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WO2021085991A1 - Fxr 활성효과를 가지는 시나믹아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Fxr 활성효과를 가지는 시나믹아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Publication number
WO2021085991A1
WO2021085991A1 PCT/KR2020/014763 KR2020014763W WO2021085991A1 WO 2021085991 A1 WO2021085991 A1 WO 2021085991A1 KR 2020014763 W KR2020014763 W KR 2020014763W WO 2021085991 A1 WO2021085991 A1 WO 2021085991A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
carbon atoms
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/014763
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
곽재환
정영석
권도영
김민우
김소현
Original Assignee
경성대학교 산학협력단
부산대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경성대학교 산학협력단, 부산대학교 산학협력단 filed Critical 경성대학교 산학협력단
Priority to US17/773,349 priority Critical patent/US20230339870A1/en
Publication of WO2021085991A1 publication Critical patent/WO2021085991A1/ko

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present disclosure relates to a cinnamicamide derivative, an isomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof that activates the FXR receptor, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating metabolic diseases containing the same as an active ingredient.
  • a cinnamicamide derivative, an isomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof that activates the FXR receptor a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating metabolic diseases containing the same as an active ingredient.
  • NR nuclear receptors
  • Nuclear receptors are a kind of transcription factor and are characterized by being activated by a ligand-receptor reaction by a ligand. Unlike extracellular receptors that respond by peptide ligands, it is known that the main mechanism of action is to directly bind to the fat-soluble hormone or ligand that has entered the cell and move to the target gene located in the nucleus to regulate the transcriptional mechanism and the expression of the gene. have.
  • FXR farnesoid X receptor
  • FXR response elements FXREs
  • FXR acts in the form of FXR/RXR by forming a heteropolymer with the retinoid X receptor (RXR), which is a monomer or other nuclear receptor.
  • RXR retinoid X receptor
  • genes induced by FXR are proteins that secrete bile acids or excrete phospholipids into bile (bile salt efflux pump, multidrug-resistance protein 2, 3), and proteins that transport cholesterol from HDL in blood to the liver (phospholipid). transfer protein). Indirectly, it inhibits CYP7A1, an enzyme that determines the rate of bile acid production, through negative feedback.
  • FXR-deficient mice have increased blood bile acid levels, increased total bile acid levels, and increased excretion of bile acids into the stool. This can be said to be a result of the loss of the balance between the production and excretion of bile acids as the feedback mechanism that inhibits the mechanism by which bile acids are produced in the liver is damaged.
  • FXR agonists capable of regulating FXR for the management of liver, intestinal and metabolic diseases are being developed.
  • GW4064 is an FXR agonist and has high activity.
  • studies on the diversity of structures such as confirming the effects of various functional groups are required.
  • the present disclosure is a cinnamicamide derivative capable of preventing, ameliorating or treating metabolic diseases by activating FXR action to maintain energy homeostasis and by controlling bile acid, lipid and glucose metabolism, isomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof. It is intended to provide a pharmaceutical composition and a method for preparing the same.
  • the cinnamicamide derivative of the following formula (1), isomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided.
  • compositions for preventing, improving or treating metabolic diseases containing the cinnamicamide derivative, isomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Cinnamicamide derivatives, isomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof according to embodiments of the present disclosure and pharmaceutical compositions including the same may be presented as compositions for preventing, improving or treating various metabolic diseases.
  • Cinnamicamide derivatives according to other embodiments, isomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing the same are diabetes, obesity, dyslipidemia, hypertension, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, It may be presented as a composition for preventing, improving, or treating arteriosclerosis, cardio-cerebrovascular disease, and the like. More specifically, cinnamicamide derivatives, isomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing them include liver disease [non-alcoholic fatty liver (NASH), non-alcoholic fatty liver (NSFLD)], lung disease [arsenic Cellular lung cancer (NSCLC)], breast cancer, ischemic reperfusion injury, etc. can be presented as a composition for prevention, improvement, or treatment.
  • liver disease [non-alcoholic fatty liver (NASH), non-alcoholic fatty liver (NSFLD)]
  • lung disease [arsenic Cellular lung cancer (NSCLC)]
  • Cinnamicamide derivatives, isomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof according to other embodiments, and pharmaceutical compositions including the same may be presented as a pharmaceutical composition for active FXR.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of data comparing the FXR activity effect exhibited by the cinnamicamide derivative of the present disclosure with the FXR agonist GW4064.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of an example in which a cinnamicamide derivative is prepared.
  • 3 to 8 schematically illustrate the structures of cinnamicamide derivatives synthesized according to the present disclosure.
  • Alkyl group may mean a chain or cyclic (cyclo) group derived from a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon, and may be substituted or unsubstituted.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ) , 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH (CH 3 ) 2 ), cyclic propyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -), -1-butyl (n-Bu, n-butyl , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-Bu, s-butyl , -CH-CH 2 CH
  • Aryl group may mean a monovalent group derived from a single ring or an aromatic hydrocarbon in which two or more rings are combined, may be substituted or unsubstituted, and may include a form in which two or more rings are simply attached or condensed with each other. I can. Examples of such aryl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl, and anthryl, but are not limited thereto.
  • Heteroaryl group may mean a structure in which at least one carbon of a saturated ring, an unsaturated ring, and an aromatic ring is substituted with a hetero atom (eg, N, O, or S) to form a ring skeleton.
  • a hetero atom eg, N, O, or S
  • heterocycles may be substituted or unsubstituted, examples of which are pyrrole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridyl, pyrazinyl, 6-membered monocyclic rings such as pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazinyl; Polycyclics such as phenoxathienyl, indolizinyl, indolyl, purinyl, quinolyl, benzothiazole, and carbazolyl ring; And 2-furanyl, N-imidazolyl, 2-isoxazolyl, 2-pyridinyl, 2-pyrimidinyl, and the like, but are not limited thereto.
  • the “carbonyl group” may mean collectively a group having a double bond of carbon and oxygen, and may include a ketone group, an aldehyde group, a carboxyl group, and the like.
  • Carboxyl group may mean a structure in which one oxygen atom is further bonded to a carbonyl group in which an oxygen atom is connected to a central carbon atom by a double bond, and various substituents may be present at the remaining bonding positions of carbon and oxygen.
  • Halogen may mean at least one halogen atom or a substituent, and examples thereof include fluorine, bromine, chlorine, or iodine. In addition, it can usually be represented by X in the general formula.
  • Alkali may mean at least one alkali metal atom or substituent, and examples thereof include lithium, sodium, potassium, cesium, rubidium, or francium.
  • the pharmaceutical composition for preventing, improving and/or treating metabolic syndrome according to the present disclosure may include a compound represented by the following Formula 1, isomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts, and/or combinations thereof. .
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryloxy group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted C1-C40 alkyloxy group; A substituted or unsubstituted arylamine group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted C1-
  • R 1 and/or R 2 may be a substituted or unsubstituted amino acid.
  • the amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, threonine, serine, cysteine, methionine, aspartic acid, asgin, glutamic acid, glutamine, lysine, arginine, histidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, or proline, but limited thereto. It doesn't work.
  • the amino acid may be a structure having an identity of at least one numerical value selected from 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 99%.
  • the amino acid may be ester bonded at the C-terminus.
  • the substituent group ester bonded at the C-terminus is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryloxy group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted C1-C40 alkyloxy group; A substituted or unsubstituted arylamine group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstitute
  • the substituent that is ester bonded at the C-terminus is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms , It may be a substituted or unsubstituted carboxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amine group, a thiol group, or an alcohol group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 oxygen atoms.
  • R 3 may be substituted at at least one of the 2nd, 3rd, 4th, 5th and 6th positions.
  • Is collectively represented by R 3 but may include the meaning that a plurality of substituents represented by different R 3 may be substituted at different positions.
  • R 3 is different substituents R 3 ⁇ , R 3 ⁇ R 3 ⁇ , R 3 ⁇ , R 3 ⁇ '' It may include the meaning that it can be expanded to at least two of, and each substituent may be substituted at at least two of positions 2, 3, 4, 5, and 6.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyloxy group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 carbonyl group, a substituted or unsubstituted C 1 It may be a carboxyl group of to 6, an amine group, a thiol group, or an alcohol group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 oxygen atoms.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms, and a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 1 to 6 carbon atoms having a heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms.
  • Alkyloxy group a substituted or unsubstituted carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms having a heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms, a substituted or unsubstituted carboxyl having 1 to 6 carbon atoms having a heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms A group, an amine group having a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms, a thiol group having a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms, or 5 to a substituted or unsubstituted nuclear atom It may be an alcohol group having 1 to 6 carbon atoms having a 40 heteroaryl group.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted pyrrole, a substituted or unsubstituted dihydropyrrole, a substituted or unsubstituted pyrrolidine, a substituted or unsubstituted pyrazole, a substituted or unsubstituted dihydro.
  • Pyrazole substituted or unsubstituted pyrazolidine, substituted or unsubstituted triazole, substituted or unsubstituted dihydrotriazole, substituted or unsubstituted triazolidine, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or Heteroaryl selected from the group consisting of unsubstituted isoxazolidine, substituted or unsubstituted dihydroisoxosol, substituted or unsubstituted furan, substituted or unsubstituted dihydrofuran, and substituted or unsubstituted tetrahydrofuran It may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyloxy group, a carbonyl group, a carboxyl group, an amine group, a thiol group, or an alcohol group having a group.
  • R 3 may be an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms in which a substituted or unsubstituted isoxazole is substituted.
  • R 3 is hydrogen, a hydroxyl group, a halogen group, an amine group, a carbonyl group, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a heteroaryl group having 5 to 30 nuclear atoms. It can be jade.
  • the pharmaceutical composition for preventing, improving and/or treating metabolic syndrome according to the present disclosure may include a compound represented by the following Formula 2, isomers thereof, solvates, pharmaceutically acceptable salts, and/or combinations thereof. .
