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WO2023181620A1 - 電解質分析装置 - Google Patents

電解質分析装置 Download PDF

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Publication number
WO2023181620A1
WO2023181620A1 PCT/JP2023/002294 JP2023002294W WO2023181620A1 WO 2023181620 A1 WO2023181620 A1 WO 2023181620A1 JP 2023002294 W JP2023002294 W JP 2023002294W WO 2023181620 A1 WO2023181620 A1 WO 2023181620A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ion
concentration
interfering
electrode
ions
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/002294
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
淳史 岸岡
祐福 松下
雅文 三宅
Original Assignee
株式会社日立ハイテク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社日立ハイテク filed Critical 株式会社日立ハイテク
Priority to EP23772752.4A priority Critical patent/EP4502590A1/en
Priority to CN202380023591.1A priority patent/CN118749066A/zh
Publication of WO2023181620A1 publication Critical patent/WO2023181620A1/ja

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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/492—Determining multiple analytes

Definitions

  • the present invention relates to an electrolyte analyzer.
  • an electrolyte concentration analyzer that performs analysis by potentiometric measurement
  • the potential generated at the solid-liquid interface between the ion-sensitive membrane of the ion-selective electrode (ion electrode) and the sample liquid (analyte) is obtained and converted into concentration. This is what I am analyzing.
  • the potential generated at the solid-liquid interface between the ion-sensitive membrane and the sample liquid changes depending on the activity of the ion to be measured in the sample liquid (Nernst response). Due to the ease of measurement, ion-selective electrodes are used to analyze electrolyte concentrations in liquid samples such as food, industrial water/wastewater, and biological samples.
  • the sample solution is brought into contact with the ion-sensitive membrane of the electrode, and the measurement is performed when the potential becomes stable.
  • an ion-selective electrode measures one specific type of ion, and the same number of electrodes are required to detect multiple types of ions.
  • the ion-selective electrode is preferably an electrode with enhanced ion selectivity so as to be less susceptible to the influence of ions other than the ions to be measured.
  • an electrolyte concentration measuring device installed in an automatic biochemical analyzer Since the specimen to be analyzed is a biological sample such as serum, the ion species and ion concentration in the specimen are determined to some extent, and it is required to analyze relatively small differences in ion concentration with high throughput.
  • the three types of electrolyte items commonly used in biochemical analysis are Na, K, and Cl ions.
  • ion-sensitive membranes that have high ion selectivity and are not easily affected by interfering ions.
  • Patent Documents 1 to 3 have been disclosed as techniques that can handle specimens with irregular types and concentrations of interfering ions.
  • Patent Document 1 "In addition to the base electrode, which is a chloride ion selective electrode, there is a first auxiliary electrode that has a higher selectivity coefficient for lipophilic ions than the base electrode, and a second auxiliary electrode that has a higher selectivity coefficient for hydrophilic ions than the base electrode. A technique is disclosed in which an auxiliary electrode is provided, and if the value measured by the auxiliary electrode is larger than the value measured by the base electrode and the difference exceeds a set value, an alarm is generated.
  • Patent Documents 1 and 2 require measurement values from a plurality of electrodes with different selectivities. Further, for example, in Patent Document 3, it is necessary to determine the interfering ion concentration using another analysis method.
  • the present invention was made to solve these problems, and one of its objects is to provide an electrolyte analyzer that can more easily determine the type or concentration of interfering ions.
  • Another object is to provide an electrolyte analyzer that can make such a determination with one electrode.
  • An example of the electrolyte analyzer according to the present invention is In an electrolyte analyzer that has an ion-selective electrode and uses potential measurement, It has a memory section that stores the relationship of potential changes over time with respect to interfering ions, After the sample comes into contact with the ion-selective electrode, the sample includes an interfering ion analysis unit that detects the influence of the interfering ions based on a potential change over time obtained from the ion-selective electrode while the sample is still. It is characterized by This specification includes the disclosure content of Japanese Patent Application No. 2022-049361, which is the basis of the priority of this application.
  • the electrolyte analyzer according to the present invention can more easily determine the type or concentration of interfering ions. Also, according to one example, one electrode can make such a determination.
  • FIG. 1 is a block diagram showing the overall configuration of a flow type electrolyte concentration measuring device according to Example 1 of the present invention.
  • 3 is a flowchart when starting up the device according to the first embodiment of the present invention.
  • 3 is a flowchart during electrolyte concentration analysis according to Example 1 of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing a typical potential waveform according to Example 1 of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing potential waveforms when various liquids are measured according to Example 1 of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the phenomenon mechanism used in the present invention.
  • FIG. 2 is a block diagram of an experimental device for verifying the principle of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of an experiment using an experimental device for verifying the principle of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the phenomenon mechanism used in the present invention. It is a flowchart at the time of electrolyte concentration analysis based on Example 2 of this invention. It is a flowchart at the time of electrolyte concentration analysis based on Example 3 of this invention.
  • the present inventors conducted research and development on a method for detecting and reducing the influence of interfering ions. As a result, they found that it is possible to more easily detect interfering ions (for example, without installing additional electrodes or sensors), which has been difficult in the past. Furthermore, by utilizing information on these interfering ions, we have created a device that can perform more stable analysis.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of a flow type electrolyte concentration measuring device according to Example 1 of the present invention.
  • the electrolyte concentration measurement device 100 is an electrolyte analysis device that has an ion-selective electrode and uses potential measurement.
  • the feature of this embodiment is particularly in the measurement results of the Cl ion electrode in which the ions to be measured by the electrolyte concentration measuring device 100 are anions, and it is possible to detect ions interfering with anions.
  • the device of this example is a device that analyzes the concentration of three types of ions, Na, K, and Cl ions, and together with the analysis results of each ion concentration, it also analyzes whether or not the Cl ion concentration measurement was affected by interfering ions. The determination result is output.
  • the counter ion to the fixed charge in the sensitive membrane is called the main ion (Cl ion in the case of a Cl ion electrode).
  • the electrolyte concentration measurement device 100 includes a measurement section 170, a potential measurement section 171, a concentration calculation section 172, an output section 174, a device control section 175, an input section 176, an interfering ion analysis section 181, and a storage section 182.
  • the measurement unit 170 includes three types of electrodes as ion-selective electrodes: a Cl ion electrode 101 (chlorine ion electrode), a K ion electrode 102 (potassium ion electrode), and a Na ion electrode 103 (sodium ion electrode). Further, a comparison electrode 104 is provided.
  • the sensitive membrane of the Cl ion electrode 101 is an ion sensitive membrane based on an anion exchange membrane having a high density of fixed charges.
  • the ion selective electrode is a flow type ion selective electrode. It is preferable to use a flow type ion-selective electrode because it is easy to measure potential changes immediately after the liquid comes to rest.
  • a diluted sample in which a sample dispensed from a sample nozzle (not shown) and a diluent dispensed from a diluent supply nozzle 108 are mixed together, or an internal standard solution supply nozzle.
  • the internal standard solution dispensed from 109 is temporarily stored.
  • the sipper nozzle 107 descends into the dilution tank 110, and the diluted specimen or internal standard solution in the dilution tank 110 is transferred to the ion-selective electrodes (Cl ion electrode 101, K ion electrode 102, and Na ion electrode 103) using the sipper syringe 133. (the same applies below).
  • a comparison electrode solution is introduced from a comparison electrode solution bottle 161 into the flow path of the comparison electrode 104 using a sipper syringe. During this time, the vacuum suction nozzle 106 descends to suck out the diluted sample or internal standard solution remaining in the dilution tank 110 and discharge it into the waste liquid tank 111.
  • a vacuum pump 112 is connected to the waste liquid tank 111.
  • the solenoid valve 122 is closed, the solenoid valve 125 is opened, and the sipper syringe 133 is pushed.
  • a solenoid valve 123 a solenoid valve 124, a solenoid valve 126, a solenoid valve 127, and a syringe pump 131 for internal standard solution are provided.
  • the reference electrode solution introduced into the flow path of the reference electrode 104 and the solution introduced into the ion-selective electrode come into contact at the liquid junction 120, and the ion-selective electrode and the reference electrode 104 are electrically connected through the liquid.
  • the state will be as follows.
  • the electromotive force (potential) between the comparison electrode 104 and each ion-selective electrode changes depending on the concentration of the ion to be measured in the liquid introduced into the flow path of the ion-selective electrode.
  • the interfering ion analysis section 181 receives from the potential measuring section 171 the potential waveform when the liquid is stationary after introducing the liquid into the flow path of the ion-selective electrode, and uses the information stored in the storage section 182 to analyze the interfering ions. Analyze the impact of
  • the concentration calculation unit 172 receives the measured potential at a stable timing suitable for concentration calculation from the potential measurement unit 171, and calculates the concentration of the ion to be measured.
  • the output unit 174 displays the operating status of the device received from the device control unit 175 and the analysis results from the concentration calculation unit 172 and the interfering ion analysis unit 181. From the input section 176, the operator can input sample information, various parameters, device operation instructions, and the like. Details of the calculation method will be described later.
  • the electrolyte concentration measuring device 100 is started up (S201), electrodes are installed (S202), and reagent bottles are installed (S203). Prime the reagent to replace and fill the syringe pump and flow path with new reagent (S204).
  • the internal standard solution is continuously measured to confirm that the potential of the electrode is stable (S205).
  • two types of standard solutions with known concentrations are measured and the slope is calculated (S206). Subsequently, the internal standard solution concentration is calculated (S207).
  • a reference electrode solution is introduced from the reference electrode solution bottle 161 into the flow path of the reference electrode 104.
  • the reference electrode solution and the diluted known low concentration standard solution come into contact.
  • each electromotive force between each ion-selective electrode and the comparison electrode 104 is measured by the potential measurement unit 171.
  • the liquid remaining in the dilution tank 110 is sucked up by the vacuum suction nozzle 106, and then the internal standard solution in the internal standard solution bottle 141 is dispensed into the dilution tank 110.
  • the internal standard solution in the dilution tank 110 is sucked through the sipper nozzle 107 to fill the channel of each ion-selective electrode with the internal standard solution, and the reference electrode solution is introduced from the reference electrode solution bottle 161 into the channel of the reference electrode 104. do.
  • the electromotive force of each electrode is measured by the potential measurement unit 171 immediately after the internal standard solution is introduced into the electrode channel and while the solution is stationary.
  • the syringe pump for the dilution liquid is used.
  • 132 is used to dispense the diluent in the diluent bottle 151 into a dilution tank, and dilute the known high concentration standard solution at a set ratio D.
  • the diluted known high concentration standard solution in the dilution tank is sucked through the sipper nozzle and introduced into the flow path of each ion-selective electrode. Thereafter, a reference electrode solution is introduced into the flow path of the reference electrode 104 from inside the reference electrode solution bottle 161. At the liquid junction, the reference electrode solution and the diluted standard solution of known high concentration come into contact.
  • each electromotive force between each ion-selective electrode and the comparison electrode 104 is measured by the potential measurement unit 171.
  • the liquid remaining in the dilution tank 110 is sucked up by the vacuum suction nozzle, and then the internal standard solution in the internal standard solution bottle 141 is dispensed into the dilution tank 110.
