[go: up one dir, main page]

WO2022005325A1 - Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида - Google Patents

Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида Download PDF

Info

Publication number
WO2022005325A1
WO2022005325A1 PCT/RU2021/000220 RU2021000220W WO2022005325A1 WO 2022005325 A1 WO2022005325 A1 WO 2022005325A1 RU 2021000220 W RU2021000220 W RU 2021000220W WO 2022005325 A1 WO2022005325 A1 WO 2022005325A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hexapeptide
dosage form
formula
aqueous solution
cfu
Prior art date
Application number
PCT/RU2021/000220
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владислав Николаевич КАРКИЩЕНКО
Вероника Игоревна СКВОРЦОВА
Игорь Анатольевич Помыткин
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства"
Publication of WO2022005325A1 publication Critical patent/WO2022005325A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the invention relates to a dosage form of tyrosyl-O-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate hexapeptide intended for inhalation intrapulmonary administration to patients with lung diseases.
  • G esapeptide tyrosyl-O-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate formula H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH, is known for the treatment of gastric ulcer and duodenal ulcer, pancreatitis and pancreatitis and ...
  • NsNs The use of dalargin in medicines is disclosed in the following patents of the Russian Federation (NsNs): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 216544831, 26000
  • dalargin is a solid lyophilisate, which is dissolved in isotonic sodium chloride solution immediately before intramuscular or intravenous administration to a patient in order to avoid problems associated with possible instability of the peptide in solution during storage.
  • tyrosyl-O-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate for the treatment of lung diseases is limited by a very low absorption of this substance by the lungs when injected, no more than 0.4% of the administered dose and a half-life of several minutes. Kalenikova EI et al. Pharmacokinetics of dalargin. Questions of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 1988, 34 (1): 75-83.
  • the aim of the present invention was to provide a method for the production of an inhaled dosage form of tyrosyl-0-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate hexapepide without preservatives and stabilizers.
  • a stable inhaled dosage form of hexapeptide in the form of an aqueous solution can be produced without the use of stabilizers and preservatives when the technological stage of sterilizing filtration is included in the production process, excluding microbial contamination and, as a consequence, the presence of bacterial peptidases in the solution responsible for the degradation of the hexapeptide into solution.
  • all stages of production must also exclude microbial contamination of the dosage form during the production process, which can lead to the presence of bacterial peptidases in the solution, which can lead to degradation of the hexapeptide in solution during subsequent storage of the specified dosage form.
  • the present invention relates to a method for the production of a dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution of hexapeptide diacetate of formula (I)
  • the content of the hexapeptide of formula (I) in the aqueous solution is 1 mg / ml.
  • the technical result of the present invention is that the production method of the present invention provides long-term stability of the dosage form of the hexapeptide preparation of formula (I) in the form of an aqueous solution for inhalation without the use of stabilizers and preservatives in its composition.
  • Hexapeptide of formula (I), short name hexapeptide (I), has the chemical name tyrosyl-O-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate and can be obtained by any method known from the prior art, in particular by solid-phase synthesis.
  • the hexapeptide of formula (I), its salts and solvates are commercially available, for example, in the Bachem catalog Ns 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html).
  • hexapeptide diacetate of formula (I) is produced as a commercially available pharmaceutical substance in the Russian Federation by several manufacturers.
  • drug form means the state of the drug, corresponding to the methods of its administration and use, and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect.
  • drug means a drug in the form of a dosage form used for the prevention, treatment of a disease, and rehabilitation.
  • the term "dosage form in the form of a stable aqueous solution” means that the dosage form of the present invention meets the requirement that there be no significant changes (more than 5%) in the content of hexapeptide (I) in terms of "quantitative determination” from the initial value, as established by GOST R 57129-2016 " Medicines for medical use. Part 1. Study of the stability of new pharmaceutical substances and drugs. " The shelf life of the dosage form for inhalation administration of the present invention according to the criterion "stability" can be from 3 to 36 months, preferably at least 3 months.
  • the dosage form contains hexapeptide (I) and water with the following content of components: hexapeptide (I) 1 mg / ml; water up
  • ventilation air preparation refers to the air purification system for its use in industrial premises, where raw materials are prepared, aqueous solutions are prepared, sterilizing filtration and solutions are filled into vials or ampoules.
  • ventilation air is prepared using equipment consisting of a supply system, an exhaust system, and laminar system, providing a decrease in the total content of microorganisms to a level not exceeding 10 CFU / m 3 .
  • the supply system includes a fan with a capacity sufficient to ensure the rate of air exchange in a clean area of class "A / B" at least 20 and air purification filters; exhaust system includes exhaust air filters; the laminar zone includes a structure of filter modules with an independent fan in each module and automatic air flow control, 100% air recirculation of the working area, a fine air filter in each filter module.
  • CFU refers to colony forming units, i. E. an indicator of the number of viable microorganisms in a unit of volume or unit of mass.
  • water treatment refers to a water purification system for use as an adjuvant in a dosage form of the present invention.
  • water preparation is carried out using equipment consisting of a water production unit and structures for storing and distributing water, ensuring the production and use in the production of water with a total microorganism content of not more than 100 CFU / L (10 CFU in 100 ml).
  • the water obtained as a result of preparation must meet the requirements of the Pharmacopoeia and regulatory documents of the Russian Federation and other countries, in particular, the requirements of FS.2.2.0020.15 "purified water”; the requirements of FS.2.2.0019.15 “water for injection”; regulatory documents “Guidelines for the quality of water for use in pharmacy. Methodological Recommendations ", Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development of the Russian Federation, 2009” and "CPMP / QWP / 158/01" Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use ", EMEA, 2002”; or any other regulations in force in this area.
