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WO2023090859A1 - 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체 - Google Patents

아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체 Download PDF

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Publication number
WO2023090859A1
WO2023090859A1 PCT/KR2022/018117 KR2022018117W WO2023090859A1 WO 2023090859 A1 WO2023090859 A1 WO 2023090859A1 KR 2022018117 W KR2022018117 W KR 2022018117W WO 2023090859 A1 WO2023090859 A1 WO 2023090859A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
preparing
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/018117
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이윤석
김경선
김정아
문안나
송동근
정주영
Original Assignee
일동제약(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일동제약(주) filed Critical 일동제약(주)
Priority claimed from KR1020220153245A external-priority patent/KR20230072438A/ko
Publication of WO2023090859A1 publication Critical patent/WO2023090859A1/ko

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for preparing an isoxazole derivative useful as an agonist for farnesoid X receptor (FXR, NR1H4), a novel intermediate used in the process, and a process for preparing the intermediate. .
  • Isoxazole derivative compounds that act as agonists for farnesoid X receptors (FXR, NR1H4) and can be usefully used in the manufacture of pharmaceuticals for treating metabolic diseases, cholestatic liver diseases or organ fibrosis diseases are known ( International Publication WO 2018/190643, Patent Document 1).
  • One aspect is to provide a method for preparing an isoxazole derivative.
  • Another aspect is to provide a novel intermediate that can be used in the above production method.
  • Another aspect is to provide a method for preparing a novel intermediate that can be used in the above method.
  • One aspect provides a method for preparing a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an isoxazole derivative.
  • Another aspect provides a compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an intermediate that can be used in the preparation method.
  • Another aspect provides a method for preparing the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an intermediate that can be used in the above preparation method.
  • the manufacturing method according to the present invention can produce isoxazole derivative compounds in high yield and high purity, minimizes the production of by-products during the manufacturing process, and is more suitable for manufacturing pharmaceuticals by using commercially available and safe reagents. . In addition, it is easier to remove the organic solvent remaining in the final material, and it is superior in that large-scale production is possible more conveniently and efficiently than the prior art.
  • One aspect provides a method for preparing a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an isoxazole derivative.
  • a step of preparing a compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included.
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, or trifluoromethyl
  • each R 2 is independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
  • R 3 is -CO 2 -C 1-3 alkyl
  • R 4 is a carboxyl group
  • X 1 is halogen
  • p is an integer from 0 to 4.
  • q is an integer from 0 to 4.
  • the step of preparing a compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • An azodicarboxylate compound, triphenylphosphine (PPh 3 ), or a combination thereof may be added.
  • a catalyst may be used in the step of preparing the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the step of preparing the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may use an azodicarboxylate compound as a catalyst. there is.
  • the azodicarboxylate compound is diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), diethyl azodicarboxylate (DEAD), di-tert-butyl azodicarb It may be selected from di-tert-butyl azodicarboxylate (DBAD), dibenzyl azodicarboxylate, diphenyl azodicarboxylate, and combinations thereof.
  • the azodicarboxylate compound may be diisopropyl azodicarboxylate (DIAD).
  • triphenylphosphine may be added. there is.
  • the preparation step may proceed through a Mitsunobu reaction using an azodicarboxylate compound and triphenylphosphine (PPh 3 ).
  • the azodicarboxylate compound and triphenylphosphine (PPh 3 ) may be added in combination in a molar ratio of 1:0.5 to 1:2.5, for example, about 1:1 to 1:2.
  • the azodicarboxylate compound and triphenylphosphine (PPh 3 ) may be added in an amount of 0.5 to 2.5 moles, respectively, based on 1 mole of the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • the step may be performed in an organic solvent, preferably the organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • the step of preparing the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be carried out under mild reaction conditions, for example, at a low temperature and a relatively short reaction time.
  • reaction by-products such as triphenylphosphine oxide and DIAD residues can be removed through a simple process, and the target compound can be prepared in high yield of about 90% and high purity of about 90%.
