缩后经薄板层析纯化得到9-氯-5-羟基-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-酮，ESI-MS(m/z):358.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.2Hz,1H),7.69-7.68(m,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.419(t,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝1.2Hz,1H),5.25-5.23(m,2H),4.89(br,1H),3.64-3.59(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.16(s,3H),2.18(d,J＝30Hz,3H)。
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体B3-P1和B3-P2。B3-P1，ESI-MS(m/z):358.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.2Hz,1H),7.69-7.68(m,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.419(t,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝1.2Hz,1H),5.25-5.23(m,2H),4.89(br,1H),3.64-3.59(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.16(s,3H),2.18(d,J＝30Hz,3H)。B3-P2，ESI-MS(m/z):358.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.2Hz,1H),7.69-7.68(m,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.419(t,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝1.2Hz,1H),5.25-5.23(m,2H),4.89(br,1H),3.64-3.59(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.16(s,3H),2.18(d,J＝30Hz,3H)。
按照相应的合成方法，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物A5-A15、A17-A18、A20-A28、A30-A37。





实施例39：2-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-2,3,5,6-四氮杂萘-4(5H)-酮(A19)
步骤1:4-氯-2-羟基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯合成
将2,4-二羟基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(按照文献“Org.Process Res.Dev.,2011,15,788–796”合成)(50g，199.1mmol)在室温下加入到DMF(62mL)溶液中，充分搅拌溶解后将反应瓶置于冰水中，在0℃下往其中缓 慢滴加POCl3(122.10g，796mmol)，滴加完毕后将其置于90℃的油浴中反应1h。LCMS检测反应完全。配置K2HPO4(2.5L)的饱和溶液，将反应液缓慢倒入其中，淬灭反应。然后用二氯甲烷萃取，饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(SiO2,DCM:MeOH＝1：0)纯化得到4-氯-2-羟基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(35g)。
步骤2:2-羟基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基烟酸乙酯合成
将上一步产物(5g)和乙烯基三氟硼酸钾(4.28g)加入到100mL的四氟闷罐中，再加入H2O(10mL)和dioxane(40mL)，在室温搅拌下加入SPhos(761mg)和K3PO4(11.81g)，并在氮气氛围下加入Pd(OAc)2(416mg)。将其升温至90℃，反应48h。LCMS监测反应完全。将反应混合物直接减压浓缩去除溶剂，然后通过硅胶柱((SiO2,DCM:MeOH＝1：0到10:1))纯化得到2-羟基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基烟酸乙酯(2.57g)。
步骤3:2-羟基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基烟酸合成
将上一步产物(18g，1eq.)在室温下加入到MeOH(110mL)、THF(110mL)和H2O(55mL)的混合溶剂中，再向其中加入NaOH(6.43g，3eq.)，将反应液加热至60℃，反应16h。LCMS监测反应完全。将反应混合物减压去除溶剂，纯化得到2-羟基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基烟酸(7g)。
步骤4:2-羟基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基烟酰胺合成
将上一步产物(7g,1eq.)溶于DCM(100mL)中，然后缓慢加入草酰氯(9.46g)，DMF(0.4g)，室温反应1小时。取样加甲醇TLC确认反应完全，将反应体系旋干，加NH3.dioxane溶液500mL，室温反应1小时，LCMS监测反应完全，然后将反应液直接减压浓缩除去溶剂，通过硅胶柱(SiO2,DCM:MeOH＝1:0到5:1)纯化得到2-羟基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基烟酰胺(7g)。
步骤5：对甲苯磺酸3-氨基羰基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-甲酯
将上一步产物(7g)加到DCM(50mL)中，加入对甲苯磺酰氯(TsCl，8.6g)，三乙胺(TEA，7.6g),DMAP(375mg)，室温搅拌2个小时。LCMS监测反应完全。用水(100mL)和乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得到粗品，硅胶柱(SiO2,PE:EA＝10：1到纯DCM)纯化，得到产品对甲苯磺酸3-氨基羰基-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-甲酯(8.5g)。
步骤6：对甲苯磺酸3-(((2甲基吡啶-3-基)氨基羰基)氨基羰基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-甲酯
将上一步产物(1.0g)加到THF(40mL)中，再加入草酰氯(0.50mL)，然后升温到80℃搅拌1h。取样，用甲醇淬灭确认反应中间态生成，降到室温后，加入3-氨基-2-甲基吡啶(400mg),常温搅拌一个小时。LCMS监测反应完全。加入醋酸水溶液调节pH为酸性，用H2O(100mL)和乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得到粗品对甲苯磺酸3-(((2甲基吡啶-3-基)氨基羰基)氨基羰基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-甲酯(4.5g)。