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 of Formula 2 are each independently hydrogen, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryloxy group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted C1-C40 alkyloxy group; A substituted or unsubstituted arylamine group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsub
  • R 2 in Formula 2 may be hydrogen or a hydroxyl group, for example, R 2 in Formula 2 may be a substituted or unsubstituted amino acid.
  • the amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, threonine, serine, cysteine, methionine, aspartic acid, asgin, glutamic acid, glutamine, lysine, arginine, histidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, or proline, but limited thereto. It doesn't work.
  • the amino acid may be a structure having an identity of at least one numerical value selected from 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 99%.
  • the amino acid may be ester bonded at the C-terminus.
  • the substituent group ester bonded at the C-terminus is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryloxy group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted C1
  • R 7 in Formula 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituted Alternatively, it may be an unsubstituted C 1 to C 6 carboxyl group, an amine group, a thiol group, or an oxygen number 1 to 6 C 1 to C 6 alcohol group.
  • R 3 in Formula 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted It may be a carboxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amine group, a thiol group, or an alcohol group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 oxygen atoms.
  • R 3 in Formula 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms, and a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 carbon atoms having 1
  • R 3 in Formula 2 is substituted or unsubstituted pyrrole, substituted or unsubstituted dihydropyrrole, substituted or unsubstituted pyrrolidine, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted Dihydropyrazole, substituted or unsubstituted pyrazolidine, substituted or unsubstituted triazole, substituted or unsubstituted dihydrotriazole, substituted or unsubstituted triazolidine, substituted or unsubstituted isoxazole, Selected from the group consisting of substituted or unsubstituted isoxazolidine, substituted or unsubstituted dihydroisoxosol, substituted or unsubstituted furan, substituted or unsubstituted dihydrofuran, and substituted or unsubstituted tetrahydrofuran It may be a C1-C6 alky
  • R 3 in Formula 2 may be an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms in which a substituted or unsubstituted isoxazole is substituted.
  • R 3 in Formula 2 may be an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms in which a substituted or unsubstituted isoxazole is substituted.
  • I can.
  • R 3 in Formula 2 may be a substituted or unsubstituted benzyl group or a benzoyl group, and the substituent substituted with a benzyl group or a benzoyl group is a halogen group (X), a nitro group (-NO 2 ), a phenyl group (-Ph), a trifluoromethyl group (-CF 3 ) and a trifluoromethoxy group (-OCF 3 ) may be at least one selected from the group consisting of, and the substituted position is 2, It may be at least one position selected from positions 3, 4, 5, and 6.
  • R 6 in Formula 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms ,
  • R 7 in Formula 2 includes a hydroxyl group, a thiol group, an amine group, an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group having 1 to 6 carbon atoms, etc. It doesn't work.
  • the pharmaceutical composition for preventing, improving and/or treating metabolic syndrome according to the present disclosure may include a compound represented by the following formula (3), an isomer thereof, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt, and/or a combination thereof. .
  • R 1 and/or R 2 may be a substituted or unsubstituted amino acid.
  • the amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, threonine, serine, cysteine, methionine, aspartic acid, asgin, glutamic acid, glutamine, lysine, arginine, histidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, or proline, but limited thereto. It doesn't work.
  • the amino acid may be a structure having an identity of at least one numerical value selected from 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% and 99%.
  • the amino acid may be ester bonded at the C-terminus.
  • the substituent group ester bonded at the C-terminus is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted heteroaryloxy group having 5 to 40 nuclear atoms; A substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstituted C1-C40 alkyloxy group; A substituted or unsubstituted arylamine group having 6 to 40 carbon atoms; A substituted or unsubstitute
  • R 8 in Formula 3 may be a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms or a heteroaryl group, for example, R 8 is a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms It may be a group or a heteroaryl group.
  • the substituent substituted for R 8 is composed of a halogen group (X), a nitro group (-NO 2 ), a phenyl group (-Ph), a trifluoromethyl group (-CF 3 ), and a trifluoromethoxy group (-OCF 3 ). It may be an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroaryl group having 6 to 10 nuclear atoms having at least one substituent selected from the group, and the substituted positions may be singular or plural.
  • R 9 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted It may be a C1-C6 carboxyl group, an amine group, a thiol group, or a substituted or unsubstituted C1-C6 alcohol group.
  • R 9 is methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2- Propyl (i-Pr, i-propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propyl ( i-Bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
  • the metabolic syndrome may include, for example, diabetes, obesity, dyslipidemia, hypertension, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, arteriosclerosis, cardiovascular disease, etc., but is not limited thereto.
  • the composition is diabetes, obesity, dyslipidemia, hypertension, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, arteriosclerosis, cardiovascular disease, liver disease [non-alcoholic fatty liver (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)], It may be a pharmaceutical composition for preventing, improving and/or treating at least one selected from the group consisting of lung disease [non-small cell lung cancer (NSCLC)], breast cancer, and ischemic reperfusion injury.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the composition may be a composition for preventing, improving or treating liver disease.
  • the composition may be a composition for preventing, improving or treating liver cancer, hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis, fatty liver, jaundice, and liver failure.
  • the composition may be a pharmaceutical composition for treating cholestatic disease.
  • the composition may be a pharmaceutical composition for FXR receptor activity.
  • the pharmaceutical composition may be a pharmaceutical composition targeting an individual who may develop metabolic syndrome.
  • the individual may mean an animal, and the animal may be a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, monkey, or cat, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is not limited thereto, but powders, granules, powders, capsules, tablets, aqueous suspensions, n-sodium tablets (n is 2, 3 or 4), oral disintegrating tablets, respectively according to conventional methods. It can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as sublingual tablets or film tablets, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may use at least one selected from the group consisting of a binder, a lubricant, a disintegrant, an excipient, a solubilizing agent, a dispersing agent, a stabilizer, a suspending agent, a coloring agent, and a flavoring agent. It is not.
  • a buffering agent, a preservative, a painless agent, a solubilizing agent, an isotonic agent, or a stabilizer may be mixed and used.
  • a base agent, an excipient, a lubricant or a preservative may be mixed and used.
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present disclosure can be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • it when administered orally, it can be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixir, suspension, syrup, wafers, etc., and in the case of injections, it can be prepared in unit dosage ampoules or multiple dosage forms.
  • it can be formulated as a solution, suspension, tablet, capsule, sustained-release preparation, or the like.
  • suitable carriers, excipients or diluents for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil may be used.
  • fillers, anti-aggregating agents, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifying agents, preservatives, and the like may additionally be included.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to the present disclosure is not limited thereto, but is oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, Includes topical, sublingual or rectal. Oral or parenteral administration is preferred.
  • parenteral includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may also be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • the administration may comprise an effective amount of the pharmaceutical composition of the present disclosure per time.
  • effective amount refers to an amount sufficient to produce an effect for the purposes of the present disclosure when administered to an individual in need thereof.
  • the effective amount may be appropriately selected by a person skilled in the art according to the cells or individuals to which the present disclosure belongs.
  • effective amounts are 0.000001 mg, 0.00001 mg, 0.00005 mg, 0.0001 mg, 0.0002 mg, 0.0003 mg, 0.0005 mg, 0.001 mg, 0.002 mg, 0.003 mg, 0.005 mg, 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.07 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg , 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 Amount of numerical range expressed by two values selected from the group consisting of mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 3000 mg, 5000 mg and 10000 mg It may be to administer.
  • the dosage of the composition is, for example, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg on an adult basis.
  • /kg 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg /kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.0 mg /kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg /kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 500 mg It can be expressed in two numerical ranges selected from the group consisting of /kg and 1000 mg/kg.
  • the frequency of administration is once a day, multiple times a day, 1, 2, 3, 4, 5 and/or 6 times a week, 1, 2, 3 and/or 4 times a month or 1 to 12 times a year Can be.
  • the pharmaceutical composition may further include other pharmaceutical compositions for metabolic syndrome.
  • the term'other pharmaceutical composition' refers to diabetes, obesity, dyslipidemia, high blood pressure, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, arteriosclerosis, cardio-cerebrovascular disease, liver disease (non-alcoholic fatty liver (NASH), Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)], lung disease [Non-small cell lung cancer (NSCLC)], breast cancer and at least one selected from the group consisting of ischemic reperfusion injury, pharmaceutical composition for prevention, improvement and/or treatment, herbal medicine extract Or a fraction thereof or a drug.
  • NASH non-alcoholic fatty liver
  • NASH Non-alcoholic fatty liver disease
  • NSCLC Non-small cell lung cancer
  • the term'another pharmaceutical composition' may be a composition for preventing, improving or treating liver disease, and specifically, for liver cancer, hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis, fatty liver, jaundice, liver failure It may be a composition for prevention, improvement and/or treatment, an herbal extract or a fraction thereof, or a drug.
  • another pharmaceutical composition, etc. may be a composition that activates FXR, a herbal extract, a fraction thereof, or a drug.
  • the pharmaceutical composition and other pharmaceutical compositions of the present disclosure may be, for example, 1: about 0.001 to 1000, and, for example, 1: about 0.01 to 100, or, in a ratio to the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be used alone or in combination with other pharmaceutical compositions, or may be used in combination with surgery, radiation therapy, hormone therapy, other chemotherapy and methods using biological response modifiers. .
  • the composition for preventing, improving and/or treating diabetes includes a sulfone urea agent, a biguanide-based diabetes treatment, an alpha-glucoside inhibitor, a thiazolidinedione-based diabetes treatment, a meglitinide-based diabetes treatment, a DPP-4 inhibitor, SGLT-2 inhibitors and the like, but are not limited thereto.
  • the composition for preventing, improving and/or treating obesity includes, but is not limited to, a fat absorption inhibitor, an appetite suppressant, a metabolic promoter, and the like.
  • the composition for preventing, improving and/or treating hypertension includes beta-blockers, diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, and alpha-blockers. And the like, but are not limited thereto.
  • Examples of the treatment for hyperlipidemia include, but are not limited to, statin preparations.