  • the preparation method comprises the compound of Formula 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof by reacting the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the compound of Formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may further include the step of preparing.
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, or trifluoromethyl
  • each R 2 is independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
  • R 3 is -CO 2 -C 1-3 alkyl
  • p is an integer from 0 to 4.
  • q is an integer from 0 to 4.
  • preparing the compound of Formula 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof by reacting the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the compound of Formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. may be due to the Sonogashira reaction.
  • the reaction may use a palladium catalyst under base conditions.
  • the palladium catalyst is bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)(Pd[P( t -Bu) 3 ]); bis(allyl)dichloropalladium (Pd(allyl)Cl] 2 ) and tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate ([HP( t- Bu) 3 ]BF 4 ); bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (Pd( t -Bu 3 P) 2 ); or bis(allyl)dichloropalladium ([Pd(allyl)Cl] 2 ), but is not limited thereto.
  • the base may be 1,4-diazabicyclo[2.2.2] octane (DABCO) or 4-dimethylaminopyridine (MDAP), but is not limited thereto.
  • DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2] octane
  • MDAP 4-dimethylaminopyridine
  • the base may be added in an amount of 0.5 to 4 moles
  • the palladium catalyst may be added in an amount of 0.005 to 0.02 moles.
  • the reaction may be conducted in an organic solvent.
  • organic solvents that can be used include nitriles such as acetonitrile; alcohols such as ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; Amides such as dimethylacetamide and dimethylformamide may be exemplified, but are not limited thereto.
  • preparing the compound of Formula 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof by reacting the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the compound of Formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. added 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)(Pd[P(t-Bu) 3 ]) in an organic solvent. can proceed.
  • DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
  • DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
  • bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)(Pd[P(t-Bu) 3 ]) in an organic solvent. can proceed.
  • the organic solvent may be acetonitrile (MeCM).
  • the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the compound of Formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be added in a molar ratio of 1:0.5 to 1:2, for example about 1:1. there is.
  • 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane may be added in an amount of 0.5 to 4 moles based on 1 mole of the compound of Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and bis( Tri-tert-butylphosphine)palladium(0) may be added in an amount of 0.005 to 0.01 mol.
  • the generation of by-products other than the compound of Formula 5, such as homocoupled by-products that may be produced by combining the compounds of Formula 4 with each other, is minimized, and the yield is about 80% and about 99%.
  • the target compound can be prepared with a high purity of % or higher.
  • the preparation method may further include reducing the compound of Formula 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the reduction step may be performed by adding a reducing agent such as lithium hydroxide in an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared from the compound of Formula 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the manufacturing method is a liquid crystal in one embodiment.
  • R 3 is -CO 2 -C 1-3 alkyl
  • X 1 and X 2 are each a halogen independently selected from chlorine, bromine, and iodine.
  • the substituent of X 2 is removed by a substitution reaction between the compound of Formula 2-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the compound of Formula 2-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present inventors have conducted synthesis experiments under various conditions to find reaction conditions that can minimize the production of byproducts in the substitution reaction, and as a result, when the substitution reaction is performed under THF solvent and free base conditions, other It is possible to minimize the formation of unnecessary by-products other than the target compound of Formula 2 compared to the treatment with an organic solvent such as DIPEA, TEA, pyridine, or another kind of inorganic base such as KHCO 3 , K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and NaOH. I found something that could be done.
  • the step of preparing the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be performed in an organic solvent, and preferably, the organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • the organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • the above step may be treated under conditions in which no base is added (free base).
  • the target compound can be prepared with a high yield of about 97% and a high purity of about 99%.
  • the step of preparing the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be performed at 10 to 40°C, for example, 15 to 30°C.
  • the compound of Formula 2-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the compound of Formula 2-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are mixed in a relative molar ratio of 1:0.5 to 1:2. may be added.
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of the compound of the present invention, which can be prepared by any suitable method useful to those skilled in the art.
  • Another aspect provides a compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an intermediate that can be used in the above preparation method.