  • the water in the dosage form of the present invention is selected from the group consisting of purified water and water for injection.
  • water treatment is performed using a softened water, purified water, multi-column pharmaceutical grade distiller, and storage tank for storing and dispensing water.
  • water treatment is performed using a reverse osmosis-deionization unit and a storage tank for storing and dispensing water.
  • filter media include a sterilizing filter assembly (Merck Millipore, USA), consisting of a 0.45 ⁇ m prefilter and a 0.22 ⁇ m sterilizing filter, a filtration area of at least 0.1 m 2 , autoclavable; sterilizing filter (Merck Millipore, USA), consisting of a respiratory hydrophobic sterilizing filter 0.22 microns, disposable, filtration area not less than 0.02 m 2 .
  • the dosage form of the present invention may contain excipients.
  • excipient means a substance of inorganic or organic origin used in the production process, manufacture of a medicinal product to give it the necessary physicochemical properties.
  • Non-exclusive examples of excipients include buffering systems, solution tonicity adjusters, surfactants, and emulsifiers.
  • the selection of excipients for use in the composition of the dosage form of the present invention can be carried out on the basis of the following criteria: the excipient should not affect the main therapeutic effect of the composition, should not be toxic in the amounts used and should not adversely affect the functions of the mucous membrane of the respiratory tract and its ciliated epithelium.
  • dosage forms may contain from 0.001% to 99.999% of an excipient.
  • buffer system describes the combination of an acid and a base, preferably a conjugated base, in amounts sufficient to maintain the desired pH.
  • Non-exclusive examples of pharmaceutically acceptable buffer systems for maintaining pH in the range from 3.0 to 8.5 are described in the Pharmacopoeia of the Russian Federation (OFS.1.3.0003.15 "Buffer solutions”) and include acetate buffer, citrate buffer, sukinate buffer, phosphate buffer, imidazole buffer , tris-sodium acetate buffer.
  • Hexapeptide (I) diacetate is also a buffer system containing a combination of acetic acid and its conjugated acetate base in the form of hexapeptide (I) monoacetate, with a molar ratio of acid and conjugated base of 1: 1.
  • the dosage form for inhalation administration as a stable aqueous solution contains 1 mg / ml of the hexapeptide of formula (I) and has a pH of 4.8 to 6.8.
  • the dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution contains 1 mg / ml of a hexapeptide of formula (I), has a pH of 4.8 to 6.8, and is filled into a sterile package selected from the group consisting of vials and ampoules.
  • the term "dosage form for inhalation administration” means a dosage form in the form of a stable aqueous solution, intended for the introduction of an active substance into the lungs in the form of vapors or dispersions of liquid particles in a gaseous medium in order to obtain an effect.
  • the particle size of the dispersion (aerosol) is 0.1 to 10 ⁇ m, preferably 1 to 5 ⁇ m.
  • inhalation intrapulmonary administration is carried out by nebulization using a nebulizer.
  • the medicament is dosed and contains from 0.1 to 50 mg of the hexapeptide of formula (I) in a single dose, preferably 10 mg in a single dose.
  • dose means the amount of active ingredient that must be administered to a subject at one time.
  • nebulizer refers to an inhalation device that converts a liquid medicament for nebulization into a dispersion in a gas medium for delivery of an active substance to the lungs.
  • nebulizers include compressor, ultrasonic, or other types of nebulizers.
  • a therapeutically effective amount of a stable aqueous solution is administered to the subject using a nebulizer that converts the liquid composition into a dispersion in a gas medium for delivery of the active substance to the lungs within 10-120 minutes, preferably from 30 to 90 minutes, once every a day or more.
  • the introduction can be single or course, a course up to 30 days.
  • Table 1 Composition of the dosage form for inhalation administration.
  • Table 1 shows the composition of the dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution of the present invention.
  • Example 2 The example illustrates a method of manufacturing a dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution.
  • Sanitary preparation of production is carried out to prevent contamination by microorganisms and mechanical particles and includes: preparation of disinfectants, preparation of production facilities, equipment, as well as training of personnel and clothing.
  • preparation of disinfectants for industrial premises, disinfectants with a wide spectrum of antimicrobial action are used, which have a minimum exposure time and do not leave traces on the treated surfaces.
  • Preparation of industrial premises includes a set of measures consisting of wet cleaning, disinfection and UV irradiation of walls, floors and other surfaces aimed at achieving an appropriate class of cleanliness of the premises.
  • the production process of a solution for inhalation is carried out in rooms of a certain cleanliness class, standardized for the content of viable microorganisms and particles in the air.
  • Preparatory technological operations are carried out in rooms of purity class D
  • preparation of the solution before filtration is carried out in a room of purity class C
  • operations directly related to obtaining the finished dosage form are carried out in rooms of purity class B, which have a fenced area of purity A with laminar air flow.
  • the ventilation air entering the production premises passes through the purification system and the air conditioning system.
  • the purification system consists of filters allowing to reduce in zone A the maximum permissible number of particles with a size of 0.5 and 5 microns no more than 352 thousand / m 3 and 2.9 thousand / m 3 of air, respectively.
  • Microbiological control is carried out during each technological process using the sedimentation method. Ventilation air in clean rooms of class B (with zone A) contains no more than 10 CFU / m 3 based on the total content of microorganisms.