  • the composition for preventing, improving and/or treating cardio-cerebrovascular diseases includes antiplatelet agents, warfarin agents, non-vitamin K antagonists, anticoagulants, and the like.
  • the cinnamicamide derivative is produced by the reaction of the first reactant and the second reactant.
  • the first reactant may be coumaric acid.
  • the coumaric acid may be para-, meta- and/or ortho-coumaric acid.
  • the coumaric acid may be trans-form and/or cis-form, and may be E-form and/or Z-form.
  • the second reactant may be an amino acid.
  • the amino acid may be an organic compound having an amino group and a carboxyl group.
  • the amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, threonine, serine, cysteine, methionine, aspartic acid, asgin, glutamic acid, glutamine, lysine, arginine, histidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, and proline, but are limited thereto. It is not.
  • the amino acid may have an ester-linked substituent at the end of the carboxyl group.
  • the third reactant may be represented by Formula 4 or Formula 5.
  • R 8 in Formula 4 and/or Formula 5 may be a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group having 6 to 14 carbon atoms
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and 1 carbon number having 1 to 6 oxygen atoms It may be selected from the group consisting of an alcohol group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamine group having 1 to 6 carbon atoms, a heteroaryl group having 5 to 20 nuclear atoms and an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, wherein R 10 may be a leaving group through which a substitution reaction may be performed.
  • R 10 may be a halogen group, a paratoluenesulfonate group, or a methanesulfonate group, but is not limited thereto. More specifically, the halogen group may be fluorine (-F), chlorine (-Cl), bromine (-Br), and iodine (-I).
  • R 11 in Formula 5 may be a substituted or unsubstituted benzyl group or benzoyl group, and the substituent substituted on the benzyl group or benzoyl group is a halogen group (X), a nitro group (-NO 2 ), It may be at least one selected from the group consisting of a phenyl group (-Ph), a trifluoromethyl group (-CF 3 ) and a trifluoromethoxy group (-OCF 3 ), and the substituted position is 2, 3, 4, 5 and It may be at least one position selected from position 6.
  • a method of preparing a cinnamicamide derivative may include three steps.
  • the first reactant, the second reactant, trialkylamine as a reaction additive, hydroxybenzotriazole, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) Peptide coupling reagents such as) carbodiimide) may be added to cause a reaction.
  • the reaction may be an amide coupling reaction.
  • the amount of each reactant and the reaction additive added may be, for example, about 0.01 to 100 equivalents, for example, about 0.01 to 50 equivalents, and for example, about 0.01 to 30 equivalents, for example
  • it may be about 0.01 to 20 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 10 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 5 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 3 equivalents,
  • it may be about 0.01 to 2 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 1 equivalent, for example, it may be about 0.1 to 100 equivalents, and for example, it may be about 0.1 to 10 equivalents
  • And, for example, may be about 0.1 to 5 equivalents, for example, may be about 0.1 to 3 equivalents, for example, may be about 0.1 to 2 equivalents, for example, about 0.1 to 1 equivalent May be, for example, about 1 to 100 equivalents, for example, about 1 to 50 equivalents, for example, about 1 to 30 equivalents, for example about 1 to It may be 10 equivalent
  • the reaction medium may be a solvent that is a liquid reaction medium that exists in a liquid state at a temperature at which the reaction takes place.
  • the solvent may be a solvent including at least one of 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, toluene, benzene, and tetrahydrofuran, but is not limited thereto.
  • the reaction is 1°C, 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C , 45°C, 50°C, 60°C, 70°C, 80°C, 90°C, 100°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C, 150°C, 160°C, 170°C, 180°C, 190°C, 200 It can be made between two temperatures selected from the group consisting of °C, 300 °C, 400 °C and 500 °C.
  • reaction intermediate and the third reactant generated in the first step potassium carbonate and tetrabutylammonium iodide, which are reaction additives, are added to cause a reaction.
  • the reaction may be a Sn2 reaction.
  • the amount of the reactant and the reaction additive to be added may be, for example, about 0.01 to 100 equivalents, for example, about 0.01 to 50 equivalents, and for example, about 0.01 to 30 equivalents, for example
  • it may be about 0.01 to 20 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 10 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 5 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 3 equivalents,
  • it may be about 0.01 to 2 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 1 equivalent, for example, it may be about 0.1 to 100 equivalents, and for example, it may be about 0.1 to 10 equivalents
  • And, for example, may be about 0.1 to 5 equivalents, for example, may be about 0.1 to 3 equivalents, for example, may be about 0.1 to 2 equivalents, for example, about 0.1 to 1 equivalent May be, for example, about 1 to 100 equivalents, for example, about 1 to 50 equivalents, for example, about 1 to 30 equivalents, for example about 1 to It may be
  • the reaction medium may be a solvent that is a liquid reaction medium that exists in a liquid state at a temperature at which the reaction takes place.
  • the solvent may be a solvent including at least one of 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, toluene, benzene, and tetrahydrofuran, but is not limited thereto.
  • the reaction is 1°C, 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C , 45°C, 50°C, 60°C, 70°C, 80°C, 90°C, 100°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C, 150°C, 160°C, 170°C, 180°C, 190°C, 200 It can be made between two temperatures selected from the group consisting of °C, 300 °C, 400 °C and 500 °C.
  • the reaction is 0.5 minutes, 1 minute, 3 minutes, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 35 minutes, 40 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 60 minutes, 70 minutes, 80 minutes , 90 minutes, 100 minutes, 150 minutes, 200 minutes, 250 minutes, 300 minutes, 350 minutes, 400 minutes, 450 minutes, 500 minutes, 600 minutes, 700 minutes, 800 minutes, 900 minutes, 1000 minutes and 2000 minutes It can be made between two values selected from the group.
  • the third step may be an optional step.
  • the terminal of the carboxyl group of the reaction intermediate produced in the second step may be hydrolyzed.
  • the amount of the reactant and the reaction additive to be added may be, for example, about 0.01 to 100 equivalents, for example, about 0.01 to 50 equivalents, and for example, about 0.01 to 30 equivalents, for example
  • it may be about 0.01 to 20 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 10 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 5 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 3 equivalents,
  • it may be about 0.01 to 2 equivalents, for example, it may be about 0.01 to 1 equivalent, for example, it may be about 0.1 to 100 equivalents, and for example, it may be about 0.1 to 10 equivalents
  • And, for example, may be about 0.1 to 5 equivalents, for example, may be about 0.1 to 3 equivalents, for example, may be about 0.1 to 2 equivalents, for example, about 0.1 to 1 equivalent May be, for example, about 1 to 100 equivalents, for example, about 1 to 50 equivalents, for example, about 1 to 30 equivalents, for example about 1 to It may be
  • the reaction is 1°C, 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C , 45°C, 50°C, 60°C, 70°C, 80°C, 90°C, 100°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C, 150°C, 160°C, 170°C, 180°C, 190°C, 200 It can be made between two temperatures selected from the group consisting of °C, 300 °C, 400 °C and 500 °C.
  • the reaction is 0.5 minutes, 1 minute, 3 minutes, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 35 minutes, 40 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 60 minutes, 70 minutes, 80 minutes , 90 minutes, 100 minutes, 150 minutes, 200 minutes, 250 minutes, 300 minutes, 350 minutes, 400 minutes, 450 minutes, 500 minutes, 600 minutes, 700 minutes, 800 minutes, 900 minutes, 1000 minutes and 2000 minutes It can be made between two values selected from the group.
  • Para-coumaric acid and glycine ethyl ester are dissolved in a dry dichloromethane solvent, and EDC-mediated amide coupling reaction is performed in the presence of EDC, HOBt, and TEA to produce an amide reaction intermediate, which is substituted with benzyl.
  • a halide is reacted with Sn2 in the presence of K 2 CO 3 and TBAI in acetone solvent to produce a compound.
  • it is hydrolyzed with LiOH to remove the ester bond to form a compound.
  • Para-coumaric acid and amino acid ester are dissolved in a dry dichloromethane solvent, and EDC-mediated amide coupling reaction is carried out in the presence of EDC, HOBt, and TEA to produce an amide reaction intermediate.
  • the reaction intermediate and substituted isoxazole thus produced are subjected to Sn2 reaction in the presence of K 2 CO 3 and TBAI in an acetone solvent to produce a compound.
  • it is hydrolyzed with LiOH to remove the ester bond to form a compound.
  • KS-010 1H NMR 400 MHz, CD 3 OD
  • KS-027 1H NMR 400 MHz, Chloroform-d
  • KS-038 1H NMR 400 MHz, Chloroform-d
  • KS-039 1H NMR 400 MHz, Chloroform-d
  • KS-044 1H NMR 400 MHz, Chloroform-d
  • KS-045 1H NMR 400 MHz, Chloroform-d
  • KS-051 1H NMR 400 MHz, Chloroform-d
  • HepG2 cells were purchased from ATCC (Manassas, VA, USA) and contained 10% fetal bovine serum (FBS, Hyclone, Logan, UT, USA), 50 units/mL penicillin (Hyclone) and 50 ⁇ g/mL streptomycin (Hyclone). Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Hyclone) was cultured. All cells were cultured to have a confluency of about 80-90% under conditions of 37° C. and 5% CO2.
  • FBS fetal bovine serum
  • Hyclone 50 units/mL penicillin
  • Hyclone 50 ⁇ g/mL streptomycin
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • Luciferase is an enzyme that catalyzes the light-emitting reaction, and a plasmid in which the firefly luciferase gene is fused to farnesol X receptor (FXR) and a plasmid in which the renilla luciferase gene is fused to thymidine kinase (TK) were used for transduction.
