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WO2022169230A1 - 6-메톡시니코틴아미드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

6-메톡시니코틴아미드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2022169230A1
WO2022169230A1 PCT/KR2022/001596 KR2022001596W WO2022169230A1 WO 2022169230 A1 WO2022169230 A1 WO 2022169230A1 KR 2022001596 W KR2022001596 W KR 2022001596W WO 2022169230 A1 WO2022169230 A1 WO 2022169230A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methoxynicotinamide
sarcopenia
present
treatment
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2022/001596
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
현정근
박성혁
배상훈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SNU R&DB Foundation
Industry Academic Cooperation Foundation of Dankook University
Original Assignee
Seoul National University R&DB Foundation
Industry Academic Cooperation Foundation of Dankook University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Seoul National University R&DB Foundation, Industry Academic Cooperation Foundation of Dankook University filed Critical Seoul National University R&DB Foundation
Priority claimed from KR1020220012881A external-priority patent/KR102729656B1/ko
Publication of WO2022169230A1 publication Critical patent/WO2022169230A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating sarcopenia comprising 6-methoxynicotinamide as an active ingredient.
  • Sarcopenia caused by degeneration of spinal nerves, motor nerves, or skeletal muscle fibers is one of the representative intractable diseases for which the cause has not yet been identified.
  • the motor nerve that induces the contraction of the skeletal muscle is degenerated so that the contraction of the skeletal muscle does not proceed, or the expression of the protein involved in the contraction of the muscle in the skeletal muscle is reduced (sarcopenia), or the protein is modified Normal skeletal muscle contraction does not proceed, and it is known that the motor nerve or skeletal muscle is transformed into a fibrous tissue in the long term.
  • degenerative sarcopenia is defined as a decrease in muscle mass associated with aging, and is increasingly recognized as having an important impact on quality of life in old age.
  • Degenerative sarcopenia occurs in 13 to 24% of people under 70 years of age, but occurs in more than 50% of people over 80 years of age. is known to be associated with an increase in Patients with sarcopenia have difficulty in daily life, such as a decrease in grip strength or walking speed, while their skeletal muscle index is below the standard value. In terms of body composition, the amount of muscle is clearly lost, while body fat tends to increase.
  • an object of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition that can prevent, treat or improve sarcopenia, 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) is formed in myoblasts By confirming the effect of improving the atrophy of the root canal, 6-Methoxynicotinamide is to be provided as a new agent for the prevention, treatment or improvement of sarcopenia.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating sarcopenia comprising 6-methoxynicotinamide as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving sarcopenia comprising 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating sarcopenia comprising administering the pharmaceutical composition in a pharmaceutically effective amount to an individual other than a human suffering from sarcopenia.
  • 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) can be provided as a new drug for the prevention, treatment or improvement of sarcopenia because it exhibits the effect of improving the atrophy of the root canal formed in myoblasts.
  • Figure 3 is a result of evaluating the change in body weight of the animal model according to the treatment concentration of 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide). Data values are mean ⁇ S.D. Statistical analysis was performed by t-test (*: p ⁇ .05 Dex vs Dex+NNMTi 10 mM).
  • Figure 4 is a result of evaluating the change in grip strength (grip strength) of the animal model according to the treatment concentration of 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide). Data values are mean ⁇ S.D. Statistical analysis was performed by t-test (+: p ⁇ .05, Dex vs NNMTi 0.5; &: p ⁇ .05, Dex + NNMTi 1 mM; *: p ⁇ .05, Dex vs Dex + NNMTi 10 mM).