  • Drinking water is pretreated at a unit consisting of a self-cleaning mesh filter, iron removal unit, storage tanks with a step-up pumping station, a fine filter, a softening unit and a UV disinfection unit.
  • the combination of reverse osmosis, membrane degassing and electrodeionization achieves the production of purified water.
  • the purified water production unit consists of the following components: softener, decarbonization station, filter, reverse osmosis unit, membrane degassing, electrodeionization, UV disinfection units.
  • Powder of hexapeptide (I) is mixed with water of pharmacopoeial quality with a total content of microorganisms of not more than 100 CFU / L (10 CFU in 100 ml) in the ratios indicated in Table 1 of Example 1, and incubated for 10-15 minutes until a clear solution is formed.
  • the yield is 100% in terms of hexapeptide (I).
  • the prepared transparent aqueous solution of hexapeptide (I) is fed to a filtration unit consisting of a 0.45 ⁇ m prefilter, a 0.22 ⁇ m sterilizing filter (Merck Miilipore, USA), a respiratory hydrophobic sterilizing filter, 0.22 ⁇ m (Merck Miilipore, USA), autoclavable collection container with inlet and outlet, sterilized clean silicone hoses. All components enter the work area through a transfer lock in protective packaging that preserves sterility. The package is removed inside laminar area A after wiping from the outside with a sterile disinfectant. The collection container with the sterile solution is transferred for filling by connecting a silicone hose to the filling needle of the machine. The yield is 99% in terms of hexapeptide (I).
  • Sterile vials 10R (useful volume 10 ml) and stoppers in protective packaging are obtained through the transfer gateway.
  • the vials are hermetically sealed with sterile stoppers under aseptic conditions (ventilation air with a total microbial load of no more than 10 CFU / m 3 ).
  • the manufactured dosage form in the form of a stable aqueous solution of hexapeptide (I) in vials can be used for inhalation administration to a subject in need thereof using a nebulizer.
  • the example illustrates a method for the manufacture of an ampouled dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution.
  • Preparation of ventilation air, preparation of water, preparation of production, preparation of a solution of hexapeptide (I), sterilizing filtration of a solution of hexapeptide (I) are performed as described in Example 2 of the present invention.
  • a sterile silicone hose from a container with a sterile solution of hexapeptide (I) Connect a sterile silicone hose from a container with a sterile solution of hexapeptide (I) to the filling needle of the filling machine through a peristaltic pump.
  • Sterile 10R ampoules (useful volume 10 ml) are obtained through the transfer lock.
  • ampoules After filling sterile ampoules with a sterile solution, ampoules are hermetically sealed by sealing under aseptic conditions (ventilation air with a total microbial load of no more than 10 CFU / m3).
  • the manufactured dosage form in the form of a stable aqueous solution of hexapeptide (I) in ampoules can be used for inhalation administration to a subject in need using a nebulizer.
  • the example illustrates the stability of a dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution.
  • a dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution with the composition indicated in table 1 was prepared as described in example 2 of the present invention (Lecform).
  • a control aqueous solution of hexapeptide (I) with the same composition (Control) was prepared without observing the requirements for reducing microbial contamination in the technological process, namely, without observing the requirements for the preparation of ventilation air with a total content of microorganisms of no more than 10 CFU / m 3 , preparation of water with a total the content of microorganisms is not more than 100 CFU / L, the dissolution of the hexapeptide of formula (I) in water with the total number of microorganisms is not more than 100 CFU / L.
  • Table 2 shows that the dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution of the present invention was stable for at least one year, since during storage there are no significant changes in the content of hexapatide (I) more than 5% of the "quantification" index from initial value, as established by GOST R 57129-2016 “Medicines for medical use. Part 1. Study of the stability of new pharmaceutical substances and drugs. " A control solution of an aqueous solution of hexapeptide (I) with the same composition, prepared without observing the requirements for reducing microbial contamination in the technological process, including without performing the production stage of sterilizing filtration, was unstable. Thus, the manufacturing method of the present invention ensures the stability of the dosage form produced for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution containing no stabilizers or preservatives.
  • the example illustrates the effectiveness of a dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution that does not contain stabilizers and preservatives.
  • Acute respiratory distress syndrome (ARDS) was modeled in C57BI / 6 mice as described in D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809: 341-350, modified by Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52 (1): 83-9. Mice were injected intratracheally with alpha-galactosylceramide (1 ⁇ g / mouse) and 24 hours later intratracheally with lipopolysaccharide (LPS from E. coli; 300 ⁇ g / mouse).
  • LPS lipopolysaccharide
  • Another group of ARDS mice received a single inhalation of distilled water (Control).
  • IL-6 interleukin-6
  • Table 3 shows that LPS causes a significant eight-fold increase in IL-6 in the lungs of control animals compared to intact animals (p ⁇ 0.05).
  • the manufacturing method of the present invention ensures the stability of the dosage form. for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution that does not contain stabilizers and preservatives, according to the criterion of therapeutic efficacy.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу производства лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора диацетата гексапептида формулы (I) H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH диацетат (I), включающему следующие стадии: а) подготовку вентиляционного воздуха с общим содержанием микрорганизмов не более 10 КОЕ/м3; (б) подготовку воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л; (в) растворение гексапептида формулы (I) в воде с общим числом микрорганизмов не более 100 КОЕ/л; (г) стерилизующую фильтрацию водного раствора гексапептида формулы (I); и (д) розлив фильтрованного раствора в стерильную упаковку с герметизацией после разлива. Предпочтительно, содержание гексапептида формулы (I) в водном растворе составляет 1 мг/мл. Предпочтительно, стерилизующая фильтрация осуществляется с использованием стерилизующего фильтра 0,22 мкм. Предпочтительно, стерильная упаковка выбирается из группы, состоящей из флаконов и ампул.