  • R 3 is -CO 2 -C 1-3 alkyl
  • X 1 is halogen
  • Another aspect provides a method for preparing the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an intermediate that can be used in the above preparation method.
  • the manufacturing method is a liquid crystal in one embodiment.
  • a step of reacting a compound of Formula 2-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a compound of Formula 2-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included.
  • R 3 is -CO 2 -C 1-3 alkyl
  • X 1 and X 2 are each a halogen independently selected from chlorine, bromine, and iodine.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be Formula 1a below or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a step of preparing a compound of Formula 3a or a pharmaceutically acceptable salt thereof from a compound of Formula 2a below or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included.
  • the step of preparing a compound of Formula 3a or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2a or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • An azodicarboxylate compound, triphenylphosphine (PPh 3 ), or a combination thereof may be added.
  • a catalyst may be used in the step of preparing the compound of Formula 3a or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2a or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the step of preparing the compound of Formula 3a or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the compound of Formula 2a or a pharmaceutically acceptable salt thereof may use an azodicarboxylate compound as a catalyst. there is.
  • the azodicarboxylate compound is diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), diethyl azodicarboxylate (DEAD), di-tert-butyl azodicarboxylate (DBAD), dibenzyl azodicarboxylate, diphenyl azodicarboxylate, and combinations thereof.
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DBAD di-tert-butyl azodicarboxylate
  • dibenzyl azodicarboxylate diphenyl azodicarboxylate, and combinations thereof.
  • triphenylphosphine may be added. there is.
  • the step may be performed in an organic solvent, preferably the organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • the preparation method includes the compound of Formula 5a or a pharmaceutically acceptable salt thereof by reacting the compound of Formula 3a or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a compound of Formula 4a or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may further include the step of preparing.
  • the preparation method may further include reducing the compound of Formula 5a or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Accordingly, Formula 1a or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared from the compound of Formula 5a or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the manufacturing method is a liquid crystal in one embodiment.
  • the step of preparing the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be performed in an organic solvent, and preferably, the organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • the organic solvent may be tetrahydrofuran (THF).
  • the step may be performed under conditions in which no base is added (free base).
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared in the THF solvent and free base conditions, the production of unnecessary by-products in addition to the target compound can be minimized.
  • Another embodiment provides a compound of Formula 2a or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an intermediate that can be used in the above preparation method.
  • a step of reacting a compound of Formula 2-1a or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a compound of Formula 2-2a or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included.
  • a method for preparing the compound of Formula 1a or a pharmaceutically acceptable salt thereof is shown in Formula 1 below together with the yield and purity of the compound obtained in each step.
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • Pd[P( t -Bu) 3 ] Bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0))
  • a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, an isoxazole derivative represented by a compound of Formula 1a or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is an FXR agonist or a pharmaceutical containing the same. can be used in manufacturing.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an agonist of the farnesoid X receptor (FXR, NR1H4), which can be used for various physiological processes such as bile acid (BA) regulation, lipid/sugar metabolism, inflammation and fibrosis. It can be used in the manufacture of pharmaceuticals to control
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a drug for treating metabolic disease, cholestatic liver disease or organ fibrosis disease, such as high cholesterol, cycloproteinemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, lipodystrophy, It can be used for the manufacture of medicines for the treatment of cholestasis/fibrosis, cholesterol gallstone disease, hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, metabolic rigidity, nephropathy, liver disease, atherosclerosis, cancer, inflammatory disorders, osteoporosis, or skin aging.
  • metabolic disease cholestatic liver disease or organ fibrosis disease
  • organ fibrosis disease such as high cholesterol, cycloproteinemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, lipodystrophy
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • Step 1 Preparation of methyl 5-bromo-3-(cyclopropanecarboxamido)-2-hydroxybenzoate
  • methyl 3-amino-5-bromo-2-hydroxybenzoate (compound of formula 2-1a) (800 g, 3.25 mol, 1 wt, 1.0 eq.) and tetrahydrofuran (THF) (8000 mL, 10 vol, 8.9 wt) and stirred under nitrogen conditions at 15 degrees to 25 degrees, and then cyclopropanecarbonyl chloride (Formula 2-2a compound) (344mL, 3.74mol, 0.43vol, 0.49wt, 1.15eq.) and tetra A mixture of hydrofuran (THF) (2400 mL, 3 vol, 2.7 wt) was added slowly.
