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WO2020229761A1 - Novel cytoprotective medicaments - Google Patents

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WO2020229761A1
WO2020229761A1 PCT/FR2020/050768 FR2020050768W WO2020229761A1 WO 2020229761 A1 WO2020229761 A1 WO 2020229761A1 FR 2020050768 W FR2020050768 W FR 2020050768W WO 2020229761 A1 WO2020229761 A1 WO 2020229761A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inhibitors
diseases
organ
composition according
cmz
Prior art date
Application number
PCT/FR2020/050768
Other languages
French (fr)
Inventor
Patrick Berna
Original Assignee
Balmes Transplantation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Balmes Transplantation filed Critical Balmes Transplantation
Publication of WO2020229761A1 publication Critical patent/WO2020229761A1/en

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    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid

Definitions

  • the present invention relates to novel cytoprotective compositions intended to be used to protect an individual, particularly an individual at risk, an organ, a tissue, or even cells from the consequences of cellular dysfunctions.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their salts.
  • the invention thus has as its primary object a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or 'one of their ester salts, or a mixture of these and at least one other therapeutically active ingredient chosen from inhibitors of cyclooxygenases 1 and 2 such as for example ketorolac, ibuprofen, aspirin, indomethacin ; PIKfyve inhibitors, for example apilimod, APY0201, YM201636; long calcium antagonists; 5-HT3 receptor antagonists such as, for example, ondansetron; angiotensin receptor blockers such as, for example, losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, azilsartan, fimasartan; angiotensin
  • the invention first relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or 'one of their ester salts, or a mixture of these and at least one other therapeutically active ingredient chosen from ketorolac, ibuprofen, aspirin, indomethacin, apilimod, APY0201, YM201636 , ondansetron, losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan olmesartan, azilsartan, fimasartan, benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, thiazolidinediones, such as for
  • aminoquinolines such as chloroquine, hydroxychloroquine and hydroxychloroquine derivatives daprodustat, molidustat, roxadustat, vadadustat, desidustat, bosentan, ambrisentan, sitaxentan, macitentan, clazosentan, enrrasentan, darusentan, sparsentan, atrasentan, tezosentan, pomalidomide, apremilast, thalidomide, mTOR inhibitors, molecules that bind to TNF alpha, fingolimod, calcineurin inhibitors, antibodies that bind to cytokine receptors or cytokines , glucocorticoids such as, for example, fluticasone, cortisone, cortisone acetate, cort
  • the other therapeutically active ingredient can be chosen from fingolimod, propofol, deferoxamine, carvedilol, doxycycline, aminophylline, leflunomide, mycophenolate mofetil, sertraline, irbesartan, suramin , copanlisib, fluphenazine, breefeldin A, alpelisib, bardoxolone, idelalisib, CYT387, duvelisib, trametinib, teriflunomide, nemiralisib, IPI549, wortmannin, fludarabine, diclisib, apilimod, atorvastatin, melatonin, I ⁇ M201636, BX795, guanabenz, ibudilast, bafilomycin A, amlexanox, levetiracetam, ODN TTAGGG, artesunate, indomethacin,
  • Echinocandins are cyclohexapeptides produced naturally by fermentation, possessing a lipophilic acyl group and which can be modified in a more or less complex manner by chemical synthesis (semi-synthesis or semi-synthesis) to give derivatives which will be called semi-synthetic.
  • Echinocandins are a class of antifungal drugs that inhibit the synthesis of b-glucans in the cell wall of fungi. These b-glucans do are not present in mammalian cells, which a priori makes the use of echinocandins in mammals without risk of side effects.
  • the echinocandin family includes caspofungin, micafungin, anidulafungin, cilofungin, enfumafungin, arundifungin, echinocandin B, biafungin, IV CD101 or rezafungin, and pneumocandins, arbocandins and papulacandins.
  • Caspofungin acetate is a semi-synthetic lipopeptide synthesized from a fermentation product of Giarea lozoyensis and marketed under the brand name of Cancidas ® .
  • caspofungin The fungicidal activity of caspofungin has been demonstrated on candida. In vitro and in vivo studies demonstrate that exposure of Aspergillus to caspofungin results in lysis and death of the ends of mycelial filaments and sites where cell growth and division occur.
  • Caspofungin is used in the management of invasive aspergillosis, invasive candidiasis, and suspected fungal infections in febrile neutropenia.
  • Micafungin has shown fungicidal activity on most species of candida and significantly inhibits the active growth of Aspergillus mycelial filaments.
  • Micafungin is used in the management of candidiasis.
  • the sodium form of micafungin is marketed under the brand name Mycamine ® .
  • DB00362 has the crude formula C 58 H 73 N 7 O 17 and can be represented by the following formula III:
  • Anidulafungin is a semi-synthetic echinocandin, a lipopeptide synthesized from a fermentation product of Aspergillus nidulans.
  • Anidulafungin has shown fungicidal activity against Candida sp. and activity against active cell proliferation sites of the mycelial filaments of Aspergillus fumigatus.
  • Anidulafungin is used in the management of invasive candidiasis in adults.
  • Anidulafungin is marketed under the brand name of Ecalta ® in Europe and Eraxis ® in Russia and the USA.
  • CD101 IV or rzafungin can be represented by the following formula IV
  • CD101 or rezafungin treats systemic Candida infections. These infections include candidaemia and related cases of candidiasis, which are fungal infections associated with high death rates.
  • the compound of the echinocandin family can be any pharmaceutically acceptable compound of the echinocandin family.
  • the compound of the echinocandin family can be chosen from caspofungin, micafungin, anidulafungin, cilofungin, enfumafungin, arundifungin, echinocandin B, biafungin, CD101 IV or rezafungin , pneumocandins, arbocandins and papulacandins, or one of their semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts.
  • the compound of the echinocandin family can be chosen from caspofungin, micafungin, rezafungin and anidulafungin, even more preferably the compound of the echinocandin family can be micafungin, or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts.
  • the compound of the echinocandin family can be used alone or as a mixture with another or more other compound (s) of the echinocandin family.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their salts.
  • hypo-uricemic compounds such as xanthine oxidase inhibitors, including allopurinol and febuxostat, or probenecid, benzbromarone, urate oxidase, or a mixture thereof for use as a medicament .
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or a mixture of compounds of the echinocandin family, and at least one other therapeutically active ingredient chosen from the ingredients listed above or a mixture of these. , for use as a cytoprotective drug.
  • pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, and optionally d 'other pharmaceutically acceptable ingredients'.
  • any occurrence of “compound of the echinocandin family” should be understood as “compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts (salts of compounds or salts of semi-synthetic derivatives) or one of their esters (esters of compounds or esters of semi-synthetic derivatives) or one of their ester salts (salts of esters of compounds or salts of esters of semi-synthetic derivatives), taken alone or as a mixture with another compound of the echinocandin family ".
  • cellular degenerative processes are meant those processes which can lead to the reduction and / or disruption of cellular function, particularly the loss of one or more of the functions of the cell. These cellular degenerative processes can further lead to cell death.
  • Cells have developed adaptation mechanisms (cytoprotective mechanisms), in response to cell degenerative processes, which can maintain or restore cell functions and lead to an extension of their lifespan, thus delaying cell death.
  • cytoprotective refers to the capacity of agents, for example chemical compounds, natural or not, to protect and / or prevent and / or treat a cell against the consequences at the cellular level of degenerative processes. or pathological situations and particularly those that can lead to cell death.
  • the invention does not aim to treat the extracellular causes of pathological situations or degenerative processes that can lead to cell death, but does aim to treat the consequences at the cellular level, whether they are intracellular or membrane, said pathological situations or degenerative processes and particularly to protect the cell against said consequences.
  • the invention is not concerned with the antifungal properties of compounds of the echinocandin family.
  • the invention is also not concerned with the antiviral properties of compounds of the echinocandin family.
  • the invention is interested in the consequences at the cellular level of said pathological situations or of said degenerative processes and is particularly aimed at protecting the cell against said consequences. This may include diseases or pathological conditions related to infection with fungi and / or viruses.
  • the invention is not aimed at the eradication of the causative agent (fungus or virus) but aims at protecting the cell against the consequences at the cellular level of an infection by a fungus and / or by a virus.
  • the invention is concerned with the consequences at the cellular level of said pathological situations or of said degenerative processes, and is particularly aimed at protecting the cell against said consequences.
  • pathological situations is meant in the present text, unless otherwise indicated, for example diseases or ailments, or traumas, or exposures to various factors, particularly the triggers of cell death processes, but also events such as, for example, without being limiting, accidental occlusion, hemorrhage and / or medical procedures, particularly surgical, such as for example organ transplants.
  • preventive treatment advantageously in an individual at risk, intended to prevent, inhibit and / or suppress the appearance and / or the development of the consequences at the cellular level of pathological situations or diseases.
  • degenerative processes that can lead to cell death, particularly in an individual at risk, particularly an individual detected and recognized as at risk.
  • preventive or “prevent” it is understood to reduce the probability of developing or preventing or delaying the onset of a pathological situation or a degenerative process in an individual who does not have, but presents a risk of developing this condition. pathological situation or this degenerative process.
  • treating or “treatment” is meant according to the invention a curative and / or palliative treatment, advantageously in an individual at risk, particularly an individual detected and recognized as at risk, of a pathological situation or of a process.
  • degenerative or to reduce the severity of this pathological condition or degenerative process such as reducing the number or severity of symptoms associated with the pathological situation or the degenerative process, increasing the quality of life of the individual suffering from this pathological situation or this degenerative process, decrease the amounts of other drugs needed to treat the pathological condition or degenerative process, increase the effect of another treatment taken to treat the pathological condition or degenerative process, or prolong the life of the patient. individuals undergoing the pathological situation or degenerative process.
  • “palliative” is meant to improve the quality of life of the individual presenting a pathological situation or a degenerative process such as for example reducing the quantities of other drugs necessary to treat said disease, or even increasing the effect of another treatment. taken to treat said disease, or to prolong the life of individuals suffering from said disease.
  • An individual who presents one or more of these risk factors has a higher probability of developing a pathological situation or a degenerative process than an individual who does not present these risk factors, For example, without limitation, an individual for whom a surgery is planned can be considered an individual at risk.
  • an individual presenting the following risk factors hypertension, smoking, carotid artery stenosis, physical inactivity, diabetes mellitus, hyperlipidemia, transient ischemic attack, atrial fibrillations, coronary artery disease, heart failure, history of Myocardial infarction, left ventricular dysfunction or even mitral stenosis could be considered as an individual presenting risk factors for stroke as well as for ischemia of cerebral tissues.
  • the terms "organ”, “tissue” or “cells” refer to one or more cells, part of an organ, an entire organ, a tissue or group of tissues (limbs, etc.), of human origin or animal. All organs, tissues or cells can potentially be targeted by the invention.
  • solid organs such as the liver, the lungs, the heart, the kidneys, or the pancreas, the intestines, the stomach, the eye, the spleen, the bone marrow, the joints.
  • the brain and the nervous system the mediastinum, the retroperitoneum, the skin, the cornea, cells such as among others the cells of the organs mentioned above, stem cells, tissues such as for example the skin, the cornea, and composite vasculature (VCA).
  • solid organs and even more preferably the kidney are targeted by the invention.
  • necrosis we mainly distinguish between undergone cell death such as necrosis, and programmed cell death such as apoptosis, ferroptosis, autophagy, parthanatosis, pyroptosis and necroptosis.
  • Necrosis is a so-called “accidental” cell death that occurs during traumatic tissue damage. It is the plasma membrane of the cell that is most affected, causing a change in the homeostasis of the cell. The cells will soak up water to the point that it will cause the lysis of their plasma membrane. This cell lysis leads to the release into the surrounding medium of the cytoplasmic contents and of membrane fragments which are at the origin of inflammatory processes. This is called sterile inflammation involving innate immunity.
  • Necrosis can generally occur as a result of events such as major trauma such as an interruption or decrease in blood flow to an organ, hyperthermia (significant rise in temperature), poisoning by a product chemical, shock or physical cut, etc.
  • necrosis is that of the myocardium during a heart attack (stop of circulatory supply to the heart muscle) due to an obliteration (obstruction) of a coronary artery.
  • Necrosis like programmed cell death, can affect a cell, set of cells, tissue, set of tissues, organ, or set of organs while other parts of the neighborhood remain alive.
  • the resulting transformation is a mortification of cells, tissues or organs.
  • programmed cell deaths represent a programmed shutdown of cellular functioning following a deleterious stimulus leading to the death of the cell with a release or controlled disappearance of its constituents.
  • apoptosis The most well-known form of programmed cell death, apoptosis, is an integral part of the normal physiology of an organism. It is a physiological form of highly regulated cell death. It is necessary for the survival of multicellular organisms and plays an essential role during embryogenesis.
  • Apoptosis usually involves individual cells in a tissue or organ and causes little or no inflammation.
  • One of the characteristic morphological points of apoptosis is the significant condensation of both the nucleus and the cytoplasm, which induces a significant decrease in cell volume.
  • the nucleus then fragments, each fragment is surrounded by a double envelope.
  • Apoptotic bodies cytoplasmic and nuclear elements are then released and will be absorbed by phagocytosis by neighboring cells.
  • Apoptosis can be induced in different ways. For example, radiation, the presence of a chemical compound or a hormone are stimuli capable of inducing a cascade of apoptotic or pro-apoptotic events in the cell. Intracellular signals such as incomplete mitosis or DNA damage can also induce apoptosis.
  • Apoptosis can also occur after the action of a genotoxic or during a disease. Certain pathologies are characterized by abnormal apoptosis, leading to the loss of certain cell populations, such as for example hepatotoxicity, retinopathies, cardiotoxicity.
  • the invention is essentially aimed at pathological apoptosis.
  • necroptosis Another mechanism of programmed or regulated cell death, necroptosis, exhibits features of necrosis and apoptosis.
  • a cell dying from necroptosis has similar characteristics to a cell dying from necrosis, but the biochemical steps in this mechanism are more similar to those of apoptosis.
  • This mechanism is one of the mechanisms of cell death involved, for example, in ischemia.
  • ferroptosis is a cell death induced by an iron release promoting the generation of deleterious free radicals and not buffered by the glutathione system.
  • Parthanatosis another type of programmed cell death, is dependent on Poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP) and the apoptosis-inducing factor (Al F).