Description

СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ИНГАЛЯЦИОННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ
ГЕКСАПЕПТИДА
Изобретение относится к лекарственной форме гексапептида тирозил-О-аланил- глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата, предназначенной для ингаляционного внутрилегочного введения пациентам с болезнями легких.
Г есксапептид тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат, формула H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH, известен как средство лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза. Применение даларгина в составе лекарственных средств раскрыто в следующих патентах РФ (NsNs): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 2144831, 2646569, 2200026,
2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2416398,
2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416,
2228762, 2185849, 2496493, 2366417, 2017488, 2167671, 2181564, 2284192, 2290203,
2286793, 2366432, 2299065, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2230549,
2180591, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2261722, 2362580, 2223741, 222814869, 2217186, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2672888, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416. Наиболее часто используемая лекарственная форма даларгина представляет собой твердый лиофилизат, который растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия непосредственно перед внутримышечным или внутривенным введением пациенту, чтобы избежать проблем, связанных с возможной нестабильностью пептида в растворе при хранении. Известна стабильная жидкая лекарственная форма даларгина для инъекций, содержащая даларгин, натрия хлорид и воду для инъекций (патент РФ Ns 2241488), в которой устойчивость (стабильность) даларгина при хранении обеспечивается введением натрия хлорида в состав раствора в качестве стабилизатора и консерванта.
Применение тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата для лечения болезней легких ограничено очень низкой абсорбцией этого вещества легкими при инъекционном введении, не более 0,4% от вводимой дозы и временем полувыведения несколько минут. Каленикова ЕИ и др. Фармакокинетика даларгина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.1988, 34(1): 75-83. Нами обнаружено, что ингаляционное введение водных растворов тирозил-О-аланил-глицил- фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата обеспечивает значительный терапевтический эффект при лечении болезней легких, обеспечивает более высокую доставку этого вещества в легкие, чем инъекционное введение, и более удобно для пациентов, чем инъекционное введение. Водные лекарственные формы пептидов подвержены быстрой деградации в растворе при наличии микробной контаминации и/или следов бактериальных пептидаз, поэтому лекарственные формы, содержащие пептиды в качестве основного вещества, часто содержат консерванты и стабилизаторы. Однако, наличие консервантов в ингаляционных лекарственных формах может вызывать ряд нежелательных побочных эффектов таких как кашель, раздражение слизистых оболочек бронхов и бронхоспазм. Kuhn RJ. Formulation of aerosolized therapeutics. Chest. 2001, 120(3 Suppl):94S-98S. Поэтому, целью настоящего изобретения было создание способа производства ингаляционной лекарственной формы гексапепида тирозил-0-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил- аргинина диацетата без консервантов и стабилизаторов.
Нами установлено, что стабильная ингаляционная лекарственная форма гексапептида в виде водного раствора может быть произведена без использования стабилизаторов и консервантов при включении в производственный процесс технологической стадии стерилизующей фильтрации, исключающей микробную контаминацию и, как следствие, присутствие в растворе бактериальных пептидаз, ответственных за деградацию гекспептида в растворе. При этом, все стадии производства также должны исключить микробную контаминацию лекарственной формы в процессе производства, которая может привести к присутствию в растворе бактериальных пептидаз, которые могут привести к деградации гексапептида в растворе при последующем хранении указанной лекарственной формы.
Настоящее изобретение относится к способу производства лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора диацетата гексапептида формулы (I)
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH диацетат (I), включающему следующие стадии:
(а) подготовку вентиляционного воздуха с общим содержанием микрорганизмов не более 10 КОЕ/м3;
(б) подготовку воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л;
(в) растворение гексапептида формулы (I) в воде с общим числом микрорганизмов не более 100 КОЕ/л; и
(г) стерилизующую фильтрацию водного раствора гексапептида формулы (I); и
(д) розлив фильтрованного раствора в стерильную упаковку с герметизацией после разлива.
В предпочтительном воплощении, содержание гексапептида формулы (I) в водном растворе составляет 1 мг/мл. Техническим результатом настоящего изобретения является то, что способ производства настоящего изобретения обеспечивает долговременную стабильность лекарственной формы препарата гексапептида формулы (I) в виде водного раствора для ингаляционного введения без применения в ее составе стабилизаторов и консервантов.
Гексапептид формулы (I), короткое название гексапептид (I), имеет химическое название тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат и может быть получен любым способом известным из уровня техники, в частности, твердофазным синтезом. Гексапептид формулы (I), его соли и сольваты коммерчески доступны, например, в каталоге Bachem Ns 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html). Кроме того, диацетат гексапептида формулы (I) производится в качестве коммерчески доступной фармацевтической субстанции в Российской Федерации несколькими производителями.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
Термин «лекарственный препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для профилактики, лечения заболевания, и реабилитации.
Термин «лекарственная форма в виде стабильного водного раствора» означает, что лекарственная форма настоящего изобретения удовлетворяет требованию отсутствия значительных изменений (более 5%) содержания гексапептида (I) по показателю "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Срок годности лекарственной формы для ингаляционного введения настоящего изобретения по критерию «стабильность» может быть от 3 до 36 месяцев, предпочтительно не менее 3 месяцев.
