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WO2023048151A1 - Cyclic peptide having virus proliferation inhibition activity - Google Patents

Cyclic peptide having virus proliferation inhibition activity Download PDF

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Publication number
WO2023048151A1
WO2023048151A1 PCT/JP2022/035043 JP2022035043W WO2023048151A1 WO 2023048151 A1 WO2023048151 A1 WO 2023048151A1 JP 2022035043 W JP2022035043 W JP 2022035043W WO 2023048151 A1 WO2023048151 A1 WO 2023048151A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
hydrogen atom
group
unsubstituted alkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/035043
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
祥正 川口
太一 上田
徹 山田
善史 楠本
将之 佐野
孝央 佐名木
晋輔 鳥羽
道仁 佐々木
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
国立大学法人北海道大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 塩野義製薬株式会社, 国立大学法人北海道大学 filed Critical 塩野義製薬株式会社
Publication of WO2023048151A1 publication Critical patent/WO2023048151A1/en

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a compound exhibiting coronavirus growth-inhibitory activity and/or a pharmaceutical composition containing a compound exhibiting coronavirus growth-inhibitory activity.
  • the coronavirus which belongs to the subfamily Orthocoronavirus subfamily, Coronaviridae, order of the Nidoviridae, has a genome size of about 30 kilobases, and is the largest single-stranded + stranded RNA virus among known RNA viruses.
  • Coronaviruses are classified into four genera: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus, and Deltacoronavirus, and there are two types of coronaviruses that infect humans: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-229E, HCoV -NL63) and five members of the genus Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2).
  • HCoV-229E HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • MERS Middle East respiratory syndrome coronavirus
  • SARS-CoV novel coronavirus
  • Non-Patent Document 1 The novel coronavirus disease (COVID-19) that broke out in Wuhan, China in December 2019 spread rapidly throughout the international community, and was declared a pandemic by the WHO on March 11, 2020. As of September 10, 2021, the number of confirmed infected people will reach 220 million or more, and the number of deaths will reach 4.6 million or more (Non-Patent Document 1). Droplet infection, contact infection and aerosol infection have been reported as the main infection routes of SARS-CoV-2. (Non-Patent Document 2). The incubation period is about 2 to 14 days, and cold-like symptoms such as fever (87.9%), dry cough (67.7%), malaise (38.1%), and phlegm (33.4%) are typical. (Non-Patent Document 3). In severe cases, respiratory failure due to acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, interstitial pneumonia, etc. occurs. Multiple organ failure such as renal failure and liver failure has also been reported.
  • the spike (S) protein expressed on the surface of the coronavirus is an essential molecule for virus entry into cells.
  • the S protein is composed of S1 and S2 regions, and the S1 region is an essential region for binding to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expressed on the surface of host cells.
  • the S2 region contains multiple cleavage sites by host proteases such as transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2), furin and cathepsin, and is an essential region for the fusion of the viral membrane and the cell membrane.
  • TMPRSS2 transmembrane protease
  • furin and cathepsin is an essential region for the fusion of the viral membrane and the cell membrane.
  • EUA Emergency Use Authorization
  • the object of the present invention is to provide a compound having coronavirus growth inhibitory activity.
  • the present invention provides a cyclic peptide having an antiviral effect, particularly a coronavirus growth inhibitory effect, and a medicament containing the cyclic peptide.
  • R 1 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, a group represented by the formula: —(CR 2a R 2b )t 2 —Y 2 , or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms may form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring
  • R 2' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 3 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 4 is substituted or unsubstituted alkyl
  • R 4' is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —(CR 6a R 6b )t 6 —
  • R 1 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a hydrogen atom of the formula: —(CH 2 )t 2 —Y 2 (where t 2 is 1 or 2, and Y 2 is substituent group a (substituent group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl), an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents, an unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted aromatic heterocyclic group, or an unsubstituted unsubstituted aromatic carbocyclic group), or alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) or non substituted alkyl;
  • substituent group b substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy
  • R 6 is unsubstituted alkyl or formula: —(CH 2 )t 6 —Y 6 (where t 6 is 1 or 2 and Y 6 is a substituent group d (substituent Group d: an aromatic or unsubstituted aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from hydroxy, carboxy and carbamoyl), an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or unsubstituted aromatic heterocyclic group), The compound according to any one of the above items (1) to (7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 6' is a hydrogen atom.
  • R 8 is of the formula: -(CH 2 )t 8 -Y 8 (where t 8 is 1 or 2, Y 8 is substituent group e (substituent group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) substituted with one or more substituents selected from aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or unsubstituted aromatic heterocyclic ring.
  • R 10 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 10 -Y 10 (where t 10 is 1 or 2, and Y 10 is one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl); substituted aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or unsubstituted aromatic heterocyclic group),
  • R 10′ is a hydrogen
  • R 12 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 12 -Y 12 (where t 12 is 1 or 2 and Y 12 is one or more substituents selected from substituent group i (substituent group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl); a substituted aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group),
  • R 12' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl
  • R 15 is an alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino), or the formula:-( CH 2 )t 15 -Y 15 (where t 15 is 1 or 2 and Y 15 is one or more substituents selected from Substituent Group k (Substituent Group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl) an aromatic carbocyclic group substituted with a group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group),
  • R 15' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
  • R 17 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group l (Substituent Group l: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 17 -Y 17 (where t 17 is 1 or 2, and Y 17 is one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (16), which is a substituted aromatic carbocyclic group).
  • R 19 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group n (substituent group n: carboxy, carbamoyl and hydroxy); The compound according to any one of the above items (1) to (17), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 19′ is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
  • R 21 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 21 -Y 21 (where t 21 is 1 or 2, and Y 21 is one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (18), which is a substituted aromatic carbocyclic group).
  • each R U1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; each R U2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; or R U1 and R U2 may each independently, together with the attached nitrogen and carbon atoms, form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
  • Each R U3 is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a formula: -(C U3a R U3b )t U3 -Y U3 (wherein R U3a and R U3b are each independently , hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubsti
  • each R U1 is independently a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl; each R U2 is independently a hydrogen atom; or R U1 and R U2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring; each R U3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t U3 —Y U3 , where t U3 is 1 or 2; Y U3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamo
  • a pharmaceutical composition for preventing and/or treating coronavirus infection containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items (1) to (23) above.
  • the growth inhibition method according to item (31) above, wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
  • a method for treating and/or preventing coronavirus infection which comprises administering the compound according to any one of the above items (1) to (23), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the preventive and/or therapeutic method according to item (34) above, wherein the coronavirus infection is novel coronavirus infection (COVID-19).
  • the preventive and/or therapeutic method according to item (34) above, wherein the coronavirus infection is an infection caused by SARS-CoV-2.
  • the coronavirus is an alphacoronavirus and/or a betacoronavirus.
  • the coronavirus is SARS-CoV-2.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (23) for manufacturing a therapeutic and/or prophylactic agent for coronavirus infection.
  • the coronavirus infection is novel coronavirus infection (COVID-19).
  • the coronavirus infection is an infection caused by SARS-CoV-2.
  • the compound according to the present invention has coronavirus growth inhibitory activity and is useful as a therapeutic and/or preventive agent for coronavirus infections. Preferably, it is useful as a therapeutic and/or prophylactic agent for infections caused by SARS-CoV-2.
  • Figure 1 shows SARS-CoV-2 MA-P10 infected mice (inoculated with 2 ⁇ 10 2 TCID 50 /50 ⁇ L), vehicle and the compound of the present invention 1.5 mg / kg, 0.5 mg / kg, 0.15 mg / kg. Shown are lung virus titers 48 hours post-infection when dosed 24 hours and 36 hours post-infection.
  • the vertical axis indicates the intrapulmonary virus titer (TCID 50 /mL).
  • the horizontal axis indicates each administration group.
  • Figure 2 shows SARS-CoV-2 MA-P10 infected mice (inoculated with 2 ⁇ 10 2 TCID 50 /50 ⁇ L), 24 hours after infection (QD ) or 24 hours and 36 hours after infection (BID), the survival rate up to 10 days after infection is shown.
  • the vertical axis indicates survival rate (%).
  • the horizontal axis indicates the number of days after infection.
  • Figure 3 shows SARS-CoV-2 MA-P10 infected mice (inoculated with 2 ⁇ 10 2 TCID 50 /50 ⁇ L), 24 hours after infection (QD ) or 24 hours and 36 hours after infection (BID), body weight changes up to 10 days after infection.
  • the vertical axis indicates body weight variation (%) when the body weight on the day of infection is taken as 100%.
  • the horizontal axis indicates the number of days after infection.
  • Halogen includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Fluorine and chlorine atoms are particularly preferred.
  • Alkyl includes a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably 1 to 4 carbon atoms. do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • alkenyl refers to a group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, still more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. straight or branched chain hydrocarbon groups.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl. More preferred embodiments include ethenyl, n-propenyl, and the like.
  • alkynyl refers to a group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. It includes straight chain or branched hydrocarbon groups. Furthermore, it may have a double bond at any position. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, and the like. Preferred embodiments of "alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl. More preferred embodiments include ethynyl, propynyl and the like.
  • aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic aromatic hydrocarbon group. Examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. A preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic group” is phenyl.
  • Aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above “aromatic carbocyclic group”.
  • Non-aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more ring saturated cyclic hydrocarbon group or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group.
  • the "non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings also includes a monocyclic or non-aromatic carbocyclic group having two or more rings condensed with the above “aromatic carbocyclic group”.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like.
  • the bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group preferably has 8 to 20 carbon atoms, more preferably 8 to 16 carbon atoms.
  • Examples include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Non-aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above “non-aromatic carbocyclic group”.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more heteroatoms which are the same or different and are arbitrarily selected from O, S and N in the ring. do.
  • An aromatic heterocyclic group with two or more rings includes a monocyclic or an aromatic heterocyclic group with two or more rings condensed with the ring in the above "aromatic carbocyclic group", and the bond is Either ring may have it.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Five-membered aromatic heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • 6-membered aromatic heterocyclic groups include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8- to 10-membered, more preferably 9- or 10-membered.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl.
  • Ryl benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc. are mentioned.
  • 9-membered aromatic heterocyclic groups include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazo lyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like.
  • Ten-membered aromatic heterocyclic groups include quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, pyrazinopyridazinyl, and the like.
  • the aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 13- to 15-membered. Examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • Aromatic heterocyclic ring means a ring derived from the above “aromatic heterocyclic group”.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic cyclic group having one or more heteroatoms in the ring that are the same or different and arbitrarily selected from O, S and N.
  • a bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group, the above "aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group”, and / Or each ring in the "aromatic heterocyclic group” is condensed, furthermore, the ring in the above "aromatic heterocyclic group” is condensed to a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group and the bond may be in any ring.
  • non-aromatic heterocyclic group also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Three-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, thiiranyl, oxiranyl, aziridinyl.
  • Examples of 4-membered non-aromatic heterocyclic groups include oxetanyl and azetidinyl.
  • Five-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, oxathiolanyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydrofuryl, dihydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dioxolanyl, dioxolyl, thiolanyl, and the like. mentioned.
  • 6-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, dioxanyl, thianyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, dihydrooxazinyl, tetrahydropyridazinyl hexahydropyrimidinyl, dioxazinyl, thiinyl, thiazinyl and the like.
  • Seven-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, oxepanyl.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8- to 20-membered, more preferably 8- to 13-membered, still more preferably 8- to 10-membered. Examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like.
  • Non-aromatic heterocyclic ring means a ring derived from the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • Non-aromatic heterocyclic ring formed by R 1 and R 2 together with the attached nitrogen atom and carbon atom include, for example, the following rings.
  • Trialkylsilyl means a group in which the above three “alkyl” are bonded to a silicon atom.
  • the three alkyl groups may be the same or different. Examples include trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like.
  • “Fat-modified residue” means a residue of an organic compound having a molecular weight of 1-1000, including an amino acid residue and/or a chemically modified organic residue.
  • Such amino acid residues include natural amino acids and non-natural amino acids.
  • Non-natural amino acids include commercially available non-natural amino acids and non-natural amino acids that can be synthesized from natural amino acids by conventional methods.
  • substituent group ⁇ means “optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ ".
  • substituent group ⁇ means “optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ ". The same applies to the substituent groups ⁇ , ⁇ , ⁇ ', and the like.
  • a carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group A below.
  • Substituent group A halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, penta fluorothio, trialkylsilyl, alkyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alky
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, sulfanyl, and cyano.
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , optionally substituted with substituent group ⁇ alkynyl, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alken
  • Substituent Group ⁇ Substituent Group ⁇ , alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl and alkynylcarbonyl.
  • Substituent group ⁇ ' Substituent group ⁇ and oxo.
  • substituents on the ring of the "aromatic carbocyclic ring” and “aromatic heterocyclic ring” of the "substituted aromatic carbocyclic group” and “substituted aromatic heterocyclic group” include the following substituent group B. be done. An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group B below.
  • Substituent group B halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, penta fluorothio, trialkylsilyl, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyl optionally substituted with substituent group ⁇ , optionally substituted with substituent group ⁇ alkyloxy, alkenyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , substituent group ⁇ alkenylcarbonyloxy
  • Substituted non-aromatic carbocyclic group substituted non-aromatic heterocyclic group
  • non-aromatic heterocyclic group substituted non-aromatic heterocyclic group
  • non-aromatic heterocyclic ring formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom and carbon atom to which they are attached
  • substituents on the ring of "aromatic carbocyclic ring” and “non-aromatic heterocyclic ring” include the following substituent group C. An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group C below.
  • Substituent Group C Substituent Group B and oxo.
  • non-aromatic carbocycle and “non-aromatic heterocycle” are substituted with “oxo” they mean rings in which two hydrogen atoms on the carbon atoms are substituted as follows.
  • R 4′ , R 5 , R 8′ , R 13′ , R 14 , R 16 , R 17′ , R 18 , R 20 and R 21′ are hydrogen atoms; be.
  • R 1 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as A-1).
  • R 1 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as A-2).
  • R 1 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as A-3).
  • R 2 is a hydrogen atom, a group represented by the formula: —(CR 2a R 2b )t 2 —Y 2 (where each symbol has the same meaning as in item (1) above), or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as B-1).
  • R 2 is a hydrogen atom of the formula: -(CH 2 )t 2 -Y 2 (where t 2 is 1 or 2, Y 2 is a substituent group a (substituent group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) substituted with one or more substituents, an aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted aromatic heterocyclic group, or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring formula group), or alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino).
  • R 2 is a hydrogen atom of the formula: —(CH 2 )—Y 2 (wherein Y 2 is one or more substituents selected from Substituent Group a (Substituent Group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) substituted aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, unsubstituted aromatic heterocyclic group, or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group), or a substituent Examples include alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter referred to as B-3).
  • R 2 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 2 (wherein Y 2 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group a (Substituent Group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter, B- 4).
  • R 2 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter referred to as B- 5).
  • R 2 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 2 (wherein Y 2 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group a (Substituent Group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as B-6).
  • R 2 includes a group represented by the formula: -(CH 2 )-Y 2 (wherein Y 2 is an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as B-7).
  • R 2′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-1).
  • R 2′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-2).
  • R 2′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as C-3).
  • R 2′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-4).
  • R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-1).
  • R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form an unsubstituted, non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-2).
  • R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form a substituted or unsubstituted 5-membered non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-3).
  • R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form an unsubstituted 5-membered non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-4).
  • R 3 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as E-1).
  • E-2 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as E-2).
  • E-3 hydrogen atom
  • E-4 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as E-4).
  • R 4 includes substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as F-1).
  • R 4 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group c (substituent group c: carboxy, hydroxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as F-2).
  • R 4 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group c (substituent group c: carboxy, hydroxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as F-3).
  • R 4 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as F-4).
  • R 6 is a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 6a R 6b )t 6 —Y 6 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as G-1).
  • R 6 is unsubstituted alkyl or formula: -(CH 2 )t 6 -Y 6 (where t 6 is 1 or 2 and Y 6 is substituent group d (substituent group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl), an aromatic or unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as G-2).
  • R 6 is unsubstituted alkyl, or formula: —(CH 2 )—Y 6 (wherein Y 6 is one or more selected from substituent group d (substituent group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl)
  • Y 6 is one or more selected from substituent group d (substituent group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl)
  • An aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic carbocyclic group substituted with a substituent of, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) hereinafter referred to as G-3.
  • R 6 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as G-4).
  • R 6 is the formula: —(CH 2 )—Y 6 (wherein Y 6 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group d (Substituent Group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as G- 5).
  • R 6 is the formula: —(CH 2 )—Y 6 (wherein Y 6 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group d (Substituent Group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as G-6).
  • R 6 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 6 (here, Y 6 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as G-7).
  • R 6 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 6 (here, Y 6 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as G-8).
  • R 6' includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as H-1).
  • R 6' includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as H-2).
  • R 6' includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as H-3).
  • R 6′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as H-4).
  • R 7 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as I-1).
  • R7 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as I-2).
  • R 7 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as I-3).
  • R 7 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as I-4).
  • R 8 examples include groups represented by the formula: -(CR 8a R 8b )t 8 -Y 8 (where each symbol has the same meaning as in item (1) above) (hereinafter referred to as J-1).
  • R 8 is of the formula: -(CH 2 )t 8 -Y 8 (where t 8 is 1 or 2 and Y 8 is Substituent Group e (Substituent Group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) an aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as J-2).
  • R 8 has the formula: —(CH 2 )—Y 8 (wherein Y 8 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group e (Substituent Group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter, J- 3).
  • R 8 has the formula: —(CH 2 )—Y 8 (wherein Y 8 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group e (Substituent Group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as J-4).
  • R 8 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 8 (wherein Y 8 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as J-5).
  • R 8 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 8 (here, Y 8 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as J-6).
  • R 9 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as K-1).
  • R 9 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as K-2).
  • R 9 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as K-3).
  • R 9 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as K-4).
  • R 10 is a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 10a R 10b )t 10 —Y 10 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as L-1).
  • R 10 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 10 —Y 10 (where t 10 is 1 or 2 and Y 10 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter, L-2 ).
  • R 10 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )—Y 10 (here, Y 10 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group g (substituent group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbon (hereinafter referred to as L-3).
  • R 10 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as L-4) .
  • R 10 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (wherein Y 10 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl); (Hereinafter, L- 5).
  • R 10 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as L-6).
  • R 10 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as L-7).
  • R 10 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (wherein Y 10 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as L-8).
  • R 10 includes a group represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (here, Y 10 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as L-9).
  • R 10 includes a group represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (here, Y 10 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as L-10).
  • R 10′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as M-1).
  • R 10′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as M-2).
  • R 10′ includes a hydrogen atom (referred to as M-3).
  • R 10′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as M-4).
  • R 11 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as N-1).
  • R 11 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as N-2).
  • R 11 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as N-3).
  • R 11 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as N-4).
  • R 12 includes a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 12a R 12b )t 12 —Y 12 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as O-1).
  • R 12 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 12 —Y 12 (where t 12 is 1 or 2 and Y 12 is substituted with one or more substituents selected from substituent group i (substituent group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as O-2).
  • R 12 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: -(CH 2 )-Y 12 (here, Y 12 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group i (substituent group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbon cyclic group or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as O-3).
  • R 12 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as O-4) .
  • R 12 is of the formula: —(CH 2 )—Y 12 (wherein Y 12 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group i (Substituent Group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as O-5).
  • R 12 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as O-6).
  • R 12 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as O-7).
  • R 12 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 12 (wherein Y 12 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group i (Substituent Group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as O-8).
  • R 12 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 12 (wherein Y 12 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as O-9).
  • R 12' includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as P-1).
  • R 12' includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as P-2).
  • R 12′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as P-3).
  • R 12′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as P-4).
  • R 13 includes substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as Q-1).
  • R 13 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as Q-2).
  • R 15 includes a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 15a R 15b )t 15 —Y 15 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as R-1).
  • R 15 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino), or formula: —(CH 2 ) t 15 -Y 15 (where t 15 is 1 or 2 and Y 15 is substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-2).
  • R 15 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino), or formula: —(CH 2 ) —Y 15 (where Y 15 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl), or non- substituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-3).
  • R 15 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter R-4 and do).
  • R 15 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 15 (wherein Y 15 is substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-5).
  • R 15 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter referred to as R-6).
  • R 15 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as R-7).
  • R 15 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 15 (wherein Y 15 is substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl); aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as R-8).
  • R 15 includes a group represented by the formula: —(CH 2 )—Y 15 (here, Y 15 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-9).
  • R 15′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as S-1).
  • R 15′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as S-2).
  • R 15′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as S-3).
  • R 15′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as S-4).
  • R 17 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 17a R 17b )t 17 -Y 17 (hereinafter referred to as T-1).
  • R 17 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 17 -Y 17 (where t 17 is 1 or 2 and Y 17 is substituted with one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as T-2).
  • R 17 is an alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )—Y 17 (here, Y 17 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl)) (hereinafter referred to as T-3).
  • R 17 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as T-4). .
  • R 17 has the formula: —(CH 2 )—Y 17 (wherein Y 17 is substituted with one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl); aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as T-5).
  • R 17 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as T-6). R 17 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as T-7).
  • R 19 includes substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as U-1).
  • R 19 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group n (substituent group n: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as U-2) .
  • R 19 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group n (substituent group n: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as U-3).
  • R 19 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as U-4).
  • R 19′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as V-1).
  • R 19′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as V-2).
  • R 19′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as V-3).
  • R 19′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as V-4).
  • R 21 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 21a R 21b )t 21 -Y 21 (hereinafter referred to as W-1).
  • R 21 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 21 —Y 21 (where t 21 is 1 or 2 and Y 21 is substituted with one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as W-2).
  • R 21 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )—Y 21 (here, Y 21 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl)) (hereinafter referred to as W-3).
  • R 21 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as W-4) .
  • R 21 is substituted with one or more substituents selected from the formula: —(CH 2 )—Y 21 (wherein Y 21 is substituted with one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as W-5).
  • R 21 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as W-6).
  • R 21 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as W-7).
  • R 22 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as X-1).
  • R 22 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as X-2).
  • R 22 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as X-3).
  • R 22 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as X-4).
  • each R U1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl
  • each R U2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; or R U1 and R U2 may each independently, together with the attached nitrogen and carbon atoms, form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring
  • Each R U3 is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a formula: -(C U3a R U3b )t U3 -Y U3 (wherein R U3a and R U3b are each independently , hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl; t U3 is an integer from 1 to 3; Y U3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsub
  • X includes —C( ⁇ O)NH 2 (hereinafter referred to as Y-2).
  • X is the formula (L1): (In the formula, each R U1 is independently a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl; each R U2 is independently a hydrogen atom; or R U1 and R U2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring; each R U3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t U3 —Y U3 , where t U3 is 1 or 2; Y U3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoy
  • X is the formula (L1): (In the formula, each R U1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; each R U2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; or R U1 and R U2 may each independently, together with the attached nitrogen and carbon atoms, form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring; each R U3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t U3 —Y U3 , where t U3 is 1 or 2; Y U3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and
  • X is of formula (L2):
  • each R V1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl
  • each R V2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; or R V1 and R V2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring
  • R V3 is each independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t V3 —Y V3 (where t V3 is 1 or 2; Y V3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocycl
  • X is the formula (L3): each R P1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; each R P2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; or R P1 and R P2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring; R P3 is each independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or an alkyl of the formula: —(CH 2 )t P3 —Y P3 where t P3 is 1 or 2; Y P3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic
  • each R X1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; each R X2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; or R X1 and R X2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring; each R X3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t X3 —Y X3 , where t X3 is 1 or 2; Y X3 is a substituent group r (substituent group r:
  • -L- includes -S- or -SO 2 - (hereinafter referred to as Z-1).
  • -L- includes -S- (hereinafter referred to as Z-2).
  • R 4′ , R 5 , R 8′ , R 13′ , R 14 , R 16 , R 17′ , R 18 , R 20 and R 21′ are hydrogen atoms;
  • R 1 is (A-3);
  • R 2 is (B-7);
  • R 2' is (C-3);
  • R 3 is (E-3);
  • R 4 is (F-4);
  • R 6 is (G-8);
  • R 6' is (H-3);
  • R 7 is (I-3);
  • R 8 is (J-6);
  • R 9 is (K-3);
  • R 10 is (L-7);
  • R 10' is (M-3);
  • R 11 is (N-3);
  • R 12 is (O-8);
  • R 12' is (P-3);
  • R 13 is (Q-2);
  • R 15 is (R-6);
  • R 15' is (S-3);
  • R 17 is (T-5);
  • R 19 is (U-4);
  • R 19' is (V-3);
  • R 21 is (W-5);
  • the compounds of formula (I) are not limited to any particular isomer, but include all possible isomers (e.g. keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers , rotamers, etc.), racemates or mixtures thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the compounds of Formula (I) may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively.
  • isotopes include 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O , 31 P, 32 P, 35 S, 18 F , 123 I and Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included, as is 36 Cl.
  • the compounds of formula (I) also include such isotopically substituted compounds.
  • the isotopically substituted compounds are also useful as pharmaceuticals and include all radiolabeled compounds of formula (I).
  • a "radiolabeling method" for producing the "radiolabel” is also encompassed by the present invention, and the “radiolabel” is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolic pharmacokinetic studies, binding assays. is.
  • Radiolabeled compounds of formula (I) can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) through a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method comprises reacting a suitably halogenated precursor of a compound of formula (I) with tritium gas in the presence or absence of a base, in the presence of a suitable catalyst such as Pd/C.
  • a suitable catalyst such as Pd/C.
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials with a 14 C carbon.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include, for example, the compound represented by formula (I) and an alkali metal (e.g., lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal (e.g., calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (e.g., zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (e.g., trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.), and organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid) , trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tarta
  • the compound represented by formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form solvates (e.g., hydrates, etc.), co-crystals and/or crystal polymorphs, and the present invention also includes such various solvates, co-crystals and polymorphs.
  • a "solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (eg, water molecules, etc.) to a compound of formula (I).
  • solvent molecules eg, water molecules, etc.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb water, attach adsorbed water, or form a hydrate. Also, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form polymorphs.
  • “Co-crystal” means that a compound or salt of formula (I) and a counter molecule are present in the same crystal lattice, and may contain any number
  • the compound represented by formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention also includes such various prodrugs.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the invention having groups which are chemically or metabolically degradable, and which, upon solvolysis or under physiological conditions, become pharmaceutically active compounds of the invention in vivo.
  • a prodrug is a compound that undergoes enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, or the like under physiological conditions in vivo and is converted into a compound represented by formula (I), or a compound that is hydrolyzed by gastric acid or the like to form formula (I). It includes compounds that are converted to the indicated compounds, and the like. Methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". A prodrug may itself have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable Prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting with sulfonyl anhydrides and mixed anhydrides or by using condensing agents are exemplified.
  • coronaviruses include coronaviruses that infect humans. Coronaviruses that infect humans include HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, and/or SARS-CoV-2.
  • coronaviruses include alphacoronaviruses and/or betacoronaviruses, more preferably betacoronaviruses, and even more preferably sarvecoviruses.
  • alphacoronaviruses include HCoV-229E and HCoV-NL63. Particularly preferred is HCoV-229E.
  • betacoronaviruses include HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, and/or SARS-CoV-2. HCoV-OC43 or SARS-CoV-2 is preferred, and SARS-CoV-2 is particularly preferred.
  • the betacoronavirus includes betacoronavirus A strain ( ⁇ -coronavirus lineage A), betacoronavirus B strain ( ⁇ -coronavirus lineage B), and betacoronavirus C strain ( ⁇ -coronavirus lineage C). are mentioned. More preferred are ⁇ -coronavirus lineage A and ⁇ -coronavirus lineage B, particularly preferably ⁇ -coronavirus lineage B.
  • Betacoronavirus lineage A includes, for example, HCoV-HKU1 and HCoV-OC43, preferably HCoV-OC43.
  • Betacoronavirus lineage B includes, for example, SARS-CoV and SARS-CoV-2, preferably SARS-CoV-2.
  • the beta-coronavirus lineage B preferably includes MERS-CoV.
  • coronaviruses include HCoV-229E, HCoV-OC43 and/or SARS-CoV-2, particularly preferably SARS-CoV-2. It is generally known that viruses mutate during repeated proliferation and infection.
  • the above coronaviruses include not only mutants known in the art but also mutants that will appear in the future, as long as the compounds according to the present invention are strains capable of exhibiting coronavirus 3CL protease inhibitory activity.
  • Known variants of SARS-CoV-2 include, for example, the variants used in the examples herein.
  • Coronavirus infections include infections by HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, and/or SARS-CoV-2.
  • infections caused by HCoV-229E, HCoV-OC43 and/or SARS-CoV-2 particularly preferably infections caused by SARS-CoV-2.
  • a novel coronavirus infection (COVID-19) is particularly preferred as the coronavirus infection.
  • the compounds represented by formula (I) according to the present invention can be produced, for example, by the general synthetic methods shown below. Extraction, purification, and the like may be carried out in the same manner as in ordinary organic chemistry and peptide synthesis experiments.
  • General Synthetic Method 1 (Wherein, Resin is a resin, -Xa- is -O-, -NH-, etc., PG is a protecting group, is a building block such as an amino acid. )
  • Synthesis can be carried out by the above route based on solid-phase peptide synthesis method (Fmoc method) using Fmoc group as a protective group for ⁇ -amino group. i.e.
  • the compound of the present invention is useful as a medicine, and preferably has one or more of the following excellent characteristics.
  • a) It has a weak inhibitory effect on CYP enzymes eg, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.
  • coronavirus growth inhibitory activity it has high coronavirus growth inhibitory activity.
  • it has high coronavirus growth inhibitory activity under the addition of human serum (HS) or human serum albumin (HSA).
  • HS human serum
  • HSA human serum albumin
  • examples of coronavirus growth inhibitors include an embodiment in which EC50 is 10 ⁇ M or less, preferably 1 ⁇ M or less, more preferably 100 nM or less in the neutralizing activity evaluation test (Test Example 1) described later.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ocular, ear and intravaginal administration.
  • internal solid preparations e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • internal liquid preparations e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
  • Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrups.
  • the capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
  • injections In the case of parenteral administration, injections, drops, external preparations (e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, gargles, enemas, Any commonly used dosage form such as ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, powders for external use, suppositories, etc.) can be suitably administered. Injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O and W/O/W types.
  • a pharmaceutical composition can be prepared by mixing an effective amount of the compound of the present invention with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form, if necessary. Furthermore, by appropriately changing the effective amount, dosage form and/or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention, the pharmaceutical composition can be used as a pharmaceutical composition for children, the elderly, critically ill patients, or for surgery. You can also For example, a pediatric pharmaceutical composition can be used for neonates (less than 4 weeks after birth), infants (4 weeks after birth to less than 1 year old) infants (1 to 7 years old), children (7 to 15 years old) or 15 Patients between the ages of 18 and 18 can be administered. For example, geriatric pharmaceutical compositions may be administered to patients 65 years of age or older.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, etc., but when administered orally, it is usually 0.05 to 100 mg / kg/day, preferably within the range of 0.1 to 10 mg/kg/day. In the case of parenteral administration, it is generally 0.005 to 10 mg/kg/day, preferably 0.01 to 5 mg/kg/day, although it varies greatly depending on the route of administration. It may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention is, for example, a therapeutic drug for other novel coronavirus infections (COVID-19) (the therapeutic drug is not approved It may also be used in combination with drugs received, and drugs under development or to be developed) (hereinafter referred to as concomitant drugs).
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two or more formulations containing each active ingredient, or may be administered as a single formulation containing those active ingredients.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the subject of administration is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Synthesis of cyclic peptide (I-0071) Synthesis of the cyclic peptide (I-0071) was performed according to the above synthesis scheme based on General Synthesis Method 1 and by the following procedure.
  • Step 1 Using Rink Amide Protide resin (CEM, 277 mg, 0.18 mmol/g, 0.05 mmol), a peptide chain elongation reaction was carried out using a Biotage automatic peptide synthesizer Syro I (TM). A resin (equivalent to 0.05 mmol) was added to a reaction vessel, and amino acids were sequentially linked in DMF according to the following 1) to 6) to obtain a peptide intermediate resin x1. 1) Arg: 4 equivalents of Fmoc-Arg(Pbf)-OH, 4 equivalents of HATU and 8 equivalents of DIPEA were added to the resin and reacted at 75°C for 20 minutes.
  • CEM Resink Amide Protide resin
  • TM Biotage automatic peptide synthesizer
  • Third step Transfer the obtained intermediate resin (x2, equivalent to 0.05 mmol) to a tube container with a filter, TFA/TIS/DODT/water (92.5:2.5:2.5:2 by volume .5) was added and reacted at room temperature for 1.5 hours. After removing the resin by filtration, the filtrate was added to 40 ml of MTBE/hexane (1:1 by volume) and the crude cleaved peptide was precipitated by centrifugation. After removing the supernatant, the precipitate was washed twice with MTBE and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 85 mg of crude peptide intermediate x3.
  • Synthesis of cyclic peptide (I-0042) Synthesis of the cyclic peptide (I-0042) was performed according to the above synthesis scheme based on General Synthesis Method 2 and by the following procedure.
  • Step 2 500 ml of DCM, Pd(PPh 3 ) 4 (3.47 g, 3 mmol), and phenylsilane (6.49 g, 60 mmol) are added to the resulting intermediate resin (y1, equivalent to 12 mmol) under nitrogen atmosphere. Stir at room temperature for 2 hours. After the solution was discharged, the residue was washed with DMF, MeOH and MTBE, and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 21.1 g of peptide intermediate resin y2.
  • 3rd step A peptide chain elongation reaction was carried out using the intermediate resin y2.
  • An intermediate resin y2 equivalent to 0.05 mmol was added to a reaction vessel of an automatic peptide synthesizer Liberty PRIME (TM) manufactured by CEM, and amino acids were sequentially linked in DMF according to the following 1) to 5) to form a peptide intermediate tree.
  • y3 was obtained.
  • 1) Arg: Fmoc-Arg(Pbf)-OH 5 equivalents, DIC 10 equivalents, Oxyma 5 equivalents were added to the resin and reacted at 60° C. for 10 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
  • Synthesis of cyclic peptide (I-0037) Synthesis of the cyclic peptide (I-0037) was performed according to the above synthesis scheme based on General Synthesis Method 2 and by the following procedure.
  • Trp at the 13th residue 5 equivalents of Fmoc-Trp(Boc)-OH, 10 equivalents of DIC, and 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
  • Other amino acids 5 equivalents of Fmoc-protected amino acid, 10 equivalents of DIC, 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute.
  • 6) For deprotection of Fmoc group 25% pyrrolidine DMF solution was added to the resin and reacted at 110°C for 40 seconds.
  • Second step Subsequently, using an automatic peptide synthesizer Liberty PRIME (CEM), 5 equivalents of 2-chloroacetic acid, 10 equivalents of DIC, and 5 equivalents of Oxyma are added to the resin obtained (equivalent to 0.05 mmol), The reaction was carried out at 90°C for 2 minutes. After the resin was washed with DMF, it was taken out from the reaction vessel, further washed with MeOH and MTBE successively, and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain a dried peptide intermediate resin.
  • CEM automatic peptide synthesizer Liberty PRIME
  • 3rd step The resulting intermediate resin (equivalent to 0.05 mmol) was transferred to a filter-equipped tube container and mixed with TFA/TIS/DODT/water (92.5:2.5:2.5:2 by volume ratio). 4 ml of 5) was added and reacted at room temperature for 1.5 hours. After removing the resin by filtration, the filtrate was added to 40 ml of MTBE/hexane (1:1 by volume) and the crude cleaved peptide was precipitated by centrifugation. After removing the supernatant, the precipitate was washed twice with MTBE and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 98 mg of crude peptide intermediate x.
  • Test Example 1 Neutralizing activity evaluation test using human ACE2- and TMPRSS2-expressing 293T cells (293T-AT cells) ⁇ Material> ⁇ 2% FBS in MEMs It was prepared by adding 10 mL of 8.5% NaHCO 3 , 20 mL of FBS, and 10 mL of L-Glutamine to 1000 mL of Minimum Essential Medium. - 293T-AT cells 2% FBS in MEM was adjusted to an appropriate cell number (1.5 x 10 5 cells/mL).
  • ⁇ Plate reader (Thermo Fisher, PerkinElmer, etc.) ⁇ MTT solution 3-(4,5-dimethyl-2-thiazol)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (Merck) dissolved in PBS to 5 ⁇ g/mL, 0.45 ⁇ m or 0.22 ⁇ m Filtered.
  • ⁇ Cell lysate (virus inactivation solution) Prepared by adding 50 mL Triton X, 4 mL hydrochloric acid (12 mol/L) in 500 mL isopropanol.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • ⁇ Operation procedure> ⁇ Dilution and dispensing of test sample
  • the test sample was diluted in advance with DMSO or culture medium (2% FBS in MEM) to an appropriate concentration, and a 2- to 5-fold serial dilution series was prepared in a 96-well plate (50 ⁇ L/well).
  • ⁇ Dilution and dispensing of SARS-CoV-2 In advance, dilute SARS-CoV-2 to an appropriate concentration with culture medium (2% FBS in MEM), and divide 50 ⁇ L / well into a 96 well plate containing the test sample. and left at room temperature for 1 hour. Mixed with a plate mixer every 30 minutes.
  • Dilution and Dispensing of Cells 100 ⁇ L/well of cells prepared to an appropriate number of cells were dispensed into a 96-well plate containing test samples and viruses. Mixed with a plate mixer and cultured in a CO 2 incubator for 2-3 days. ⁇ Dispense of MTT solution and cell lysate The 96-well plate cultured for 2 to 3 days was observed with the naked eye and under a microscope to confirm the morphology of cells and the presence or absence of crystals. 30 ⁇ L of the MTT solution was dispensed into each well and cultured in a CO 2 incubator for 4 to 6 hours. 150 ⁇ L of the supernatant was removed from the plate so as not to absorb the cells.
  • EC50 was calculated from two points A-High (High OD, High conc.) and B-Low (Low OD, Low conc.) sandwiching the 50% OD value on the absorbance and drug concentration curve.
  • the EC50 values of the test substances determined by the MTT method are shown in the table below.
  • the compounds of the invention were tested essentially as described above. The results are shown below.
  • the EC50 value is "A” when less than 0.1 ⁇ M, "B” when 0.1 ⁇ M or more and less than 1 ⁇ M, and "C” when 1 ⁇ M or more and less than 20 ⁇ M.
  • Test Example 2 Neutralizing activity evaluation test using human TMPRSS2-expressing Vero E6 cells (Vero E6-T cells) ⁇ Material> ⁇ 2% FBS in MEMs It was prepared by adding 10 mL of 8.5% NaHCO 3 , 20 mL of FBS, and 10 mL of L-Glutamine to 1000 mL of Minimum Essential Medium. - Vero E6-T cells 2% FBS in MEM was adjusted to an appropriate cell number (1.5 x 105 cells/mL).
  • ⁇ Plate reader (Thermo Fisher, PerkinElmer, etc.) ⁇ MTT solution 3-(4,5-dimethyl-2-thiazol)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (Merck) dissolved in PBS to 5 ⁇ g/mL, 0.45 ⁇ m or 0.22 ⁇ m Filtered.
  • ⁇ Cell lysate (virus inactivation solution) Prepared by adding 50 mL Triton X, 4 mL hydrochloric acid (12 mol/L) in 500 mL isopropanol.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • ⁇ Operation procedure> ⁇ Dilution and dispensing of test sample
  • the test sample was diluted in advance with DMSO or culture medium (2% FBS in MEM) to an appropriate concentration, and a 2- to 5-fold serial dilution series was prepared in a 96-well plate (50 ⁇ L/well).
  • ⁇ Dilution and dispensing of SARS-CoV-2 In advance, dilute SARS-CoV-2 to an appropriate concentration with culture medium (2% FBS in MEM), and divide 50 ⁇ L / well into a 96 well plate containing the test sample. and left at room temperature for 1 hour. Mixed with a plate mixer every 30 minutes.
  • Dilution and Dispensing of Cells 100 ⁇ L/well of cells prepared to an appropriate number of cells were dispensed into a 96-well plate containing test samples and viruses. Mixed with a plate mixer and cultured for 3 days in a CO2 incubator. ⁇ Dispense of MTT solution and cell lysate A 96-well plate cultured for 2 to 4 days was observed with the naked eye and under a microscope to confirm the morphology of cells and the presence or absence of crystals. 30 ⁇ L of the MTT solution was dispensed into each well and cultured in a CO 2 incubator for 4 to 6 hours. 150 ⁇ L of the supernatant was removed from the plate so as not to absorb the cells.
  • EC50 was calculated from two points A-High (High OD, High conc.) and B-Low (Low OD, Low conc.) sandwiching the 50% OD value on the absorbance and drug concentration curves.
  • Test Example 3 Efficacy evaluation using a SARS-CoV-2 infected mouse model (confirmation of virus growth inhibitory effect) (1) virus strain SARS-CoV-2 MA-P10 (based on JPN/TY/WK-521 strain, passaged 10 times in mouse lung) (2) Experimental animals BALB/c mice, female, 5 weeks old (3) Evaluation method SARS-CoV-2 MA-P10 was diluted with PBS(-) to 2 ⁇ 10 2 TCID 50 /50 ⁇ L, and 50 ⁇ L of the prepared virus solution was intranasally inoculated to mice. At 24 hours and 36 hours after infection, 50 ⁇ L of the compound of the present invention was intranasally administered to mice, and the lung virus titer was measured at 48 hours after infection.
  • Test Example 4 Efficacy evaluation using SARS-CoV-2 infected mouse model (confirmation of lethality suppressing effect) (1) virus strain SARS-CoV-2 MA-P10 (based on JPN/TY/WK-521 strain, passaged 10 times in mouse lung) (2) Experimental animals BALB/c mice, female, 30-50 weeks old (3) Evaluation method SARS-CoV-2 MA-P10 was diluted with PBS(-) to 2 ⁇ 10 2 TCID 50 /50 ⁇ L, and 50 ⁇ L of the prepared virus solution was intranasally inoculated to mice. At 24 hours after infection (QD) or 24 hours and 36 hours after infection (BID), 50 ⁇ L of the compound of the present invention was intranasally administered to mice.
  • QD 24 hours after infection
  • BID 24 hours and 36 hours after infection
  • the formulation examples shown below are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
  • the compounds of the invention can be administered topically by any conventional route, especially enterally, e.g. orally, e.g. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions or suspensions.
  • it can be administered as a pharmaceutical composition in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in nasal or suppository form.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be prepared by mixing, mixing, It can be manufactured by a granulation or coating method.
  • oral compositions can be tablets, granules, capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients.
  • injectable compositions may be in the form of solutions or suspensions, may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers and the like.
  • the compounds according to the present invention have coronavirus growth inhibitory activity and are considered useful as therapeutic and/or prophylactic agents for diseases or conditions associated with coronavirus.