  • the internal standard solution in the dilution tank is sucked through the sipper nozzle to fill the channel of each ion-selective electrode with the internal standard solution, and the reference electrode solution is introduced into the channel of the comparison electrode 104 from inside the reference electrode solution bottle 161.
  • the electromotive force of each electrode is measured by the potential measurement unit 171 immediately after the internal standard solution is introduced into the electrode channel and while the solution is stationary. Further, the liquid remaining in the dilution tank 110 is sucked up by a vacuum suction nozzle.
  • the potential measurement unit 171 obtains potential waveforms of the three types of liquids, the low concentration standard solution, the high concentration standard solution, and the internal standard solution, immediately after introduction and while the liquids are stationary.
  • the concentration calculating section 172 receives the potential value (potential difference) in the time domain where the potential is most stable from among the potential waveforms obtained by the potential measuring section 171, and uses it as the measured electromotive force (EMF) of each liquid.
  • EMF electromotive force
  • the concentration calculation unit 172 calculates the slope sensitivity SL corresponding to the calibration curve from the electromotive force received from the potential measurement unit 171 using the following equation (1).
  • (A) Slope sensitivity SL (EMF H - EMF L )/(LogC H -LogC L )...Equation (1)
  • the slope sensitivity SL can be calculated from the temperature and the valence of the ion to be measured, but in order to further improve the analysis accuracy, in this example, the slope sensitivity SL unique to the electrode is determined by the above calibration.
  • a specific example of a calibration method has been described above, but regardless of this procedure, a different procedure may be used as long as two or more types of liquids with different ion concentrations can be introduced into the flow path and the electromotive force can be measured.
  • the above standard solution may contain interfering ions such as bicarbonate ions.
  • a standard sample having a composition similar to a serum sample or urine sample may be measured and further calibration correction may be performed.
  • the internal standard solution in the internal standard solution bottle 141 is dispensed into the dilution tank.
  • the internal standard solution in the dilution tank is sucked through the sipper nozzle 107 to fill the channel of each ion-selective electrode with the internal standard solution, and the reference electrode solution is introduced into the channel of the comparison electrode 104 from inside the reference electrode solution bottle 161. (S302).
  • the electromotive force of each electrode is measured by the potential measurement unit 171 immediately after the internal standard solution is introduced into the electrode channel and while the solution is stationary (S303).
  • the sample is dispensed into the dilution tank 110 with a dispensing nozzle (not shown), and then diluted using the diluent syringe pump 132.
  • the diluent in the liquid bottle 151 is dispensed into a dilution tank, and the sample is diluted at the set ratio D.
  • the diluted specimen (sample) in the dilution tank 110 is sucked through the sipper nozzle and filled into the flow path of each ion-selective electrode, and the reference electrode solution is introduced into the flow path of the comparison electrode 104 from the reference electrode solution bottle 161 ( S304).
  • the electromotive force of each electrode is measured by the potential measurement unit 171 immediately after the sample is introduced into the electrode flow path and while the liquid is stationary (S305). In addition, the liquid remaining in the dilution tank is sucked up using a vacuum suction nozzle.
  • the concentration calculation unit 172 extracts the potential value for concentration calculation from the potential measurement unit 171 (S306), and uses the following equations (4) and (5) from the above slope sensitivity and internal standard solution concentration.
  • the concentration of the specimen is calculated (S308).
  • This example device corrects the calculation of the sample measurement based on the measured potential value of the internal standard solution with a constant concentration, which is measured before sample measurement. Even if fluctuations (potential drift phenomenon) occur, accurate measurements can be achieved. Note that the measured potential of the internal standard solution may be used not only before the sample measurement but also before and after the sample measurement.
  • the interfering ion analysis unit 181 extracts a potential waveform for interfering ion analysis from the potential measurement unit 171 (S321).
  • the interfering ion analysis unit 181 extracts the potential waveform for temperature analysis from the potential measurement unit 171 (S331), and uses the result of calculating the temperature influence (S332) to generate the potential waveform for interfering ion analysis extracted in S321.
  • the influence of temperature on is corrected (S322), and the influence of interfering ions is calculated (S323).
  • the interfering ion analysis unit 181 detects the influence of interfering ions based on the potential change over time obtained from the ion-selective electrode while the liquid of the sample is still after the sample comes into contact with the ion-selective electrode. do.
  • the interfering ion analysis unit 181 displays the interfering ion influence detection results together with the measurement target ion concentration results on the output unit 174 (S309).
  • the output unit 174 displays the detection results of the influence of interfering ions. This allows the user to know the influence of interfering ions.
  • FIG. 4 shows the potential waveform of the entire time domain in one cycle during sample liquid measurement in this example.
  • the time domain is mainly divided into (a) when the sample liquid is introduced, (b) when the liquid is stationary, (c) when the reference electrode liquid is introduced, and (d) when the liquid is stationary.
  • the potential waveform is disturbed because vibrations, liquid flow, and electrical noise are generated due to the operation of solenoid valves, pinch valves, syringe pumps, etc.
  • the potential waveform (S321) for interfering ion analysis in this example the time domain when the liquid is stationary in (b) and (d) is extracted. Note that the potential waveform does not need to be a continuous waveform or a waveform that includes values at many times, but only needs to include potential values at two or more different times when the liquid is stationary.
  • the potential waveform obtained in S321 is subjected to temperature influence correction, which will be described later.
  • the storage unit 182 stores the correlation between the potential waveform and the interfering ions in the time domain, and by analyzing the temperature-corrected potential waveform using the information in the storage unit, the influence of the interfering ions can be eliminated. It can be calculated.
  • the storage unit 182 stores the relationship of potential changes over time with respect to interfering ions.
  • the interfering ion analysis unit 181 identifies the type of interfering ion based on the direction of change in the potential waveform. As a specific example, if the temporal slope of the potential waveform is positive, it is determined that lipophilic interfering ions such as Br - and SCN - are included. If the temporal slope is negative, it is determined that hydrophilic interfering ions such as HCO 3 - are included. In this way, the type of interfering ion can be identified.
  • the type or concentration of interfering ions can be estimated from the magnitude of the slope. Further, when the type of interfering ion is known, the interfering ion analysis unit 181 calculates the concentration of interfering ions according to the magnitude of the slope based on the slope of the change in the potential waveform. In this way, the concentration of interfering ions can be calculated.
  • the information stored in the storage unit 182 may be inputted before the device is shipped, but it is preferable that the user input the information using the input unit 176 according to the condition of the device used and the characteristics of the electrodes. I can do it.
  • the input unit 176 may be used to input information regarding the specimen into the storage unit 182.
  • the information regarding the sample may represent, for example, the type of drug that may be contained in the sample, and the storage unit 182 stores the type of drug and the type of interfering ion contained in the drug in association with each other. You may do so. In this way, the type of interfering ion is specified by inputting the type of drug, so the concentration of interfering ion can be estimated more accurately.
  • FIG. are potential waveforms obtained when several aqueous solutions with different compositions were prepared and measured as simulated specimens.
  • the compositions of the aqueous solutions are as follows. (a) Cl - 100mM (b) Cl - 100mM + HCO3 - 40mM (c) Cl - 100mM + HCO3 - 140mM (d) Cl - 100mM + HCO 3 - 40mM + Br - 20mM (e) Cl - 100mM + HCO 3 - 40mM + SCN - 10mM It is.
  • the vertical axis is potential and the horizontal axis is time.
  • the time area surrounded by the thick dotted line is the area where the potential is not stable due to the operation of the drive mechanism, and the other area is the time when each liquid is introduced into the electrode flow path and the liquid is stationary. It is an area.
  • the potential for concentration calculation is acquired at 6000 ms when the potential is relatively stable, different values will be obtained as in the conventional device.
  • concentration is calculated from this potential, when interfering ions are included, a concentration different from the true value is output as the Cl ion concentration, but it is not possible to determine whether or not interfering ions are included. For this reason, conventional devices avoid analyzing samples in which the state of interfering ions in the blood has changed, such as during medication. In contrast, in this embodiment, it is possible to simultaneously output whether or not the calculated Cl ion concentration value has been affected by interfering ions, thereby informing the user.
  • FIG. 5 shows a dashed-dotted line extending horizontally from the potential value at 2000 ms of each specimen. The deviation from these dashed-dotted lines represents potential changes over time.
  • the storage unit 182 stores information regarding the correlation between ion species, concentration, and potential, and the interfering ion analysis unit 181 analyzes the obtained potential waveform and determines a value with this amount of deviation. If it exceeds the limit, the output section outputs information about the influence of interfering ions.
  • 611 and 621 indicate ion-sensitive membranes
  • 612 and 622 indicate sample liquids.
  • 610 shows the state immediately after the sample liquid is introduced
  • 620 shows the state after the liquid has stopped.
  • the Cl ion sensitive membrane of this example is based on an ion exchange membrane, and the sensitive membrane 611 contains immobilized cations at a high concentration and Cl 2 - as a counter anion at a high concentration. Therefore, when it comes into contact with a sample liquid containing interfering ions J - , ion exchange between interfering ions J - in the sample liquid and Cl - in the membrane occurs quickly. This is a phenomenon that characteristically occurs when a membrane having a high density of fixed charges is used as an ion-sensitive membrane.
  • the Cl ion electrode has higher selectivity for Cl ⁇ than HCO 3 ⁇ and is easier to respond to, so when HCO 3 ⁇ in the sample liquid near the membrane surface is exchanged for Cl ⁇ , the Cl ion electrode I feel that the ion concentration of the sample solution has increased. Since the slope sensitivity is negative, the potential changes in a downward direction as the exchange reaction of J - in the sample solution to Cl - progresses. When the same sample liquid is reintroduced, the sample liquid is refreshed and the same phenomenon occurs again.
  • a block diagram of the experimental equipment is shown in Figure 7.
  • a Cl ion electrode 701 is provided in the left channel, and a comparison electrode 702 is provided in the right channel via a droplet. From the right, the comparison electrode solution can be introduced into the comparison electrode flow path using a syringe 712 filled with the comparison electrode solution. From the left, a sample liquid can be introduced into the Cl ion electrode channel using a sample liquid syringe 711.
  • the potential measurement results in this experiment are shown in FIG.
  • the vertical axis shows potential and the horizontal axis shows time.
  • the ion-selective electrode has an inner filling solution (IFS), and the internal solution contains ions to be measured at a high concentration.
  • High concentration means an ion concentration higher than that contained in the sample liquid to be measured.
  • the area between the two thick vertical solid lines indicates the ion-sensitive membrane (the "membrane"), the left side of the membrane indicates the sample liquid (the “sample”), and the right side of the membrane indicates the interior. (“IFS”).
  • the areas near the membrane of the sample liquid and the internal liquid that is, the areas closer to the membrane than the vertical broken line, are their respective boundary layers, that is, the areas where no liquid flow occurs and only diffusion occurs predominantly.