В предпочтительном воплощении, лекарственная форма содержит гексапептид (I) и воду при следующем содержании компонентов: гексапептид (I) 1 мг/мл; вода до
100,0 мас.%.
Термин «подготовка вентиляционного воздуха» относится к системе очистки воздуха для его использования в производственных помещениях, где происходит подготовка сырья, приготовление водных растворов, стерилизующая фильтрация и розлив растворов во флаконы или ампулы.
В некоторых воплощениях, подготовка вентиляционного воздуха происходит с использованием оборудования состоящего из приточной системы, вытяжной системы, и ламинарной системы, обеспечивающих уменьшение общего содержания микрорганизмов до уровня не превышающего 10 КОЕ/м3. Приточная система включает вентилятор с производительностью достаточной для обеспечения кратности воздухообмена в чистой зоне класса «A/В» не менее 20 и фильтры очистки воздха; вытяжная система включает фильтры выходящего воздуха; ламинарная зона включает конструкцию из фильтромодулей с самостоятельным вентилятором в каждом модуле и автоматическим регулированием потока воздуха, 100% рециркуляцию воздуха рабочей зоны, фильтр тонкой очистки воздуха в каждом фильтромодуле.
Термин «КОЕ» означает колониеобразующие единицы, т.е. показатель количества жизнеспособных микроорганизмов в единице объема или единице массы.
Термин «подготовка воды» относится к системе очистки воды для использования в качестве вспомогательного вещества в составе лекарственной формы настоящего изобретения.
В некоторых воплощениях, подготовка воды происходит с использованием оборудования состоящего из установки для получения воды и конструкций для хранения и раздачи воды, обеспечивающих получение и использование в производстве воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л (10 КОЕ в 100 мл).
Полученная в результате подготовки вода должна удовлетворять требованиям фармакопеи и нормативных документов РФ и других стран, в частности, требованиям ФС.2.2.0020.15 «вода очищенная»; требованиям ФС.2.2.0019.15 «вода для инъекций»; нормативным документам «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009» и «CPMP/QWP/158/01 «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use», EMEA, 2002»; или любым другим нормативным актам действующим в этой сфере. Предпочтительно, вода в составе лекарственной формы настоящего изобретения выбирается из группы, состоящей из воды очищенной и воды для инъекций.
В одном воплощении, подготовка воды производится с использованием установки для получения воды умягченной, воды очищенной, многоколоночного дистиллятора фармацевтического класса и накопительной емкости для хранения и раздачи воды.
В другом воплощении, подготовка воды производится с использованием установки обратного осмоса-деионизации и накопительной емкости для хранения и раздачи воды.
Термин «стерилизующая фильтрация» означает процесс, при котором водный раствор освобоходается от загрязнения организмами путем прохождения потока раствора через фильтрующий материал. Неэксклюзивные примеры фильтрующих материалов включают фильтр стерилизующий в сборе (Merck Millipore, США), состоящий из префильтра 0,45 мкм и стерилизующего фильтра 0,22 мкм, площадь фильтрации не менее 0,1 м2, автоклавируемый; фильтр стерилизующий (Merck Millipore, США), состоящий из дыхательного гидрофобного стерилизующего фильтра 0,22 мкм, одноразового, площадь фильтрации не менее 0,02 м2.
Лекарственная форма настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества. Термин «вспомогательное вещество» означает вещество неорганического или органического происхождения, используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств. Неэксклюзивные примеры вспомогательных веществ включают буферные системы, регуляторы тоничности растворов, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы. Подбор вспомогательных веществ для использования в составе лекарственной формы настоящего изобретения может быть осуществлен на основе следующих критериев: вспомогательное вещество не должно влиять на основное терапевтическое действие композиции, не должно быть токсичными в используемых количествах и не должно неблагоприятно воздействовать на функции слизистой оболочки дыхательных путей и ее реснитчатого эпителия. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, лекарственные формы могут содержать от 0,001 до 99,999% вспомогательного вещества.
Термин «буферная система» описывает комбинацию кислоты и основания, предпочтительно сопряженного основания, в количествах достаточных для поддержания требуемого уровня pH. Неэксклюзивные примеры фармацевтически приемлемых буферных систем для поддержания pH в интервале от 3,0 до 8,5 описаны в фармакопее РФ (ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы») и включают ацетатный буфер, цитратный буфер, сукинатный буфер, фосфатный буфер, имидазольный буфер, трис-натрий ацетатный буфер. Диацетат гексапептида (I) также представляет собой буферную систему, содержащую комбинацию уксусной кислоты и ее опряженного основания ацетата в форме моноацетата гексапептида (I), при молярном соотношении кислоты и сопряженого основания 1:1.
В одном из воплощений, лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора содержит 1 мг/мл гексапептида формулы (I) и имеет pH от 4,8 до 6,8.
В предпочтительном воплощении, лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора содержит 1 мг/мл гексапептида формулы (I), имеет pH от 4,8 до 6,8, и разливается в стерильную упаковку, выбранную из группы, состоящей из флаконов и ампул. Термин «лекарственная форма для ингаляционного введения» означает лекарственную форму в виде стабильного водного раствора, предназначенную для введения действующего вещества в легкие в виде паров или дисперсий жидких частиц в газовой среде с целью получения эффекта. Размер частиц дисперсии (аэрозоля) составляет от 0,1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм.