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase 1
  • Al F apoptosis-inducing factor
  • Pyroptosis is triggered in response to many stimuli, whether they are PAMP (molecular patterns associated with pathogens) or DAMP (molecular patterns associated with cellular damage). It is a rapid, caspase-1 dependent cell death characterized by rupture of the plasma membrane and the subsequent release of intracellular pro-inflammatory substances.
  • autophagy combines several pathways of lysosomal degradation of cell constituents, which are essential for cell homeostasis and which can lead to possible cell death. Deregulation of this autophagy process can become pathological.
  • apoptosis and / or pyroptosis and / or necroptosis and / or ferroptosis and / or parthanatosis and / or autophagy antiinecrotic and / or antiapoptotic and / or antipyroptotic and / or antinecroptotic and / or antiferroptotic and / or antiparthanatotics and / or anti-autophagics.
  • Trauma and the triggers of cell death processes can be of physical and / or chemical and / or biological origin.
  • the chemical origins include, for example, variations in pH, poisoning by poisons, waste, environmental toxins, natural or not, free radicals, reactive oxygen.
  • biological origins we include, for example, asphyxia, hypoxia or oxygen deprivation, nutrient deprivation, growth factor deprivation, poisoning by free radicals or reactive oxygen produced in situ, toxicity by heme, toxins of biological origin, natural or not, massive discharges of cytokines or ischemia-reperfusion.
  • Surgical procedures that can lead to a process of cell death can be, for example, procedures requiring a transient stopping of the blood circulation leading to ischemia or hypoperfusion, local or general (tourniquet, clamp ...), such as for example during a surgical intervention , particularly angioplastic, for example on the heart or on the organs or on the main or peripheral vessels, or even cardiac surgeries during which it is sometimes necessary to bypass (“bypass") the cardiopulmonary system, or even to stop the heart , thoracic or vascular surgeries, as well as any surgery which requires voluntary occlusion of an organ, or part of an artery or even a reduction in blood flow through the organ, and cell transplants, tissues or organs.
  • angioplastic for example on the heart or on the organs or on the main or peripheral vessels, or even cardiac surgeries during which it is sometimes necessary to bypass (“bypass") the cardiopulmonary system, or even to stop the heart , thoracic or vascular surgeries, as well as any surgery which requires voluntary occlusion of an organ, or part of an artery or
  • circulatory diseases such as for example atherosclerosis, arterial sclerosis, peripheral vascular diseases, peripheral vascular accidents, in particular cerebral, pulmonary or intestinal, aneurysms, chronic venous insufficiency, or even varicose veins;
  • kidney diseases such as, for example, acute renal disorders, acute kidney injury, renal ischemia, glomerulonephritis, acute or chronic interstitial nephropathies, nephroangiosclerosis, diabetic kidney, acute or chronic renal failure, or again the side effects of dialysis; kidney fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, transition disease between acute renal failure and chronic renal failure, resolution of renal inflammation, proteinuria, glomerulopathies, diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy, IgA nephropathy, segmental and focal glomerulosclerosis, nephrolithiasis, iatrogenic or toxic nephropathies, membranous nephropathies, hydronephrosis, Alport syndrome, pyelonephritis, renal failure, nephrotic syndrome, nephrosclerosis hypertensive, diabetic glomerulosclerosis, amyloid nephropathy, renal vein thro
  • cardiovascular diseases such as for example cardiac and / or vascular ischemia, myocardial infarction, ischemic heart disease, chronic or acute heart failure, cardiac dysrhythmia, atrial fibrillation, ventricular fibrillation, paroxysmal tachycardia, hypertrophic cardiomyopathy, anoxia, hypoxia, side effects due to therapies with medicinal agents and in particular anticancer agents;
  • neurological diseases such as for example cerebrovascular accident, transient ischemic attack, prenatal cerebral hypoxia, cerebral hypoxia of adults or children and neurodegenerative diseases such as for example the disease of Alzheimer's, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis or even infantile spinal muscular atrophy;
  • muscular diseases such as for example muscular dystrophy, such as for example muscular dystrophy of Duchenne, myotonic dystrophies, myopathies, rhabdomyolysis, myasthenia; organ specific or systemic inflammatory or autoimmune diseases, such as, for example, rheumatoid arthritis, chronic inflammatory bowel disease, psoriasis, angiitis, bronchial asthma, lung disease chronic obstructive and eosinophilic sinusitis or systemic lupus;
  • organ specific or systemic inflammatory or autoimmune diseases such as, for example, rheumatoid arthritis, chronic inflammatory bowel disease, psoriasis, angiitis, bronchial asthma, lung disease chronic obstructive and eosinophilic sinusitis or systemic lupus;
  • osteoporosis diseases of the bones, joints, connective tissue and cartilage
  • osteomyelitis arthritis including for example osteoarthritis and psoriatic arthritis, avascular necrosis, progressive ossifying fibrodysplasia, rickets, Cushing's syndrome
  • avascular necrosis progressive ossifying fibrodysplasia
  • rickets Cushing's syndrome
  • skin diseases such as, for example, dermatitis, eczema, psoriasis, aging, or even alterations in wound healing;
  • hematological and vascular diseases such as, for example, anemia, vascular amyloidosis, haemorrhages, sickle cell disease, red blood cell fragmentation syndrome, neutropenia, leukopenia, aplastic anemia, pancytopenia, thrombocytopenia, or hemophilia;
  • lung diseases such as, for example, pneumonia, asthma, chronic obstructive lung diseases such as, for example, chronic bronchitis and emphysema;
  • liver diseases such as for example hepatitis of viral origin or having as causative agent other infectious agents, alcoholic hepatitis, autoimmune hepatitis, fulminant hepatitis, hepatic fibrosis, cirrhosis, alcoholic hepatic disease ( ALD), liver disease due to toxins or drugs; steatosis such as for example non-alcoholic fatty liver disease (NASH), or accompanying exogenous intoxication with alcohol, drugs, or hepatic ischemia;
  • ALD alcoholic hepatic disease
  • ALD alcoholic hepatic disease
  • ALD alcoholic hepatic disease
  • steatosis such as for example non-alcoholic fatty liver disease (NASH), or accompanying exogenous intoxication with alcohol, drugs, or hepatic ischemia;
  • NASH non-alcoholic fatty liver disease
  • metabolic diseases such as, for example, diabetes mellitus or insipidus, glucose intolerance syndrome, obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, thyroiditis, abetalipoproteinemia, galactosemia, gout , glycogen disease, Wilson disease, or Weber-Christian disease;
  • pancreatic diseases such as, for example, acute or chronic pancreatitis; severe poisoning by chemical or infectious agents, toxins or drugs such as, for example, septic shock and its consequences, septicemia, or iatrogenic diseases;
  • disorders associated with aging such as for example the syndrome of accelerated aging
  • dental disorders such as for example those resulting in the degradation of tissues such as for example periodontitis;
  • ophthalmic diseases or disorders such as, for example, diabetic retinopathies, glaucoma, ptosis, optic atrophy, chronic progressive external ophthalmoplegia, macular degeneration, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal holes or tears, retinal detachment, retinal ischemia, acute retinopathies associated with trauma, inflammatory degenerations, post-surgical complications, drug-induced retinopathies, or even cataracts;
  • disorders of the auditory pathways such as, for example, otosclerosis and deafness induced by antibiotics;
  • mitochondria pathologies diseases associated with mitochondria (mitochondrial pathologies), such as, for example, Friedrich's ataxia or even congenital muscular dystrophy with structural mitochondrial anomaly.
  • transplantation of organs, tissues or cells can lead to a process of cell death, affecting all or only part of the cells, whether at the level of the organ donor, the organ recipient, the organ, tissue or cells to be transplanted, before, during (removal, transport, conservation, storage at different temperatures and in a static or dynamic manner and / or at its reimplantation) or after the transplantation.
  • Pharmacologically active compositions are still being sought at the present time for combating, in an individual, particularly an individual at risk, against the cell death processes that may appear in the pathological situations or degenerative processes mentioned above.
  • the present invention responds to this demand for novel cytoprotective pharmaceutical compositions.
  • a pharmaceutical composition according to the invention is endowed with remarkable cytoprotective properties which allow organs, tissues and cells to resist very varied stresses and in particular metabolic biochemical stresses, physicochemical stresses and also stress of intoxication.
  • a subject of the invention is also a composition comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, as cytoprotective drug.
  • the other therapeutically active ingredient may be any pharmaceutically acceptable compound as defined above, for example in the form of a pharmaceutically acceptable salt or complex.
  • the other therapeutically active ingredient may have one or more asymmetric carbon atoms, so it may exist as enantiomers or diastereomers. These enantiomers, diastereomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the other therapeutically active ingredient can also exist as hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates also form part of the invention.
  • the other therapeutically active compound can be chosen from any natural, synthetic or semi-synthetic derivative of the compounds listed above, or one of their semi-synthetic derivatives or one of their salts (salts of the compounds or salts of synthetic or semi-synthetic derivatives) or one of their esters (esters of compounds or esters of synthetic or semi-synthetic derivatives) or one of their ester salts (salts of esters of compounds or salts of esters of synthetic or semi-synthetic derivatives) "or a mixture thereof.
  • the other therapeutically active ingredient as defined above can be used alone or as a mixture with another or more other therapeutically active ingredient (s) as defined above.
  • said compound of the echinocandin family as defined above, and said other therapeutically active ingredient as defined previously, can be used simultaneously or separately or successively in time.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, intended to be used as a cytoprotective drug, it being understood that the present invention excludes any use of said compound of the echinocandin family or of said composition as an antifungal agent or as an antiviral agent.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition according to the invention intended to be used as a medicament for the prevention and / or for the protection and / or the treatment of the consequences at the cellular level of pathological situations. or degenerative processes which may result in cell death, it being understood that said compound of the echinocandin family or said composition is not intended for use as an antifungal agent or as an antiviral agent.
  • Any pharmaceutical composition according to the invention can be used, for prevention, advantageously in individuals at risk, and / or for the protection and / or for the treatment of human beings and / or animals, particularly mammals, preferably of 'To be human.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be used in an organ, tissue or cell donor, living or in a state of clinical death, in an organ, tissue or cell recipient, before, during or after transplantation, and / or more specifically on an organ, tissue or cells, which the organ, tissue or cells are in situ, for example in the case of a medical procedure or surgery or during a pathology, but also an organ, a tissue or cells ex vivo, for example during certain specific surgeries which may require extracting an organ, a tissue or cells from the body temporarily, in particular to modify them or purify, or also during the transport and storage of an organ, a tissue or cells, during transplantation or even during reperfusion of the organ, tissue or cells after its (their) reimplantation.
  • the salts can be prepared by treating the compounds with a suitable base or acid according to a conventional method.
  • the salts can be, for example, salts formed with inorganic bases, such as, for example, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts; salts formed with organic bases such as, for example, triethylamine salts, diisopropylethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc. .
  • inorganic bases such as, for example, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts
  • salts formed with organic bases such as, for example, triethylamine salts, diisopropylethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine
  • the salts can be, for example, salts formed with pharmaceutically acceptable acids, such as for example inorganic acids or organic or sulphonic carboxylic acids, such as for example hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, benzoic, maleic or fumaric acids, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulphonic such as methanesulphonic or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzenesulphonic or paratoluenesulphonic acids, or carboxylic acids, such as formic, acetic or propionic acids.
  • the salts can also be salts formed with amino acids (for example salts formed with arginine, aspartic acid, glutamic acid etc.).
  • cytoprotective properties demonstrated by the applicant of a composition according to the invention justify its use as a cytoprotective drug, that is to say intended to protect, prevent and / or treat a cell against the consequences at the cellular level of situations.
  • pathological or degenerative processes and particularly those which may lead to cell death particularly pathological necrosis and / or apoptosis and / or pyroptosis and / or necroptosis and / or ferroptosis and / or parthanatosis and / or autophagy (antinecrotic and / or antiapoptotic and / or antipyroptotic and / or antinecroptotic and / or antiferroptotic and / or antiparthanatotic and / or antiautophagic drugs) and / or diseases or conditions such as for example circulatory diseases, kidney diseases, diseases cardiovascular, neurological disease, muscle disease, organ specific inflammatory or autoimmune disease nes or systemic, diseases of the bones, joints, connective tissue and cartilage, ischemic diseases
  • the subject of the invention is particularly a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment of atherosclerosis, arterial sclerosis, peripheral vascular diseases, peripheral vascular accidents, in particular cerebral, pulmonary or intestinal, aneurysms, chronic venous insufficiency, or varicose veins; acute renal disorders, acute kidney injury, renal ischemia, glomerulonephritis, acute or chronic interstitial nephropathies, nephroangiosclerosis, diabetic kidney, acute or chronic renal failure, or even side effects dialysis; kidney fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, transition disease between acute renal failure and chronic renal failure, resolution of renal inflammation, proteinuria, glomerulopathies, diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy, IgA nephropathy, segmental and focal glomerulosclerosis, nephrolithiasis, iatrogenic or toxic nephropathies, membranous nephropathies
  • composition according to the invention can be used, for example, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of brain, intestinal, pulmonary, pancreatic, stomach, muscle, dermal, cardiac (cardioprotective drug), hepatic cells. (hepatoprotective drug), and / or renal (nephroprotective drug), preferably for the protection of renal cells (nephroprotective drug), very preferably endothelial, podocyte and / or renal epithelial cells, even more preferably renal epithelial cells.
  • the composition according to the invention can be used, for example, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of the endothelial and / or epithelial cells of all the organs of the human body, such as for example the solid organs, such as that the liver, the lungs, the heart, the kidney, or the pancreas, the intestines, the stomach, the eye, the spleen, the bone marrow, the joints, the brain and the nervous system, the mediastinum, the retroperitoneum, the skin, the cornea, preferably the heart, the brain, the lung, the kidney, the intestine and the liver.
  • the solid organs such as that the liver, the lungs, the heart, the kidney, or the pancreas, the intestines, the stomach, the eye, the spleen, the bone marrow, the joints, the brain and the nervous system, the mediastinum, the retroperitoneum, the skin, the cornea, preferably the heart, the brain, the lung, the kidney, the
  • composition according to the invention can be used for example for the prevention and / or the protection and / or the treatment of endothelial cells, particularly the endothelial cells which line the arteries, arterioles, veins, venules, lymphatic vessels, and / or or the heart chambers.
  • a subject of the present invention is also a pharmaceutical composition according to the invention, as a cytoprotective drug, particularly in the prevention and / or the protection and / or the treatment of cell death in an organ donor and / or in an organ donor.