  • the distribution of the interfering ion concentration becomes rate-limiting 910 due to the intra-membrane diffusion. That is, when a sample solution containing interfering ions comes into contact with the membrane, ions are exchanged with the ions in the membrane. Because diffusion within the membrane is slow, ions on the membrane surface are first replaced by interfering ions. The ratio varies depending on selectivity and other factors. Diffusion in the sample liquid is sufficiently faster than in the membrane, so there is little change in the ion concentration in the boundary layer.
  • This model can be applied to electrodes that include a so-called liquid film type ion-sensitive membrane made of soft polyvinyl chloride with a quaternary ammonium salt added, because the fixed charge density is low and ion diffusion within the membrane is slow.
  • the concentration gradient changes in the order of x1, x2, x3, and x4 as shown by the arrow.
  • interfering ions reach the internal fluid, ion exchange occurs between the internal fluid and the membrane. Since the internal liquid contains sufficient Cl ions and also diffuses sufficiently quickly compared to the inside of the membrane, the ionic composition of the boundary layer of the internal liquid hardly changes. After a certain period of time, it reaches an equilibrium state. Note that it takes a long time to reach an equilibrium state.
  • the ion exchange reaction is sufficiently faster than the ion diffusion within the boundary layer, diffusion within the boundary membrane becomes rate limiting 920.
  • ions are exchanged with the ions in the membrane. Since the ion exchange capacity of the membrane is large and the interfering ions taken into the membrane surface diffuse through the membrane, the interfering ion concentration on the membrane surface hardly increases.
  • FIG. 9 described above is an image diagram schematically showing the direction of concentration change in each domain, and it is considered that the profile is not actually a linear profile.
  • this embodiment can be easily applied by selecting a sensitive membrane having an appropriate ion exchange rate depending on the ion concentration region to be detected and the time scale measured by the device.
  • Suitable conditions for utilizing the principle of this example are: (1) the device is capable of acquiring the potential of the sample liquid immediately after introduction and while the liquid is stationary in an appropriate time range; (2) ions of the electrode The sensitive membrane must have a high-density fixed charge, (3) the internal solution must contain a high concentration of ions to be measured, and (4) operations must be performed periodically to maintain the ion balance within the membrane (e.g. , the liquid containing the ions to be measured is periodically measured by an operation such as periodically flowing a liquid containing the main ions, etc., as shown in FIG. 3).
  • the standard for "high concentration” in (3) can be appropriately determined by a person skilled in the art, but for example, it may be the upper limit of the concentration range of the ion to be measured that is assumed to be normally contained in the sample, or a value higher than this.
  • the value may be the upper limit of the concentration range of target ions that can be measured by the concentration measuring device 100 or a value higher than this.
  • Ion exchange membranes have a high ion exchange capacity, so they are sometimes academically called high-capacity ion-exchangers. This high exchange capacity is achieved because a membrane with a high density of fixed charges is used.
  • a Cl ion-sensitive membrane having a different membrane structure such as a general soft polyvinyl chloride membrane containing a quaternary ammonium salt, it does not have such a high density of fixed charges.
  • a film having a high density of fixed charges is used as a sensitive film based on the type of film and the like.
  • the direction of the potential change over time is reversed depending on the sign of the charge of the ion to be measured and the direction of the temperature difference, and the degree of influence changes depending on the thickness of the sensitive membrane.
  • the potential of the Cl ion electrode when the liquid is stationary has a positive slope over time, and the potential of the Na, K ion electrodes has a negative slope.
  • the opposite tendency occurs.
  • the film of the Na, K ion electrode in this example is thicker than the film of the Cl ion electrode, the gradient of the potential is larger by a certain percentage than that of the Cl ion electrode.
  • Information on the correlation regarding the characteristics of the Na, K, and Cl ion electrodes with respect to changes in potential due to the influence of temperature differences is stored in the storage unit 182.
  • the interfering ion analysis unit 181 extracts the potential waveform of the Na and K ion electrodes while the liquid is still, measured by the potential measurement unit 171, as a potential waveform for temperature analysis. From the extracted potential waveform, the degree of influence of the temperature difference in the measurement (for example, the slope of the potential change over time) is calculated (S332).
  • the temperature influence is corrected from the potential waveform for interfering ion analysis (S322). For example, a different coefficient is stored for each ion-selective electrode, and the slope of the potential change over time is multiplied by this coefficient.
  • changes in potential are insensitive to temperature when the film is thin, and sensitive to temperature when the film is thick, so it is possible to store a coefficient depending on the thickness of the film.
  • the interfering ion analysis unit 181 compares the potential waveform of the ion-selective electrode that responds to the ion to be measured and the potential waveform of the electrode that responds to ions with a different sign from the ion to be measured. Since Na and K ion electrodes are not susceptible to interference from anions and are less susceptible to interference from cations, by calculating the temperature effect from the potential waveform of the Na and K ion electrodes, we can calculate the temperature effect on the potential waveform of the Cl ion electrode. can be appropriately corrected.
  • the identity of the specimen to be measured is often known to some extent in advance, so by inputting this information in advance, it is possible to eliminate interfering ions. It is possible to improve the accuracy of impact detection.
  • serum typically contains 30 to 40 mM HCO 3 - .
  • the Cl concentration becomes a low value.
  • a sample that does not contain HCO 3 - such as a freeze-dried sample of controlled serum, can be detected. It can be detected that there is a possibility that it has been measured.
  • the sequence is such that it is difficult to obtain the potential waveform while the liquid is stationary after introducing the sample liquid, but if the sequence is to introduce the reference electrode solution first and then introduce the sample, the sample liquid Analysis becomes easier because the potential waveform immediately after introduction can be acquired with less disturbance.
  • the analysis method may be different from that of this embodiment, as long as the magnitude and direction of the difference can be determined from the potentials at two or more points at different times while the liquid is still.
  • temperature correction is not necessarily necessary, and there is no need to use the waveform of the internal standard solution as a reference. If the above-mentioned conditions are satisfied, the influence of interfering ions can be detected in the same way with anion electrodes and cation electrodes other than the Cl ion electrode. Note that when detecting the influence of interfering ions on the cation electrode, it is preferable to devise the above-mentioned temperature correction method. On the other hand, as mentioned above, it is more difficult to fabricate a highly selective sensitive membrane with an anion electrode, so it is more useful to apply it to an anion electrode, which is more susceptible to the effects of interfering ions.
  • the electrolyte concentration measuring device can more easily determine the type or concentration of interfering ions. Also, one electrode can make such a determination.
  • Example 2 The electrolyte concentration measuring device according to Example 2 differs from Example 1 in that the result of analyzing the influence of interfering ions is reflected in the Cl ion concentration calculation, and the Cl ion concentration is calculated with the influence of interfering ions corrected.
  • the device configuration and calibration method are the same as in the first embodiment.
  • Example 2 the flow during continuous analysis in the apparatus of this embodiment is shown in FIG.
  • the difference from the flow of Example 1 is that the influence of interfering ions is calculated by fitting a function stored in the storage unit 182 to the obtained potential waveform (S324), and the result is used to calculate the potential for concentration calculation. (S307). This makes it possible to calculate the Cl ion concentration without the influence of interfering ions.
  • S324, S307, and S308 are executed simultaneously.
  • the storage unit 182 stores a function F j (C j , t) having concentration (C j ) and time (t) as variables as a potential time change model for each interfering ion ( j ).
  • F j concentration
  • t time
  • the Cl ion concentration (C Cl ) and each interfering ion concentration (C j ) are determined. Expressed as a formula, it becomes the following formula (6).
  • E(t) G(C Cl )+ ⁇ j [F j (C j , t)] ...
  • E(t) represents the measured potential waveform
  • G(C Cl ) represents the potential value at a certain Cl ion concentration using a function having the concentration (C Cl ) as a variable. Since this does not change over time, the variable at time t is not included.
  • these functions improve analysis accuracy by reflecting information such as the slope sensitivity, selectivity, and ion exchange rate of the electrodes actually used, so the user may input these information into the storage unit 182. It may be determined in advance by measurement.
  • Input unit 176 may be used to input characteristics of the ion-selective electrode (for example, G(C Cl ) and/or function F j (C j ,t)) into storage unit 182 .
  • the concentration calculation unit 172 corrects the influence detected by the interfering ion analysis unit 181 and calculates the concentration of the ion to be measured.
  • Cl ion electrodes have different selectivity, partition coefficient, ion exchange reaction rate, and diffusion rate depending on the interfering ion species and concentration in the sample solution, so analysis can be performed using the fact that each shows a different potential waveform. are doing. On the other hand, certain combinations of ion species and concentrations may result in similar waveforms. In that case, it becomes difficult to calculate the type and concentration of interfering ions.
  • the identity of the sample to be measured is often known to some extent in advance, so by inputting this information in advance, it is possible to calculate the concentration of Cl ions and interfering ions. It is possible to improve the accuracy of
  • the potential waveform usually has a negative slope. Therefore, analysis such as fitting with priority given to the HCO 3 ⁇ function becomes possible.
  • the sample may contain interfering ions such as Br - , which are not normally contained in blood.
  • interfering ions such as Br -
  • the information regarding the sample may represent, for example, the type of drug that may be contained in the sample, and the storage unit 182 stores the type of drug and the type of interfering ion contained in the drug in association with each other. You may do so.
  • the type of interfering ion is specified by inputting the type of drug, so the concentration of interfering ion can be estimated more accurately.
  • input unit 176 and output unit 174 of this embodiment can be used by the user to directly input information or directly view output, but they can also be used for electronic medical records, medication information, device integrated monitoring systems, etc. It can also be linked with other information systems.
  • the electrolyte concentration measuring device can more easily determine the type or concentration of interfering ions, as in Example 1. Also, one electrode can make such a determination.
  • Example 3 The configuration of the electrolyte concentration measuring device according to Example 3 differs from Example 1 in that, in addition to the Na, K, and Cl ion electrodes, it is equipped with an anion electrode that has different characteristics from the Cl ion electrode. be.
  • the anion electrode to be added has some or all of the characteristics of ion selectivity, ion exchange reaction rate, ion diffusion coefficient in the sensitive membrane, fixed charge density, type of internal liquid, and type of main ion compared to other anions. Different from ion electrodes.
  • the electrolyte concentration measuring device according to this example is equipped with N ion-selective electrodes having different characteristics.
  • the number of additional electrodes to be installed varies depending on the number of ion species to be analyzed.
  • the number of anion electrodes including the Cl ion electrode is N. That is, when a certain sample liquid is measured, N potential waveforms that differ depending on the ion species and concentration contained in the sample liquid and the electrode characteristics are obtained.
  • FIG. 11 shows the flow during continuous analysis in this example. Main points that are different from FIG. 10, which is the flow of the second embodiment, will be described.
  • the concentrations are calculated from the potentials at stable timing as in Figure 10, but regarding the anion concentrations, N potential waveforms obtained from N anion electrodes when the liquid is stationary are calculated. It is extracted (S341). As in the second embodiment, temperature influence correction is performed on these waveforms (S342).
  • the potential waveform of each electrode is fitted using the time-related functions of the anion species and concentration of each electrode stored in the memory, and all fitting results are integrated and analyzed.
  • the type and concentration of ions are calculated (S343).
