WO2022145480A1 - 歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント - Google Patents

Abstract

本発明は、象牙細管の封鎖性に優れるとともに、フルオロアパタイトの形成が見込まれ、かつ臨床使用上好適な硬化時間を有する歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを提供する。本発明は、粉体又は非水系ペーストである第１材と、液体又は水系ペーストである第２材から構成され、前記第１材が、リン酸四カルシウム（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含み、前記第２材が、水（Ｄ）を含み、前記第１材又は前記第２材の少なくとも一方に、フッ素化合物（Ｅ）及び分子量１万以下の有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントに関する。

Description

歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント

　本発明は歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントに関する。

　８０歳になっても２０本以上自分の歯を保とうとする、いわゆる８０２０運動（口腔衛生の向上、歯質の保存（ＭＩ：Ｍｉｎｉｍａｌ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ））に伴い、高齢者の歯の残存率が飛躍的に高まった。しかしながら、これに伴い新たな歯科疾患（歯の磨耗、歯周病による歯槽骨喪失等）による象牙質露出の問題が発生している。露出象牙質は、エナメル質と異なり象牙質を構成する組織のミネラル濃度が低いため、耐う蝕性が良好ではなく、また、直径約１μｍ以下から約３μｍの象牙細管が口腔内の酸による作用で開孔して知覚過敏症が発病するなどの原因となる。これを改善する方法として、ポリマー系の材料を被覆する方法や、２種類の材料を交互に塗布して無機塩を析出させ、物理的な障壁を形成させることにより象牙細管を封鎖させる方法が知られている。しかしながら、これらの方法では象牙細管開口部付近の浅い部分や表面が覆われるのみであり、歯ブラシ等で磨耗されることにより容易に破壊されてしまう問題があった。また、生体親和性の高い材料とは言え、材料の塗布によりプラークが付着して炎症又は根面う蝕の原因となる問題もあった。

　一方、硬化性を有するリン酸カルシウム組成物として、リン酸四カルシウムと無水リン酸一水素カルシウムとを組み合わせたリン酸カルシウムセメントが知られており、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）へ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得るとされている。このようなリン酸カルシウムセメントを象牙細管の封鎖に用いた例の一つとして、特許文献１にはリン酸四カルシウム粒子に対してリン酸のアルカリ金属塩を特定量含む象牙質再石灰化剤が開示されており、象牙質表面に緻密なヒドロキシアパタイト層が形成されるとともに、象牙細管の深部にまでヒドロキシアパタイトが析出して象牙細管を封鎖することができるとの記載がある。

　さらに、特許文献１には、フッ素化合物を含むリン酸カルシウムセメントが開示されており、フッ素化合物を含むことにより、歯質に耐酸性が付与されるとともに石灰化も促進されることが記載されている。具体的なフッ素化合物としては、フッ化ナトリウムが用いられており、フルオロアパタイトが形成されることで歯質に耐酸性が付与されることが示唆されている。

　このようなリン酸カルシウムセメントにおいては、上記のような臨床的有効性と併せて臨床で使用する際の操作性も非常に重要視される。具体的には、リン酸カルシウムセメントは、一般的に粉材と液材の２材を使用直前に混和して使用するものであり、混和開始から硬化完了までの時間である硬化時間が長すぎる場合、硬化物が望む位置に定着するまで、リン酸カルシウムセメントを保持する必要があり、実用的に好ましくない。一方、硬化時間が短い場合、混練操作中に硬化が進行するため、均一な混練体とすることができず、硬化反応が不均一となり、リン酸カルシウムセメント硬化体の強度が局所的に低下することがある。

　また、特許文献１には、リン酸のアルカリ金属塩として、リン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）を添加することにより、象牙細管の深部においても象牙細管封鎖性が向上する効果も具体的に記載されている。

　また、特許文献２には、有機酸（例えば、コハク酸）又は有機酸の塩を含むリン酸カルシウムセメントが開示されており、有機酸又は有機酸の塩を含まないリン酸カルシウムセメントと比較して、操作時間が増大する、すなわち硬化時間が遅くなるとの記載がある。

　特許文献３には、歯科修復用ならびにインプラントおよび修復向けの物質組成物であって、１種又は複数の特定のリン酸カルシウム塩を含む粉末状カルシウム化合物と、特定の酸性リン酸カルシウム溶液を含む組成物が開示されている。また、特許文献３では、血管新生をもたらすために有効な直径（約３０～５００μｍ）を形成できる増孔剤として、リン酸二ナトリウム（リン酸一水素二ナトリウム；Ｎａ_２ＨＰＯ_４）を、セメントペーストに配合することも開示されている。さらに、特許文献３では、フッ化ナトリウムをリン酸カルシウムセメントの粉末と混合すると、錯体生成又は析出の結果、溶液中の遊離の、アニオン成分の濃度と、カルシウム濃度が減少し、相対的にリン酸イオン濃度が増加し、リン酸イオン濃度の増加がセメント凝結反応を促進する、すなわち、フッ化ナトリウムを含むことによって硬化時間が短くなるとの記載がある。

国際公開第２０１０／１１３８００号 米国特許第８５５７０３８号明細書 特表２００７－５２２１１３号公報

　しかしながら、本発明者が検討したところ、特許文献１においてフッ素化合物を含むリン酸カルシウムセメントの硬化時間は長く、さらにリン酸のアルカリ金属塩（例えば、リン酸一水素二ナトリウム）の量を調整しても硬化時間を一定時間以内にまで短くすることはできず、更なる改善の余地があった。

　また、特許文献２のリン酸カルシウムセメントはフッ素化合物を含んでいないため、歯質に耐酸性を付与するためのフルオロアパタイトの形成が期待できないのみならず、有機酸又はその塩を含むことで硬化時間を遅延させることが開示されており、クエン酸の濃度が上昇すると、操作時間も長くなることも実施例に開示されている。

　さらに、本発明者が検討したところ、特許文献３のリン酸カルシウムセメントは、その硬化物が緻密にならず象牙細管の封鎖性が低下することがわかった。また、特許文献３のリン酸カルシウムセメントに単純にリン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）を添加すると硬化時間が遅くなることがわかった。

　本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、象牙細管の封鎖性に優れるとともに、フルオロアパタイトの形成が見込まれ、かつ臨床使用上好適な硬化時間を有する歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを提供することを目的とする。