步骤7：1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶并[2,3-d]嘧啶2,4-(1H,3H)-二酮
将上一步产物(4.5g)加到乙腈(ACN，50mL)中，再加入DBU(3.9ml)，在室温下搅拌1h。LCMS监测反应完全。加入醋酸水溶液调节pH为酸性，直接减压浓缩得到粗品。通过prep-TLC(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:4)纯化得到产物1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶并[2,3-d]嘧啶2,4-(1H,3H)-二酮(280mg)
步骤8:1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-5-羧酸合成
将1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(472mg，1.356mmol.)在室温下加入到1,4-二氧六环(20mL)，水(10mL)溶液中，充分搅拌溶解后，滴入10滴1N硫酸溶液，加入高锰酸钾(1.07g，6.781mmol.)，将其置于50℃的油浴中反应1h。LCMS检测反应完全。降温至室温，加入甲醇20mL搅拌0.5h。然后用硅藻土过滤滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得到产物直接用于下一步ESI-MS(m/z)：367.0[M+H]+。
步骤9:1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯合成
将上一步产物溶于二氯甲烷(100mL)，加入草酰氯(256mg,2.034mmol.)，加入DMF(1滴)，室温搅拌2h。TLC检测反应完全。加入甲醇(20mL)，继续搅拌0.5h。TLC检测反应完全，将反应混合物直接减压浓缩去除溶剂，然后通过硅胶柱((SiO2,DCM:MeOH＝1：0到50:1))纯化得到1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(428mg，两步收率83％)ESI-MS(m/z)：381.1[M+H]+。
步骤10:1-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(甲氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯合成
将1-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(209mg，0.549mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，再向其中加入N,N-二异丙基乙胺(708mg，5.490mmol)，三氯氧磷(501mg，3.294mmol)，将反应液加热至100℃，反应1h。LCMS监测反应完全。将反应降温室温，加入N,N-二 异丙基乙胺(708mg，105.490mmol)，甲胺盐酸盐(185mg，2.745mmol)，室温下反应2h，LCMS监测反应完全。体系不处理直接进行下一步，ESI-MS(m/z)：394.1[M+H]+。
步骤11:1-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(羟甲基)-4-(甲氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮合成
将上一步体系加入甲醇(10mL)，冰浴下分批加入硼氢化钠(208mg，5.490mmol)，室温反应0.5小时。LCMS监测反应完全，加水100mL，乙酸乙酯80mL萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩除去溶剂，通过硅胶柱(SiO2,DCM:MeOH＝1:0到20:1)纯化得到1-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(羟甲基)-4-(甲氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(28.4mg，两步收率14％)，ESI-MS(m/z)：366.1[M+H]+。
步骤12:2-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-2,3,5,6-四氮杂萘-4(5H)-酮合成
将1-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(羟甲基)-4-(甲氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(28mg，0.078mmol)加到DCM(5mL)中，加入三乙胺(24mg，0.233mmol)，甲基磺酰氯(18mg，0.155mmol.)，室温搅拌0.5h。LCMS监测反应完全，直接减压浓缩得到粗品，硅胶柱(SiO2,DCM:MeOH＝20：1)纯化，得到产品5-(2-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-2,3,5,6-四氮杂萘-4(5H)-酮(11mg，收率42％)。ESI-MS(m/z)：348.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),5.10(d,J＝4.5Hz,2H),3.29(s,3H),2.19(s,3H)。
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体A19-P1和A19-P2。A19-P1，ESI-MS(m/z)：348.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),5.10(d,J＝4.5Hz,2H),3.29(s,3H),2.19(s,3H)。A19-P2，ESI-MS(m/z)：348.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),5.10(d,J＝4.5Hz,2H),3.29(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例40：5-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-2,3,5,6-四氮杂萘-4(5H)-酮(A29)