  • the electrolyte concentration measuring device like Examples 1 and 2, can more easily determine the type or concentration of interfering ions.
  • the present invention is not limited to the above embodiments, but includes various modifications.
  • the embodiments described above are described in detail to explain the present invention in an easy-to-understand manner, and the present invention is not necessarily limited to having all the configurations described.
  • it is possible to replace a part of the configuration of one embodiment with the configuration of another embodiment and it is also possible to add the configuration of another embodiment to the configuration of one embodiment.
  • Electrode concentration measuring device 101...Cl ion electrode (ion selective electrode) 102...K ion electrode (ion selective electrode) 103...Na ion electrode (ion selective electrode) 104... Reference electrode 105... Pinch valve 106... Vacuum suction nozzle 107... Sipper nozzle 108... Diluent supply nozzle 109... Internal standard solution supply nozzle 110... Dilution tank 111... Waste liquid tank 112... Vacuum pump 120...

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Abstract

妨害イオンの種類または濃度をより容易に決定できる電解質分析装置を提供する。　イオン選択性電極を有し、電位計測を用いる電解質分析装置において、妨害イオンに対する経時的な電位変化の関係を格納した記憶部を有しており、前記イオン選択性電極に検体が接液した後、前記検体の液静止中に前記イオン選択性電極から得られる経時的な電位変化に基づき、前記妨害イオンの影響を検知する妨害イオン解析部を有する。

Description

電解質分析装置
　本発明は電解質分析装置に関する。
　電位計測（ポテンショメトリック）によって分析する電解質濃度分析装置では、イオン選択性電極（イオン電極）のイオン感応膜と試料液（検体）との固液界面に生じた電位を取得し、濃度に換算することで分析している。このイオン感応膜と試料液との固液界面に生じる電位は、試料液中の測定対象イオン活量によって変化する（ネルンスト応答）。その測定の簡便さから、イオン選択性電極は、食品や工場用水・排水、生体試料などの液体試料中の電解質濃度分析で利用されている。電位を取得する際は、電極のイオン感応膜に試料液を接触させ、電位が安定したタイミングで計測する。
　通常、イオン選択性電極の測定対象イオンは特定の１種類であり、複数種イオンを検出するには、同数の電極が必要となる。また、イオン選択性電極は、測定対象イオン以外のイオンの影響を受け難いよう、イオン選択性を高めた電極が好適とされる。しかし、陰イオン選択性電極は技術的にイオン選択性の向上が難しく、陽イオン選択性電極に比べ妨害イオンの影響を受けやすい。
　生化学自動分析装置に搭載される電解質濃度測定装置を例に説明する。そこで分析される検体は、血清などの生体試料であるため、検体中のイオン種やイオン濃度がある程度決まっており、イオン濃度の比較的小さな違いを高スループットで分析することが求められる。生化学分析における電解質項目で良く実施される項目はＮａ，Ｋ，Ｃｌイオンの３種類である。
　ＮａイオンやＫイオンなどの陽イオンに関しては、高いイオン選択性を有するイオン感応膜が知られており、妨害イオンの影響を受け難い。一方で、Ｃｌイオンなどの陰イオン選択性電極は、親水性イオンと親油性イオンの両方に対して影響を受け難いイオン感応膜を作るのは技術的に難しい。そのため、測定方法を工夫することで、分析精度を向上させている。
　例えば、妨害イオンを含んだ検体の標準的な条件のマトリックスを使ってキャリブレーションする方法がある。しかし、この方法でも、通常とは異なる濃度や種類の妨害イオンを有する検体の場合は、妨害イオンの影響をキャンセルできずに、イオン濃度分析結果に影響する可能性がある。例えば、凍結乾燥させたコントロール血清（重炭酸イオン（ＨＣＯ３ －）濃度が低い）や、通常含まないイオンを含有した薬剤を投与中の患者検体などである。
　このような、妨害イオンの種類や濃度がイレギュラーな検体にも対応できる技術として特許文献１～３のような技術が開示されている。
　特許文献１では、「塩素イオン選択性電極であるベース電極の他に、ベース電極よりも親油性のイオンに対する選択係数の大きい第１の補助電極と、親水性のイオンに対する選択係数の大きい第２の補助電極を備え、補助電極による測定値が、ベース電極の測定値より大きな値で、差が設定値を越えるとアラームを発生する。」という技術が開示されている。
　また、特許文献２では、「液体を複数の電極と接触させることを含み、各電極は、液体中の選択されたイオンの感知に応答して信号を生成するように構成される。選択されたイオンと、電極の1つで検出された液体中の他のイオンとの間のイオン干渉および/または電極間の電極干渉をニューラルネットワークアルゴリズムを使用して計算する、既知のイオン濃度と既知のイオン濃度とを示すトレーニングデータの比較の結果に基づいて。前記イオン干渉および／または前記電極干渉を補償する。」という技術が開示されている。
　特許文献３では、「イオン選択電極の選択係数を算出した結果と、試料の中に含まれる共存イオン濃度を計測した結果とを用いて、試料の中に含まれる対象イオン濃度を算出する。」という技術が開示されている。
特開２０００－１２１５９５号公報 米国特許出願公開第２０１３／０３０４３９５号明細書 国際公開第ＷＯ２０１９／１６３２８１号パンフレット
　従来の技術において、妨害イオンの種類または濃度を決定することは困難であるという課題があった。たとえば、特許文献１および２の技術では、選択性の異なる複数の電極での測定値を必要とする。また、たとえば、特許文献３では別の分析手法で妨害イオン濃度を求める必要がある。
　本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、妨害イオンの種類または濃度をより容易に決定できる電解質分析装置を提供することを、１つの目的とする。
　また、１つの電極でそのような決定ができる電解質分析装置を提供することを、１つの目的とする。
　本発明に係る電解質分析装置の一例は、
　イオン選択性電極を有し、電位計測を用いる電解質分析装置において、
　妨害イオンに対する経時的な電位変化の関係を格納した記憶部を有しており、
　前記イオン選択性電極に検体が接液した後、前記検体の液静止中に前記イオン選択性電極から得られる経時的な電位変化に基づき、前記妨害イオンの影響を検知する妨害イオン解析部を有する
ことを特徴とする。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2022-049361号の開示内容を包含する。
　本発明に係る電解質分析装置は、妨害イオンの種類または濃度をより容易に決定できる。また、一例によれば、１つの電極でそのような決定ができる。
本発明の実施例１に係るフロー型の電解質濃度測定装置の全体構成を示すブロック図である。 本発明の実施例１に係る装置の立上げ時のフローチャートである。 本発明の実施例１に係る電解質濃度分析時のフローチャートである。 本発明の実施例１に係る代表的な電位波形を示す図である。 本発明の実施例１に係る種々の液を測定した時の電位波形を示す図である。 本発明で使用する現象メカニズムを示す模式図である。 本発明の原理検証のための実験装置のブロック図である。 本発明の原理検証のための実験装置での実験結果を示す図である。 本発明で使用する現象メカニズムを示す模式図である。 本発明の実施例２に係る電解質濃度分析時のフローチャートである。 本発明の実施例３に係る電解質濃度分析時のフローチャートである。
　本発明者らは電解質濃度測定装置において、より信頼性の高い分析を実現するために、妨害イオンの影響を検知および低減する方法について研究開発を行った。その結果、より容易に（たとえば追加の電極やセンサを設置することなく）、従来困難であった妨害イオンの検出が可能であることを見出した。また、この妨害イオンの情報を活用することでより安定した分析を実施する装置を実現した。
　以下に、図を用いて本発明の実施例を説明する。
［実施例１］
　図１は、本発明の実施例１に関わるフロー型の電解質濃度測定装置の一例を示す概略図である。電解質濃度測定装置１００は、イオン選択性電極を有し、電位計測を用いる電解質分析装置である。本実施例の特徴は、特に、電解質濃度測定装置１００の測定対象イオンが陰イオンであるＣｌイオン電極の測定結果にあり、陰イオンの妨害イオンの検知を可能としている。
　本実施例の装置は、Ｎａ，Ｋ，Ｃｌイオンの３種のイオン濃度を分析する装置であって、各イオン濃度の分析結果とともに、Ｃｌイオン濃度測定が妨害イオンの影響を受けたか否かを判別結果が出力される。
　なお、感応膜内の固定化された電荷に対するカウンターイオンのことを主イオン（Ｃｌイオン電極の場合はＣｌイオン）と呼び、主イオンと同符号の電荷を有し、かつ主イオン以外のイオン種のことを妨害イオンと呼ぶ。
　電解質濃度測定装置１００は、測定部１７０、電位測定部１７１、濃度算出部１７２、出力部１７４、装置制御部１７５、入力部１７６、妨害イオン解析部１８１、記憶部１８２を備えている。
　測定部１７０は、イオン選択性電極として、Ｃｌイオン電極１０１（塩素イオン電極）、Ｋイオン電極１０２（カリウムイオン電極）、Ｎａイオン電極１０３（ナトリウムイオン電極）の３種類の電極を備える。また、比較電極１０４を備える。Ｃｌイオン電極１０１の感応膜には、高密度の固定電荷を有する陰イオン交換膜をベースとしたイオン感応膜を用いている。