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Abstract

The present invention provides a compound having a corona virus proliferation inhibition activity, and/or a pharmaceutical composition containing the compound having a corona virus proliferation inhibition activity. A compound represented by (I) (in the formula, R1 represents a hydrogen atom or the like, R2 represents a group or the like represented by formula: -(CR2aR2b)t2-Y2, R2' represents a hydrogen atom or the like, R3 represents a hydrogen atom or the like, R4 represents a substituted or unsubstituted alkyl, R4' represents a hydrogen atom, R5 represents a hydrogen atom, R6 represents a group or the like represented by formula: -(CR6aR6b)t6-Y6, R6' represents a hydrogen atom or the like, R7 represents a hydrogen atom or the like, R8 represents a group represented by formula: -(CR8aR8b)t8-Y8, R8' represents a hydrogen atom, R9 represents a hydrogen atom or the like, R10 represents a substituted or unsubstituted alkyl or the like, R10' represents a hydrogen atom or the like, R11 represents a hydrogen atom or the like, R12 represents a group or the like represented by formula: -(CR12aR12b)t12-Y12, R12' represents a hydrogen atom or the like, R13 represents a substituted or unsubstituted alkyl, R13' represents a hydrogen atom, R14 represents a hydrogen atom, R15 represents a substituted or unsubstituted alkyl or the like, R15' represents a hydrogen atom or the like, R16 represents a hydrogen atom, R17 represents a group represented by formula: -(CR17aR17b)t17-Y17, R17' represents a hydrogen atom, R18 represents a hydrogen atom, R19 represents a substituted or unsubstituted alkyl, R19' represents a hydrogen atom or the like, R20 represents a hydrogen atom, R21 represents a group or the like represented by formula: -(CR21aR21b)t21-Y21, R21' represents a hydrogen atom, R22 represents a hydrogen atom or the like, -L- represents -S- or the like, and X represents a lipid-modifying residue), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

ウイルス増殖阻害活性を有する環状ペプチドCyclic peptide with virus growth inhibitory activity

　本発明は、コロナウイルス増殖阻害活性を示す化合物、および／またはコロナウイルス増殖阻害活性を示す化合物を含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a compound exhibiting coronavirus growth-inhibitory activity and/or a pharmaceutical composition containing a compound exhibiting coronavirus growth-inhibitory activity.

　ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約３０キロベースのゲノムサイズを有し、既知のＲＮＡウイルスでは最大級の一本鎖＋鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属の４つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の２種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）およびベータコロナウイルス属の５種類（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の計７種類が知られている。この内、４種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は風邪の病原体であるが、残りの３種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。 The coronavirus, which belongs to the subfamily Orthocoronavirus subfamily, Coronaviridae, order of the Nidoviridae, has a genome size of about 30 kilobases, and is the largest single-stranded + stranded RNA virus among known RNA viruses. Coronaviruses are classified into four genera: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus, and Deltacoronavirus, and there are two types of coronaviruses that infect humans: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-229E, HCoV -NL63) and five members of the genus Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Of these, four (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43) are pathogens of the common cold, while the remaining three are severe acute respiratory syndrome (SARS) coronaviruses that cause severe pneumonia ( SARS-CoV), Middle East respiratory syndrome (MERS) coronavirus (MERS-CoV) and novel coronavirus (SARS-CoV-2).

　２０１９年１２月に中国武漢で発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は急速に国際社会に蔓延し、２０２０年３月１１日にＷＨＯよりパンデミックが表明された。２０２１年９月１０日時点で確認された感染者数は２．２億人以上、死者数は４６０万人以上に達する（非特許文献１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主な感染経路として飛沫感染、接触感染およびエアロゾル感染が報告されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は３時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている（非特許文献２）。潜伏期間は２～１４日程度であり、発熱（８７．９％）、空咳（６７．７％）、倦怠感（３８．１％）、痰（３３．４％）等の風邪様症状が典型的である（非特許文献３）。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。 The novel coronavirus disease (COVID-19) that broke out in Wuhan, China in December 2019 spread rapidly throughout the international community, and was declared a pandemic by the WHO on March 11, 2020. As of September 10, 2021, the number of confirmed infected people will reach 220 million or more, and the number of deaths will reach 4.6 million or more (Non-Patent Document 1). Droplet infection, contact infection and aerosol infection have been reported as the main infection routes of SARS-CoV-2. (Non-Patent Document 2). The incubation period is about 2 to 14 days, and cold-like symptoms such as fever (87.9%), dry cough (67.7%), malaise (38.1%), and phlegm (33.4%) are typical. (Non-Patent Document 3). In severe cases, respiratory failure due to acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, interstitial pneumonia, etc. occurs. Multiple organ failure such as renal failure and liver failure has also been reported.

　ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬として、既存薬のドラッグリポジショニングが検討されているが、明確な有効性は認められていない。また、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼを阻害する静脈内注射薬レムデシビルが２０２０年５月７日に日本で緊急承認されたが、その有効性や安全性については十分なエビデンスが得られていない。従って、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬の創製は急務である。 Although drug repositioning of existing drugs is being considered as a therapeutic agent for COVID-19, no clear efficacy has been confirmed. In addition, remdesivir, an intravenous drug that inhibits viral RNA polymerase, received emergency approval in Japan on May 7, 2020, but sufficient evidence has not been obtained regarding its efficacy and safety. Therefore, there is an urgent need to create therapeutic agents against COVID-19.

　コロナウイルス表面に発現するスパイク（Ｓ）タンパク質は細胞へのウイルス侵入に必須な分子である。Ｓタンパク質はＳ１およびＳ２領域から構成され、Ｓ１領域は宿主細胞の表面に発現するａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　２（ＡＣＥ２）との結合に必須な領域である。Ｓ２領域にはｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ　２（ＴＭＰＲＳＳ２）、ｆｕｒｉｎおよびｃａｔｈｅｐｓｉｎ等の宿主プロテアーゼによる切断部位が複数存在し、ウイルス膜と細胞膜との融合に必須な領域である。Ｓタンパク質は創薬ターゲット分子の１つとして注目されており、これまでに、Ｓタンパク質をターゲットとした複数の抗体医薬品が米国にて緊急使用許可（ＥＵＡ）を取得している。 The spike (S) protein expressed on the surface of the coronavirus is an essential molecule for virus entry into cells. The S protein is composed of S1 and S2 regions, and the S1 region is an essential region for binding to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expressed on the surface of host cells. The S2 region contains multiple cleavage sites by host proteases such as transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2), furin and cathepsin, and is an essential region for the fusion of the viral membrane and the cell membrane. The S protein is attracting attention as one of drug discovery target molecules, and so far, a plurality of antibody drugs targeting the S protein have obtained Emergency Use Authorization (EUA) in the United States.

　２０２１年３月、ＰｅｐｔｉＡＩＤ社が新型コロナウイルス感染症治療薬として、特殊環状ペプチドであるＰＡ－００１の前臨床試験を開始すると発表したが、その化学構造式については公表されていない。 In March 2021, PeptiAID announced that it would start preclinical trials of PA-001, a special cyclic peptide, as a therapeutic agent for novel coronavirus infections, but its chemical structural formula has not been made public.

ＣＯＶＩＤ－１９　Ｄａｓｈｂｏａｒｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｔ　Ｊｏｈｎｓ　Ｈｏｐｋｉｎｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（https：//coronavirus.jhu.edu/map.html）COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University (https://coronavirus.jhu.edu/map.html) Ｔｈｅ　ＮＥＷ　ＥＮＧＬＡＮＮＤ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ｏｆ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ（２０２０年）、３８２巻、１５６４～１５６７頁The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE (2020), Volume 382, Pages 1564-1567 Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＷＨＯ－Ｃｈｉｎａ　Ｊｏｉｎｔ　Ｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　２０１９　（ＣＯＶＩＤ－１９）（https：//www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf）Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19- final-report.pdf)

　本発明の目的は、コロナウイルス増殖阻害活性を有する化合物を提供することにある。好ましくは、本発明は、抗ウイルス作用、特にコロナウイルスの増殖阻害作用を有する環状ペプチド、および当該環状ペプチドを含有する医薬を提供する。 The object of the present invention is to provide a compound having coronavirus growth inhibitory activity. Preferably, the present invention provides a cyclic peptide having an antiviral effect, particularly a coronavirus growth inhibitory effect, and a medicament containing the cyclic peptide.