按照化合物A19的合成方法，以3-氨基-2-氯吡啶、甲胺为原料得到产品5-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-2,3,5,6-四氮杂萘-4(5H)-酮(10mg，收率36％)，ESI-MS(m/z)：368.1[M+H]+，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.04,1H),7.76(d,J＝5.16,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J＝5.16,1H),4.93(s,2H),3.44(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体A29-P1和A29-P2。A29-P1，ESI-MS(m/z)：368.1[M+H]+，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.04,1H),7.76(d,J＝5.16,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J＝5.16,1H),4.93(s,2H),3.44(s,3H).A29-P2，ESI-MS(m/z)：368.1[M+H]+，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.04,1H),7.76(d,J＝5.16,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J＝5.16,1H),4.93(s,2H),3.44(s,3H).
实施例41：7-氯-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A38)
按照化合物A2的合成方法，以2-甲基-2H-吲唑-5-胺、3-氨基-2-甲基吡啶等为合成原料获得7-氯-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(5mg，收率60％)，ESI-MS(m/z)：429.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.79(d,J＝6.6Hz,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8, 4.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.28(s,1H),5.55(s,2H),4.20(s,3H),2.26(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体，分别为A38-P1和A38-P2。A38-P1，ESI-MS(m/z)：429.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.79(d,J＝6.6Hz,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.28(s,1H),5.55(s,2H),4.20(s,3H),2.26(s,3H).A38-P2，ESI-MS(m/z)：429.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.79(d,J＝6.6Hz,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.28(s,1H),5.55(s,2H),4.20(s,3H),2.26(s,3H).
实施例42：7-氯-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A39)
按照化合物A2的合成方法，以对氯苯胺、3-氨基-2-甲基吡啶等为合成原料获得7-氯-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(15mg，收率50％)，ESI-MS(m/z)：409.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,2H),7.82–7.77(m,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.31(s,1H),5.50(s,2H),2.25(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体，分别为A39-P1和A39-P2。A39-P1，ESI-MS(m/z)：409.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,2H),7.82–7.77(m,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.31(s,1H),5.50(s,2H),2.25(s,3H).A39-P2，ESI-MS(m/z)：409.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,2H),7.82–7.77(m,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.31(s,1H),5.50(s,2H),2.25(s,3H).
实施例43：7-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(A40)
按照化合物A1的合成方法，以2-甲氧基吡啶-3-胺、甲胺等为合成原料获得7-氯-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉-2(1H)-酮(17mg，收率50％)，ESI-MS(m/z):329.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝3.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.25(s,1H),4.90(s,2H),3.80(s,3H),3.21(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体，分别为A40-P1和A40-P2。A40-P1，ESI-MS(m/z):329.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝3.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.25(s,1H),4.90(s,2H),3.80(s,3H),3.21(s,3H).A40-P2，ESI-MS(m/z):329.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝3.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.25(s,1H),4.90(s,2H),3.80(s,3H),3.21(s,3H).
实施例44：4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-1H-嘧啶并[4,5,6-ij][2,7]萘啶-2(4H)-酮(C1)
将1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶并[2,3-d]嘧啶2,4-(1H,3H)-二酮(100mg，0.287mmol)加到DMF(3mL)中，再加入甲胺盐酸盐(58.16mg，0.861mmol)和PyBop(448.26mg,0.861mmol)到反应液中。最后加入DBU(219mg,1.44mmol)，然后将反应液在20℃搅拌16小时。LC-MS检测到主峰为产品峰。反应液通过制备液相纯化得到产物(11.4mg，收率11％)。ESI-MS(m/z):362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.47(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.40-7.33(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.28-3.19(m,5H),2.14(s,3H).