　本実施例では、イオン選択性電極はフロー型イオン選択性電極である。フロー型イオン選択性電極を用いると、液体が静止した直後の電位変化を測定しやすいため好適である。
　希釈槽１１０内には、検体ノズル（図示せず）から分注された検体と希釈液供給ノズル１０８から分注された希釈液とが混ざり合った希釈された検体、もしくは、内部標準液供給ノズル１０９から分注された内部標準液が一時的に溜められる。シッパーノズル１０７が希釈槽１１０内に降下し、希釈槽１１０内の希釈された検体もしくは内部標準液をシッパーシリンジ１３３でイオン選択性電極（Ｃｌイオン電極１０１、Ｋイオン電極１０２およびＮａイオン電極１０３。以下同様）の流路に導入する。また、シッパーシリンジを用いて、比較電極１０４の流路に比較電極液ボトル１６１から比較電極液が導入される。この間に、希釈槽１１０に残った希釈された検体もしくは内部標準液は、真空吸引ノズル１０６が降下し、吸引され、廃液タンク１１１に排出される。廃液タンク１１１には真空ポンプ１１２が接続されている。
　ここで、電極の流路内へ液を導入する際の機構部分の詳細動作について述べる。まず、イオン選択性電極の流路に希釈槽内の液を導入する際は、電磁弁１２１と電磁弁１２５を閉じ、ピンチ弁１０５と電磁弁１２２を開け、シッパーノズル１０７を希釈槽１１０の中に下ろし、シッパーシリンジ１３３を引く。続いて、比較電極１０４の流路に比較電極液を導入する際は、電磁弁１２１を開け、ピンチ弁１０５を閉じ、シッパーシリンジ１３３を引くことで、比較電極液ボトル１６１から比較電極液が比較電極１０４の流路に導入される。また、シッパーシリンジにたまった液を排出するために、電磁弁１２２を閉じ、電磁弁１２５を開け、シッパーシリンジ１３３を押す。
　また、電磁弁１２３、電磁弁１２４、電磁弁１２６、電磁弁１２７、内部標準液用シリンジポンプ１３１が設けられている。
　なお、比較電極１０４の流路に導入された比較電極液とイオン選択性電極に導入された液とは液絡部１２０で接触し、イオン選択性電極と比較電極１０４とが液を通じて電気的接続された状態となる。このときに、比較電極１０４と各イオン選択性電極との間の起電力（電位）はイオン選択性電極の流路に導入された液中の測定対象イオン濃度などによって変化する。
　これら一連の分析動作中の電位情報は電位測定部１７１で取得される。妨害イオン解析部１８１は、電位測定部１７１から、液をイオン選択性電極の流路に導入した後の液静止時の電位波形を受け取り、記憶部１８２に記憶された情報を用いて、妨害イオンの影響に関する解析を行う。
　濃度算出部１７２は、電位測定部１７１から、濃度算出に適した安定したタイミングでの測定電位を受け取り、測定対象イオンの濃度を算出する。
　出力部１７４は、装置制御部１７５から受け取った装置の動作状況や、濃度算出部１７２および妨害イオン解析部１８１での解析結果を表示する。入力部１７６からは、オペレーターが検体情報や各種パラメータ、装置動作命令などを入力することができる。算出方法の詳細は後述する。
　次に、図２を用いて、電解質濃度測定装置１００の立上げ時のフローを説明する。まず、立上げ時の手順について説明する。電解質濃度測定装置１００を立上げ（Ｓ２０１）、電極を設置し（Ｓ２０２）、試薬ボトルを設置する（Ｓ２０３）。試薬プライムを行いシリンジポンプや流路内を新しい試薬で置換し、充填する（Ｓ２０４）。内部標準液の連続測定を行い電極の電位が安定していることを確認する（Ｓ２０５）。各イオン選択性電極の検量線を求めるために、２種類の既知濃度の標準液を測定し、スロープを算出する（Ｓ２０６）。続いて、内部標準液濃度を算出する（Ｓ２０７）。
　ここで、Ｓ２０６とＳ２０７の具体的な操作について説明する。既知低濃度標準液を分注ノズル（図示せず）で希釈槽１１０に分注した後、希釈液用シリンジポンプ１３２を用いて希釈液ボトル１５１内の希釈液を希釈槽に分注し、設定した割合Ｄで既知低濃度標準液を希釈する。希釈槽１１０中の希釈した既知低濃度標準液をシッパーノズル１０７から吸引し、各イオン選択性電極の流路に導入する。
　その後、比較電極液ボトル１６１内から比較電極１０４の流路に比較電極液を導入する。液絡部では比較電極液と希釈した既知低濃度標準液が接触する。希釈した標準液を電極流路に導入した直後から液静止中における、各イオン選択性電極と比較電極１０４との間の各起電力を電位測定部１７１で測定する。
　その間に、希釈槽１１０内に残った液を真空吸引ノズル１０６で吸い上げた後、希釈槽１１０に内部標準液ボトル１４１内の内部標準液を分注する。シッパーノズル１０７から希釈槽１１０内の内部標準液を吸引し、各イオン選択性電極の流路を内部標準液で満たし、比較電極液ボトル１６１内から比較電極１０４の流路に比較電極液を導入する。
　内部標準液を電極流路に導入した直後から液静止中における、各電極の起電力を電位測定部１７１で測定する。また、その間に、希釈槽１１０内に残った液を真空吸引ノズルで吸い上げた後、既知高濃度標準液を分注ノズル（図示せず）で希釈槽１１０に分注後、希釈液用シリンジポンプ１３２を用いて希釈液ボトル１５１内の希釈液を希釈槽に分注し、設定した割合Ｄで既知高濃度標準液を希釈する。
　希釈槽中の希釈した既知高濃度標準液をシッパーノズルから吸引し、各イオン選択性電極の流路に導入する。その後、比較電極液ボトル１６１内から比較電極１０４の流路に比較電極液を導入する。液絡部では比較電極液と希釈した既知高濃度標準液が接触する。
　希釈した標準液を電極流路に導入した直後から液静止中における、各イオン選択性電極と比較電極１０４との間の各起電力を電位測定部１７１で測定する。その間に、希釈槽１１０内に残った液を真空吸引ノズルで吸い上げた後、希釈槽１１０に内部標準液ボトル１４１内の内部標準液を分注する。シッパーノズルから希釈槽内の内部標準液を吸引し、各イオン選択性電極の流路を内部標準液で満たし、比較電極液ボトル１６１内から比較電極１０４の流路に比較電極液を導入する。
　内部標準液を電極流路に導入した直後から液静止中における、各電極の起電力を電位測定部１７１で測定する。また、希釈槽１１０内に残った液を真空吸引ノズルで吸い上げる。
　上記のように電位測定部１７１では、低濃度標準液と高濃度標準液、内部標準液の３種の液について、導入直後から液静止中の電位波形が得られる。濃度算出部１７２は、電位測定部１７１で得られた電位波形のうち、最も電位が安定した時間領域の電位値（電位差）を受け取り、それを各液の測定起電力（ＥＭＦ）とする。なお、上記のシーケンスによると内部標準液の波形は２度得られるが、同じ組成の液であり、原理的には同じ値が得られる。同じ値がいられない場合は、直前に測定した液の残りによる影響などが考えられる。その情報を用いてスロープ感度や内部標準液濃度算出時に補正を行っても良い。また、装置状態のアラームや装置メンテナンスの時期指標にすることもできる。
　濃度算出部１７２は、電位測定部１７１から受け取った起電力から下記の式（１）を用いて、検量線に相当するスロープ感度ＳＬを算出する。
（Ａ）スロープ感度
　ＳＬ＝（ＥＭＦＨ－ＥＭＦＬ）／（ＬｏｇＣＨ－ＬｏｇＣＬ）　…　式（１）
　ただし
　ＳＬ：スロープ感度
　ＥＭＦＨ：既知高濃度標準液の測定起電力
　ＥＭＦＬ：既知低濃度標準液の測定起電力
　ＣＨ：高濃度標準液の既知濃度値
　ＣＬ：低濃度標準液の既知濃度値
　以上の操作をキャリブレーションと呼ぶ。なお、スロープ感度ＳＬは、以下のネルンスト式のうち、「２．３０３×（ＲＴ／ｚＦ）」の部分に相当する。
　ネルンスト式：Ｅ＝Ｅ０＋２．３０３×（ＲＴ／ｚＦ）×ｌｏｇ（ｆ×Ｃ）
（ただしＥ０：測定系により定まる一定電位、ｚ：測定対象イオンの価数、Ｆ：ファラデー定数、Ｒ：気体定数、Ｔ：絶対温度、ｆ：活量係数、Ｃ：イオン濃度）
　スロープ感度ＳＬは、温度と測定対象イオンの価数から計算で求めることができるが、より分析精度を高めるため、本実施例では上記のキャリブレーションによって電極固有のスロープ感度ＳＬを求めている。
　続いて、スロープ感度と内部標準液の起電力から内部標準液濃度を算出する。
（Ｂ）内部標準液濃度
　ＣＩＳ＝ＣＬ×１０ａ　…　式（２）
　ａ＝（ＥＭＦＩＳ－ＥＭＦＬ）／ＳＬ　…　式（３）
　ただし
　ＣＩＳ：内部標準液濃度
　ＥＭＦＩＳ：内部標準液の起電力
　以上、具体的なキャリブレーション方法の例を上記したが、この手順にかかわらず、イオン濃度の異なる２種類以上の液を流路にそれぞれ導入し、起電力を測定できれば、異なる手順でも良い。なお、上記の標準液に重炭酸イオンなどの妨害イオンを含んでいても良い。また、血清試料や尿試料に似た組成の標準試料を測定し、さらにキャリブレーションの補正を行っても良い。
　キャリブレーション後、血清や尿などを検体として分析を行う。次に、図３を用いて、本実施例における連続分析時のフローを説明する。
　具体的には、測定動作を開始する（Ｓ３０１）と、希釈槽に内部標準液ボトル１４１内の内部標準液を分注する。シッパーノズル１０７から希釈槽内の内部標準液を吸引し、各イオン選択性電極の流路を内部標準液で満たし、比較電極液ボトル１６１内から比較電極１０４の流路に比較電極液を導入する（Ｓ３０２）。
　内部標準液を電極流路に導入した直後から液静止中における、各電極の起電力を電位測定部１７１で測定する（Ｓ３０３）。その間に、希釈槽１１０内に残った液を真空吸引ノズルで吸い上げた後、検体を分注ノズル（図示せず）で希釈槽１１０に分注した後、希釈液用シリンジポンプ１３２を用いて希釈液ボトル１５１内の希釈液を希釈槽に分注し、設定した割合Ｄで検体を希釈する。
　希釈槽１１０中の希釈した検体（試料）をシッパーノズルから吸引し、各イオン選択性電極の流路に満たし、比較電極液ボトル１６１内から比較電極１０４の流路に比較電極液を導入する（Ｓ３０４）。
　試料を電極流路に導入した直後から液静止中における、各電極の起電力を電位測定部１７１で測定する（Ｓ３０５）。また、希釈槽に残った液を真空吸引ノズルで吸い上げる。
　次に、濃度算出部１７２にて、電位測定部１７１から濃度算出用の電位値を抜き出し（Ｓ３０６）、上記のスロープ感度と内部標準液濃度から、下記の式（４）（５）を用いて検体の濃度を算出する（Ｓ３０８）。
（Ｃ）検体の濃度
　　ＣＳ＝ＣＩＳ×１０ｂ　…　式（４）
　　ｂ＝（ＥＭＦＩＳ－ＥＭＦＳ）／ＳＬ　…　式（５）
　ただし
　ＣＳ：検体濃度
　ＥＭＦＳ：検体の測定起電力
　本実施例装置は、検体測定前に測定する、濃度が一定の内部標準液の測定電位の値から、検体測定の算出補正を行っているため、膜表面の変化や温度変化などの緩やかな電位変動（電位ドリフト現象）が起こっても、正確な測定が実現できる。なお、検体測定前だけではなく、検体測定前後の内部標準液の測定電位を用いても良い。
　それとは別に、妨害イオン解析部１８１は、電位測定部１７１から妨害イオン解析用の電位波形を抜き出す（Ｓ３２１）。