  • Figure 5a is a graph summarizing the changes in the cross sectional area (CSA) of the tibialis anterior (TA) of the animal model according to the 6-Methoxynicotinamide treatment concentration
  • Figure 5b is 6-
  • CSA cross sectional area
  • TA tibialis anterior
  • 6-Methoxynicotinamide methoxynicotinamide
  • Figure 6a is a graph summarizing changes in the cross sectional area (CSA) of the gastrocnemius median (GCM) in an animal model according to the 6-Methoxynicotinamide treatment concentration
  • Figure 6b is These are the results of microscopic observation of changes in gastrocnemius median (GCM) in an animal model according to the concentration of methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) treatment. Data values are mean ⁇ S.D.
  • Statistical analysis was performed by t-test (*: p ⁇ .05 CTL vs Dex+NNMTi 10 mM).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating sarcopenia comprising 6-methoxynicotinamide as an active ingredient.
  • the 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) has a C 7 H 8 N 2 O 2 molecular formula, and is a compound represented by Formula 1 below.
  • the 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) is a nicotinamide N-methyltransferase (Nicotinamide N-methyltransferase; NNMT) inhibitor, and exhibits an effect of improving root canal atrophy.
  • NNMT nicotinamide N-methyltransferase
  • the sarcopenia includes degenerative muscle weakness and muscular atrophy.
  • the sarcopenia may be degenerative sarcopenia, and refers to a decrease in the muscle mass of skeletal muscle due to a decrease in the number and cross-sectional area of muscle fibers due to various reasons such as aging.
  • the muscular atrophy refers to a disease in which muscles are atrophied, and specifically, a disease in which the muscles of the extremities are gradually atrophied in an almost symmetrical manner, and may include amyotrophic lateral sclerosis or progressive spinal muscular atrophy.
  • it may be prepared in a unit dose form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier, or it may be prepared by internalizing it in a multi-dose container.
  • the pharmaceutically acceptable carriers are those commonly used in formulation, and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like, in addition to the above components.
  • the content of the additive included in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately adjusted within the content range used for conventional formulation.
  • the pharmaceutical composition is an injectable formulation such as an aqueous solution, suspension, emulsion, etc., pills, capsules, granules, tablets, creams, gels, patches, sprays, ointments, warning agents, lotions, liniments, pastas, and cataplasmas. It may be formulated in the form of one or more external preparations selected from the group consisting of agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier and diluent for formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carriers and diluents include starch, sugar, and excipients such as mannitol, fillers and extenders such as calcium phosphate, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, alginate, and polyvinyl blood.
  • binders such as rolidone; lubricants such as talc, calcium stearate, hydrogenated castor oil and polyethylene glycol; disintegrants such as povidone, crospovidone; surfactants such as polysorbates, cetyl alcohol, and glycerol; does not
  • the pharmaceutically acceptable carrier and diluent may be biologically and physiologically compatible with the subject. Examples of diluents include, but are not limited to, saline, aqueous buffers, solvents and/or dispersion media.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to a desired method.
  • parenterally eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically
  • it may be formulated as tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups or elixirs, and the like.
  • parenteral administration it may be formulated as an injection, suppository, powder for respiratory inhalation, aerosol for spray, ointment, powder for application, oil, cream, and the like.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the patient's condition and weight, age, sex, health condition, dietary constitution specificity, the nature of the preparation, the degree of disease, the administration time of the composition, administration method, administration period or interval, and excretion rate. , and the range may vary depending on the drug form, and may be appropriately selected by those skilled in the art. For example, it may be in the range of about 0.1 to 10,000 mg/kg, but is not limited now, and may be administered in divided doses from once to several times a day.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to a desired method.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method, administration method, administration time and / or route of administration of the pharmaceutical composition, and those skilled in the art will It is possible to easily determine and prescribe an effective dosage for treatment.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, may be administered divided into several times.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving sarcopenia comprising 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) as an active ingredient.
  • the present invention can be generally used as a commonly used food product.
  • the food composition of the present invention can be used as a health functional food.
  • health functional food means a food manufactured and processed using raw materials or ingredients useful for the human body in accordance with the Health Functional Food Act, and "functionality” refers to the structure and function of the human body. It refers to ingestion for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients or physiological effects.
