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WO2021241898A1 - 동물에서의 기생충 감염 질환을 치료 또는 예방하기 위한 수의학적 구강붕해필름 제제 - Google Patents

동물에서의 기생충 감염 질환을 치료 또는 예방하기 위한 수의학적 구강붕해필름 제제 Download PDF

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WO2021241898A1
WO2021241898A1 PCT/KR2021/005334 KR2021005334W WO2021241898A1 WO 2021241898 A1 WO2021241898 A1 WO 2021241898A1 KR 2021005334 W KR2021005334 W KR 2021005334W WO 2021241898 A1 WO2021241898 A1 WO 2021241898A1
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WO
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Prior art keywords
film
present
veterinary
orally
oral
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/005334
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English (en)
French (fr)
Inventor
한정석
이수경
김준기
고은정
정용운
Original Assignee
주식회사 경보제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020210052453A external-priority patent/KR102659363B1/ko
Application filed by 주식회사 경보제약 filed Critical 주식회사 경보제약
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the present invention relates to veterinary pharmaceuticals, and more particularly, to a veterinary orally disintegrating film formulation capable of treating or preventing infection or invasion of internal/external parasites in animals.
  • endoparasitic infections including, for example, helminthosis, which is most frequently caused by a group of parasitic worms described as nematodes or roundworms.
  • parasites that occur in the gastrointestinal tract of animals and humans include Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Parasites, including Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius, found in the blood or other tissues and organs, for example, filamentous worms and extra-intestinal stage strong gilloids, toxocara and trichinella.
  • heartworms After going through several life stages, heartworms become adults and infect the pulmonary artery of the host mammal.
  • Heartworm requires the mosquito as an intermediate step to complete its life cycle. The period between the initial infection, when a dog is bitten by a mosquito, and the maturation of the worm to an adult living in the heart takes 6 to 7 months in dogs and is known as the “latent phase”.
  • L3 larvae migrate to the tip of the mosquito's mouth part (lips) during blood intake of the mosquito, leave the mosquito, and deposit on the dog's skin, where they then migrate into the host through the bite wound. Most L3 larvae molt into quaternary larvae (L4) in the canine subcutaneous tissue within 1-3 days after infection. Thereafter, they migrate to the muscles of the chest and abdomen, and molt to stage 5 (L5, immature adult), 45-60 days after infection. Between 75 and 120 days post infection, these immature heartworms then enter the bloodstream and are carried through the heart to reside in the pulmonary artery. Around 7 months after infection, D. immitis adults reach a mature state and reproduce sexually in the pulmonary artery and right ventricle.
  • Heartworm infection is a serious and life-threatening disease.
  • Heartworm infection in dogs is preventable and prophylactic treatment is a priority in heartworm endemic areas.
  • Treatment of adult heartworm infection with adult insecticides eg melarsomin dihydrochloride
  • adult insecticides eg melarsomin dihydrochloride
  • the goal of heartworm prophylaxis in dogs is to kill the tertiary larvae (L3), as well as the young and maturing quaternary larvae (L4), when they are deposited by mosquitoes and first enter the dog, so that the D. It was to stop the infection caused by the Teeth.
  • Macrocyclic lactone (ML) can be used monthly in uninfected dogs to inhibit reproduction in adult worms and eliminate microheartworm, thereby reducing transmission and progressively causing depletion of adult worms (Veterinary Parasitology) 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206).
  • the parasite therapeutic agent as described above may be administered to the animal through various routes. Examples include oral ingestion, topical application or parenteral administration. The particular route chosen by the expert will depend on factors such as the physicochemical properties of the drug or therapeutic agent, the condition of the host, and economic requirements. In certain instances, it is convenient and effective to orally administer a veterinary drug by placing the therapeutic agent in a solid or liquid matrix suitable for oral delivery. Tablets or chewable tablets are used as oral dosage forms.
  • the present inventor has developed a parasite treatment agent in the form of an oral disintegrating film to solve the above problems, and when attaching such an oral disintegrating film formulation to the tongue, roof of the mouth, sublingual or buccal of small dogs
  • the oral intake of the therapeutic agent is very excellent
  • the present invention has been completed.
  • the orally disintegrating film of the present invention is manufactured to a specific thickness and size, it is easy to attach and feed, peel can be effectively made, convenience in administration and drug delivery efficiency can be maximized, and excellent storage stability. Confirmed.
  • the oral disintegrating film of the present invention was prepared using an edible polymer having a viscosity in a specific range, it was first identified that it has suitable film properties (properties and peeling) and has a fast disintegration time.
  • the present invention provides a veterinary orally disintegrating film formulation for treating or preventing parasitic infection or infestation in animals, comprising one or more drugs selected from the drug groups listed in the following table as an active ingredient.
  • the oral disintegrating film may have a thickness of 0.05mm to 0.3mm and a size of 1cm 2 to 15cm 2 .
  • the orally disintegrating film may further include an edible polymer.
  • the edible polymer is hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose potassium, carboxymethyl It may be selected from the group consisting of cellulose and fullulane.
  • the edible polymer may have a viscosity of 1.0 ⁇ 20 mPa ⁇ s at 20 °C.
  • the animal may be a dog or a cat.
  • the veterinary orally disintegrating film formulation which can effectively treat or prevent parasitic infection or invasion in animals according to the present invention, is very effective for oral ingestion of the therapeutic agent when it is attached to the tongue, roof of the mouth, sublingual or buccal of small dogs. It has an excellent effect.
  • the orally disintegrating film of the present invention has the advantages of easy attachment and application, effective peeling, in a specific thickness and size range, can be made effective in dosing, convenience and drug delivery efficiency can be maximized, and excellent storage stability.
  • the constituent disintegration film of the present invention has suitable film properties (properties and peeling) by including an edible polymer having a specific viscosity, and has a fast disintegration time of less than 3 minutes.
  • FIG. 1 is a photograph showing film peeling from the base film paper of the drug-containing orally disintegrating film of the present invention using D-mannitol (0 mPa ⁇ s in 20° C., 2 mass% aqueous solution conditions) as an edible polymer.
  • FIG. 2 is a photograph showing the properties of the drug-containing orally disintegrating film of the present invention using hydroxypropyl cellulose HPC-M (viscosity 150-400 mPa ⁇ s at 20° C., 2 mass% aqueous solution conditions) as an edible polymer.
  • HPC-M viscosity 150-400 mPa ⁇ s at 20° C., 2 mass% aqueous solution conditions
  • FIG. 3 is a photograph evaluating the disintegration time of the drug-containing oral disintegrating film of the present invention prepared by varying the viscosity of the edible polymer.
  • FIG. 4 is a photograph of the drug-containing orally disintegrating film of the present invention prepared in various sizes.
  • FIG. 5 is a photograph of a test subject beagle dog for measuring the dosing compliance of the drug-containing orally disintegrating film of the present invention prepared in various sizes.
  • FIG. 6 is a photograph of attaching a film to the roof of the mouth of a beagle dog in order to measure the dosing compliance of the drug-containing oral disintegrating film of the present invention having a size of 2x3cm.
  • FIG. 7 is a photograph showing film peeling from the base film paper of the drug-containing orally disintegrating film of the present invention having a thickness of 0.03mm.
  • FIG. 8 is a photograph showing the stability of the drug-containing oral disintegrating film of the present invention having a thickness of 0.45mm at 60° C. and storage for 4 weeks (cured, broken).
  • FIG. 9 is a photograph showing the stability of the drug-containing oral disintegrating film of the present invention having a thickness of 0.05 mm at 40° C., 75% RH, and storage for 4 weeks (it cannot be peeled off because it is pressed into an alu pouch).
  • oral dispersible film used in the present invention is also called an oral dispersible film (ODF), a strip, an orally dissolving film, etc., and is used in the oral cavity. It can be taken by dissolving or finely dispersing it. These films are usually placed on the tongue to dissolve, but may be administered by attaching them to the roof of the mouth, sublingual, buccal, and the like.
  • ODF oral dispersible film
  • the film formulation according to the present invention has the advantage that it can be taken without water.
  • drug refers to a pharmacologically active substance that provides a therapeutic effect, and includes the meaning of “active ingredient” or “therapeutic agent”.
  • the term “sequentially” or “sequentially” refers to separate administration of each drug in a sequential manner in any order, for example at intervals or intervals of minutes, hours, days or weeks, and where appropriate The drug may be administered in regular repeating cycles. Where sequential administration is present, a delay in administering one of the drugs should not lose the benefit of, for example, an efficient effect of the combination of drugs. In all cases of “sequential” administration, the routes of administration may be the same or different.
  • the term “simultaneous” or “simultaneously” refers to administration of at least two drugs to a mammal at the same time. In all cases of “simultaneous” administration, the routes of administration may be the same or different.
  • animal used in the present invention includes, but is not limited to, a cat or a dog.
  • an “effective amount” of a drug in the composition can provide an efficacy of at least 80%, or at least 85%, when compared to an untreated control. More typically, an “effective amount” of the drug will provide at least 90%, at least 93%, at least 95%, or at least 97% efficacy against the target parasite. In certain embodiments, the term “effective amount” can provide efficacy as high as 100%, including the prevention of heartworm disease caused by resistant strains of D.