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction mixture was heated to 45 degrees to 50 degrees and stirred for 1 hour to 3 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 15 degrees to 25 degrees. To the reaction mixture, 7.5% w/w aqueous sodium chloride solution (3200 mL) and 18% w/w aqueous potassium bicarbonate solution (3200 mL) were slowly added in that order and stirred for 15 minutes. The separated organic layer was extracted, washed with 7.5% w/w aqueous sodium chloride solution, and then concentrated at 40 degrees or less.
  • Step 2 Methyl 5-bromo-2-cyclopropylbenzo[ d Preparation of ]oxazole-7-carboxylate
  • Methyl 5-bromo-3-(cyclopropanecarboxamido)-2-hydroxybenzoate (compound of formula 2a) prepared in step 1 (950 g, 3.02 mol, 1.0 wt, 1.0 eq.), triphenyl Phosphine (PPh 3 ) (1,235g, 4.83mol, 1.3wt, 1.6eq.) and tetrahydrofuran (THF) (9,500mL, 10.0vol., 8.9wt.) were charged into a reaction vessel and separated after stirring under nitrogen conditions.
  • triphenyl Phosphine PPh 3
  • THF tetrahydrofuran
  • Step 3 Methyl 5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2- Cyclopropylbenzo[ d Preparation of ]oxazole-7-carboxylate
  • the compound of Formula 3a obtained in step 2 (900 g, 1 wt, 1.0 eq.), 4-((3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2, 6-dichlorophenyl) isoxazole (compound of Formula 4a) (1,179 g, 1.3 wt, 0.92 eq.), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) (684 g, 0.76 wt, 2.0 eq . ) , and acetonitrile (MeCM) (9,000 mL, 10 vol) was filled and stirred for 16 to 24 hours under nitrogen conditions at 15 to 25 degrees.
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • MeCM acetonitrile
  • Step 4 5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclo propyl benzo[ d Preparation of ]oxazole-7-carboxylic acid
  • reaction mixture After sufficiently dissolving lithium hydroxide (422.4g, 0.33wt, 2.3eq.) and purified water (3,840mL, 3vol, 3wt) in a separate suitable container, the reaction mixture was slowly added while maintaining 10 to 15 degrees, and then 5 time to 7 hours. After confirming the completion of the reaction mixture, pH was adjusted by adding a mixture of 1N aqueous hydrochloric acid and 18% w/w aqueous sodium chloride solution, and then the organic layer was extracted and washed with 18% w/w aqueous sodium chloride solution.
  • a solid, tetrahydrofuran (THF), and isopropanol (iPrOH) are filled in a reaction vessel, heated to 70 to 80 degrees, completely dissolved, and slowly cooled to 0 to 5 degrees to crystallize. The resulting solid was filtered, washed with cold isopropanol (iPrOH), and dried to obtain the title compound (compound of Formula 1a) (951 g, yield 75.7%, purity 99.49%).

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로서 유용한 아이속사졸 유도체의 신규 제조 방법, 그 제조 방법에 사용되는 신규한 중간체 및 그 제조 중간체의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 상기 아이속사졸 유도체의 신규 제조 방법과 이에 사용되는 신규 중간체, 및 상기 신규한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체
본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로서 유용한 아이속사졸 유도체의 신규한 제조 방법, 그 제조 방법에 사용되는 신규한 제조 중간체, 및 그 제조 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로 작용하여 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등을 치료하기 위한 의약품 제조에 유용하게 이용될 수 있는 아이속사졸 유도체 화합물이 알려져 있다(국제공개공보 WO 2018/190643, 특허문헌 1).