　さらに、妨害イオン解析部１８１は、電位測定部１７１から温度解析用の電位波形を抜き出し（Ｓ３３１）、温度影響を算出した（Ｓ３３２）結果を用いて、Ｓ３２１で抜き出した妨害イオン解析用の電位波形における温度影響を補正し（Ｓ３２２）、妨害イオンの影響を算出（Ｓ３２３）する。このように、妨害イオン解析部１８１は、イオン選択性電極に検体が接液した後、検体の液静止中にイオン選択性電極から得られる経時的な電位変化に基づき、妨害イオンの影響を検知する。
　そして、妨害イオン解析部１８１は、妨害イオン影響検知結果を測定対象イオン濃度結果とともに出力部１７４に表示する（Ｓ３０９）。とくに、出力部１７４は、妨害イオンの影響の検知結果を表示する。これによって、使用者は妨害イオンの影響を知ることができる。
　次の検体の測定をする場合は再びＳ３０２に戻り、そうでなければ測定終了（Ｓ３１１）する（Ｓ３１０）。
　なお、本実施例装置では、Ｓ３２１とＳ３３１では、検体測定時だけでなく、内部標準液測定時の電位波形を抜き出しており、その波形から装置状態の変動などを確認するために用いている。
　ここで、妨害イオンの影響算出方法について述べる。図４に、本実施例における試料液測定時の１サイクルでの全時間領域の電位波形を示す。時間領域として、主に（ａ）試料液導入時、（ｂ）液静止時、（ｃ）比較電極液導入時、（ｄ）液静止時に分けられる。
　（ａ）試料液導入時や、（ｃ）比較電極液導入時は、電磁弁やピンチ弁、シリンジポンプなどの動作による振動や液流動、電気的ノイズが発生するため、電位波形が乱れる。本実施例の妨害イオン解析用の電位波形（Ｓ３２１）として、（ｂ）および（ｄ）の液静止時の時間領域を抜き出す。なお、電位波形は、連続した波形または多数の時刻における値を含む波形でなくともよく、液静止時におけるの時刻の異なる２点以上の電位値を含んでいればよい。
　Ｓ３２１で得られた電位波形は後述の温度影響補正が行われる。記憶部１８２には、この時間領域における電位波形と妨害イオンとの相関関係が記憶されており、記憶部の情報を用いて、温度補正された電位波形を解析することで、妨害イオンの影響を算出できる。
　記憶部１８２は、妨害イオンに対する経時的な電位変化の関係を格納している。たとえば、妨害イオン解析部１８１は、電位波形の変化の方向に基づき、妨害イオンの種類を特定する。具体例として、電位波形の時間的な傾きが正の場合、Ｂｒ－やＳＣＮ－など親油性の妨害イオンが含まれると判断する。時間的な傾きが負の場合、ＨＣＯ３ －など親水性の妨害イオンが含まれると判断する。このようにして、妨害イオンの種類を特定することができる。
　また、記憶部１８２に格納された情報と照合することで、傾きの大きさから妨害イオンの種類または濃度を推測できる。また、妨害イオンの種類がわかっている場合には、妨害イオン解析部１８１は、電位波形の変化の傾きに基づき、傾きの大きさに応じて妨害イオンの濃度を算出する。このようにして、妨害イオンの濃度を算出することができる。
　なお、記憶部１８２に保存されている情報は装置出荷までに入力されているものを用いても良いが、入力部１７６を使ってユーザーが使用する装置状態や電極の特性に合わせて入力することができる。
　たとえば、入力部１７６は、検体に関する情報を記憶部１８２に入力するために用いられてもよい。検体に関する情報は、たとえば検体に含まれる可能性のある薬剤の種類を表すものであってもよく、記憶部１８２は、薬剤の種類と、その薬剤の含まれる妨害イオンの種類とを関連付けて格納していてもよい。このようにすると、薬剤の種類を入力することにより、妨害イオンの種類が特定されるので、妨害イオンの濃度がより正確に推定できる。
　ここで、イオンの親水性と親油性について説明する。タンパク質を塩析するのに必要となる最小濃度がイオン種によって異なり、その順列はホフマイスターシリーズとして知られる。陰イオンに関しては、
　ＳＯ４ －＞ＨＣＯ３ －＞Ｃｌ－＞Ｂｒ－＞ＮＯ３ －＞Ｉ－＞ＳＣＮ－
であり、左側が親水性イオン、右側が親油性イオンと呼ばれる。一般的に、Ｃｌイオン電極のイオン選択性はホフマイスターシリーズの逆順で大きくなる傾向にある。つまり、Ｃｌ－より親油性側のＢｒ－などには応答しやすく、Ｃｌ－より親水性側のＨＣＯ３ －などには応答しにくい傾向にある。
　ここで、本実施例における測定例を図５に示す。模擬的な検体として、いくつかの組成の異なる水溶液を作成し、測定した際の電位波形である。水溶液の組成はそれぞれ以下の通りである。
　（ａ）Ｃｌ－　１００ｍＭ
　（ｂ）Ｃｌ－　１００ｍＭ　＋　ＨＣＯ３ －　４０ｍＭ
　（ｃ）Ｃｌ－　１００ｍＭ　＋　ＨＣＯ３ －　１４０ｍＭ
　（ｄ）Ｃｌ－　１００ｍＭ　＋　ＨＣＯ３ －　４０ｍＭ　＋　Ｂｒ－　２０ｍＭ
　（ｅ）Ｃｌ－　１００ｍＭ　＋　ＨＣＯ３ －　４０ｍＭ　＋　ＳＣＮ－　１０ｍＭ
である。縦軸が電位で横軸は時間である。太い点線で囲った時間領域は、駆動機構の動作によって電位が安定していない領域であり、それ以外の領域が、それぞれの液が電極流路に導入され、かつ、液が静止している時間領域である。
　上述のように、ここで測定した検体はすべてＣｌイオン濃度は同じである。電極の各イオンの選択性によって妨害イオンの影響は異なり、親水性イオンであるＨＣＯ３ －に対しては比較的影響は少ないが、Ｂｒ－などの親油性イオンに対しては低い濃度でも影響を大きく受けていることが分かる。
　従来装置のように、例えば、電位が比較的安定している６０００ｍｓ時点で濃度算出用の電位を取得するとそれぞれ異なる値が得られる。この電位から濃度算出すると、妨害イオンが含まれている場合に、真値とは異なる濃度がＣｌイオン濃度として出力されるものの、妨害イオンが含まれているか否かの判別はできなかった。そのため、従来装置では、投薬中などで血中の妨害イオンの状況が変わっている検体の分析は避けるようにしていた。それに対し、本実施例では、算出したＣｌイオン濃度の値が妨害イオンの影響を受けたか否かも同時を出力し、ユーザーに知らせることができる。
　この方法について説明する。各検体の２０００ｍｓ時点の電位値から水平に伸ばした一点鎖線を図５に示している。これらの一点鎖線からのずれが、時間経過による電位変化を表す。
　６０００ｍｓ時点の電位を見ると、（ａ）は一点鎖線に対してほぼずれがないのに対し、（ｂ）は一点鎖線に対して若干低い値であり、（ｃ）は一点鎖線に対して大幅に低い値であった。一方、（ｄ）（ｅ）は、一点鎖線に対して高い値であった。
　この理由は次の通りである。（ａ）はＣｌ－のみで妨害イオンが含まれていないため、液静止中に時間経過で電位が変化しないのに対し、（ｂ）は親水性のイオンであるＨＣＯ３ －が４０ｍＭ含まれているため、若干負の傾きを持ち、（ｃ）はＨＣＯ３ －が１４０ｍＭ含まれるため、より大きな負の傾きを示した。一方、（ｄ）（ｅ）は、ＨＣＯ３ －　４０ｍＭだけでなく、親油性のイオンＢｒ－とＳＣＮ－が含まれるため、正の傾きを示した。
　記憶部１８２には、このようなイオン種や濃度と電位の相関関係に関する情報が保管されており、妨害イオン解析部１８１では、得られた電位波形を解析した結果、このずれ量がある値を超えると、出力部にて妨害イオンの影響について出力する。
　例えば、通常、血清には３０～４０ｍＭ　ＨＣＯ３ －が含まれているため、（ｂ）の曲線程度の傾きを基準とすることができる。（ｂ）を基準とすると、（ｂ）のような傾きを有する検体は正常であり、（ａ）のフラットな波形の検体に対しては、ＨＣＯ３ －が通常より大幅に少ない可能性を出力し、（ｃ）のような負の傾きの波形の検体に対しては、通常より親水性イオンが過剰に含まれている可能性を出力し、（ｂ）（ｅ）のような正の傾きの波形の検体に対しては、親油性のイオンが含まれている可能性を出力する。このような結果を見て、ユーザーは検体の素性を精査し、同時に出力されたＣｌイオン濃度分析値の信頼性を判断できる。
　このように妨害イオンが含まれている検体を測定した際に、経時的に電位が変化する理由について図６の模式図を用いて説明する。
　６１１、６２１はイオン感応膜を示し、６１２、６２２は試料液を示す。６１０は試料液が導入された直後の状態を示し、６２０は液静止後の状態を示す。
　本実施例のＣｌイオン感応膜はイオン交換膜をベースとしており、感応膜６１１中には固定化されたカチオンが高濃度で存在し、カウンターアニオンとしてＣｌ－が高濃度に存在している。そのため、妨害イオンＪ－を含む試料液と接触した場合、試料液中の妨害イオンＪ－と膜中のＣｌ－とのイオン交換が速やかに起こる。このように、イオン感応膜として高密度の固定電荷を有する膜を使用した場合に特徴的に起こる現象である。
　例えば、ＨＣＯ３ －を含む試料液を導入した場合、つまり、Ｊ－がＨＣＯ３ －の場合、導入直後から速やかに試料液中のＨＣＯ３ －と膜中のＣｌ－の交換が起こり、液静止中の場合、膜近傍の試料液中のＪ－イオンがＣｌ－イオンに置き換わる。
　Ｃｌイオン電極はＨＣＯ３ －よりＣｌ－に対する選択性のほうが高く、応答しやすいため、膜表面近傍に存在する試料液中のＨＣＯ３ －がＣｌ－に交換されると、Ｃｌイオン電極としては、試料液のイオン濃度が高くなったと感じる。スロープ感度がマイナスのため、試料液中のＪ－がＣｌ－への交換反応が進むに従って電位は下がる方向に変化する。同じ試料液を再度導入すると、試料液がリフレッシュされ、同様の現象が再び起こる。
　膜側にもＨＣＯ３ －が流入するが、膜中にはＣｌ－が高密度に存在するため、膜側への影響は少ない。
　また、Ｂｒ－やＳＣＮ－を含む試料液を導入した場合、つまりＪ－がＢｒ－やＳＣＮ－の場合は、同様に試料液と膜との間でイオン交換が行われるが、Ｃｌイオン電極はＣｌ－よりＢｒ－やＳＣＮ－に対する選択性のほうが高いため、膜表面近傍に存在する試料液中のＢｒ－やＳＣＮ－がＣｌ－に交換されると、Ｃｌイオン電極としては試料液中のイオン濃度が低くなったと感じる。スロープ感度がマイナスのため、電位としては上がる方向に変化する。
　この現象をより簡単に理解するために、シンプルな実験系にて原理検証を行った結果について述べる。その実験装置のブロック図を図７に示す。左の流路にはＣｌイオン電極７０１があり、液落部を介して右の流路に比較電極７０２が設置されている。右からは、比較電極液が満たされたシリンジ７１２で比較電極流路に比較電極液を導入することができる。左からは、試料液用シリンジ７１１で試料液をＣｌイオン電極流路に導入することができる。
　液を導入し、約３分間静止させ、その後、次の試料液を導入後、また３分間静止させるという操作を実施した。一連の測定中、Ｃｌイオン電極流路と比較電極間の電位を測定し続けた。
　この実験における電位測定結果を図８に示す。縦軸が電位、横軸が時間を示している。（１）～（３）の濃度の異なるＮａＣｌ水溶液に対しては、いずれも経時的に安定した電位を示すが、（４）１０ｍＭ　ＮａＨＣＯ３水溶液に対しては、液静止直後から電位が急激に低下し徐々にその変化がなだらかになる傾向が見られた。（４’）もう一度同じ濃度のＮａＨＣＯ３水溶液を導入すると、（４）とほぼ同じ電位から始まり、同様のカーブを描いた。（５）１００ｍＭ　ＮａＨＣＯ３水溶液を導入すると、同様に負の方向に電位変化した。一方、（６）１０ｍＭ　ＮａＢｒ水溶液を導入した場合は、ＮａＨＣＯ３水溶液とは逆に液静止直後から電位が急激に上昇し徐々にその変化がなだらかになる傾向が見られた。（７）１０ｍＭ　ＮａＳＣＮ水溶液は更に顕著な電位変化を示した。（７’）１０ｍＭ　ＮａＳＣＮ水溶液を再度導入すると現象が再現した。最後に（２’）、（２’’）１０ｍＭ　ＮａＣｌ水溶液を導入すると（２）とほぼ同電位を示した。以上のように、図６を用いて説明した現象をサポートする結果が得られた。