  • treatment refers to removing or ameliorating a parasitic infection, infestation or pathology. It also includes reference to reducing the frequency or duration of symptoms of a parasitic infection, as well as “control” (eg, killing, repelling, deporting, neutralizing, eliminating, alleviating, minimizing and eradicating).
  • prevention means preventing infection or infestation of parasites from occurring, or caused by parasitic infection. It includes preventing the development of, defending against, or protecting from the development of a disease, these terms also preventing the onset of a disorder or condition, or symptoms associated with a disorder or condition, before suffering from said infection or infestation, depending on the condition of the animal includes doing For example, by administering the composition of the present invention to an animal to kill tertiary larvae, as well as young and maturing quaternary larvae so that they do not mature into adult worms, thereby preventing diseases caused by parasitic infection. Accordingly, these terms may refer to administration of a composition of the present invention to an animal that is not suffering from infection or infestation at the time of administration.
  • these terms also encompass preventing recurrence of infection or invasion or symptoms associated therewith.
  • pharmaceutically acceptable means that it is suitable for use in contact with animal cells without excessive toxicity, irritation, allergic response, etc. within the scope of reasonable judgment in veterinary medicine, and has a reasonable benefit / It means that it is commensurate with the hazard ratio.
  • the term “about” or “approximately” means within 20%, preferably within 10%, more preferably within 5% of a given value or range.
  • the compound (drug) of the present invention when the compound (drug) of the present invention is basic or acidic enough to form a stable non-toxic acid or base salt, the compound (drug) of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include those derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and acids. Suitable salts include those derived from alkali metals such as potassium and sodium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, among numerous other acids well known in the art.
  • examples of pharmaceutically acceptable salts include organic acid addition salts formed with acids that form physiologically acceptable anions, for example tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate, malonate, tartrate, succinate, benzoate, ascorbate, alpha-ketoglutarate, and alpha-glycerophosphate.
  • Suitable inorganic salts may also be formed, including sulfate, nitrate, bicarbonate and carbonate salts.
  • salts can be obtained using standard procedures well known in the art, for example, by reacting a sufficiently basic compound such as an amine with a suitable acid to provide a physiologically acceptable anion.
  • a sufficiently basic compound such as an amine
  • suitable acid such as an amine
  • Alkali metal (eg sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (eg calcium) salts of carboxylic acids can also be prepared.
  • the present invention is a veterinary orally disintegrating film preparation for treating or preventing parasitic infection or invasion in animals, comprising one or more drugs selected from the drug groups listed in the table below as an active ingredient.
  • the orally disintegrating film according to the present invention may contain a drug in an effective amount from as little as 30 ⁇ g to as much as 500 mg.
  • the drug may be included in an amount of 1 to 50% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • Orally disintegrating film according to the present invention may have a thickness of 0.05mm to 0.3mm and a size of 1cm 2 to 15cm 2 .
  • the oral disintegrating film of the present invention which forms the thickness and size range
  • a dosage rate of about 99.9% or more is shown, and drug delivery efficiency is maximized.
  • Example 3 disintegration time and dose compliance of oral disintegrating films having various sizes were evaluated, and as a result, when the size of the oral disintegrating film was 0.5x1cm (0.5cm 2 ), the size of the film was It is very small, so it is difficult to attach and pay when feeding (adherence is poor), and in the case of the film size of 6x8cm (48cm 2 ), it was confirmed that the film was very large and could not be attached to the roof of the mouth of medium-sized dogs (not payable).
  • Example 4 the physical properties and disintegration time of the oral disintegrating films having various thicknesses were evaluated. It was not possible to proceed (not peelable), and in the case of a film of 0.35 mm or larger, disintegration time was found to be 8 minutes or more, confirming that it was not suitable as an oral disintegrating film for pets. On the other hand, in the case of an oral disintegrating film prepared to a thickness of 0.05 mm to 0.30 mm, peeling from the base film paper was good, and the disintegration time was from a minimum of 9 seconds to a maximum of about 5 minutes, showing an appropriate disintegration rate (see Table 6).
  • Example 5 the storage stability of the oral disintegrating films having various thicknesses was evaluated, and as a result, storage for 2 weeks under accelerated conditions (40 °C, 75% RH) and severe conditions (60 °C) After that, there was no specific change in properties in the film with a thickness of 0.30 mm or less, but in the case of a film with a thickness of 0.45 mm, it was cured and hardened or cracked. In addition, as a result of checking the stability of properties after storage for 4 weeks under accelerated conditions, there was no change in properties in films with a thickness of 0.08 mm or more.
  • the thickness of the oral disintegrating film of the present invention is less than 0.05mm, the loading efficiency of the drug is lowered, and there is a problem that it cannot carry a pharmaceutically effective amount for treating or preventing parasitic infection or invasion,
  • the disintegration film thickness exceeds 0.3mm, the time until the oral disintegration film is in contact with the mouth and ingested is prolonged, causing leakage into saliva during taking, which has a problem with taking (results not shown).
  • the orally disintegrating film according to the present invention it is easy to attach and feed at a thickness of 0.05mm to 0.3mm and a size of 1cm 2 to 15cm 2 , and peeling can be made effectively, and the convenience of administration and drug delivery efficiency can be maximized. and excellent storage stability was confirmed through an objective experiment.
  • the oral disintegrating film of the present invention may further include an edible polymer in addition to the drug.
  • the edible polymer is a polymer that forms an orally disintegrating film, which means a film former, and is an edible (edible) polymer.
  • the edible polymer is, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose potassium, carboxymethyl cellulose, fullulan , starch, modified starch (pregelatinized starch, etc.), gelatin, pectin, sodium alginate, maltodextrin, polymerized rosin, methylcellulose, crystalline cellulose, colicott, Eudragit, polyethylene oxide, polyvinyl pyrrolidone, It may be selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, hyaluronic acid derivatives, chitosan, chitosan derivatives, xanthan gum and carrageenan. These polymer
  • the edible polymer may have a viscosity in the range of 1.0 to 30 mPa ⁇ s at 20° C., preferably in the range of 1.0 to 20 mPa ⁇ s.
  • Example 1 the physical properties of the oral disintegrating film according to the viscosity of the edible polymer were evaluated, and as a result, D-mannitol (20 °C, 2 mass% aqueous solution, viscosity 0 mPa s at 20 ° C.
  • the disintegration time of the oral disintegrating film was evaluated according to the viscosity of the edible polymer, and as a result, the viscosity was 2 to 20 mPa ⁇ s at 20°C and 2% by mass aqueous solution conditions
  • the viscosity was 2 to 20 mPa ⁇ s at 20°C and 2% by mass aqueous solution conditions
  • HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-LM, fullulane an edible polymer having , it was confirmed that, when using a viscosity of 21-50 mPa ⁇ s) in a 2% by mass aqueous solution condition, the disintegration time was significantly increased, and thus it was not suitable as an immediate-release orally disintegrating film (see Table 2).
  • the constituent disintegration film of the present invention has suitable physical properties (properties and peeling) by including an edible polymer having a viscosity in the range of 1.0 to 20 mPa ⁇ s at 20° C., and a fast disintegration time within 3 minutes It was confirmed through an objective experiment.
  • the oral disintegrating film of the present invention contains at least one plasticizer, a sweetener, a flavoring agent, a salivary secretion stimulant, a surfactant, a colorant, an antioxidant, an anti-foaming agent, and other excipients, if necessary, together with an edible polymer.
  • the plasticizer is a material used to impart flexibility and elasticity to the orally disintegrating film, for example, acetyl triethyl citrate, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, citrate ester, triacetin and triethyl citrate, etc. It can be selected from the group consisting of. These plasticizers may be used independently and may be used in combination of 2 or more type. The plasticizer may be included in an amount of 0.1 to 50% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • the sweetener is a substance that makes it easier to take by adding it to an unpleasant taste, for example, sucralose, stevia, maltitol, isomaltooligosaccharide, sorbitol, xylitol, polyol, mannitol, sucrose, dextrose, fructose, ali Tam, neotame, saccharin and salts thereof, aspartame, glycyrrhizin, stebitene, acesulfame K, sodium saccharide and cyclomate may be selected from the group consisting of.
  • the said sweetener may be used independently and may be used in combination of 2 or more type.
  • the sweetener may be included in an amount of 0.1 to 50% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • the flavoring agent is a substance imparting flavor, for example, beef flavor, natural flavoring (guarana, orange, lemon, peppermint, cinnamon, menthol, peppermint oil, winter green mint, clove, butterscotch, maple, apricot, peach flavor , cherry flavor, anise, strawberry flavor, vanillin, citrus flavor, licorice flavor, root beer flavor, gardenia, raspberry flavor, walnut flavor, chocolate flavor, etc.) and synthetic flavor.
  • the flavoring agent or taste-blocking agent may be used alone or in combination of two or more.
  • the flavoring agent may be included in an amount of 0.01 to 20% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • the salivary stimulating agent may be selected from the group consisting of citric acid, citrate, lactic acid, malic acid, ascorbic acid, tartaric acid and tartrate. These salivary stimulating agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the salivary stimulating agent may be included in an amount of 1 to 15% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • the surfactant may be selected from the group consisting of poloxamer, sodium lauryl sulfate, benzethonium chloride, polyoxyethylene fatty acid ester, polysorbate, and sorbitan ester.
  • the said surfactant may be used independently and may be used in combination of 2 or more type.