의약품으로 사용을 위해서는 고수율, 고순도로 아이속사졸 유도체의 화합물을 제조할 수 있고, 나아가 의약품의 상업적 공급이 가능한 대규모 제조가 가능한 간편하고 생상적인 제조 방법을 개발할 필요가 있다.
일 양상은 아이속사졸 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 신규한 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상은 아이속사졸 유도체로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조 방법은 아이속사졸 유도체 화합물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으며, 제조 공정 중 부산물의 생성을 최소화하고, 상업적으로 구매가 가능하고 안전한 시약을 사용하여 의약품 제조에 보다 적합하다. 또한, 최종 물질 중 잔존하는 유기용매의 제거가 보다 용이하며, 종래 기술보다 간편하며 효율적으로 대규모 생산이 가능한 점에서 우수하다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
일 양상은 아이속사졸 유도체로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체 예에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은,
하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000003
상기 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
R4는 카르복실기이고,
X1은 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는, 물(H2O) 분자가 이탈하면서 고리를 형성하는 축합 반응을 포함한다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물, 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3), 또는 이들의 조합을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 촉매가 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물을 촉매로 사용할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate, DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate, DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(di-tert-butyl azodicarboxylate, DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트(dibenzyl azodicarboxylate), 디페닐 아조디카르복실레이트(diphenyl azodicarboxylate), 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 일 구체 예에서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)일 수 있다.
상기 아조디카르복실레이트 화합물은 전자 결핍 N=N 이중 결합을 가지기 때문에 화학식 2의 화합물에서 카르보닐기와 알코올 사이의 축합반응을 일으킬 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3)을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 아조디카르복실레이트 화합물과 트리페닐포스핀(PPh3)을 사용하는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 진행될 수 있다.
일 구체 예에서, 아조디카르복실레이트 화합물과 트리페닐포스핀(PPh3)은 1:0.5 내지 1:2.5, 예를 들어 약 1:1 내지 1:2의 몰비로 조합되어 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 아조디카르복실레이트 화합물과 트리페닐포스핀(PPh3)은 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 각각 0.5 내지 2.5몰의 양으로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드라퓨란(THF)일 수 있다.
이에 따라, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 온화한 반응 조건에서, 예컨대 낮은 온도와 비교적 짧은 반응 시간으로 수행될 수 있으며, 간단한 공정으로 예컨대 트리페닐포스핀 옥사이드, DIAD 잔기와 같은 반응 부산물을 제거할 수 있고, 목적 화합물을 약 90%의 고수율 및 약 90%의 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000004
[화학식 5]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000005
상기 화학식 4 또는 화학식 5에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는, 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)에 의한 것일 수 있다.
일 구체 예에서 상기 반응은 염기(base) 조건에서 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다. 상기 팔라듐 촉매는 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd[P(t-Bu)3]); 비스(알릴)디클로로팔라듐(Pd(allyl)Cl]2)과 트리-터트-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트([HP(t-Bu)3]BF4); 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (Pd(t-Bu3P)2); 또는 비스(알릴)디클로로팔라듐([Pd(allyl)Cl]2)일 수 있으며, 이것 만으로 제한되지 않는다.
상기 염기는 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(DABCO) 또는 4-디메틸아미노피리딘(MDAP) 등일 수 있으며, 이것 만으로 제한되지 않는다.
일 구체 예에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 상기 염기는 0.5 내지 4몰의 양으로 첨가될 수 있고, 상기 팔라듐 촉매는 0.005 내지 0.02몰의 양으로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서 상기 반응은 유기 용매 하에서 진행될 수 있다. 이 때 사용 가능한 유기 용매로는 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드 등의 아마이드류를 예시할 수 있으나, 이것 만으로 제한되지 않는다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는, 유기 용매 하에서 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(DABCO) 및 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd[P(t-Bu)3])을 첨가하여 진행될 수 있다.
바람직하게는 상기 유기 용매는 아세토나이트릴(MeCM)일 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1:0.5 내지 1:2, 예를 들어 약 1:1의 몰비로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄은 0.5 내지 4몰의 양으로 첨가될 수 있고, 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)은 0.005 내지 0.01몰의 양으로 첨가될 수 있다.