　本発明は、以下に関する。
　（１）式（Ｉ）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

（式中、
　Ｒ１は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ２は、水素原子、式：－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｔ２－Ｙ２で示される基、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　Ｒ２’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ３は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ４’は、水素原子であり；
　Ｒ５は、水素原子であり；
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ６－Ｙ６で示される基であり；
　Ｒ６’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ７は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ８は、式：－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｔ８－Ｙ８で示される基であり；
　Ｒ８’は、水素原子であり；
　Ｒ９は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１０は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｔ１０－Ｙ１０で示される基であり；
　Ｒ１０’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１１は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｔ１２－Ｙ１２で示される基であり；
　Ｒ１２’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１３は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１３’は、水素原子であり；
　Ｒ１４は、水素原子であり；
　Ｒ１５は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｔ１５－Ｙ１５で示される基であり；
　Ｒ１５’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１６は、水素原子であり；
　Ｒ１７は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｔ１７－Ｙ１７で示される基であり；
　Ｒ１７’は、水素原子であり；
　Ｒ１８は、水素原子であり；
　Ｒ１９は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１９’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ２０は、水素原子であり；
　Ｒ２１は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｔ２１－Ｙ２１で示される基であり；
　Ｒ２１’は、水素原子であり；
　Ｒ２２は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ｔ２、ｔ６、ｔ８、ｔ１０、ｔ１２、ｔ１５、ｔ１７およびｔ２１は、それぞれ独立して、１～３の整数であり；
　Ｙ２、Ｙ６、Ｙ８、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１５、Ｙ１７およびＹ２１は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　－Ｌ－は、－Ｓ－または－ＳＯ２－であり；
　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、式：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲｂＲｃ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で示される基、または、脂肪修飾残基であり；
　Ｒａは、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｃは、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ｐは、１～３の整数である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（２）脂肪修飾残基が、－Ｚａ－Ｚｂ
（ここで、Ｚａは、１～２００個の原子の鎖からなる基であり、該原子は炭素原子および酸素原子から選択され、ここで該鎖構成原子である炭素原子および酸素原子は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａ１－で示される基および－ＮＲａ１’－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基から選択される１～２０の基で置き換えられてもよく、および、該鎖構成原子の炭素原子は、水素原子で置換され、もしくは－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｕ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕ’’ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕ’’’ＯＨ、－（ＣＨ２）ｕ’’’’ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および、－（ＣＨ２）ｔ２３－Ｙ２３で示される基から選択される１～２０の基で置換されていてもよく、
　Ｒａ１はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　Ｒａ１’はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　ｕはそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’’’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’’’’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　Ｒｄはそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、
　ｔ２３はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　Ｙ２３はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
　Ｚｂは、メチル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイルまたはハロアルキルである、上記項目（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（３）Ｒ１が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）または（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（４）Ｒ２が、水素原子、式：－（ＣＨ２）ｔ２－Ｙ２（ここで、ｔ２は、１または２であり、Ｙ２は、置換基群ａ（置換基群ａ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは、非置換芳香族炭素環式基、非置換芳香族複素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基、または、置換基群ｂ（置換基群ｂ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルであり、
　Ｒ２’が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（５）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成する、上記項目（１）または（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（６）Ｒ３が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（７）Ｒ４が、置換基群ｃ（置換基群ｃ：カルボキシ、ヒドロキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルである、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（８）Ｒ６が、非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ６－Ｙ６（ここで、ｔ６は、１または２であり、Ｙ６は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり、
　Ｒ６’が、水素原子である、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（９）Ｒ７が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１０）Ｒ８が、式：－（ＣＨ２）ｔ８－Ｙ８（ここで、ｔ８は、１または２であり、Ｙ８は、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基である、上記項目（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１１）Ｒ９が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１２）Ｒ１０が、置換基群ｆ（置換基群ｆ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１０－Ｙ１０（ここで、ｔ１０は、１または２であり、Ｙ１０は、置換基群ｇ（置換基群ｇ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり、
　Ｒ１０’が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１３）Ｒ１１が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１４）Ｒ１２は、置換基群ｈ（置換基群ｈ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１２－Ｙ１２（ここで、ｔ１２は、１または２であり、Ｙ１２は、置換基群ｉ（置換基群ｉ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基であり、
　Ｒ１２’は、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１５）Ｒ１３が、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１６）Ｒ１５が、置換基群ｊ（置換基群ｊ：カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１５－Ｙ１５（ここで、ｔ１５は、１または２であり、Ｙ１５は、置換基群ｋ（置換基群ｋ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり、
　Ｒ１５’が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１７）Ｒ１７が、置換基群ｌ（置換基群ｌ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１７－Ｙ１７（ここで、ｔ１７は、１または２であり、Ｙ１７は、置換基群ｍ（置換基群ｍ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基である、上記項目（１）～（１６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１８）Ｒ１９が、置換基群ｎ（置換基群ｎ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルであり、
　Ｒ１９’が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（１９）Ｒ２１が、置換基群ｏ（置換基群ｏ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ２１－Ｙ２１（ここで、ｔ２１は、１または２であり、Ｙ２１は、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基である、上記項目（１）～（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（２０）Ｒ２２が、水素原子、または、非置換アルキルである、上記項目（１）～（１９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（２１）Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または、式（Ｌ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
　ＲＵ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ２は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、ＲＵ１およびＲＵ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＵ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲＵ３ａＲＵ３ｂ）ｔＵ３－ＹＵ３（ここで、ＲＵ３ａおよびＲＵ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；ｔＵ３は、１～３の整数であり；ＹＵ３は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＵ４は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ６は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ７’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ＲＵ７’’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ｔ３ａは、０～８の整数であり；
　ｔ３ｂは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｃは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｄは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｅは、１～２０の整数であり；
　Ａ３１は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ａ３２は、それぞれ独立して、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ｋ４は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される基である、上記項目（１）～（２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（２２）Ｘが、式（Ｌ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
　ＲＵ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、非置換アルキルであり；
　ＲＵ２は、それぞれ独立して、水素原子であり；
または、ＲＵ１およびＲＵ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＵ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群ｑ（置換基群ｑ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、グアニジノ、アセトアミド、スルファニルおよびメチルスルファニル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔＵ３－ＹＵ３（ここで、ｔＵ３は、１または２であり；ＹＵ３は、置換基群ｒ（置換基群ｒ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＵ４は、水素原子であり；
　ＲＵ５は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ＲＵ６は、水素原子であり；
　ＲＵ７’は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ＲＵ７’’は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ｔ３ａは、１～７の整数であり；
　ｔ３ｂは、２～５の整数であり；
　ｔ３ｃは、１～４の整数であり；
　ｔ３ｄは、１～４の整数であり；
　ｔ３ｅは、１～２０の整数であり；
　Ａ３１は、カルバモイルであり；
　Ａ３２は、それぞれ独立して、カルボキシであり；
　Ｋ４は、非置換アルキル）で示される基である、上記項目（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（２３）－Ｌ－が－Ｓ－である、上記項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　（２４）上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
　（２５）上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する、コロナウイルス増殖阻害用組成物。
　（２６）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（２５）記載のコロナウイルス増殖阻害用組成物。
　（２７）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（２５）記載のコロナウイルス増殖阻害用組成物。
　（２８）上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス感染症の予防および／または治療のための、医薬組成物。
　（２９）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防および／または治療のための、上記項目（２８）に記載の医薬組成物。
　（３０）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の予防および／または治療のための、上記項目（２８）に記載の医薬組成物。
　（３１）上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルスの増殖阻害方法。
　（３２）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（３１）に記載の増殖阻害方法。
　（３３）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（３１）に記載の増殖阻害方法。
　（３４）上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス感染症の治療および／または予防方法。
　（３５）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（３４）に記載の予防および／または治療方法。
　（３６）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（３４）に記載の予防および／または治療方法。
　（３７）コロナウイルスの増殖阻害剤を製造するための、上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
　（３８）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（３７）に記載の使用。
　（３９）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（３７）に記載の使用。
　（４０）コロナウイルス感染症の治療および／または予防剤を製造するための、上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
　（４１）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（４０）に記載の使用。
　（４２）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（４０）に記載の使用。
　（４３）コロナウイルスの増殖阻害に使用するための、上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　（４４）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（４３）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　（４５）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（４３）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　（４６）コロナウイルス感染症の治療および／または予防に使用するための、上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　（４７）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（４６）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　（４８）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（４６）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　（４７）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス増殖を阻害するために用いられる、上記項目（２４）～（２７）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（４８）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化抑制のために用いられる、上記項目（２４）～（２７）および（４７）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（４９）吸入剤である、上記項目（２４）～（２７）および（４７）～（４８）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（５０）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞融合を阻害するために用いられる、上記項目（２４）～（２７）および（４７）～（４９）のいずれかに記載の医薬組成物。 The present invention relates to the following.
(1) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
(In the formula,
R 1 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 is a hydrogen atom, a group represented by the formula: —(CR 2a R 2b )t 2 —Y 2 , or substituted or unsubstituted alkyl;
Alternatively, R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms may form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
R 2' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 3 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 4 is substituted or unsubstituted alkyl;
R 4' is a hydrogen atom;
R 5 is a hydrogen atom;
R 6 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —(CR 6a R 6b )t 6 —Y 6 ;
R 6' is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R 7 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 8 is a group represented by the formula: -(CR 8a R 8b )t 8 -Y 8 ;
R 8' is a hydrogen atom;
R 9 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 10 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 10a R 10b )t 10 -Y 10 ;
R 10' is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R 11 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 12 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —(CR 12a R 12b )t 12 —Y 12 ;
R 12' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 13 is substituted or unsubstituted alkyl;
R 13' is a hydrogen atom;
R 14 is a hydrogen atom;
R 15 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —(CR 15a R 15b )t 15 —Y 15 ;
R 15' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 16 is a hydrogen atom;
R 17 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 17a R 17b )t 17 -Y 17 ;
R 17' is a hydrogen atom;
R 18 is a hydrogen atom;
R 19 is substituted or unsubstituted alkyl;
R 19' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 20 is a hydrogen atom;
R 21 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 21a R 21b )t 21 -Y 21 ;
R 21' is a hydrogen atom;
R 22 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2a , R 2b , R 6a , R 6b , R 8a , R 8b , R 10a , R 10b , R 12a , R 12b , R 15a , R 15b , R 17a , R 17b , R 21a and R 21b are each is independently a hydrogen atom, a halogen, or a substituted or unsubstituted alkyl;
t 2 , t 6 , t 8 , t 10 , t 12 , t 15 , t 17 and t 21 are each independently an integer from 1 to 3;
Y 2 , Y 6 , Y 8 , Y 10 , Y 12 , Y 15 , Y 17 and Y 21 each independently represent a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group a cyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
-L- is -S- or -SO 2 -;
X is -C(=O)NH 2 , a group of the formula -C(=O)NR a (CR b R c )pC(=O)NH 2 or a fatty modification residue ;
R a is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R b is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R c is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
p is an integer of 1 to 3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) the fatty modification residue is -Z a -Z b
(Here, Z a is a group consisting of a chain of 1 to 200 atoms, the atoms being selected from carbon atoms and oxygen atoms, wherein the chain-constituting carbon and oxygen atoms are - may be replaced with 1 to 20 groups selected from the group represented by C(=O)-NR a1 - and the group represented by -NR a1' -C(=O)-, and the chain structure A carbon atom of the atom is replaced with a hydrogen atom, or -(CH 2 )uCO 2 H, -(CH 2 )u'C(=O)NH 2 , -(CH 2 )u''NH 2 , -( CH 2 )u''''OH, -(CH 2 )u''''NHC(=O)R d , and 1 to 20 selected from groups represented by -(CH 2 )t 23 -Y 23 may be substituted with a group of
Each R a1 may independently form a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or together with an adjacent carbon atom a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring,
Each R a1′ is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or together with an adjacent carbon atom may form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring,
each u is independently an integer of 0 to 5;
each u' is independently an integer of 0 to 5;
each u'' is independently an integer of 0 to 5;
each u''' is independently an integer of 0 to 5;
each u'''' is independently an integer of 0 to 5;
each R d is independently a substituted or unsubstituted alkyl;
each t 23 is independently an integer from 0 to 5;
Each Y 23 is independently a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted a substituted non-aromatic heterocyclic group,
The compound according to item (1) above, wherein Z b is methyl, carboxy, hydroxy, amino, carbamoyl or haloalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3) The compound according to item (1) or (2) above, wherein R 1 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) R 2 is a hydrogen atom of the formula: —(CH 2 )t 2 —Y 2 (where t 2 is 1 or 2, and Y 2 is substituent group a (substituent group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl), an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents, an unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted aromatic heterocyclic group, or an unsubstituted unsubstituted aromatic carbocyclic group), or alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) or non substituted alkyl;
The compound according to any one of the above items (1) to (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2′ is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(5) The compound according to item (1) or (2) above, wherein R 1 and R 2 together with the attached nitrogen atom and carbon atom form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, or a pharmaceutical product thereof Salt tolerable above.
(6) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (5), wherein R 3 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(7) Items (1) to R 4 are alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group c (substituent group c: carboxy, hydroxy and carbamoyl) (6) The compound according to any one of (6), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(8) R 6 is unsubstituted alkyl or formula: —(CH 2 )t 6 —Y 6 (where t 6 is 1 or 2 and Y 6 is a substituent group d (substituent Group d: an aromatic or unsubstituted aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from hydroxy, carboxy and carbamoyl), an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or unsubstituted aromatic heterocyclic group),
The compound according to any one of the above items (1) to (7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 6' is a hydrogen atom.
(9) The compound according to any one of the above items (1) to (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(10) R 8 is of the formula: -(CH 2 )t 8 -Y 8 (where t 8 is 1 or 2, Y 8 is substituent group e (substituent group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) substituted with one or more substituents selected from aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or unsubstituted aromatic heterocyclic ring The compound according to any one of the above items (1) to (9), which is a group represented by the formula (group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(11) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (10), wherein R 9 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(12) R 10 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 10 -Y 10 (where t 10 is 1 or 2, and Y 10 is one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl); substituted aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or unsubstituted aromatic heterocyclic group),
The compound according to any one of the above items (1) to (11), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 10′ is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(13) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (12), wherein R 11 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(14) R 12 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 12 -Y 12 (where t 12 is 1 or 2 and Y 12 is one or more substituents selected from substituent group i (substituent group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl); a substituted aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group),
The compound according to any one of the above items (1) to (13), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 12' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(15) The compound according to any one of the above items (1) to (14), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 13 is unsubstituted alkyl.
(16) R 15 is an alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino), or the formula:-( CH 2 )t 15 -Y 15 (where t 15 is 1 or 2 and Y 15 is one or more substituents selected from Substituent Group k (Substituent Group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl) an aromatic carbocyclic group substituted with a group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group),
The compound according to any one of the above items (1) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 15' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(17) R 17 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group l (Substituent Group l: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 17 -Y 17 (where t 17 is 1 or 2, and Y 17 is one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (16), which is a substituted aromatic carbocyclic group).
(18) R 19 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group n (substituent group n: carboxy, carbamoyl and hydroxy);
The compound according to any one of the above items (1) to (17), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 19′ is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(19) R 21 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 ) t 21 -Y 21 (where t 21 is 1 or 2, and Y 21 is one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (18), which is a substituted aromatic carbocyclic group).
(20) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (19), wherein R 22 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl.
(21) X is —C(=O)NH 2 or formula (L1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
(In the formula,
each R U1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R U2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
or R U1 and R U2 may each independently, together with the attached nitrogen and carbon atoms, form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
Each R U3 is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a formula: -(C U3a R U3b )t U3 -Y U3 (wherein R U3a and R U3b are each independently , hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl; t U3 is an integer from 1 to 3; Y U3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group);
R U4 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U5 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R U6 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U7′ is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a halogen;
each R U7″ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
t 3a is an integer from 0 to 8;
t 3b is an integer from 1 to 6;
t 3c is an integer from 1 to 6;
t 3d is an integer from 1 to 6;
t 3e is an integer from 1 to 20;
A 31 is carbamoyl or carboxy;
each A 32 is independently carbamoyl or carboxy;
K4 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, carbamoyl, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of the above items (1) to (20).
(22) X is the formula (L1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
(In the formula,
each R U1 is independently a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl;
each R U2 is independently a hydrogen atom;
or R U1 and R U2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
each R U3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t U3 —Y U3 , where t U3 is 1 or 2; Y U3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoyl), or an unsubstituted aromatic heterocyclic group);
R U4 is a hydrogen atom;
each R U5 is independently a hydrogen atom;
R U6 is a hydrogen atom;
each R U7′ is independently a hydrogen atom;
each R U7″ is independently a hydrogen atom;
t 3a is an integer from 1 to 7;
t 3b is an integer from 2 to 5;
t 3c is an integer from 1 to 4;
t 3d is an integer from 1 to 4;
t 3e is an integer from 1 to 20;
A 31 is carbamoyl;
each A 32 is independently carboxy;
The compound according to any one of the above items (1) to (21), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 4 is a group represented by unsubstituted alkyl).
(23) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items (1) to (22) above, wherein -L- is -S-.
(24) A pharmaceutical composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items (1) to (23) above.
(25) A coronavirus growth-inhibiting composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (23).
(26) The composition for inhibiting the growth of coronavirus according to item (25) above, wherein the coronavirus is alphacoronavirus and/or betacoronavirus.
(27) The composition for inhibiting proliferation of coronavirus according to item (25) above, wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
(28) A pharmaceutical composition for preventing and/or treating coronavirus infection, containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items (1) to (23) above.
(29) The pharmaceutical composition according to item (28) above for the prevention and/or treatment of novel coronavirus infection (COVID-19).
(30) The pharmaceutical composition according to item (28) above for the prevention and/or treatment of infections caused by SARS-CoV-2.
(31) A method for inhibiting growth of coronavirus, which comprises administering the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items (1) to (23) above.
(32) The growth inhibition method according to item (31) above, wherein the coronavirus is an alphacoronavirus and/or a betacoronavirus.
(33) The growth inhibition method according to item (31) above, wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
(34) A method for treating and/or preventing coronavirus infection, which comprises administering the compound according to any one of the above items (1) to (23), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(35) The preventive and/or therapeutic method according to item (34) above, wherein the coronavirus infection is novel coronavirus infection (COVID-19).
(36) The preventive and/or therapeutic method according to item (34) above, wherein the coronavirus infection is an infection caused by SARS-CoV-2.
(37) Use of the compound according to any one of the above items (1) to (23) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a coronavirus growth inhibitor.
(38) Use according to item (37) above, wherein the coronavirus is an alphacoronavirus and/or a betacoronavirus.
(39) Use according to item (37) above, wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
(40) Use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (23) for manufacturing a therapeutic and/or prophylactic agent for coronavirus infection.
(41) Use according to item (40) above, wherein the coronavirus infection is novel coronavirus infection (COVID-19).
(42) Use according to item (40) above, wherein the coronavirus infection is an infection caused by SARS-CoV-2.
(43) A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (23) for use in inhibiting the growth of coronavirus.
(44) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item (43), wherein the coronavirus is alphacoronavirus and/or betacoronavirus.
(45) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item (43), wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
(46) A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (23) for use in treating and/or preventing coronavirus infection.
(47) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item (46), wherein the coronavirus infection is novel coronavirus infection (COVID-19).
(48) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to item (46) above, wherein the coronavirus infection is an infection caused by SARS-CoV-2.
(47) The pharmaceutical composition according to any one of items (24) to (27) above, which is used for inhibiting viral replication of SARS-CoV-2.
(48) The pharmaceutical composition according to any one of the above items (24) to (27) and (47), which is used for suppressing aggravation of SARS-CoV-2 infection.
(49) The pharmaceutical composition according to any one of items (24) to (27) and (47) to (48) above, which is an inhalant.
(50) The pharmaceutical composition according to any one of items (24) to (27) and (47) to (49) above, which is used for inhibiting cell fusion of SARS-CoV-2.

　本発明に係る化合物は、コロナウイルス増殖阻害活性を有し、コロナウイルス感染症の治療剤および／または予防剤として有用である。好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の治療剤および／または予防剤として有用である。 The compound according to the present invention has coronavirus growth inhibitory activity and is useful as a therapeutic and/or preventive agent for coronavirus infections. Preferably, it is useful as a therapeutic and/or prophylactic agent for infections caused by SARS-CoV-2.

図１はSARS-CoV-2 MA-P10感染マウス（2×102 TCID50/50μLを接種）について、媒体および本発明化合物１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇを感染２４時間および３６時間後に投与した際の、感染４８時間後の肺内ウイルス力価を示す。縦軸は、肺内ウイルス力価（ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）を示す。横軸は、各投与群を示す。Figure 1 shows SARS-CoV-2 MA-P10 infected mice (inoculated with 2 × 10 2 TCID 50 /50 µL), vehicle and the compound of the present invention 1.5 mg / kg, 0.5 mg / kg, 0.15 mg / kg. Shown are lung virus titers 48 hours post-infection when dosed 24 hours and 36 hours post-infection. The vertical axis indicates the intrapulmonary virus titer (TCID 50 /mL). The horizontal axis indicates each administration group. 図２はSARS-CoV-2 MA-P10感染マウス（2×102 TCID50/50μLを接種）について、媒体および本発明化合物１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇを感染２４時間後(QD)もしくは感染２４時間後および３６時間後(BID)に投与した際の、感染１０日後までの生存率を示す。縦軸は、生存率（％）を示す。横軸は、感染後の日数を示す。Figure 2 shows SARS-CoV-2 MA-P10 infected mice (inoculated with 2 × 10 2 TCID 50 /50 µL), 24 hours after infection (QD ) or 24 hours and 36 hours after infection (BID), the survival rate up to 10 days after infection is shown. The vertical axis indicates survival rate (%). The horizontal axis indicates the number of days after infection. 図３はSARS-CoV-2 MA-P10感染マウス（2×102 TCID50/50μLを接種）について、媒体および本発明化合物１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇを感染２４時間後(QD)もしくは感染２４時間後および３６時間後(BID)に投与した際の、感染１０日後までの体重変動を示す。縦軸は、感染当日の体重を１００％とした場合の体重変動（％）を示す。横軸は、感染後の日数を示す。Figure 3 shows SARS-CoV-2 MA-P10 infected mice (inoculated with 2 × 10 2 TCID 50 /50 µL), 24 hours after infection (QD ) or 24 hours and 36 hours after infection (BID), body weight changes up to 10 days after infection. The vertical axis indicates body weight variation (%) when the body weight on the day of infection is taken as 100%. The horizontal axis indicates the number of days after infection.

　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。 The meaning of each term used in this specification will be explained below. Unless otherwise specified, each term has the same meaning whether it is used alone or in combination with other terms.
The term "consisting of" means having only constituent elements.
The term "comprising" is meant to be open to the elements and does not exclude elements not listed.
Hereinafter, the present invention will be described while showing embodiments. It should be understood that throughout this specification, expressions in the singular also include the concept of the plural unless specifically stated otherwise. Thus, articles in the singular (eg, “a,” “an,” “the,” etc. in the English language) should be understood to include their plural concepts as well, unless specifically stated otherwise.
In addition, it should be understood that the terms used in this specification have the meanings commonly used in the art unless otherwise specified. Thus, unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In case of conflict, the present specification (including definitions) will control.

　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。 "Halogen" includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Fluorine and chlorine atoms are particularly preferred.

　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。 "Alkyl" includes a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably 1 to 4 carbon atoms. do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
Preferred embodiments of "alkyl" include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.

　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エテニル、ｎ－プロペニル、等が挙げられる。 The term “alkenyl” refers to a group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, still more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. straight or branched chain hydrocarbon groups. For example vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl etc.
Preferred embodiments of "alkenyl" include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl. More preferred embodiments include ethenyl, n-propenyl, and the like.

　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
　「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。 The term "alkynyl" refers to a group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. It includes straight chain or branched hydrocarbon groups. Furthermore, it may have a double bond at any position. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, and the like.
Preferred embodiments of "alkynyl" include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl. More preferred embodiments include ethynyl, propynyl and the like.

　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。 An “aromatic carbocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more cyclic aromatic hydrocarbon group. Examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
A preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic group" is phenyl.

　「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。 "Aromatic carbocyclic ring" means a ring derived from the above "aromatic carbocyclic group".

　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。 "Non-aromatic carbocyclic group" means a monocyclic or bicyclic or more ring saturated cyclic hydrocarbon group or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group. The "non-aromatic carbocyclic group" having two or more rings also includes a monocyclic or non-aromatic carbocyclic group having two or more rings condensed with the above "aromatic carbocyclic group".
Furthermore, the “non-aromatic carbocyclic group” also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
The monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like.
The bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group preferably has 8 to 20 carbon atoms, more preferably 8 to 16 carbon atoms. Examples include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.

　「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。 "Non-aromatic carbocyclic ring" means a ring derived from the above "non-aromatic carbocyclic group".

　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
　２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。９員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。１０員芳香族複素環式基としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ピラジノピリダジニル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。 “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more heteroatoms which are the same or different and are arbitrarily selected from O, S and N in the ring. do.
An aromatic heterocyclic group with two or more rings includes a monocyclic or an aromatic heterocyclic group with two or more rings condensed with the ring in the above "aromatic carbocyclic group", and the bond is Either ring may have it.
The monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered. Five-membered aromatic heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like. Examples of 6-membered aromatic heterocyclic groups include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
The bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8- to 10-membered, more preferably 9- or 10-membered. For example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl. Ryl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc. are mentioned. 9-membered aromatic heterocyclic groups include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazo lyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like. Ten-membered aromatic heterocyclic groups include quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, pyrazinopyridazinyl, and the like.
The aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 13- to 15-membered. Examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.

　「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。 "Aromatic heterocyclic ring" means a ring derived from the above "aromatic heterocyclic group".