  • the surfactant may be included in an amount of 0.1 to 5% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • the pigment may be selected from the group consisting of natural and synthetic pigments including red iron oxide, titanium oxide, titanium dioxide, silicon dioxide, and zinc oxide.
  • dye may be used independently and may be used in combination of 2 or more type.
  • the pigment may be included in an amount of 0.001 to 5% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • the antioxidant may be selected from the group consisting of sodium hydrogen sulfite, methyl paraben, propyl paraben, sodium benzoate, benzalkonium chloride and benzethonium chloride.
  • the said antioxidant may be used independently and may be used in combination of 2 or more type.
  • the antioxidant may be included in an amount of 0.01 to 2% by weight based on 100% by weight of the oral disintegrating film formulation of the present invention.
  • the anti-foaming agent refers to a formulation capable of removing bubbles generated during liquid preparation, for example, simethicone and the like may be used.
  • the oral disintegrating film of the present invention is effective in treating or preventing parasitic infection or infestation in small animals such as dogs or cats.
  • Another embodiment of the present invention is a method for treating or preventing a parasitic infection in an animal, comprising the step of orally administering the orally disintegrating film to the animal.
  • the oral administration may be carried out by attaching it to the tongue, roof of the mouth, sublingual or buccal of the animal.
  • the oral disintegrating film of the present invention may be administered in a sequential manner at intervals of minutes, hours, days or weeks, or, the oral disintegrating film of the present invention It may be administered together with the conventionally known anthelmintic agents simultaneously or sequentially with the oral administration of
  • HPC-SSL (Nippon Soda Co., Ltd.): Viscosity of 2% by mass aqueous solution at 20°C 2.0-2.9 mPa ⁇ s, average molecular weight about 40,000
  • HPC-SL (Nippon Soda Co., Ltd.): Viscosity of 2% by mass aqueous solution at 20°C 3.0-5.9 mPa ⁇ s, average molecular weight about 100,000
  • HPC-L Viscosity of 2% by mass aqueous solution at 20°C 6.0-10.0 mPa ⁇ s, average molecular weight about 140,000
  • HPC-LM (Nippon Soda Co., Ltd.): Viscosity of 2% by mass aqueous solution at 20°C of 11-20 mPa ⁇ s, average molecular weight of about 180,000
  • HPC-LMM (Nippon Soda Co., Ltd.): Viscosity of 2% by mass aqueous solution at 20°C of 21-50 mPa ⁇ s, average molecular weight of about 280,000
  • HPC-M Viscosity of 2 mass % aqueous solution at 20°C 150-400 mPa ⁇ s, average molecular weight about 700,000
  • D-mannitol (ROQUETTE, trade name Pearlitol 200SD): Viscosity of 2% by mass aqueous solution at 20° C. 0 mPa ⁇ s
  • an orally disintegrating film was prepared by varying the viscosity of the edible polymer.
  • hydroxypropyl cellulose HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-LM, HPC-LMM, HPC-M
  • fullulane having different viscosities for each example were used, and the following The process was carried out.
  • the equipment used for manufacturing was an IKA homogenizer (T25 digital ULTRA TURRAX®) and was performed at 4,000 rpm.
  • HPC-SSL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution is poured on the base film paper (Youngtech G&P, SC38), cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80° C. or higher, and separated from the base film paper (peeled) to obtain milbemycin oxime. A contained film was obtained.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • glycerin 3.44 g, polysorbate 80 0.4 g, and simethicone oil 0.2 g were added, followed by stirring to disperse.
  • 1.0 g of milbemycin oxime was added and stirred again to completely disperse.
  • 0.12 g of xanthan gum, 0.12 g of sucralose, and 7.2 g of titanium dioxide was added to the dispersed solution, the mixture was stirred again.
  • HPC-LM hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • HPC-LMM hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • HPC-M hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • Example ⁇ 1-1> Example ⁇ 1-2> Example ⁇ 1-3> Example ⁇ 1-4> Example ⁇ 1-5> Example ⁇ 1-6> Comparative Example ⁇ 1-1> Comparative Example ⁇ 1-2> content (mass%) Milbemycinoxime 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 HPC-SSL (2.0-2.9mPa s) 68.8 - - - - - - - 68.8 HPC-SL (3.0-5.9 mPa s) - 68.8 - - - - - - HPC-L (6.0-10.0 mPa s) - - 68.8 - - - - HPC-LM (11-20 mPa s) - - - 68.8 - - - - HPC-LMM (21-50 mPa s) - - - - 68.8 - - - - - - - HPC-LMM (21-50 m
  • Disintegration time of oral disintegrating film by viscosity of edible polymer Example ⁇ 1-1> Example ⁇ 1-2> Example ⁇ 1-3> Example ⁇ 1-4> Example ⁇ 1-5> Example ⁇ 1-6> disintegration time 1 minute 00 seconds 24 1 minute 21 seconds 33 1 minute 57 seconds 80 2 minutes 21 seconds 58 8 minutes 35 seconds 19 1 minute 24 seconds 55
  • an orally disintegrating film was prepared by varying the size of the orally disintegrating film.
  • 270 g of purified water was put in a preparation container, 10.32 g of glycerin, 1.2 g of polysorbate 80, and 0.6 g of simethicone oil were added and dispersed by stirring. 3.0 g of milbemycin oxime was added to the dispersed solution and stirred again to disperse completely. After the addition of 0.36 g of xanthan gum, 0.36 g of sucralose, and 21.6 g of titanium dioxide to the dispersed solution, the mixture was stirred again.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80° C. or higher to obtain a film having a thickness of 0.12 mm, and then the size of the film was 0.5x1cm, 1x1cm, 1.5, respectively. It was cut into sizes of x2cm, 2x3cm, 3x5cm, 5x6cm, and 6x8cm, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • an orally disintegrating film was prepared by varying the thickness of the orally disintegrating film.
  • 270 g of purified water was put in a preparation container, 10.32 g of glycerin, 1.2 g of polysorbate 80, and 0.6 g of simethicone oil were added and dispersed by stirring. 3.0 g of milbemycin oxime was added to the dispersed solution and stirred again to disperse completely. After the addition of 0.36 g of xanthan gum, 0.36 g of sucralose, and 21.6 g of titanium dioxide to the dispersed solution, the mixture was stirred again.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution is poured on the base film paper, and the film thickness after drying is 0.03mm, 0.05mm, 0.08mm, 0.12mm, 0.20mm, 0.25mm, 0.30mm, 0.35mm, and a film applicator so that it can be secured to 0.45mm (1117, SI), dried at a high temperature of 80° C. or higher, cut to the same size of 2x3 cm, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • Example ⁇ 3-1> Example ⁇ 3-2>
  • Example ⁇ 3-3> Example ⁇ 3-4>
  • Example ⁇ 3-5> Example ⁇ 3-6>
  • Orally disintegrating films of 0.03mm, 0.05mm, 0.08mm, 0.12mm, 0.20mm, 0.25mm, 0.30mm, 0.35mm, and 0.45mm thickness were floated on a glass Petri dish containing 20 ml of purified water, respectively, A glass Petri dish was placed on a shaker (manufacturer DLAB, SK-O180-Pro) and stirred at 200 rpm to measure the time it takes for the film to disintegrate.
  • Example ⁇ 3-1> Example ⁇ 3-2>
  • Example ⁇ 3-3> Example ⁇ 3-4>
  • Example ⁇ 3-5> Example ⁇ 3-6>
  • Example ⁇ 3-8> Example ⁇ 3-9> film size 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm film thickness 0.03mm 0.05mm 0.08mm 0.12mm 0.20mm 0.25mm 0.30mm 0.35mm 0.45mm disintegration time No peeling 9 seconds 27 seconds 1 minute 14 seconds 2 minutes 49 seconds 4 minutes 43 seconds 5 minutes 10 seconds 8 minutes 11 seconds 15 minutes 35 seconds
  • Each film sealed in an aluminum pouch was placed in a stability chamber at 60°C (manufacturer Vision Scientific, VS-1203PFC-L) and in a stability chamber at 40°C, 75% RH (manufacturer CARON, 7000-50-2).
  • the properties and tensile strength of the film were checked by storage for one week or four weeks.
  • Example ⁇ 3-1> Example ⁇ 3-2>
  • Orally disintegrating films were prepared by different types of raw materials.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
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  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
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  • the prepared film preparation solution was poured on the base film paper, cast with a film applicator (1117, SI), dried at a high temperature of 80 ° C. or higher, and separated (peeled) from the base film paper to obtain a film containing milbemycin oxime.
  • Example ⁇ 4-1> Example ⁇ 4-2>

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Abstract

본 발명은 동물용 의약품에 관한 것으로, 자세하게는 동물에 있어서 내/외부 기생충의 감염 또는 침입을 치료하거나 또는 예방할 수 있는 수의학적 구강붕해필름 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 동물에서의 기생충 감염 또는 침입을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 수의학적 구강붕해필름 제제는 소형견의 혀 위, 입천장, 설하 또는 입안안뜰(buccal)에 부착하는 경우 치료제의 경구 섭취가 매우 우수한 효과를 갖는다. 특히, 본 발명의 구강붕해필름은 특정 두께 및 크기 범위에서, 부착 및 급여가 용이하고, 박리가 효과적으로 이루어질 수 있으며, 복용편의성 및 약물 전달 효율이 극대화될 수 있으며, 보관 안정성이 우수한 이점을 갖는다. 뿐만 아니라, 본 발명의 구성붕해필름은 특정 점도를 갖는 가식성 고분자를 포함함으로써 적합한 필름의 물성(성상 및 박리)을 가지며, 3분 이내의 빠른 붕해 시간을 갖는다.