　本発明者が鋭意検討を重ねた結果、リン酸四カルシウム粒子、リン酸のアルカリ金属塩粒子、酸性リン酸カルシウム粒子、水、及びフッ素化合物を含む歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントに、特定の有機酸を添加した組成物が上記課題を解決できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］粉体又は非水系ペーストである第１材と、液体又は水系ペーストである第２材から構成され、
　前記第１材が、リン酸四カルシウム（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含み、
　前記第２材が、水（Ｄ）を含み、
　前記第１材又は前記第２材の少なくとも一方に、フッ素化合物（Ｅ）及び分子量１万以下の有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［２］フッ素化合物（Ｅ）が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、及びフッ化スズからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［３］フッ素化合物（Ｅ）が、フッ化ナトリウム、又はフッ化カリウムである、［１］又は［２］に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［４］フッ素化合物（Ｅ）の換算フッ化物イオン量が、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの全量において、０．０１～３％である、［１］～［３］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［５］分子量１万以下の有機酸（Ｆ）が、２つ以上の酸性基を有する多価有機酸である、［１］～［４］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［６］分子量１万以下の有機酸（Ｆ）が、クエン酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である、［１］～［５］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［７］分子量１万以下の有機酸（Ｆ）が、クエン酸である、［１］～［６］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［８］分子量１万以下の有機酸（Ｆ）の含有量が、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの全量１００質量部において、０．００５質量部以上である、［１］～［７］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［９］さらに、前記第１材又は前記第２材の少なくとも一方に、分子量１万以下の有機酸の塩（Ｇ）を含む、［１］～［８］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１０］さらに、前記第１材又は前記第２材の少なくとも一方に、平均粒子径が０．００２～２０μｍである、軽質無水ケイ酸及び金属酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の粒子を含む、［１］～［９］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１１］前記第２材のｐＨが６．０以上である、［１］～［１０］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１２］前記第１材と前記第２材とを練和した直後のペーストのｐＨが５．５以上である、［１］～［１１］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１３］前記第２材に、フッ素化合物（Ｅ）及び分子量１万以下の有機酸（Ｆ）を含む、［１］～［１２］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１４］前記第１材が粉体であり、前記第２材が液体である、［１］～［１３］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１５］リン酸四カルシウム（Ａ）が粒子の形態であり、平均粒子径が０．５～４０μｍである、［１］～［１４］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１６］リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）が粒子の形態であり、平均粒子径が０．５～２０μｍである、［１］～［１５］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１７］酸性リン酸カルシウム（Ｃ）が粒子の形態であり、平均粒子径が０．１～７μｍである、［１］～［１６］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
［１８］［１］～［１７］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを含む、歯磨材。
［１９］［１］～［１７］のいずれかに記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを含む、象牙質知覚過敏抑制材。

　本発明によれば、象牙細管の封鎖性に優れるとともに、フルオロアパタイトの形成が見込まれ、かつ臨床使用上好適な硬化時間を有する歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを提供することができる。

　以下、本発明を詳細に説明する。本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、粉体又は非水系ペーストである第１材と、液体又は水系ペーストである第２材から構成され、前記第１材が、リン酸四カルシウム（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含み、前記第２材が、水（Ｄ）を含み、前記第１材又は第２材の少なくとも一方に、フッ素化合物（Ｅ）及び分子量１万以下の有機酸（Ｆ）を含む。「非水系ペースト」の「非水系」とはペースト中に水の含有量が５％以下であるペーストであり、３％以下が好ましく、１％以下がより好ましい。

　上記の構成とすることにより、象牙細管の封鎖性に優れるとともに、フルオロアパタイトの形成が見込まれ、かつ臨床使用上好適な硬化時間を有する歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントとなる。

　なお、本明細書において、数値範囲（各成分の含有量等）の上限値及び下限値は適宜組み合わせ可能である。

　本発明を何ら限定するものではないが、上記のような優れた効果が奏される理由としては、次のようなことが考えられる。まず、リン酸四カルシウム、リン酸のアルカリ金属塩、及び酸性リン酸カルシウムを含むリン酸カルシウムセメントにフッ素化合物を導入した場合、硬化時間の著しい遅延が生じる。この原因は、リン酸イオンに対してカルシウムイオンが不足している中、カルシウム化合物と水とを混合した際に生成するカルシウムイオンとフッ化物イオンとの反応によりフッ化カルシウムが析出するため、系中のカルシウムイオン量が低下し、硬化反応に適していたイオン比からそのバランス崩れるためと推定している。本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、さらに特定の有機酸を含むことから、析出したフッ化カルシウムが有機酸により溶解されるものと考えられる。その結果、系中のカルシウムイオン濃度を低下させることなく、硬化反応に適したイオン比となるため、フッ素化合物を含んでいたとしても適切な硬化時間を有する歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが得られるものと推定している。さらにはフッ素化合物がカルシウムイオンと反応する前に有機酸と反応し、フッ素化合物と有機酸との複合体を形成することで、フッ素化合物とカルシウム塩と混合したときのフッ化カルシウムの生成を遅らせていることも硬化時間を短縮できる一因となっていると推定している。

・リン酸四カルシウム（Ａ）
　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材である粉体又は非水系ペースト中にリン酸四カルシウム（Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ；ＴＴＣＰ）（Ａ）を含む。リン酸四カルシウム（Ａ）は粒子の形態であることが好ましい。リン酸四カルシウム（Ａ）粒子の平均粒子径は、特に限定されないが、平均粒子径が０．５μｍ以上の場合、リン酸四カルシウム（Ａ）の溶解が過度にならないため、水溶液中のｐＨが過度に高くならず、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑になる。したがって、リン酸四カルシウム（Ａ）粒子の平均粒子径は、０．５μｍ以上が好ましく、０．７μｍ以上がより好ましく、１μｍ以上がさらに好ましい。一方、平均粒子径が４０μｍ以下の場合、後述する第２材である液体又は水系ペーストとの混合により得られるペーストが十分な粘性を示すため好ましいペースト性状となる。また、ペースト練和時のざらつき感が小さくなり、良好な操作性を保つことができる。したがって、リン酸四カルシウム（Ａ）の平均粒子径は、４０μｍ以下が好ましく、２０μｍ以下がより好ましく、１０μｍ以下がさらに好ましい。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム（Ａ）粒子の平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。例えば、後記する実施例に記載の方法で算出できる。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント中のリン酸四カルシウム（Ａ）の含有量は、特に限定されないが、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント全量１００質量部において、１～８０質量部であることが好ましく、１～７０質量部であることがより好ましく、１～６０質量部であることがさらに好ましい。リン酸四カルシウム（Ａ）の含有量が１質量部以上である場合、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの象牙細管封鎖性が向上する。一方、リン酸四カルシウム（Ａ）の含有量が８０質量部以下である場合、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの粘度が適正な範囲となり、操作性のよいペーストを得ることができる。