　一般的に、イオン選択性電極においては測定濃度下限の悪化などにつながるため、イオン感応膜からのイオンフラックスは発生しないほうが良いとされている。しかし、本実施例はこの現象を逆に利用し、１つの電極で、測定対象イオン濃度だけでなく、妨害イオンの検出を可能とした。
　上記現象が起こる状況について、図９の模式図を用いて説明する。膜内と液中の拡散速度およびイオン交換反応速度の大小関係によって主に次の２つの異なる現象が生じると考えられる。それらを図９の９１０と９２０に示す。
　９１０と９２０はそれぞれ膜内拡散律速の場合と境界層内拡散律速の場合の各ドメイン内における妨害イオン濃度の変化を模式的に示したものである。イオン選択性電極は内部液（Ｉｎｎｅｒ　Ｆｉｌｌｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ；ＩＦＳ）を有しており、内部液には測定対象イオンが高濃度で含まれる。ここでの高濃度とは、測定される試料液に含まれるイオン濃度以上のことを意味する。
　図９の９１０と９２０において、２本の太い縦実線で挟まれた領域はイオン感応膜（「膜」）を示し、膜の左側が試料液（「試料」）を示し、膜の右側が内部液（「ＩＦＳ」）を示す。
　試料液および内部液のそれぞれ膜近傍の領域、すなわち縦の破線より膜に近い領域は、それぞれの境界層であり、つまり、液の流動が起こらず、拡散のみが支配的に起こる領域である。
　膜内のイオン拡散が液中の境界層のイオン拡散に比べて十分遅い場合に、妨害イオン濃度の分布は膜内拡散律速９１０となる。つまり、妨害イオンを含む試料液が膜に接した場合、膜中のイオンとイオン交換する。膜内の拡散が遅いため、まず膜表面のイオンが妨害イオンに置き換わる。その比率などは選択性などによって異なる。試料液中の拡散は、膜内にと比べて十分早いので、境界層内のイオン濃度の変化は少ない。軟質ポリ塩化ビニルに４級アンモニウム塩などを加えたいわゆる液膜型のイオン感応膜を含む電極においては、固定化された電荷密度が低く膜内のイオン拡散も遅いため、このモデルが適用できる。
　一方、膜中では徐々に拡散し、濃度勾配が矢印で示すように、ｘ１、ｘ２、ｘ３、ｘ４の順に変化する。妨害イオンが内部液に到達すると内部液と膜との間でイオン交換が起こる。内部液にはＣｌイオンが十分にあり、また、膜内に比べて拡散も十分早いため、内部液の境界層のイオン組成はほとんど変化しない。一定時間たつと平衡状態となる。なお、平衡状態に達するまでには長い時間が必要となる。
　一方、イオン交換反応が境界層内のイオン拡散に比べて十分早い場合に境界膜内拡散律速９２０となる。妨害イオンを含む試料液が膜に接した場合、膜中のイオンとイオン交換する。膜のイオン交換容量が大きく、また膜表面に取り込まれた妨害イオンが膜中を拡散するため、膜表面の妨害イオン濃度はほとんど上がらない。
　一方、イオン交換反応に比べて試料液の境界層内のイオン拡散が遅いため、試料のバルク層からの妨害イオンの供給が追い付かず、膜近傍の試料液の境界層では妨害イオン濃度が、矢印で示すように、ｙ１、ｙ２、ｙ３、ｙ４の順に徐々に減少する。このように、平衡状態になるまで膜表面近傍の試料液のイオンの組成比が変化する。本実施例では、９２０に示す境界層内拡散律速で生じている現象をとらえていると考えている。なお、以上で説明した図９は、各ドメインでの濃度変化の方向を模式的に表したイメージ図であり、実際は直線的なプロファイルではないと考える。
　しかし、境界膜内拡散律速９２０であっても、試料液の妨害イオン濃度に対して、膜のイオン交換反応が早すぎると、瞬間的に試料液の境界層の妨害イオンが枯渇するため、装置によってはその経時的な変化をとらえることが難しい場合がある。また、逆に試料液の妨害イオン濃度に対して、膜のイオン交換反応が遅すぎる場合、その変化が小さく捉えにくい場合がある。そのため、検知したいイオン濃度領域と装置が計測する時間スケールによって、適切なイオン交換速度を有する感応膜を選ぶことで、本実施例を適用しやすくなる。
　本実施例の原理を利用するための好適な条件としては、（１）試料液導入直後から液静止中の電位を、適切な時間領域で取得するできる装置であること、（２）電極のイオン感応膜が高密度の固定電荷を有すること、（３）内部液に測定対象イオンが高濃度で含まれること、（４）定期的に膜内のイオンバランスを維持する操作を実施すること（例えば、主イオンを含む液を定期的に流す等の操作により、図３に示すように測定対象イオンを含む液を定期的に測定する）、などが挙げられる。
　本実施例では上記（１）～（４）すべてを満たしており、血清などの生体試料を高スループットで測定する必要のある自動分析装置においては、イオン交換膜ベースのイオン感応膜はより適切な選択である。
　なお（３）の「高濃度」の基準は当業者が適宜決定可能であるが、たとえば検体に通常含まれると想定される測定対象イオンの濃度範囲の上限またはこれより高い値としてもよく、電解質濃度測定装置１００において測定可能とする測定対象イオンの濃度範囲の上限またはこれより高い値としてもよい。
　イオン交換膜は、高いイオン交換容量を有しているため、学術的にはhigh-capacity ion-exchangerと呼ばれることがある。この高い交換容量は、高密度の固定電荷を有する膜が用いられることから達成される性能である。これに対し、例えば、一般的な４級アンモニウム塩を含有した軟質ポリ塩化ビニル膜などの膜構造の異なるＣｌイオン感応膜の場合、このような高密度の固定電荷は有していない。このように、当業者は、高密度の固定電荷を有する膜が感応膜に用いられているか否かを、膜の種類等に基づいて明確に判断することが可能である。
　ここで、電位波形の温度補正方法について述べる。イオン感応膜に対して、異なる温度の試料液が導入され、液が静止した際も、温度差の方向や程度によって電位波形に時間的な傾きが生じる。この温度差は、Ｃｌイオン電極だけでなく、Ｎａ，Ｋイオン電極の電位にも影響する。
　電位の時間的な変化の方向は、測定対象イオンの電荷の符号および温度差の方向によって逆転し、その影響度合いは感応膜の厚さなどに応じて変化する。本実施例では、電極の温度より試料液の温度のほうが低い場合、液静止時のＣｌイオン電極の電位は経時的に正の傾きを持ち、Ｎａ，Ｋイオン電極の電位は負の傾きを持つ。電極温度より試料液温度のほうが高い場合、その逆の傾向を持つ。
　また、本実施例のＮａ，Ｋイオン電極の膜はＣｌイオン電極の膜に比べて厚いので、電位の傾きはＣｌイオン電極より一定割合だけ大きくなる。このような温度差の影響による電位の変化についてのＮａ，Ｋ，Ｃｌイオン電極の特性に関する相関関係の情報が記憶部１８２に保存されている。
　図３のＳ３３１では、妨害イオン解析部１８１が、電位測定部１７１で測定した液静止中のＮａ，Ｋイオン電極の電位波形を、温度解析用の電位波形として抜き出す。抜き出した電位波形から、その測定での温度差の影響を度合い（たとえば電位の経時的変化における傾き）を算出する（Ｓ３３２）。
　記憶部１８２に保存されている温度差に対する各電極の特性の相関関係を用いて、妨害イオン解析用の電位波形から温度影響を補正する（Ｓ３２２）。たとえば、イオン選択性電極ごとに異なる係数を記憶しておき、この係数を電位の経時的変化における傾きに乗算する。より具体的に例示すると、電位の変化は、膜が薄いと温度に鈍感であり、膜が厚いと温度に敏感であるので、膜の厚さに応じた係数を記憶しておくことができる。
　このように、妨害イオン解析部１８１は、測定対象イオンに応答するイオン選択性電極の電位波形と、測定対象イオンとは異符号のイオンに応答する電極の電位波形とを比較する。Ｎａ，Ｋイオン電極は陰イオンからの妨害を受けず、陽イオンの妨害も受けにくいため、Ｎａ，Ｋイオン電極の電位波形から温度影響を算出することにより、Ｃｌイオン電極の電位波形の温度影響を適切に補正することができる。
　本実施例のような、生体試料を分析するための電解質分析装置では、測定する検体の素性が事前にある程度分かっていることが多いので、その情報をあらかじめ入力しておくことで、妨害イオンの影響検知の精度向上が可能となる。
　例えば、血清にはＨＣＯ３ －が３０～４０ｍＭ含まれることが一般的である。キャリブレーション時に血清分析用にＨＣＯ３ －を含む状態でキャリブレーションした場合、従来装置では、ＨＣＯ３ －を含まないコントロール血清などを分析するとＣｌ濃度が低値となる。しかし、本実施例では、予め血清という検体情報を入力しておくことで、電位波形が負の傾きを有していない場合に、管理血清の凍結乾燥サンプルなどのＨＣＯ３ －を含まない検体が測定された可能性があると検知できる。
　なお、本実施例では、試料液導入後の液静止中の電位波形を取得しにくいシーケンスで行っているが、比較電極液を先に導入した後に、試料を導入するシーケンスであれば、試料液導入直後からの電位波形を外乱少なく取得できるため解析がより簡単となる。
　また、流路構成や比較電極の構造などを、本実施例とは異なる構造とすることも可能である。また、解析手法も、本実施例とは異なる方法であっても良く、液静止中の時刻の異なる２点以上の電位からその差の大きさや方向を求められればよい。
　また、必ずしも温度補正は必要なく、内部標準液の波形を基準とする必要もない。上述の条件を満たせばＣｌイオン電極以外の陰イオン電極や陽イオン電極についても同様に妨害イオンの影響を検知することができる。なお、陽イオン電極について妨害イオンの影響を検知する際は、上述の温度補正の仕方を工夫すると好適である。一方で、上述の通り陰イオン電極のほうが選択性の高い感応膜を作製しにくいため、妨害イオンの影響を受けやすい陰イオン電極に適用するほうが利用価値が高い。
　以上説明するように、本実施例に係る電解質濃度測定装置は、妨害イオンの種類または濃度をより容易に決定できる。また、１つの電極でそのような決定ができる。
［実施例２］
　実施例２に係る電解質濃度測定装置は、妨害イオンの影響を解析した結果をＣｌイオン濃度計算に反映させ、妨害イオンの影響を補正したＣｌイオン濃度を算出する点が実施例１とは異なる。装置構成やキャリブレーション方法は実施例１と同様である。
　ここで、本実施例装置における連続分析時のフローを図１０に示す。実施例１のフローと異なるのは、記憶部１８２に格納された関数を、得られた電位波形にフィッティングすることで妨害イオンの影響を算出し（Ｓ３２４）、その結果を用いて濃度算出用電位を補正する（Ｓ３０７）点である。こうすることで、妨害イオンの影響を除いた形でＣｌイオン濃度の算出を可能としている。