Description

동물에서의 기생충 감염 질환을 치료 또는 예방하기 위한 수의학적 구강붕해필름 제제
본 발명은 동물용 의약품에 관한 것으로, 자세하게는 동물에 있어서 내/외부 기생충의 감염 또는 침입을 치료하거나 또는 예방할 수 있는 수의학적 구강붕해필름 제제에 관한 것이다.
동물, 예컨대 포유동물 및 조류는 종종 기생충 침입을 받기 쉽다. 이들 기생충은 외부기생충, 예컨대 곤충, 및 내부기생충 예컨대 심장사상충 및 벌레일 수 있다. 동물 및 인간은 또한 내부기생충 감염을 겪으며, 이에 포함되는 것은, 예를 들어, 연충증이며, 이는 선충 또는 회충으로 기재되는 기생충 벌레의 군에 의해 가장 빈번히 야기된다. 이들 기생충은 돼지, 양, 말, 및 소에서 심각한 경제적 손실을 야기할 뿐만 아니라 가축 동물 및 가금에 영향을 미친다. 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 기타 기생충은 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트롱길로이드 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 톡소카라 (Toxocara), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키리스 (Trichiris), 엔테로비우스 (Enterobius) 를 포함하고, 혈액 또는 기타 조직 및 기관에서 발견되는 기생충은 예를 들어 사상충 벌레 및 장외 단계의 스트롱길로이드, 톡소카라 및 트리키넬라를 포함한다.
포유동물에 심각하게 해를 끼치는 내부기생충의 한 유형은 디로필라리아 임미티스 ( Dirofilaria immitis) 이며, 이는 또한 심장사상충으로서 알려져 있다. 가장 흔한 숙주는 개 및 고양이이지만 기타 포유동물 예컨대 흰담비 및 라쿤이 또한 감염될 수 있다. 심장사상충은 여러 생명 단계를 거친 후에 성체가 되어 숙주 포유동물의 폐동맥을 감염시킨다. 심장사상충은 그것의 생활 주기를 완료하기 위한 중간 단계로서 모기를 요구한다. 개가 모기에게 물렸을 때인 초기 감염과 심장에서 사는 성체로의 벌레의 성숙 사이의 기간은 개에서 6 내지 7 개월 걸리고, “잠복기”로서 알려져 있다. L3 유충은 모기의 혈액 섭취 동안 모기의 입 부분의 끝 (입술) 으로 이주하고, 모기를 떠나고, 개의 피부에 침적되어 거기에서 그들은 그 후 물린 상처를 통하여 숙주 내로 이주한다. 대부분의 L3 유충은 감염 후 1-3 일 내에 개의　피하 조직에서 제 4 기 유충 (L4) 으로 탈피한다. 그 후, 그들은 가슴과 복부의 근육으로 이주하고, 감염 후 45 ~ 60 일째에, 제 5 기 (L5, 미숙 성체) 로 탈피한다. 감염 후 75 일과 120 일 사이에, 이들 미숙 심장사상충은 그 후 혈류에 입장하고 심장을 통하여 운반되어 폐동맥에 거주하게 된다. 감염 후 7 개월 근처에, 디로필라리아 임미티스 성체는 성숙한 상태에 도달하고 폐동맥 및 우심실에서 유성 생식한다. 성체 수컷은 길이가 대략 15cm 이고, 암컷은 길이가 대략 25cm 이고, 성체로서의 그들의 보통 수명은 약 5 년인 것으로 계산된다. 짝짓기 후에, 암컷 벌레는 미세심장사상충으로서 알려진 유충 (또는 L1) 을 순환 내로 방출한다. 미세심장사상충은 혈류에서 2 년 동안 순환하고, 흡혈 모기의 소화관에서 그들의 생활 주기의 다음 시기를 기다린다. 모기에 의해 섭취되었을 때, 미세심장사상충은 감염성 제 3 유충기로의 일련의 탈피를 겪고, 그 후 모기의 침샘으로 이주하여, 거기에서 그들은 또다른 숙주를 감염시키기를 기다린다.
심장사상충 감염은 중증 및 생명을 위협하는 질환이다. 개 심장사상충 감염은 예방가능하고 예방적 처리는 심장사상충 유행 지역에서 우선사항이다. 성충용살충제 (예를 들어 멜라르소민 디하이드로클로라이드) 를 사용하는 성숙한 심장사상충 감염의 치료는 비용이 많이 들고 심각한 좋지 않은 부작용을 야기할 수 있고, 따라서 유충 발달을 방해하는 약물의 매월 투여에 의한 예방제가 널리 사용된다. 개에서의 심장사상충 예방 요법의 목표는 모기에 의해 침적되고 처음으로 개에 들어가는 시기, 제 3 기 유충 (L3), 뿐만 아니라 어린 및 성숙하는 제 4 기 유충 (L4) 을 죽임으로써 디로필라리아 임미티스에 의한 감염을 중지하는 것이었다. 마크로시클릭 락톤 (ML) 은 미감염 개에게 매월 사용되어 성체 벌레에서의 생식을 억제하고 미세심장사상충을 제거하여, 그에 의해 전염을 감소시키고 성체 벌레의 소모를 점진적으로 야기할 수 있다 (Veterinary Parasitology 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206).
한편, 상기와 같은 기생충 치료제는 다양한 경로로 동물에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 섭취, 국소 적용 또는 비경구 투여를 포함한다. 전문가에 의해 선택된 특정 경로는 약제 또는 치료제의 이화학적 특성, 숙주의 상태 및 경제적 요건과 같은 인자에 좌우된다. 특정 경우, 경구 전달에 적합한 고체 또는 액체 기질 중에 치료제를 넣어 수의학적 약물을 경구적으로 투여하는 것이 편리하고 효과적이다. 경구 제형으로서 정제 또는 츄어블정이 사용되고 있다.
그러나, 종래 시판되고 있는 정제 또는 츄어블 제형의 치료제는 종종 불쾌한 맛, 향 또는 질감을 제공하여, 동물이 조성물을 거부하게끔 한다는 문제점이 있으며, 특히, 소형견이나 고양이와 같은 동물의 경우 딱딱하고 삼키기 어려운 제형에 대한 거부가 빈번히 일어나고 있어 치료제의 경구 섭취가 어려운 실정이다.
이에, 본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 구강붕해필름 형태인 기생충 치료제를 개발하였으며, 이러한 구강붕해필름 제제를 소형견의 혀 위, 입천장, 설하 또는 입안안뜰(buccal)에 부착하는 경우 치료제의 경구 섭취가 매우 우수함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다. 특히, 본 발명의 구강붕해필름은 특정 두께 및 크기로 제조되었을 때, 부착 및 급여가 용이하고, 박리가 효과적으로 이루어질 수 있으며, 복용편의성 및 약물 전달 효율이 극대화될 수 있으며, 보관 안정성이 우수함을 확인하였다. 또한, 본 발명의 구강붕해필름은 특정 범위의 점도를 가진 가식성 고분자를 이용하여 제조되었을 때, 적합한 필름의 물성(성상 및 박리)을 가지며, 빠른 붕해 시간을 갖는 것을 최초로 규명하였다.
따라서 본 발명의 목적은 동물에서의 기생충 감염 또는 침입을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 수의학적 구강붕해필름 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 표에 기재된 약물군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 유효성분으로 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하기 위한 수의학적 구강붕해필름 제제를 제공한다.
Figure PCTKR2021005334-appb-img-000001
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 구강붕해필름은 두께 0.05mm ~ 0.3mm 및 크기 1cm 2 ~ 15cm 2일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 구강붕해필름은 가식성 고분자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 가식성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스·나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스·칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스 및 플루란으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 가식성 고분자는 20℃에서 1.0 ~ 20 mPa·s의 점도를 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 동물은 개 또는 고양이일 수 있다.
본 발명에 따른 동물에서의 기생충 감염 또는 침입을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 수의학적 구강붕해필름 제제는 소형견의 혀 위, 입천장, 설하 또는 입안안뜰(buccal)에 부착하는 경우 치료제의 경구 섭취가 매우 우수한 효과를 갖는다. 특히, 본 발명의 구강붕해필름은 특정 두께 및 크기 범위에서, 부착 및 급여가 용이하고, 박리가 효과적으로 이루어질 수 있으며, 복용편의성 및 약물 전달 효율이 극대화될 수 있으며, 보관 안정성이 우수한 이점을 갖는다. 뿐만 아니라, 본 발명의 구성붕해필름은 특정 점도를 갖는 가식성 고분자를 포함함으로써 적합한 필름의 물성(성상 및 박리)을 가지며, 3분 이내의 빠른 붕해 시간을 갖는다.
도 1은 가식성 고분자로 D-만니톨(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 0mPa·s)을 사용한 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 베이스 필름지에서 필름 박리를 보여주는 사진이다.