В одном из воплощений настоящего изобретения, ингаляционное внутрилегочное введение осуществляется путем распыления с помощью небулайзера.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство является дозированным и содержит от 0,1 до 50 мг гексапептида формулы (I) в одной дозе, предпочтительно 10 мг в одной дозе. Термин «доза» означает количество действующего вещества, которое должно быть введено субъекту за один раз.
Термин «небулайзер» обозначает устройство для ингаляций, обеспечивающее преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие. Примеры небулайзеров включают компрессорные, ультразвуковые, либо небулайзеры иного типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество стабильного водного раствора вводят субъекту с помощью небулайзера, преобразующего жидкую композицию в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие в течение 10-120 мин, предпочтительно от 30 до 90 мин, один раз в день или чаще. Введение может быть однократным или курсовым, курсом до 30 дней.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом. Пример !
Таблица 1. Состав лекарственной формы для ингаляционного введения.
Figure imgf000007_0001
В таблице 1 показан состав лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора настоящего изобретения. Пример 2. Пример иллюстрирует способ производства лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора.
Подготовка производства.
Санитарная подготовка производства проводится для предотвращения загрязнения микроорганизмами и механическими частицами и включает в себя: подготовку дезрастворов, подготовку производственных помещений, оборудования, а также подготовку персонала и одежды. Для производственных помещений используют дезинфицирующие средства с широким спектром антимикробного действия, которые имеют минимальное время экспозиции и не оставляют следов на обрабатываемых поверхностях. Подготовка производственных помещений включает в себя комплекс мероприятий, состоящий из влажной уборки, дезинфекции и УФ-облучения стен, полов и других поверхностей, направленных на достижение соответствующего класса чистоты помещений.
Подготовка вентиляционного воздуха.
Процесс производства раствора для ингаляций осуществляется в помещениях определенного класса чистоты, нормируемых по содержанию жизнеспособных микроорганизмов и частиц в воздухе. Проведение подготовительных технологических операций осуществляется в помещениях класса чистоты D, приготовление раствора перед фильтрацией осуществляется в помещении класса чистоты С, проведение операций, непосредственно связанных с получением готовой лекарственной формы (асептический розлив), осуществляется в помещениях класса чистоты В, имеющих огражденную зону чистоты А с ламинарным потоком воздуха. Вентиляционный воздух, поступающий в помещения производства, проходит через систему очистки и систему кондиционирования. В помещениях класса чистоты В (с зоной А) создают двадцатикратный (и более) воздухообмен и подпор воздуха относительно наружной атмосферы для создания барьера для проникновения на участок наружных загрязнений с перепадом давления 40-45 Па. Система очистки состоит из фильтров, позволяющих уменьшать в зоне А максимально- допустимое количество частиц размером 0,5 и 5 мкм не более 352 тыс/м3 и 2,9 тыс/м3 воздуха, соответственно. Микробиологический контроль проводится при проведении каждого технологического процесса с использованием седиментационного метода. Вентиляционный воздух в чистых помещениях класса В (с зоной А) содержит не более 10 КОЕ/м3 в расчете на общее содержание микрорганизмов.
Подготовка воды.
Питьевая вода проходит предварительную обработку на установке, состоящую из сетчатого самопромывного фильтра, установки обезжелезивания, накопительных емкостей с повышающей насосной станцией, фильтра тонкой очистки, установки умягчения и установки УФ обеззараживания. Комбинацией обратного осмоса, мембранной дегазации и электродеионизации достигается производство воды очищенной. Установка производства воды очищенной состоит из следующих компонентов: умягчитель, станция декарбонизации, фильтр, установка обратного осмоса, мембранная дегазация, электродеионизация, установки УФ обеззараживания. Для производства воды, соответствующей требованиям ФС.2.2.0019.15 «вода для инъекций», вода очищенная подается на установку дистилляции и подвергается дистилляции. Исследование на содержание микрорганизмов проводят методом мембранной фильтрации в асептических условиях в соответствии с методами ОФС «Микробиологическая чистота», п.12. Для производства лекарственной формы настоящего изобретения используется вода с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л (10 КОЕ в 100 мл).
Приготовление раствора гексапептида (I).
Порошок гексапептида (I) смешивают с водой фармакопейного качества с с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л (10 КОЕ в 100 мл) в соотношениях, указанных в таблице 1 примера 1, выдерживают 10-15 мин до образования прозрачного раствора. Выход 100% в пересчете на гексапептид (I).
Стерилизующая фильтрация.
Приготовленный прозрачный водный раствор гексапептида (I) подают в фильтрационную установку, состоящую из префильтра 0,45 мкм, стерилизующего фильтра 0,22 мкм (Merck Miilipore, США), дыхательного гидрофобного стерилизующего фильтра, 0,22 мкм (Merck Miilipore, США), автоклавируемой приемной емкости с подающим и приемным патрубком, стерилизованных чистых силиконовых шлангов. Все компоненты поступают в рабочее помещение через передаточный шлюз в защитной упаковке, сохраняющей стерильность. Упаковку удаляют внутри ламинарной зоны А после протирки с наружной стороны стерильным дезинфицирующим средством. Приемную емкость со стерильным раствором передают на розлив путем подсоединения силиконового шланга к разливочной игле машины. Выход 99% в пересчете на гексапептид (I).
Розлив стерильного раствора по флаконам.