　本発明で使用されるリン酸四カルシウム（Ａ）の製造方法は特に限定されない。市販されているリン酸四カルシウム粒子をそのまま用いてもよいし、適宜粉砕して粒子径を整えて使用してもよい。粉砕方法としては、後に説明する酸性リン酸カルシウム（Ｃ）の粉砕方法と同様の方法を採用できる。

・リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）
　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材である粉体又は非水系ペースト中にリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）は粒子の形態であることが好ましい。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）としては特に限定されず、リン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、リン酸一水素二カリウム（Ｋ_２ＨＰＯ_４）、リン酸二水素一リチウム（ＬｉＨ_２ＰＯ_４）、リン酸二水素一ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４；ＭＳＰ）、リン酸二水素一カリウム（ＫＨ_２ＰＯ_４；ＫＤＰ）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ_３ＰＯ_４；ＴＳＰ）、リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）等が挙げられ、１種又は２種以上を併用して用いることができる。中でも、安全性や純度の高い原料が容易に入手できる観点から、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）がリン酸一水素二ナトリウム及び／又はリン酸二水素一ナトリウムであることが好ましい。また、安全性の観点から、本発明で用いられるリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）におけるアルカリ金属イオンがナトリウムイオンであることが好ましい。

　本発明で用いられるリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）粒子の平均粒子径は特に限定されないが、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）粒子の平均粒子径が０．５μｍ以上の場合、顕著な凝集が起こらず、ペースト又は粉体中に均一に分散させることができ、本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントがヒドロキシアパタイトに転化した際に、当該ヒドロキシアパタイトに孔を生じさせず、高い象牙細管封鎖率を保つことができる。したがって、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）粒子の平均粒子径は０．５μｍ以上であることが好ましく、４μｍ以上であることがより好ましく、８μｍ以上であることがさらに好ましい。一方、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）粒子の平均粒子径が２０μｍ以下の場合、本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントがヒドロキシアパタイトに転化した際に、当該ヒドロキシアパタイトに孔が生じず、高い象牙細管封鎖率を保つことができ、知覚過敏を抑制することができる。さらに、象牙質表面にすり込んで象牙質知覚過敏を抑制する際に未溶解のリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）がペースト中に残存することによる、ざらつき感の増大と操作性の低下を防ぐことができる。したがって、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の平均粒子径は２０μｍ以下であることが好ましく、１６μｍ以下であることがより好ましく、１２μｍ以下であることがさらに好ましい。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）粒子の平均粒子径は、リン酸四カルシウム（Ａ）粒子の平均粒子径の測定方法と同様の記載の方法で算出できる。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、リン酸四カルシウム（Ａ）１００質量部に対してリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を５～９８質量部含むことが好ましい。このように、リン酸四カルシウム（Ａ）に加えてリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を一定量含有することにより、象牙細管の深部にまでヒドロキシアパタイトがより効果的に析出する歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを提供することができる。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の含有量が５質量部未満の場合、ヒドロキシアパタイトの析出が阻害されるおそれがあり、５質量部以上であることが好ましく、７質量部以上であることがより好ましく、１０質量部以上であることがさらに好ましい。一方、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の含有量が９８質量部を超える場合、ヒドロキシアパタイトの析出が阻害されるおそれがあり、９８質量部以下であることが好ましく、９５質量部以下であることがより好ましく、９０質量部以下であることがさらに好ましい。

　本発明で使用されるリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の製造方法は特に限定されない。市販されているリン酸のアルカリ金属塩粒子をそのまま用いてもよいし、適宜粉砕して粒子径を整えて使用してもよい。粉砕方法としては、後に説明する酸性リン酸カルシウム（Ｃ）の粉砕方法と同様の方法を採用できる。

・酸性リン酸カルシウム（Ｃ）
　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材である粉体又は非水系ペースト中に酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含む。酸性リン酸カルシウム（Ｃ）は粒子の形態であることが好ましい。酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含むことにより、石灰化効果をより高めることができる。本発明で用いられる酸性リン酸カルシウム（Ｃ）としては特に限定されず、無水リン酸一水素カルシウム（ＣａＨＰＯ_４；ＤＣＰＡ）、無水リン酸二水素カルシウム（Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２）、リン酸三カルシウム（Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム（Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２・ｎＨ_２Ｏ、ＡＣＰ）、酸性ピロリン酸カルシウム（ＣａＨ_２Ｐ_２Ｏ_７）、リン酸一水素カルシウム２水和物（ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）、及びリン酸二水素カルシウム１水和物（Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２・Ｈ_２Ｏ）からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。酸性リン酸カルシウム（Ｃ）は１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。リン酸三カルシウムは、α－ＴＣＰ、β－ＴＣＰのいずれであってもよい。これらの中でも、無水リン酸一水素カルシウム、無水リン酸二水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム２水和物、及びリン酸二水素カルシウム１水和物からなる群から選択される少なくとも１種がより好適に使用され、特に無水リン酸一水素カルシウム、及び無水リン酸二水素カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種がさらに好適に使用される。

　本発明で用いられる酸性リン酸カルシウム（Ｃ）粒子の平均粒子径は、特に限定されないが、平均粒子径が０．１μｍ以上の場合、液剤への溶解が過多となり、カルシウムイオンとリン酸イオンの供給バランスが崩れることを防ぎ、また、液剤との混合により得られるペーストの粘度を適正に保つことができる。酸性リン酸カルシウム（Ｃ）粒子の平均粒子径は、０．１μｍ以上が好ましく、０．５μｍ以上がより好ましく、１μｍ以上がさらに好ましい。一方、平均粒子径が７μｍ以下である場合、酸性リン酸カルシウム（Ｃ）が第１材と第２材の練和物へ溶解しにくくなるためリン酸四カルシウム（Ａ）の溶解が過度となることを防ぐ。その結果、カルシウムイオンとリン酸イオンの供給バランスが崩れることを防ぎ、水溶液のｐＨが過度に高くなりすぎず、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑になる。酸性リン酸カルシウム（Ｃ）粒子の平均粒子径は、７μｍ以下が好ましく、５μｍ以下がより好ましく、３μｍ以下がさらに好ましい。酸性リン酸カルシウム（Ｃ）粒子の平均粒子径は、リン酸四カルシウム（Ａ）粒子の平均粒子径の測定方法と同様の記載の方法で算出できる。