  • the food composition of the present invention may include conventional food additives, and the suitability as the "food additive” is determined according to the general rules and general test methods of food additives approved by the Ministry of Food and Drug Safety, unless otherwise specified. It is judged according to the standards and standards related to the item.
  • Food Additives Code include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid; Mixed preparations such as sodium L-glutamate preparation, noodle-added alkali agent, preservative agent, and tar color agent can be mentioned.
  • the food composition of the present invention may be manufactured and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills, and the like.
  • hard capsules can be prepared by mixing and filling the composition according to the present invention with additives such as excipients in a conventional hard capsule, and the soft capsule is a composition according to the present invention. It can be prepared by mixing with additives such as excipients and filling in capsule bases such as gelatin.
  • the soft capsule formulation may contain a plasticizer such as glycerin or sorbitol, a colorant, a preservative, and the like, if necessary.
  • excipients binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, and the like are described in documents known in the art and include those having the same or similar functions. There is no particular limitation on the type of food, and includes all health functional foods in the ordinary sense.
  • prevention refers to any act of inhibiting or delaying a disease by administering the composition according to the present invention.
  • treatment refers to any action that improves or beneficially changes the symptoms of a disease by administration of the composition according to the present invention.
  • improvement refers to any action that improves the bad state of a disease by administering or ingesting the composition of the present invention to an individual.
  • the present invention provides a method for treating sarcopenia comprising administering the pharmaceutical composition in a pharmaceutically effective amount to an individual other than a human suffering from sarcopenia.
  • the pharmaceutically effective amount is an amount effective for the treatment of a disease, for example, an amount of a composition administered to a subject to be treated, preventing recurrence, alleviating symptoms, inhibiting direct or indirect pathological consequences, Any amount of the composition that prevents metastasis, reduces the rate of progression, alleviates or temporarily ameliorates the condition, or improves the prognosis.
  • 6-methoxynicotinamide (6-Methoxynicotinamide) was used as a growth medium, and 1% penicillin/streptomycin (penicillin/streptomycin) was used as a growth medium.
  • the negative control group and the test group were treated with 150 ⁇ M of dexamethasone to induce atrophy of the root canal.
  • the test group was treated with 6-Methoxynicotinamide at a concentration of 0.5 ⁇ M to 2 ⁇ M, and 0.1% DMSO was applied to the positive and negative controls.
  • MYH Myosin heavy chain
  • nuclei were stained through the ICC (Immunocytochemistry) method, and the myotube area and fusion index were evaluated.
  • 6-methoxynicotinamide 6-methoxynicotinamide
  • sarcopenia 6-methoxynicotinamide
  • All animals required for the experiment were approved by the Laboratory Animal Ethics Committee of Dankook University (No. 21-007).
  • Male Sprague-Dawley rats (12 weeks, 310 ⁇ 340 g) were reared in a 12 hour light/dark cycle, 23 ⁇ 1 °C, and 45 ⁇ 50% humidity.
  • dexamethasone 0.5mg/ml, 2ml/kg
  • 6-methoxynicotinamide 6-Methoxynicotinamide, 0.1mM, 0.5mM, 1mM, 10mM or 25 mM; 10ml/kg
  • Body weight was measured daily, and grip strength was measured once every 2 days. Grip strength was measured in 3 sets per measurement, and the next set was performed after 5 minutes of rest between each set.
  • O.C.T optical cutting temperature
  • CSA cross sectional area of the tibialis anterior
  • GCM gastrocnemius median

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Abstract

본 발명은 6-메톡시니코틴아미드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)가 근아세포에서 형성된 근관의 위축을 개선시키는 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 근감소증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 새로운 약제로 제공한다.