Подключают стерильный силиконовый шланг от емкости со стерильным раствором гексапептида (I) к наполняющей игле разливочной машины через перистальтический насос. Получают через передаточный шлюз стерильные флаконы 10R (полезный объем 10 мл) и пробки в защитной упаковке. После наполнения стерильных флаконов стерильным раствором, флаконы герметически укупориваются стерильными пробками в асептических условиях (вентиляционный воздух с общей микробной нагрузкой не более 10 КОЕ/м3). Произведенная лекарственная форма в виде стабильного водного раствора гексапептида (I) во флаконах может быть использована для ингаляционного введения субъекту, нуждающемуся в этом, при помощи небулайзера.
Пример 3
Пример иллюстрирует способ производства ампулированной лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора.
Подготовка вентиляционного воздуха, подготовка воды, подготовка производства, приготовление раствора гексапептида (I), стерилизующая фильтрация раствора гексапептида (I) производятся как описано в Примере 2 настоящего изобретения.
Розлив стерильного раствора по ампулам.
Подключают стерильный силиконовый шланг от емкости со стерильным раствором гексапептида (I) к наполняющей игле разливочной машины через перистальтический насос. Получают через передаточный шлюз стерильные ампулы 10R (полезный объем 10 мл). После наполнения стерильных ампул стерильным раствором, ампулы герметически укупориваются путем запаивания в асептических условиях (вентиляционный воздух с общей микробной нагрузкой не более 10 КОЕ/мЗ). Произведенная лекарственная форма в виде стабильного водного раствора гексапептида (I) в ампулах может быть использована для ингаляционного введения субъекту, нуждающемуся в этом, при помощи небулайзера.
Пример 4
Пример иллюстрирует стабильность лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора.
Лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора с составом, указанным в таблице 1, была приготовлена как описано в примере 2 настоящего изобретения (Лекформа). Контрольный водный раствор гексапептида (I) с тем же составом (Контроль) был приготовлен без соблюдения требований снижения микробной контаминации в технологическом процессе, а именно без соблюдения требований подготовки вентиляционного воздуха с общим содержанием микрорганизмов не более 10 КОЕ/м3, подготовки воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л, растворения гексапептида формулы (I) в воде с общим числом микрорганизмов не более 100 КОЕ/л. Кроме того, стерилизующая фильтрация водного раствора гексапептида формулы (I) не проводилась и розлив раствора производился в нестерильные флаконы, но с герметизацией после разлива. В каждой серии было по пять флаконов. Испытания стабильности проводилось при температуре 25 ± 2°С в течение 12 месяцев. Измерение содержания гексапептида (I) проводилось до (0 мес) и через 12 месяцев после начала испытаний методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным детектированием с применением времяпролетного масс- детектора ВЭЖХ-МС-МС (Agilent 1260, оснащенный автодозатором, с масс-селективным детектором Agilent 6545ХТ Accurate mass Q-TOF LC/MS) в следующем режиме: объемная скорость подвижной фазы через колонку 0,4 см3/мин; температура термостата колонки 35°С; объем вводимой пробы 20 мкл; состав подвижной фазы: компонент А - 0,1% раствор муравьиной кислоты с pH 2,5% в воде, компонент Б - ацетонитрил; режим элюирования - градиент: 5% Б (0 - 5 мин), от 5% до 20%Б (5 - 15 мин), 20% Б (15 - 25 мин), 5%Б (25 - 35мин). Результаты испытаний стабильности показаны в таблице 2 как изменение среднего содержания гексапептида (I) в продукте через 12 мес хранения в указанных условиях.
Таблица 2. Исследования стабильности.
Figure imgf000011_0001
Таблица 2 показывает, что лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора настоящего изобретения была стабильна в течение по меньшей мере одного года, так как в процессе хранения не происходят значимые изменения содержания гексапатида (I) более 5% показателя "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Контрольный раствор водный раствор гексапептида (I) с тем же составом, приготовленный без соблюдения требований снижения микробной контаминации в технологическом процессе, в том числе без проведения производственной стадии стерилизующей фильтрации был нестабилен. Таким образом, способ производства настоящего изобретения обеспечивает стабильность лекарственной формы произведенной для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора, не содержащего стабилизаторов и консервантов.
Пример 5.
Пример иллюстрирует эффективность лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора, не содержащего стабилизаторов и консервантов. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) моделировали на мышах C57BI/6 как описано в D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350, с модификацией Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52(1):83-9. Мышам вводили интратрахеально альфа-галактозилкерамид (1 мкг/мышь) и через 24 часа интратрахеально липополисахарид (ЛПС из E.coli; 300 мкг/мышь). Для оценки эффективности лекарственной формы через 30 мин после введения ЛПС мышам вводили ингаляционно однократно 100 мкг/кг гексапептида (I) в виде свежеприготовленной лекарственной формы из примера 1 (п=6) (Лекформа 0 мес) или лекарственной формы из примера 1, но после 12 мес хранения, как описано в примере 4 (п=6) (Лекформа 12 мес). Еще одна группа мышей с ОРДС получила однократно ингаляцию дистиллированной воды (Контроль). Через 7 часов после введения ЛПС интерлейкин-6 (ИЛ-6) измеряли в водном экстракте легочной ткани, взятой у мышей всех трех групп. Для сравнения, были измерены уровни ИЛ-6 в легочной ткани у интактных здоровых животных (п=6) (Интактные). Измерения проводились на мультиплексном ридере Bio-Plex® MAGPIX™ Multiplex Reader (Bio-Rad, SN: 12250707) с использованием стандартной коммерчески доступной панели (Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine Th17 Panel A 6-Plex #M6000007NY). Экстракт лёгочной ткани, стабилизированный ЭДТА, вносили в лунки планшета. Дальнейшие операции выполняли в соответствии с протоколом производителя. Результаты представлены в таблице 3 как среднее ± ошибка среднего содержания ИЛ-6 в легочной ткани.