　このような平均粒子径を有する酸性リン酸カルシウム（Ｃ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、酸性リン酸カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体とともにライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥させることにより酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナ、ジルコニア等が採用される。

　リン酸四カルシウム（Ａ）と酸性リン酸カルシウム（Ｃ）の配合割合（Ａ／Ｃ）は特に限定されず、モル比で４０／６０～６０／４０の範囲となる配合割合で使用される。上記配合割合（Ａ／Ｃ）は、好適には４５／５５～５５／４５である。

・水（Ｄ）
　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第２材が水（Ｄ）を含む液体又は水系ペーストである。ある実施形態では、第２材は、水（Ｄ）を主成分とする液体である。主成分とは、含有量が一番多い成分であり、例えば、５０質量％以上であってもよく、６０質量％以上であってもよく、７０質量％以上であってもよい。水（Ｄ）を主成分とする液体とは、純水であっても、水（Ｄ）を主成分とし他の成分を含有する液体であってもよく、水（Ｄ）を主成分とする水系ペーストとは、水（Ｄ）を主成分とし他の成分を含有するペースト状の液体を示す。他の成分としては特に限定されず、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン等の多価アルコール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリエーテルなどが例示される。

・フッ素化合物（Ｅ）
　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材又は第２材の少なくとも一方にフッ素化合物（Ｅ）を含む。フッ素化合物（Ｅ）を含むことにより、フルオロアパタイトが形成され歯質に耐酸性を付与させることが可能となり、石灰化も促進される。ある好適な実施形態では、フッ化カルシウムを生成させないため、系内のカルシウムイオンを低下させず、硬化時間をより遅延させにくい点から、第２材がフッ素化合物（Ｅ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。

　本発明で用いられるフッ素化合物（Ｅ）としては特に限定されず、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウム、フッ化銅、フッ化ジルコニウム、フッ化アルミニウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム、フッ化水素酸、フッ化チタンナトリウム、フッ化チタンカリウム、ヘキシルアミンハイドロフルオライド、ラウリルアミンハイドロフルオライド、グリシンハイドロフルオライド、アラニンハイドロフルオライド、フルオロシラン類、フッ化ジアミン銀等が挙げられる。中でもフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズが好適に用いられ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムがより好適に用いられる。フッ素化合物（Ｅ）は１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

　フッ素化合物（Ｅ）の含有量は、特に限定されず、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの全量に対してフッ素化合物（Ｅ）の換算フッ化物イオン量が０．０１～３％であることが好ましく、０．０５～１％であることがより好ましく、０．１０～０．９０％であることがさらに好ましい。フッ素化合物（Ｅ）の換算フッ化物イオン量が３％を超える場合、安全性が損なわれるおそれがあり、１％以下であることがより好ましい。フッ素化合物（Ｅ）の換算フッ化物イオン量が０．０１％以上である場合、フルオロアパタイトの形成が見込まれる。フッ素化合物（Ｅ）の換算フッ化物イオン量は後述する実施例に記載の方法で算出することができる。

・分子量１万以下の有機酸（Ｆ）
　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材又は第２材の少なくとも一方に分子量１万以下の有機酸（Ｆ）（以下、単に「有機酸（Ｆ）」と称することがある）を含む。有機酸（Ｆ）を含むことにより、ある好適な実施形態では、フッ化カルシウムを生成させないため、系内のカルシウムイオンを低下させず、硬化時間をより遅延させにくい点から、第２材が有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントにフッ素化合物（Ｅ）が配合されてフッ化カルシウムが形成されたとしても、カルシウムイオン濃度を回復でき、結果的に本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの硬化時間が短縮されることから、臨床使用上好適な硬化時間を有する歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを得ることができる。本発明の有機酸（Ｆ）の分子量は１万以下である必要がある。分子量が１万より大きい場合、カルシウムイオンとの反応により練和後のペーストが高粘度のゲル状となることから操作性が低くなることに加えて、分子量１万超の有機酸自体の水への溶解性が悪いこと、また分子量１万超の有機酸のカルシウム塩の溶解性が低いことによって、本発明の効果を奏しにくくなるものと推察している。本発明の有機酸（Ｆ）の分子量は５０００以下が好ましく、より適切な硬化時間が得られることから、２５００以下がより好ましい。分子量の下限は特に限定されないが、例えば４５以上とすることができ、１００以上であってもよい。有機酸（Ｆ）が、ポリマー骨格を有さない化合物である場合、分子量は分子中に含まれる原子量の総和を意味する。有機酸（Ｆ）が、ポリマー骨格を有する化合物である場合、分子量は重量平均分子量を意味する。重量平均分子量とは、ゲル浸透クロマトグラフィーで求めたポリスチレン換算の重量平均分子量を意味する。

　本発明の有機酸（Ｆ）としては、分子量が１万以下の有機酸であれば何ら制限なく用いられることができ、例えば、カルボキシル基、スルホン酸基及びフェノール基等から選択される酸性基を１つ以上含む有機酸が挙げられる。本発明の有機酸（Ｆ）としては、カルシウムの溶解性の観点から多価有機酸であることが好ましい。多価有機酸とは２つ以上の酸性基を有する酸であり、具体的にはカルボキシル基、スルホン酸基及びフェノール基等から選択される酸性基を複数備える有機酸、又は、これらの酸性基を組み合せて複数備える有機酸が挙げられる。酸性基としては、カルボキシル基、スルホン酸基及びフェノール基が好ましく、カルボキシル基、及びスルホン酸基がより好ましく、カルボキシル基がさらに好ましい。カルボキシル基を複数備える多価有機酸としては、例えば、クエン酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、フタル酸、リンゴ酸、酒石酸等のカルボキシル基を２つ有する有機酸（ジカルボン酸）；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等の３つ以上有する有機酸が挙げられる。有機酸（Ｆ）は１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。また、カルボキシル基とフェノール基とを組み合わせて備えるものとしてゲンチジン酸が挙げられる。これらの中でも、硬化時間がより短縮される観点から、水溶性の有機酸が好ましく用いられ、クエン酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種がより好ましく用いられ、クエン酸が最も好ましく用いられる。