  • FXR farnesol X receptor
  • TK thymidine kinase

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Abstract

본 개시내용은 FXR 작용을 활성화시키는 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

FXR 활성효과를 가지는 시나믹아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
본 개시내용은 FXR 수용체를 활성화시키는 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 등은 공통된 체내 대사 조절의 이상에 의해 발생되는 “대사증후군(metabolic syndrome)”이라는 병적 상태를 이루는 요소들이다. 이 대사증후군은 심혈관계 질환으로 인한 사망의 위험성을 높이는데, 미국에서는 그 유병률이 23.7%에 이른다고 알려져 그 심각성이 대두되고 있다. 최근 우리나라에서 발표된 바에 따르면 대사증후군의 유병률이 29% 정도이며, 주로 사회경제학적 상태가 낮을수록 더 흔한 것으로 알려지면서 이에 대한 그 치료와 예방에 대해 관심이 고조되고 있다. 최근 핵수용체(nuclear receptor; NR)가 대사증후군의 병태 생리에서 중요한 역할을 담당하고 있음이 밝혀지면서, 핵수용체의 활성 조절 물질과 그 기전에 대한 연구 및 이를 통한 대사증후군의 신약 개발에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
핵수용체는 일종의 전사 인자(transcription factor)로 리간드에 의해 리간드-수용체 반응에 의해 활성화되는 것이 특징이다. 펩티드 리간드에 의해 반응하는 세포외 수용체와는 달리, 세포 내로 들어온 지용성 호르몬 혹은 리간드와 직접 결합하여 핵 안에 위치한 목표 유전자까지 이동하여 전사 기전을 조절, 해당 유전자의 발현을 조절하는 것이 주된 작용 기전으로 알려져 있다.
그 중 FXR (farnesoid X receptor)는 담즙산에 대한 핵수용체로 담즙의 장간순환계, 신장, 부신에 발현된다. FXR은 담즙산에 의해 활성화되면 DNA의 FXR response elements (FXREs)에 결합하여 특정 유전자의 전사를 조절한다. 이 때 FXR은 단량체(monomer) 혹은 다른 핵수용체인 retinoid X receptor (RXR)와 이형중합체(heterodimer)를 형성하여 FXR/RXR 형태로 작용한다. 인체 내에서 FXR은 FXRα1, FXRα2, FXRα3, FXRα4의 네 가지 아형(isoform)으로 존재하는데, FXRα3, FXRα4는 각각 FXRβ1, FXRβ2로 불리기도 하며, FXRα2와 FXRβ2가 FXRα1, FXRβ1보다 FXREs에 더 잘 결합한다. 이들 FXR 아형들은 담즙산의 대사에 관여하며, 조직에 따라 그 발현 정도에 차이가 나타난다.
구체적으로 FXR에 의해 발현 유도되는 유전자들은 주로 담즙산을 분비하거나 phospholipid를 담즙으로 배출하는 단백(bile salt efflux pump, multidrug-resistance protein 2, 3), 혈액 내 HDL에서 콜레스테롤을 간으로 운반하는 단백(phospholipid transfer protein)의 발현에 관여한다. 간접적으로는 담즙산 생성의 속도결정단계 효소인 CYP7A1를 음성 피드백을 통해 억제한다. FXR 결핍 쥐는 혈중 담즙산 농도가 증가하고 전체 담즙산의 양이 증가하며 대변으로의 담즙산 배출이 증가한다. 이는 간에서 담즙산이 생성되는 기전을 억제하는 피드백 기전이 손상되면서 담즙산의 생성과 배설의 균형이 무너진 결과라 할 수 있다. 이러한 불균형은 혈청 총 콜레스테롤과 중성지방을 증가시키면서 HDL의 분해를 억제하여 HDL 농도 역시 상승시킨다. 따라서 FXR 작용제를 투여하면 간과 혈청에서 중성지방을 감소시킬 수 있다. 또한 최근 연구에 의하면 FXR 수용체를 활성화시키면 인슐린 저항성을 감소시켜 포도당 대사를 정상화할 수 있고, 간세포를 보호하거나 재생시킬 수 있고, 장내에서는 박테리아 증식을 감소시키고 종양 형성을 억제하는 효과가 있다고 발표되었다.
따라서 간, 장 및 대사질환의 관리를 위한 FXR의 조절할 수 있는 FXR 작용제가 개발되고 있다. 그 중 하나인 GW4064는 FXR 작용제로 그 활성이 높게 나타나고 있다. 다만 보다 우수한 선도물질을 확보하기 위하여는 다양한 작용기에 의한 효과를 확인하는 등 구조의 다양성 연구가 필요하다.
본 개시내용은 FXR 작용을 활성화시켜 에너지 항상성의 유지와 담즙산, 지질 및 포도당대사를 조절하여 대사성 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한 약학적 조성물과 이에 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면,
하기 화학식 1의 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000001
상기 R 1, R 2, R 3, R 4 및 R 5는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,
상기 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대사성 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 구체예에 따른 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 이를 포함한 약학적 조성물은 다양한 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 제시될 수 있다.
다른 구체예에 따른 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 이를 포함한 약학적 조성물은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환 등에 대한 예방, 개선, 또는 치료용 조성물로 제시될 수 있다. 보다 구체적으로, 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 이를 포함한 약학적 조성물은 간질환[비알코올성지방간(NASH), 비알코올성지방간(NSFLD)], 폐질환[비소세포성 폐암(NSCLC)], 유방암, 허혈 재관류 손상 등에 대한 예방, 개선, 또는 치료용 조성물로 제시될 수 있다.
다른 구체예에 따른 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 이를 포함한 약학적 조성물은 FXR을 활성용 약학적 조성물로 제시될 수 있다.
도 1은 본 개시내용의 시나믹아마이드 유도체가 나타내는 FXR 활성효과를 FXR 작용제인 GW4064와 비교한 데이터를 도식화한 것이다.
도 2는 시나믹아마이드 유도체가 제조되는 일 실시예를 도식화한 것이다.
도 3 내지 8은 본 개시내용에 의해 합성된 시나믹아마이드 유도체의 구조를 도식화한 것이다.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 첨부된 도면은 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 개시내용의 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고, 다양한 형태로 실시할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 사상 및 기술적 특징의 동일성이 인정되는 범위의 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
달리 명시하지 않았더라도, 본 개시내용에 사용된 모든 숫자는 모든 경우마다 “약”이란 용어가 수식하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수식어 “약”은 통상적으로 인식되는 대략적으로의 의미를 갖도록 하기 위한 것인데, 이는 수식된 값의 특정 퍼센트 이내의 의미로서 더욱 정확하게 해석될 수 있고, 보다 구체적으로는 ±20%, ±10%, ±5%, ±2% 또는 ±1% 또는 그 미만을 의미할 수 있다.
본 개시내용에 사용되는 용어는 하기와 같이 정의될 수 있다. 본 개시내용에 정의되어 있지 않은 용어에 대하여는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상적으로 이해되거나 습득될 수 있는 범주로 정의될 수 있다.
“알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화된 탄화수소에서 유래되는 체인형 또는 고리형(시클로) 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 탄소수 1 내지 6인 알킬기의 예로는 메틸(Me, -CH 3), 에틸(Et, -CH 2CH 3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH 2CH 2CH 3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH 3) 2), 고리형프로필(cyclopropyl, -CH 2CH 2CH 2-), -1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH 2CH(CH 3) 2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH 3)CH 2CH 3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH 3) 3), 고리형부틸(cyclobutyl, -CH 2CH 2CH 2CH 2-), 1-펜틸(n-펜틸, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-펜틸(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3), 3-펜틸(-CH(CH 2CH 3) 2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH 3) 2CH 2CH 3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2), 3-메틸-1-부틸(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2), 2-메틸-1-부틸(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3), 고리형펜틸(Cyclopentyl, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-), 1-헥실(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-헥실(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3),3-헥실(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2) 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH 3)C(CH 3) 3, 고리형헥실(Cyclohexyl, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)이 있지만 이는 예시일 뿐, 본 개시내용의 알킬기는 탄소수 1 내지 6에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 -O-알킬기를 갖는 1가의 그룹으로서, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 구조를 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 알킬기에 대해서는 앞서 정의한 알킬기를 모두 포함하며, 알킬기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“아릴기”는 단독 고리 또는 2 이상의 고리가 조합된 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착되거나 축합된 형태도 포함할 수 있다. 이러한 아릴기의 예로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“헤테로아릴기”는 포화고리, 불포화고리 및 방향족 고리 중 적어도 하나의 탄소가 헤테로 원자(예를 들면, N, O 또는 S)로 치환되어 고리 골격을 형성하는 구조를 의미할 수 있다. 이러한 헤테로고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 이의 예로서 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐과 같은 6원 모노사이클릭 고리; 페녹사티에닐(phenoxathienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 벤조티아졸(benzothiazole), 카바졸릴(carbazolyl)과 같은 폴리사이클릭 고리; 및 2-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이속사졸릴, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“카보닐기”는 탄소와 산소의 이중결합을 가진 기를 통칭하는 것으로 의미할 수 있으며, 케톤기, 알데하이드기, 카복실기 등이 포함될 수 있다.
“카복실기”는 중심 탄소 원자에 산소원자가 이중결합으로 연결되어 있는 카보닐기와 하나의 산소원자가 더 결합된 구조를 의미할 수 있으며, 탄소와 산소의 남은 결합위치에는 다양한 치환기가 올 수 있다.
“할로겐”은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 치환기를 의미할 수 있으며, 이의 예로서 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 등을 들 수 있다. 또한, 일반식에서 통상 X로 표시할 수 있다.
“알칼리”는 적어도 하나의 알칼리 금속원자 또는 치환기를 의미할 수 있으며, 이의 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐 또는 프랑슘을 들 수 있다.
본 개시내용에서 정의되지 않는 용어는 본 발명이 속한 기술분야에서 일반적이고 상식적으로 사용되는 용어로 이해될 수 있다.