이에 따라, 상기 단계에서 화학식 5의 화합물 이외에 생성될 수 있는 부산물 예컨대 화학식 4의 화합물이 서로 결합되어 생성될 수 있는 동종 결합(homocoupled) 부산물의 생성을 최소화하고, 약 80%의 고수율 및 약 99% 이상의 고순도로 목적 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 사용되는 시약은 모두 상업적으로 구매가 가능하고 안전하므로 의약품 제조에 있어 보다 적합하다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 환원 단계에는 유기 용매 예컨대 테트라하이드라퓨란(THF) 상에서 환원제 예컨대 수산화리튬을 첨가하여 진행할 수 있다.
이에 따라, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 상기 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은
하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000006
[화학식 2-2]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000007
상기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치환 반응에 의해 X2 의 치환기가 이탈 되어 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본 발명자들은 상기 치환 반응에서 부산물의 생성을 최소화할 수 있는 반응 조건을 찾기 위해 다양한 조건에서의 합성 실험을 수행한 결과, THF 용매 및 무염기(free base) 조건에서 치환 반응을 수행했을 때, 다른 종류의 유기 용매, 예컨대 DIPEA, TEA, 피리딘, 또는 다른 종류의 무기 염기 예컨대 KHCO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH를 처리했을 때보다 화학식 2의 목적 화합물 이외의 불필요한 부산물의 생성을 최소화할 수 있는 점을 발견하였다.
따라서, 일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
또한, 일 구체 예에서, 상기 단계는 염기를 첨가하지 않는 조건(free base)에서 처리될 수 있다.
이에 따라, 목적 화합물을 약 97%의 고수율 및 약 99%의 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 단계는 10 내지 40℃, 예를 들어 15 내지 30℃에서 진행될 수 있다.
일 구체 예에 따른 상기 단계에서, 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1:0.5 내지 1:2의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말하며, 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000008
상기 화학식 2에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1은 할로겐이다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은
하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000009
[화학식 2-2]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000010
[화학식 2]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000011
상기 화학식 2-1, 화학식 2-2, or 화학식 2-3에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 1a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000012
이하, 화학식 1a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 그 제조 방법에 사용되는 신규한 제조 중간체, 및 그 제조 중간체의 제조 방법을 설명하며, 달리 언급하지 않는 한 화학식 1의 제조 방법, 중간체, 또는 중간체의 제조 방법에서의 설명이 동일하게 적용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은,
하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000013
[화학식 3a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000014
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
아조디카르복실레이트 화합물, 트리페닐포스핀(PPh3), 또는 이들의 조합을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 촉매가 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물을 촉매로 사용할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3)을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 3a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 화학식 4a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 반응시켜 하기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 4a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000015
[화학식 5a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000016
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이에 따라, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 상기 화학식 1a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은
하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 2-1a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000017
[화학식 2-2a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000018
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 단계는 염기를 첨가하지 않는 조건(free base)에서 처리될 수 있다.
상기 THF 용매 및 무염기(free base) 조건에서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제조함에 따라 목적 화합물 이외에 불필요한 부산물의 생성을 최소화할 수 있다.
다른 일 구체 예는 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000019
또 다른 일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은,
하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2-1a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000020
[화학식 2-2a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000021
[화학식 2a]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000022
일 구체예에서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 각 단계에서 수득한 화합물의 수율 및 순도와 함께 나타내면 하기 식 1과 같다.
[식 1]
Figure PCTKR2022018117-appb-img-000023
상기 식에서 사용된 약어의 의미는 아래와 같다.