도 2는 가식성 고분자로 히드록시프로필셀룰로오스 HPC-M(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 150-400mPa·s)을 사용한 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 성상을 보여주는 사진이다.
도 3은 가식성 고분자의 점도를 달리하여 제조된 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 붕해 시간을 평가하고 있는 사진이다.
도 4는 다양한 크기로 제조된 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름 사진이다.
도 5는 다양한 크기로 제조된 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 복용순응도를 측정하기 위한 시험체 비글견 사진이다.
도 6은 2x3cm 크기를 갖는 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 복용순응도를 측정하기 위하여 비글견의 입천장에 필름을 부착한 사진이다.
도 7은 0.03mm 두께를 갖는 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 베이스 필름지에서 필름 박리를 보여주는 사진이다.
도 8은 0.45mm 두께를 갖는 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 60℃, 4주 보관에 따른 성상 안정성을 보여주는 사진이다(경화, 깨짐).
도 9는 0.05mm 두께를 갖는 본 발명의 약물 함유 구강붕해필름의 40℃, 75％ RH, 4주 보관에 따른 성상 안정성을 보여주는 사진이다(알루 파우치에 눌러붙어 박리 불가).
본 발명에서 사용되는 용어는 다르게 명시되지 않으면 당업계에서의 그들의 관습적인 의미를 가질 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 “구강붕해필름”은 구강붕해필름(Oral Dispersible Film, ODF), 스트립(strip), 구강용해필름(orally dissolving film) 등이라고도 명명되며, 구강(oral cavity) 내에서 녹이거나 미세하게 분산시켜 복용하게 된다. 이러한 필름은 대체로 혀 위에 놓아 녹이게 되나, 입천장, 설하, 입안안뜰(buccal) 등에 부착하여 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 필름 제형은 물 없이 복용 가능하다는 장점이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 예컨대 "구성된다", "구성된", "구성되는" 등은 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가질 수 있다는 점에 유의해야 한다; 예를 들어, 그들은 "포함한다", "포함한", "포함하는" 등을 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “약물”은 치료학적 효과를 제공하는 약리학적 활성인 물질을 의미하며, “활성성분” 또는 “치료제”의 의미를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “하나” 또는 “한”의 사용은 본 발명의 요소 및 구성요소를 기재하는데 이용된다. 이는 단순히 편의를 위해 그리고 본 발명의 일반적인 의미를 제공하기 위한 것이다. 이러한 기재는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 단순형은 다르게 의미함이 분명하지 않으면 복수형을 또한 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “순차적으로” 또는 “순차적”은, 예를 들어 분, 시간, 일 또는 주의 간격 또는 간격들로, 어느 순서로든 순차적 방식으로서 각각의 약물의 별도 투여를 나타내고, 적당한 경우에 약물은 규칙적 반복 사이클로 투여될 수 있다. 순차적 투여가 존재하는 경우에, 약물 중 하나를 투여함에 있어서의 지연은 예컨대 약물의 조합의 효율적인 효과의 유익을 상실하지 않아야 한다. 모든 경우의 “순차적”투여에서, 투여의 경로는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “동시적” 또는 “동시적으로”는 적어도 둘의 약물을 포유류에게 동시에 투여하는 것을 나타낸다. 모든 경우의 “동시적” 투여에서, 투여의 경로는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “동물”은 고양이 또는 개 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 “유효량”은 동물에게 조성물을 투여한 후에 표적 기생충(들)에 대한 요구되는 생물학적 응답을 유발하기에 충분한 조성물 중 약물의 농도를 의미하며, 이는 당업계에서 알려진 및/또는 본 발명의 실시예에 기재된 방법에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 조성물 중 “유효량”의 약물은 미처리 대조군과 비교할 때 적어도 80％, 또는 적어도 85％의 효능을 제공할 수 있다. 더욱 전형적으로는, “유효량”의 약물은 표적 기생충에 대항해 적어도 90％, 적어도 93％, 적어도 95％ 또는 적어도 97％의 효능을 제공할 것이다. 특정 구현예에서, 디로필라리라 임미티스의 내성 균주에 의해 야기되는 심장사상충 질환의 예방을 포함하여, 용어 “유효량”은 100％ 만큼 높은 효능을 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “치료”, “치료하는” 등은, 다르게 명세되지 않으면 기생충 감염, 침입 또는 병상을 제거 또는 개선하는 것을 나타낸다. 그것은 또한 기생충 감염의 증상의 발생빈도 또는 감염 기간을 감소시키는 것, 뿐만 아니라 “방제”(예를 들어, 살해, 격퇴, 추방, 무력화, 제거, 완화, 최소화 및 근절)에 대한 언급을 포함한다.
본 발명에서 용어 “예방” 또는 “예방적” 또는 “예방 요법”, “예방” 또는 “~에 대항해 보호하는”은 기생충의 감염, 또는 침입에 발생하지 못하게 하는 것, 또는 기생충 감염에 의해 야기되는 질환의 발생을 방해, 그로부터 방어 또는 보호하는 것을 포함하며, 이들 용어는 또한, 동물의 병상에 따라 상기 감염 또는 침입으로 고통받기 전에, 장애 또는 병상, 또는 장애 또는 병상과 관련되는 증상의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 동물에게 투여하여 제3기 유충, 뿐만 아니라 어린 및 성숙하는 제4기 유충을 죽여서 그들의 성체 벌레로 성숙하지 않게 함으로써 기생충 감염으로 인한 질환을 예방하는 것이다. 따라서, 이들 용어는 투여 시점에 감염 또는 침입으로 고통받지 않는 동물에 대한 본 발명의 조성물 투여를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되는 이들 용어는 또한, 감염 또는 침입 또는 그와 관련되는 증상의 재발을 예방하는 것을 망라한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용가능한”은 그것이, 수의학적에서 타당한 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 응답 등이 없이 동물의 세포와 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비에 상응한다는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “약” 또는 “대략”은 제시된 값 또는 범위의 20％ 내, 바람직하게는 10％ 내, 더욱 바람직하게는 5％ 내를 의미한다.
본 발명의 화합물(약물)이 안정적 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분한 염기성 또는 산성인 경우에, 본 발명의 화합물(약물)은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산에서 유래하는 것을 포함한다. 적합한 염은 당업계에 잘 알려진 수많은 기타 산 중에서 알칼리 금속 예컨대 포타슘 및 소듐, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘에서 유래하는 것을 포함한다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 생리적 허용가능 음이온을 형성하는, 산으로 형성된 유기 산 부가 염, 예를 들어, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 알파-케토글루타레이트, 및 알파-글리세로포스페이트이다. 설페이트, 니트레이트, 바이카르보네이트 및 카르보네이트 염을 포함하여, 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어, 충분히 염기성인 화합물 예컨대 아민을 생리적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 카르복시산의 알칼리 금속(예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 동물에서의 기생충 감염 또는 침입을 치료하거나 또는 예방하기 위한 수의학적 구강붕해필름 제제로서, 하기 표에 기재된 약물군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
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본 발명에 따른 구강붕해필름은 약물을 유효양으로 적게는 30μg에서 많게는 500mg까지 포함할 수 있다.
또한, 상기 약물은 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여 1 내지 50중량％로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 구강붕해필름은 두께 0.05mm ~ 0.3mm 및 크기 1cm 2 ~15cm 2를 가질 수 있다.
소형견 및 중형견에서 상기 두께 및 크기 범위를 형성하는 본 발명의 구강붕해필름을 적용하는 경우 약 99.9％ 이상의 복용율을 보이며, 약물 전달 효율이 극대화된다.
본 발명의 하기 <실험예 3>에서는 다양한 크기를 갖는 구강붕해필름의 붕해 시간 및 복용순응도를 평가하였으며, 그 결과 구강붕해필름의 크기가 0.5x1cm(0.5cm 2)의 경우 필름의 크기가 매우 작아 급여 시 부착 및 급여의 어려움이 있으며(복용순응도 나쁨), 필름의 크기가 6x8cm(48cm 2)의 경우 필름이 매우 커 중형견의 입천장에 부착이 불가함을 확인하였다(급여 불가). 뿐만 아니라, 필름의 크기가 5x6cm(30cm 2)의 경우 구강 내 붕해 시간이 5분 이상으로 구강 내에 오래 머물러 있어 속방형 구강붕해필름으로서 적합하지 않음을 확인하였다(표 5 참조). 이에, 붕해 시간 및 복용순응도를 종합적으로 평가한 결과, 필름의 크기가 1cm 2 ~15cm 2 범위에서 형성되는 것이 복용편의성 및 약물 전달 효율이 극대화될 있음을 실험을 통해 확인하였다.
또한, 본 발명의 하기 <실험예 4>에서는 다양한 두께를 갖는 구강붕해필름의 물성 및 붕해 시간을 평가하였으며, 그 결과 0.03mm의 두께로 제조한 필름의 경우 베이스 필름지에서 박리가 불가하여 시험을 진행할 수 없었으며(박리 불가), 0.35mm 이상의 필름의 경우 붕해 시간이 8분 이상이 소요되는 것으로 나타나, 애완동물용 구강붕해필름으로서 적합하지 않음을 확인하였다. 한편, 0.05mm 내지 0.30mm의 두께로 제조한 구강붕해필름의 경우 베이스 필름지에서 박리가 잘되며, 붕해 시간이 최소 9초에서 최대 5분 안팎으로 적절한 붕해속도를 보였다(표 6 참조). 이에, 필름의 물성 및 붕해 시간을 종합적으로 평가한 결과, 필름의 두께가 0.05mm ~ 0.30mm 범위에서 형성되는 것이 물성이 좋은 필름 제조가 가능하면서도 약물 전달 효율이 극대화될 수 있음을 실험을 통해 확인하였다.