　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008

　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
　３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１３員、さらに好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。 "Non-aromatic heterocyclic group" means a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic cyclic group having one or more heteroatoms in the ring that are the same or different and arbitrarily selected from O, S and N. means A bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group, the above "aromatic carbocyclic group", "non-aromatic carbocyclic group", and / Or each ring in the "aromatic heterocyclic group" is condensed, furthermore, the ring in the above "aromatic heterocyclic group" is condensed to a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group and the bond may be in any ring.
Furthermore, the “non-aromatic heterocyclic group” also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
The monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
Three-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, thiiranyl, oxiranyl, aziridinyl. Examples of 4-membered non-aromatic heterocyclic groups include oxetanyl and azetidinyl. Five-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, oxathiolanyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydrofuryl, dihydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dioxolanyl, dioxolyl, thiolanyl, and the like. mentioned. 6-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, dioxanyl, thianyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, dihydrooxazinyl, tetrahydropyridazinyl hexahydropyrimidinyl, dioxazinyl, thiinyl, thiazinyl and the like. Seven-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, oxepanyl.
The non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8- to 20-membered, more preferably 8- to 13-membered, still more preferably 8- to 10-membered. Examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like.

　「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。 "Non-aromatic heterocyclic ring" means a ring derived from the above "non-aromatic heterocyclic group".

　「Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって形成する非芳香族複素環」、「Ｒａ１が、隣接する炭素原子と一緒になって形成する非芳香族複素環」および「Ｒａ１’が、隣接する炭素原子と一緒になって形成する非芳香族複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
"Non-aromatic heterocyclic ring formed by R 1 and R 2 together with the attached nitrogen atom and carbon atom", "Non-aromatic heterocyclic ring formed by R a1 together with the adjacent carbon atom ” and “Non-aromatic heterocyclic ring formed by R a1′ together with adjacent carbon atoms” include, for example, the following rings.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009

　「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる。 "Trialkylsilyl" means a group in which the above three "alkyl" are bonded to a silicon atom. The three alkyl groups may be the same or different. Examples include trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like.

　「脂肪修飾残基」とは、アミノ酸残基および／または化学修飾を施した有機残基を含む分子量１～１０００を有する有機化合物の残基を意味する。当該アミノ酸残基は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸が包含される。非天然アミノ酸は市販の非天然アミノ酸および天然アミノ酸から通常行われる方法によって合成できる非天然アミノ酸が包含される。 "Fat-modified residue" means a residue of an organic compound having a molecular weight of 1-1000, including an amino acid residue and/or a chemically modified organic residue. Such amino acid residues include natural amino acids and non-natural amino acids. Non-natural amino acids include commercially available non-natural amino acids and non-natural amino acids that can be synthesized from natural amino acids by conventional methods.

　本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群β、γおよびγ’等についても同様である。 In the present specification, "optionally substituted with substituent group α" means "optionally substituted with one or more groups selected from substituent group α". The same applies to the substituent groups β, γ, γ', and the like.

　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」等の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイルおよび置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル。 "substituted alkyl", "substituted alkenyl", "substituted alkynyl", "substituted alkyloxy", "substituted alkenyloxy", "substituted alkynyloxy", "substituted alkylcarbonyloxy", "substituted alkenylcarbonyloxy", "substituted alkynyl"carbonyloxy","substitutedalkylcarbonyl","substitutedalkenylcarbonyl","substitutedalkynylcarbonyl","substitutedalkyloxycarbonyl","substitutedalkenyloxycarbonyl","substitutedalkynyloxycarbonyl","substitutedalkylsulfanyl"," Substituents such as "substituted alkenylsulfanyl", "substituted alkynylsulfanyl", "substituted alkylsulfinyl", "substituted alkenylsulfinyl", "substituted alkynylsulfinyl", "substituted alkylsulfonyl", "substituted alkenylsulfonyl", "substituted alkynylsulfonyl" Examples include the following Substituent Group A. A carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group A below.
Substituent group A: halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, penta fluorothio, trialkylsilyl,
alkyloxy optionally substituted with substituent group α, alkenyloxy optionally substituted with substituent group α, alkynyloxy optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group α, alkenylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group α, alkynylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group α, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group α , alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α alkenyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkynyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkenyl optionally substituted with substituent group α sulfanyl, alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, alkynylsulfonyl optionally substituted with substituent group α,
amino optionally substituted with substituent group β, imino optionally substituted with substituent group β, carbamoyl optionally substituted with substituent group β and optionally substituted with substituent group β Sulfamoyl.

置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、およびシアノ。 Substituent group α: halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, sulfanyl, and cyano.

置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニルおよび置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル。 Substituent group β: halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl optionally substituted with substituent group α, alkenyl optionally substituted with substituent group α, optionally substituted with substituent group α alkynyl, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α alkenylsulfonyl which may be substituted and alkynylsulfonyl which may be substituted with substituent group α;

置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニル。 Substituent Group γ: Substituent Group α, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl and alkynylcarbonyl.

置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。 Substituent group γ': Substituent group γ and oxo.

　「置換芳香族炭素環式基」および「置換芳香族複素環式基」の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。 The substituents on the ring of the "aromatic carbocyclic ring" and "aromatic heterocyclic ring" of the "substituted aromatic carbocyclic group" and "substituted aromatic heterocyclic group" include the following substituent group B. be done. An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group B below.
Substituent group B: halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, penta fluorothio, trialkylsilyl,
alkyl optionally substituted with substituent group α, alkenyl optionally substituted with substituent group α, alkynyl optionally substituted with substituent group α, optionally substituted with substituent group α alkyloxy, alkenyloxy optionally substituted with substituent group α, alkynyloxy optionally substituted with substituent group α, alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group α, substituent group α alkenylcarbonyloxy optionally substituted with, alkynylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group α, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, even if substituted with substituent group α alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkenyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, substituent alkynyloxycarbonyl optionally substituted with group α, alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group α, substituent group alkylsulfonyl optionally substituted with α, alkenylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, alkynylsulfonyl optionally substituted with substituent group α,
amino optionally substituted with substituent group β, imino optionally substituted with substituent group β, carbamoyl optionally substituted with substituent group β, optionally substituted with substituent group β sulfamoyl,
Aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group γ', aromatic optionally substituted with substituent group γ heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group γ, substituted with substituent group γ' non-aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group γ, aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with substituent group γ', non-aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with substituent group γ', substituent aromatic carbocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic carbocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic optionally substituted with substituent group γ ring carbonyloxy, non-aromatic heterocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ, substituted with substituent group γ' non-aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ', substituent group γ aromatic carbocyclic oxycarbonyl optionally substituted with, non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic oxy which may be substituted with substituent group γ carbonyl, non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ, optionally substituted with substituent group γ' non-aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ, aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ', non-aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ', substituted with substituent group γ optionally substituted aromatic carbocyclic alkyloxy, non-aromatic carbocyclic alkyloxy optionally substituted with substituent group γ′, aromatic heterocyclic alkyloxy optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic alkyloxy optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ, optionally substituted with substituent group γ' good non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl, aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl optionally substituted by substituent group γ, substituted non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl optionally substituted with group γ', aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl optionally substituted with substituent group γ, optionally substituted with substituent group γ' non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl, aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ', substituent group γ aromatic heterocyclic sulfanyl optionally substituted with, non-aromatic heterocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ, substituted non-aromatic carbocyclic sulfinyl optionally substituted with group γ', aromatic heterocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic optionally substituted with substituent group γ' heterocyclic sulfinyl, aromatic carbocyclic sulfonyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic carbocyclic sulfonyl optionally substituted with substituent group γ', optionally substituted with substituent group γ aromatic heterocyclic sulfonyl and non-aromatic heterocyclic sulfonyl optionally substituted with a substituent group γ';

　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって形成する非芳香族複素環」、「Ｒａ１が、隣接する炭素原子と一緒になって形成する非芳香族複素環」および「Ｒａ１’が、隣接する炭素原子と一緒になって形成する非芳香族複素環」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。 "substituted non-aromatic carbocyclic group", "substituted non-aromatic heterocyclic group", "non-aromatic heterocyclic ring formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom and carbon atom to which they are attached" , "non-aromatic heterocyclic ring formed by R a1 together with adjacent carbon atoms" and "non-aromatic heterocyclic ring formed by R a1' together with adjacent carbon atoms" Substituents on the ring of "aromatic carbocyclic ring" and "non-aromatic heterocyclic ring" include the following substituent group C. An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group C below.
Substituent Group C: Substituent Group B and oxo.

　「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」が「オキソ」で置換されている場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている環を意味する。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
When "non-aromatic carbocycle" and "non-aromatic heterocycle" are substituted with "oxo" they mean rings in which two hydrogen atoms on the carbon atoms are substituted as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010

　式（Ｉ）で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
　なお、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ８’、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子である。 Preferred embodiments of each symbol in the compound represented by formula (I) are shown below. As the compound represented by formula (I), all combinations of specific examples shown below are exemplified.
In the compound represented by formula (I), R 4′ , R 5 , R 8′ , R 13′ , R 14 , R 16 , R 17′ , R 18 , R 20 and R 21′ are hydrogen atoms; be.

　Ｒ１は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ａ－１とする）。
　Ｒ１は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ａ－２とする）。
　Ｒ１は、水素原子が挙げられる（以下、Ａ－３とする）。 R 1 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as A-1).
R 1 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as A-2).
R 1 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as A-3).

　Ｒ２は、水素原子、式：－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｔ２－Ｙ２（ここで、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｂ－１とする）。
　Ｒ２は、水素原子、式：－（ＣＨ２）ｔ２－Ｙ２（ここで、ｔ２は、１または２であり、Ｙ２は、置換基群ａ（置換基群ａ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換芳香族複素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基、または、置換基群ｂ（置換基群ｂ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｂ－２とする）。
　Ｒ２は、水素原子、式：－（ＣＨ２）－Ｙ２（ここで、Ｙ２は、置換基群ａ（置換基群ａ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換芳香族複素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基、または、置換基群ｂ（置換基群ｂ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｂ－３とする）。
　Ｒ２は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ２（ここで、Ｙ２は、置換基群ａ（置換基群ａ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換芳香族複素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｂ－４とする）。
　Ｒ２は、置換基群ｂ（置換基群ｂ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｂ－５とする）。
　Ｒ２は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ２（ここで、Ｙ２は、置換基群ａ（置換基群ａ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｂ－６とする）。
　Ｒ２は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ２（ここで、Ｙ２は、非置換芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｂ－７とする）。 R 2 is a hydrogen atom, a group represented by the formula: —(CR 2a R 2b )t 2 —Y 2 (where each symbol has the same meaning as in item (1) above), or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as B-1).
R 2 is a hydrogen atom of the formula: -(CH 2 )t 2 -Y 2 (where t 2 is 1 or 2, Y 2 is a substituent group a (substituent group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) substituted with one or more substituents, an aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted aromatic heterocyclic group, or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring formula group), or alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino). (hereinafter referred to as B-2).
R 2 is a hydrogen atom of the formula: —(CH 2 )—Y 2 (wherein Y 2 is one or more substituents selected from Substituent Group a (Substituent Group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) substituted aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, unsubstituted aromatic heterocyclic group, or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group), or a substituent Examples include alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter referred to as B-3).
R 2 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 2 (wherein Y 2 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group a (Substituent Group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter, B- 4).
R 2 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter referred to as B- 5).
R 2 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 2 (wherein Y 2 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group a (Substituent Group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as B-6).
R 2 includes a group represented by the formula: -(CH 2 )-Y 2 (wherein Y 2 is an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as B-7).

　Ｒ２’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｃ－１とする）。
　Ｒ２’は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｃ－２とする）。
　Ｒ２’は、水素原子が挙げられる（以下、Ｃ－３とする）。
　Ｒ２’は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｃ－４とする）。 R 2′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-1).
R 2′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-2).
R 2′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as C-3).
R 2′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-4).

　Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、Ｄ－１とする）。
　Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、Ｄ－２とする）。
　Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の５員非芳香族複素環を形成する（以下、Ｄ－３とする）。
　Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換の５員非芳香族複素環を形成する（以下、Ｄ－４とする）。 R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-1).
R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form an unsubstituted, non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-2).
R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form a substituted or unsubstituted 5-membered non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-3).
R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form an unsubstituted 5-membered non-aromatic heterocyclic ring (hereinafter referred to as D-4).

　Ｒ３は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｅ－１とする）。
　Ｒ３は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｅ－２とする）。
　Ｒ３は、水素原子が挙げられる（以下、Ｅ－３とする）。
　Ｒ３は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｅ－４とする）。 R 3 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as E-1).
R 3 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as E-2).
R 3 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as E-3).
R 3 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as E-4).

　Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｆ－１とする）。
　Ｒ４は、置換基群ｃ（置換基群ｃ：カルボキシ、ヒドロキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｆ－２とする）。
　Ｒ４は、置換基群ｃ（置換基群ｃ：カルボキシ、ヒドロキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｆ－３とする）。
　Ｒ４は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｆ－４とする）。 R 4 includes substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as F-1).
R 4 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group c (substituent group c: carboxy, hydroxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as F-2). .
R 4 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group c (substituent group c: carboxy, hydroxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as F-3).
R 4 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as F-4).

　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ６－Ｙ６（ここで、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基が挙げられる（以下、Ｇ－１とする）。
　Ｒ６は、非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ６－Ｙ６（ここで、ｔ６は、１または２であり、Ｙ６は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｇ－２とする）。
　Ｒ６は、非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）－Ｙ６（ここで、Ｙ６は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｇ－３とする）。
　Ｒ６は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｇ－４とする）。
　Ｒ６は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ６（ここで、Ｙ６は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｇ－５とする）。
　Ｒ６は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ６（ここで、Ｙ６は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｇ－６とする）。
　Ｒ６は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ６（ここで、Ｙ６は、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｇ－７とする）。
　Ｒ６は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ６（ここで、Ｙ６は、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｇ－８とする）。 R 6 is a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 6a R 6b )t 6 —Y 6 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as G-1).
R 6 is unsubstituted alkyl or formula: -(CH 2 )t 6 -Y 6 (where t 6 is 1 or 2 and Y 6 is substituent group d (substituent group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl), an aromatic or unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as G-2).
R 6 is unsubstituted alkyl, or formula: —(CH 2 )—Y 6 (wherein Y 6 is one or more selected from substituent group d (substituent group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl) An aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic carbocyclic group substituted with a substituent of, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as G-3).
R 6 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as G-4).
R 6 is the formula: —(CH 2 )—Y 6 (wherein Y 6 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group d (Substituent Group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as G- 5).
R 6 is the formula: —(CH 2 )—Y 6 (wherein Y 6 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group d (Substituent Group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as G-6).
R 6 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 6 (here, Y 6 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as G-7).
R 6 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 6 (here, Y 6 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as G-8).

　Ｒ６’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｈ－１とする）。
　Ｒ６’は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｈ－２とする）。
　Ｒ６’は、水素原子が挙げられる（以下、Ｈ－３とする）。
　Ｒ６’は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｈ－４とする）。 R 6' includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as H-1).
R 6' includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as H-2).
R 6' includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as H-3).
R 6′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as H-4).

　Ｒ７は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｉ－１とする）。
　Ｒ７は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｉ－２とする）。
　Ｒ７は、水素原子が挙げられる（以下、Ｉ－３とする）。
　Ｒ７は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｉ－４とする）。 R 7 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as I-1).
R7 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as I-2).
R 7 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as I-3).
R 7 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as I-4).

　Ｒ８は、式：－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｔ８－Ｙ８（ここで、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基が挙げられる（以下、Ｊ－１とする）。
　Ｒ８は、式：－（ＣＨ２）ｔ８－Ｙ８（ここで、ｔ８は、１または２であり、Ｙ８は、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｊ－２とする）。
　Ｒ８は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ８（ここで、Ｙ８は、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｊ－３とする）。
　Ｒ８は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ８（ここで、Ｙ８は、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｊ－４とする）。
　Ｒ８は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ８（ここで、Ｙ８は、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｊ－５とする）。
　Ｒ８は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ８（ここで、Ｙ８は、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｊ－６とする）。 Examples of R 8 include groups represented by the formula: -(CR 8a R 8b )t 8 -Y 8 (where each symbol has the same meaning as in item (1) above) (hereinafter referred to as J-1).
R 8 is of the formula: -(CH 2 )t 8 -Y 8 (where t 8 is 1 or 2 and Y 8 is Substituent Group e (Substituent Group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) an aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as J-2).
R 8 has the formula: —(CH 2 )—Y 8 (wherein Y 8 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group e (Substituent Group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter, J- 3).
R 8 has the formula: —(CH 2 )—Y 8 (wherein Y 8 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group e (Substituent Group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as J-4).
R 8 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 8 (wherein Y 8 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as J-5).
R 8 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 8 (here, Y 8 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as J-6).

　Ｒ９は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｋ－１とする）。
　Ｒ９は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｋ－２とする）。
　Ｒ９は、水素原子が挙げられる（以下、Ｋ－３とする）。
　Ｒ９は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｋ－４とする）。 R 9 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as K-1).
R 9 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as K-2).
R 9 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as K-3).
R 9 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as K-4).

　Ｒ１０は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｔ１０－Ｙ１０（ここで、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基が挙げられる（以下、Ｌ－１とする）。
　Ｒ１０は、置換基群ｆ（置換基群ｆ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１０－Ｙ１０（ここで、ｔ１０は、１または２であり、Ｙ１０は、置換基群ｇ（置換基群ｇ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｌ－２とする）。
　Ｒ１０は、置換基群ｆ（置換基群ｆ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、置換基群ｇ（置換基群ｇ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｌ－３とする）。
　Ｒ１０は、置換基群ｆ（置換基群ｆ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｌ－４とする）。
　Ｒ１０は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、置換基群ｇ（置換基群ｇ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｌ－５とする）。
　Ｒ１０は、置換基群ｆ（置換基群ｆ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｌ－６とする）。
　Ｒ１０は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｌ－７とする）。
　Ｒ１０は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、置換基群ｇ（置換基群ｇ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｌ－８とする）。
　Ｒ１０は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｌ－９とする）。
　Ｒ１０は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｌ－１０とする）。 R 10 is a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 10a R 10b )t 10 —Y 10 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as L-1).
R 10 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 10 —Y 10 (where t 10 is 1 or 2 and Y 10 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter, L-2 ).
R 10 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )—Y 10 (here, Y 10 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group g (substituent group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbon (hereinafter referred to as L-3).
R 10 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as L-4) .
R 10 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (wherein Y 10 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl); (Hereinafter, L- 5).
R 10 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as L-6).
R 10 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as L-7).
R 10 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (wherein Y 10 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or an unsubstituted aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as L-8).
R 10 includes a group represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (here, Y 10 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as L-9).
R 10 includes a group represented by the formula: —(CH 2 )—Y 10 (here, Y 10 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as L-10).

　Ｒ１０’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｍ－１とする）。
　Ｒ１０’は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｍ－２とする）。
　Ｒ１０’は、水素原子が挙げられる（Ｍ－３とする）。
　Ｒ１０’は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｍ－４とする）。 R 10′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as M-1).
R 10′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as M-2).
R 10′ includes a hydrogen atom (referred to as M-3).
R 10′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as M-4).

　Ｒ１１は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｎ－１とする）。
　Ｒ１１は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｎ－２とする）。
　Ｒ１１は、水素原子が挙げられる（以下、Ｎ－３とする）。
　Ｒ１１は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｎ－４とする）。 R 11 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as N-1).
R 11 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as N-2).
R 11 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as N-3).
R 11 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as N-4).

　Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｔ１２－Ｙ１２（ここで、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基が挙げられる（以下、Ｏ－１とする）。
　Ｒ１２は、置換基群ｈ（置換基群ｈ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１２－Ｙ１２（ここで、ｔ１２は、１または２であり、Ｙ１２は、置換基群ｉ（置換基群ｉ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｏ－２とする）。
　Ｒ１２は、置換基群ｈ（置換基群ｈ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１２（ここで、Ｙ１２は、置換基群ｉ（置換基群ｉ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｏ－３とする）。
　Ｒ１２は、置換基群ｈ（置換基群ｈ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｏ－４とする）。
　Ｒ１２は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１２（ここで、Ｙ１２は、置換基群ｉ（置換基群ｉ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｏ－５とする）。
　Ｒ１２は、置換基群ｈ（置換基群ｈ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｏ－６とする）。
　Ｒ１２は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｏ－７とする）。
　Ｒ１２は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１２（ここで、Ｙ１２は、置換基群ｉ（置換基群ｉ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｏ－８とする）。
　Ｒ１２は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１２（ここで、Ｙ１２は、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｏ－９とする）。 R 12 includes a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 12a R 12b )t 12 —Y 12 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as O-1).
R 12 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 12 —Y 12 (where t 12 is 1 or 2 and Y 12 is substituted with one or more substituents selected from substituent group i (substituent group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as O-2).
R 12 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: -(CH 2 )-Y 12 (here, Y 12 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group i (substituent group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic carbon cyclic group or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as O-3).
R 12 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as O-4) .
R 12 is of the formula: —(CH 2 )—Y 12 (wherein Y 12 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group i (Substituent Group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as O-5).
R 12 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as O-6).
R 12 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as O-7).
R 12 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 12 (wherein Y 12 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group i (Substituent Group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) (hereinafter referred to as O-8).
R 12 includes a group represented by the formula: --(CH 2 )--Y 12 (wherein Y 12 is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as O-9).

　Ｒ１２’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｐ－１とする）。
　Ｒ１２’は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｐ－２とする）。
　Ｒ１２’は、水素原子が挙げられる（以下、Ｐ－３とする）。
　Ｒ１２’は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｐ－４とする）。 R 12' includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as P-1).
R 12' includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as P-2).
R 12′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as P-3).
R 12′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as P-4).

　Ｒ１３は、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｑ－１とする）。
　Ｒ１３は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｑ－２とする）。 R 13 includes substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as Q-1).
R 13 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as Q-2).

　Ｒ１５は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｔ１５－Ｙ１５（ここで、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基が挙げられる（以下、Ｒ－１とする）。
　Ｒ１５は、置換基群ｊ（置換基群ｊ：カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１５－Ｙ１５（ここで、ｔ１５は、１または２であり、Ｙ１５は、置換基群ｋ（置換基群ｋ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｒ－２とする）。
　Ｒ１５は、置換基群ｊ（置換基群ｊ：カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１５（ここで、Ｙ１５は、置換基群ｋ（置換基群ｋ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｒ－３とする）。
　Ｒ１５は、置換基群ｊ（置換基群ｊ：カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｒ－４とする）。
　Ｒ１５は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１５（ここで、Ｙ１５は、置換基群ｋ（置換基群ｋ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｒ－５とする）。
　Ｒ１５は、置換基群ｊ（置換基群ｊ：カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｒ－６とする）。
　Ｒ１５は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｒ－７とする）。
　Ｒ１５は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１５（ここで、Ｙ１５は、置換基群ｋ（置換基群ｋ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｒ－８とする）。
　Ｒ１５は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１５（ここで、Ｙ１５は、非置換芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｒ－９とする）。 R 15 includes a substituted or unsubstituted alkyl, or a group represented by the formula: —(CR 15a R 15b )t 15 —Y 15 (wherein each symbol has the same meaning as in item (1) above) ( hereinafter referred to as R-1).
R 15 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino), or formula: —(CH 2 ) t 15 -Y 15 (where t 15 is 1 or 2 and Y 15 is substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl) or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-2).
R 15 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino), or formula: —(CH 2 ) —Y 15 (where Y 15 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl), or non- substituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-3).
R 15 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter R-4 and do).
R 15 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 15 (wherein Y 15 is substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl); or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-5).
R 15 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) (hereinafter referred to as R-6).
R 15 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as R-7).
R 15 is represented by the formula: —(CH 2 )—Y 15 (wherein Y 15 is substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl); aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as R-8).
R 15 includes a group represented by the formula: —(CH 2 )—Y 15 (here, Y 15 is an unsubstituted aromatic heterocyclic group) (hereinafter referred to as R-9).

　Ｒ１５’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｓ－１とする）。
　Ｒ１５’は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｓ－２とする）。
　Ｒ１５’は、水素原子が挙げられる（以下、Ｓ－３とする）。
　Ｒ１５’は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｓ－４とする）。 R 15′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as S-1).
R 15′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as S-2).
R 15′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as S-3).
R 15′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as S-4).

　Ｒ１７は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｔ１７－Ｙ１７で示される基が挙げられる（以下、Ｔ－１とする）。
　Ｒ１７は、置換基群ｌ（置換基群ｌ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１７－Ｙ１７（ここで、ｔ１７は、１または２であり、Ｙ１７は、置換基群ｍ（置換基群ｍ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｔ－２とする）。
　Ｒ１７は、置換基群ｌ（置換基群ｌ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１７（ここで、Ｙ１７は、置換基群ｍ（置換基群ｍ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｔ－３とする）。
　Ｒ１７は、置換基群ｌ（置換基群ｌ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｔ－４とする）。
　Ｒ１７は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ１７（ここで、Ｙ１７は、置換基群ｍ（置換基群ｍ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｔ－５とする）。
　Ｒ１７は、置換基群ｌ（置換基群ｌ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｔ－６とする）。
　Ｒ１７は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｔ－７とする）。 R 17 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 17a R 17b )t 17 -Y 17 (hereinafter referred to as T-1).
R 17 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 17 -Y 17 (where t 17 is 1 or 2 and Y 17 is substituted with one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as T-2).
R 17 is an alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )—Y 17 (here, Y 17 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl)) (hereinafter referred to as T-3).
R 17 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as T-4). .
R 17 has the formula: —(CH 2 )—Y 17 (wherein Y 17 is substituted with one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl); aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as T-5).
R 17 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group 1 (Substituent Group 1: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as T-6).
R 17 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as T-7).

　Ｒ１９は、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｕ－１とする）。
　Ｒ１９は、置換基群ｎ（置換基群ｎ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｕ－２とする）。
　Ｒ１９は、置換基群ｎ（置換基群ｎ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｕ－３とする）。
　Ｒ１９は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｕ－４とする）。 R 19 includes substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as U-1).
R 19 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group n (substituent group n: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as U-2) .
R 19 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group n (substituent group n: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as U-3).
R 19 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as U-4).