　有機酸（Ｆ）の含有量は、硬化時間が短縮される観点から、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの全量１００質量部において、０．００１質量部以上であることが好ましく、０．００２質量部以上がより好ましく、０．００５質量部以上がさらに好ましい。また歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの、象牙細管封鎖性、保存安定性、操作性等の観点から、５０質量部以下が好ましく、３０質量部以下がより好ましく、１０質量部以下がさらに好ましい。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材又は第２材の少なくとも一方に、フッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含む。例えば、ある実施形態（Ｘ－１）としては、第１材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。他の実施形態（Ｘ－２）としては、第２材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。さらに他の実施形態（Ｘ－３）としては、第１材がフッ素化合物（Ｅ）を含み、第２材が有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。また、ある実施形態（Ｘ－４）としては、第１材が有機酸（Ｆ）を含み、第２材がフッ素化合物（Ｅ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。さらに他の実施形態（Ｘ－５）としては、第１材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含み、第２材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。また、他の実施形態（Ｘ－６）としては、第１材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含み、第２材が有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。また、他の実施形態（Ｘ－７）としては、第１材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含み、第２材がフッ素化合物（Ｅ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。また、他の実施形態（Ｘ－８）としては、第１材がフッ素化合物（Ｅ）を含み、第２材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。また、他の実施形態（Ｘ－９）としては、第１材が有機酸（Ｆ）を含み、第２材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが挙げられる。

・分子量１万以下の有機酸の塩（Ｇ）
　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材又は第２材の少なくとも一方に、本発明の効果を阻害しない範囲で分子量１万以下の有機酸の塩（Ｇ）（以下、単に「有機酸の塩（Ｇ）」と称することがある）を含んでもよい。有機酸の塩（Ｇ）は１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。有機酸の塩（Ｇ）とは、前記分子量１万以下の有機酸（Ｆ）の塩（例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属、アンモニウム塩）である。有機酸の塩（Ｇ）は有機酸（Ｆ）と同じ材に含まれることが好ましい。フッ素化合物（Ｅ）と有機酸（Ｆ）と共存させたとき、保管中に析出物が生成することがあるが、有機酸の塩（Ｇ）をさらに含有させることにより前記析出物の生成を抑制することができる。有機酸の塩（Ｇ）を共存させることにより、前記問題が解決される原因は定かでないが、有機酸（Ｆ）と有機酸の塩（Ｇ）を共存させることにより第２材が中性領域となるため、酸性下で生成される酸性フッ化物塩の析出が抑制されるものと推定している。有機酸の塩（Ｇ）の含有量は、リン酸カルシウムセメント１００質量部に対して、０．１～５０質量部が好ましく、０．５～２５質量部がより好ましく、１～１０質量部がさらに好ましい。

　第２材を保管中に析出物が生成した場合、使用直前に第２材を振ってから使用しなければならないため、操作性が低下するが、第２材を収容した容器を振れば使用できるため、本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの材料として、使用することは可能である。そのため、析出物の生成した場合にも、本発明の効果を損なうものではない。

　また、有機酸の塩（Ｇ）は、第１材、第２材、又は練和後のペースト中で、一部が遊離し、有機酸（Ｆ）として存在することもある。分子量１万以下の有機酸（Ｆ）と有機酸の塩（Ｇ）の含有量の総和は、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの全量１００質量部において、０．００１質量部以上であることが好ましく、０．０１質量部以上であることがより好ましく、０．１質量部以上であることがさらに好ましい。また、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの、象牙細管封鎖性、保存安定性、操作性の観点から、有機酸（Ｆ）と有機酸の塩（Ｇ）の含有量の総和は、前記全量１００質量部において、５０質量部以下が好ましく、３０質量部以下がより好ましく、１０質量部以下がさらに好ましい。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸四カルシウム（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、酸性リン酸カルシウム（Ｃ）、水（Ｄ）、フッ素化合物（Ｅ）、分子量１万以下の有機酸（Ｆ）、及び分子量１万以下の有機酸の塩（Ｇ）以外の成分を含有しても構わない。例えば、必要に応じて、本発明の効果に影響を与えない範囲で、増粘剤（Ｈ）を配合することができる。

　増粘剤（Ｈ）の具体例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ－Ｌ－リジン、ポリ－Ｌ－リジン塩、セルロース以外のデンプン、カラギーナン、グアーガム、キサンタンガム、セルロースガム、ペクチン、ペクチン塩、キチン、キトサン等の多糖類；グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン等の多価アルコール；キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリエーテル；アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル；ヒアルロン酸及びその塩、コラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等；ポリグルタミン酸及びその塩、ポリアスパラギン酸及びその塩、ポリスチレンスルホン酸及びその塩、ポリアクリル酸の高分子、又は軽質無水ケイ酸、金属酸化物等に代表される無機フィラーなどが挙げられる。増粘剤（Ｈ）は１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。増粘剤（Ｈ）をペーストに配合する場合は、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサンから選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤（Ｈ）は、第１材に配合してもよいし第２材に配合してもよい。粉体へ増粘剤（Ｈ）を配合する場合は、無機フィラーを含有させることが好ましく、平均粒子径が０．００２～２０μｍである軽質無水ケイ酸及び金属酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の粒子を含有させることがより好ましく、平均粒子径が０．００２～２０μｍである軽質無水ケイ酸粒子を含有させることがさらに好ましい。

　また、必要に応じて、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、カンゾウ抽出液、サッカリン、サッカリンナトリウム等の人工甘味料などを加えてもよい。

　さらに、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができる。セチルピリジニウムクロリド等に代表される抗菌剤、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、さらに未分化な骨髄由来幹細胞、胚性幹（ＥＳ）細胞、線維芽細胞等の分化細胞を遺伝子導入により脱分化・作製した人工多能性幹（ｉＰＳ：ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　Ｓｔｅｍ）細胞ならびにこれらを分化させた細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。

　本発明では、リン酸四カルシウム（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）及び酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含む粉体又は非水系ペーストと、水（Ｄ）を含む液体又は水系ペーストとを練和することにより、ペースト状の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを得ることができる。水を含むこのペースト状の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、直ちにヒドロキシアパタイトに転化する反応が起こり始めるため、医療現場で使用する直前に練和して調製するものである。練和操作としては特に限定されず、手練和、スタティックミキサーを用いた練和等が好ましく採用される。しかしながら、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の水に対する溶解度がそれ程高くないため、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を粉体で加える上記練和方法が好ましく採用される。また、非水系ペーストに使用される水以外の溶媒としては特に限定されず、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン等の多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリエーテルなどが例示される。