또한, 본 발명의 하기 <실험예 5>에서는 다양한 두께를 갖는 구강붕해필름의 보관 안정성을 평가하였으며, 그 결과 가속 조건(40℃, 75％ RH) 및 가혹 조건(60℃)에서 2주 보관 후 두께 0.30mm 이하의 필름에서는 특이적인 성상변화가 없었으나, 두께 0.45mm 의 필름의 경우 경화되어 단단해지거나 깨짐 현상이 발생하였다. 또한, 가속조건에서 4주 보관 후 성상 안정성 확인 결과 두께 0.08mm 이상의 필름에서는 성상변화가 없었으나, 두께 0.05mm의 필름의 경우 알루미늄 포장지 내에 늘어붙어 박리가 불가하였다. 성상에 문제가 발생한 필름 이외의 필름들의 인장강도 시험 결과, 기준 3N/cm2 이상 측정되어 설정된 조건에서 필름 수분 및 온도에 따른 안정성에는 이상이 없음을 확인하였다(표 7 참조). 이에, 가속 조건(40℃, 75％ RH) 및 가혹 조건(60℃)에서 시간 경과에 따른 필름의 물성을 종합적으로 평가한 결과, 필름의 두께가 0.08mm ~ 0.3mm 범위에서 형성되는 것이 보관 안정성이 우수함을 실험을 통해 확인하였다.
또한, 본 발명의 구강붕해필름의 두께가 0.05mm 미만인 경우 약물의 로딩효율이 낮아지게 되어, 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하기 위한 약학적으로 유효한 양을 담지할 수 없는 문제점이 있으며, 구강붕해필름 두께가 0.3mm를 초과하는 경우 입안에 구강붕해필름을 접촉시키고 이를 섭취하는데까지의 시간이 길어져 복용시 침으로의 누수가 발생하게 되어 복용에 따른 문제점을 갖는다(결과 미도시).
이에, 본 발명에 따른 구강붕해필름의 경우 두께 0.05mm ~ 0.3mm 및 크기 1cm 2 ~15cm 2에서 부착 및 급여가 용이하고, 박리가 효과적으로 이루어질 수 있으며, 복용편의성 및 약물 전달 효율이 극대화될 수 있으며, 보관 안정성이 우수함을 객관적인 실험을 통해 확인하였다.
본 발명의 구강붕해필름은 약물 이외에 가식성 고분자를 더 포함할 수 있다.
상기 가식성 고분자는 구강붕해필름을 형성하게 하는 고분자로서 필름형성제를 의미하며, 식용(먹을 수 있는) 가능한 고분자이다.
상기 가식성 고분자는, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스·나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스·칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 플루란, 전분, 변성 전분(전호화 전분 등), 젤라틴, 펙틴, 소디움 알지네이트, 말토덱스트린, 중합화된 로진, 메틸셀룰로스, 결정 셀룰로스, 콜리코트, 유드라짓, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히아론산, 히아론산 유도체, 키토산, 키토산 유도체, 잔탄검 및 카라게난 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 고분자는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 고분자는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여 20 내지 80중량％로 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 가식성 고분자는 20℃에서 1.0 ~ 30 mPa·s의 점도를 가질 수 있으며, 바람직하게는 1.0 ~ 20 mPa·s 범위의 점도를 가질 수 있다.
본 발명의 하기 <실험예 1>에서는 가식성 고분자의 점도에 따른 구강붕해필름의 물성을 평가하였으며, 그 결과 가식성 고분자로 D-만니톨(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 0mPa·s)을 사용한 경우 베이스 필름지에서 필름 박리가 제대로 이루어지지 않은 것으로 나타났으며, 가식성 고분자로 히드록시프로필셀룰로오스 HPC-M(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 150-400mPa·s)을 사용한 경우 다량의 정제수가 사용되어 베이스 필름지에서의 건조 시 조제액과 정제수의 분리가 발생하여 필름의 표면만 건조되고 내부의 정제수가 갇혀 있는 현상이 발생하는 것을 나타나, 가식성 고분자로서 점도가 없거나, 점도가 150mPa·s를 초과하는 소재는 구강붕해필름의 제조에 적합하지 않는 것은 확인하였다(도 1 및 2 참조).
또한, 본 발명의 하기 <실험예 2>에서는 가식성 고분자의 점도에 따른 구강붕해필름의 붕해 시간을 평가하였으며, 그 결과 20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도가 2 내지 20mPa·s의 점도를 가지는 가식성 고분자(HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-LM, 플루란)를 사용한 구강붕해필름의 경우 3분 이내로 붕해되는 반면, 가식성 고분자로 HPC-LMM(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 21-50mPa·s)을 사용한 경우 붕해시간이 현저히 높아져 속방 구강붕해필름으로 적합하지 않음을 확인하였다(표 2 참조).
이에, 본 발명의 구성붕해필름은 20℃에서 1.0 ~ 20 mPa·s의 범위의 점도를 갖는 가식성 고분자를 포함함으로써 적합한 필름의 물성(성상 및 박리)을 가지며, 3분 이내에 빠른 붕해 시간을 가질 수 있음을 객관적인 실험을 통해 확인하였다.
또한, 본 발명의 구강붕해필름은 가식성 고분자와 함께 필요에 따라 가소제, 감미제, 향미제, 침분비 자극제, 계면활성제, 색소, 항산화제, 기포형성방지제, 기타 첨구제 등을 1종 이상 배합하여 형성될 수 있다.
상기 가소제는 구강붕해필름에 유연성과 탄력성을 부여하기 위해 사용되는 물질로서, 예를 들면, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 시트레이트 에스터, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트 등으로 이루어진군으로부터 선택될 수 있다. 이들 가소제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 가소제는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여 0.1 내지 50중량％로 포함될 수 있다.
상기 감미제는 맛이 불쾌한 것에 첨가하여 복용하기 쉽게 하는 물질로서, 예를 들면, 수크랄로스, 스테비아, 말티톨, 이소말토올리고당, 소르비톨, 크실리톨, 폴리올, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 알리탐, 네오탐, 사카린 및 그 염, 아스파탐, 글리시리진, 스테비텐, 아세설팜케이, 소듐 사카라이드 및　사이클러메이트로로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 감미제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 감미제는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여, 0.1 내지 50중량％로 포함될 수 있다.
상기 향미제는 향을 부여하는 물질로서, 예를 들면, 비프향, 천연향료(과라나, 오렌지, 레몬, 페퍼민트, 신나몬, 멘톨, 페파민트오일, 윈터그린 민트, 정향, 버터스카치, 메이플, 아프리코트, 복숭아향, 체리향, 아니스, 딸기향, 바닐린, 시트러스향, 리코리스향, 루트비어향, 가르데니아, 라즈베리향, 호두향, 초코릿향 등) 및 합성향료로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 향미제 또는 맛차단제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 향미제는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여, 0.01 내지 20중량％로 포함될 수 있다.
상기 침분비 자극제는 시트르산, 시트르산염, 젖산, 말산, 아스코르빈산, 주석산 및 주석산염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 침분비자극제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 침분비자극제는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여, 1 내지 15중량％로 포함될 수 있다.
상기 계면활성제는 폴록사머, 소디움 라우릴설페이트, 염화 벤제토늄, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 및 소르비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 계면활성제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 계면활성제는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여, 0.1 내지 5중량％로 포함될 수 있다.
상기 색소로는 적색산화철, 산화티타늄, 이산화티타늄, 이산화실리콘, 산화아연을 포함하는 천연색소 및 합성색소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 색소는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 색소는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여, 0.001 내지 5중량％로 포함될 수 있다.
상기 항산화제는 아황산수소나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 나트륨 벤조에이트, 염화 벤잘코늄 및 염화벤제토늄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 항산화제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 항산화제는 본 발명의 구강붕해필름 제제 100중량％에 대하여, 0.01 내지 2중량％로 포함될 수 있다.
상기 기포형성방지제는 액 조제시 발생하는 기포를 제거할 수 있는 제제를 의미하며, 예를 들어, 시메치콘 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 구강붕해필름은 개 또는 고양이와 같은 소형 동물에서의 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 다른 구현예는, 상기 구강붕해필름을 동물에 경구 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이다.
상기 경구 투여는 동물의 혀 위, 입천장, 설하 또는 입안안뜰(buccal)에 부착시켜 진행할 수 있다.