　本実施例における計算では、Ｓ３２４、Ｓ３０７、Ｓ３０８を同時に実行している。具体的には、記憶部１８２には、各妨害イオン（ｊ）についての電位時間の変化モデルとして、濃度（Ｃｊ）と時間（ｔ）を変数に持つ関数Ｆｊ（Ｃｊ，ｔ）が格納されている。Ｓ３０６において得られた電位波形を、妨害イオン解析用の電位波形にフィッティングさせることで、Ｃｌイオン濃度（ＣＣｌ）および各妨害イオン濃度（Ｃｊ）を求める。式で表すと以下の式（６）のようになる。
　Ｅ（ｔ）＝Ｇ（ＣＣｌ）＋Σｊ［Ｆｊ（Ｃｊ，ｔ）］　…　式（６）
　Ｅ（ｔ）は測定された電位波形を示し、Ｇ（ＣＣｌ）は、あるＣｌイオン濃度での電位の値を、濃度（ＣＣｌ）を変数に持つ関数で表したものである。これは時間変化はしないので、時間ｔの変数は含まれていない。なお、これらの関数は、実際に使用する電極のスロープ感度や選択性、イオン交換速度などの情報を反映せさせることで解析精度が向上するため、これらの情報を記憶部１８２にユーザーが入力しても良く、予め測定によって求めておいても良い。イオン選択性電極が有する特性（たとえばＧ（ＣＣｌ）および／または関数Ｆｊ（Ｃｊ，ｔ））を記憶部１８２に入力するために、入力部１７６を用いてもよい。
　このように、濃度算出部１７２は、妨害イオン解析部１８１によって検知された影響に基づき、この影響を補正して測定対象イオンの濃度を算出する。
　なお、Ｃｌイオン電極は、試料液中の妨害イオン種および濃度に応じて、選択性、分配係数、イオン交換反応速度および拡散速度が異なるので、それぞれ別の電位波形を示すことを利用して解析している。一方で、特定のイオン種や濃度の組合せでは似たような波形になる場合もある。その際は、妨害イオンの種類や濃度まで算出するのは難しくなる。
　しかし、本実施例のような電解質分析装置は、測定する検体の素性が事前にある程度分かっていることが多いので、その情報をあらかじめ入力しておくことで、Ｃｌイオン濃度や妨害イオンの濃度算出の精度向上が可能となる。
　例えば、血清にはＨＣＯ３ －が３０～４０ｍＭ含まれることが一般的であるため、本実施例では、予め検体が血清であるという検体情報を入力した場合に、通常は電位波形が負の傾きを有しているため、ＨＣＯ３ －の関数を優先してフィッティングするなどの解析が可能となる。
　さらに、薬剤の接種などにより、通常血中には含まれないＢｒ－などの妨害イオンが検体に含まれる場合がある。このような場合も、検体に関する情報として、患者の投薬情報を予め装置に入力しておくことで、その薬剤に応じた妨害イオン種の関数のフィッティングを優先して波形解析することができ、分析精度を向上することができる。検体に関する情報は、たとえば検体に含まれる可能性のある薬剤の種類を表すものであってもよく、記憶部１８２は、薬剤の種類と、その薬剤の含まれる妨害イオンの種類とを関連付けて格納していてもよい。
　このようにすると、薬剤の種類を入力することにより、妨害イオンの種類が特定されるので、妨害イオンの濃度がより正確に推定できる。また、Ｃｌイオン濃度だけでなく、薬剤投与による妨害イオンの濃度を算出することができ、薬物動態の指標にできる可能性もある。
　なお、本実施例の入力部１７６や出力部１７４は、ユーザーが直接情報を入力し、または出力を直接閲覧するために使用することができるが、電子カルテや投薬情報、装置統合監視システムなど、他の情報システムと連携することもできる。
　以上説明するように、本実施例に係る電解質濃度測定装置は、実施例１と同様に、妨害イオンの種類または濃度をより容易に決定できる。また、１つの電極でそのような決定ができる。
［実施例３］
　実施例３に係る電解質濃度測定装置の構成において、実施例１と異なる点は、Ｎａ，Ｋ，Ｃｌイオン電極に加えて、Ｃｌイオン電極とは特性の異なる陰イオン電極を搭載していることである。追加する陰イオン電極は、イオン選択性やイオン交換反応速度、感応膜内のイオン拡散係数、固定電荷密度、内部液の種類、主イオンの種類のうち、いくつかもしくはすべての特性が他の陰イオン電極と異なる。このように、本実施例に係る電解質濃度測定装置は、異なる特性を有するＮ個のイオン選択性電極を搭載している。
　追加搭載する電極の個数は分析したいイオン種数によって異なる。本実施例では、Ｃｌイオン電極を含む陰イオン電極の個数をＮ個とする。つまり、ある試料液を測定すると、試料液に含まれるイオン種および濃度と電極特性によって異なるＮ個の電位波形が得られる。
　ここで、本実施例における連続分析時のフローを図１１に示す。実施例２のフローである図１０と異なる点について主に述べる。
　Ｎａ，Ｋイオン濃度に関しては図１０と同様に安定したタイミングの電位から濃度を算出するが、陰イオン濃度に関しては、Ｎ個の陰イオン電極から得られた液静止時のＮ個の電位波形を抜き出す（Ｓ３４１）。実施例２同様にそれらの波形の温度影響補正を行う（Ｓ３４２）。
　その後、記憶部に格納されている各電極の陰イオン種と濃度についての時間に関する関数を用いて、それぞれの電極の電位波形にフィッティングし、すべてのフィッティング結果を統合して解析することで、陰イオンの種類および濃度を算出する（Ｓ３４３）。
　この手法を用いることで、Ｎ個のイオン選択性電極による電位波形から、Ｎ種以上のイオン濃度を求めることも可能となる。さらには、Ｎ個のイオン選択性電極から得られる経時的な電位波形に基づき、Ｎ＋１個以上のイオン種についてのイオン濃度を測定することも可能である。Ｎ個の波形に基づいてＮ＋１個の値を算出する具体的手法は、当業者が公知技術に基づいて適宜設計することができる。なお、Ｓ３４３で用いる解析手法は特に問わず、機械学習やニューラルネットワークなどを用いても良い。
　以上説明するように、本実施例に係る電解質濃度測定装置は、実施例１および２と同様に、妨害イオンの種類または濃度をより容易に決定できる。
　本発明は上記実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
　１００…電解質濃度測定装置（電解質分析装置）
　１０１…Ｃｌイオン電極（イオン選択性電極）
　１０２…Ｋイオン電極（イオン選択性電極）
　１０３…Ｎａイオン電極（イオン選択性電極）
　１０４…比較電極
　１０５…ピンチ弁
　１０６…真空吸引ノズル
　１０７…シッパーノズル
　１０８…希釈液供給ノズル
　１０９…内部標準液供給ノズル
　１１０…希釈槽
　１１１…廃液タンク
　１１２…真空ポンプ
　１２０…液絡部
　１２１～１２７…電磁弁
　１３１…内部標準液用シリンジポンプ
　１３２…希釈液用シリンジポンプ
　１３３…シッパーシリンジ
　１４１…内部標準液ボトル
　１５１…希釈液ボトル
　１６１…比較電極液ボトル
　１７０…測定部
　１７１…電位測定部
　１７２…濃度算出部
　１７４…出力部
　１７５…装置制御部
　１７６…入力部
　１８１…妨害イオン解析部
　１８２…記憶部
　６１１…感応膜
　７０１…Ｃｌイオン電極（イオン選択性電極）
　７０２…比較電極
　７１１…試料液用シリンジ
　７１２…シリンジ
　９１０…膜内拡散律速
　９２０…境界膜内拡散律速
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (15)

  1. 　イオン選択性電極を有し、電位計測を用いる電解質分析装置において、
    　妨害イオンに対する経時的な電位変化の関係を格納した記憶部を有しており、
    　前記イオン選択性電極に検体が接液した後、前記検体の液静止中に前記イオン選択性電極から得られる経時的な電位変化に基づき、前記妨害イオンの影響を検知する妨害イオン解析部を有する
    ことを特徴とする、電解質分析装置。
  2. 　前記妨害イオン解析部は、電位波形の変化の方向に基づき、前記妨害イオンの種類を特定することを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  3. 　前記妨害イオン解析部は、電位波形の変化の傾きに基づき、前記妨害イオンの濃度を算出することを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  4. 　前記電解質分析装置は、測定対象イオンの濃度を算出する濃度算出部を有しており、
    　前記濃度算出部は、前記妨害イオン解析部によって検知された前記影響に基づき、前記影響を補正して測定対象イオンの濃度を算出する
    ことを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  5. 　測定対象イオンが陰イオンであることを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  6. 　前記妨害イオン解析部は、
    　前記イオン選択性電極の電位波形と、
    　測定対象イオンとは異符号のイオンに応答する電極の電位波形と、
    を比較することを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  7. 　前記イオン選択性電極がフロー型イオン選択性電極であることを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  8. 　前記イオン選択性電極の感応膜に、高密度の固定電荷を有する膜が用いられることを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  9. 　前記イオン選択性電極の感応膜がイオン交換膜を含むことを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  10. 　前記イオン選択性電極は内部液を有しており、前記内部液には測定対象イオンが高濃度で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  11. 　測定対象イオンを含む液を定期的に測定することを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  12. 　前記妨害イオンの影響の検知結果を表示する出力部を有することを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  13. 　前記イオン選択性電極が有する特性を前記記憶部に入力するために用いられる入力部を有することを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  14. 　前記検体に関する情報を前記記憶部に入力するために用いられる入力部を有することを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
  15. 　異なる特性を有するＮ個の前記イオン選択性電極を搭載しており、
    　各前記イオン選択性電極から得られる経時的な電位波形に基づき、Ｎ＋１個以上のイオン種についてのイオン濃度を測定する
    ことを特徴とする、請求項１に記載の電解質分析装置。
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