　Ｒ１９’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｖ－１とする）。
　Ｒ１９’は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｖ－２とする）。
　Ｒ１９’は、水素原子が挙げられる（以下、Ｖ－３とする）。
　Ｒ１９’は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｖ－４とする）。 R 19′ includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as V-1).
R 19′ includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as V-2).
R 19′ includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as V-3).
R 19′ includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as V-4).

　Ｒ２１は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｔ２１－Ｙ２１で示される基が挙げられる（以下、Ｗ－１とする）。
　Ｒ２１は、置換基群ｏ（置換基群ｏ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ２１－Ｙ２１（ここで、ｔ２１は、１または２であり、Ｙ２１は、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｗ－２とする）。
　Ｒ２１は、置換基群ｏ（置換基群ｏ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）－Ｙ２１（ここで、Ｙ２１は、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｗ－３とする）。
　Ｒ２１は、置換基群ｏ（置換基群ｏ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｗ－４とする）。
　Ｒ２１は、式：－（ＣＨ２）－Ｙ２１（ここで、Ｙ２１は、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｗ－５とする）。
　Ｒ２１は、置換基群ｏ（置換基群ｏ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｗ－６とする）。
　Ｒ２１は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｗ－７とする）。 R 21 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 21a R 21b )t 21 -Y 21 (hereinafter referred to as W-1).
R 21 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 21 —Y 21 (where t 21 is 1 or 2 and Y 21 is substituted with one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as W-2).
R 21 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )—Y 21 (here, Y 21 is an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl)) (hereinafter referred to as W-3).
R 21 includes alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as W-4) .
R 21 is substituted with one or more substituents selected from the formula: —(CH 2 )—Y 21 (wherein Y 21 is substituted with one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group) (hereinafter referred to as W-5).
R 21 includes alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy) (hereinafter referred to as W-6).
R 21 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as W-7).

　Ｒ２２は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｘ－１とする）。
　Ｒ２２は、水素原子、または、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｘ－２とする）。
　Ｒ２２は、水素原子が挙げられる（以下、Ｘ－３とする）。
　Ｒ２２は、非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｘ－４とする）。 R 22 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as X-1).
R 22 includes a hydrogen atom or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as X-2).
R 22 includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as X-3).
R 22 includes unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as X-4).

　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または、式（Ｌ１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011

（式中、
　ＲＵ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ２は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、ＲＵ１およびＲＵ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＵ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲＵ３ａＲＵ３ｂ）ｔＵ３－ＹＵ３（ここで、ＲＵ３ａおよびＲＵ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；ｔＵ３は、１～３の整数であり；ＹＵ３は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＵ４は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ６は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ７’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ＲＵ７’’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ｔ３ａは、０～８の整数であり；
　ｔ３ｂは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｃは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｄは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｅは、１～２０の整数であり；
　Ａ３１は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ａ３２は、それぞれ独立して、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ｋ４は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｙ－１とする）。 X is -C(=O)NH 2 or formula (L1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(In the formula,
each R U1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R U2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
or R U1 and R U2 may each independently, together with the attached nitrogen and carbon atoms, form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
Each R U3 is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a formula: -(C U3a R U3b )t U3 -Y U3 (wherein R U3a and R U3b are each independently , hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl; t U3 is an integer from 1 to 3; Y U3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group);
R U4 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U5 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R U6 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U7′ is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a halogen;
each R U7″ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
t 3a is an integer from 0 to 8;
t 3b is an integer from 1 to 6;
t 3c is an integer from 1 to 6;
t 3d is an integer from 1 to 6;
t 3e is an integer from 1 to 20;
A 31 is carbamoyl or carboxy;
each A 32 is independently carbamoyl or carboxy;
K4 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, carbamoyl, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ) (hereinafter referred to as Y-1).

　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２が挙げられる（以下、Ｙ－２とする）。 X includes —C(═O)NH 2 (hereinafter referred to as Y-2).

　Ｘは、式（Ｌ１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012

（式中、
　ＲＵ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、非置換アルキルであり；
　ＲＵ２は、それぞれ独立して、水素原子であり；
または、ＲＵ１およびＲＵ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＵ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群ｑ（置換基群ｑ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、グアニジノ、アセトアミド、スルファニルおよびメチルスルファニル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔＵ３－ＹＵ３（ここで、ｔＵ３は、１または２であり；ＹＵ３は、置換基群ｒ（置換基群ｒ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＵ４は、水素原子であり；
　ＲＵ５は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ＲＵ６は、水素原子であり；
　ＲＵ７’は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ＲＵ７’’は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ｔ３ａは、１～７の整数であり；
　ｔ３ｂは、２～５の整数であり；
　ｔ３ｃは、１～４の整数であり；
　ｔ３ｄは、１～４の整数であり；
　ｔ３ｅは、１～２０の整数であり；
　Ａ３１は、カルバモイルまたはカルボキシであり；
　Ａ３２は、それぞれ独立して、カルボキシであり；
　Ｋ４は、非置換アルキルまたはカルボキシ）で示される基が挙げられる（以下、Ｙ－３とする）。 X is the formula (L1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(In the formula,
each R U1 is independently a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl;
each R U2 is independently a hydrogen atom;
or R U1 and R U2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
each R U3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t U3 —Y U3 , where t U3 is 1 or 2; Y U3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoyl), or an unsubstituted aromatic heterocyclic group);
R U4 is a hydrogen atom;
each R U5 is independently a hydrogen atom;
R U6 is a hydrogen atom;
each R U7′ is independently a hydrogen atom;
each R U7″ is independently a hydrogen atom;
t 3a is an integer from 1 to 7;
t 3b is an integer from 2 to 5;
t 3c is an integer from 1 to 4;
t 3d is an integer from 1 to 4;
t 3e is an integer from 1 to 20;
A 31 is carbamoyl or carboxy;
each A 32 is independently carboxy;
K 4 includes groups represented by unsubstituted alkyl or carboxy) (hereinafter referred to as Y-3).

　Ｘは、式（Ｌ１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013

（式中、
　ＲＵ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ２は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、ＲＵ１およびＲＵ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＵ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群ｑ（置換基群ｑ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、グアニジノ、アセトアミド、スルファニルおよびメチルスルファニル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔＵ３－ＹＵ３（ここで、ｔＵ３は、１または２であり；ＹＵ３は、置換基群ｒ（置換基群ｒ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＵ４は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ６は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ７’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ＲＵ７’’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ｔ３ａは、０～８の整数であり；
　ｔ３ｂは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｃは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｄは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｅは、１～２０の整数であり；
　Ａ３１は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ａ３２は、それぞれ独立して、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ｋ４は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｙ－４とする）。 X is the formula (L1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(In the formula,
each R U1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R U2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
or R U1 and R U2 may each independently, together with the attached nitrogen and carbon atoms, form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
each R U3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t U3 —Y U3 , where t U3 is 1 or 2; Y U3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoyl), or an unsubstituted aromatic heterocyclic group);
R U4 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U5 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R U6 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U7′ is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a halogen;
each R U7″ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
t 3a is an integer from 0 to 8;
t 3b is an integer from 1 to 6;
t 3c is an integer from 1 to 6;
t 3d is an integer from 1 to 6;
t 3e is an integer from 1 to 20;
A 31 is carbamoyl or carboxy;
each A 32 is independently carbamoyl or carboxy;
K 4 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, carbamoyl, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ) (hereinafter referred to as Y-4).

　Ｘは、式（Ｌ２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014

（式中、
　ＲＶ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＶ２は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、ＲＶ１およびＲＶ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＶ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群ｑ（置換基群ｑ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、グアニジノ、アセトアミド、スルファニルおよびメチルスルファニル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔＶ３－ＹＶ３（ここで、ｔＶ３は、１または２であり；ＹＶ３は、置換基群ｒ（置換基群ｒ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＶ４は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＶ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＶ６は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＶ７は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＶ８’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ＲＶ８’’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ｔ４ａは、０～４の整数であり；
　ｔ４ｂは、１～６の整数であり；
　ｔ４ｃは、１～６の整数であり；
　ｔ４ｄは、０～１０の整数であり；
　ｔ４ｅは、１～６の整数であり；
　ｔ４ｆは、１～２０の整数であり；
　Ａ４１は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ａ４２は、それぞれ独立して、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ａ４３は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ｋ５は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｙ－５とする）。 X is of formula (L2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(In the formula,
each R V1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R V2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
or R V1 and R V2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
R V3 is each independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t V3 —Y V3 (where t V3 is 1 or 2; Y V3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoyl), or an unsubstituted aromatic heterocyclic group);
each R V4 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R V5 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R V6 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R V7 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R V8′ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
each R V8″ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
t 4a is an integer from 0 to 4;
t 4b is an integer from 1 to 6;
t 4c is an integer from 1 to 6;
t 4d is an integer from 0 to 10;
t 4e is an integer from 1 to 6;
t 4f is an integer from 1 to 20;
A 41 is carbamoyl or carboxy;
each A 42 is independently carbamoyl or carboxy;
A 43 is carbamoyl or carboxy;
K5 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, carbamoyl, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ) (hereinafter referred to as Y-5).

　Ｘは、式（Ｌ３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015

　ＲＰ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＰ２は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＰ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群ｑ（置換基群ｑ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、グアニジノ、アセトアミド、スルファニルおよびメチルスルファニル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔＰ３－ＹＰ３（ここで、ｔＰ３は、１または２であり；ＹＰ３は、置換基群ｒ（置換基群ｒ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＰ４は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＰ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＰ６は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＰ７は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＰ８’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ＲＰ８’’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ｔ１ａは、０～４の整数であり；
　ｔ１ｂは、１～２０の整数であり；
　ｔ１ｃは、１～４の整数であり；
　ｔ１ｄは、１～３の整数であり；
　ｔ１ｅは、１～６の整数であり；
　ｔ１ｆは、１～４の整数であり；
　ｔ１ｇは、１～２０の整数であり；
　Ａ１１は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ａ１２は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ｋ２は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｙ－６とする）。 X is the formula (L3):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
each R P1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R P2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
or R P1 and R P2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
R P3 is each independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or an alkyl of the formula: —(CH 2 )t P3 —Y P3 where t P3 is 1 or 2; Y P3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoyl), or an unsubstituted aromatic heterocyclic group);
each R P4 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R P5 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R P6 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R P7 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R P8′ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
each R P8″ is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a halogen;
t 1a is an integer from 0 to 4;
t 1b is an integer from 1 to 20;
t lc is an integer from 1 to 4;
t 1d is an integer from 1 to 3;
t 1e is an integer from 1 to 6;
t 1f is an integer from 1 to 4;
t 1g is an integer from 1 to 20;
A 11 is carbamoyl or carboxy;
A 12 is carbamoyl or carboxy;
K2 is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, carbamoyl, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ) (hereinafter referred to as Y-6).

　Ｘは、式（Ｌ４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016

（式中、
　ＲＸ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＸ２は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＸ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群ｑ（置換基群ｑ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、グアニジノ、アセトアミド、スルファニルおよびメチルスルファニル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔＸ３－ＹＸ３（ここで、ｔＸ３は、１または２であり；ＹＸ３は、置換基群ｒ（置換基群ｒ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＸ４は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＸ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＸ６’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ＲＸ６’’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ｔ６ａは、０～４の整数であり；
　ｔ６ｂは、１～６の整数であり；
　ｔ６ｃは、１～２０の整数であり；
　Ａ６１は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ｋ７は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される基が挙げられる（以下、Ｙ－７とする）。 X is the formula (L4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(In the formula,
each R X1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R X2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
or R X1 and R X2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
each R X3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t X3 —Y X3 , where t X3 is 1 or 2; Y X3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoyl), or an unsubstituted aromatic heterocyclic group);
each R X4 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R X5 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R X6' is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
each R X6″ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
t 6a is an integer from 0 to 4;
t 6b is an integer from 1 to 6;
t 6c is an integer from 1 to 20;
A 61 is carbamoyl or carboxy;
K 7 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, carbamoyl, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ) (hereinafter referred to as Y-7).

　－Ｌ－は、－Ｓ－または－ＳＯ２－が挙げられる（以下、Ｚ－１とする）。
　－Ｌ－は、－Ｓ－が挙げられる（以下、Ｚ－２とする）。 -L- includes -S- or -SO 2 - (hereinafter referred to as Z-1).
-L- includes -S- (hereinafter referred to as Z-2).

　式（Ｉ）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017

で示される化合物における実施形態として、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。 Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Examples of embodiments of the compound represented by are the following combinations.

（ａ１）
　Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ８’、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子であり、
　Ｒ１は、（Ａ－３）であり；
　Ｒ２は、（Ｂ－７）であり；
　Ｒ２’は、（Ｃ－３）であり；
　Ｒ３は、（Ｅ－３）であり；
　Ｒ４は、（Ｆ－４）であり；
　Ｒ６は、（Ｇ－８）であり；
　Ｒ６’は、（Ｈ－３）であり；
　Ｒ７は、（Ｉ－３）であり；
　Ｒ８は、（Ｊ－６）であり；
　Ｒ９は、（Ｋ－３）であり；
　Ｒ１０は、（Ｌ－７）であり；
　Ｒ１０’は、（Ｍ－３）であり；
　Ｒ１１は、（Ｎ－３）であり；
　Ｒ１２は、（Ｏ－８）であり；
　Ｒ１２’は、（Ｐ－３）であり；
　Ｒ１３は、（Ｑ－２）であり；
　Ｒ１５は、（Ｒ－６）であり；
　Ｒ１５’は、（Ｓ－３）であり；
　Ｒ１７は、（Ｔ－５）であり；
　Ｒ１９は、（Ｕ－４）であり；
　Ｒ１９’は、（Ｖ－３）であり；
　Ｒ２１は、（Ｗ－５）であり；
　Ｒ２２は、（Ｘ－３）であり；
　Ｘは、（Ｙ－４）であり；
　－Ｌ－は、（Ｚ－２）である。 (a1)
R 4′ , R 5 , R 8′ , R 13′ , R 14 , R 16 , R 17′ , R 18 , R 20 and R 21′ are hydrogen atoms;
R 1 is (A-3);
R 2 is (B-7);
R 2' is (C-3);
R 3 is (E-3);
R 4 is (F-4);
R 6 is (G-8);
R 6' is (H-3);
R 7 is (I-3);
R 8 is (J-6);
R 9 is (K-3);
R 10 is (L-7);
R 10' is (M-3);
R 11 is (N-3);
R 12 is (O-8);
R 12' is (P-3);
R 13 is (Q-2);
R 15 is (R-6);
R 15' is (S-3);
R 17 is (T-5);
R 19 is (U-4);
R 19' is (V-3);
R 21 is (W-5);
R 22 is (X-3);
X is (Y-4);
-L- is (Z-2).

　式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。 The compounds of formula (I) are not limited to any particular isomer, but include all possible isomers (e.g. keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers , rotamers, etc.), racemates or mixtures thereof.

　式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。 One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the compounds of Formula (I) may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively. Examples of such isotopes include 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O , 31 P, 32 P, 35 S, 18 F , 123 I and Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included, as is 36 Cl. The compounds of formula (I) also include such isotopically substituted compounds. The isotopically substituted compounds are also useful as pharmaceuticals and include all radiolabeled compounds of formula (I). A "radiolabeling method" for producing the "radiolabel" is also encompassed by the present invention, and the "radiolabel" is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolic pharmacokinetic studies, binding assays. is.

　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。 Radiolabeled compounds of formula (I) can be prepared by methods well known in the art. For example, a tritium-labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) through a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method comprises reacting a suitably halogenated precursor of a compound of formula (I) with tritium gas in the presence or absence of a base, in the presence of a suitable catalyst such as Pd/C. include Other suitable methods for preparing tritiated compounds can be found in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)". 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials with a 14 C carbon.

　式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include, for example, the compound represented by formula (I) and an alkali metal (e.g., lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal (e.g., calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (e.g., zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (e.g., trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.), and organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid) , trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfone acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly used method.

　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。 The compound represented by formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form solvates (e.g., hydrates, etc.), co-crystals and/or crystal polymorphs, and the present invention also includes such various solvates, co-crystals and polymorphs. A "solvate" may be coordinated with any number of solvent molecules (eg, water molecules, etc.) to a compound of formula (I). When the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb water, attach adsorbed water, or form a hydrate. Also, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form polymorphs. "Co-crystal" means that a compound or salt of formula (I) and a counter molecule are present in the same crystal lattice, and may contain any number of counter molecules.

　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，　１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。 The compound represented by formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention also includes such various prodrugs. Prodrugs are derivatives of the compounds of the invention having groups which are chemically or metabolically degradable, and which, upon solvolysis or under physiological conditions, become pharmaceutically active compounds of the invention in vivo. A prodrug is a compound that undergoes enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, or the like under physiological conditions in vivo and is converted into a compound represented by formula (I), or a compound that is hydrolyzed by gastric acid or the like to form formula (I). It includes compounds that are converted to the indicated compounds, and the like. Methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". A prodrug may itself have activity.

　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。 When the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable Prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting with sulfonyl anhydrides and mixed anhydrides or by using condensing agents are exemplified. For example, CH 3 COO-, C 2 H 5 COO-, tert-BuCOO-, C 15 H 31 COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH 2 CH 2 COO-, CH 3 CH(NH 2 ) COO—, CH 2 N(CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 —, CF 3 CH 2 SO 3 —, p -CH 3 O-PhSO 3 -, PhSO 3 -, p-CH 3 PhSO 3 -.

　本発明に係る化合物は、コロナウイルス増殖阻害活性を有するため、コロナウイルス感染症の治療剤および／または予防剤として有用である。本発明において「治療剤および／または予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。
　一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
　一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルス、さらに好ましくはサルベコウイルスが挙げられる。
　一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびＨＣｏＶ－ＮＬ６３が挙げられる。特に好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅが挙げられる。
　一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。好ましくはＨＣｏＶ－ＯＣ４３またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
　一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ａ）、ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ｂ）、およびベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ｃ）が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ａ）、およびベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ｂ）、特に好ましくはベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ｂ）が挙げられる。
　ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ａ）としては、例えばＨＣｏＶ－ＨＫＵ１およびＨＣｏＶ－ＯＣ４３、好ましくは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３が挙げられる。ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ｂ）としては、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。ベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　ｌｉｎｅａｇｅ　Ｂ）としては、好ましくはＭＥＲＳ－ＣｏＶが挙げられる。
　一つの態様として、コロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
　なお、ウイルスは増殖や感染を繰り返す中で変異することが一般的に知られている。上記コロナウイルスには、本発明に係る化合物が、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を発揮することができる株である限り、当該分野で公知の変異株のみならず、今後出現する変異株も含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の公知の変異株としては、例えば、本明細書の実施例で使用した変異株が挙げられる。
　コロナウイルス感染症としては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症、特に好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。
　コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound according to the present invention has coronavirus growth inhibitory activity and is therefore useful as a therapeutic and/or preventive agent for coronavirus infection. In the present invention, the term "therapeutic agent and/or prophylactic agent" also includes symptom improving agents.
In one embodiment, coronaviruses include coronaviruses that infect humans. Coronaviruses that infect humans include HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, and/or SARS-CoV-2.
In one embodiment, coronaviruses include alphacoronaviruses and/or betacoronaviruses, more preferably betacoronaviruses, and even more preferably sarvecoviruses.
In one aspect, alphacoronaviruses include HCoV-229E and HCoV-NL63. Particularly preferred is HCoV-229E.
In one aspect, betacoronaviruses include HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, and/or SARS-CoV-2. HCoV-OC43 or SARS-CoV-2 is preferred, and SARS-CoV-2 is particularly preferred.
In one embodiment, the betacoronavirus includes betacoronavirus A strain (β-coronavirus lineage A), betacoronavirus B strain (β-coronavirus lineage B), and betacoronavirus C strain (β-coronavirus lineage C). are mentioned. More preferred are β-coronavirus lineage A and β-coronavirus lineage B, particularly preferably β-coronavirus lineage B.
Betacoronavirus lineage A includes, for example, HCoV-HKU1 and HCoV-OC43, preferably HCoV-OC43. Betacoronavirus lineage B includes, for example, SARS-CoV and SARS-CoV-2, preferably SARS-CoV-2. The beta-coronavirus lineage B preferably includes MERS-CoV.
In one embodiment, coronaviruses include HCoV-229E, HCoV-OC43 and/or SARS-CoV-2, particularly preferably SARS-CoV-2.
It is generally known that viruses mutate during repeated proliferation and infection. The above coronaviruses include not only mutants known in the art but also mutants that will appear in the future, as long as the compounds according to the present invention are strains capable of exhibiting coronavirus 3CL protease inhibitory activity. Known variants of SARS-CoV-2 include, for example, the variants used in the examples herein.
Coronavirus infections include infections by HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, and/or SARS-CoV-2. Preferred are infections caused by HCoV-229E, HCoV-OC43 and/or SARS-CoV-2, particularly preferably infections caused by SARS-CoV-2.
A novel coronavirus infection (COVID-19) is particularly preferred as the coronavirus infection.

（本発明の化合物の製造法）
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学およびペプチド合成の実験で行う処理を行えばよい。
（一般合成法１）

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018

（式中、Ｒｅｓｉｎは樹脂であり、－Ｘａ－は－Ｏ－、－ＮＨ－等であり、ＰＧは保護基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
はアミノ酸等のビルディングブロックである。）
　Fｍｏｃ基をαアミノ基の保護基として用いるペプチド固相合成法(Ｆｍｏｃ法)を基礎として、上記ルートで合成を行うことができる。すなわち、
１）ペプチド合成用樹脂にＦｍｏｃ法によりペプチドを鎖伸させる工程、
２）Ｎ末端をクロロアセチル化する工程、
３）側鎖官能基の脱保護と同時に樹脂からペプチド鎖を切り出す工程、
４）クロロアセチル基とチオール基を反応させ環化する工程、
の４段階の工程で合成することができる。
　例えば、ＷＯ２０２０１１００１１Ａ１、ＷＯ２０１４１５１６３４Ａ１等に記載の方法を用いて、合成することができる。 (Method for producing the compound of the present invention)
The compounds represented by formula (I) according to the present invention can be produced, for example, by the general synthetic methods shown below. Extraction, purification, and the like may be carried out in the same manner as in ordinary organic chemistry and peptide synthesis experiments.
(General Synthetic Method 1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(Wherein, Resin is a resin, -Xa- is -O-, -NH-, etc., PG is a protecting group,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
is a building block such as an amino acid. )
Synthesis can be carried out by the above route based on solid-phase peptide synthesis method (Fmoc method) using Fmoc group as a protective group for α-amino group. i.e.
1) A step of chain-extending a peptide onto a resin for peptide synthesis by the Fmoc method;
2) the step of chloroacetylating the N-terminus;
3) a step of cleaving the peptide chain from the resin at the same time as deprotecting the side chain functional groups;
4) a step of reacting and cyclizing a chloroacetyl group and a thiol group;
can be synthesized in a four-step process.
For example, it can be synthesized using the methods described in WO2020110011A1, WO2014151634A1, and the like.

（一般合成法２）

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020

（式中、Ｒｅｓｉｎは樹脂であり、－Ｘａ－は－Ｏ－、－ＮＨ－等であり、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－は脂肪族アシル基の修飾基（例えば、パルミトイル基、ミリストイル基等）であり、ＰＧは保護基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
はアミノ酸等のビルディングブロックである。）
　Fｍｏｃ基をαアミノ基の保護基として用いるペプチド固相合成法(Ｆｍｏｃ法)を基礎としてに、上記ルートで合成を行うことができる。すなわち、
１）Ａｌｌｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨをペプチド合成用樹脂に担持する工程、
２）脱Ｆｍｏｃ化する工程、
３）脱保護されたアミノ基からの側鎖伸長させる工程、
４）脱Ａｌｌｏｃ化する工程、
５）脱保護されたアミノ基からＦｍｏｃ法によりペプチドを鎖伸させる工程、
６）Ｎ末端をクロロアセチル化する工程、
７）側鎖官能基の脱保護と同時に樹脂からペプチド鎖を切り出す工程、
８）クロロアセチル基とチオール基を反応させ環化する工程、
の８段階の工程で合成した。
　例えば、ＷＯ２０１６０７７５１８Ａ１等に記載の方法を用いて、合成することができる。 (General Synthetic Method 2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(Wherein, Resin is a resin, -Xa- is -O-, -NH-, etc., and R-C(=O)- is a modification group of an aliphatic acyl group (e.g., palmitoyl group, myristoyl group, etc. ), PG is a protecting group,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
is a building block such as an amino acid. )
Synthesis can be carried out by the above route based on solid-phase peptide synthesis method (Fmoc method) using Fmoc group as a protective group for α-amino group. i.e.
1) a step of supporting Alloc-Lys(Fmoc)-OH on a resin for peptide synthesis;
2) the step of removing Fmoc;
3) side chain extension from the deprotected amino group;
4) deallocating,
5) a step of chain-extending a peptide from the deprotected amino group by the Fmoc method;
6) chloroacetylating the N-terminus;
7) a step of cleaving the peptide chain from the resin at the same time as deprotecting the side chain functional groups;
8) a step of reacting and cyclizing a chloroacetyl group and a thiol group;
was synthesized in an eight-step process.
For example, it can be synthesized using the method described in WO2016077518A1 or the like.