본 개시내용에 따른 대사증후군 예방, 개선 및/또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000002
상기 R 1, R 2, R 3, R 4 및 R 5는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 화학식 1의 이중결합은 trans-form 또는 cis-form일 수 있고, 또는 E-form 또는 Z-form일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 R 1 및/또는 R 2는 치환 또는 비치환된 아미노산일 수 있다. 상기 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 트레오닌, 세린, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 아스긴, 글루탐산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 또는 프롤린일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한 상기 아미노산과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 99% 중 선택되는 한 개의 수치 이상의 동일성을 갖는 구조일 수 있다. 또한 상기 아미노산은 C말단에서 에스터결합을 할 수 있다. 구체적으로, C말단에서 에스터결합하는 치환기는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, C말단에서 에스터결합하는 치환기는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 산소수 1 내지 6의 탄소수 1 내지 6의 알코올기일 수 있다.
또한 화학식 1에서
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000003
는 벤젠고리에 치환되는 치환기와 치환위치, 치환개수를 특정하지 않겠다는 의미로 볼 수 있다. 예를 들어,
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000004
는 R 3가 2번, 3번, 4번, 5번 및 6번 위치 중 적어도 하나의 위치에 치환될 수 있다는 의미를 포함할 수 있다. 또한 예를 들어,
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000005
는 R 3로 일괄적으로 표시했으나 서로 다른 R 3로 표시되는 복수개의 치환기가 서로 다른 위치에 치환될 수 있다는 의미를 포함할 수 있다. 구체적으로, R 3는 서로 다른 치환기인 R 3`, R 3`` R 3```, R 3````, R 3````` 중 적어도 2개로 확장될 수 있다는 의미를 포함할 수 있으며, 각 치환기가 2번, 3번, 4번, 5번 및 6번 위치 중 적어도 2개의 위치에 치환될 수 있다.
일 구체예에 의하면,
상기 R 3는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 산소수 1 내지 6의 탄소수 1 내지 6의 알코올기일 수 있다. 구체적으로, R 3는 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 아민기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 티올기 또는 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알코올기일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 R 3는 치환 또는 비치환된 파이롤, 치환 또는 비치환된 디하이드로파이롤, 치환 또는 비치환된 파이롤리딘, 치환 또는 비치환된 피라졸, 치환 또는 비치환된 디하이드로피라졸, 치환 또는 비치환된 피라졸리딘, 치환 또는 비치환된 트리아졸, 치환 또는 비치환된 디하이드로트리아졸, 치환 또는 비치환된 트리아졸리딘, 치환 또는 비치환된 이소옥사졸, 치환 또는 비치환된 이소옥사졸리딘, 치환 또는 비치환된 디하이드로이소옥소졸, 치환 또는 비치환된 퓨란, 치환 또는 비치환된 디하이드로퓨란 및 치환 또는 비치환된 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알킬옥시기, 카보닐기, 카복실기, 아민기, 티올기 또는 알코올기 일 수 있다.
예를 들어, 상기 R 3는 치환 또는 비치환된 이소옥사졸이 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기 일 수 있다. 구체적으로, R 3는 수소, 수산화기, 할로겐기, 아민기, 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 30인 헤테로아릴기가 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기 일 수 있다.
특정 구체예에 따르면, 상기 R 3는 치환 또는 비치환된 벤질기(benzyl) 또는 벤조일기(benzoyl)일 수 있고, 벤질기 또는 벤조일기에 치환된 치환기는 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 치환된 위치는 2, 3, 4, 5 및 6번 위치에서 선택되는 적어도 하나의 위치일 수 있다.
본 개시내용에 따른 대사증후군 예방, 개선 및/또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000006
화학식 2의 R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 및 R 7은 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 화학식 3의 이중결합은 trans-form 또는 cis-form일 수 있고, 또는 E-form 또는 Z-form일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 화학식 2의 R 2는 수소 또는 수산화기일 수 있고, 예를 들면, 화학식 2의 R 2는 치환 또는 비치환된 아미노산일 수 있다. 상기 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 트레오닌, 세린, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 아스긴, 글루탐산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 또는 프롤린일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한 상기 아미노산과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 99% 중 선택되는 한 개의 수치 이상의 동일성을 갖는 구조일 수 있다. 또한 상기 아미노산은 C말단에서 에스터결합을 할 수 있다. 구체적으로, C말단에서 에스터결합하는 치환기는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 화학식 2의 R 7은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 산소수 1 내지 6의 탄소수 1 내지 6의 알코올기일 수 있다.
일 구체예에 의하면,
화학식 2의 R 3는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 산소수 1 내지 6의 탄소수 1 내지 6의 알코올기일 수 있다. 구체적으로, 화학식 2의 R 3는 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 아민기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 티올기 또는 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40인 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알코올기일 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 2의R 3는 치환 또는 비치환된 파이롤, 치환 또는 비치환된 디하이드로파이롤, 치환 또는 비치환된 파이롤리딘, 치환 또는 비치환된 피라졸, 치환 또는 비치환된 디하이드로피라졸, 치환 또는 비치환된 피라졸리딘, 치환 또는 비치환된 트리아졸, 치환 또는 비치환된 디하이드로트리아졸, 치환 또는 비치환된 트리아졸리딘, 치환 또는 비치환된 이소옥사졸, 치환 또는 비치환된 이소옥사졸리딘, 치환 또는 비치환된 디하이드로이소옥소졸, 치환 또는 비치환된 퓨란, 치환 또는 비치환된 디하이드로퓨란 및 치환 또는 비치환된 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알킬옥시기, 카보닐기, 카복실기, 아민기, 티올기 또는 알코올기 일 수 있다.
예를 들어, 화학식 2의 R 3는 치환 또는 비치환된 이소옥사졸이 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기 일 수 있다. 구체적으로, 수소, 수산화기, 할로겐기, 아민기, 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 30인 헤테로아릴기가 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기 일 수 있다.
특정 구체예에 따르면, 화학식 2의 R 3는 치환 또는 비치환된 벤질기(benzyl) 또는 벤조일기(benzoyl)일 수 있고, 벤질기 또는 벤조일기에 치환된 치환기는 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 치환된 위치는 2, 3, 4, 5 및 6번 위치에서 선택되는 적어도 하나의 위치일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 화학식 2의 R 6은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알코올기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬티올기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬아마이드기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 20의 헤테로아릴기일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 화학식 2의 R 7은 수산화기, 티올기, 아민기, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 탄소수 1 내지 6의 카복실기 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용에 따른 대사증후군 예방, 개선 및/또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
[화학식 3]
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화학식 3의 R 1, R 2, R 4, R 5, R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 화학식 2의 이중결합은 trans-form 또는 cis-form일 수 있고, 또는 E-form 또는 Z-form일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 R 1 및/또는 R 2는 치환 또는 비치환된 아미노산일 수 있다. 상기 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 트레오닌, 세린, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 아스긴, 글루탐산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 또는 프롤린일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한 상기 아미노산과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 99% 중 선택되는 한 개의 수치 이상의 동일성을 갖는 구조일 수 있다. 또한 상기 아미노산은 C말단에서 에스터결합을 할 수 있다. 구체적으로, C말단에서 에스터결합하는 치환기는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에 따르면, 화학식 3의 R 8는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 예를 들어, 상기 R 8은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 상기 R 8에 치환되는 치환기는 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖는 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 핵원자수 6 내지 10의 헤테로아릴기일 수 있고, 치환된 위치는 단수 또는 복수개일 수 있다.
일 구체예에 의하면, 화학식 3의 R 9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 산소수 1 내지 6을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알코올기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아민기, 핵원자수 5 내지 20의 헤테로아릴기 및 탄소수 6 내지 20의 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
구체적으로, R 9은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알코올기일 수 있다.
보다 구체적으로, R 9는 메틸(Me, -CH 3), 에틸(Et, -CH 2CH 3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH 2CH 2CH 3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH 3) 2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH 2CH(CH 3) 2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH 3)CH 2CH 3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH 3) 3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-펜틸(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3), 3-펜틸(-CH(CH 2CH 3) 2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH 3) 2CH 2CH 3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2), 3-메틸-1-부틸(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2), 2-메틸-1-부틸(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3), 1-헥실(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-헥실(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3),3-헥실(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2) 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH 3)C(CH 3) 3일 수 있다.
본 개시내용의 특정 구체예에 의하면,
상기 대사증후군은 예를 들어, 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,
상기 조성물은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환, 간질환[비알코올성지방간(NASH), 비알코올성지방간질환(NAFLD)], 폐질환[비소세포성 폐암(NSCLC)], 유방암 및 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
다른 구체예에 의하면,
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면, 상기 조성물은 간질환에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물일 수 있다. 구체적으로 상기 조성물은 간암, 간염, 간섬유화증, 간경변, 지방간, 황달, 간부전에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물일 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면, 상기 조성물은 담즙정체성 질환 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면, 상기 조성물은 FXR 수용체 활성용 약학적 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 대사증후군이 발병할 수 있는 개체를 대상으로 하는 약학적 조성물일 수 있다. 구체적으로 상기 개체는 동물을 의미할 수 있으며, 상기 동물은 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 원숭이 또는 고양이일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 분말, 캡슐, 정제, 수성 현탁액, n중정(n은 2, 3 또는 4), 구강붕해정, 설하정 또는 필름정 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 및 향료로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제 또는 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제 또는 보존제 등을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있고, 또한 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다.
본 개시내용에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
상기 투여는 1회당 본 개시내용의 약학적 조성물을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 본 개시내용의 목적에 따른 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 본 개시내용이 속한 분야의 통상의 기술자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
구체적으로, 유효한 양은 0.000001 mg, 0.00001 mg, 0.00005 mg, 0.0001mg, 0.0002 mg, 0.0003 mg, 0.0005 mg, 0.001 mg, 0.002 mg, 0.003 mg, 0.005 mg, 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.07 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 3000 mg, 5000 mg 및 10000 mg 으로 이루어진 군에서 선택되는 2개의 값으로 표시되는 수치범위의 양을 투여하는 것일 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 500 mg/kg 및 1000 mg/kg으로 이루어진 군에서 선택되는 두 개의 수치범위로 표시될 수 있다.