按照A16的拆分方法得到两个单独的阻转异构体，分别为C1-P1和C1-P2。C1-P1，ESI-MS(m/z):362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.47(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.40-7.33(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.28-3.19(m,5H),2.14(s,3H).C1-P2，ESI-MS(m/z):362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.47(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.40-7.33(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.28-3.19(m,5H),2.14(s,3H).
按照相应的合成方法，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物B4-B72、C2-C23。


















以下是本发明化合物的效果试验及数据。
试验例1：酶学测试
使用MAT2A抑制剂酶学筛选试剂盒(BPS Bioscience)，测定待测化合物对MAT2A酶学活性的抑制作用。
1)用DMSO溶解待测化合物，充分混匀直至待测化合物完全溶解。所有化合物用DMSO稀释至起始浓度2mM，并3倍倍比稀释为共10个浓度梯度，复孔，检测时1：100加入到反应体系中(终浓度最大为20μM)。准备100×阳性对照(1mM AGI-24512)和100×阴性对照(100％DMSO)。
2)用Echo 550移液系统向反应板(Corning3702)每孔转移200nL稀释好的化合物，用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟。DMSO终浓度为1％。
3)制备1×MAT2A酶反应缓冲液：1倍体积的5×MAT2A酶反应缓冲液加4倍体积的水充分混匀。
4)用1×的酶反应缓冲液配制2×MAT2A酶液。
5)向384-反应板(Corning3702)中每孔加入10μL 2×MAT2A酶液，用封板膜封住板子。
6)1000g离心60秒，室温孵育30分钟。
7)用1×MAT2A酶反应缓冲液配制2×L-Methionine和ATP混合液。
8)向384-反应板(Corning3702)中每孔加入10μL 2×L-Methionine和ATP混合液，用封板膜封住板。总反应体系为20μL。
9)1000g离心60秒，室温孵育60分钟。
10)准备检测缓冲液Colorimetric Detection Rebgent。
11)每孔加入20μL检测缓冲液，1000g离心30秒，室温反应15分钟。
12)用多功能酶标仪(PerkinElmer，Nivo)测定630nm的荧光信号。
实验结果表明，本发明化合物具有较强的MAT2A抑制作用。示例性化合物见下表：

A代表IC50≤50nM，B代表50nM<IC50≤100nM，C代表IC50＞100nM。
试验例2.抑制细胞增殖的测试
具体操作程序如下：用化合物处理肿瘤细胞5天，评估待测化合物对肿瘤细胞增殖的影响。将HCT116-MTAP-/-及野生型对照HCT116-WT(结直肠癌细胞)细胞以600/孔的密度接种于384孔培养板，同时加入不同浓度待测化合物处理(20μM起始，10个浓度梯度)。将细胞在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下孵育5天。
使用基于ATP的细胞增殖检测试剂盒(Cell Titer Glo，Promega Corporation)检测细胞增殖情况。细胞在室温平衡30分钟后用Cell Titer Glo试剂处理。然后将培养皿用铝箔覆盖并振荡15分钟，使其充分混合和裂解。使用多功能酶标仪(Envision 2105，PerkinElmer)进行化学发光检测。设定空白孔(blank，无细胞)及DMSO对照孔。
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：
IR(％)＝[1-(RLU化合物-RLU空白对照)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照)]×100％
采用GraphPad Prism进行作图、数据分析及IC50计算。
在上述测定中测试本发明化合物，并确定它们抑制细胞增殖的IC50，如下表所示。
结果表明，待测化合物对HCT116 MTAP敲除的细胞表现了较强的细胞增殖抑制活性，对MTAP野生型的HCT116细胞表现了较弱的细胞增殖抑制活性，即，表现了较好的选择性。
注：当最大抑制率＜50％时，结果表示为IC50＞最大起始浓度。
试验例3.人UGT1A1酶活性测试
测定化合物对UGT1A1的酶抑制活性，具体操作程序如下：
1)将1μL 2mM对照化合物(阿塔扎那韦)、1μL 440μM试验化合物或1μL二甲基亚砜(溶剂对照)加入至培养板，加入含终浓度0.01mg/mL UGT1A1(Corning，456411)、0.5μM底物胆红素(Bilirubin)以及Tris缓冲液的主反应溶液，在37℃水浴中预孵育10min，对照化合物的终浓度为10μM，试验化合物的终浓度为2.2μM。
2)通过添加20μL终浓度为2mM的UDPGA溶液开始反应，在37℃反应5min，加入400μL含内标物的冷乙腈停止反应。
3)将样品涡旋5分钟，4℃，3220g，离心40min。然后将100μL上清液转移到新的96孔板上，进行LC-MS/MS分析代谢物的形成。通过比较测试药与对照组代谢物形成的减少量(峰面积定量)来计算％抑制率。
UGT1A1参与代谢体内的胆红素，当UGT1A1受到抑制后，胆红素代谢受阻，最终引起体内的胆红素升高。本发明上述化合物对UGT1A1的IC50大于50μM，这表明本发明化合物抑制UGT1A1的风险较低。
试验例4.小鼠体内药代动力学研究
实验动物：CD-1小鼠(雄性，22～25g)购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
试验步骤：对CD-1小鼠(雄性，22-25g)静脉注射/灌胃给予受试化合物，在给药5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h采集小鼠血浆，LC-MS/MS检测化合物浓度，考察其血浆清除率Cl、消除半衰期T1/2、峰时间Tmax、峰浓度Cmax、药时曲线下面积AUC、表观分布容积Vss、绝对生物利用度F等药代参数。
测定方法：用乙腈/水(1:1)作为稀释分析物的储备溶液，获得所需的工作溶液系列浓度。向10μL空白CD1小鼠血浆中添加10μL工作溶液(1、2、5、10、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)以达到总体积为20μL的1-10000ng/mL(1、2、5、10、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)校准标准。5个质控(QC)样品(2ng/mL、5ng/mL、10ng/mL，800ng/mL，8000ng/ml)在分析当天以与校准标准相同的方式制备。将20μL标准品、20μL QC样品20μL未知样品(10μL未知样品血浆和10μL空白溶液)分别添加到200μL含乙腈的IS混合物中以沉淀蛋白质。然后将样品震荡涡旋3min。在4℃、4700rpm下离心15min后，用超纯水以1:2(V/V)的比例稀释上清液，然后将10μL稀释上清液注入LC/MS/MS系统进行定量分析。