Description

6-메톡시니코틴아미드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 6-메톡시니코틴아미드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
척수신경, 운동신경 또는 골격근 섬유의 퇴행에 의해 유발되는 근감소증은 아직까지 발병원인이 규명되지 않은 대표적인 난치성 질환의 하나이다. 지금까지 연구된 바에 의하면, 골격근의 수축을 유도하는 운동신경이 퇴행되어 골격근의 수축이 진행되지 않거나 또는 골격근 내에서 근육의 수축에 관여하는 단백질의 발현이 감소되거나(근감소증) 상기 단백질이 변형되어 정상적인 골격근의 수축이 진행되지 않으며, 장기적으로는 상기 운동신경 또는 골격근이 섬유성 조직으로 변형되는 것으로 알려져 있다.
근감소증 중에서 퇴행성 근감소증(Sarcopenia)은 노화와 관련한 근육량의 감소로 정의되며, 노년기에 삶의 질에 중요한 영향을 미치는 것으로 점차 인식되고 있다. 퇴행성 근감소증은 70세 이하의 사람들에게서 13~24%로 나타나나, 80세 이상에서는 50% 이상으로 발병하며, 근육감소와 연관된 근력저하는 피곤함, 작업수행능력의 감소, 대퇴골 골절과 같은 골절 위험의 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 근감소증을 앓고 있는 환자는 골격근 지표가 기준치 이하이면서, 악력이나 보행속도가 떨어지는 등 일상생활에 어려움을 겪는다. 체성분상 근육의 양이 뚜렷하게 손실되는 반면, 체지방이 증가하는 경향을 나타낸다.
근육감소증에 대한 치료법은 영양 접근법, 운동 훈련법이 연구되고 있다. 식욕자극제 및 테스토스테론과 같은 단백질 화합물을 이용한 치료가 제시되고 있으나, 그 치료 효과는 만족스러운 수준이 아니다. 운동 훈련법은 근감소증이 진행되고 있는 노인은 운동을 시도하는 것조차 쉽지 않은 경우가 많기 때문에 적절한 대안으로 보기 어렵다. 약제학적으로 근감소증의 진행을 둔화시키는 방법으로는 주로 근감소증의 일종인 근육세포의 퇴행 또는 진행성 변이에 의해 유발되는 근위축증을 억제하는 방법이 사용되고 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해, 본 발명의 목적은 근감소증의 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 새로운 약학적 조성물을 제공하는 것으로, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)가 근아세포에서 형성된 근관의 위축을 개선시키는 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 근감소증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 새로운 약제로 제공하는 것이다.
본 발명은 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 근감소증이 발병된 인간을 제외한 개체에 약제학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)는 근아세포에서 형성된 근관의 위축을 개선시키는 효과를 나타내기 때문에 근감소증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 새로운 약제로 제공될 수 있다.
도 1은 근아세포의 근관(myotube) 형성 과정에서 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)가 미치는 영향을 평가하기 위해, ICC(Immunocytochemistry)로 MYH(Myosin heavy chain) 및 핵을 염색한 결과이다.
도 2는 근아세포의 근관(myotube) 형성 과정에서 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)가 미치는 영향을 평가하기 위해, 근관 영역(myotube area) 및 융합 지수(fusion index)를 평가한 결과이다.
도 3은 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide) 처리 농도에 따른 동물모델의 체중 변화를 평가한 결과이다. 데이터 값은 mean ± S.D이고, 통계 분석은 t-검정에 의해 수행되었다(*: p<.05 Dex vs Dex+NNMTi 10mM).
도 4는 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide) 처리 농도에 따른 동물모델의 악력(grip strength) 변화를 평가한 결과이다. 데이터 값은 mean ± S.D이고, 통계 분석은 t-검정에 의해 수행되었다(+: p<.05, Dex vs NNMTi 0.5; &: p<.05, Dex + NNMTi 1mM; *: p<.05, Dex vs Dex + NNMTi 10mM).