Таблица 3.
Figure imgf000012_0001
‘Достоверно отличается от контроля (р<0,05). Достоверно отличается от группы «Интактные» (р<0,05).
Таблица 3 показывает, что ЛПС вызывает достоверное восьмикратное повышение ИЛ-6 в легких у контрольных животных по сравнению с интактными (р<0,05). Ингаляционное введение гексапептида (I) в составе свежеприготовленной лекарственной формы (Лекформа 0 мес) или лекарственной формы после хранения 12 мес (Лекформа 12 мес) достоверно снизило ЛПС-индуцированное повышение уровней ИЛ-6 в легких в 12 и 10 раз, соответственно, причем не было статистически достоверных отличий между группами «Лекформа 0 мес» и «Лекформа 12 мес» (р>0,05). Таким образом, способ производства настоящего изобретения обеспечивает стабильность лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора, не содержащего стабилизаторов и консервантов, по критерию терапевтической эффективности.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ производства лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора диацетата гексапептида формулы (I)
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH диацетат (I), включающий следующие стадии: а) подготовку вентиляционного воздуха с общим содержанием микрорганизмов не более 10 КОЕ/м3;
(б) подготовку воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л;
(в) растворение гексапептида формулы (!) в воде с общим числом микрорганизмов не более 100 КОЕ/л;
(г) стерилизующую фильтрацию водного раствора гексапептида формулы (I); и
(д) розлив фильтрованного раствора в стерильную упаковку с герметизацией после разлива.
2. Способ по п.1, где содержание гексапептида формулы (I) в водном растворе составляет 1 мг/мл.
3. Способ по любому из пп.1 и 2, где стерилизующая фильтрация осуществляется с использованием стерилизующего фильтра 0,22 мкм.
4. Способ по любому из пп.1-3, где стерильная упаковка выбирается из группы, состоящей из флаконов и ампул.
13
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2021/000220 2020-07-03 2021-05-27 Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида WO2022005325A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020122134A RU2733269C1 (ru) 2020-07-03 2020-07-03 Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида
RU2020122134 2020-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022005325A1 true WO2022005325A1 (ru) 2022-01-06

Family

ID=72926972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2021/000220 WO2022005325A1 (ru) 2020-07-03 2021-05-27 Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2733269C1 (ru)
WO (1) WO2022005325A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA60853A (ru) * 2003-03-18 2003-10-15 Віталій Іванович Ляховський Способ лечения субатрофических и атрофических заболеваний верхних дыхательных путей
RU2241488C1 (ru) * 2003-11-10 2004-12-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Раствор даларгина для инъекций
RU2436588C1 (ru) * 2010-07-06 2011-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" Даларгинсодержащая интраназальная композиция и ее применение для лечения заболеваний

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672888C1 (ru) * 2018-04-18 2018-11-20 Пивипи Лабс Пте. Лтд. Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA60853A (ru) * 2003-03-18 2003-10-15 Віталій Іванович Ляховський Способ лечения субатрофических и атрофических заболеваний верхних дыхательных путей
RU2241488C1 (ru) * 2003-11-10 2004-12-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Раствор даларгина для инъекций
RU2436588C1 (ru) * 2010-07-06 2011-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" Даларгинсодержащая интраназальная композиция и ее применение для лечения заболеваний

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUESHOV V. I ET AL.: "Tekhnologiia lekarstv promyshlennogo proizvodstva", UCHEBNIK DLIA STUDENTOV VYSSHIKH UCHEBNYKH ZAVEDENY, vol. 214, no. 2, pages 1011 - 1014 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2733269C1 (ru) 2020-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8309061B2 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis
FI117544B (fi) Menetelmä stabiloitujen farmaseuttisten peptidikoostumusten valmistamiseksi
CN103281902A (zh) 右美托咪定预混合制剂
ZA200509240B (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis
TWI495469B (zh) 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物
CN103181893A (zh) 针对革兰氏阴性细菌具有选择性杀菌活性的缓冲液及其使用方法
BG66328B1 (bg) Аерозолен състав на тобpамицин
NZ547217A (en) Autoclaved aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation
JP5653466B2 (ja) フルニソリド含有粘膜適用組成物
EP2594283A1 (de) Aerosolpräparat auf aprotininbasis zur behandlung von virusinfektionen der atemwege
WO2021068961A1 (zh) 一种吸入溶液药物组合物及其制备方法
RU2733269C1 (ru) Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида
EP3200827B1 (en) Compositions
JPH02196716A (ja) 薬学的溶液
Nagarsenkar et al. Parenteral preparations
JP3744857B2 (ja) アルファ−２，４−ジスルホフェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの新規な処方物
EP3200762B1 (en) Inhalation device
US20190290633A1 (en) Tiotropium Inhalation Solution for Nebulization
PT90070B (pt) Processo para a preparacao de uma solucao de cromoglicato de sodio e clorbutol e para a fabricacao de inaladores para a sua aplicacao
CN114306218A (zh) 满足药学抑菌要求的经粘膜给药r-氯胺酮药物组合物
WO2021242142A1 (ru) Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексаптид
JP2023520289A (ja) 呼吸器病原体を処置するためのヨウ素化合物
EP2388008A1 (en) Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin
CN111789827A (zh) 一种硫酸依替米星雾化吸入用制剂及其制备方法
GB2565941A (en) A process for preparing a formulation

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21832427

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21832427

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1