　本発明において、第１材と第２材との練和比は、練和時の操作性に直接影響することから、第１材と第２材中の水との質量比を基準に設定することができる。第１材と第２材との混合比は特に限定されるものではないが第１材／第２材中の水（Ｄ）の質量比が０．５以上であると、練和後のペーストの流動性が高すぎて、ペーストが緩くなりすぎないため好ましく、０．８以上がより好ましく、１．１以上がさらに好ましい。一方、第１材／第２材中の水（Ｄ）の質量比は１．９以下であると、練和後のペーストの流動性が低すぎて、ペーストが固くなりすぎないため好ましく、１．８以下がより好ましく、１．６以下がさらに好ましく、１．３以下が最も好ましい。

　本発明における歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、リン酸四カルシウム（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）及び酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含む粉体を予め混合することが好ましい。このことにより、象牙細管封鎖性がより良好となるため、知覚過敏を抑制する効果が高くなり、象牙質知覚過敏抑制材としての効果が向上する。ここで、前記混合の際には、ジェットミル、ライカイ機、ボールミル、高速回転ミル、遊星ミル、ハイブリダイザー、メカノフュージョン又は混合押出し機から選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。象牙細管封鎖性をより高める観点から、ボールミル、ライカイ機、高速回転ミル、ジェットミルから選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。

　本発明の第２材がフッ素化合物（Ｅ）及び有機酸（Ｆ）を含む場合、第２材の保存安定性の観点から、第２材がさらに有機酸の塩（Ｇ）を含む歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントが好ましい。保存安定性が高いと、第２材を収容した容器を振ってから使用する手間が減るため、操作性が向上する。一方、保存安定性が悪く、沈殿が生じたとしても、第２材を収容した容器を振ってから使用することができ、操作性以外の効果を悪化させることはない。有機酸の塩（Ｇ）により、第２材が中性領域に保たれやすくなるため、酸性フッ化物塩の析出が抑制されると推察している。第２材のｐＨは３．０以上が好ましく、４．０以上がより好ましく、５．０以上がさらに好ましく、６．０以上が最も好ましい。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント（第１材と第２材とを練和した直後のペースト）のｐＨは、特に限定されるものではないが、歯牙の溶解を防ぐために５．５以上が好ましく、６．０以上がより好ましく、６．５以上がさらに好ましい。上限値は特に限定されないが、例えば１１以下とすることができる。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントはペースト状態で使用される。本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、製品形態として、分包されていてもよい。例えば、本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、第１材と第２材の組み合わせとして分包されたキットの製品形態であってよい。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、歯質の窩洞や欠損部に充填して使用される充填修復材、裏層材、合着材、仮封材、根管充填材、仮着材、コーティング材、シーラント材、歯磨材、象牙質知覚過敏抑制材等として用いることができ、特に歯磨材、象牙質知覚過敏抑制材に好適である。歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを含む歯磨材は、特に限定されず、公知の添加剤を含有してもよい。公知の添加剤としては、発泡剤、研磨剤（清掃剤（ただし、リン酸水素カルシウムを除く））、保湿剤、結合剤（増粘剤）、ｐＨ調整剤、界面活性剤、防腐剤、甘味料（人口甘味料等）、香料等が挙げられる。

　本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、水の存在下ではリン酸四カルシウム（Ａ）が溶解して徐々にヒドロキシアパタイトに転化する反応が起こるため、使用直前に第１材と第２材とを混合する。また、本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、上記説明のように象牙細管の深部にまでヒドロキシアパタイトが析出して象牙細管を封鎖することが可能である。そのため、本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを含む象牙質知覚過敏抑制材によって、所定時間後に自己硬化し、象牙細管を封鎖することが可能である。本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを含む象牙質知覚過敏抑制材は、生体親和性に優れ、皮膚刺激も少なく、安全性に優れる。さらに、象牙細管内に象牙質知覚過敏抑制材を擦りこむように、擦り塗りした後に、余剰ペーストを水洗で簡便に除去でき、特別な使用方法も不要であるため、使用性に優れる。本発明の象牙質知覚過敏抑制材は、特に限定されず、公知の添加剤を含有してもよい。公知の添加剤としては、歯磨材で例示したものと同様のものが挙げられる。

　以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。なお、リン酸四カルシウム（Ａ）の粒子、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の粒子、及び酸性リン酸カルシウム（Ｃ）の粒子の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ－２３００型」）を用いて体積基準で測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒子径とした。

［リン酸四カルシウム（Ａ）の調製］
　リン酸四カルシウム（Ａ）として本実施例で使用するリン酸四カルシウムの粒子（平均粒子径ｄ_５０：４．４μｍ）は、以下の通りに調製した粗リン酸四カルシウムを粉砕することにより得た。市販の無水リン酸一水素カルシウムの粒子（Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｎｏ．　１４３０，　Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，　ＮＪ）及び炭酸カルシウム（Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｎｏ．１２８８，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，ＮＪ）を等モルとなるように水中に加え、１時間撹拌した後、ろ過、乾燥することで得られたケーキ状の等モル混合物を電気炉（ＦＵＳ７３２ＰＢ，アドバンテック東洋株式会社製）中で１５００℃、２４時間加熱し、その後デシケータ中で室温まで冷却することでリン酸四カルシウム塊を調製した。さらに、乳鉢中で荒く砕き、その後篩がけを行うことで微粉ならびにリン酸四カルシウム塊を除き、０．５～１．０ｍｍの範囲に粒度を整え、粗リン酸四カルシウムを得た。この粗リン酸四カルシウム５０ｇ、直径が１０ｍｍのジルコニアボール２００ｇ、及び９９．５％脱水エタノール（富士フイルム和光純薬株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ，Ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ（９９．５）」）１００ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ－Ｂ－１０４ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で２０時間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間真空乾燥することでリン酸四カルシウム（Ａ）の粒子（平均粒子径ｄ_５０：４．４μｍ）を得た。

［リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の調製］
　リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）として本実施例で使用するリン酸一水素二ナトリウムの粒子（平均粒子径ｄ_５０：８．０μｍ）は、市販のリン酸一水素二ナトリウムの粒子（富士フイルム和光純薬株式会社製）５０ｇ、９５％エタノール（富士フイルム和光純薬株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ－Ｂ－１０４ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で１時間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間真空乾燥することで、リン酸一水素二ナトリウムの粒子（平均粒子径ｄ_５０：８．０μｍ）を得た。

［酸性リン酸カルシウム（Ｃ）の調製］
　酸性リン酸カルシウム（Ｃ）として本実施例で使用する無水リン酸一水素カルシウムの粒子（平均粒子径ｄ_５０：１．４μｍ）は、市販の無水リン酸一水素カルシウムの粒子（Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｎｏ．１４３０，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，ＮＪ、平均粒子径１０．２μｍ）５０ｇ、９５％エタノール（富士フイルム和光純薬株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ－Ｂ－１０４ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で１５時間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間真空乾燥することで無水リン酸一水素カルシウムの粒子（平均粒子径ｄ_５０：１．４μｍ）を得た。