THF: 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)
DIAD: 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate)
PPh3: 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine)
Pd[P(t-Bu)3]: 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0))
DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane)
MeCM: 아세토나이트릴 (acetonitrile)
상기 식에 나타내지 않은 화합물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 변형되어 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO 2018/190643에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이에 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어지는 아이속사졸 유도체는 FXR 효능제 또는 이를 포함하는 의약품 제조에 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)의 효능제로서 담즙산(BA) 조절, 지질/당의 대사, 염증 및 섬유화 등의 다양한 생리학적 과정들을 조절하기 위한 의약품 제조에 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 치료용 의약품, 예컨대 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증, 또는 피부 노화 치료용 의약품 제조에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 또 다른 예를 들면, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[ d ]옥사졸-7-카르복실산의 제조
단계 1: 메틸 5-브로모-3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-히드록시벤조에이트의 제조
용기에 메틸 3-아미노-5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(화학식 2-1a 화합물)(800g, 3.25mol, 1wt, 1.0eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(8000mL, 10vol, 8.9wt)을 채우고 15도 내지 25도의 질소 조건에서 교반 한 후 분리된 적절한 용기에 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(화학식 2-2a 화합물)(344mL, 3.74mol, 0.43vol, 0.49wt, 1.15eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(2400mL, 3vol, 2.7wt)을 혼합한 혼합물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45도 내지 50도로 가온하여 1시간 내지 3시간 동안 교반 하였으며 반응 완결 여부를 확인한 후 반응 혼합물을 15도 내지 25도로 냉각하였다. 반응 혼합물에 7.5%w/w 염화나트륨 수용액(3200mL)와 18%w/w 탄산수소칼륨 수용액(3200mL)을 순서대로 천천히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 분리된 유기층을 추출하고 7.5%w/w 염화나트륨 수용액 세척 한 후 40도 이하에서 농축하였다. 그리고 유동성 슬러리에 n-헵탄을 천천히 첨가하고 15도 내지 25도로 냉각 후 생성된 고체를 거르고 n-헵탄으로 세척 후 건조하여 표제의 화합물(화학식 2a의 화합물)(987g, 수율 97% 수율, 순도 99.74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 8.78-8.77 (d, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H); MS: m/z = 314 [M+H]+, 316 [M+2+H]+.
단계 2: 메틸 5-브로모-2-사이클로프로필벤조[ d ]옥사졸-7-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 메틸 5-브로모-3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-히드록시벤조에이트(화학식 2a의 화합물)(950g, 3.02mol, 1.0wt, 1.0eq.), 트리페닐포스핀(PPh3)(1,235g, 4.83mol, 1.3wt, 1.6eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(9,500mL, 10.0vol., 8.9wt.)을 반응 용기에 채우고 질소 조건에서 교반 후 분리된 적절한 용기에 테트라하이드로퓨란(THF)(3,800mL, 3.6wt) 와 아조디카르복실레이트(DIAD)(1,045mL, 3.32mol, 1.1vol, 1.1wt, 1.7eq.)을 혼합한 혼합액을 35도 이내에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30도 내지 35도에서 8시간 내지 10시간 동안 교반 하였으며 반응 완결 여부를 확인한 후 반응 혼합물을 15도 내지 20도로 냉각하고 염화마그네슘(475g, 0.5wt., 1.6eq)을 첨가하였다. 생성된 담갈색 슬러리를 1시간 내지 2시간 교반하고 여과 농축한 후 유동성 슬러리에 메탄올을 천천히 첨가한 후 1시간 교반 하였다. 슬러리를 거르고 메탄올로 세척 후 건조하여 표제의 화합물 (화학식 3a의 화합물)(782g, 수율 87%, 순도 99.20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.29-2.45 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.27-1.22 (m,2H).