  • organ and / or organ transplant and / or to prevent acute transplant rejection and / or to increase the long-term survival of an organ, and / or to limit the primary non-function of a organ and / or to limit a deferred resumption of function of a transplanted organ and / or to improve the functional resumption of a transplant organ, preferably to the treatment or prevention of cell death of a transplant organ.
  • the phenomenon of ischemia can correspond to the decrease in the blood supply to an organ, linked for example without limitation to thrombosis, an atheromatous plaque, compression of an artery for example by crushing a limb , by a tourniquet, a hematoma, a tumor, or an effusion of liquid, a voluntary stop of the blood flow particularly during operations requiring it, a hemorrhage or hypoperfusion preventing certain tissues from being correctly nourished, etc.
  • This decrease can lead to a decrease in the oxygenation of the tissues and cells of the organ, below its needs (hypoxia) and the disruption, or even the stop, of its function.
  • Ischemia can be reversible or irreversible, which can then lead to infarction of the organ, that is to say to the death of part or all of it or of the tissues or cells that make it up. .
  • ischemias or hypoperfusions can affect all organs, especially the kidneys, liver, heart, lungs, intestines, brain or a limb, among others.
  • Damage at the cellular level can be such that it can lead to dramatic consequences that can go as far as jeopardizing the survival of the individual.
  • the phenomenon of reperfusion appears when the blood circulation reaching an organ is restored following a period of ischemia. It is well established that during reperfusion, the organ again suffers tissue or cellular damage, which can limit its resumption of function. Here again, damage at the cellular or tissue level can be such that it can lead to serious consequences which can go as far as jeopardizing the survival of the individual.
  • the phenomenon of ischemia-reperfusion which will associate damage linked to both ischemia and reperfusion, is a complex problem that can involve several types of cell death and cascades of molecular reactions.
  • composition according to the invention makes it possible to increase the survival of human or animal cells which have undergone metabolic biochemical stress of oxygen and nutrient deprivation mimicking ischemia reperfusion.
  • the invention relates to the treatment or prevention or protection of a cell against the consequences at the cellular level of pathological situations or degenerative processes when these are associated with ischemia-reperfusion, particularly those. which lead to cell death.
  • ischemia-reperfusion By “associated with ischemia-reperfusion” it is understood according to the invention that the pathological situation and / or the degenerative process and / or the process of cell death is at least in part due to a phenomenon of ischemia-reperfusion, whether it is a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, intended to be used as a medicament in the prevention and / or protection and / or treatment of a cell against the consequences at the cellular level of pathological situations or degenerative processes, particularly those leading to cell death, associated or linked to ischemia-reperfusion conditions, whether it is a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or ischemia-reperfusion phenomenon.
  • Another subject of the invention relates to a pharmaceutical composition according to the invention, intended for use as a medicament for the prevention and / or the protection and / or the treatment of an organ, a tissue or a cell, against lesions of 'ischemia-reperfusion which can occur during a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, intended for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of pathologies resulting from hypoxic and / or ischemic conditions.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may be intended for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of heart failure due to an infarction, the neurological sequelae due to an infarction. stroke or trauma, tissue damage affecting the liver, intestine, heart, lung or kidney following their transplant or transplant or surgery, or the consequences of surgical procedures.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may be intended for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of renal failure due either to a phenomenon of actual ischemia, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
  • the compound of the echinocandin family as defined above can be advantageously used in the pharmaceutical composition in physiologically effective amounts.
  • the other therapeutically active ingredient as defined above can be advantageously used in the pharmaceutical composition in physiologically effective amounts.
  • said pharmaceutical composition according to the invention can be formulated for the digestive or parenteral route.
  • the compound of the echinocandin family may be present in an amount of from 0.00001 to 99.99999%, preferably from 1 to 99% and even more preferably from 10 to 90% by weight. total composition.
  • the other therapeutically active ingredient may be present in an amount of from 0.00001 to 99.99999%, preferably from 1 to 99% and even more preferably from 10 to 90% of the total weight. of the composition.
  • composition according to the invention can be in different forms such as, for example, a single composition comprising at least one compound of the echinocandin family as described above and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, but also in the form of two or more compositions each comprising at least the compound of the echinocandin family as described above, and / or at least the other therapeutically active ingredient as defined above.
  • the composition will be understood as a single composition comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above.
  • the compound of the echinocandin family as defined above, and / or the other therapeutically active ingredient as defined above, of the composition can be combined in a common galenic form.
  • the compound of the echinocandin family and the other therapeutically active ingredient as defined above, of the composition can be presented independently in identical or different dosage forms.
  • the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above of the composition are combined in a common galenic form, they can be administered simultaneously, that is to say at the same time, and according to the same route of administration.
  • the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above of the composition are independently in identical or different dosage forms, they can be administered either simultaneously, or successively, or separately, according to identical or different routes of administration.
  • all of the compounds of the composition are administered over an interval of at most about one hour, preferably at most about 10 minutes, more preferably at most about one minute.
  • composition according to the invention comprises more than two therapeutically active compounds
  • certain compounds can be administered simultaneously, certain compounds can be administered successively, and / or certain compounds can be administered separately.
  • the compound of the echinocandin family and / or the other therapeutically active ingredient as defined above can be used as a mixture with one or more acceptable excipients or inert vehicles, that is to say pharmaceutically inactive and non-toxic. the purpose of which may be to impart a particular consistency, or other physical or taste characteristics specific to the finished product, avoiding any chemical interaction with therapeutically active compounds. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions according to the invention may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, sweeteners, flavorings, anti-caking agents, lubricants, disintegrants, adsorbents, etc.
  • Agents or vehicles which can be used in formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, cyclodextrins, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils. or animals, etc.
  • vegetable oils are used.
  • compositions according to the invention can be formulated in the form of a suspension or of a ready-to-use or extemporaneous injection solution, of gels, oils, tablets, suppositories, powders, hard capsules, capsules, aggregates, suspension, emulsions, polymers, nanoparticles. , microspheres, rectal capsules, enemas, pastes, ointments, creams, plasters, potions, implants, sprays, aerosols, etc., optionally by means of galenical forms or devices ensuring prolonged and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compound of the echinocandin family and / or the other therapeutically active ingredient and / or the pharmaceutical composition according to the invention can be formulated in the form of a powder to be reconstituted for intravenous injection or for oral administration.
  • the administration can be carried out by any method known to those skilled in the art, preferably orally or parenterally, for example by injection, intraperitoneal, intracerebral, intrathecal, intravenous, intraarterial or intravenous. - muscular. Oral or intravenous administration is preferred. For long term treatment, the preferred route of administration will be sublingual, oral, intravenous or transcutaneous.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can generally be packaged in the form of powders, solutions or liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the quantity injected, or in general the quantity to be administered, can be adapted by a person skilled in the art depending on the individual, the pathology, the mode of administration, etc. It is understood that administrations repeated can be carried out, optionally in combination with other active ingredients and / or any pharmaceutically acceptable vehicle (buffers, saline, isotonic solutions, in the presence of stabilizing agents, etc.).
  • the compound of the echinocandin family and / or the other therapeutically active ingredient and / or the pharmaceutical composition according to the invention can be formulated in the form of a powder to be reconstituted for intravenous injection or for oral administration.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be administered before, during or after the onset of the process which can lead to cell death, for example before a surgical procedure such as angioplasty, or when an individual is at risk. to be the victim of an ischemic event such as cardiac or cardiovascular ischemia, for example, or during an operation requiring the bypass of the heart.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be administered after the onset of the process which can lead to cell death, such as, for example, after a heart attack, etc.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be administered before the ischemia. , and / or during ischemia, and / or after ischemia and / or before reperfusion and / or during reperfusion and / or after reperfusion.
  • the bringing into contact of an organ, whether the organ is in situ or ex vivo, with the composition according to the invention can be carried out by any known means, for example by bringing into direct contact on the organ by spraying, infusion, immersion, soaking, flush ...
  • the daily dose of the compounds of the composition according to the invention will be the minimum dose to obtain the desired therapeutic effect.
  • the daily dose of the compound of the family of echinocandins described above may generally be between 0.01 and 150 mg per kilogram per day for humans, preferably between 0.1 and 50 mg per kilogram per day for man, very preferably between 0.25 and 30 mg per kilo per day for man, very very preferably between 0.5 and 10 mg per kilo per day for man, and even more preferably from 1 to 5 mg per kilo per day for humans.
  • the daily amount of said compounds can be administered in one, two, three, four, five, six or more, taken per day or in multiple sub-amounts administered at appropriate intervals during the day.
  • the administration can also be more spaced, for example between one and twenty times a month, between two and ten times a month, or again approximately once a week, or even once or more times a week.
  • the amount chosen may depend on a number of factors, in particular on the route of administration, the duration of administration, the time of administration, the rate of elimination of the compound, of the different product (s) used in combination with the compound or composition, the age, weight and physical condition of the individual, as well as his medical history, the nature of his pathological situation or the degenerative process he faces, and any other information known to medicine.
  • the prescription of the attending physician may begin at amounts lower than those generally used, then these amounts may be gradually increased in order to better control the appearance of any side effects.
  • composition according to the invention can be administered for several years, potentially until the end of life, or even during a period ranging from 1 day to several months or years, preferably from one day to 5 weeks, preferably during a period ranging from from 1 day to 1 week, even more preferably during a period ranging from 1 day to 3 days.
  • composition according to the invention can be administered in a single dose.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may be administered in a single dose optionally followed by one, two, three, four, five or six other doses.
  • the administration of this intake may take place for example between 12 hours before and 72 hours after a situation justifying its administration, preferably between 6 hours before and 48 hours after, even more preferably between 2 hours before and 24 hours later.
  • the administration of this intake can take place between 1 hour 30 minutes and 30 minutes before a situation justifying its administration, for example before an ischemic injury.
  • each of the optional intakes of the composition according to the invention can be administered between 6 hours and 14 days after the first intake.
  • the dose of a compound of the echinocandin family may be the minimum dose to obtain the desired therapeutic effect.
  • the dose of the compounds of the echinocandin family may be between 0.01 and 150 mg per kilogram per dose for humans for the first dose, preferably between 0.1 and 50 mg per dose.
  • kilo per intake for humans even more preferably between 0.2 and 40 mg per kilo per intake for humans, very preferably between 0.25 and 30 mg per kilo per intake for humans, even more preferably between 0 , 5 and 10 mg per kilo per dose for humans.
  • the compound of the echinocandin family or the composition according to the invention administered during each of the optional intakes may be in a dose of between 1% and 95% of the dose corresponding to the first. taken, preferably between 25 and 90%, even more preferably between 30 and 70%.
  • a subject of the present invention is also a method of treating the diseases listed above in a patient in need thereof, which may comprise the administration of a therapeutically effective amount of a composition according to the invention to a human being or an animal in need thereof. need.
  • a subject of the present invention is also a process for preparing a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that the compounds of the composition according to the invention are mixed, according to methods known per se, with acceptable excipients, in particular pharmaceutically acceptable.
  • a subject of the invention is also the use of a composition according to the invention, for the preparation of an organ preservation solution.
  • the invention also relates to a composition according to the invention, for use in the preparation of an organ preservation solution.
  • Such an organ preservation solution comprising at least one compound of the echinocandin family and at least one other therapeutically active ingredient as defined above can be prepared for example from any existing organ preservation solution such as for example any solution for infusion, for storage, for transport and / or for rinsing an organ to which the composition according to the invention may be added.
  • Such solutions can be, for example, a Belzer UW ® cold storage solution, Custodiol ® , Celsior ® , IGLI ® , a Scot 15 ® storage solution, Viaspan ® , RENOGRAF ® , or a mixture of these.
  • a subject of the invention is also a solution which may comprise at least one pharmaceutical composition according to the invention, intended for organ preservation (preservation solution).
  • a preservation solution according to the invention can be used, for example, to perfuse in situ an organ before removal from a donor, and possibly to cool it, and / or to rinse and / or store and / or transport an organ after removal, for example. statically, or by infusing it for example in an infusion machine, whether with or without oxygen supply, and at different temperatures which may range from hypothermia to normothermia.
  • said preservation solution may contain at least one composition according to the invention in an amount sufficient to prevent / attenuate / limit lesions due to processes which can lead to cell death, particularly lesions due to ischemia. -reperfusion.
  • the compound of the echinocandins family may be present in the preservation solution at a concentration of 0.1 to 150 mg / L, preferably from 1 to 50 mg / L and even more preferably from 10 to 40 mg / L of preservation solution.
  • the organ preservation solution according to the invention can be used to perfuse and / or store and / or transport and / or rinse an organ such as for example the liver, the lung, the heart, the kidney, or else. the pancreas, preferably the kidney.
  • composition according to the invention can be added to an organ preservation solution for a few hours, a few minutes before using the solution to infuse and / or store and / or transport and / or rinse the organ.
  • composition according to the invention can be added while the organ may already be present in the preservation solution.
  • said composition according to the invention can be added to the preservation solution at any time during hot ischemia, during cold ischemia, or during reperfusion.
  • the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above of the composition are combined in a common galenic form, they can be added simultaneously to the preservation solution.
  • the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above, of composition are independently in identical or different dosage forms, they can be added to the preservation solution either simultaneously or successively.
  • Another subject of the invention relates to a process for preparing extemporaneously an organ preservation solution comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, which comprises a step of mixing at least one organ preservation solution with at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above.
  • the mixture when used for the preparation of a solution for preserving a transplant organ, the mixture can be formulated so as to be compatible with such use.
  • the present invention also relates to a method for the prevention and / or protection and / or treatment of an organ, a tissue or a cell against ischemia-reperfusion lesions which may occur during a phenomenon of ischemia proper. , hot or cold, and / or of a reperfusion phenomenon itself, and / or of an ischemia-reperfusion phenomenon, which comprises bringing said organ, tissue or cell into contact with at least one composition according to the invention or at least one organ preservation solution according to the invention.
  • Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention or of a preservation solution according to the invention, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of an organ, a tissue or cell against ischemia-reperfusion lesions which may occur during a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia- reperfusion.
  • Another object of the invention relates to the use of a composition or a preservation solution according to the invention, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of an organ, a tissue or a cell. , against lesions that may occur during ischemia-reperfusion phenomena.
  • the present invention is also aimed at a pharmaceutical composition according to the invention, intended to be used as a medicament in the prevention and / or protection and / or treatment of a cell against the consequences at the cellular level of discharges.