상기 투여횟수는 1 일 1회, 1 일 다회, 1주 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6회, 1달 1, 2, 3 및/또는 4회 또는 1년 1 내지 12회 투여될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 상기 약학적 조성물에 대사증후군에 대한 다른 약학적 조성물 등이 더 포함될 수 있다. 구체적으로 ‘다른 약학적 조성물 등’이라 함은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환, 간질환[비알코올성지방간(NASH), 비알코올성지방간질환(NAFLD)], 폐질환[비소세포성 폐암(NSCLC)], 유방암 및 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 약학적 조성물, 생약추출물이나 그 분획물 또는 약제일 수 있다.
다른 구체예에 의하면, ‘다른 약학적 조성물 등’이라 함은 간질환에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물일 수 있고, 구체적으로 간암, 간염, 간섬유화증, 간경변, 지방간, 황달, 간부전에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 조성물, 생약추출물이나 그 분획물 또는 약제일 수 있다.
다른 구체예에 의하면, ‘다른 약학적 조성물 등’이라 함은 FXR을 활성화시키는 조성물, 생약추출물이나 그 분획물 또는 약제일 수 있다.
구체적으로 본 개시내용의 약학적 조성물과 다른 약학적 조성물 등은 유효성분에 대한 비율로 예를 들어 1 : 약 0.001 내지 1000일 수 있고, 예를 들어 1 : 약 0.01 내지 100일 수 있고, 또는 예를 들어 1 : 약 0.1 내지 10일 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 단독으로, 혹은 다른 약학적 조성물 등과 혼합하여 사용될 수 있고, 혹은 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 기타 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
상기 당뇨병에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 조성물에는 설폰요소제, 바이구아나이드계 당뇨병 치료제, 알파-글루코시데이즈 억제제, 티아졸리딘디온계 당뇨병 치료제, 메글리티나이드계 당뇨병 치료제, DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 비만에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 조성물에는 지방흡수억제제, 식욕억제제, 대사촉진제 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 고혈압에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 조성물에는 베타-차단제, 이뇨제, 안지오텐신 전환효소 저해제(Angiotensin-converting enzyme inhibitor), 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(Angiotensin Ⅱ receptor blocker), 칼슘채널 차단제, 알파-차단제 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 고지혈증 치료제에는 스타틴제제 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 심뇌혈관 질환에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 조성물에는 항혈소판제, 와파린제제, 비-비타민K 길항제 항응고제 등이 있다.
시나믹아마이드 유도체의 합성
특정 구체예에 따르면, 상기 시나믹아마이드 유도체는 제1반응물 및 제2반응물의 반응으로 생성될
제1반응물
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 제1반응물은 쿠마릭산일 수 있다. 상기 쿠마릭산은 파라-, 메타- 및/또는 올쏘-쿠마릭산일 수 있다. 상기 쿠마릭산은 trans-form 및/또는 cis-form일 수 있으며, E-form 및/또는 Z-form일 수 있다.
제2반응물
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 제2반응물은 아미노산일 수 있다. 상기 아미노산은 아미노기와 카르복실기를 가지고 있는 유기화합물일 수 있다. 상기 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 트레오닌, 세린, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 아스긴, 글루탐산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 프롤린일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 아미노산은 카르복실기 말단에 치환기가 에스터 결합되어 있을 수 있다.
제3반응물
특정 구체예에 따르면, 제3반응물은 화학식 4 또는 화학식 5로 표시될 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000008
[화학식 5]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000009
화학식 4 및/또는 화학식 5의 R 8는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 상기 R 9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 산소수 1 내지 6을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알코올기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아민기, 핵원자수 5 내지 20의 헤테로아릴기 및 탄소수 6 내지 20의 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R 10은 치환반응이 이루어질 수 있는 이탈기일 수 있다. 예를 들어, R 10은 할로겐기, 파라톨루엔술포네이트기 또는 메탄술포네이트기일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로 상기 할로겐기로는 불소(-F), 염소(-Cl), 브롬(-Br), 요오드(-I)일 수 있다.
화학식 5의 R 11은 치환 또는 비치환된 벤질기(benzyl) 또는 벤조일기(benzoyl)일 수 있고, 벤질기 또는 벤조일기에 치환된 치환기는 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 치환된 위치는 2, 3, 4, 5 및 6번 위치에서 선택되는 적어도 하나의 위치일 수 있다.
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 시나믹아마이드 유도체를 제조하는 방법은 3단계를 포함할 수 있다.
제1단계
상기 제1반응물, 제2반응물, 반응첨가제인 트리알킬아민, 하이드록시벤조트리아졸,1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)등과 같은 펩타이드 커플링 시약들이 첨가되어 반응이 일어날 수 있다. 상기 반응은 아마이드 커플링 반응일 수 있다.
각 반응물과 반응첨가제가 첨가되는 양은 예를 들어, 약 0.01 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 50당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 30당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 20당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 2당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 1당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 2당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 1당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 50당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 30당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 2당량일 수 있다.
상기 반응매질은 반응이 이루어지는 온도에서 액상으로 존재하는 액체 반응매질인 용매일 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 상기 용매는 용매는 1,4-디옥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 벤젠 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나를 포함한 용매일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 용매는 비극성용매를 선택하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 반응물의 이온성 특징으로 높은 선택성과 높은 수율을 확보하는 원리를 이용하고 있으므로, 극성 용매는 반응물과 전하결합을 이루어 이온성 특징을 상쇄시켜 선택성과 수율에서 불리하게 작용할 수 있다.
상기 반응은 1℃, 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 8℃, 9℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 150℃, 160℃, 170℃, 180℃, 190℃, 200℃, 300℃, 400℃ 및 500℃으로 이루어진 군에서 선택되는 두 온도 사이에서 이루어질 수 있다.
상기 반응은 0.5분, 1분, 3분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 150분, 200분, 250분, 300분, 350분, 400분, 450분, 500분, 600분, 700분, 800분, 900분, 1000분 및 2000분으로 이루어진 군에서 선택되는 두 값의 사이동안 이루어질 수 있다.
제2단계
제1단계에서 생성되는 반응중간체와 제3반응물, 반응첨가제인 탄산칼륨, 테트라부틸암모늄 아이오다이드가 첨가되어 반응이 일어날 수 있다. 상기 반응은 Sn2 반응일 수 있다.
상기 첨가되는 반응물과 반응첨가제의 양은 예를 들어, 약 0.01 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 50당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 30당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 20당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 2당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 1당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 2당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 1당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 50당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 30당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 2당량일 수 있다.
상기 반응매질은 반응이 이루어지는 온도에서 액상으로 존재하는 액체 반응매질인 용매일 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 상기 용매는 용매는 1,4-디옥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 벤젠 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나를 포함한 용매일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 용매는 비극성용매를 선택하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 반응물의 이온성 특징으로 높은 선택성과 높은 수율을 확보하는 원리를 이용하고 있으므로, 극성 용매는 반응물과 전하결합을 이루어 이온성 특징을 상쇄시켜 선택성과 수율에서 불리하게 작용할 수 있다.
상기 반응은 1℃, 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 8℃, 9℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 150℃, 160℃, 170℃, 180℃, 190℃, 200℃, 300℃, 400℃ 및 500℃으로 이루어진 군에서 선택되는 두 온도 사이에서 이루어질 수 있다.
상기 반응은 0.5분, 1분, 3분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 150분, 200분, 250분, 300분, 350분, 400분, 450분, 500분, 600분, 700분, 800분, 900분, 1000분 및 2000분으로 이루어진 군에서 선택되는 두 값의 사이동안 이루어질 수 있다.
제3단계
제3단계는 선택적인 단계일 수 있다.
제2단계에서 생성된 반응중간체의 카르복실기 말단을 가수분해시킬 수 있다.
구체적으로, 제2단계에서 생성된 반응중간체에 반응첨가제인 수산화리튬과 같은 염기들을 첨가하여 가수분해시킬 수 있다.
상기 첨가되는 반응물과 반응첨가제의 양은 예를 들어, 약 0.01 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 50당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 30당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 20당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 2당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.01 내지 1당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 2당량일 수 있고, 예를 들어, 약 0.1 내지 1당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 100당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 50당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 30당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 10당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 5당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 3당량일 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 2당량일 수 있다.
상기 반응은 1℃, 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 8℃, 9℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 150℃, 160℃, 170℃, 180℃, 190℃, 200℃, 300℃, 400℃ 및 500℃으로 이루어진 군에서 선택되는 두 온도 사이에서 이루어질 수 있다.
상기 반응은 0.5분, 1분, 3분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 150분, 200분, 250분, 300분, 350분, 400분, 450분, 500분, 600분, 700분, 800분, 900분, 1000분 및 2000분으로 이루어진 군에서 선택되는 두 값의 사이동안 이루어질 수 있다.