상기 방법에서 기생충 감염의 치료 또는 예방 효과를 상승시키기 위하여, 본 발명의 구강붕해필름을 분, 시간, 일 또는 주의 간격을 두고 순차적 방식으로 투여할 수 있으며, 또는, 본 발명의 구강붕해필름의 경구 투여와 동시에 또는 순차적으로 종래 알려진 구충제를 함께 투여할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예>
재료준비
1) HPC-SSL(Nippon Soda Co., Ltd.): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 2.0-2.9mPa·s, 평균분자량 약 40,000
2) HPC-SL(Nippon Soda Co., Ltd.): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 3.0-5.9mPa·s, 평균분자량 약 100,000
3) HPC-L(Nippon Soda Co., Ltd.): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 6.0-10.0mPa·s, 평균분자량 약 140,000
4) HPC-LM(Nippon Soda Co., Ltd.): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 11-20mPa·s, 평균분자량 약 180,000
5) HPC-LMM(Nippon Soda Co., Ltd.): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 21-50mPa·s, 평균분자량 약 280,000
6) HPC-M(Nippon Soda Co., Ltd.): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 150-400mPa·s, 평균분자량 약 700,000
7) 플루란(Shandong Kangnaxin Biotechnology Co., Ltd.): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 5.0-7.0mPa·s
8) D-만니톨(ROQUETTE, 상품명 Pearlitol 200SD): 20℃ 에서의 2질량％ 수용액의 점도 0mPa·s
<실시예 1>
가식성 고분자 점도별 구강붕해필름 제조
본 실험에서는 가식성 고분자의 점도를 달리하여 구강붕해필름을 제조하였다. 다양한 점도 부여를 위하여, 실시예별 점도가 다른 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-LM, HPC-LMM, HPC-M) 및 플루란을 사용하였으며, 다음과 같은 공정을 수행하였다. 제조에 사용된 설비는 IKA 社 균질기(T25 digital ULTRA TURRAX®)를 사용하였고 4,000rpm에서 수행하였다.
실시예 <1-1>
조제용기에 정제수 80g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심(Hubei Honch Pharmaceutical Co.,Ltd. 중국) 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지(영테크G&P, SC38) 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <1-2>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <1-3>
조제용기에 정제수 105g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <1-4>
조제용기에 정제수 155g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-LM, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <1-5>
조제용기에 정제수 180g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-LMM, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <1-6>
조제용기에 정제수 85g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 플루란(Shandong kangnaxin) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
<비교예 1>
비교예 <1-1>
조제용기에 정제수 80g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 D-만니톨(Pearlitol 200SD, ROQUETTE) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
비교예 <1-2>
조제용기에 정제수 590g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-M, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
본 발명의 필름 제조에 사용된 성분 및 이의 중량을 하기 표 1에 나타내었다.
본 발명의 필름 제조에 사용된 성분 및 이의 중량(mg/매)
성분 실시예 <1-1> 실시예<1-2> 실시예 <1-3> 실시예 <1-4> 실시예 <1-5> 실시예 <1-6> 비교예 <1-1> 비교예 <1-2> 함유율
(질량％)
밀베마이신옥심 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
HPC-SSL
(2.0-2.9mPa·s)		 68.8 - - - - - - - 68.8
HPC-SL
(3.0-5.9mPa·s)		 - 68.8 - - - - - -
HPC-L
(6.0-10.0mPa·s)		 - - 68.8 - - - - -
HPC-LM
(11-20mPa·s)		 - - - 68.8 - - - -
HPC-LMM
(21-50mPa·s)		 - - - - 68.8 - - -
플루란
(5.0-7.0mPa·s)		 - - - - - 68.8 - -
D-만니톨
(0mPa·s)		 - - - - - - 68.8 -
HPC-M
(150-400mPa·s)		 - - - - - - - 68.8
글리세린 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6
폴리소르베이트80 1 1 1 1 1 1 1 1 1
시메치콘오일 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
잔탄검 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
수크랄로스 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
이산화티타늄 18 18 18 18 18 18 18 18 18
합계 100 100 100 100 100 100 100 100 100
정제수 80 90 105 155 180 85 80 590 　
<실험예 1>
가식성 고분자 점도별 구강붕해필름의 물성
본 실험에서는 상기 <실시예 1> 및 <비교예 1>을 통해 준비된 가식성 고분자의 점도를 달리하여 제조된 구강붕해필름의 물성을 확인하기 위하여, 구강붕해필름의 성상 및 박리를 조사하였다.
베이스 필름지에서의 박리를 확인하기 위하여, 상기 <실시예 1> 및 <비교예 1>에 의해 제조된 구강붕해필름의 건조 후의 성상을 평가하였다.
그 결과 도 1에서 나타낸 바와 같이, 가식성 고분자로 D-만니톨(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 0mPa·s)을 사용한 비교예 <1-1>의 경우, 베이스 필름지에서의 필름 박리가 제대로 이루어지지 않는 것을 확인하였다. 또한, 도 2에서 나타낸 바와 같이, 가식성 고분자로 히드록시프로필셀룰로오스 HPC-M(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 150-400mPa·s)을 사용한 비교예 <1-2>의 경우, 다량의 정제수가 사용되어 베이스 필름지에서의 건조 시 조제액과 정제수의 분리가 발생하여 필름의 표면만 건조되고 내부의 정제수가 갇혀 있는 현상이 발생하였다.
이와 같은 결과를 통해, 가식성 고분자로서 점도가 없거나, 점도가 150mPa·s를 초과하는 소재는 구강붕해필름의 제조에 적합하지 않는 것은 확인하였다.
<실험예 2>
가식성 고분자 점도별 구강붕해필름의 붕해 시간
본 실험에서는 가식성 고분자 점도별 구강붕해필름의 복용 후 구강 내 붕해 속도를 예측하기 위하여, 상기 <실시예 1> 및 <비교예 1>을 통해 준비된 가식성 고분자의 점도를 달리하여 제조된 구강붕해필름의 붕해 시간을 확인하였다.
20 미리리터의 정제수를 넣은 유리 패트리디쉬에 상기 <실시예 1> 및 <비교예 1>을 통해 제조된 구강붕해필름을 각각 그 위에 띄운 후, 쉐이커(제조사 DLAB, SK-O180-Pro)에 유리 패트리디쉬를 올려 200rpm으로 교반하며 필름이 붕해되는데 걸리는 시간을 측정하였다.
가식성 고분자 점도별 구강붕해필름의 붕해 시간
실시예 실시예 <1-1> 실시예 <1-2> 실시예 <1-3> 실시예 <1-4> 실시예 <1-5> 실시예 <1-6>
붕해 시간 1분 00초 24 1분 21초 33 1분 57초 80 2분 21초 58 8분 35초 19 1분 24초 55
그 결과 표 2에서 나타낸 바와 같이, 20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도가 2 내지 20mPa·s의 점도를 가지는 가식성 고분자(HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-LM, 플루란)를 사용한 구강붕해필름(실시예 1-4)의 경우 3분 이내로 붕해되는 반면, 가식성 고분자로 HPC-LMM(20℃, 2질량％ 수용액 조건에서 점도 21-50mPa·s)을 사용한 경우 붕해시간이 현저히 높아져 속방 구강붕해필름으로 적합하지 않음을 확인할 수 있었다.
<실시예 2>
구강붕해필름의 크기별 제조
본 실험에서는 구강붕해필름의 크기를 달리하여 구강붕해필름을 제조하였다.
조제용기에 정제수 270g을 넣고, 글리세린 10.32g, 폴리소르베이트80 1.2g, 시메치콘 오일 0.6g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 3.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.36g, 수크랄로스 0.36g, 이산화티타늄 21.6g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시켜 두께 0.12mm의 필름을 얻은 후, 필름의 크기를 각각 0.5x1cm, 1x1cm, 1.5x2cm, 2x3cm, 3x5cm, 5x6cm, 6x8cm 크기로 절단, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
크기별 구강붕해필름
실시예 실시예 <2-1> 실시예 <2-2> 실시예 <2-3> 실시예 <2-4> 실시예 <2-5> 실시예 <2-6> 실시예 <2-7>
필름 크기 0.5x1cm 1x1cm 1.5x2cm 2x3cm 3x5cm 5x6cm 6x8cm
필름 두께 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm
<실시예 3>
구강붕해필름의 두께별 제조
본 실험에서는 구강붕해필름의 두께를 달리하여 구강붕해필름을 제조하였다.
조제용기에 정제수 270g을 넣고, 글리세린 10.32g, 폴리소르베이트80 1.2g, 시메치콘 오일 0.6g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 3.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.36g, 수크랄로스 0.36g, 이산화티타늄 21.6g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름 조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 건조 후 필름의 두께가 0.03mm, 0.05mm, 0.08mm, 0.12mm, 0.20mm, 0.25mm, 0.30mm, 0.35mm, 0.45mm로 확보될 수 있도록 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시켜 2x3cm의 동일한 크기로 절단, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
두께별 구강붕해필름
실시예 실시예 <3-1> 실시예 <3-2> 실시예 <3-3> 실시예 <3-4> 실시예 <3-5> 실시예 <3-6> 실시예 <3-7> 실시예 <3-8> 실시예 <3-9>
필름 크기 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm
필름 두께 0.03mm 0.05mm 0.08mm 0.12mm 0.20mm 0.25mm 0.30mm 0.35mm 0.45mm
<실험예 3>
구강붕해필름의 크기에 따른 붕해 시간 및 복용순응도
본 실험에서는 구강붕해필름의 크기에 따른 복용 후 구강 내 붕해 속도 및 복용순응도를 확인하기 위하여, 비임상시험수탁기관 ㈜케이피씨(KPC)에 의뢰하여 비글 시험견 7수를 대상으로 하여 상기 <실시예 2>를 통해 제조된 구강붕해필름을 입천장에 부착한 후 복용순응도 및 구강 내 붕해시간을 측정하였다.