  • massive cytokines cytokine shock
  • infectious origin such as sepsis, septic shock, syndromes systemic inflammatory response, acute respiratory distress syndromes, or of non-infectious origin, such as for example graft versus host disease, severe pancreatitis, multiple trauma, extensive burns, or drug (iatrogenic) causes and similar, such as drug hypersensitivity syndrome with eosinophilia, Stevens-Johnson syndrome, Lyell syndrome.
  • an object of the invention can relate to a pharmaceutical composition which can contain a combination of therapeutically active compounds which can be co-administered separately, the invention also relates to a kit comprising at least one compound of the echinocandin family such as as defined above and at least one other therapeutically active ingredient as defined above.
  • the kit according to the invention may comprise a container for receiving a compound of the echinocandins family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, separated, or each compartment may comprise one or more quantities comprising the compound of the echinocandin family as defined above, or the other therapeutically active ingredient as defined above.
  • the kit can include separate compartments, each of the compartments can include one or more amounts of compound of the echinocandin family as defined above, and one or more amounts of the other therapeutically active ingredient as defined above.
  • the kit may include instructions for use.
  • the kit is particularly advantageous, for example, when the separate components are administered in different amounts, by different routes (oral, parenteral), at different intervals, or when the patient or healthcare professional needs to measure a desired amount of each of the components.
  • the kit can also be advantageous for example when the separate components are added successively or simultaneously to an organ preservation solution.
  • compositions according to the invention comprising an echinocandin compound combined with another compound
  • the Applicant has studied their activities on various primary human and animal cell types in in vitro models in which the cells are placed in different stress conditions.
  • the compounds and compositions were tested on human renal glomerular endothelial cells (HRGEC, Human Renal Glomerular Endothelial Cells Innoprot P10665), on human renal proximal tubular epithelial cells (HRPTEpiC, Human Rénal Proximal Tubular Epithelial Cells, Innoprot P10662) and on endothelial cells primary renal glomerular cells from rats (Rat Primary Kidney Glomerular Endothelial Cells, Caltag, RN-6014G).
  • HRGEC Human Renal Glomerular Endothelial Cells Innoprot P10665
  • HRPTEpiC Human Rénal Proximal Tubular Epithelial Cells, Innoprot P10662
  • endothelial cells primary renal glomerular cells from rats (Rat Primary Kidney Glomerular Endothelial Cells, Caltag, RN-6014G).
  • metabolic biochemical stress oxygen and glucose deprivation
  • physicochemical stress hyperosmolarity
  • biological stress due to the toxicity of the presence of hemin.
  • the cells were plated on previously prepared vials / plates and coated with fibronectin (2 pg / cm 2 ) for HRGECs, poly-l-lysine (2 pg / cm 2 ) or collagen for them.
  • HRPTEpiC, and gelatin for rat endothelial cells were plated on previously prepared vials / plates and coated with fibronectin (2 pg / cm 2 ) for HRGECs, poly-l-lysine (2 pg / cm 2 ) or collagen for them.
  • HRPTEpiC and gelatin for rat endothelial cells.
  • the vials / plates were incubated at room temperature for approximately 2 hours, then the fibronectin, poly-l-lysine and gelatin were removed and replaced with cECM cell culture medium for HRGECs and rat endothelial cells, and EpiCMc for HRPTEpiC (30ml in F175 and 100ml / well in 96-well plate) and placed at 37 ° C at 5% CO2 for 16 hours. Subsequently, the medium is replaced to remove the DMSO residue.
  • the vials / plates are then incubated for 4-7 days, the time necessary for the cells to reach their confluence.
  • the medium is then removed and a mixture of Trypsin / EDTA is added to the cells (incubation at 37 ° C, 5% CO 2 for 5 min) which are thus detached from the walls.
  • 14 mL of ECMc culture medium (for HRGECs and rat endothelial cells) and EpiCMc (for HRPTEpiC) are added for inhibit the activity of trypsin and the cells are transferred to a 50 ml conical tube.
  • the cells are resuspended in 500 ml of low glucose DMEMc medium, and the number of cells is determined using a Bürker chamber. .
  • the cells are then resuspended at the desired concentration and spread on 96-well plates coated with fibronectin for the HRGECs (15,000 cells / well in 100 mL, finally 200 ⁇ l) of collagen for the HRPTEpiC (15,000 cells / wells in 200 mL) and gelatin for the rat endothelial cells (2000 cells / well in 100 mL, finally 200 mL).
  • the cells are cultured for 6 to 8 days.
  • DMEM no glucose + 1% PS +/- FBS or Ringer
  • the plates are placed under hypoxia at 37 ° C and 0.2% 02 and 5.1%
  • the culture medium is changed and replaced by a richer medium, DMEM (DUTSCHER) at 1 g / L of glucose and 2% of FBS (SCIENCELL) and 1% of penicillin-streptomycin (DUTSCHER). These media will have been pre-equilibrated at 37 ° C beforehand. The cells are then returned to culture at 37 ° C. under 20% 02 and 5% C02 for 22h to 48h.
  • DMEM DUTSCHER
  • FBS FBS
  • DUTSCHER penicillin-streptomycin
  • calcein AM can easily cross the cell membrane of viable cells.
  • the AM ester groups mask the part of the molecule which chelates calcium.
  • This cell viability test is done in two steps. After 22 h to 48 h of reoxygenation, 12 ml of calcein AM previously diluted in PBS (1:24) are added to each well and the cells are incubated at 37 ° C. under 5% CO 2 for 45 min. Then 15 mL of hemoglobin (0.1 g / mL solution in PBS, SIGMA) is added to each well and the cells are returned to 37 ° C and 5% CO2 for 15 min.
  • the 96-well plates are finally read on a plate analyzer, the Plate RUNNER HD (R) marketed by Dioscure, Marseille France, which makes it possible to measure the fluorescence of the surviving adherent cells present in each well (globalfluo in arbitrary units), and to 'perform multiple image acquisitions in a very short time.
  • Hyperosmolarity by an excessive concentration of NaCl in the culture medium
  • hemin degradation product of hemoglobin
  • the seeding step is similar to that described above.
  • the final volume in the plates containing the cells is reduced to 150 ⁇ L instead of 175 ⁇ L, and 25 ⁇ L of NaCl are added so as to have an additional final concentration of Nacl of 75 mM. 25 ⁇ L of the compounds to be tested previously prepared are subsequently added to obtain a final volume of 200 ⁇ L / well.
  • Hemin is added to the compounds to be tested during their dilution in DMSO so as to obtain a final concentration of 400 micromolar, and the step of processing and adding the compounds is identical to that described above.
  • the cells are then incubated at 37 ° C. at 5% CO2 and 20% oxygen for 24 to 48 hours.
  • Table 1 Effect of different compositions comprising an echinocandin compound associated with a test compound on the survival of human renal glomerular endothelial cells (Endo), human renal proximal tubular epithelial cells (Epi) or rat renal glomerular endothelial cells (Endo rat ) in an in vitro model of oxygen and nutrient deprivation (hypoxia) or stress by hyperosmolarity (NaCI) or by hemine toxicity (hemin); X: no data.
  • compositions according to the invention are therefore useful as cytoprotective agents, in particular in the protection of renal cells against the biochemical metabolic stresses of oxygen and nutrient deprivation, against the physicochemical stresses of hyperosmolarity and also against biological stresses through toxicity due to the presence of hemin.
  • compositions show greater cytoprotective effects than the effect observed with each of the compounds taken separately (the echinocandin compound alone and the test compound alone), and it should also be noted that many compositions show cytoprotective effects greater than the theoretical sum of the effects of each of the compounds tested alone.
  • compositions comprising an echinocandin compound associated with a test compound
  • the Applicant has studied their activity in vivo on Sprague Dawley rats in an in vivo model of acute renal failure (ARI).
  • the protocol is similar to that described by Narayan P et al, Am J Physiol Rénal Physiol, 31 1 (2): F352-61, 2016 and has been approved by an ethics committee.
  • the clamps are released to initiate reperfusion.
  • the reperfusion is monitored (change in the color of the kidneys) for 1 to 2 minutes.
  • physiological saline solution (1 ml) is administered into the abdominal cavity to prevent dehydration, and the incisions are sutured closed.
  • the animals are maintained at about 37 ° C by means of a thermoregulated system during the operation.
  • Buprenorphine (0.2 mg / kg) is administered subcutaneously before the animals are returned to their cages and once daily for up to 4 days after reperfusion.
  • Animals are observed twice daily for general clinical signs and mortality up to 7 or 14 days after reperfusion. Animals are sacrificed if ethical endpoints indicating acute pain or distress are reached using an assessment method adapted to the guidelines of Morton and Griffiths (1985). In particular, the general condition of the animal is observed by evaluating its weight, appearance, locomotion and posture, behavior and all other clinical signs considered to be predictive of death.
  • Blood collection is carried out at different times after the operation to measure the levels of creatinine, urea in the plasma samples using an ABX Pentra 400 (HORIBA) clinical chemistry analyzer by Rangueil hospitalière, France).
  • Urine collection is performed for 24 hours using individual metabolic cages to allow quantification of markers of renal function.
  • Biomarkers creatinine, urea are analyzed using an ABX Pentra 400 (HORIBA) clinical chemistry analyzer by Rangueil Hospital,ière, France.
  • the compounds and compositions are administered solubilized in one or more injections intravenously into the tail vein or orally, 60 minutes +/- 15 minutes before the onset of ischemia.
  • the volume of administration of the compounds is determined according to the body weight of each animal.
  • the control group of each experiment is represented by an operated group receiving the saline vehicle (physiological solution).
  • Example 2 Effect of micafungin alone and in combination with the compound aminophylline on the survival of animals in a model of acute renal failure in rats.
  • Table 2 Administration protocol The survival of the animals in each group tested is indicated in Table 3 below:
  • animal survival Table 4 corresponds to the various biochemical parameters measured during the experiment:
  • Example 3 Effect of micafungin alone and in combination with the artesunate or voxtalisib compounds on the survival of animals in a model of acute renal failure in rats.
  • the compounds aminophylline, artesunate and voxtalisib potentiate the effect of micafungin.
  • the compositions comprising micafungin combined with the aminophylline, artesunate or voxtalisib compounds according to the invention therefore prove to be useful as cytoprotective agents, in particular in the survival of rats against the effects of ischemia followed by reperfusion, and in particular in acute renal failure.

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Abstract

The invention relates to a pharmaceutical composition, comprising at least one compound of the echinocandin family and at least one other therapeutically active ingredient except for hypouricemic compounds, intended to be used as a cytoprotective medicament, particularly as a medicament for the prevention and/or protection and/or treatment of cell death and/or of degenerative pathological situations or processes which result in cell death, and even more particularly as a medicament for the prevention and/or protection and/or treatment of cell death and/or degenerative pathological situations or processes which result in cell death, when they are associated with ischaemia-reperfusion.

Description

Nouveaux médicaments cytoprotecteurs New cytoprotective drugs
La présente invention concerne de nouvelles compositions cytoprotectrices destinées à être utilisées pour protéger un individu, particulièrement un individu à risque, un organe, un tissu, ou encore des cellules des conséquences de dysfonctionnements cellulaires. The present invention relates to novel cytoprotective compositions intended to be used to protect an individual, particularly an individual at risk, an organ, a tissue, or even cells from the consequences of cellular dysfunctions.