［フッ素化合物（Ｅ）］
　本実施例で使用するフッ素化合物（Ｅ）は下記の化合物をそのまま使用した。
　フッ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．　ＬＬＣ．製）

［有機酸（Ｆ）］
　本実施例で使用する有機酸（Ｆ）は下記の化合物をそのまま使用した。
　酢酸（富士フイルム和光純薬株式会社製）
　クエン酸（東京化成工業株式会社製）
　ＥＤＴＡ・２Ｎａ：エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム溶液（東京化成工業株式会社製）

［（Ｆ）以外の有機酸］
　本実施例で使用する（Ｆ）以外の有機酸は下記の化合物をそのまま使用した。
　８５％リン酸（東京化成工業株式会社製）
　アルギン酸（分子量：１００００超、東京化成工業株式会社製）
　分子量はゲル浸透クロマトグラフ法（ＧＰＣ法）測定により求めたポリスチレン換算の重量平均分子量である。

［有機酸の塩（Ｇ）］
　本実施例で使用する有機酸の塩（Ｇ）は下記の化合物をそのまま使用した。
　クエン酸三ナトリウム（東京化成工業株式会社製）

［増粘剤（Ｈ）］
　本実施例で使用する増粘剤（Ｈ）は下記の化合物をそのまま使用した。
　軽質無水ケイ酸（日本アエロジル株式会社製、アエロジル（登録商標）１３０、平均粒子径：１６μｍ）
　グリセリン（東京化成工業株式会社製）
　マクロゴール４００（吉田製薬株式会社製）
　マクロゴール４０００（吉田製薬株式会社製）

［歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの調製］
＜実施例１～８、比較例１～７＞
（１）第１材（粉体）の調製
　表１に示す実施例１～６、及び表２に示す比較例１～７、の第１材として記載された組成物を、ハイスピードミキサー（深谷工業株式会社製）を用いて、アジテーター回転数７５０ｒｐｍ、チョッパー回転数３００ｒｐｍにて、１０分回転させることで、第１材である粉体を得た。

（２）第１材（非水系ペースト）の調製
　表１に示す実施例７、８の第１材として記載された組成物を、ハイスピードミキサー（深谷工業株式会社製）を用いて、アジテーター回転数７５０ｒｐｍ、チョッパー回転数３００ｒｐｍにて、２０分回転させ、第１材である非水系ペーストを得た。

（３）第２材（液体、水系ペースト）の調製
　表１に示す実施例１～８、及び表２に示す比較例１～７、の第２材として記載された組成物をスターラーで撹拌して溶解させることで、第２材である液体又は水系ペーストを得た。

（４）歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントペーストの調製
　（１）又は（２）で得た第１材と、（３）で得た第２材中の水との質量比が１．２０：１．００質量部となるように第１材と第２材とを採取し、３０秒間ヘラで混合練和することで歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントペーストを調製した。得られた歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの組成を表１に示す。

［換算フッ化物イオン量の算出］
　第１材と、第２材中の水との質量比（第１材／第２材中の水（Ｄ）の質量比）が１．２０となるように第１材と第２材とを混合したときの合計質量に対する換算フッ化物イオンの質量を算出し、換算フッ化物イオン量とした（％）。換算フッ化物イオン量を表１及び表２に示す。フッ化物濃度が０．１％未満のフッ化物を含む歯磨材でフルオロアパタイトが形成するとされ、市販されている。換算フッ化物イオン量が０．２％以上である場合、市販歯磨材よりも濃度が高い点から、フルオロアパタイトの形成が見込まれる。
（換算フッ化物イオン量）［％］＝第１材と第２材を練和したペーストに含まれるフッ化物イオンの質量/（第１材の質量＋第２材の質量）×１００

［第２材のｐＨ測定］
　第２材を撹拌しながら、ｐＨメーター（ＬＡＱＵＡ　ｐＨ／ＩＯＮＭＥＴＥＲ　Ｆ－７２；株式会社堀場製作所製）を用いて、ｐＨを測定した。得られた評価結果を表１及び表２に示す。

［歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントペーストのｐＨ測定］
　第１材と第２材とを混合練和し、練和開始から３０秒後に、ｐＨ試験紙（ＭＡＣＨＥＲＥＹ　ＮＡＧＥＬ社製）を接触させ、ｐＨを測定した。得られた評価結果を表１及び表２に示す。

［硬化時間の測定］
　第１材と、第２材中の水との質量比（第１材／第２材中の水（Ｄ）の質量比）が１．２０となるように第１材と第２材とを採取した後、３０秒間ヘラで混合練和した。練和後のペーストをφ１０ｍｍ、厚さ１ｍｍの型に少し溢れる程度に満たし、カバーガラスを載せ、平板で圧接した。その後、カバーガラスを取り除き、練和開始から４分以内に３７℃、９５％ＲＨ条件下に置いた。練和開始から１０分毎に練和物表面にインデンター（質量：１００ｇ、針：φ１ｍｍ）をゆっくりと下ろし、押し込んだ。このとき、第１材と第２材との混合練和開始から測定して、練和物表面に圧痕が確認できなかった最も短い時間を硬化時間とした（ｎ＝１）。得られた評価結果を表１及び表２に示す。硬化時間は、知覚過敏抑制材として使用する場合に象牙細管内に擦りこむように擦り塗りをすることも考慮し、５分以上必要となる。硬化時間としては、硬化物が望む位置に定着するまでリン酸カルシウムセメントを保持する必要があり、実用的な観点から、４５分以内にする必要があり、４０分以内が好ましい。

［象牙細管封鎖性の評価］
（１）象牙細管封鎖性評価用牛歯の作製
　健全牛歯切歯の頬側中央を＃８０，＃１０００研磨紙を用いて回転研磨機により研磨してトリミングし、頬側象牙質が露出した厚さ２ｍｍの象牙質板を作製した。この頬側象牙質表面をさらにラッピングフィルム（＃１２００，＃３０００，＃８０００，住友スリーエム株式会社製）を用いて研磨し、平滑とした。この頬側象牙質部分に歯に対して縦軸方向及び横軸方向に各２ｍｍ試験部分の窓を残した。この牛歯をＥＤＴＡ３％溶液に浸漬させながら、超音波を１０分かけ、象牙質窓の脱灰を行った後、水洗することで象牙細管封鎖性評価に用いる牛歯を調製した。上記牛歯の頬側象牙質表面に対して、前記の通り調製した本発明の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントペーストを十分量付着させ、マイクロブラシ（ＭＩＣＲＯＢＲＵＳＨ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ製「ＲＥＧＵＬＡＲ　ＳＩＺＥ（２．０ｍｍ），ＭＲＢ４００」）を用いて象牙質窓全面に対して３０秒間すり込みを行った。その後、象牙質表面のペーストを蒸留水で除去した（ｎ＝３）。