药代动力学结果显示本发明化合物口服绝对生物利用度高(优选化合物可达70％以上)，清除速率适中，剂量-暴露相关性好。
试验例5：hERG试验
通过自动膜片钳系统评估供试品对hERG通道的潜在抑制作用。本研究使用稳定表达hERG基因的CHO细胞系，并使用Cisapride西沙必利作为阳性对照品。
稳定表达hERG通道的CHO-hERG-DUO细胞系购自B'SYS GmbH。细胞在含有F12(HAM)培养基、10％FBS、100U/mL青霉素-链霉素、100μg/mL潮霉素和100μg/mL G418的培养基中培养。细胞一周传代3次并保持约80％的汇合。
受试化合物在DMSO中溶解为终浓度为10mM的储备溶液；然后用DMSO按1:3的比例连续稀释储备溶液(3.33、1.11和0.37mM)；化合物终浓度为30、10、3.33、1.11和0.37μM。
空白溶剂建立基线。在hERG电流稳定至少5分钟后，灌注化合物工作液。记录hERG电流不少于5分钟以达到稳定状态，然后捕获5次扫描。如果在10分钟内没有达到稳定状态，则最后5次扫描的平均峰值电流将代替稳定状态值。试验分别进行2次(n＝2)，检测5种浓度的化合物的hERG电流抑制，以测定IC50。
使用以下公式计算电流抑制百分比。
使用Graphpad Prism 8.0计算IC50。
试验结果表明，本发明上述优选化合物在本试验的检测浓度范围内对hERG通道没有明显的抑制作用，IC50大于30μM，表明本发明化合物具有较低心脏毒性风险。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (26)

  1. 一种如式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
    其中，
    环A选自C5-10碳环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；
    R1选自任选取代的C3-12碳环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、5-14元杂环基；所述碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被一个或多个Ra所取代；
    L选自键、-O-、-S-、-C1-4亚烷基-、-OC1-4亚烷基-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Ra1)C(O)-、-C(O)N(Ra1)-或-N(Ra1)-；所述的亚烷基任选被一个或多个Ra1所取代；
    Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-OC(O)ORa1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-C(O)NRa2ORa1、-W-OC(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、-W-NRa2C(O)Ra4、-W-NRa2C(O)ORa1、-W-NRa2C(O)NRa2Ra3、-W-S(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、-W-OS(O)2Ra4、-W-NRa2S(O)2NRa2Ra3、-W-OS(O)2NRa2Ra3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；或当Ra2和Ra3连接至同一氮原子时，Ra2和Ra3与它们所连接的氮原子一起形成被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；
    Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    X为N或CR6；
    R2、R3和R6各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-OC(O)NRb2Rb3、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)ORb1、 -W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、-W-NRb2S(O)2NRb2Rb3、-W-OS(O)2NRb2Rb3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；或当Rb2和Rb3连接至同一氮原子时，Rb2和Rb3与它们所连接的氮原子一起形成被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；
    Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5连接在相同、相邻或间隔一个原子的环原子上，并与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；
    Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    Rc2和Rc3每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；或当Rc2和Rc3连接至同一氮原子时，Rc2和Rc3与它们所连接的氮原子一起形成被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；
    Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    W选自键、C1-3亚烷基、-OC1-3亚烷基、-SC1-3亚烷基，所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
    除另有规定外，所述杂环基和杂芳基中杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A选自C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基；优选的，环A选自C5-10环烷基、C6芳基、5-8元杂芳基、5-10元杂环基；优选的，环A选自C5-10环烷基、5-10元杂环基；优选的，环A选自5-10元杂环基；优选的，环A选自5-8元杂环基；优选的，环A选自5-7元杂环基，杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个；优选的，环A选自 优选的，环A选自优选的，环A选自