Ainsi l'invention vise une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les inhibiteurs des cyclooxygénases 1 et 2 ; les inhibiteurs de PIKfive ; les antagonistes long du calcium ; les antagonistes du récepteur 5-HT3 ; les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ; les agonistes du récepteur nucléaire PPAR gamma ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR alpha ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR delta ; les inhibiteurs de DPP4 ; les agonistes du GLP-1 ; les composés qui augmentent la présence d'insuline ; les inhibiteurs du SGLT2 ; les macrolides ; les inhibiteurs de PARP1 ; les inhibiteurs de BCL2 ou les inhibiteurs de pan-caspase ; les inhibiteurs de RIPK1 ou de RIPK3 ; les inhibiteurs de NLRP3 ; les inhibiteurs de la ferroptose ; les inducteurs d'autophagie ; les inhibiteurs et/ou modulateurs négatifs de l'expression de PAI-1 ; les inhibiteurs de PDE4 ; les agonistes des récepteurs sigma 1 ; les inhibiteurs de la NADPH oxydase ; les inhibiteurs de Pannexin 1 ; les composés favorisant le passage de la respiration mitochondriale vers la glycolyse ; les inhibiteurs de l'activation du système du complément ; les inhibiteurs des récepteurs TLR, autres que les échinocandines elles-mêmes ; les inducteurs de facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) ou les inhibiteurs de la dégradation de facteurs inductibles par l'hypoxie ; les inhibiteurs des récepteurs à l'endothéline ; les agents immunomodulateurs ; les agents immunosuppresseurs ; les agents favorisant le relargage de NO ; les inhibiteurs de rho-kinase ; les agents antifibrotiques ; les agents déméthylants de l'ADN ; les agents modificateurs des histones ; les agents déméthylants du promoteur RASAL1 ; les agonistes des récepteurs nucléaires FXR ; les agonistes des récepteurs nucléaires RXR ; les agonistes des récepteurs nucléaires LXR; les inhibiteurs de PI3 kinases ; les inhibiteurs de IRF; les activateurs de Nrf2 ; les inhibiteurs de MEK ; les modulateurs de JAK-STAT ; les antagonistes de cGAS-STING ; les inhibiteurs NFKappaB ; les inhibiteurs de TREM1 ; les inhibiteurs de NOX1 ou NOX4 ; les inhibiteurs de FLT3 ; les inhibiteurs d’IL6 ; les modulateurs des récepteurs de la dopamine ; ou encore la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le Parécoxib, le Valdécoxib, le Piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, Thus the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their salts. esters, or a mixture thereof and at least one other therapeutically active ingredient selected from inhibitors of cyclooxygenases 1 and 2; PIKfive inhibitors; long calcium antagonists; 5-HT3 receptor antagonists; angiotensin receptor blockers; angiotensin converting enzyme inhibitors; PPAR gamma nuclear receptor agonists; selective and non-selective agonists of the nuclear receptor PPAR alpha; selective and non-selective agonists of the nuclear receptor PPAR delta; DPP4 inhibitors; GLP-1 agonists; compounds which increase the presence of insulin; SGLT2 inhibitors; macrolides; PARP1 inhibitors; BCL2 inhibitors or pan-caspase inhibitors; RIPK1 or RIPK3 inhibitors; NLRP3 inhibitors; ferroptosis inhibitors; autophagy inducers; inhibitors and / or negative modulators of the expression of PAI-1; PDE4 inhibitors; sigma 1 receptor agonists; NADPH oxidase inhibitors; Pannexin 1 inhibitors; compounds promoting the passage from mitochondrial respiration to glycolysis; complement system activation inhibitors; TLR receptor inhibitors, other than the echinocandins themselves; inducers of hypoxia-inducible factors (HIF) or inhibitors of the degradation of hypoxia-inducible factors; endothelin receptor inhibitors; immunomodulatory agents; immunosuppressive agents; agents promoting the release of NO; rho-kinase inhibitors; antifibrotic agents; DNA demethylating agents; histone modifiers; demethylating agents of the RASAL1 promoter; FXR nuclear receptor agonists; RXR nuclear receptor agonists; LXR nuclear receptor agonists; PI3 kinase inhibitors; IRF inhibitors; Nrf2 activators; MEK inhibitors; modulators JAK-STAT; cGAS-STING antagonists; NFKappaB inhibitors; TREM1 inhibitors; NOX1 or NOX4 inhibitors; FLT3 inhibitors; IL6 inhibitors; dopamine receptor modulators; or brefeldin A, guanabenz, meloxicam, Parecoxib, Valdecoxib, Piroxicam, MCC950, tigecycline, verteporfin, tiaprofenic acid, phenothiazine, camostat mesilate, BX795, amlexanox, la pentraxine 2, pentraxine 3, clemastine, cloperastine,
l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, l’HBI-002, l’ACT-1 , rHemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, la spironolactone, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1-P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, le sildénafil, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la diphénhydramine, la doxycycline, la milrinone, la minocycline, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, le flécaïnide, le propranolol, la rifampicine, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide ; ou un mélange de ceux-ci, à l'exception des composés hypo-uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase dont l’allopurinol et le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase. edaravone, nicorandil, polymixin B, QPI-1002, BB3, HBI-002, ACT-1, rHemo2life, THR184, mirococept, berinert, eculizumab, levosimendan, l 'alicaforsen, spironolactone, heparan sulfate, etomoxir, dehydroascorbic acid, etoricoxib, glycyrrhizic acid, melagatran, molsidomine, pentosan polysulfate, sphingosine-1-P, suramin , adenosine, lidocaine, memantine, sapropterin, sildenafil, imatinib, ivermectin, ranolazine, rifabutin, cimetidine, dexmedetomidine, diphenhydramine, doxycycline, milrinone, minocycline, la ranitidine, ciclopirox, sodium cromoglycate, flecainide, propranolol, rifampicin, mifamurtide, zileuton, acetaminophen, RecAP, RESCAP, entinostat, pracinostat, fosmidomycin, licofelone, motesanibone, orotic acid, vatalanib, dianiline, diazoxide; or a mixture of these, with the exception of hypo-uricemic compounds, such as xanthine oxidase inhibitors including allopurinol and febuxostat, or else probenecid, benzbromarone, urate oxidase.
Très précisément l'invention a ainsi pour objet premier une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les inhibiteurs des cyclooxygénases 1 et 2 comme par exemple le kétorolac, l’ibuprofène, l’aspirine, l’indométhacine ; les inhibiteurs de PIKfyve comme par exemple l’apilimod, le APY0201 , le YM201636 ; les antagonistes long du calcium; les antagonistes du récepteur 5-HT3 comme par exemple l'ondansétron ; les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine comme par exemple le losartan, le candésartan, le telmisartan, le valsartan, l’irbésartan, l’éprosartan l’olmésartan, l’azilsartan, le fimasartan ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme par exemple le bénazépril, le zofénopril, le périndopril, le trandolapril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le ramipril ; les agonistes du récepteur nucléaire PPAR gamma comme par exemple les thiazolidinediones, tels que par exemple la pioglitazone, la rosiglitazone, la troglitazone ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR alpha comme par exemple le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, l'élafibranor, l'aléglitazar, le muraglitazar, le tésaglitazar, le saroglitazar ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR delta comme par exemple l'icosapent, le sulindac, le tréprostinil ; les inhibiteurs de DPP4 comme par exemple la sitagliptine, la linagliptine, la saxagliptine, l'alogliptine, la vildagliptine, la gémigliptine, l'anagliptine, la ténéligliptine, la trélagliptine, l'omarigliptine, l'évogliptine, la gosogliptine, la dutogliptine ; les agonistes du GLP-1 comme par exemple le liraglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le glucagon, l'albiglutide, le lixisénatide, le sémaglutide, le téduglutide ; les composés qui augmentent la présence d'insuline comme par exemple l'insuline, la sulfonylurée et ses dérivés, le glibenclamide, la tolazamide, la glymidine, la gliclazide, la natéglinide, la répaglinide, la mitiglinide, la tolbutamide, la glimépiride, la gliquidone, la chlorpropramide, l'amyline et les incrétines ; les inhibiteurs du SGLT2 comme par exemple les gliflozines, comme par exemple la canagliflozine, la dapagliflozine, l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglifozine ; les macrolides comme par exemple la roxithromycine, la clarithromycine, la midécamycine, la josamycine, l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine, la tylocine ; les inhibiteurs de PARP1 comme par exemple le propofol, la théophylline, l'aminophylline, le rucaparib, le niraparib, l'olaparib, le talazoparib, le véliparib, l'iniparib, la 3 aminobenzamide ; les inhibiteurs de BCL2 ou les inhibiteurs de pan-caspase comme par exemple le vénétoclax, le navitoclax, le sabutoclax, l'obatoclax, le nivocasan, l'emricasan, le pralnacasan, le VX-765, le NCX- 1000 ; les inhibiteurs de RIPK1 ou de RIPK3 comme par exemple le ponatinib, le GSK840, le GSK 843, le GSK872 ; les inhibiteurs de NLRP3 comme par exemple le carvédilol; les inhibiteurs de la ferroptose comme par exemple la liproxstatine, l'alphatocopherol ou encore les agents cliniques de chélation du fer tels que par exemple la déféroxamine ; les Inducteurs d'autophagie comme par exemple la périfosine, l'amiodarone, la dexaméthasone, l'évérolimus, la témozolomide ; les inhibiteurs et/ou modulateurs négatifs de l'expression de PAI-1 comme par exemple la drotrécogine alpha, l'urokinase, la ténectéplase, la fibrinolysine, l'altéplase, l'anistréplase, rétéplase, le PAI-039, le PAItrap, les statines comme par exemple la simvastatine, l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la prévastatine, la rosuvastatine ; les inhibiteurs de PDE4 comme par exemple l'enprofylline, la pentoxyfilline, l'iloprost, la dyphylline ; les agonistes des récepteurs sigma 1 comme par exemple la fluvoxamine, la déhydroépiandrostérone ; les inhibiteurs de la NADPH oxydase comme par exemple le dextrométhorphane ou l'apocynine ; les inhibiteurs de pannexine 1 comme par exemple la carbénoxolone ; les composés favorisant le passage de la respiration mitochondriale vers la glycolyse comme par exemple la ménadione, l'antimycine, la pentamidine, la méfloquine, l'artémisinine, la fluvastatine, la niclosamide, la sertraline, la vinpocétine, la trimétazidine, le sodium thiosulfate ; les inhibiteurs de l'activation du système du complément comme par exemple le bérinert, la cinryze, l'éculizumab, le ravulizumab, l'abciximab, le gemtuzumab ozogamicine, l'aléfacept, l'éfalizumab, le natalizumab, le palivizumab, ravdoralimab ; les antagonistes des voies de signalisation des récepteurs TLR autres que les échinocandines elles-mêmes, particulièrement les antagonistes des voies de signalisation de TLR1 , TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, préférentiellement choisis parmi les antagonistes des voies de signalisation de TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 et/ou TLR9, très préférentiellement les antagonistes des voies de signalisation de TLR4, comme par exemple la shikonine, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101 , 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01 , JKB-121 , JKB-122, ibudilast, MN- 166, OPN-305, T2.5, OPN-305-110, VB-201 , PRV-300, ST2825, diclofénac, artésunate, atorvastatine, nicorandil, naloxone, fluoxétine, paroxétine, lévétiracétam, mélatonine, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN-ODN-24888 ; AT791 , E6446, DV1079 ; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin ; CpG-c41 ; (ttaggg)4, COV08- 0093 ; primaquine, imidazoquinolines ; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1 ; CMZ 203-89; CMZ 203-91 ; CpG ODNi (cytidine-phosphate- guanosine oligonucleotide inhibitors) tels que CpG ODN 2088; CpG-ODN c41 ; ALX- 746-351 ; DV056 ; morphinans et leurs dérivés tels que COV08-0064; COV08-0093 ; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannine, iODN, 9-aminoacridine, ODN avec la séquence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , INH-ODN 21 14, ODN A151 , ODN INH-1 , ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, et ODN INH-47, 1RS 869 et 1RS 661 , Su50; les aminoquinolines telles que chloroquine, hydroxychloroquine et dérivés d’hydroxychloroquine ; les inducteurs de facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) ou les inhibiteurs de la dégradation de facteurs inductibles par l'hypoxie comme par exemple le daprodustat, le molidustat, le roxadustat, le vadadustat, le désidustat ; les inhibiteurs des récepteurs à l'endothéline comme par exemple le bosentan, l'ambrisentan, le sitaxentan, le macitentan, le clazosentan, l'enrasentan, le darusentan, le sparsentan, l'atrasentan, le tézosentan ; les agents immunomodulateurs comme par exemple la pomalidomide, l'aprémilast, la thalidomide, le léflunomide ; les agents immunosuppresseurs comme par exemple les inhibiteurs de mTOR, les molécules se liant au TNF alpha, le fingolimod, les inhibiteurs de la calcineurine, les anticorps se liant aux récepteurs de cytokines ou aux cytokines, les glucocorticoïdes comme par exemple la fluticasone, la cortisone, l’acétate de cortisone, le cortisol, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, triamcinolone, paraméthasone, bétaméthasone, hémisuccinate d’hydrocortisone, cortivazol, fludrocortisone, acétate de désoxycorticostérone, aldostérone, l’actinomycine D ; les agents favorisant le relargage de NO comme par exemple la molsidomine ; les inhibiteurs de rho-kinase comme par exemple le fasudil, le ripasudil ; les agents antifibrotiques comme par exemple la pirfénidone ; les agents déméthylants de l'ADN comme par exemple la décitabine, l'AR42 ; les agents modificateurs des histones comme par exemple le vorinostat, la romidepsine, le panobinostat, le belinostat, la chidamide, le valproate, le phénylbutyrate ; les agents déméthylants du promoteur RASAL1 comme par exemple l'hydralazine ; les agonistes des récepteurs nucléaires FXR comme par exemple l'acide obéticholique, l'acide chénodéoxycholique, l'acide cholique, l'acide déoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, le compound 2, l’EYP001 , le cilofexor, le tropifexor ; les agonistes des récepteurs nucléaires RXR comme par exemple le SR-1 1237, le bexarotène, l'adapalène, l'acitrétine, l'alitrétinoine, le tazarotène, l'étrétinate, la trétinoine ; les agonistes des récepteurs nucléaires LXR comme par exemple les l'oxysterols, le cholestérol, le GW3965, le T0901317, la rhéine, la diacéréine ; les inhibiteurs de PI3 kinases comme par exemple le copanlisib, l’alpélisib, l’idélalisib, le duvélisib, le némiralisib, l’IPI549, le pilarilisib, le voxtalisib, le ténalisib, l’acalisib, le serabelisib, l’umbralisib, le bimiralisib, le parsaclisib, le pictilisib, le buparlisib, gedatolisib, le taselisib, le sonolisib, le omipalisib, le seletalisib, le dactolisib, l’apitolisib ; les inhibiteurs de IRF comme par exemple la fluphénazine, la lutéoline ; les activateurs de Nrf2 comme la bardoxolone ; les inhibiteurs de MEK comme par exemple le tramétinib ; les modulateurs de JAK-STAT comme le CYT387, le tériflunomide, la fludarabine, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, le fédratinib ; les antagonistes de cGAS-STING comme par exemple le H-151 , le RU 521 ; les inhibiteurs NFKappaB comme par exemple l’apigénine ; les inhibiteurs de TREM1 comme par exemple le nangibotide ; les inhibiteurs de NOX1 ou NOX4 comme par exemple