이때, 복용순응도 정도는 하기와 같이 나타내었다.
+++++: 매우 좋음
++++: 좋음
+++: 보통
++: 나쁨
+: 급여 불가
구강붕해필름의 크기에 따른 붕해 시간 및 복용순응도
실시예 실시예 <2-1> 실시예 <2-2> 실시예 <2-3> 실시예 <2-4> 실시예 <2-5> 실시예 <2-6> 실시예 <2-7>
필름 크기 0.5x1cm 1x1cm 1.5x2cm 2x3cm 3x5cm 5x6cm 6x8cm
필름 두께 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm 0.12mm
붕해 시간 30초 1분 15초 2분 00초 3분 15초 5분 00초 7분 45초 급여 불가
복용순응도 +++ ++++ +++++ +++++ ++++ +++ +
그 결과 표 5에서 나타낸 바와 같이, 필름의 크기가 0.5x1cm의 경우 필름의 크기가 매우 작아 급여 시 부착 및 급여의 어려움이 있었으며, 필름의 크기가 6x8cm의 경우 필름이 매우 커 중형견의 입천장에 부착이 불가하였다. 한편, 필름의 크기가 5x6cm의 경우 구강 내 붕해시간이 5분 이상으로 구강 내에 오래 머물러 있어 속방형 구강붕해필름으로서 적합하지 않음을 확인하였다.
<실험예 4>
구강붕해필름의 두께에 따른 붕해 시간
본 실험에서는 구강붕해필름의 두께에 따른 복용 후 구강 내 붕해 속도를 예측하기 위하여, 상기 <실시예 3>을 통해 준비된 두께별 구강붕해필름의 붕해 시간을 확인하였다.
20 미리리터의 정제수를 넣은 유리 패트리디쉬에 0.03mm, 0.05mm, 0.08mm, 0.12mm, 0.20mm, 0.25mm, 0.30mm, 0.35mm, 0.45mm의 두께의 구강붕해필름을 각각 그 위에 띄운 후, 쉐이커(제조사 DLAB, SK-O180-Pro)에 유리 패트리디쉬를 올려 200rpm으로 교반하며 필름이 붕해되는 데 걸리는 시간을 측정하였다.
구강붕해필름의 두께에 따른 붕해 시간
실시예 실시예 <3-1> 실시예 <3-2> 실시예 <3-3> 실시예 <3-4> 실시예 <3-5> 실시예 <3-6> 실시예 <3-7> 실시예 <3-8> 실시예 <3-9>
필름 크기 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm
필름 두께 0.03mm 0.05mm 0.08mm 0.12mm 0.20mm 0.25mm 0.30mm 0.35mm 0.45mm
붕해 시간 박리 불가 9초 27초 1분 14초 2분49초 4분 43초 5분 10초 8분 11초 15분 35초
그 결과 표 6에서 나타낸 바와 같이, 0.03mm의 두께로 제조한 필름의 경우 베이스 필름지에서 박리가 불가하여 시험을 진행할 수 없었으며, 필름의 두께가 0.05mm 내지 0.30mm인 구강붕해필름의 경우 붕해시간이 최소 9초에서 최대 5분 안팎으로 적절한 붕해 속도를 보여주었다. 반면, 0.35mm 이상의 필름의 경우 붕해시간이 8분 이상으로 애완동물용 구강붕해필름으로서 적합하지 않음을 확인하였다.
<실험예 5>
구강붕해필름의 두께에 따른 보관 안정성
본 실험에서는 구강붕해필름의 두께에 따른 안정성을 평가하기 위하여, 상기 <실시예 3>를 통해 제조된 구강붕해필름을 성상 변화 및 인장강도를 측정하였다.
60℃ 조건의 안정성 챔버(제조사 Vision Scientific, VS-1203PFC-L)와 40℃, 75％ RH 조건의 안정성 챔버(제조사 CARON, 7000-50-2)에 알루미늄 파우치로 기밀 포장한 각각의 필름을 2주, 4주간 보관하여 필름의 성상 및 인장 강도를 확인하였다. 인장 강도 시험은 재료물성시험기(제조사 LLOYD, LS-1)를 테스트 속도 200mm/min로 서서히 당기면서 인장강도(인장강도=max load value(N)/sample area(cm 2)) 값을 구한다.
구강붕해필름의 두께에 따른 성상 변화 및 인장강도
　실시예 실시예 <3-1> 실시예 <3-2> 실시예 <3-3> 실시예 <3-4> 실시예 <3-5> 실시예 <3-6> 실시예 <3-7> 실시예 <3-8>
필름 크기 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm 2x3cm
필름 두께 0.05mm 0.08mm 0.12mm 0.20mm 0.25mm 0.30mm 0.35mm 0.45mm
2주 60℃ 양호 양호 양호 양호 양호 양호 경화 경화, 깨짐
40℃, 75％ RH 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호
인장 강도(N/cm 2) 3.61 4.94 5.57 7.07 9.94 15.68 16.77 21.42
4주 60℃ 양호 양호 양호 양호 양호 양호 경화 경화, 깨짐
40℃, 75％ RH 박리 불가 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호
인장 강도(N/cm 2) - 5.32 5.34 7.84 8.68 15.11 17.37 21.85
그 결과 표 7에서 나타낸 바와 같이, 가속 조건(40℃, 75％ RH) 및 가혹 조건(60℃)에서 2주 보관 후 두께 0.30mm 이하의 필름에서는 특이적인 성상변화가 없었으나, 두께 0.45mm 의 필름의 경우 경화되어 단단해지거나 깨짐 현상이 발생하였다. 가속조건에서 4주 보관 후 성상 안정성 확인 결과 두께 0.08mm 이상의 필름에서는 성상변화가 없었으나, 두께 0.05mm의 필름의 경우 알루미늄 포장지 내에 늘어붙어 박리가 불가하였다. 성상에 문제가 발생한 필름 이외의 필름들의 인장강도 시험 결과, 기준 3N/cm2 이상 측정되어 설정된 조건에서 필름 수분 및 온도에 따른 안정성에는 이상이 없음을 확인하였다.
<실시예 4>
원료 의약품(API)별 구강붕해필름 제조
원료 의약품의 종류를 달리하여 구강붕해필름을 제조하였다.
실시예 <4-1>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 아폭솔라너 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <4-2>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g, 아폭솔라너 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <4-3>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 프라지콴델 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <4-4>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 세롤레이너 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <4-5>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 이버멕틴 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <4-6>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 피란텔파모에이트 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
실시예 <4-7>
조제용기에 정제수 90g을 넣고, 글리세린 3.44g, 폴리소르베이트80 0.4g, 시메치콘 오일 0.2g을 추가한 후 교반하여 분산시켰다. 분산된 용액에 밀베마이신 옥심 1.0g, 피란텔파모에이트 1.0g을 넣고 다시 교반하여 완전히 분산시켰다. 분산된 용액에 추가로 잔탄검 0.12g, 수크랄로스 0.12g, 이산화티타늄 7.2g을 투여한 후 다시 교반하였다.
마지막으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, NISSO) 27.52g을 추가한 후 균질한 액이 될 때까지 교반하고, 감압 탈기하여 필름제조액으로 사용하였다.
제조된 필름조제액을 베이스 필름지 위에 붓고, 필름 어플리케이터(1117, SI)로 캐스팅한 뒤, 80℃ 이상의 고온으로 건조시키고, 베이스 필름지와 분리(박리)시켜 밀베마이신 옥심이 함유된 필름을 얻었다.
본 발명의 필름 제조에 사용된 원료의약품 및 성분, 이의 중량(mg/매)
성분 실시예 <4-1> 실시예 <4-2> 실시예 <4-3> 실시예 <4-4> 실시예 <4-5> 실시예 <4-6> 실시예 <4-7>
밀베마이신옥심 - 2.5 - - - - 2.5
아폭솔라너 2.5 2.5 - - - - -
프라지콴텔 - - 2.5 - - - -
세롤레이너 - - - 2.5 - - -
이버멕틴 - - - - 2.5 - -
피란텔파모에이트 - - - - - 2.5 2.5
HPC-SL (3.0-5.9mPa·s) 68.8 68.8 68.8 68.8 68.8 68.8 68.8
글리세린 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6
폴리소르베이트80 1 1 1 1 1 1 1
시메치콘오일 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
잔탄검 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
수크랄로스 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
이산화티타늄 18 18 18 18 18 18 18
합계 100 102.5 100 100 100 100 102.5
정제수 90 90 90 90 90 90 90
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 표에 기재된 약물군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 유효성분으로 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하기 위한 수의학적 구강붕해필름 제제.
    Figure PCTKR2021005334-appb-img-000003
  2. 제1항에 있어서,
    상기 구강붕해필름은 두께 0.05mm ~ 0.3mm 및 크기 1cm 2 ~ 15cm 2인 것을 특징으로 하는 수의학적 구강붕해필름 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 구강붕해필름은 가식성 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수의학적 구강붕해필름 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 가식성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스·나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스·칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스 및 플루란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 수의학적 구강붕해필름 제제.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 가식성 고분자는 20℃에서 1.0 ~ 20 mPa·s의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 수의학적 구강붕해필름 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 동물은 개 또는 고양이인 것을 특징으로 하는 수의학적 구강붕해필름 제제.
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