　本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）タンパク質非結合率（ｆｕ値）が高い。
ｉ）高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清（ＨＳ）またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
　コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述の中和活性評価試験（試験例１）において、例えばＥＣ５０が１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下である態様が挙げられる。 The compound of the present invention is useful as a medicine, and preferably has one or more of the following excellent characteristics.
a) It has a weak inhibitory effect on CYP enzymes (eg, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.).
b) show good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance;
c) high metabolic stability;
d) Does not exhibit irreversible inhibitory action on CYP enzymes (eg, CYP3A4) within the concentration range of the measurement conditions described herein.
e) not mutagenic;
f) low cardiovascular risk;
g) exhibit high solubility;
h) High protein non-binding rate (fu value).
i) It has high coronavirus growth inhibitory activity. For example, it has high coronavirus growth inhibitory activity under the addition of human serum (HS) or human serum albumin (HSA).
Examples of coronavirus growth inhibitors include an embodiment in which EC50 is 10 μM or less, preferably 1 μM or less, more preferably 100 nM or less in the neutralizing activity evaluation test (Test Example 1) described later.

　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ocular, ear and intravaginal administration.

　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。 For oral administration, internal solid preparations (e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.), internal liquid preparations (e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.) It may be prepared and administered in any commonly used dosage form such as a drug, limonade, alcohol, aromatic water, extract, decoction, tincture, and the like. Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrups. Alternatively, the capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.

　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。 In the case of parenteral administration, injections, drops, external preparations (e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, gargles, enemas, Any commonly used dosage form such as ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, powders for external use, suppositories, etc.) can be suitably administered. Injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O and W/O/W types.

　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。 A pharmaceutical composition can be prepared by mixing an effective amount of the compound of the present invention with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form, if necessary. Furthermore, by appropriately changing the effective amount, dosage form and/or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention, the pharmaceutical composition can be used as a pharmaceutical composition for children, the elderly, critically ill patients, or for surgery. You can also For example, a pediatric pharmaceutical composition can be used for neonates (less than 4 weeks after birth), infants (4 weeks after birth to less than 1 year old) infants (1 to 7 years old), children (7 to 15 years old) or 15 Patients between the ages of 18 and 18 can be administered. For example, geriatric pharmaceutical compositions may be administered to patients 65 years of age or older.

　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。 The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, etc., but when administered orally, it is usually 0.05 to 100 mg / kg/day, preferably within the range of 0.1 to 10 mg/kg/day. In the case of parenteral administration, it is generally 0.005 to 10 mg/kg/day, preferably 0.01 to 5 mg/kg/day, although it varies greatly depending on the route of administration. It may be administered once to several times a day.

　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、例えば、他の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療薬（該治療薬としては、承認を受けた薬剤、および開発中または今後開発される薬剤を含む）（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いてもよい。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。 For the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dosage of the compound, the compound of the present invention is, for example, a therapeutic drug for other novel coronavirus infections (COVID-19) (the therapeutic drug is not approved It may also be used in combination with drugs received, and drugs under development or to be developed) (hereinafter referred to as concomitant drugs). In this case, the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two or more formulations containing each active ingredient, or may be administered as a single formulation containing those active ingredients.

　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。 The dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage. In addition, the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the subject of administration is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.

　以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail below with examples, reference examples, and test examples, but the present invention is not limited by these.

　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ａｒｇ：アルギニン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｃｙｓ：システイン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＣ：Ｎ,Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＯＤＴ：３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジオール
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｇｌｕ：グルタミン酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｌｙｓ：リシン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル
ＰＢＳ：リン酸緩衝液
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｔｒｔ：トリチル
Ｔｙｒ：チロシン
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ Abbreviations used in this specification have the following meanings.
Alloc: allyloxycarbonyl Arg: arginine Boc: tert-butoxycarbonyl Cys: cysteine DCM: dichloromethane DIPEA: N,N-diisopropylethylamine DIC: N,N'-diisopropylcarbodiimide DODT: 3,6-dioxa-1,8-octane Diol FBS: fetal bovine serum Fmoc: 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Glu: glutamic acid HATU: 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3 -Oxidohexafluorophosphate Ile: Isoleucine Lys: Lysine MTBE: Methyl tert-butyl ether Oxyma: Ethyl cyano(hydroxyimino)acetate Pbf: 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl PBS: Phosphorus Acid buffer Pd( PPh3 ) 4 : tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)
Phe: phenylalanine tBu: tert-butyl TFA: trifluoroacetic acid TIS: triisopropylsilane Trp: tryptophan Trt: trityl Tyr: tyrosine mM: mmol/L
μM: μmol/L
nM: nmol/L

（化合物の同定方法）
　明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（ＨＰＬＣ－ＭＳ分析方法Ａ）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　ＥＶＯ　Ｃ１８　（２．６μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ａｇｉｌｅｎｔ）
流速：０．５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２２０ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：６分間で１０％－９５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエント
質量分析：「ＥＳＩ－ＭＳ（＋）」は陽イオンモードで行われた電子噴射イオン化質量分析を意味し、検出された質量を「ｍ／ｚ」単位記号の後に報告する。正確な質量が１０００よりも大きい化合物は、しばしば、二重荷電イオンまたは三重荷電イオンとして検出された。 (Compound identification method)
RT in the specification represents retention time in LC/MS: liquid chromatography/mass spectrometry, and was measured under the following conditions.
(HPLC-MS analysis method A)
Column: Kinetex EVO C18 (2.6 μm id 2.1×50 mm) (Agilent)
Flow rate: 0.5 mL/min UV detection wavelength: 220 nm
Mobile phase: [A] is an aqueous solution containing 0.05% trifluoroacetic acid, [B] is an acetonitrile solution containing 0.05% trifluoroacetic acid Gradient: 10%-95% solvent [B] linear gradient mass spectrometry in 6 minutes : "ESI-MS(+)" means electrospray ionization mass spectrometry performed in positive ion mode and the detected mass is reported after the "m/z" unit symbol. Compounds with accurate masses greater than 1000 were often detected as doubly or triple charged ions.

（化合物の分取方法）
（ＨＰＬＣメソッド１）
Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８（３０ｘ１５０ｍｍ、粒子径５μｍ、細孔経１０ｎｍ）を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーで目的物を精製した。移動相として０．１％ＴＦＡを含む水－０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルを用いた。 (Compound isolation method)
(HPLC method 1)
The desired product was purified by reversed phase high performance liquid chromatography using Kinetex C18 (30×150 mm, particle size 5 μm, pore size 10 nm). Water containing 0.1% TFA-acetonitrile containing 0.1% TFA was used as the mobile phase.

環状ペプチド（Ｉ－００７１）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　環状ペプチド（Ｉ－００７１）の合成は一般合成法１をもとに、上記合成スキームに従い、下記の手順により合成した。 Synthesis of cyclic peptide (I-0071)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Synthesis of the cyclic peptide (I-0071) was performed according to the above synthesis scheme based on General Synthesis Method 1 and by the following procedure.

第１工程：Ｒｉｎｋ　Ａｍｉｄｅ　Ｐｒｏｔｉｄｅ樹脂 （ＣＥＭ、２７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ／ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて、ペプチド鎖伸長反応をＢｉｏｔａｇｅ社自動ペプチド合成装置Ｓｙｒｏ　Ｉ（ＴＭ）を用い実施した。樹脂（０．０５ｍｍｏｌ相当）を反応用ベッセルに加え、ＤＭＦ中で、以下の１）から６）に従って順次アミノ酸を連結し、ペプチド中間体樹脂ｘ１を得た。
　１）Ａｒｇ：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ　４当量、ＨＡＴＵ　４当量、ＤＩＰＥＡ　８当量を樹脂に加え、７５℃で２０分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　２）Ｃｙｓ：Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ　４当量、ＨＡＴＵ　４当量、ＤＩＰＥＡ　８当量を樹脂に加え、室温で４０分間反応させた。
　３）Ｔｒｐ：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ　４当量、ＨＡＴＵ　４当量、ＤＩＰＥＡ　８当量を樹脂に加え、７５℃で２０分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　４）Ｉｌｅ：Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ　４当量、ＨＡＴＵ　４当量、ＤＩＰＥＡ　８当量を樹脂に加え、７５℃で２０分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　５）その他のアミノ酸：Ｆｍｏｃ保護アミノ酸　４当量、ＨＡＴＵ　４当量、ＤＩＰＥＡ　８当量を樹脂に加え、７５℃で２０分間反応させた。
　６）Ｆｍｏｃ基の脱保護は、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液を樹脂に加え、室温で３分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、室温で１０分間反応させた。 Step 1: Using Rink Amide Protide resin (CEM, 277 mg, 0.18 mmol/g, 0.05 mmol), a peptide chain elongation reaction was carried out using a Biotage automatic peptide synthesizer Syro I (TM). A resin (equivalent to 0.05 mmol) was added to a reaction vessel, and amino acids were sequentially linked in DMF according to the following 1) to 6) to obtain a peptide intermediate resin x1.
1) Arg: 4 equivalents of Fmoc-Arg(Pbf)-OH, 4 equivalents of HATU and 8 equivalents of DIPEA were added to the resin and reacted at 75°C for 20 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
2) Cys: Fmoc-Cys(Trt)-OH 4 equivalents, HATU 4 equivalents, DIPEA 8 equivalents were added to the resin and reacted at room temperature for 40 minutes.
3) Trp: 4 equivalents of Fmoc-Trp(Boc)-OH, 4 equivalents of HATU and 8 equivalents of DIPEA were added to the resin and reacted at 75°C for 20 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
4) Ile: 4 equivalents of Fmoc-Ile-OH, 4 equivalents of HATU, and 8 equivalents of DIPEA were added to the resin and reacted at 75°C for 20 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
5) Other amino acids: 4 equivalents of Fmoc-protected amino acid, 4 equivalents of HATU, and 8 equivalents of DIPEA were added to the resin and reacted at 75°C for 20 minutes.
6) For deprotection of Fmoc group, 20% piperidine in DMF was added to the resin and reacted at room temperature for 3 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and reacted at room temperature for 10 minutes.

第２工程：引き続き自動ペプチド合成装置Ｓｙｒｏ　Ｉ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用い、得られた樹脂（ｘ１、０．０５ｍｍｏｌ相当）に対し、２－クロロ酢酸　４当量、ＨＡＴＵ　４当量、ＤＩＰＥＡ　４当量を樹脂に加え、室温で４０分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。樹脂をＤＭＦで洗浄後、反応ベッセルから取り出し、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥで順次さらに洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥することで、乾燥させたペプチド中間体樹脂ｘ２を得た。 2nd step: Subsequently, using the automatic peptide synthesizer Syro I (Biotage), 4 equivalents of 2-chloroacetic acid, 4 equivalents of HATU, and 4 equivalents of DIPEA are added to the resin obtained (x1, equivalent to 0.05 mmol). and reacted at room temperature for 40 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions. After the resin was washed with DMF, it was taken out from the reaction vessel, further washed with MeOH and MTBE successively, and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain a dried peptide intermediate resin x2.

第３工程：得られた中間体樹脂（ｘ２、０．０５ｍｍｏｌ相当）をフィルター付きチューブ容器に移し、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＯＤＴ／水（体積比で９２．５：２．５：２．５：２．５）を４mｌ加えて、室温で１．５時間反応させた。樹脂をろ過により除去した後、ろ液をＭＴＢＥ／ヘキサン（体積比で１：１）４０ｍｌに加え、切断された粗ペプチドを遠心操作により沈殿させた。上清を除去後、さらにＭＴＢＥで２回沈殿を洗浄し、真空ポンプで減圧乾燥させることで、粗ペプチド中間体ｘ３を８５ｍｇ得た。 Third step: Transfer the obtained intermediate resin (x2, equivalent to 0.05 mmol) to a tube container with a filter, TFA/TIS/DODT/water (92.5:2.5:2.5:2 by volume .5) was added and reacted at room temperature for 1.5 hours. After removing the resin by filtration, the filtrate was added to 40 ml of MTBE/hexane (1:1 by volume) and the crude cleaved peptide was precipitated by centrifugation. After removing the supernatant, the precipitate was washed twice with MTBE and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 85 mg of crude peptide intermediate x3.

第４工程：上記で得られた粗ペプチド残渣ｘ３をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン０．２５ｍｌを加えて室温で１８時間反応させた。環化反応の進行を確認後、反応液を遠心濃縮機で濃縮し、粗環状ペプチド残渣を得た。 4th step: The crude peptide residue x3 obtained above was dissolved in DMSO (10 ml), 0.25 ml of triethylamine was added and reacted at room temperature for 18 hours. After confirming the progress of the cyclization reaction, the reaction solution was concentrated with a centrifugal concentrator to obtain a crude cyclic peptide residue.

第５工程：上記で得られた粗ペプチド残渣（０．０２５ｍｍｏｌ相当）をＤＭＳＯ（０．８５ｍｌ）／アセトニトリル（０．２５ｍｌ）／水（０．２５ｍｌ）で希釈後、ディスクフィルターで濾過し、ＨＰＬＣメソッド１で精製した。目的物のフラクションを凍結乾燥することで、精製された環状ペプチド（Ｉ－００７１）（７．１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（分析方法Ａ、保持時間：２．２４分、測定値：ESI－MS（＋）ｍ／ｚ＝１８５９．４（M＋H）、計算値：１８５９．８（M＋H））。 5th step: The crude peptide residue obtained above (equivalent to 0.025 mmol) was diluted with DMSO (0.85 ml)/acetonitrile (0.25 ml)/water (0.25 ml), filtered through a disc filter, and subjected to HPLC. Purified by Method 1. The target fraction was lyophilized to obtain purified cyclic peptide (I-0071) (7.1 mg). HPLC-MS (analytical method A, retention time: 2.24 minutes, measured value: ESI-MS (+) m/z = 1859.4 (M+H), calculated value: 1859.8 (M+H)).

環状ペプチド（Ｉ－００４２）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　環状ペプチド（Ｉ－００４２）の合成は一般合成法２をもとに、上記合成スキームに従い、下記の手順により合成した。 Synthesis of cyclic peptide (I-0042)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Synthesis of the cyclic peptide (I-0042) was performed according to the above synthesis scheme based on General Synthesis Method 2 and by the following procedure.

第1工程：ペプチド伸長反応は、ＣＥＭ社自動ペプチド合成装置Ｌｉｂｅｒｔｙ　Ｂｌｕｅ（ＴＭ）を用い実施した。Ｆｍｏｃ－ＨＮ－ＳＡＬ－ＨＢＭＡ 樹脂 （ＧＬｂｉｏｃｈｅｍ、２．８５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ／ｇ、２ｍｍｏｌ）を反応用ベッセルに加え、ＤＭＦ中で、以下の１）から４）に従って順次アミノ酸を連結した。得られた樹脂を反応ベッセルから取り出し、ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥させた。この操作を６回行い、乾燥させたペプチド中間体樹脂（１２ｍｍｏｌ相当）ｙ１を得た。
　１）Ａｌｌｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨを２当量、ＤＩＣ、Ｏｘｙｍａをそれぞれ３当量加え、９０℃で４分間反応させた。
　２）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＨ）－Ｏ、ＤＩＣ、Ｏｘｙｍａをそれぞれ３当量加え、９０℃で４分間反応させた。
　３）パルミチン酸、ＤＩＣ、Ｏｘｙｍａをそれぞれ３当量加え、９０℃で４分間反応させた。
　４）Ｆｍｏｃ基の脱保護は、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液で行った。 1st step: Peptide elongation reaction was carried out using CEM's automated peptide synthesizer Liberty Blue (TM). Fmoc-HN-SAL-HBMA resin (GLbiochem, 2.85 g, 0.70 mmol/g, 2 mmol) was added to the reaction vessel and amino acids were sequentially coupled in DMF according to 1) to 4) below. The resulting resin was taken out from the reaction vessel, washed with DMF (30 ml), MeOH (30 ml) and MTBE (30 ml), and dried under reduced pressure with a vacuum pump. This operation was repeated 6 times to obtain dried peptide intermediate resin (equivalent to 12 mmol) y1.
1) 2 equivalents of Alloc-Lys(Fmoc)-OH and 3 equivalents each of DIC and Oxyma were added and reacted at 90° C. for 4 minutes.
2) 3 equivalents each of Fmoc-Glu(OH)-O, DIC and Oxyma were added and reacted at 90°C for 4 minutes.
3) 3 equivalents each of palmitic acid, DIC and Oxyma were added and reacted at 90°C for 4 minutes.
4) Deprotection of Fmoc group was performed with 20% piperidine in DMF.

第２工程：得られた中間体樹脂（ｙ１、１２ｍｍｏｌ相当）に対し、ＤＣＭ５００ｍｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）、ｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ（６．４９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。溶液を排出した後、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥで洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥させ、ペプチド中間体樹脂ｙ２を２１．１ｇ得た。 Step 2: 500 ml of DCM, Pd(PPh 3 ) 4 (3.47 g, 3 mmol), and phenylsilane (6.49 g, 60 mmol) are added to the resulting intermediate resin (y1, equivalent to 12 mmol) under nitrogen atmosphere. Stir at room temperature for 2 hours. After the solution was discharged, the residue was washed with DMF, MeOH and MTBE, and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 21.1 g of peptide intermediate resin y2.

第３工程：中間体樹脂ｙ２を用いペプチド鎖伸長反応を行った。ＣＥＭ社自動ペプチド合成装置　Ｌｉｂｅｒｔｙ ＰＲＩＭＥ（ＴＭ）の反応用ベッセルに０．０５ｍｍｏｌ相当の中間体樹脂ｙ２を加え、ＤＭＦ中で、以下の１）から５）に従って順次アミノ酸を連結し、ペプチド中間体樹ｙ３を得た。
　１）Ａｒｇ：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、６０℃で１０分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　２）１１残基目のＴｙｒ：Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、１０５℃で１分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　３）１３残基目のＴｒｐ：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、１０５℃で１分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　４）その他のアミノ酸：Ｆｍｏｃ保護アミノ酸　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、１０５℃で１分間反応させた。
　５）Ｆｍｏｃ基の脱保護は、２５％ピロリジンＤＭＦ溶液を樹脂に加え、１１０℃で４０秒間反応させた。 3rd step: A peptide chain elongation reaction was carried out using the intermediate resin y2. An intermediate resin y2 equivalent to 0.05 mmol was added to a reaction vessel of an automatic peptide synthesizer Liberty PRIME (TM) manufactured by CEM, and amino acids were sequentially linked in DMF according to the following 1) to 5) to form a peptide intermediate tree. y3 was obtained.
1) Arg: Fmoc-Arg(Pbf)-OH 5 equivalents, DIC 10 equivalents, Oxyma 5 equivalents were added to the resin and reacted at 60° C. for 10 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
2) Tyr at the 11th residue: 5 equivalents of Fmoc-Tyr(tBu)-OH, 10 equivalents of DIC, and 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
3) Trp at the 13th residue: 5 equivalents of Fmoc-Trp(Boc)-OH, 10 equivalents of DIC and 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
4) Other amino acids: 5 equivalents of Fmoc-protected amino acid, 10 equivalents of DIC, 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute.
5) For deprotection of the Fmoc group, a 25% pyrrolidine DMF solution was added to the resin and reacted at 110°C for 40 seconds.

第４工程：引き続き自動ペプチド合成装置 Ｌｉｂｅｒｔｙ ＰＲＩＭＥ（ＣＥＭ社）を用い、得られた樹脂（ｙ３、０．０５ｍｍｏｌ相当）に対し、２－クロロ酢酸　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、９０℃で２分間反応させた。樹脂をＤＭＦで洗浄後，反応ベッセルから取り出し、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥで順次さらに洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥することで、乾燥させたペプチド中間体樹脂ｙ４を得た。 4th step: Continuously using an automatic peptide synthesizer Liberty PRIME (CEM), 5 equivalents of 2-chloroacetic acid, 10 equivalents of DIC, and 5 equivalents of Oxyma are added to the resulting resin (y3, equivalent to 0.05 mmol). and reacted at 90° C. for 2 minutes. After the resin was washed with DMF, it was taken out from the reaction vessel, further washed with MeOH and MTBE successively, and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain a dried peptide intermediate resin y4.

第５工程：得られた中間体樹脂（ｙ４、０．０５ｍｍｏｌ相当）をフィルター付きチューブ容器に移し、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＯＤＴ／水（体積比で９２．５：２．５：２．５：２．５）を４mｌ加えて、室温で１．５時間反応させた。樹脂をろ過により除去した後、ろ液をＭＴＢＥ／ヘキサン（体積比で１：１）４０ｍｌに加え、切断された粗ペプチドを遠心操作により沈殿させた。上清を除去後、さらにＭＴＢＥで２回沈殿を洗浄し、真空ポンプで減圧乾燥させることで、粗ペプチド中間体ｙ５を１１１ｍｇ得た。 Fifth step: Transfer the obtained intermediate resin (y4, equivalent to 0.05 mmol) to a tube container with a filter, TFA/TIS/DODT/water (92.5:2.5:2.5:2 in volume ratio .5) was added and reacted at room temperature for 1.5 hours. After removing the resin by filtration, the filtrate was added to 40 ml of MTBE/hexane (1:1 by volume) and the crude cleaved peptide was precipitated by centrifugation. After removing the supernatant, the precipitate was washed twice with MTBE and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 111 mg of crude peptide intermediate y5.

第６工程：上記で得られた粗ペプチド残渣ｙ５をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン０．２５ｍｌを加えて室温で１８時間反応させた。環化反応の進行を確認後、反応液を遠心濃縮機で濃縮し、粗環状ペプチド残渣を得た。 Sixth step: The crude peptide residue y5 obtained above was dissolved in DMSO (10 ml), 0.25 ml of triethylamine was added and reacted at room temperature for 18 hours. After confirming the progress of the cyclization reaction, the reaction solution was concentrated with a centrifugal concentrator to obtain a crude cyclic peptide residue.

第７工程：上記で得られた粗ペプチド残渣（０．０２５ｍｍｏｌ相当）をＤＭＳＯ（０．８５ｍｌ）／アセトニトリル（０．２５ｍｌ）／水（０．２５ｍｌ）で希釈後、ディスクフィルターで濾過し、ＨＰＬＣメソッド１で精製した。目的物のフラクションを凍結乾燥することで、精製されたペプチド（Ｉ－００４２）（１２．２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（分析方法Ａ、保持時間：３．２７分、測定値：ESI－MS（＋）ｍ／ｚ＝２７２６．７（M＋H）、計算値：２７２５．４（M＋H））。 Step 7: The crude peptide residue obtained above (equivalent to 0.025 mmol) was diluted with DMSO (0.85 ml)/acetonitrile (0.25 ml)/water (0.25 ml), filtered through a disc filter, and subjected to HPLC. Purified by Method 1. The desired fraction was lyophilized to obtain purified peptide (I-0042) (12.2 mg). HPLC-MS (analytical method A, retention time: 3.27 min, found: ESI-MS (+) m/z = 2726.7 (M+H), calculated: 2725.4 (M+H)).

環状ペプチド（Ｉ－００３７）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　環状ペプチド（Ｉ－００３７）の合成は一般合成法２をもとに、上記合成スキームに従い、下記の手順により合成した。 Synthesis of cyclic peptide (I-0037)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Synthesis of the cyclic peptide (I-0037) was performed according to the above synthesis scheme based on General Synthesis Method 2 and by the following procedure.

第１工程：環状ペプチド（Ｉ－００４２）の合成と同様の手法により得た中間体樹脂ｙ２を用いペプチド鎖伸長反応を行った。ＣＥＭ社自動ペプチド合成装置　Ｌｉｂｅｒｔｙ ＰＲＩＭＥ（ＴＭ）の反応用ベッセルに０．０５ｍｍｏｌ相当の中間体樹脂ｙ２を加え、ＤＭＦ中で、以下の１）から６）に従って順次アミノ酸を連結し、ペプチド中間体樹脂ｚ２を得た。
　１）Ａｒｇ：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、６０℃で１０分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　２）Ｐｈｅ：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、１０５℃で１分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　３）１１残基目のＴｙｒ：Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、１０５℃で１分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　４）１３残基目のＴｒｐ：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、１０５℃で１分間反応させた。反応液を留去した後、再度同じ試薬を添加し、同じ条件で反応させた。
　５）その他のアミノ酸：Ｆｍｏｃ保護アミノ酸　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、１０５℃で１分間反応させた。
　６）Ｆｍｏｃ基の脱保護は、２５％ピロリジンＤＭＦ溶液を樹脂に加え、１１０℃で４０秒間反応させた。 1st step: Peptide chain elongation reaction was carried out using intermediate resin y2 obtained by the same method as in the synthesis of cyclic peptide (I-0042). An intermediate resin y2 equivalent to 0.05 mmol is added to a reaction vessel of an automatic peptide synthesizer Liberty PRIME (TM) manufactured by CEM, and amino acids are sequentially linked in accordance with the following 1) to 6) in DMF to form a peptide intermediate resin. We obtained z2.
1) Arg: Fmoc-Arg(Pbf)-OH 5 equivalents, DIC 10 equivalents, Oxyma 5 equivalents were added to the resin and reacted at 60° C. for 10 minutes. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
2) Phe: Fmoc-Phe-OH 5 equivalents, DIC 10 equivalents, Oxyma 5 equivalents were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
3) Tyr at the 11th residue: 5 equivalents of Fmoc-Tyr(tBu)-OH, 10 equivalents of DIC, and 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
4) Trp at the 13th residue: 5 equivalents of Fmoc-Trp(Boc)-OH, 10 equivalents of DIC, and 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute. After distilling off the reaction solution, the same reagent was added again and the reaction was carried out under the same conditions.
5) Other amino acids: 5 equivalents of Fmoc-protected amino acid, 10 equivalents of DIC, 5 equivalents of Oxyma were added to the resin and reacted at 105°C for 1 minute.
6) For deprotection of Fmoc group, 25% pyrrolidine DMF solution was added to the resin and reacted at 110°C for 40 seconds.