도 5a는 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide) 처리 농도에 따른 동물모델의 전경골근(tibialis anterior; TA)의 단면적(cross sectional area; CSA) 변화를 정리한 그래프이고, 도 5b는 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide) 처리 농도에 따른 동물모델의 전경골근(tibialis anterior; TA) 변화를 현미경으로 관찰한 결과이다. 데이터 값은 mean ± S.D이고, 통계 분석은 t-검정에 의해 수행되었다(*: p<.05 CTL vs Dex+NNMTi 10mM).
도 6a는 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide) 처리 농도에 따른 동물모델의 비복근 중위값(gastrocnemius median; GCM)의 단면적(cross sectional area; CSA) 변화를 정리한 그래프이고, 도 6b는 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide) 처리 농도에 따른 동물모델의 비복근 중위값(gastrocnemius median; GCM) 변화를 현미경으로 관찰한 결과이다. 데이터 값은 mean ± S.D이고, 통계 분석은 t-검정에 의해 수행되었다(*: p<.05 CTL vs Dex+NNMTi 10mM).
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)는 C7H8N2O2 분자식을 갖고, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022001596-appb-img-000001
상기 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)는 니코틴아미드 N-메틸트랜스퍼라제(Nicotinamide N-methyltransferase; NNMT) 억제제이며, 근관 위축을 개선시키는 효과를 나타낸다.
상기 근감소증은 퇴행성 근력 약화 및 근위축증을 포함한다. 상기 근감소증은 퇴행성 근감소증(Sarcopenia)일 수 있으며, 노화 등의 다양한 이유로 근육 섬유의 수 및 단면적의 감소로 인한 골격근의 근육량 감소를 의미한다. 상기 근위축증은 근육이 위축되는 질환을 의미하며, 구체적으로, 사지의 근육이 거의 좌우대칭적으로 점점 위축되어 가는 질환으로, 근위축성 측삭경화증 또는 척수성진행성 근위축증을 포함할 수 있다.
통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 외용제 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 및 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 통상적으로 이용되는 식품으로써 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능 식품"이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 캡슐 형태의 건강기능 식품 중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합 및 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는 본 발명에 따른 조성물으 부형제 등의 첨가제와 혼합하고 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 "개선"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하거나 섭취시켜 질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 근감소증이 발병된 인간을 제외한 개체에 약제학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 치료 방법을 제공한다.
상기 약제학적으로 유효한 양은 질병의 치료에 유효한 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 조성물의 양으로, 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 근관세포의 분화 활성 효과 확인
6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)의 근감소증 치료 효과를 확인하기 위해, 근아세포의 근관(myotube) 형성 과정에서 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)가 미치는 영향을 평가하였다. 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) 및 10% FBS(Fetal Bovine Serum)를 포함하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)을 성장배지(Growth medium)로 사용하고, 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) 및 2% NHS(Normal Horse Serum)를 포함하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)을 분화배지(Differentiation medium)로 사용하였다. 37℃에서 15분간 중합 후 젤라틴 용액을 버린 후 클린벤치 안에서 2시간 건조시켜 0.1% 젤라틴 용액으로 96 웰 플레이트에 코팅하였다. 50% ~ 60% 밀도의 4 계대 마우스 근아세포주인 C2C12 세포를 트립신을 이용하여 수집하고, 젤라틴으로 코팅된 96 웰 플레이트에 성장 배지와 함께 5000개의 세포를 깔아주었다. 24시간 동안 배양하고, 배지를 분화 배지로 교체하고, 48시간 동안 배양하여 근관(myotube) 형성을 유도하였다. 이후, 음성 대조군 및 시험군에는 덱사메사손(dexamethasone) 150μM을 처리하여 근관의 위축을 유도하였다. 24시간 후, 시험군에는 0.5μM ~ 2μM 농도의 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 처리하고, 양성 대조군 및 음성 대조군에는 0.1% DMSO를 처리하였다. 24시간 후, ICC(Immunocytochemistry) 방법을 통해 MYH(Myosin heavy chain) 및 핵을 염색하고, 근관 영역(myotube area) 및 융합 지수(fusion index)를 평가하였다.