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：X选自N或CH；优选的，X选自N；优选的，X选自CH。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自任选取代的C3-10环烷基、C5-10桥环烷基、C5-10稠环烷基、C5-10螺环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元单环杂环基、5-10元桥环杂环基、5-10元稠杂环基、5-10元螺环杂环基；所述环烷基、桥环烷基、稠环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；优选的，R1选自任选取代的C3-6环烷基、C5-10稠环烷基、C5-10螺环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元单环杂环基、5-10元桥环杂环基、5-10元稠杂环基、5-10元螺环杂环基；所述环烷基、稠环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；优选的，R1选自任选取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元单环杂环基、5-10元桥环杂环基、5-10元稠杂环基、5-10元螺环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；优选的，R1选自任选取代的C6-10芳基、5-8元杂芳基、5-8元单环杂环基、5-8元桥环杂环基、5-8元稠杂环基、5-8元螺环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基、桥环杂环基、稠杂环基和螺环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；优选的，R1选自任选取代的C6 芳基、5-8元杂芳基、5-8元单环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；优选的，R1选自任选取代的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元单环杂环基；所述芳基、杂芳基、单环杂环基任选被一个或多个Ra所取代；优选的，R1选自任选取代的C6芳基、5-6元杂芳基；所述芳基、杂芳基任选被一个或多个Ra所取代；优选的，R1选自任选被一个或多个Ra所取代的苯基、吡啶基或咪唑基；优选的，R1选自任选被一个或多个Ra所取代的吡啶基；优选的，R1选自 优选的，R1选自
  5. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：L选自键、-O-、-S-、-C1-4亚烷基-或-OC1-4亚烷基-；所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；优选的，L选自键、-O-、-S-、-C1-2亚烷基-或-OC1-2亚烷基-；所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；优选的，L选自键、-O-、-S-、亚甲基或亚乙基；所述的亚甲基或亚乙基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；优选的，L选自键、-O-、亚甲基或亚乙基；优选的，L选自键或亚甲基；优选的，L选自键。
  6. 根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-OC(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、-W-NRa2C(O)Ra4、-W-S(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、-W-OS(O)2Ra4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、-W-NRa2C(O)Ra4、-W-S(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-C(O)NRa2Ra3、-W-NRa2Ra3、-W-NRa2C(O)Ra4、-W-S(O)2Ra4、-W-SO2NRa2Ra3、-W-NRa2S(O)2Ra4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、-W-ORa1、-W-SRa1、-W-C(O)Ra4、-W-C(O)ORa1、-W-OC(O)Ra1、-W-NRa2C(O)Ra4、-C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个选自氘、卤 素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-W-NRa2C(O)Ra4、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-4烷基、-W-NRa2C(O)Ra4、C1-4卤代烷基；所述的烷基或卤代烷基任选被一个或多个氘取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-W-NRa2C(O)Ra4；所述的烷基或卤代烷基任选被一个或多个氘取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC(O)Ra4；所述的烷基任选被一个或多个氘取代；优选的，Ra每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；优选的，Ra每次出现时独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基或-NHC(O)-苯基；优选的，Ra每次出现时独立地选自Cl、甲基、甲氧基、或-NHC(O)-苯基。
  7. 根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；优选的，Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra1每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代；优选的，Ra1每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
  8. 根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1- 4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra2和Ra3每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；优选的，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6 芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Ra4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  10. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C6-12芳基、3-6元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C6-12芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4；所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R2选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、-SO2NH2、-NHSO2H；优选的，R2选自氢。