le setanaxib ; les inhibiteurs de FLT3 comme par exemple la midostaurine, le lestaurtinib, le crénolanib, le quizartinib, le giltertinib, le pexidartinib ; les inhibiteurs d’IL6 comme par exemple le siltuximab, tocilizumab et sarilumab ; les modulateurs des récepteurs de la dopamine comme par exemple le pimozide, la clozapine, la dompéridone, l’halopéridol, la rispéridone, la lévodopa, le pramipéxole, le ropinirole, la rotigotine, la cabergoline, le pergolide ; ou encore la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le parécoxib, le valdécoxib, le piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, IΉBI-002, l'Hemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1-P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la doxycycline, la milrinone, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, la flécaïnide, le propranolol, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide ; ou un mélange de ceux-ci, et à l'exception des composés hypo- uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase tel l’allopurinol ou le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux- ci. Very precisely, the invention thus has as its primary object a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or 'one of their ester salts, or a mixture of these and at least one other therapeutically active ingredient chosen from inhibitors of cyclooxygenases 1 and 2 such as for example ketorolac, ibuprofen, aspirin, indomethacin ; PIKfyve inhibitors, for example apilimod, APY0201, YM201636; long calcium antagonists; 5-HT3 receptor antagonists such as, for example, ondansetron; angiotensin receptor blockers such as, for example, losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, azilsartan, fimasartan; angiotensin converting enzyme inhibitors such as, for example, benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril; agonists of the nuclear receptor PPAR gamma such as for example thiazolidinediones, such as by example pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone; selective and non-selective agonists of the nuclear receptor PPAR alpha such as, for example, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, elafibranor, aléglitazar, muraglitazar, tésaglitazar, saroglitazar; selective and non-selective agonists of the PPAR delta nuclear receptor, such as, for example, icosapent, sulindac, treprostinil; DPP4 inhibitors such as for example sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin, vildagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, trelagliptin, omarigliptin, evogliptin, gosogliptin, dutogliptin; GLP-1 agonists such as, for example, liraglutide, dulaglutide, exenatide, glucagon, albiglutide, lixisenatide, semaglutide, teduglutide; compounds which increase the presence of insulin such as for example insulin, sulfonylurea and its derivatives, glibenclamide, tolazamide, glymidine, gliclazide, nateglinide, repaglinide, mitiglinide, tolbutamide, glimepiride, la gliquidone, chlorpropramide, amylin and incretins; SGLT2 inhibitors such as, for example, gliflozins, such as, for example, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, empagliflozin, ertuglifozin; macrolides such as, for example, roxithromycin, clarithromycin, midecamycin, josamycin, erythromycin, spiramycin, ansamycin, oleandomycin, carbomycin, tylocin; PARP1 inhibitors such as, for example, propofol, theophylline, aminophylline, rucaparib, niraparib, olaparib, talazoparib, veliparib, iniparib, 3 aminobenzamide; BCL2 inhibitors or pan-caspase inhibitors such as, for example, venetoclax, navitoclax, sabutoclax, obatoclax, nivocasan, emricasan, pralnacasan, VX-765, NCX-1000; RIPK1 or RIPK3 inhibitors such as, for example, ponatinib, GSK840, GSK 843, GSK872; NLRP3 inhibitors such as, for example, carvedilol; ferroptosis inhibitors such as, for example, liproxstatin, alphatocopherol or else clinical iron chelating agents such as, for example, deferoxamine; autophagy inducers such as, for example, perifosin, amiodarone, dexamethasone, everolimus, temozolomide; inhibitors and / or negative modulators of the expression of PAI-1 such as for example drotrecogin alpha, urokinase, tenecteplase, fibrinolysin, alteplase, anistréplase, replase, PAI-039, PAItrap, statins such as, for example, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, prevastatin, rosuvastatin; PDE4 inhibitors such as, for example, enprofyllin, pentoxyfillin, iloprost, dyphylline; sigma 1 receptor agonists such as, for example, fluvoxamine, dehydroepiandrosterone; NADPH oxidase inhibitors such as for example dextromethorphan or apocynin; pannexin 1 inhibitors such as, for example, carbenoxolone; compounds promoting the passage of mitochondrial respiration to glycolysis such as, for example, menadione, antimycin, pentamidine, mefloquine, artemisinin, fluvastatin, niclosamide, sertraline, vinpocetine, trimetazidine, sodium thiosulfate ; complement system activation inhibitors such as, for example, berinert, cinryze, eculizumab, ravulizumab, abciximab, gemtuzumab ozogamicin, alefacept, efalizumab, natalizumab, palivizumab, ravdoralimab; antagonists of TLR receptor signaling pathways other than the echinocandins themselves, particularly antagonists of TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10 signaling pathways, preferably chosen from antagonists TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 and / or TLR9 signaling pathways, very preferably antagonists of TLR4 signaling pathways, such as for example shikonin, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101, 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01, JKB-121, JKB-122, ibudilast, MN- 166, OPN-305, T2.5, OPN-305-110, VB-201, PRV-300, ST2825, diclofenac, artesunate, atorvastatin, nicorandil, naloxone, fluoxetine, paroxetine, levetiracetam, melatonin, SM934, IRS-954, DV-1179, IMO-3100, IHN-ODN-24888; AT791, E6446, DV1079; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin; CpG-c41; (ttaggg) 4, COV08-0093; primaquine, imidazoquinolines; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1; CMZ 203-89; CMZ 203-91; CpG ODNi (cytidine-phosphate-guanosine oligonucleotide inhibitors) such as CpG ODN 2088; CpG-ODN c41; ALX-746-351; DV056; morphinans and their derivatives such as COV08-0064; COV08-0093; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannin, iODN, 9-aminoacridine, ODN with the sequence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91, INH-ODN 21 14, ODN A151, ODN INH-1, ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, and ODN INH-47, 1RS 869 and 1RS 661, Su50; aminoquinolines such as chloroquine, hydroxychloroquine and hydroxychloroquine derivatives; inducers of factors inducible by hypoxia (HIF) or inhibitors of the degradation of factors inducible by hypoxia such as, for example, daprodustat, molidustat, roxadustat, vadadustat, desidustat; endothelin receptor inhibitors such as, for example, bosentan, ambrisentan, sitaxentan, macitentan, clazosentan, enrasentan, darusentan, sparsentan, atrasentan, tezosentan; immunomodulatory agents such as, for example, pomalidomide, apremilast, thalidomide, leflunomide; immunosuppressive agents such as for example mTOR inhibitors, the molecules are binding to TNF alpha, fingolimod, calcineurin inhibitors, antibodies binding to cytokine receptors or cytokines, glucocorticoids such as for example fluticasone, cortisone, cortisone acetate, cortisol, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, paramethasone, betamethasone, hydrocortisone hemisuccinate, cortivazol, fludrocortisone, deoxycorticosterone acetate, aldosterone, actinomycin D; agents which promote the release of NO such as, for example, molsidomine; rho-kinase inhibitors such as, for example, fasudil, ripasudil; antifibrotic agents such as, for example, pirfenidone; DNA-demethylating agents such as, for example, decitabine, AR42; histone modifying agents such as, for example, vorinostat, romidepsin, panobinostat, belinostat, chidamide, valproate, phenylbutyrate; demethylating agents of the RASAL1 promoter such as, for example, hydralazine; agonists of the nuclear FXR receptors, such as, for example, obeticholic acid, chenodeoxycholic acid, cholic acid, deoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, compound 2, EYP001, cilofexor, tropifexor; RXR nuclear receptor agonists such as, for example, SR-1 1237, bexarotene, adapalene, acitretin, alitretinoin, tazarotene, etretinate, tretinoin; agonists of LXR nuclear receptors, such as, for example, oxysterols, cholesterol, GW3965, T0901317, rhein, diacerein; PI3 kinase inhibitors such as, for example, copanlisib, alpelisib, idelalisib, duvelisib, nemiralisib, IPI549, pilarilisib, voxtalisib, tenalisib, acalisib, serabelisib, umbralisib, bimiralisib, parsaclisib, pictilisib, buparlisib, gedatolisib, taselisib, sonolisib, omipalisib, seletalisib, dactolisib, apitolisib; IRF inhibitors such as, for example, fluphenazine, luteolin; Nrf2 activators such as bardoxolone; MEK inhibitors such as, for example, trametinib; JAK-STAT modulators such as CYT387, teriflunomide, fludarabine, mebendazole, rilpivirine, raloxifene, solcitinib, filgotinib, ruxolitinibe, tofacitinib, fedratinib; cGAS-STING antagonists such as for example H-151, RU 521; NFKappaB inhibitors such as, for example, apigenin; TREM1 inhibitors such as, for example, nangibotide; NOX1 or NOX4 inhibitors such as, for example, setanaxib; FLT3 inhibitors such as, for example, midostaurin, lestaurtinib, crenolanib, quizartinib, giltertinib, pexidartinib; IL6 inhibitors such as, for example, siltuximab, tocilizumab and sarilumab; dopamine receptor modulators such as, for example, pimozide, clozapine, domperidone, haloperidol, risperidone, levodopa, pramipexole, ropinirole, rotigotine, cabergoline, pergolide; or brefeldin A, guanabenz, meloxicam, parecoxib, valdecoxib, piroxicam, MCC950, tigecycline, verteporfin, tiaprofenic acid, phenothiazine, camostat mesilate, BX795, amlexanox, la pentraxine 2, pentraxine 3, clemastine, cloperastine, edaravone, nicorandil, polymixin B, QPI-1002, BB3, IΉBI-002, Hemo2life, THR184, mirococept, berinert, l 'eculizumab, levosimendan, alicaforsen, heparan sulfate, etomoxir, dehydroascorbic acid, etoricoxib, glycyrrhizic acid, melagatran, molsidomine, pentosan polysulfate, sphingosine-1- P, suramin, adenosine, lidocaine, memantine, sapropterin, imatinib, ivermectin, ranolazine, rifabutin, cimetidine, dexmedetomidine, doxycycline, milrinone, ranitidine, ciclopirox, sodium cromoglycate, flecainide, propranolol, mifamurtide, zileuton, acetaminophen, RecAP, RESCAP, eni nostat, pracinostat, fosmidomycin, licofelone, motesanib, orotic acid, vatalanib, dianiline, diazoxide; or a mixture of these, and with the exception of hypo-uricemic compounds, such as xanthine oxidase inhibitors such as allopurinol or febuxostat, or else probenecid, benzbromarone, urate oxidase, or a mixture of these.
Encore plus précisément l'invention a pour objet premier une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi le kétorolac, l’ibuprofène, l’aspirine, l’indométhacine, l’apilimod, le APY0201 , le YM201636, l'ondansétron, le losartan, le candésartan, le telmisartan, le valsartan, l’irbésartan, l’éprosartan l’olmésartan, l’azilsartan, le fimasartan, le bénazépril, le zofénopril, le périndopril, le trandolapril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le ramipril, les thiazolidinediones, tels que par exemple la pioglitazone, la rosiglitazone, la troglitazone, le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, l'élafibranor, l'aléglitazar, le muraglitazar, le tésaglitazar, le saroglitazar, l'icosapent, le sulindac, le tréprostinil, la sitagliptine, la linagliptine, la saxagliptine, l'alogliptine, la vildagliptine, la gémigliptine, l'anagliptine, la ténéligliptine, la trélagliptine, l'omarigliptine, l'évogliptine, la gosogliptine, la dutogliptine, le liraglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le glucagon, l'albiglutide, le lixisénatide, le sémaglutide, le téduglutide, l'insuline, la sulfonylurée et ses dérivés, le glibenclamide, la tolazamide, la glymidine, la gliclazide, la natéglinide, la répaglinide, la mitiglinide, la tolbutamide, la glimépiride, la gliquidone, la chlorpropramide, l'amyline, les incrétines, les gliflozines, comme par exemple la canagliflozine, la dapagliflozine, l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglitozine, les macrolides comme par exemple la roxithromycine, la clarithromycine, la midécamycine, la josamycine, l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine, la tylocine, le propofol, la théophylline, l'aminophylline, le rucaparib, le niraparib, l'olaparib, le talazoparib, le véliparib, l'iniparib, la 3 aminobenzamide, le vénétoclax, le navitoclax, le sabutoclax, l'obatoclax, le nivocasan, l'emricasan, le pralnacasan, le VX-765, le NCX-1000, le ponatinib, le GSK840, le GSK 843, le GSK872, le carvédilol, la liproxstatine, l'alphatocopherol, la déféroxamine, la périfosine, l'amiodarone, la dexaméthasone, l'évérolimus, la témozolomide, la drotrécogine alpha, l'urokinase, la ténectéplase, la fibrinolysine, l'altéplase, l'anistréplase, rétéplase, le PAI-039, le PAItrap, les statines comme par exemple la simvastatine, l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la prévastatine, la rosuvastatine, l'enprofylline, la pentoxyfilline, l'iloprost, la dyphylline, la fluvoxamine, la déhydroépiandrostérone, le dextrométhorphane, l'apocynine, la carbénoxolone, la ménadione, l'antimycine, la pentamidine, la méfloquine, l'artémisinine, la fluvastatine, la niclosamide, la sertraline, la vinpocétine, la trimétazidine, le sodium thiosulfate, le bérinert, la cinryze, l'éculizumab, le ravulizumab, l'abciximab, le gemtuzumab ozogamicine, l'aléfacept, l'éfalizumab, le natalizumab, le palivizumab, l’avdoralimab, la shikonine, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101 , 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01 , JKB- 121 , JKB-122, ibudilast, MN-166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201 , PRV-300, ST2825, diclofénac, artésunate, atorvastatine, nicorandil, naloxone, fluoxétine, paroxétine, lévétiracétam, mélatonine, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN- ODN-24888, AT791 , E6446, DV1079, CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin, CpG-c41 , (ttaggg)4, COV08-0093, primaquine, imidazoquinolines, Quinazolines, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , CpG ODNi (cytidine-phosphate-guanosine oligonucleotide inhibitors) tels que CpG ODN 2088, CpG-ODN c41 , ALX-746-351 , DV056, morphinans et leurs dérivés tels que COV08-0064, COV08-0093, quinacrine, bafilomycin A, monesin, wortmannine, iODN, 9-aminoacridine, ODN avec la séquence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , INH-ODN 21 14, ODN A151 . 