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 음성 대조군에서는 근관(myotube)이 형성된 세포에 덱사메사손(dexamethasone)을 처리하자 근관이 위축되고, 관의 직경이 감쇠되는 것으로 나타났고, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 처리하는 경우, 처리 농도가 증가함에 따라 근관 위축 현상이 개선되는 것으로 나타났다. 상기의 결과는 덱사메사손(dexamethasone)에 의해 유도되는 근관에서의 근감소 현상을 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)가 개선시키는 것을 입증하며, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)가 근감소증을 개선 및 치료할 수 있는 효과가 있다는 것을 시사한다.
<실시예 2> 동물모델 실험(In vivo)을 통한 근감소증 개선 효과 확인
6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)의 근감소증 치료 효과를 확인하기 위해, 동물모델 실험(In vivo)을 진행하였다. 실험에 필요한 모든 동물은 단국대학교 실험동물윤리위원회의 승인(No. 21-007)을 받았다. 수컷 Sprague-Dawley rat(12주, 310 ~ 340g)는 12시간 명암주기, 23 ± 1 ℃ 및 45 ~ 50% 습도 환경에서 사육하였다. Rat 군에 따라 덱사메사손(dexamethasone, 0.5mg/ml, 2ml/kg) 또는 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide, 0.1mM , 0.5mM, 1mM, 10mM 또는 25 mM; 10ml/kg)의 양을 달리하여 매일 복강 내 투여(intraperitoneally injection)하였다(n=8). 체중은 매일 측정했으며, 악력(grip strength)은 2일에 한 번 측정하였다. 악력 측정은 측정당 3세트 진행하였고, 각 세트간 5분 휴식후 다음 세트를 진행하였다. 실험 7일차에 하지 근육들을 적출하였으며, 조직들은 O.C.T(optimal cutting temperature) compound를 사용하여 액체질소로 embedding 하였다.
6-메톡시니코틴아미드 처리 농도에 따른 체중을 측정한 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 덱사메사손(dexamethasone) 처리한 모든 군에서 시간 경과에 따라 체중이 감소하였고, 6-메톡시니코틴아미드 처리 시, 체중이 증가하는 것으로 나타났다.
6-메톡시니코틴아미드 처리 농도에 따른 악력(grip strength)을 측정한 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 덱사메사손(dexamethasone) 처리한 모든 군에서 시간 경과에 따라 악력이 감소하였고, 6-메톡시니코틴아미드 처리 시, 악력이 증가(개선)하는 것으로 나타났다.
6-메톡시니코틴아미드 처리 농도에 따른 전경골근(tibialis anterior; 이하 TA라 함) 및 비복근 중위값(gastrocnemius median; 이하 GCM라 함)의 단면적(cross sectional area; 이하 CSA라 함)을 측정한 결과, 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, 6-메톡시니코틴아미드 처리 시, 처리 농도가 증가함에 따라, 전반적으로 CSA가 증가하는 것으로 나타났다.
상기의 결과들은 덱사메사손(dexamethasone)에 의해 유도되는 근감소 현상을 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)이 개선시키는 것을 입증하며, 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)이 근감소증을 개선 및 치료할 수 있는 효과가 있다는 것을 시사한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (6)

  1. 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 6-메톡시니코틴아미드는 N-메틸트랜스퍼라제(Nicotinamide N-methyltransferase; NNMT) 억제제인 것을 특징으로 하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 6-메톡시니코틴아미드는 근관 위축을 개선시키는 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 근감소증은 퇴행성 근력 약화 및 근위축증인 것을 특징으로 하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 6-메톡시니코틴아미드(6-Methoxynicotinamide)를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 근감소증이 발병된 인간을 제외한 개체에 약제학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 치료 방법.
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