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C6-12芳基、3- 6元杂环基、5-10元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R3选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-OC(O)ORb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-C(O)NRb2ORb1、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、-W-SO2NRb2Rb3、-W-NRb2S(O)2Rb4、-W-OS(O)2Rb4、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C6-芳基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1- 6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R3选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、-W-ORb1、-W-SRb1、-W-C(O)Rb4、-W-C(O)ORb1、-W-OC(O)Rb1、-W-C(O)NRb2Rb3、-W-NRb2Rb3、-W-NRb2C(O)Rb4、-W-NRb2C(O)NRb2Rb3、-W-S(O)Rb4、-W-S(O)2Rb4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3- 6环烷基、C6-芳基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R3选自氢、氘、卤素、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R3选自F、Cl、Br、-CF3、-CHF2-CH2、-CH2FCH3、-OCF3或环丙烷基；优选的，R3选自Cl或-CF3；优选的，R3选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；优选的，R3选自卤素；优选的，R3选自Cl。
  12. 根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3- 6环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1- 4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb1每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代；优选的，Rb1每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb2和Rb3每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
  14. 根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3- 8环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；优选的，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Rb4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-12芳基、4-12元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5连接在相同、相邻或间隔一个原子的环原子上，并与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；优选的，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-12芳基、4-10元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5连接在相同、相邻或间隔一个原子的环原子上，并与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；优选的，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6芳基、4-10元杂环基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基任 选被一个或多个Rc所取代；杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；优选的，R4和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；或者R4和R5与之相连的碳或氮原子一起形成任选取代的C3-10环烷基、5-12元杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自Rc的取代基所取代；
    优选的，R4为氢、氘、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-6元杂环烷基；所述的烷基、烷氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或9-10元杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选被一个或多个Rc所取代；
    优选的，R4为氢、氘、卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、氘、卤素、-OH、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、-W-C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并吡唑基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并吡唑基任选被一个或多个Rc所取代；
    优选的，R4为氢、卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc所取代；R5选自氢、卤素、-OH、-C1-3亚烷基-C(O)NRc2Rc3、-C1-3亚烷基-NRc2Rc3、-C1-3亚烷基-SO2NRc2Rc3、-C(O)Rc4、-S(O)2Rc4、甲基、乙基、苯基、环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、苯并吡唑基；所述的甲基、乙基、苯基、环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、苯并吡唑基任选被一个或多个Rc所取代；
    优选的，R4为氢、氘、卤素、-OH、甲基、R5选自氢、甲基、苯基、苯甲酰基、-SO2CH3、
    优选的，R4为氢、卤素、-OH或甲基；R5选自氢、甲基、苯基、苯甲酰基、-SO2CH3、
    优选的，R4为氢；R5选自氢、C1-6烷基、任选被一个或多个Rc取代的苯基、9-10元双环杂芳基；优选的，R4为氢；R5选自氢、C1-4烷基、任选被一个或多个卤素、-OH、C1-4烷基任选取代的苯基、9-10元双环杂芳基；优选的，R4为氢；R5选自氢、C1-4烷基、任选被一个或多个-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基任选取代的苯基、9-10元双环杂芳基；所述杂芳基中的杂原子选自N，杂原子数量为1个、2个、3个。