第２工程：引き続き自動ペプチド合成装置 Ｌｉｂｅｒｔｙ ＰＲＩＭＥ（ＣＥＭ社）を用い、得られた樹脂（０．０５ｍｍｏｌ相当）に対し、２－クロロ酢酸　５当量、ＤＩＣ　１０当量、Ｏｘｙｍａ　５当量を樹脂に加え、９０℃で２分間反応させた。樹脂をＤＭＦで洗浄後，反応ベッセルから取り出し、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥで順次さらに洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥することで、乾燥させたペプチド中間体樹脂を得た。 Second step: Subsequently, using an automatic peptide synthesizer Liberty PRIME (CEM), 5 equivalents of 2-chloroacetic acid, 10 equivalents of DIC, and 5 equivalents of Oxyma are added to the resin obtained (equivalent to 0.05 mmol), The reaction was carried out at 90°C for 2 minutes. After the resin was washed with DMF, it was taken out from the reaction vessel, further washed with MeOH and MTBE successively, and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain a dried peptide intermediate resin.

第３工程：得られた中間体樹脂（０．０５ｍｍｏｌ相当）をフィルター付きチューブ容器にに移し、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＯＤＴ／水（体積比で９２．５：２．５：２．５：２．５）を４mｌ加えて、室温で１．５時間反応させた。樹脂をろ過により除去した後、ろ液をＭＴＢＥ／ヘキサン（体積比で１：１）４０ｍｌに加え、切断された粗ペプチドを遠心操作により沈殿させた。上清を除去後，さらにＭＴＢＥで２回沈殿を洗浄し、真空ポンプで減圧乾燥させることで、粗ペプチド中間体ｘを９８ｍｇ得た。 3rd step: The resulting intermediate resin (equivalent to 0.05 mmol) was transferred to a filter-equipped tube container and mixed with TFA/TIS/DODT/water (92.5:2.5:2.5:2 by volume ratio). 4 ml of 5) was added and reacted at room temperature for 1.5 hours. After removing the resin by filtration, the filtrate was added to 40 ml of MTBE/hexane (1:1 by volume) and the crude cleaved peptide was precipitated by centrifugation. After removing the supernatant, the precipitate was washed twice with MTBE and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 98 mg of crude peptide intermediate x.

第４工程：上記で得られた粗ペプチド残渣をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン０．２５ｍｌを加えて室温で１８時間反応させた。環化反応の進行を確認後、反応液を遠心濃縮機で濃縮し、粗環状ペプチド残渣を得た。 4th step: The crude peptide residue obtained above was dissolved in DMSO (10 ml), 0.25 ml of triethylamine was added and reacted at room temperature for 18 hours. After confirming the progress of the cyclization reaction, the reaction solution was concentrated with a centrifugal concentrator to obtain a crude cyclic peptide residue.

第５工程：上記で得られた粗ペプチド残渣（０．０２５ｍｍｏｌ相当）をＤＭＳＯ（０．８５ｍｌ）／アセトニトリル（０．２５ｍｌ）／水（０．２５ｍｌ）で希釈後、ディスクフィルターで濾過し、ＨＰＬＣメソッド１で精製した。目的物のフラクションを凍結乾燥することで、精製されたペプチド（Ｉ－００３７）（１０．９ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（分析方法Ａ、保持時間：３．６３分、測定値：ESI－MS（＋）ｍ／ｚ＝２６９０．３（M＋H）、計算値：２６８９．４（M＋H））。 5th step: The crude peptide residue obtained above (equivalent to 0.025 mmol) was diluted with DMSO (0.85 ml)/acetonitrile (0.25 ml)/water (0.25 ml), filtered through a disc filter, and subjected to HPLC. Purified by Method 1. The desired fraction was lyophilized to obtain purified peptide (I-0037) (10.9 mg). HPLC-MS (analytical method A, retention time: 3.63 minutes, measured: ESI-MS (+) m/z = 2690.3 (M+H), calculated: 2689.4 (M+H)).

　上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下に示す。
　なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。 The following compounds were synthesized according to the above general synthetic method and the methods described in the examples. The structure and physical properties (LC/MS data) are shown below.
In the structural formulas, "wedge" and "broken line" indicate the configuration.

　環状ペプチド（Ｉ－０００１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Cyclic peptide (I-0001):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035

　環状ペプチド（Ｉ－０００２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Cyclic peptide (I-0002):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036

環状ペプチド（Ｉ－０００３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Cyclic peptide (I-0003):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037

環状ペプチド（Ｉ－０００４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Cyclic peptide (I-0004):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038

環状ペプチド（Ｉ－０００５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Cyclic peptide (I-0005):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039

環状ペプチド（Ｉ－０００６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Cyclic peptide (I-0006):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040

　環状ペプチド（Ｉ－０００７）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Cyclic peptide (I-0007):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041

　環状ペプチド（Ｉ－０００８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Cyclic peptide (I-0008):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042

　環状ペプチド（Ｉ－０００９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Cyclic peptide (I-0009):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043

　環状ペプチド（Ｉ－００１０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Cyclic peptide (I-0010):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044

　環状ペプチド（Ｉ－００１１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Cyclic peptide (I-0011):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045

　環状ペプチド（Ｉ－００１２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Cyclic peptide (I-0012):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046

　環状ペプチド（Ｉ－００１３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Cyclic peptide (I-0013):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047

　環状ペプチド（Ｉ－００１４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Cyclic peptide (I-0014):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048

　環状ペプチド（Ｉ－００１５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Cyclic peptide (I-0015):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049

　環状ペプチド（Ｉ－００１６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Cyclic peptide (I-0016):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050

　環状ペプチド（Ｉ－００１７）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Cyclic peptide (I-0017):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051

　環状ペプチド（Ｉ－００１８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Cyclic peptide (I-0018):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052

　環状ペプチド（Ｉ－００１９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Cyclic peptide (I-0019):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053

　環状ペプチド（Ｉ－００２０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Cyclic peptide (I-0020):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054

　環状ペプチド（Ｉ－００２１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Cyclic peptide (I-0021):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055

　環状ペプチド（Ｉ－００２２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Cyclic peptide (I-0022):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056

　環状ペプチド（Ｉ－００２３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Cyclic peptide (I-0023):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057

　環状ペプチド（Ｉ－００２４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Cyclic peptide (I-0024):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058

　環状ペプチド（Ｉ－００２５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Cyclic peptide (I-0025):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059

　環状ペプチド（Ｉ－００２６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Cyclic peptide (I-0026):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060

　環状ペプチド（Ｉ－００２７）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Cyclic peptide (I-0027):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061

　環状ペプチド（Ｉ－００２８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Cyclic peptide (I-0028):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062

　環状ペプチド（Ｉ－００２９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Cyclic peptide (I-0029):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063

　環状ペプチド（Ｉ－００３０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Cyclic peptide (I-0030):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064

　環状ペプチド（Ｉ－００３１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Cyclic peptide (I-0031):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065

　環状ペプチド（Ｉ－００３２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Cyclic peptide (I-0032):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066

　環状ペプチド（Ｉ－００３３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Cyclic peptide (I-0033):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067

　環状ペプチド（Ｉ－００３４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Cyclic peptide (I-0034):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068

　環状ペプチド（Ｉ－００３５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Cyclic peptide (I-0035):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069

　環状ペプチド（Ｉ－００３６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Cyclic peptide (I-0036):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070

　環状ペプチド（Ｉ－００３８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Cyclic peptide (I-0038):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071

　環状ペプチド（Ｉ－００３９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Cyclic peptide (I-0039):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072

　環状ペプチド（Ｉ－００４０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Cyclic peptide (I-0040):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073

　環状ペプチド（Ｉ－００４１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Cyclic peptide (I-0041):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074

　環状ペプチド（Ｉ－００４３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Cyclic peptide (I-0043):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075

　環状ペプチド（Ｉ－００４４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Cyclic peptide (I-0044):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076

　環状ペプチド（Ｉ－００４５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Cyclic peptide (I-0045):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077

　環状ペプチド（Ｉ－００４６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Cyclic peptide (I-0046):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078

　環状ペプチド（Ｉ－００４７）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Cyclic peptide (I-0047):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079

　環状ペプチド（Ｉ－００４８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Cyclic peptide (I-0048):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080

　環状ペプチド（Ｉ－００４９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Cyclic peptide (I-0049):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081

　環状ペプチド（Ｉ－００５０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Cyclic peptide (I-0050):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082

　環状ペプチド（Ｉ－００５１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Cyclic peptide (I-0051):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083

　環状ペプチド（Ｉ－００５２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Cyclic peptide (I-0052):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084

　環状ペプチド（Ｉ－００５３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Cyclic peptide (I-0053):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085

　環状ペプチド（Ｉ－００５４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Cyclic peptide (I-0054):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086

　環状ペプチド（Ｉ－００５５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Cyclic peptide (I-0055):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087

　環状ペプチド（Ｉ－００５６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Cyclic peptide (I-0056):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088

　環状ペプチド（Ｉ－００５７）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Cyclic peptide (I-0057):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089

　環状ペプチド（Ｉ－００５８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Cyclic peptide (I-0058):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090

　環状ペプチド（Ｉ－００５９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Cyclic peptide (I-0059):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091

　環状ペプチド（Ｉ－００６０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Cyclic peptide (I-0060):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092

　環状ペプチド（Ｉ－００６１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Cyclic peptide (I-0061):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093

　環状ペプチド（Ｉ－００６２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Cyclic peptide (I-0062):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094

　環状ペプチド（Ｉ－００６３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Cyclic peptide (I-0063):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095

　環状ペプチド（Ｉ－００６４）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Cyclic peptide (I-0064):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096

　環状ペプチド（Ｉ－００６５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Cyclic peptide (I-0065):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097

　環状ペプチド（Ｉ－００６６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Cyclic peptide (I-0066):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098

　環状ペプチド（Ｉ－００６７）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Cyclic peptide (I-0067):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099

　環状ペプチド（Ｉ－００６８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Cyclic peptide (I-0068):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100

　環状ペプチド（Ｉ－００６９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Cyclic peptide (I-0069):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101

　環状ペプチド（Ｉ－００７０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Cyclic peptide (I-0070):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103

　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。本発明化合物は、本質的に下記試験例のとおり試験することができる。 Examples of biological tests of the compounds of the present invention are described below. The compounds of the invention can be tested essentially as described in the Test Examples below.

試験例１：ｈｕｍａｎ　ＡＣＥ２およびＴＭＰＲＳＳ２発現２９３Ｔ細胞（２９３Ｔ－ＡＴ細胞）を用いた中和活性評価試験
＜材料＞
・２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭ
　１０００ｍＬのＭｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍに８．５％　ＮａＨＣＯ３を１０ｍＬ、ＦＢＳを２０ｍＬ、Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅを１０ｍＬ加えて調製した。
・２９３Ｔ－ＡＴ細胞
　２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭにて適当細胞数（１．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）に調製した。
・プレートリーダー（サーモフィッシャー社、パーキンエルマー社、等）
・ＭＴＴ液
　３－（４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉａｚｏｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－２Ｈ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ（メルク）を５μｇ／ｍＬになるようにＰＢＳで溶解後、０．４５μｍあるいは０．２２μｍフィルターでろ過した。
・細胞溶解液（ウイルス不活化液）
　５００ｍＬイソプロパノールに５０ｍＬのＴｒｉｔｏｎ　Ｘ、４ｍＬの塩酸（１２ｍｏｌ／Ｌ）を入れて調製した。
・Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Test Example 1: Neutralizing activity evaluation test using human ACE2- and TMPRSS2-expressing 293T cells (293T-AT cells) <Material>
・2% FBS in MEMs
It was prepared by adding 10 mL of 8.5% NaHCO 3 , 20 mL of FBS, and 10 mL of L-Glutamine to 1000 mL of Minimum Essential Medium.
- 293T-AT cells 2% FBS in MEM was adjusted to an appropriate cell number (1.5 x 10 5 cells/mL).
・Plate reader (Thermo Fisher, PerkinElmer, etc.)
・MTT solution 3-(4,5-dimethyl-2-thiazol)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (Merck) dissolved in PBS to 5 μg/mL, 0.45 μm or 0.22 μm Filtered.
・Cell lysate (virus inactivation solution)
Prepared by adding 50 mL Triton X, 4 mL hydrochloric acid (12 mol/L) in 500 mL isopropanol.
・Dimethyl sulfoxide (DMSO)
・CellTiter-Glo® 2.0

＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
　予め被験試料をＤＭＳＯあるいは培養液（２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭ）で適度な濃度に希釈し、９６　ｗｅｌｌプレート（５０μＬ／ｗｅｌｌ）に２～５倍段階希釈系列を作製した。
・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
　予め、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を培養液（２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭ）で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った９６　ｗｅｌｌプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注し、室温で１時間放置した。３０分毎にプレートミキサーで混和した。
・細胞の希釈、分注
　適当細胞数に調製した細胞を、被験試料およびウイルスが入った９６　ｗｅｌｌプレートに１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで２～３日間培養した。
・ＭＴＴ液、細胞溶解液の分注
　２～３日間培養した９６　ｗｅｌｌプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。ＭＴＴ液を各ｗｅｌｌに３０μＬずつ分注し、ＣＯ２インキュベーターで４～６時間培養した。プレートから細胞を吸わないように上清を１５０μＬずつ除いた。細胞溶解液（ウイルス不活化液）を各ｗｅｌｌに１５０μＬずつ分注した。乾燥しないようにプレートをラップで包み、室温で１晩放置した。プレートミキサーにて混和した。
・吸光度の測定
　混和した９６ｗｅｌｌプレートを、プレートリーダーで５７０ｎｍ／６３０ｎｍの２波長で吸光度（ＯＤ）を測定した。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
　２～３日間培養した９６　ｗｅｌｌプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和した。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定した。 <Operation procedure>
・ Dilution and dispensing of test sample The test sample was diluted in advance with DMSO or culture medium (2% FBS in MEM) to an appropriate concentration, and a 2- to 5-fold serial dilution series was prepared in a 96-well plate (50 μL/well). .
・ Dilution and dispensing of SARS-CoV-2 In advance, dilute SARS-CoV-2 to an appropriate concentration with culture medium (2% FBS in MEM), and divide 50 μL / well into a 96 well plate containing the test sample. and left at room temperature for 1 hour. Mixed with a plate mixer every 30 minutes.
Dilution and Dispensing of Cells 100 μL/well of cells prepared to an appropriate number of cells were dispensed into a 96-well plate containing test samples and viruses. Mixed with a plate mixer and cultured in a CO 2 incubator for 2-3 days.
・Dispense of MTT solution and cell lysate The 96-well plate cultured for 2 to 3 days was observed with the naked eye and under a microscope to confirm the morphology of cells and the presence or absence of crystals. 30 μL of the MTT solution was dispensed into each well and cultured in a CO 2 incubator for 4 to 6 hours. 150 μL of the supernatant was removed from the plate so as not to absorb the cells. 150 μL of cell lysate (virus inactivation solution) was dispensed to each well. The plate was wrapped in plastic wrap to keep it dry and left overnight at room temperature. Mixed with a plate mixer.
-Measurement of Absorbance Absorbance (OD) of the mixed 96-well plate was measured at two wavelengths of 570 nm/630 nm using a plate reader.
・ Dispense of CellTiter-Glo (registered trademark) 2.0 and measurement of luminescence signal After returning the 96-well plate cultured for 2 to 3 days to room temperature, CellTiter-Glo (registered trademark) 2.0 was dispensed into each well. Poured and mixed with a plate mixer. After standing for a certain period of time, the luminescence signal (Lum) was measured with a plate reader.

＜各測定項目値の算出＞
　次の様な計算式に基づきＴＩＢＣＯ　Ｓｐｏｔｆｉｒｅ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ　Ｅｘｃｅｌまたは同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。 <Calculation of each measurement item value>
It was calculated based on the following formula using TIBCO Spotfire, Microsoft Excel, or a program having equivalent computing power.

・５０％　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度　（ＥＣ５０）算出
（ＴＩＢＣＯ　Ｓｐｏｔｆｉｒｅ）
　ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出した。 ・50% SARS-CoV-2 infected cell death inhibitory concentration (EC 50 ) calculation (TIBCO Spotfire)
The inhibition curve was approximated by the Logistic regression equation below, where x is the logarithmic value of the compound concentration and y is %Efficacy, and the value of x when y=50(%) was substituted as EC50 was calculated.

y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}

%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
（ＭＴＴ法）
cell control： the average of ODs of cell control wells
virus control： the average of ODs of virus control wells
（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells

min；y軸下限値、max；y軸上限値、X50;変曲点のx座標、Hill；minとmaxの中間点でのカーブの傾き y = min + (max - min)/{1 + (X50/x)^Hill}

%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
(MTT method)
cell control: the average of ODs of cell control wells
virus control: the average of ODs of virus control wells
(CellTiter-Glo)
cell control: the average of Lum of cell control wells
virus control: the average of Lum of virus control wells

min; lower limit of y-axis, max; upper limit of y-axis, X50; x coordinate of inflection point, Hill; slope of curve at midpoint between min and max

（Ｅｘｃｅｌ）
　ＥＣ５０は、吸光度と薬剤濃度曲線上の５０％ＯＤ値を挟む２点Ａ－Ｈｉｇｈ（Ｈｉｇｈ　ＯＤ，　Ｈｉｇｈ　ｃｏｎｃ．）とＢ－Ｌｏｗ（Ｌｏｗ　ＯＤ，Ｌｏｗ　ｃｏｎｃ．）から計算した。

EC50= 10Z
Z = (50% OD - Low OD) / (High OD -Low OD) x {log (High conc.) - log (Low conc.)} + log (Low conc.)
OD;吸光度、conc.;薬剤濃度
50% OD = {OD (cell control) - OD (virus control)} x 0.5 + OD (virus control)
OD (cell control)： the average of ODs of cell control wells 
OD (virus control)： the average of ODs of virus control wells (Excel)
EC50 was calculated from two points A-High (High OD, High conc.) and B-Low (Low OD, Low conc.) sandwiching the 50% OD value on the absorbance and drug concentration curve.

EC50 = 10Z
Z = (50% OD - Low OD) / (High OD -Low OD) x {log (High conc.) - log (Low conc.)} + log (Low conc.)
OD; absorbance; conc.; drug concentration
50% OD = {OD (cell control) - OD (virus control)} x 0.5 + OD (virus control)
OD (cell control): the average of ODs of cell control wells
OD (virus control): the average of ODs of virus control wells

　ＭＴＴ法により測定した被験物質のＥＣ５０値を以下の表に示す。本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
　なお、ＥＣ５０値は、０．１μＭ未満を「Ａ」、０．１μＭ以上１μＭ未満を「Ｂ」、１μＭ以上２０μＭ未満を「Ｃ」とする。 The EC50 values of the test substances determined by the MTT method are shown in the table below. The compounds of the invention were tested essentially as described above. The results are shown below.
The EC50 value is "A" when less than 0.1 μM, "B" when 0.1 μM or more and less than 1 μM, and "C" when 1 μM or more and less than 20 μM.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105

試験例２：ｈｕｍａｎ　ＴＭＰＲＳＳ２発現Ｖｅｒｏ　Ｅ６細胞（Ｖｅｒｏ　Ｅ６－Ｔ細胞）を用いた中和活性評価試験
＜材料＞
・２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭ
　１０００ｍＬのＭｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍに８．５％　ＮａＨＣＯ３を１０ｍＬ、ＦＢＳを２０ｍＬ、Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅを１０ｍＬ加えて調製した。
・Ｖｅｒｏ　Ｅ６―Ｔ細胞
　２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭにて適当細胞数（１．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）に調製した。
・プレートリーダー（サーモフィッシャー社、パーキンエルマー社、等）
・ＭＴＴ液
　３－（４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉａｚｏｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－２Ｈ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ（メルク）を５μｇ／ｍＬになるようにＰＢＳで溶解後、０．４５μｍあるいは０．２２μｍフィルターでろ過した。
・細胞溶解液（ウイルス不活化液）
　５００ｍＬイソプロパノールに５０ｍＬのＴｒｉｔｏｎ　Ｘ、４ｍＬの塩酸（１２ｍｏｌ／Ｌ）を入れて調製した。
・Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Test Example 2: Neutralizing activity evaluation test using human TMPRSS2-expressing Vero E6 cells (Vero E6-T cells) <Material>
・2% FBS in MEMs
It was prepared by adding 10 mL of 8.5% NaHCO 3 , 20 mL of FBS, and 10 mL of L-Glutamine to 1000 mL of Minimum Essential Medium.
- Vero E6-T cells 2% FBS in MEM was adjusted to an appropriate cell number (1.5 x 105 cells/mL).
・Plate reader (Thermo Fisher, PerkinElmer, etc.)
・MTT solution 3-(4,5-dimethyl-2-thiazol)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (Merck) dissolved in PBS to 5 μg/mL, 0.45 μm or 0.22 μm Filtered.
・Cell lysate (virus inactivation solution)
Prepared by adding 50 mL Triton X, 4 mL hydrochloric acid (12 mol/L) in 500 mL isopropanol.
・Dimethyl sulfoxide (DMSO)
・CellTiter-Glo® 2.0

＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
　予め被験試料をＤＭＳＯあるいは培養液（２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭ）で適度な濃度に希釈し、９６　ｗｅｌｌプレート（５０μＬ／ｗｅｌｌ）に２～５倍段階希釈系列を作製した。
・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
　予め、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を培養液（２％　ＦＢＳ　ｉｎ　ＭＥＭ）で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った９６　ｗｅｌｌプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注し、室温で１時間放置した。３０分毎にプレートミキサーで混和した。
・細胞の希釈、分注
　適当細胞数に調製した細胞を、被験試料およびウイルスが入った９６　ｗｅｌｌプレートに１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養した。
・ＭＴＴ液、細胞溶解液の分注
　２～４日間培養した９６　ｗｅｌｌプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。ＭＴＴ液を各ｗｅｌｌに３０μＬずつ分注し、ＣＯ２インキュベーターで４～６時間培養した。プレートから細胞を吸わないように上清を１５０μＬずつ除いた。細胞溶解液（ウイルス不活化液）を各ｗｅｌｌに１５０μＬずつ分注した。乾燥しないようにプレートをラップで包み、室温で１晩放置した。プレートミキサーにて混和した。
・吸光度の測定（９６　ｗｅｌｌプレート）
　混和した９６ｗｅｌｌプレートを、プレートリーダーで５７０ｎｍ／６３０ｎｍの２波長で吸光度（ＯＤ）を測定した。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
　２～４日間培養した９６　ｗｅｌｌプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和した。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定した。 <Operation procedure>
・ Dilution and dispensing of test sample The test sample was diluted in advance with DMSO or culture medium (2% FBS in MEM) to an appropriate concentration, and a 2- to 5-fold serial dilution series was prepared in a 96-well plate (50 μL/well). .
・ Dilution and dispensing of SARS-CoV-2 In advance, dilute SARS-CoV-2 to an appropriate concentration with culture medium (2% FBS in MEM), and divide 50 μL / well into a 96 well plate containing the test sample. and left at room temperature for 1 hour. Mixed with a plate mixer every 30 minutes.
Dilution and Dispensing of Cells 100 μL/well of cells prepared to an appropriate number of cells were dispensed into a 96-well plate containing test samples and viruses. Mixed with a plate mixer and cultured for 3 days in a CO2 incubator.
・Dispense of MTT solution and cell lysate A 96-well plate cultured for 2 to 4 days was observed with the naked eye and under a microscope to confirm the morphology of cells and the presence or absence of crystals. 30 μL of the MTT solution was dispensed into each well and cultured in a CO 2 incubator for 4 to 6 hours. 150 μL of the supernatant was removed from the plate so as not to absorb the cells. 150 μL of cell lysate (virus inactivation solution) was dispensed to each well. The plate was wrapped in plastic wrap to keep it dry and left overnight at room temperature. Mixed with a plate mixer.
・Measurement of absorbance (96 well plate)
The absorbance (OD) of the mixed 96-well plate was measured at two wavelengths of 570 nm/630 nm using a plate reader.
・ Dispense of CellTiter-Glo (registered trademark) 2.0 and measurement of luminescence signal After returning the 96-well plate cultured for 2 to 4 days to room temperature, CellTiter-Glo (registered trademark) 2.0 was dispensed into each well. Poured and mixed with a plate mixer. After standing for a certain period of time, the luminescence signal (Lum) was measured with a plate reader.

＜各測定項目値の算出＞
　次の様な計算式に基づきＴＩＢＣＯ　Ｓｐｏｔｆｉｒｅ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ　Ｅｘｃｅｌまたは同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。 <Calculation of each measurement item value>
It was calculated based on the following formula using TIBCO Spotfire, Microsoft Excel, or a program having equivalent computing power.

・５０％　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度　（ＥＣ５０）算出
（ＴＩＢＣＯ　Ｓｐｏｔｆｉｒｅ）
　ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出した。 ・50% SARS-CoV-2 infected cell death inhibitory concentration (EC 50 ) calculation (TIBCO Spotfire)
The inhibition curve was approximated by the Logistic regression equation below, where x is the logarithmic value of the compound concentration and y is %Efficacy, and the value of x when y=50(%) was substituted as EC50 was calculated.

y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}

%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
（ＭＴＴ法）
cell control： the average of ODs of cell control wells
virus control： the average of ODs of virus control wells
（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells

min；y軸下限値、max；y軸上限値、X50;変曲点のx座標、Hill；minとmaxの中間点でのカーブの傾き y = min + (max - min)/{1 + (X50/x)^Hill}

%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
(MTT method)
cell control: the average of ODs of cell control wells
virus control: the average of ODs of virus control wells
(CellTiter-Glo)
cell control: the average of Lum of cell control wells
virus control: the average of Lum of virus control wells

min; lower limit of y-axis, max; upper limit of y-axis, X50; x coordinate of inflection point, Hill; slope of curve at midpoint between min and max

（Ｅｘｃｅｌ）
　ＥＣ５０は、吸光度と薬剤濃度曲線上の５０％ＯＤ値を挟む２点Ａ－Ｈｉｇｈ（Ｈｉｇｈ　ＯＤ，　Ｈｉｇｈ　ｃｏｎｃ．）とＢ－Ｌｏｗ（Ｌｏｗ　ＯＤ，Ｌｏｗ　ｃｏｎｃ．）から計算した。

EC50= 10Z
Z = (50% OD - Low OD) / (High OD -Low OD) x {log (High conc.) - log (Low conc.)} + log (Low conc.)
OD;吸光度、conc.;薬剤濃度
50% OD = {OD (cell control) - OD (virus control)} x 0.5 + OD (virus control)
OD (cell control)： the average of ODs of cell control wells 
OD (virus control)： the average of ODs of virus control wells (Excel)
EC50 was calculated from two points A-High (High OD, High conc.) and B-Low (Low OD, Low conc.) sandwiching the 50% OD value on the absorbance and drug concentration curves.