하기 실시예를 통해 본 개시내용을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 개시내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
합성방법
파라-쿠마릴산(para-coumaric acid)와 글라이신 에틸 에스터를 건조 다이클로로메탄 용매에 녹이고 EDC, HOBt, TEA 존재하에서 EDC-mediated 아마이드 커플링 반응을 시켜, 아마이드 반응중간체를 생성하고, 이를 치환된 벤질 할라이드를 아세톤 용매에서 K 2CO 3, TBAI 존재하에서 Sn2 반응을 시켜 화합물을 생성한다. 또한 LiOH로 가수분해시켜 에스터 결합을 제거하여 화합물을 생성한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000010
이에 의하면 화학식 6 및 표 1로 표시되는 화합물이 생성된다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000011
Entry Name R R' R'' Yield
KS-001 ethyl (E)-(3-(4-hydroxyphenyl)acryloyl)glycinate H Et H 60%
KS-002 ethyl (E)-(3-(4-(benzyloxy)phenyl)acryloyl)glycinate Bn Et H 79%
KS-003 ethyl (E)-(3-(4-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate 4-OCF 3-Bn Et H 73%
KS-004 ethyl (E)-(3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethoxy)phenyl)acryloyl)glycinate 4-Ph-Bn Et H 37%
KS-005 ethyl (E)-(3-(4-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate 4-F-Bn Et H 52%
KS-006 ethyl (E)-(3-(4-((4-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate 4-NO 2-Bn Et H 46%
KS-007 ethyl (E)-(3-(4-((3-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate 3-OCF3-Bn Et H 64%
KS-008 ethyl (E)-(3-(4-((3-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate 3-NO 2-Bn Et H 52%
KS-009 ethyl (E)-(3-(4-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate 2,4,5-triflouoro-Bn Et H 81%
KS-013 (E)-(3-(4-hydroxyphenyl)acryloyl)glycine H H H 90%
KS-014 (E)-(3-(4-(benzyloxy)phenyl)acryloyl)glycine Bn H H 92%
KS-015 (E)-(3-(4-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine 4-OCF3-Bn H H 38%
KS-016 (E)-(3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethoxy)phenyl)acryloyl)glycine 4-Ph-Bn H H 96%
KS-017 (E)-(3-(4-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine 4-F-Bn H H 76%
KS-018 (E)-(3-(4-((4-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine 4-NO 2-Bn H H 78%
KS-019 (E)-(3-(4-((3-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine 3-OCF3-Bn H H 98%
KS-020 (E)-(3-(4-((3-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine 3-NO 2-Bn H H 98%
KS-021 (E)-(3-(4-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine 2,4,5-triflouoro-Bn H H 90%
파라-쿠마릴산(para-coumaric acid)와 아미노산 에스터를 건조 다이클로로메탄 용매에 녹이고 EDC, HOBt, TEA 존재하에서 EDC-mediated 아마이드 커플링 반응을 시켜, 아마이드 반응중간체를 생성한다. 이렇게 생성된 반응중간체와 치환된 이소옥사졸을 아세톤 용매에서 K 2CO 3, TBAI 존재하에서 Sn2 반응을 시켜 화합물을 생성한다. 또한 LiOH로 가수분해시켜 에스터 결합을 제거하여 화합물을 생성한다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000012
이에 의하면 화학식 6 및 표 2로 표시되는 화합물이 생성된다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2020014763-appb-img-000013
Entry Name R R' R'' Yield
KS-010 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycinate 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazol-4-methyl Et H 71%
KS-011 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycinate 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazol-4-methyl Et H 86%
KS-012 ethyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycinate 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-methyl Et H 75%
KS-022 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazol-4-methyl H H 88%
KS-023 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazol-4-methyl H H 93%
KS-024 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycine 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-methyl H H 96%
KS-025 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alaninate 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole Et Me 79%
KS-026 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alaninate 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole Et Me 74%
KS-027 ethyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alaninate 3-phenyl-5-methyl-isoxazole Et Me 62%
KS-028 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole H Me 95%
KS-029 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole H Me 77%
KS-030 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine 3-phenyl-5-methyl-isoxazole H Me 63%
KS-031 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole Et i-pr 80%
KS-032 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valinate 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole Et i-pr 78%
KS-033 ethyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valinate 3-phenyl-5-methyl-isoxazole Et i-pr 89%
KS-034 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole H i-pr 90%
KS-035 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole H i-pr 50%
KS-036 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valine 3-phenyl-5-methyl-isoxazole H i-pr 96%
KS-037 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4
-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalaninate		 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole Me Bn 73%
KS-038 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4
-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalaninate		 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole Me Bn 54%
KS-039 methyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L
-phenylalaninate		 3-phenyl-5-methyl-isoxazole Me Bn 83%
KS-040 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalanine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole H Bn 98%
KS-041 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalanine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole H Bn 72%
KS-042 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalanine 3-phenyl-5-methyl-isoxazole H Bn 83%
KS-043 methyl (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4
-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoate		 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole Me H 75%
KS-044 methyl (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4
-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoate		 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole Me H 78%
KS-045 methyl (E)-3-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4
-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoate		 3-phenyl-5-methyl-isoxazole Me H 78%
KS-046 (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoic acid 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole H H 96%
KS-047 (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoic acid 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole H H 87%
KS-048 (E)-3-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoic acid 3-phenyl-5-methyl-isoxazole H H 82%
KS-049 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4
-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alaninate		 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole Me Me 71%
KS-050 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alaninate 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole Me Me 69%
KS-051 methyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alaninate 3-phenyl-5-methyl-isoxazole Me Me 83%
KS-052 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alanine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-isoxazole H Me 96%
KS-053 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alanine 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-isoxazole H Me 97%
KS-054 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alanine 3-phenyl-5-methyl-isoxazole H Me 99%
각 유도체에 대한 분석데이터는 표 3과 같다.
KS-001
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-002
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.49 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-003
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.52 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-004
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (m, 5H), 7.47 (m, 6H), 7.36 (t, 1H), 6.99 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.10 (t, J = 4.8 Hz, 1H) 5.13 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17(d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
KS-005
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-006
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-007
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H, ), 6.10 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-008
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59, (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.17 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz , 3H).
KS-009
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-010
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.45 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
KS-011
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
KS-012
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
KS-013
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H).
KS-014
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.99 (s, 2H).
KS-015
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
KS-016
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
KS-017
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7..54 (m, 5H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.15 (s, - 2H), 4.08 (s, 2H).
KS-018
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H).
KS-019
1H NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ 8.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 (m, J = 7.6 Hz, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
KS-020
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 ( m, 3H), 7.02 ( d, J = 8.8 Hz, 2H) 6.52 ( d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).
KS-021
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (m, 4H),7.18 (m, 1H), 6.99 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 ( d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.99 (s, 2H)
KS-022
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44 (m, 3H), 7.38 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.36 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
KS-023
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44 (m, 7H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 15.7, 4.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.98 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H).
KS-024
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
KS-025
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
KS-026
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (m, 1H) 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-027
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 (m, 2H), 7.60 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-028
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.80 (s,2H), 4.25 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
KS-029
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 7.5, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.27 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
KS-030
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 5H), 7.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.28 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
KS-031
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.22 (qq, J = 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.31 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 6H).
KS-032
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 6H).
KS-033
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.72 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.23 (qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (pd, J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 6H)
KS-034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.27 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.45 (hept, J = 7.0 Hz, 1H) 2.09 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.90 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 6H).
KS-035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.84 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 6H).
KS-036
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H)
KS-037
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (m, 10H), 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz , 6H).
KS-038
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 8H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
KS-039
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 (m, 2H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.29 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 (m,1H), 4.87 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
KS-040
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.45 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
KS-041
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1, 2H), 7.49 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (m, 6H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
KS-042
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
KS-043
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 2.61 (t, 2H), 1.41 (d, J = 7.0, 6H).
KS-044
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.22 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H).
KS-045
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (m, 2H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.28 (m, Ar-H, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
KS-046
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.38 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
KS-047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
KS-048
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H).
KS-049
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
KS-050
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (m, 2H), 4.73 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-051
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.74 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
KS-052
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.46 (m, 6H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.41 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
KS-053
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.54 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
KS-054
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.68 (m, 2H), 7.47 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 2
실시예 2-1_실험세포주의 배양
HepG2 세포는 ATCC (Manassas, VA, USA)에서 구입하였고 10% fetal bovine serum (FBS, Hyclone, Logan, UT, USA), 50 units/mL penicillin (Hyclone) 과 50 μg/mL streptomycin (Hyclone) 이 함유된 Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM; Hyclone)에서 배양하였다. 모든 세포는 37 ℃ 및 5% CO2 조건하에 약 80 - 90%의 confluency 를 갖도록 배양하였다.
실시예 2-2_Farnesol X receptor(FXR) reporter gene assay
FXR 전사인자 활성도를 측정하기 위하여 48-well 세포배양 plate (SPL Life Science Co., Gyeonggido, Korea) 에 HepG2 세포 (1×105 cells/well) 를 20시간 배양한 후 Lipofectamin L3000 (Invitrogen, San Diego, CA, USA) 을 사용하여 형질도입하였다. Luciferase는 발광 (light-emitting) 반응을 촉매하는 효소로서 farnesol X receptor (FXR)에 firefly luciferase 유전자를 융합시킨 플라스미드와 thymidine kinase (TK) 에 renilla luciferase 유전자를 융합시킨 플라스미드를 형질도입에 사용하였다. FXR-firefly luciferase 플라스미드 0.5 μg, TK-renilla luciferase 플라스미드 10 ng 당 25 μL의 혈청과 항생제가 없는 Opti-MEM® (Life Technologies, Grand Island, NY), Lipofectamin L3000 0.5 μL 을 반응시켜서 세포에 24시간 반응시켰다. 그 후 0.1% 혈청이 포함된 DMEM배지에 약물을 24시간 처치하였다. 반응이 끝난 후 약물이 처리된 배양액을 버리고 lysis buffer를 0.4 ml/well 씩을 넣어 세포를 떼어낸 후 96-well white plate (SPL Life Science Co.)에 분주하여 Dual-glo Luciferase Assay System (Promega, Madison, WI, USA)을 이용하여 발광정도를 측정하였다. Firefly luciferase 활성도 (FXR 발현 정도를 보기 위함) 와 Renilla luciferase 활성도 (일정한 발현을 보여 기준치를 제공함) 를 GloMax Multi Detection System (Promega)에서 발광 정도를 측정한 후 그 상대적인 비율 (firefly luciferase activity / Renilla luciferase activity) 을 구하였다.
하기 표 4와 같이 각 화합물의 FXR 활성효과를 확인하였다.