  16. 根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3- 10环烯基、C6-12芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    优选的，Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-12芳基、3-12元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    优选的，Rc独立地选自氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-OC(O)ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-C(O)NRc2ORc1、-W-OC(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-NRc2C(O)ORc1、-W-NRc2C(O)NRc2Rc3、-W-S(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、-W-OS(O)2Rc4、-W-NRc2S(O)2NRc2Rc3、-W-OS(O)2NRc2Rc3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    优选的，Rc独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、C6- 12芳基、5-8元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂 环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1- 4烷基、C6-12芳基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
    优选的，Rc独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-W-ORc1、-W-SRc1、-W-C(O)Rc4、-W-C(O)ORc1、-W-OC(O)Rc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-NRc2C(O)Rc4、-W-S(O)2Rc4、-W-SO2NRc2Rc3、-W-NRc2S(O)2Rc4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C6-12芳基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
    优选的，Rc独立地选自氘、卤素、-CN、-OH、-W-ORc1、-W-C(O)NRc2Rc3、-W-NRc2Rc3、-W-SO2NRc2Rc3、C1-4烷基、4-8元杂环基；所述的杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、-OH、C1-4烷基C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
    优选的，Rc独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH2-OH、-OH、-C(O)NH-CH3、-N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、吗啉基、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
  17. 根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1- 4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rc1每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rc1每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代；优选的，Rc1每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基，其中甲基、乙基、丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基所取代。
  18. 根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；优选的，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、3-8元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1- 4卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙烷基、环丁烷基或苯基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；优选的，Rc4每次出现时独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  19. 根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：W选自键、C1-3亚烷基，所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；优选的，W选自键、C1-3亚烷基，所述的亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；优选的，W选自键、亚甲基或亚乙基，所述的亚甲基或亚乙基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代。
  20. 一种如式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)所示化合物的阻转异构体或其阻转异构体的药学上可接受的盐：
    其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如权利要求1-18式(I)所示化合物所述，其中L为键、R1至少被一个Ra所取代。
  21. 根据权利要求20所述的化合物的阻转异构体或其阻转异构体的药学上可接受的盐：优选的，R1选自任选被一个或多个Ra所取代的吡啶基；优选的，Ra每次出现时独立地选自Cl、甲基、甲氧基；进一步优选的，R1选自
  22. 选自如下所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或其药学上可接受的盐：












  23. 一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～22中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的辅料。
  24. 根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗通过MAT2A介导的疾病、病症和病况的药物中的用途，优选的所述的疾病、病症和病况为MTAP缺失的肿瘤，进一步优选的，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤；所述实体瘤包含结直肠癌。
  25. 根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
  26. 一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～22中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求23所述的药物组合物以及另一种、两种或多种具有抑制肿瘤活性的药物。
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