EC50 = 10Z
Z = (50% OD - Low OD) / (High OD -Low OD) x {log (High conc.) - log (Low conc.)} + log (Low conc.)
OD; absorbance; conc.; drug concentration
50% OD = {OD (cell control) - OD (virus control)} x 0.5 + OD (virus control)
OD (cell control): the average of ODs of cell control wells
OD (virus control): the average of ODs of virus control wells

　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。本発明化合物（Ｉ－００１１）の結果を以下に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
The compounds of the invention were tested essentially as described above. The results for the compound (I-0011) of the present invention are shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106

試験例３：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスモデルを用いた薬効評価 (ウイルス増殖抑制効果の確認)
（１）ウイルス株
SARS-CoV-2 MA-P10 (JPN/TY/WK-521株を元とし、マウス肺で10継代したもの)
（２）実験動物
BALB/cマウス、雌性、5週齢
（３）評価方法
SARS-CoV-2 MA-P10を2×102 TCID50/50μLとなるようにPBS(-)で希釈し、調製したウイルス液を50μLずつマウスに経鼻接種した。感染24時間後および36時間後に、本発明化合物を50μLずつマウスに経鼻投与し、感染48時間後の肺内ウイルス力価を測定した。
（結果）
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。
　媒体であるPBS(-)を投与した群では、投与翌日の肺内ウイルス力価は2.6×107 TCID50/mL程度であった。一方で、本発明化合物（Ｉ－００１１）を投与した場合は投与用量依存的な肺内ウイルス力価減少がみられ、1.5 mg/kg、0.5 mg/kg、0.15 mg/kg投与群においてそれぞれ媒体投与群と比較して約5.8 log10、5.1 log10、2.6 log10の肺内ウイルス力価減少がみられた。このことから本発明化合物投与群では、媒体投与群に比べて肺内ウイルス力価を減少させることが示された（図１）。 Test Example 3: Efficacy evaluation using a SARS-CoV-2 infected mouse model (confirmation of virus growth inhibitory effect)
(1) virus strain
SARS-CoV-2 MA-P10 (based on JPN/TY/WK-521 strain, passaged 10 times in mouse lung)
(2) Experimental animals
BALB/c mice, female, 5 weeks old (3) Evaluation method
SARS-CoV-2 MA-P10 was diluted with PBS(-) to 2×10 2 TCID 50 /50 μL, and 50 μL of the prepared virus solution was intranasally inoculated to mice. At 24 hours and 36 hours after infection, 50 μL of the compound of the present invention was intranasally administered to mice, and the lung virus titer was measured at 48 hours after infection.
(result)
The compounds of the invention were tested essentially as described above.
In the group administered with PBS(-) as a vehicle, the pulmonary virus titer on the day after administration was approximately 2.6×10 7 TCID 50 /mL. On the other hand, when the compound of the present invention (I-0011) was administered, a dose-dependent reduction in the pulmonary virus titer was observed. Approximately 5.8 log 10 , 5.1 log 10 , and 2.6 log 10 reductions in pulmonary viral titers were observed compared to treatment groups. From this, it was shown that the intrapulmonary virus titer was reduced in the compound-administered group of the present invention compared to the vehicle-administered group (Fig. 1).

試験例４：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスモデルを用いた薬効評価 (致死抑制効果の確認)
（１）ウイルス株
SARS-CoV-2 MA-P10 (JPN/TY/WK-521株を元とし、マウス肺で10継代したもの)
（２）実験動物
BALB/cマウス、雌性、30-50週齢
（３）評価方法
SARS-CoV-2 MA-P10を2×102 TCID50/50μLとなるようにPBS(-)で希釈し、調製したウイルス液を50μLずつマウスに経鼻接種した。感染24時間後(QD)もしくは感染24時間後および36時間後(BID)に、本発明化合物を50μLずつマウスに経鼻投与した。感染10日後までの生存率および体重変動を測定した。
（結果）
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。
　媒体であるPBS(-)を投与した群では、感染6日後の時点で全個体が死亡し、感染10日後の生存率は0%であった。一方で、本発明化合物（Ｉ－００１１）を投与した場合、0.5 mg/kgおよび1.5 mg/kgをそれぞれQDまたはBIDで単日投与したいずれの群においても、感染10日後の生存率は100%であった。このことから本発明化合物投与群では、媒体投与群に対して生存率が改善した（図２）。また媒体投与群では、感染5日後の時点で初期体重に比べて20%以上の体重減少がみられた。一方で、本発明化合物を投与した場合、初期体重に比べて15%程度までの体重減少でとどまり、その後体重の回復傾向がみられた。このことから本発明化合物投与群では、媒体投与群に比べて、感染に伴う体重減少の抑制効果がみられた（図３）。
　若齢マウスと比較すると、加齢マウスでは、感染源から身体を防御し、それらを排除する正常な免疫応答が低下しており、ウイルス感染により致死に至ることが想定される。しかしながら、上記に示す通り、加齢マウスを用いたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスモデルにおいて、本発明化合物（Ｉ－００１１）の投与により、感染１０日後のマウスの生存率は１００％を示した。加齢マウスを用いた非臨床試験は、基礎疾患を有するハイリスク患者が重症化に至る過程を模した非臨床評価系の一つとして位置づけられるため、重症化リスクの高い患者に対する治療オプションとして、本発明化合物（Ｉ－００１１）の有用性を支持する。
　また、上記試験結果は、本発明化合物投与群においてウイルス感染による重症化が抑制されたことを示唆しており、本発明化合物（Ｉ－００１１）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス効果のみならず、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化抑制用医薬としての有用性を支持する。 Test Example 4: Efficacy evaluation using SARS-CoV-2 infected mouse model (confirmation of lethality suppressing effect)
(1) virus strain
SARS-CoV-2 MA-P10 (based on JPN/TY/WK-521 strain, passaged 10 times in mouse lung)
(2) Experimental animals
BALB/c mice, female, 30-50 weeks old (3) Evaluation method
SARS-CoV-2 MA-P10 was diluted with PBS(-) to 2×10 2 TCID 50 /50 μL, and 50 μL of the prepared virus solution was intranasally inoculated to mice. At 24 hours after infection (QD) or 24 hours and 36 hours after infection (BID), 50 μL of the compound of the present invention was intranasally administered to mice. Survival rates and body weight changes were measured up to 10 days after infection.
(result)
The compounds of the invention were tested essentially as described above.
In the group administered with the vehicle PBS(-), all animals died 6 days after infection, and the survival rate 10 days after infection was 0%. On the other hand, when the compound of the present invention (I-0011) was administered, the survival rate 10 days after infection was 100% in both groups in which 0.5 mg/kg and 1.5 mg/kg were administered QD or BID on a single day. Met. From this, the survival rate was improved in the compound-administered group of the present invention as compared with the vehicle-administered group (Fig. 2). In the vehicle-administered group, 20% or more body weight loss compared to the initial body weight was observed at 5 days after infection. On the other hand, when the compound of the present invention was administered, the weight loss was only about 15% of the initial body weight, and thereafter the body weight tended to recover. From this, the compound-administered group of the present invention exhibited an inhibitory effect on body weight loss associated with infection compared to the vehicle-administered group (Fig. 3).
Compared to young mice, aged mice have reduced normal immune responses that protect the body from and eliminate infectious agents, and viral infections are assumed to be lethal. However, as shown above, administration of the compound of the present invention (I-0011) showed a 100% survival rate of mice 10 days after infection in a SARS-CoV-2 infected mouse model using aged mice. Non-clinical studies using aged mice are positioned as one of the non-clinical evaluation systems that mimics the process of developing severe disease in high-risk patients with underlying diseases. The usefulness of the compound of the present invention (I-0011) is supported.
In addition, the above test results suggest that aggravation due to viral infection was suppressed in the group administered the compound of the present invention, and not only the antiviral effect of the compound of the present invention (I-0011) against SARS-CoV-2, , support its usefulness as a drug for suppressing the severity of infections caused by SARS-CoV-2.

　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
　本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。 The formulation examples shown below are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
The compounds of the invention can be administered topically by any conventional route, especially enterally, e.g. orally, e.g. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions or suspensions. For example, it can be administered as a pharmaceutical composition in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in nasal or suppository form. A pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be prepared by mixing, mixing, It can be manufactured by a granulation or coating method. For example, oral compositions can be tablets, granules, capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients. Injectable compositions may be in the form of solutions or suspensions, may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers and the like.

　本発明に係る化合物は、コロナウイルス増殖阻害活性を有し、コロナウイルスが関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられる。 The compounds according to the present invention have coronavirus growth inhibitory activity and are considered useful as therapeutic and/or prophylactic agents for diseases or conditions associated with coronavirus.

Claims (30)

　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、
　Ｒ１は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ２は、水素原子、式：－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｔ２－Ｙ２で示される基、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　Ｒ２’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ３は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ４’は、水素原子であり；
　Ｒ５は、水素原子であり；
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ６－Ｙ６で示される基であり；
　Ｒ６’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ７は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ８は、式：－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｔ８－Ｙ８で示される基であり；
　Ｒ８’は、水素原子であり；
　Ｒ９は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１０は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｔ１０－Ｙ１０で示される基であり；
　Ｒ１０’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１１は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｔ１２－Ｙ１２で示される基であり；
　Ｒ１２’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１３は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１３’は、水素原子であり；
　Ｒ１４は、水素原子であり；
　Ｒ１５は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｔ１５－Ｙ１５で示される基であり；
　Ｒ１５’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１６は、水素原子であり；
　Ｒ１７は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｔ１７－Ｙ１７で示される基であり；
　Ｒ１７’は、水素原子であり；
　Ｒ１８は、水素原子であり；
　Ｒ１９は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１９’は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ２０は、水素原子であり；
　Ｒ２１は、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｔ２１－Ｙ２１で示される基であり；
　Ｒ２１’は、水素原子であり；
　Ｒ２２は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ｔ２、ｔ６、ｔ８、ｔ１０、ｔ１２、ｔ１５、ｔ１７およびｔ２１は、それぞれ独立して、１～３の整数であり；
　Ｙ２、Ｙ６、Ｙ８、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１５、Ｙ１７およびＹ２１は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　－Ｌ－は、－Ｓ－または－ＳＯ２－であり；
　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、式：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲｂＲｃ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で示される基、または、脂肪修飾残基であり；
　Ｒａは、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｃは、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ｐは、１～３の整数である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。 Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
(In the formula,
R 1 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2 is a hydrogen atom, a group represented by the formula: —(CR 2a R 2b )t 2 —Y 2 , or substituted or unsubstituted alkyl;
Alternatively, R 1 and R 2 together with the attached nitrogen and carbon atoms may form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
R 2' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 3 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 4 is substituted or unsubstituted alkyl;
R 4' is a hydrogen atom;
R 5 is a hydrogen atom;
R 6 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —(CR 6a R 6b )t 6 —Y 6 ;
R 6' is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R 7 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 8 is a group represented by the formula: -(CR 8a R 8b )t 8 -Y 8 ;
R 8' is a hydrogen atom;
R 9 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 10 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 10a R 10b )t 10 -Y 10 ;
R 10' is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R 11 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 12 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —(CR 12a R 12b )t 12 —Y 12 ;
R 12' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 13 is substituted or unsubstituted alkyl;
R 13' is a hydrogen atom;
R 14 is a hydrogen atom;
R 15 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —(CR 15a R 15b )t 15 —Y 15 ;
R 15' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 16 is a hydrogen atom;
R 17 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 17a R 17b )t 17 -Y 17 ;
R 17' is a hydrogen atom;
R 18 is a hydrogen atom;
R 19 is substituted or unsubstituted alkyl;
R 19' is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 20 is a hydrogen atom;
R 21 is a substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: -(CR 21a R 21b )t 21 -Y 21 ;
R 21' is a hydrogen atom;
R 22 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
R 2a , R 2b , R 6a , R 6b , R 8a , R 8b , R 10a , R 10b , R 12a , R 12b , R 15a , R 15b , R 17a , R 17b , R 21a and R 21b are each is independently a hydrogen atom, a halogen, or a substituted or unsubstituted alkyl;
t 2 , t 6 , t 8 , t 10 , t 12 , t 15 , t 17 and t 21 are each independently an integer from 1 to 3;
Y 2 , Y 6 , Y 8 , Y 10 , Y 12 , Y 15 , Y 17 and Y 21 each independently represent a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group a cyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
-L- is -S- or -SO 2 -;
X is -C(=O)NH 2 , a group of the formula -C(=O)NR a (CR b R c )pC(=O)NH 2 or a fatty modification residue ;
R a is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R b is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R c is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
p is an integer of 1 to 3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　脂肪修飾残基が、－Ｚａ－Ｚｂ
（ここで、Ｚａは、１～２００個の原子の鎖からなる基であり、該原子は炭素原子および酸素原子から選択され、ここで該鎖構成原子である炭素原子および酸素原子は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａ１－で示される基および－ＮＲａ１’－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基から選択される１～２０の基で置き換えられてもよく、および、該鎖構成原子の炭素原子は、水素原子で置換され、もしくは－（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｕ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕ’’ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｕ’’’ＯＨ、－（ＣＨ２）ｕ’’’’ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および、－（ＣＨ２）ｔ２３－Ｙ２３で示される基から選択される１～２０の基で置換されていてもよく、
　Ｒａ１はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　Ｒａ１’はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　ｕはそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’’’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　ｕ’’’’はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　Ｒｄはそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、
　ｔ２３はそれぞれ独立して、０～５の整数であり、
　Ｙ２３はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
　Ｚｂは、メチル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイルまたはハロアルキルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 Fat modified residues are -Z a -Z b
(Here, Z a is a group consisting of a chain of 1 to 200 atoms, the atoms being selected from carbon atoms and oxygen atoms, wherein the chain-constituting carbon and oxygen atoms are - may be replaced with 1 to 20 groups selected from the group represented by C(=O)-NR a1 - and the group represented by -NR a1' -C(=O)-, and the chain structure A carbon atom of the atom is replaced with a hydrogen atom, or -(CH 2 )uCO 2 H, -(CH 2 )u'C(=O)NH 2 , -(CH 2 )u''NH 2 , -( CH 2 )u''''OH, -(CH 2 )u''''NHC(=O)R d , and 1 to 20 selected from groups represented by -(CH 2 )t 23 -Y 23 may be substituted with a group of
Each R a1 may independently form a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or together with an adjacent carbon atom a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring,
Each R a1′ is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or together with an adjacent carbon atom may form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring,
each u is independently an integer of 0 to 5;
each u' is independently an integer of 0 to 5;
each u'' is independently an integer of 0 to 5;
each u''' is independently an integer of 0 to 5;
each u'''' is independently an integer of 0 to 5;
each R d is independently a substituted or unsubstituted alkyl;
each t 23 is independently an integer from 0 to 5;
Each Y 23 is independently a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted a substituted non-aromatic heterocyclic group,
2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Zb is methyl, carboxy, hydroxy, amino, carbamoyl, or haloalkyl. 　Ｒ１が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 3. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R1 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ２が、水素原子、式：－（ＣＨ２）ｔ２－Ｙ２（ここで、ｔ２は、１または２であり、Ｙ２は、置換基群ａ（置換基群ａ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは、非置換芳香族炭素環式基、非置換芳香族複素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基、または、置換基群ｂ（置換基群ｂ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルであり、
　Ｒ２’が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 2 is a hydrogen atom, formula: -(CH 2 )t 2 -Y 2 (where t 2 is 1 or 2, Y 2 is substituent group a (substituent group a: hydroxy, carboxy and carbamoyl) substituted with one or more substituents, or an unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted aromatic heterocyclic group, or an unsubstituted non-aromatic carbon cyclic group), or an alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group b (substituent group b: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino and guanidino) can be,
4. The compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成する、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 3. The compound of claim 1 or 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 and R2 together with the attached nitrogen and carbon atoms form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring. 　Ｒ３が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 6. The compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ４が、置換基群ｃ（置換基群ｃ：カルボキシ、ヒドロキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 Any one of claims 1 to 6, wherein R 4 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group c (substituent group c: carboxy, hydroxy and carbamoyl) A compound as described, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ６が、非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ６－Ｙ６（ここで、ｔ６は、１または２であり、Ｙ６は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり、
　Ｒ６’が、水素原子である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 6 is unsubstituted alkyl or formula: -(CH 2 )t 6 -Y 6 (where t 6 is 1 or 2 and Y 6 is substituent group d (substituent group d: hydroxy, carboxy and carbamoyl), an aromatic or unsubstituted aromatic carbocyclic group, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic group heterocyclic group),
The compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 6' is a hydrogen atom. 　Ｒ７が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 9. The compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ８が、式：－（ＣＨ２）ｔ８－Ｙ８（ここで、ｔ８は、１または２であり、Ｙ８は、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 8 is of the formula: -(CH 2 )t 8 -Y 8 (wherein t 8 is 1 or 2 and Y 8 is substituent group e (substituent group e: hydroxy, carboxy and carbamoyl) an aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from, an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group) The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by 　Ｒ９が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 9 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ１０が、置換基群ｆ（置換基群ｆ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１０－Ｙ１０（ここで、ｔ１０は、１または２であり、Ｙ１０は、置換基群ｇ（置換基群ｇ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、非置換非芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり、
　Ｒ１０’が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 10 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group f (substituent group f: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 10 —Y 10 (where t 10 is 1 or 2 and Y 10 is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group g (Substituent Group g: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or unsubstituted aromatic heterocyclic group),
The compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 10' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ１１が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 13. The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 11 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ１２は、置換基群ｈ（置換基群ｈ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１２－Ｙ１２（ここで、ｔ１２は、１または２であり、Ｙ１２は、置換基群ｉ（置換基群ｉ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、非置換非芳香族炭素環式基）で示される基であり、
　Ｒ１２’は、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 12 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group h (substituent group h: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 12 —Y 12 (where t 12 is 1 or 2 and Y 12 is substituted with one or more substituents selected from substituent group i (substituent group i: hydroxy, carboxy and carbamoyl) aromatic carbocyclic group or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group),
The compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 12' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ１３が、非置換アルキルである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 15. The compound of any of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 13 is unsubstituted alkyl. 　Ｒ１５が、置換基群ｊ（置換基群ｊ：カルボキシ、カルバモイル、アミノおよびグアニジノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１５－Ｙ１５（ここで、ｔ１５は、１または２であり、Ｙ１５は、置換基群ｋ（置換基群ｋ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり、
　Ｒ１５’が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 15 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group j (substituent group j: carboxy, carbamoyl, amino and guanidino), or formula: —(CH 2 ) t 15 -Y 15 (where t 15 is 1 or 2 and Y 15 is substituted with one or more substituents selected from substituent group k (substituent group k: hydroxy, carboxy and carbamoyl) a group represented by an aromatic carbocyclic group or an unsubstituted aromatic heterocyclic group),
16. The compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 15' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ１７が、置換基群ｌ（置換基群ｌ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ１７－Ｙ１７（ここで、ｔ１７は、１または２であり、Ｙ１７は、置換基群ｍ（置換基群ｍ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基である、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 17 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group l (substituent group l: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: -(CH 2 )t 17 -Y 17 (where t 17 is 1 or 2 and Y 17 is substituted with one or more substituents selected from substituent group m (substituent group m: hydroxy, carboxy and carbamoyl) Aromatic carbocyclic group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 16. 　Ｒ１９が、置換基群ｎ（置換基群ｎ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルであり、
　Ｒ１９’が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 19 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group n (substituent group n: carboxy, carbamoyl and hydroxy);
18. The compound according to any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 19' is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｒ２１が、置換基群ｏ（置換基群ｏ：カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔ２１－Ｙ２１（ここで、ｔ２１は、１または２であり、Ｙ２１は、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基）で示される基である、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 R 21 is alkyl or unsubstituted alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group o (substituent group o: carboxy, carbamoyl and hydroxy), or formula: —(CH 2 )t 21 —Y 21 (where t 21 is 1 or 2 and Y 21 is substituted with one or more substituents selected from substituent group p (substituent group p: hydroxy, carboxy and carbamoyl) Aromatic carbocyclic group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 18. 　Ｒ２２が、水素原子、または、非置換アルキルである、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 20. The compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 22 is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl. 　Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または、式（Ｌ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
　ＲＵ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ２は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
または、ＲＵ１およびＲＵ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＵ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、式：－（ＣＲＵ３ａＲＵ３ｂ）ｔＵ３－ＹＵ３（ここで、ＲＵ３ａおよびＲＵ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；ｔＵ３は、１～３の整数であり；ＹＵ３は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＵ４は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ６は、水素原子、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　ＲＵ７’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ＲＵ７’’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または、ハロゲンであり；
　ｔ３ａは、０～８の整数であり；
　ｔ３ｂは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｃは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｄは、１～６の整数であり；
　ｔ３ｅは、１～２０の整数であり；
　Ａ３１は、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ａ３２は、それぞれ独立して、カルバモイル、または、カルボキシであり；
　Ｋ４は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基）で示される基である、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 X is —C(=O)NH 2 or formula (L1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
(In the formula,
each R U1 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
each R U2 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
or R U1 and R U2 may each independently, together with the attached nitrogen and carbon atoms, form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
Each R U3 is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a formula: -(C U3a R U3b )t U3 -Y U3 (wherein R U3a and R U3b are each independently , hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl; t U3 is an integer from 1 to 3; Y U3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group);
R U4 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U5 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R U6 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
each R U7′ is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a halogen;
each R U7″ is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen;
t 3a is an integer from 0 to 8;
t 3b is an integer from 1 to 6;
t 3c is an integer from 1 to 6;
t 3d is an integer from 1 to 6;
t 3e is an integer from 1 to 20;
A 31 is carbamoyl or carboxy;
each A 32 is independently carbamoyl or carboxy;
K4 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, carbamoyl, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 20. 　Ｘが、式（Ｌ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
　ＲＵ１は、それぞれ独立して、水素原子、または、非置換アルキルであり；
　ＲＵ２は、それぞれ独立して、水素原子であり；
または、ＲＵ１およびＲＵ２は、それぞれ独立して、結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、非置換非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲＵ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群ｑ（置換基群ｑ：ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、グアニジノ、アセトアミド、スルファニルおよびメチルスルファニル）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル、または、式：－（ＣＨ２）ｔＵ３－ＹＵ３（ここで、ｔＵ３は、１または２であり；ＹＵ３は、置換基群ｒ（置換基群ｒ：ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、または、非置換芳香族複素環式基）で示される基であり；
　ＲＵ４は、水素原子であり；
　ＲＵ５は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ＲＵ６は、水素原子であり；
　ＲＵ７’は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ＲＵ７’’は、それぞれ独立して、水素原子であり；
　ｔ３ａは、１～７の整数であり；
　ｔ３ｂは、２～５の整数であり；
　ｔ３ｃは、１～４の整数であり；
　ｔ３ｄは、１～４の整数であり；
　ｔ３ｅは、１～２０の整数であり；
　Ａ３１は、カルバモイルであり；
　Ａ３２は、それぞれ独立して、カルボキシであり；
　Ｋ４は、非置換アルキル）で示される基である、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 X is the formula (L1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
(In the formula,
each R U1 is independently a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl;
each R U2 is independently a hydrogen atom;
or R U1 and R U2 may each independently be taken together with the attached nitrogen and carbon atoms to form an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
each R U3 is independently substituted with one or more substituents selected from a hydrogen atom and substituent group q (substituent group q: hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, guanidino, acetamido, sulfanyl and methylsulfanyl); or of the formula: —(CH 2 )t U3 —Y U3 , where t U3 is 1 or 2; Y U3 is a substituent group r (substituent group r: hydroxy, carboxy and an aromatic carbocyclic group substituted with one or more substituents selected from carbamoyl), or an unsubstituted aromatic heterocyclic group);
R U4 is a hydrogen atom;
each R U5 is independently a hydrogen atom;
R U6 is a hydrogen atom;
each R U7′ is independently a hydrogen atom;
each R U7″ is independently a hydrogen atom;
t 3a is an integer from 1 to 7;
t 3b is an integer from 2 to 5;
t 3c is an integer from 1 to 4;
t 3d is an integer from 1 to 4;
t 3e is an integer from 1 to 20;
A 31 is carbamoyl;
each A 32 is independently carboxy;
22. The compound according to any one of claims 1 to 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 4 is a group represented by unsubstituted alkyl). 　－Ｌ－が－Ｓ－である、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 22, wherein -L- is -S-. 　請求項１～２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of claims 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　請求項１～２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害用医薬組成物。 A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of coronavirus, containing the compound according to any one of claims 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、請求項２５記載のコロナウイルス増殖阻害用医薬組成物。 The pharmaceutical composition for inhibiting the growth of coronavirus according to claim 25, wherein the coronavirus is alphacoronavirus and/or betacoronavirus. 　コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項２５記載のコロナウイルス増殖阻害用医薬組成物。 The pharmaceutical composition for inhibiting the growth of coronavirus according to claim 25, wherein the coronavirus is SARS-CoV-2. 　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス増殖を阻害するために用いられる、請求項２４～２７のいずれかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 24 to 27, which is used for inhibiting viral propagation of SARS-CoV-2. 　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化抑制のために用いられる、請求項２４～２８のいずれかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 24 to 28, which is used for suppressing the severity of infections caused by SARS-CoV-2. 　吸入剤である、請求項２４～２９のいずれかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 24 to 29, which is an inhalant.
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