0DN INH-1 , ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084- F, et ODN INH-47, 1RS 869 et 1RS 661 , Su50, les aminoquinolines telles que chloroquine, hydroxychloroquine et dérivés d’hydroxychloroquine le daprodustat, le molidustat, le roxadustat, le vadadustat, le désidustat, le bosentan, l'ambrisentan, le sitaxentan, le macitentan, le clazosentan, l'enrasentan, le darusentan, le sparsentan, l'atrasentan, le tézosentan, la pomalidomide, l'aprémilast, la thalidomide, les inhibiteurs de mTOR, les molécules se liant au TNF alpha, le fingolimod, les inhibiteurs de la calcineurine, les anticorps se liant aux récepteurs de cytokines ou aux cytokines, les glucocorticoïdes comme par exemple la fluticasone, la cortisone, l’acétate de cortisone, le cortisol, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, triamcinolone, paraméthasone, bétaméthasone, hémisuccinate d’hydrocortisone, cortivazol, fludrocortisone, acétate de désoxycorticostérone, aldostérone, l’actinomycine D, la molsidomine, le fasudil, le ripasudil, la pirfénidone, la décitabine, l'AR42, le vorinostat, la romidepsine, le panobinostat, le belinostat, la chidamide, le valproate, le phénylbutyrate, l'hydralazine, l'acide obéticholique, l'acide chénodéoxycholique, l'acide cholique, l'acide déoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, le compound 2, l’EYP001 , le cilofexor, le tropifexor, le SR-1 1237, le bexarotène, l'adapalène, l'acitrétine, l'alitrétinoine, le tazarotène, l'étrétinate, la trétinoine, les l'oxysterols, le cholestérol, le GW3965, le T0901317, la rhéine, la diacéréine, le copanlisib, l’alpélisib, l’idélalisib, le duvélisib, le némiralisib, l’IPI549, le pilarilisib, le voxtalisib, le ténalisib, l’acalisib, le serabelisib, l’umbralisib, le bimiralisib, le parsaclisib, le pictilisib, le buparlisib, gedatolisib, le taselisib, le sonolisib, le omipalisib, le seletalisib, le dactolisib, l’apitolisib, la fluphénazine, la lutéoline, la bardoxolone, le tramétinib, le CYT387, le tériflunomide, la fludarabine, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, le fédratinib, le H-151 , le RU 521 , l’apigénine, le nangibotide, le setanaxib, la midostaurine, le lestaurtinib, le crénolanib, le quizartinib, le giltertinib, le pexidartinib, le siltuximab, le tocilizumab, le sarilumab, le pimozide, la clozapine, la dompéridone, l’halopéridol, la rispéridone, la lévodopa, le pramipéxole, le ropinirole, la rotigotine, la cabergoline, le pergolide, la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le parécoxib, le valdécoxib, le piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, l’HBI-002, l'Hemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1 -P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la doxycycline, la milrinone, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, la flécaïnide, le propranolol, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide, ou un mélange de ceux-ci, et à l'exception des composés hypo-uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase tel l’allopurinol ou le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci. Even more precisely, the invention first relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or 'one of their ester salts, or a mixture of these and at least one other therapeutically active ingredient chosen from ketorolac, ibuprofen, aspirin, indomethacin, apilimod, APY0201, YM201636 , ondansetron, losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan olmesartan, azilsartan, fimasartan, benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, thiazolidinediones, such as for example pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, elafibranor, aeglitazar, muraglitazar tésaglitazar, saroglitazar, icosapent, sulindac, trepro stinil, sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin, vildagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, trelagliptin, omarigliptin, evogliptin, gosogliptin, leiragulaglutin, dutogliptin, , exenatide, glucagon, albiglutide, lixisenatide, semaglutide, teduglutide, insulin, sulfonylurea and its derivatives, glibenclamide, tolazamide, glymidine, gliclazide, nateglutide, repaglinide, mitiglinide, tolbutamide, glimepiride, gliquidone, chlorpropramide, amylin, incretins, gliflozins, such as, for example, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, empagliflozin, ertuglitozin, macrolides such as for example roxithromycin, clarithromycin, midecamycin, josamycin, erythromycin, erythromycin ansamycin, oleandomycin, carbomycin, tylocin, propofol, theophylline, aminophyllin, rucaparib, niraparib, olaparib, talazoparib, veliparib, iniparib, 3-aminobenzamide, venetoclax, navitoclax, sabutoclax, obatoclax, nivocasan, emricasan, pralnacasan, VX-765, NCX-1000, ponatinib, GSK840, GSK 843, GSK872, carvedilol, liproxstatin, alphatocopherol, deferoxamine, perifosin, amiodarone, dexamethasone, everolimus, temozolomide, drotrecogin alpha, urokinase, tenecteplase, fibrinolysin, alteplase, anistréplase, reeteplase, PAI-039 , PAItrap, statins such as simvastatin, atorvastatin, fl uvastatin, lovastatin, prevastatin, rosuvastatin, enprofyllin, pentoxyfillin, iloprost, dyphylline, fluvoxamine, dehydroepiandrosterone, dextromethorphan, apocynine, carbenoxolone, menadione, antimycin, , mefloquine, artemisinin, fluvastatin, niclosamide, sertraline, vinpocetine, trimetazidine, sodium thiosulfate, berinert, cinryze, eculizumab, ravulizumab, abciximab, gemtuzumab ozogamicin, aléfacept, efalizumab, natalizumab, palivizumab, avdoralimab, shikonin, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101, 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01, JKB-121, JKB-122 , ibudilast, MN-166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201, PRV-300, ST2825, diclofenac, artesunate, atorvastatin, nicorandil, naloxone, fluoxetine, paroxetine, levetiracetam, melatonin, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN- ODN-24888, AT791, E6446, DV1079, CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin, CpG-c41, ( ttaggg) 4, COV08-0093, primaquine, imidazoquinolines, Quinazolines, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, CMZ 203-91, CpG ODNi (cytidine -phosphate-guanosine oligonucleotide inhibitors) such as CpG ODN 2088, CpG-ODN c41, ALX-746-351, DV056, morphinans and their derivatives such as COV08-0064, COV08-0093, quinacrine, bafilomycin A, monesin, wortmannin, iODN , 9-aminoacridine, ODN with the sequence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89 , CMZ 203-91, INH-ODN 21 14, ODN A151. 0DN INH-1, ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084- F, and ODN INH-47, 1RS 869 and 1RS 661, Su50, aminoquinolines such as chloroquine, hydroxychloroquine and hydroxychloroquine derivatives daprodustat, molidustat, roxadustat, vadadustat, desidustat, bosentan, ambrisentan, sitaxentan, macitentan, clazosentan, enrrasentan, darusentan, sparsentan, atrasentan, tezosentan, pomalidomide, apremilast, thalidomide, mTOR inhibitors, molecules that bind to TNF alpha, fingolimod, calcineurin inhibitors, antibodies that bind to cytokine receptors or cytokines , glucocorticoids such as, for example, fluticasone, cortisone, cortisone acetate, cortisol, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, paramethasone, betamethasone, hydrocortisone hemisuccinate, cortivazone, oxycostetrocortisone, deoxycostetrocortisone , actinomycin D, molsidomine, fasudil, ripasudil, pirfenidone, decitabine, AR42, vorinostat, romidepsin, panobinostat, belinostat, chidamide, valproate, phenylbutyrate, hydralazine, obeticholic acid, chenodeoxycholic acid, cholic acid, deoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, compound 2, EYP001, cilofexor, tropifexor, SR-1 1237, bexarotene, adapalene, acitretin, alitretinoin, tazarotene, etretinate, tretinin, oxysterols, cholesterol, GW3965, T0901317, rhein, diacerein, copanlisib, alpelisib, idelalisib , duvelisib, nemiralisib, IPI549, pilarilisib, voxtalisib, tenalisib, acalisib, serabelisib, umbralisib, bimiralisib, parsaclisib, pictilisib, buparlisib, gedatolisib, tasibelisib, sonolis , omipalisib, seletalisib, dactolisib, apitolisib, fluphenazine, luteolin, bardoxolone, trametinib, CYT387, teriflunomide, fludarabine, mebendazole, rilpivirine, raloxifene, filcitinib, ruxolitinibe, tofacitinib, federatinib, H-151, RU 521, apigenin, nangibotide, setanaxib, midostaurin, lestaurtinib, crenolanib, quizartinib, giltertinib, pexidtuxinab, tocilizumab, sarilumab, pimozide, clozapine, domperidone, haloperidol, risperidone, levodopa, pramipexole, ropinirole, rotigotine, cabergoline, pergolide, brefeldin A, guanabenz, meloxicam, parecoxib, valdecoxib, piroxicam, MCC950, vert tigepycline, leloxicam, 'tiaprofenic acid, phenothiazine, camostat mesilate, BX795, amlexanox, pentraxine 2, pentraxine 3, clemastine, cloperastine, edaravone, nicorandil, polymixin B, QPI-1002, BB3 , HBI-002, Hemo2life, THR184, mirococept, berinert, eculizumab, levosimendan, alicaforsen, heparan sulfate, etomoxir, dehydroascorbic acid, etoricoxib, glycyrrhizic acid, melagatran, molsidomine, pentosan polysulfate, sphingosine-1 -P, suramin, adenosine, lidocaine, memantine, sapropterin, imatinib, ivermectin, ranolazine, rifabutin, cimetidine, dexmedetomidine, doxycycline, milrinone, ranitidine, ciclopirox, sodium cromoglycate, f lecainide, propranolol, mifamurtide, zileuton, acetaminophen, RecAP, RESCAP, entinostat, pracinostat, fosmidomycin, licofelone, motesanib, orotic acid, vatalanib, dianiline, diazoxide, or a mixture of these, and with the exception of hypo-uricemic compounds, such as xanthine oxidase inhibitors such as allopurinol or febuxostat, or alternatively probenecid, benzbromarone, urate oxidase, or a mixture of these.
Préférentiellement selon l'invention l'autre ingrédient thérapeutiquement actif peut être choisi parmi le fingolimod, le propofol, la déféroxamine, le carvédilol, la doxycycline, l'aminophylline, le léflunomide, le mycophénolate mofétil, la sertraline, l'irbésartan, la suramine, le copanlisib, la fluphénazine, la bréfeldine A, l'alpélisib, la bardoxolone, l'idélalisib, le CYT387, le duvélisib, le tramétinib, le tériflunomide, le némiralisib, l’IPI549, la wortmannine, la fludarabine, le diclofénac, l'apilimod, l'atorvastatine, la mélatonine, IΎM201636, le BX795, le guanabenz, l'ibudilast, la bafilomycin A, l'amlexanox, le lévétiracétam, l'ODN TTAGGG, l'artésunate, l'indométhacine, le méloxicam, la naloxone, le resatorvid, le parécoxib, le valdécoxib, le kétorolac, le piroxicam, l'ibuprofène, l'aspirine, le MCC950, l'ODN 2088, la chloroquine, le mifamurtide, la tigécycline, la vertéporfine, la prednisolone, la méthylprednisolone, l'acide tiaprofénique, le RU 521 , l'apigénine, la lutéoline, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, la phénothiazine, le camostat mésilate, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, la méclizine dihydrochloride, l'olaparib, la sitagliptine phosphate, l'exénatide, l'insuline, l'énalapril, l'érythromycine éthylsuccinate, le losartan potassium, l'olmésartan, le valsartan hydrochlorothiazide, le candésartan cilexetil, l'éprosartan mesylate, l'amiodarone HCl, l'amiodarone, le zileuton, le ciclopirox, le flécaïnide acetate, l'acétaminophène, la nifédipine, la théophylline, le nécrostatine 1 , le ponatinib, le gemfibrozil, la canagliflozine, l'empagliflozine, la navitoclax, l'azithromycine, le captopril, la rosiglitazone, le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, la diphénhydramine HCl, le valproate de Sodium, la ménadione, l'adapalène, l'édaravone, le bosentan, le vorinostat, la 5-azacytidine, le répaglinide, la dexaméthasone acetate, la témozolomide, le fénofibrate, la diphénhydramine, le résatorvid, la minocycline, la milrinone, la valproate, la ranitidine, le telmisartan, la rapamycine, le H-151 , le pilarilisib, le voxtalisib, le valsartan, le lévosimendan, la spironolactone et le bexarotène. Preferably according to the invention the other therapeutically active ingredient can be chosen from fingolimod, propofol, deferoxamine, carvedilol, doxycycline, aminophylline, leflunomide, mycophenolate mofetil, sertraline, irbesartan, suramin , copanlisib, fluphenazine, breefeldin A, alpelisib, bardoxolone, idelalisib, CYT387, duvelisib, trametinib, teriflunomide, nemiralisib, IPI549, wortmannin, fludarabine, diclisib, apilimod, atorvastatin, melatonin, IΎM201636, BX795, guanabenz, ibudilast, bafilomycin A, amlexanox, levetiracetam, ODN TTAGGG, artesunate, indomethacin, meloxicam, naloxone, resatorvid, parecoxib, valdecoxib, ketorolac, piroxicam, ibuprofen, aspirin, MCC950, ODN 2088, chloroquine, mifamurtide, tigecycline, verteporfin, prednisolone, la methylprednisolone, tiaprofenic acid, RU 521, apigenin, luteoli ne, mebendazole, rilpivirine, raloxifene, phenothiazine, camostat mesilate, solcitinib, filgotinib, ruxolitinibe, tofacitinib, meclizine dihydrochloride, olaparib, sitagliptin phosphate, exenatide, insulin enalapril, erythromycin ethylsuccinate, losartan potassium, olmesartan, valsartan hydrochlorothiazide, candesartan cilexetil, eprosartan mesylate, amiodarone HCl, amiodarone, zileuton, ciclopirox, lecainide 'acetaminophen, nifedipine, theophylline, necrostatin 1, ponatinib, gemfibrozil, canagliflozin, empagliflozin, navitoclax, azithromycin, captopril, rosiglitazone, clofibrate, bezhofibrate, bezhofibrate, HCl, Sodium valproate, menadione, adapalene, edaravone, bosentan, vorinostat, 5-azacytidine, repaglinide, dexamethasone acetate, temozolomide, fenofibrate, diphenhydramine, resatorvid, minocycline ine, milrinone, valproate, ranitidine, telmisartan, rapamycin, H-151, pilarilisib, voxtalisib, valsartan, levosimendan, spironolactone and bexarotene.
Les échinocandines sont des cyclohexapeptides produits naturellement par fermentation, possédant un groupement acyle lipophilique et pouvant être modifiés de manière plus ou moins complexe par synthèse chimique (semi-synthèse ou hémi- synthèse) pour donner des dérivés que l'on nommera semi-synthétiques. Echinocandins are cyclohexapeptides produced naturally by fermentation, possessing a lipophilic acyl group and which can be modified in a more or less complex manner by chemical synthesis (semi-synthesis or semi-synthesis) to give derivatives which will be called semi-synthetic.
Les échinocandines sont une classe de médicaments antifongiques inhibant la synthèse des b-glucanes de la paroi cellulaire des champignons. Ces b-glucanes ne sont pas présents dans les cellules de mammifères, ce qui a priori rend l’utilisation des échinocandines chez les mammifères sans risque d'effet secondaire. La famille des échinocandines comprend la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, et les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines. Echinocandins are a class of antifungal drugs that inhibit the synthesis of b-glucans in the cell wall of fungi. These b-glucans do are not present in mammalian cells, which a priori makes the use of echinocandins in mammals without risk of side effects. The echinocandin family includes caspofungin, micafungin, anidulafungin, cilofungin, enfumafungin, arundifungin, echinocandin B, biafungin, IV CD101 or rezafungin, and pneumocandins, arbocandins and papulacandins.
La caspofungine ou 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoéthyl)amino]-N2-(10,12-diméthyl-1- oxotétradécyl)-4-hydroxy-L-ornithin]-5-[(3R)-3-hydroxy-L-ornithin] pneumocandine Bo, (N° Cas : 162808-62-0, 179463-17-3 (diacétate), code ATC: JO2AX04, Drug Bank : DB00520, PubChem : 468682) répond à la formule brute C52H88N10O15 et peut être représentée par la formule I suivante : Caspofungin or 1 - [(4R, 5S) -5 - [(2-aminoethyl) amino] -N2- (10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl) -4-hydroxy-L-ornithin] -5 - [( 3R) -3-hydroxy-L-ornithin] pneumocandin Bo, (Cas Nr: 162808-62-0, 179463-17-3 (diacetate), ATC code: JO2AX04, Drug Bank: DB00520, PubChem: 468682) responds to the crude formula C52H88N10O15 and can be represented by the following formula I:
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Formule I Formula I
L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Giarea lozoyensis et commercialisé sous le nom de marque de Cancidas®. Caspofungin acetate is a semi-synthetic lipopeptide synthesized from a fermentation product of Giarea lozoyensis and marketed under the brand name of Cancidas ® .