Number Dose FXR fold induction Number Dose FXR fold induction
Con 0 1.00
GW4064 5uM 2.92 KS-026 10uM 1.26
GW4064 10uM 3.96 KS-027 10uM 1.04
CDCA 50uM 5.07 KS-028 10uM 7.44
CDCA 100uM 13.23 KS-029 10uM 1.71
KS-001 10uM 1.22 KS-030 10uM 0.82
KS-002 10uM 1.22 KS-031 10uM 4.02
KS-003 10uM 1.10 KS-032 10uM 1.89
KS-004 10uM 2.03 KS-033 10uM 0.93
KS-005 10uM 1.21 KS-034 10uM 8.91
KS-006 10uM 1.38 KS-035 10uM 1.65
KS-007 10uM 1.02 KS-036 10uM 1.24
KS-008 10uM 1.50 KS-037 10uM 7.95
KS-009 10uM 1.44 KS-038 10uM 2.21
KS-010 10uM 10.51 KS-039 10uM 1.06
KS-011 10uM 1.65 KS-040 10uM 9.00
KS-012 10uM 1.61 KS-041 10uM 3.23
KS-013 10uM 1.46 KS-042 10uM 1.41
KS-014 10uM 1.42 KS-043 10uM 10.02
KS-015 10uM 2.65 KS-044 10uM 2.21
KS-016 10uM 1.99 KS-045 10uM 1.20
KS-017 10uM 1.14 KS-046 10uM 11.37
KS-018 10uM 1.28 KS-047 10uM 3.04
KS-019 10uM 1.19 KS-048 10uM 1.13
KS-020 10uM 1.39 KS-049 10uM 9.55
KS-021 10uM 2.01 KS-050 10uM 2.00
KS-022 10uM 3.34 KS-051 10uM 1.34
KS-023 10uM 1.93 KS-052 10uM 8.12
KS-024 10uM 1.68 KS-053 10uM 1.28
KS-025 10uM 10.93 KS-054 10uM 0.9
상기 표 4에서 확인할 수 있듯이, KS-010, KS-025, KS-028, KS-034, KS-037, KS-040, KS-043, KS-046, KS-049, KS-052가 FXR 작용제로 알려진 GW4064 대비 월등한 효과를 보여 우수한 FXR 활성효과가 있음을 확인하였다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1의 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014763-appb-img-000014
    상기 R 1, R 2, R 3, R 4 및 R 5는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R 1 또는 R 2는 아미노산 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 산소수 1 내지 6의 탄소수 1 내지 6의 알코올기와 에스터 결합하고 있는 아미노산이고,
    상기 R 3는 수소, 수산화기, 할로겐기, 아민기, 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 30인 헤테로아릴기가 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 이소옥사졸이 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나가 치환된 벤질기(benzyl), 벤질옥시기 또는 벤조일기(benzoyl)인
    시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 시나믹아마이드 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020014763-appb-img-000015
    상기 R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 및 R 7은 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택됨.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R 3는 수소, 수산화기, 할로겐기, 아민기, 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 30인 헤테로아릴기가 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 이소옥사졸이 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나가 치환된 벤질기(benzyl) 또는 벤조일기(benzoyl)이고,
    상기 R 6는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
    상기 R 7은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 산소수 1 내지 6을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알코올기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아민기, 핵원자수 5 내지 20의 헤테로아릴기 및 탄소수 6 내지 20의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 R 1은 아미노산 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 에스터결합하고 있는 아미노산이고,
    상기 R 2, R 4 및 R 5는 수소이고,
    상기 R 3는 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나가 치환되거나 비치환된 페닐메틸옥시기이고,
    상기 R 6는 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 벤젠기를 포함하는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
    상기 R 7은 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아민기, 핵원자수 5 내지 20의 헤테로아릴기 및 탄소수 6 내지 20의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 시나믹아마이드 유도체는 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014763-appb-img-000016
    R 1, R 2, R 4, R 5, R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택됨.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 R 1 또는 R 2는 아미노산 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 산소수 1 내지 6의 탄소수 1 내지 6의 알코올기와 에스터 결합하고 있는 아미노산이고,
    상기 R 8는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 핵원자수 6 내지 10의 헤테로아릴기이고,
    상기 R 9은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카보닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 카복실기, 아민기, 티올기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알코올기인 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 R 1은 아미노산 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 에스터결합하고 있는 아미노산이고,
    상기 R 2, R 4 및 R 5는 수소이고,
    상기 R 8은 할로겐기(X), 니트로기(-NO 2), 페닐기(-Ph), 트리플루오로메틸기(-CF 3) 및 트리플루오로메톡시기(-OCF 3)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 가지거나 비치환된 벤젠이고,
    상기 R 9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 시나믹아마이드 유도체는 하기 표 5에서 선택되는 적어도 하나인 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
    No. Name KS-001 ethyl (E)-(3-(4-hydroxyphenyl)acryloyl)glycinate KS-002 ethyl (E)-(3-(4-(benzyloxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-003 ethyl (E)-(3-(4-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-004 ethyl (E)-(3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethoxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-005 ethyl (E)-(3-(4-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-006 ethyl (E)-(3-(4-((4-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-007 ethyl (E)-(3-(4-((3-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-008 ethyl (E)-(3-(4-((3-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-009 ethyl (E)-(3-(4-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-010 Ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-011 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-012 ethyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycinate KS-013 (E)-(3-(4-hydroxyphenyl)acryloyl)glycine KS-014 (E)-(3-(4-(benzyloxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-015 (E)-(3-(4-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-016 (E)-(3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethoxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-017 (E)-(3-(4-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-018 (E)-(3-(4-((4-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-019 (E)-(3-(4-((3-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-020 (E)-(3-(4-((3-nitrobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-021 (E)-(3-(4-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-022 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-023 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-024 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)glycine KS-025 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alaninate KS-026 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alaninate KS-027 ethyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alaninate KS-028 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine KS-029 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine KS-030 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine KS-031 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-alanine KS-032 ethyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valinate KS-033 ethyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valinate KS-034 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valine KS-035 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valine KS-036 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-valine KS-037 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4
    -yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalaninate         KS-038 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4
    -yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalaninate         KS-039 methyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L
    -phenylalaninate         KS-040 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalanine KS-041 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalanine KS-042 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-L-phenylalanine KS-043 methyl (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4
    -yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoate         KS-044 methyl (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4
    -yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoate         KS-045 methyl (E)-3-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4
    -yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoate         KS-046 (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoic acid KS-047 (E)-3-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoic acid KS-048 (E)-3-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acrylamido)propanoic acid KS-049 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4
    -yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alaninate         KS-050 methyl (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alaninate KS-051 methyl (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alaninate KS-052 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alanine KS-053 (E)-(3-(4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alanine KS-054 (E)-(3-(4-((5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)acryloyl)-D-alanine
  10. 제 1 내지 9항 중 어느 한 항의 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대사증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  11. 제 1 내지 9항 중 어느 한 항의 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환, 간질환, 폐질환, 유방암 및 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
  12. 제 1 내지 9항 중 어느 한 항의 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 간질환, 폐질환, 유방암 및 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
  13. 제 1 내지 9항 중 어느 한 항의 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 비알코올성지방간(NASH), 비알코올성지방간질환(NAFLD), 비소세포성 폐암, 간암, 간염, 간섬유화, 간경변, 황달 및 간부전으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
  14. 제 1 내지 9항 중 어느 한 항의 시나믹아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 FXR 수용체 활성용 약학적 조성물.
  15. 제 10항에 있어서,
    대사증후군에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 약학적 조성물, 생약추출물이나 그 분획물 또는 약제를 더 포함하는 조성물.
  16. 제 11항에 있어서,
    당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환, 간질환, 폐질환, 유방암 및 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선 및/또는 치료용 약학적 조성물, 생약추출물이나 그 분획물 또는 약제를 더 포함하는 조성물.
  17. 제 13항에 있어서,
    비알코올성지방간(NASH), 비알코올성지방간질환(NAFLD), 비소세포성 폐암, 간암, 간염, 간섬유화, 간경변, 황달 및 간부전으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선, 또는 치료용 조성물, 생약추출물이나 그 분획물 또는 약제를 더 포함하는 조성물.
  18. 제 10항에 있어서,
    상기 조성물은 대사증후군이 발병할 수 있는 개체를 대상으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 11항에 있어서,
    상기 조성물은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환, 간질환, 폐질환, 유방암 및 허혈 재관류 손상이 발병할 수 있는 개체를 대상으로 하는 약학적 조성물.
  20. (a) 제1반응물, 제2반응물 및 반응첨가제 Ⅰ를 액상 용매 내에 첨가하는 단계; 및
    (b) a단계에서 생선된 반응중간체, 제3반응물 및 반응첨가제 Ⅱ를 첨가하는 단계;를 포함하는 시나믹아마이드 유도체의 제조방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    (c) b단계에서 생성되는 반응중간체를 가수분해하는 단계;를 더 포함하는 시나믹아마이드 유도체의 제조방법.
  22. 제 20항 또는 21항에 있어서,
    상기 제1반응물은 쿠마릭산이고, 상기 제2반응물은 아미노산 또는 에스터 결합하고 있는 아미노산이고, 제3반응물은 화학식 4 또는 화학식 5인 시나믹아마이드 유도체의 제조방법;
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020014763-appb-img-000017
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2020014763-appb-img-000018
    상기 R 8은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
    상기 R 9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 8의 고리형알킬기, 산소수 1 내지 6을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알코올기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아민기, 핵원자수 5 내지 20의 헤테로아릴기 및 탄소수 6 내지 20의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 R 10은 할로겐기이고,
    (a) 단계의 반응첨가제는 펩타이드 커플링 시약이고,
    (b) 단계는 Sn2 반응임.
  23. 제 10항 또는 15항의 조성물을 투여하여 대사증후군을 예방, 개선 또는 치료하는 방법.
  24. 제 11항 또는 16항의 조성물을 투여하여 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화, 심뇌혈관 질환, 간질환, 폐질환, 유방암 및 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선 및/또는 치료하는 방법.
  25. 제 13항 또는 17항의 조성물을 투여하여 비알코올성지방간(NASH), 비알코올성지방간질환(NAFLD), 비소세포성 폐암, 간암, 간염, 간섬유화, 간경변, 황달 및 간부전으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 대한 예방, 개선 또는 치료하는 방법.
  26. 제 14항의 조성물을 투여하여 FXR 수용체를 활성시키는 방법.
PCT/KR2020/014763 2019-10-30 2020-10-28 Fxr 활성효과를 가지는 시나믹아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 WO2021085991A1 (ko)

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