단계 3: 메틸 5-((2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-시클로프로필벤조[ d ]옥사졸-7-카르복실레이트의 제조
반응 용기에 단계 2에서 수득한 화학식 3a의 화합물(900g, 1wt, 1.0eq.), 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(화학식 4a의 화합물)(1,179g, 1.3wt, 0.92eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(DABCO)(684g, 0.76wt, 2.0eq.), 및 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd[P(t-Bu)3])(23.2g, 0.0258wt, 0.015eq)에 아세토나이트릴(MeCM)(9,000mL, 10vol)을 채우고 15도내지 25도의 질소 조건에서 16시간 내지 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 물(5,400mL, 6vol)을 천천히 첨가한 후 30분 내지 90분 동안 교반하였다. 그리고 유동성 슬러리를 거르고 아세토나이트릴과 물의 혼합물로 세척 후 하고 금속 제거제와 활성탄으로 잔존 금속을 제거하였다. 여과액을 농축하고 터트-부틸 메틸 에스터(MTBE)를 첨가 후 교반하고 슬러리를 거른 후 터트-부틸 메틸 에스터(MTBE)로 세척하였다. 고체를 건조하여 반응 혼합물로부터 표제의 화합물(화학식 5a의 화합물)(1,296g, 수율 68.6%, 순도 99.76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.45-7.38 (m, 3 H), 7.36-7.30 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.32-2.23 (m, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.37-1.31 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 2 H), 1.27-1.20 (m, 2 H), 1.20-1.13 (m, 2 H)
단계 4: 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[ d ]옥사졸-7-카르복실산의 제조
반응 용기에 메틸 5-((2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-시클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카르복실레이트(화학식 5a 화합물)(1,280g, 1wt, 1.0eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(8,960mL, 7vol, 6.2wt)을 채우고 20도 내지 30도 로로 가온하여 질소 조건에서 완전히 용해시키고 반응 혼합물을 10도 내지 15도로 냉각하였다. 분리된 적절한 용기에 수산화리튬(422.4g, 0.33wt, 2.3eq.)와 정제수(3,840mL, 3vol, 3wt)을 충분히 용해시킨 후에 상기 반응 혼합물을 10도 내지 15도를 유지하며 천천히 첨가한 후 5시간 내지 7시간 교반하였다. 반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 1N 염산 수용액과 18% w/w 염화나트륨 수용액의 혼합액을 첨가하여 pH를 조정한 후 유기층을 추출하고 18% w/w 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 반응 용기에 고체 및 테트라하이드로퓨란(THF), 아이소프로판올(iPrOH)을 채우고 70도 내지 80도로 가온하여 완전히 용해시킨 후 0도 내지 5도로 천천히 냉각시켜 결정화 시킨다. 생성된 고체를 거르고 차가운 아이소프로판올(iPrOH)로 세척 후 건조하여 표제의 화합물(화학식 1a의 화합물)(951g, 수율 75.7%, 순도 99.49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (br., 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.60-7.51 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1 H), 1.30-1.11 (m, 8 H)
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000024
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000025
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000026
    상기 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
    R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
    R4는 카르복실기이고,
    X1은 할로겐이고,
    p는 0 내지 4의 정수이고,
    q는 0 내지 4의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
    아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물, 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3), 또는 이들의 조합의 첨가를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate, DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate, DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(di-tert-butyl azodicarboxylate, DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트(dibenzyl azodicarboxylate), 디페닐 아조디카르복실레이트(diphenyl azodicarboxylate), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000027
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000028
    상기 화학식 4 또는 화학식 5에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
    R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
    p는 0 내지 4의 정수이고,
    q는 0 내지 4의 정수이다.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000029
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000030
    상기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2에서,
    R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
    X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
  7. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000031
    상기 화학식 2에서,
    R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
    X1은 할로겐이다.
  8. 하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000032
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000033
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000034
    상기 화학식 2-1, 화학식 2-2, 또는 화학식 2에서,
    R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
    X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
  9. 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000035
    [화학식 2a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000036
    [화학식 3a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000037
    .
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
    아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합, 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3), 또는 이들의 조합의 첨가를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 화학식 3a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 화학식 4a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 하기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 4a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000038
    [화학식 5a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000039
    .
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 청구항 9에 있어서, 하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 2-1a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000040
    [화학식 2-2a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000041
    .
  15. 하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000042
    .
  16. 하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 2-1a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000043
    [화학식 2-2a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000044
    [화학식 2a]
    Figure PCTKR2022018117-appb-img-000045
    .
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