（２）ＳＥＭ観察用サンプルの作製
　上記処理後、牛歯をエアブロー、乾燥し、象牙細管観察用サンプルとした。

（３）ＳＥＭ観察
　ＳＥＭ観察にはＳＵ－３５００（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）を使用した。加速電圧は５ｋＶの条件で、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントペーストの塗布前の象牙質表面とペースト塗布時の牛歯表面の形態観察を行った（ｎ＝３）。一つのＳＥＭ観察用サンプルにつき任意の３点を観察し、象牙細管封鎖性は次式で表される。
　　象牙細管封鎖率（％）＝封鎖された象牙細管（本）／観察される象牙細管（本）×１００
３つのサンプルの象牙細管封鎖率の平均について、以下の基準で評価した。得られた評価結果を表１及び表２に示す。
　◎：象牙細管封鎖率が８０％以上
　〇：象牙細管封鎖率が４０％以上８０％未満
　×：象牙細管封鎖率が４０％未満

［保存安定性］
　実施例５について、第２材の調製後、ポリエチレン製ボトルに入れ、速やかに２５℃条件下に保管し、２４時間後に沈殿の有無を目視で確認した（ｎ＝１）。沈殿は確認できず、保存安定性に優れることが確認された。

　上記の結果からも明らかなように、本発明に係る歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント（実施例１～８）は、耐酸性の向上が期待できるフッ素化合物（Ｅ）を含み、象牙細管封鎖性を有し、かつ硬化時間を４０分以内に調整できることがわかった。また、本発明に係る歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント（実施例１～８）は象牙細管封鎖性が４０％以上であり、リン酸のアルカリ金属塩粒子が含まれていない歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント（比較例５）の象牙細管封鎖率４０％未満と比較して、象牙細管封鎖性が高いことがわかった。さらに、第２材に有機酸の塩（Ｇ）を添加し、第２材のｐＨを６．０以上とした本発明に係る実施例５の第２材は、２５℃２４時間後に沈殿が生成しておらず、優れた保存安定性を有することがわかった。分子量１万以下の有機酸（Ｆ）を含む歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント（実施例３）は、分子量１万超の有機酸を含む歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント（比較例６）と比べて、硬化時間が早くなることがわかった。

　上記のように、特許文献１に相当する比較例６と、実施例３との対比から、本発明に係る歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、硬化時間を顕著に短縮することができ、さらに、象牙細管封鎖性に優れる点で、有利な効果を奏していた。さらに、本発明に係る歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントでは、フルオロアパタイトの形成が見込まれたことから、耐酸性の向上が期待できる。

　特許文献３では、フッ化ナトリウムをリン酸カルシウムセメントの粉末と混合すると、溶液中の遊離の、カルシウム濃度が減少し、相対的にリン酸イオン濃度が増加することなり、リン酸イオン濃度の増加がセメント凝結反応を促進する、すなわち、フッ化ナトリウムを含むことによって硬化時間が短くなるとの示唆がされていた。しかしながら、特許文献３の示唆とは異なり、比較例１～４及び６～７に示されるように、リン酸カルシウムセメントの粉末である第１材と、フッ化ナトリウムを含む第２材とを混合すると、フッ化カルシウムが生成され、系全体においてカルシウム濃度が減少したことによって、硬化反応が遅延し、硬化時間が長くなることが確認された。

　本発明に係る歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントは、歯科医療の分野において、象牙質知覚過敏抑制材、歯磨材として好適に用いられる。

Claims (19)

1. 　粉体又は非水系ペーストである第１材と、液体又は水系ペーストである第２材から構成され、
   　前記第１材が、リン酸四カルシウム（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び酸性リン酸カルシウム（Ｃ）を含み、
   　前記第２材が、水（Ｄ）を含み、
   　前記第１材又は前記第２材の少なくとも一方に、フッ素化合物（Ｅ）及び分子量１万以下の有機酸（Ｆ）を含む、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
2. 　フッ素化合物（Ｅ）が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、及びフッ化スズからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
3. 　フッ素化合物（Ｅ）が、フッ化ナトリウム、又はフッ化カリウムである、請求項１又は２に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
4. 　フッ素化合物（Ｅ）の換算フッ化物イオン量が、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの全量において、０．０１～３％である、請求項１～３のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
5. 　分子量１万以下の有機酸（Ｆ）が、２つ以上の酸性基を有する多価有機酸である、請求項１～４のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
6. 　分子量１万以下の有機酸（Ｆ）が、クエン酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～５のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
7. 　分子量１万以下の有機酸（Ｆ）が、クエン酸である、請求項１～６のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
8. 　分子量１万以下の有機酸（Ｆ）の含有量が、歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントの全量１００質量部において、０．００５質量部以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
9. 　さらに、前記第１材又は前記第２材の少なくとも一方に、分子量１万以下の有機酸の塩（Ｇ）を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
10. 　さらに、前記第１材又は前記第２材の少なくとも一方に、平均粒子径が０．００２～２０μｍである、軽質無水ケイ酸及び金属酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の粒子を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
11. 　前記第２材のｐＨが６．０以上である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
12. 　前記第１材と前記第２材とを練和した直後のペーストのｐＨが５．５以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
13. 　前記第２材に、フッ素化合物（Ｅ）及び分子量１万以下の有機酸（Ｆ）を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
14. 　前記第１材が粉体であり、前記第２材が液体である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
15. 　リン酸四カルシウム（Ａ）が粒子の形態であり、平均粒子径が０．５～４０μｍである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
16. 　リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）が粒子の形態であり、平均粒子径が０．５～２０μｍである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
17. 　酸性リン酸カルシウム（Ｃ）が粒子の形態であり、平均粒子径が０．１～７μｍである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメント。
18. 　請求項１～１７のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを含む、歯磨材。
19. 　請求項１～１７のいずれか１項に記載の歯科用硬化性リン酸カルシウムセメントを含む、象牙質知覚過敏抑制材。