L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition d'aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules. The fungicidal activity of caspofungin has been demonstrated on candida. In vitro and in vivo studies demonstrate that exposure of Aspergillus to caspofungin results in lysis and death of the ends of mycelial filaments and sites where cell growth and division occur.
La caspofungine est utilisée dans la prise en charge d’aspergilloses invasives, de candidoses invasives, et d’infections fongiques présumées en cas de neutropénie fébrile. Caspofungin is used in the management of invasive aspergillosis, invasive candidiasis, and suspected fungal infections in febrile neutropenia.
La micafungine, ou acide {5-[(1 S,2S)-2- Micafungin, or acid {5 - [(1 S, 2S) -2-
[(3S,6S,9S, 11 R, 15S, 18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoyl-1 -hydroxyéthyl]- 1 1 ,20,21 ,25-tétrahydroxy-15-[(1 R)-1-hydroxyéthyl]-26-méthyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo- 18-[(4-{5-[4-(pentyloxy)phényl]-1 ,2-oxazol-3-yl}benzéne)amido]-1 ,4,7, 13, 16,22- hexaazatricyclo[22.3.0.0]heptacosan-6-yl]-1 ,2-dihydroxyéthyl]-2- hydroxyphényl}oxidanesulfonique (N° CAS : 235114-32-6, Code ATC : J02AX05, DrugBank : DB01 141 ; PubChem : 477468) répond à la formule brute C52H71 N9O23S et peut être représentée par la formule II suivante : [(3S, 6S, 9S, 11 R, 15S, 18S, 20R, 21 R, 24S, 25S, 26S) -3 - [(1 R) -2-carbamoyl-1 -hydroxyethyl] - 1 1, 20,21 , 25-tetrahydroxy-15 - [(1 R) -1-hydroxyethyl] -26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo- 18 - [(4- {5- [4- (pentyloxy ) phenyl] -1, 2-oxazol-3-yl} benzen) amido] -1, 4,7, 13, 16,22- hexaazatricyclo [22.3.0.0] heptacosan-6-yl] -1, 2-dihydroxyethyl] -2- hydroxyphenyl} oxidanesulfonic acid (CAS No: 235114-32-6, ATC Code: J02AX05, DrugBank: DB01 141; PubChem: 477468) has the molecular formula C52H71 N9O23S and can be represented by the following formula II:
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Formule II Formula II
La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'aspergillus. Micafungin has shown fungicidal activity on most species of candida and significantly inhibits the active growth of Aspergillus mycelial filaments.
La micafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses. Micafungin is used in the management of candidiasis.
La forme sodique de la micafungine est commercialisée sous le nom de marque de Mycamine®. The sodium form of micafungin is marketed under the brand name Mycamine ® .
L'anidulafungine, ou (N-[(3S,6S,9S,1 1 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-6- Anidulafungin, or (N - [(3S, 6S, 9S, 1 1 R, 15S, 18S, 20R, 21 R, 24S, 25S, 26S) -6-
[(1 S,2R)-1 ,2-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-1 1 ,20,21 ,25-tetrahydroxy-3,15- bis[(1 R)-1 -hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14, 17,23-hexaoxo-1 ,4,7, 13, 16,22- hexaazatricyclo[22.3.0.0]heptacosan-18-yl]-4-{4-[4(pentyloxy)phenyl]phenyl}benzamide (N° CAS 166663-25-8 ; ATC code : J02AX06 ; PubChem: 166548 ; DrugBank :[(1 S, 2R) -1, 2-Dihydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -1 1, 20,21, 25-tetrahydroxy-3,15- bis [(1 R) -1 -hydroxyethyl] -26-methyl-2,5,8,14, 17,23-hexaoxo-1, 4,7, 13, 16,22- hexaazatricyclo [22.3.0.0] heptacosan-18-yl] -4- {4- [ 4 (pentyloxy) phenyl] phenyl} benzamide (CAS No 166663-25-8; ATC code: J02AX06; PubChem: 166548; DrugBank:
DB00362) répond à la formule brute C58H73N7O17 et peut être représentée par la formule III suivante : DB00362) has the crude formula C 58 H 73 N 7 O 17 and can be represented by the following formula III:
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Formule III Formula III
L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans. L'anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus. Anidulafungin is a semi-synthetic echinocandin, a lipopeptide synthesized from a fermentation product of Aspergillus nidulans. Anidulafungin has shown fungicidal activity against Candida sp. and activity against active cell proliferation sites of the mycelial filaments of Aspergillus fumigatus.
L’anidulafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses invasives chez l’adulte. Anidulafungin is used in the management of invasive candidiasis in adults.
L’anidulafungine est commercialisée sous le nom de marque d'Ecalta® en Europe et d'Eraxis® en Russie et aux USA. Anidulafungin is marketed under the brand name of Ecalta ® in Europe and Eraxis ® in Russia and the USA.
Le CD101 IV ou rézafungine peut être représenté par la formule IV suivante CD101 IV or rzafungin can be represented by the following formula IV
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CD101 IV ou rézafungine traite les infections systémiques à Candida. Ces infections incluent les candidémies et les cas reliés de candidoses, qui sont des infections fongiques associées avec des taux élevés de mortalité. IV CD101 or rezafungin treats systemic Candida infections. These infections include candidaemia and related cases of candidiasis, which are fungal infections associated with high death rates.
A cet égard il est possible de citer, parmi d'autres, les documents In this regard it is possible to cite, among others, the documents
- "Highlights Of Prescribing Information Mycamine", 31 janvier 2008, Extrait de l'Internet : URL: - "Highlights Of Prescribing Information Mycamine", January 31, 2008, Excerpt from the Internet: URL:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2008/021508s0081 bi.pdf . https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs / label / 2008 / 021508s0081 bi.pdf.
"Final Package Insert for ERAXIS (anidulafungin) for Injection", 15 février 2006, Extrait de l'Internet : URL: "Final Package Insert for ERAXIS (anidulafungin) for Injection", February 15, 2006, Extract from the Internet: URL:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2006/021832s000, 021948s000lbl.pdf. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs / label / 2006 / 021832s000, 021948s000lbl.pdf.
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Faouzi Saliba et al.: "Randomized Trial of Micafungin for the Prévention of Invasive Fungal Infection in High-Risk Liver Transplant Récipients", CLINICAL INFECTIOUS DISEASES, vol.60, no.7, 17 décembre 2014, pages 997-1006, Faouzi Saliba et al .: "Randomized Trial of Micafungin for the Prevention of Invasive Fungal Infection in High-Risk Liver Transplant Recipients", CLINICAL INFECTIOUS DISEASES, vol.60, no.7, December 17, 2014, pages 997-1006,
J. A. OLSON et al.: "Différences in efficacy and cytokine profiles following echinocandin or liposomal amphotericin B monotherapy or combination therapy for murine pulmonary or systemic aspergillus flavus infections", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol.56, no.1 , 3 octobre 2011 , pages 218-230 ; JA OLSON et al .: "Differences in efficacy and cytokine profiles following echinocandin or liposomal amphotericin B monotherapy or combination therapy for murine pulmonary or systemic aspergillus flavus infections", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol.56, no.1, October 3, 2011, pages 218-230;
qui tous décrivent les activités antifongiques des échinocandines. Certains décrivent une activité cytotoxique de ces mêmes échinocandines. which all describe the antifungal activities of echinocandins. Some describe a cytotoxic activity of these same echinocandins.
Selon l’invention le composé de la famille des échinocandines peut être tout composé de la famille des échinocandines pharmaceutiquement acceptable. According to the invention, the compound of the echinocandin family can be any pharmaceutically acceptable compound of the echinocandin family.
Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines, ou l’un de leurs dérivés semi- synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters. According to the invention, the compound of the echinocandin family can be chosen from caspofungin, micafungin, anidulafungin, cilofungin, enfumafungin, arundifungin, echinocandin B, biafungin, CD101 IV or rezafungin , pneumocandins, arbocandins and papulacandins, or one of their semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts.
Préférentiellement selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, la rézafungine et l’anidulafungine, encore plus préférentiellement le composé de la famille des échinocandines peut être la micafungine, ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters. Preferably according to the invention, the compound of the echinocandin family can be chosen from caspofungin, micafungin, rezafungin and anidulafungin, even more preferably the compound of the echinocandin family can be micafungin, or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts.
Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être utilisé seul ou en mélange avec un autre ou plusieurs autre(s) composé(s) de la famille des échinocandines. According to the invention, the compound of the echinocandin family can be used alone or as a mixture with another or more other compound (s) of the echinocandin family.
La présente invention vise également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci, ou un mélange de composés de la famille des échinocandines, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les inhibiteurs des cyclooxygénases 1 et 2 comme par exemple le kétorolac, l’ibuprofène, l’aspirine, l’indométhacine ; les inhibiteurs de PIKfyve comme par exemple l’apilimod, le APY0201 , le YM201636 ; les antagonistes long du calcium comme par exemple la nifédipine et ses dérivés ; les antagonistes du récepteur 5-HT3 comme par exemple l'ondansétron ; les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine comme par exemple le losartan, le candésartan, le telmisartan, le valsartan, l’irbésartan, l’éprosartan l’olmésartan, l’azilsartan, le fimasartan ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme par exemple le bénazépril, le zofénopril, le périndopril, le trandolapril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le ramipril ; les agonistes du récepteur nucléaire PPAR gamma comme par exemple les thiazolidinediones, tels que par exemple la pioglitazone, la rosiglitazone, la troglitazone ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR alpha comme par exemple le fénofibrate, le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, l'élafibranor, l'aléglitazar, le muraglitazar, le tésaglitazar, le saroglitazar ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR delta comme par exemple l'icosapent, le sulindac, le tréprostinil ; les inhibiteurs de DPP4 comme par exemple la sitagliptine, la linagliptine, la saxagliptine, l'alogliptine, la vildagliptine, la gémigliptine, l'anagliptine, la ténéligliptine, la trélagliptine, l'omarigliptine, l'évogliptine, la gosogliptine, la dutogliptine ; les agonistes du GLP-1 comme par exemple le liraglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le glucagon, l'albiglutide, le lixisénatide, le sémaglutide, le téduglutide ; les composés qui augmentent la présence d'insuline comme par exemple l'insuline, la sulfonylurée et ses dérivés, le glibenclamide, la tolazamide, la glymidine, la gliclazide, la natéglinide, la répaglinide, la mitiglinide, la glipizide, la tolbutamide, la glimépiride, la gliquidone, la chlorpropramide, l'amyline et les incrétines ; les inhibiteurs du SGLT2 comme par exemple les gliflozines, comme par exemple la canagliflozine, la dapagliflozine, l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglifozine ; les macrolides comme par exemple l'azithromycine, la roxithromycine, la clarithromycine, la midécamycine, la josamycine, la télithromycine, l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine, la tylocine ; les inhibiteurs de PARP1 comme par exemple le propofol, la théophylline, l'aminophylline, la nicotinamide, le rucaparib, le niraparib, l'olaparib, le talazoparib, le véliparib, l'iniparib, la 3 aminobenzamide ; les inhibiteurs de BCL2 ou les inhibiteurs de pan-caspase comme par exemple le vénétoclax, le navitoclax, le sabutoclax, l'obatoclax, le Q-VD-OPh, le ZVAD-fmk, le nivocasan, l'emricasan, le pralnacasan, le VX-765, le NCX-1000 ; les inhibiteurs de RIPK1 ou de RIPK3 comme par exemple la nécrostatine 1 , le ponatinib, le GSK840, le GSK 843, le GSK872 ; les inhibiteurs de NLRP3 comme par exemple le carvédilol, le tranilast ; les inhibiteurs de la ferroptose comme par exemple la liproxstatine, l'alphatocopherol ou encore les agents cliniques de chélation du fer tels que par exemple la déféroxamine, la défériprone, le déférasirox ; les Inducteurs d'autophagie comme par exemple la périfosine, l'amiodarone, la dexaméthasone, la rapamycine, l'évérolimus, la témozolomide, le tréhalose, le resvératrol, la curcumine ; les inhibiteurs et/ou modulateurs négatifs de l'expression de PAI-1 comme par exemple la drotrécogine alpha, l'urokinase, la ténectéplase, la fibrinolysine, l'altéplase, l'anistréplase, rétéplase, le PAI-039, l'epigallocatéchine, le PAItrap, les statines comme par exemple la simvastatine, l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la prévastatine, la rosuvastatine ; les inhibiteurs de PDE4 comme par exemple l'enprofylline, la pentoxyfilline, l'iloprost, la dyphylline, le roflumilast ; les agonistes des récepteurs sigma 1 comme par exemple la fluvoxamine, la déhydroépiandrostérone ; les inhibiteurs de la NADPH oxydase comme par exemple le dextrométhorphane ou l'apocynine ; les inhibiteurs de pannexine 1 comme par exemple la carbénoxolone ; les composés favorisant le passage de la respiration mitochondriale vers la glycolyse comme par exemple la méclizine, la ménadione, l'antimycine, la pentamidine, la méfloquine, l'artémisinine, la fluvastatine, la niclosamide, la sertraline, la vinpocétine, la trimétazidine, le sodium thiosulfate ; les inhibiteurs de l'activation du système du complément comme par exemple le bérinert, la cinryze, l'éculizumab, le ravulizumab, le cétuximab, l'étanercept, le trastuzumab, l'abciximab, le gemtuzumab ozogamicine, le basiliximab, le muromonab-cd3, l'ibritumomab tiuxétan, le tositumomab, l’alemtuzumab, l'aléfacept, l'éfalizumab, le natalizumab, le palivizumab, le daclizumab, le bévacizumab, l’avdoralimab ; les antagonistes des voies de signalisation des récepteurs TLR autres que les échinocandines elles-mêmes, particulièrement les antagonistes des voies de signalisation de TLR1 , TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, préférentiellement choisis parmi les antagonistes des voies de signalisation de TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 et/ou TLR9, très préférentiellement les antagonistes des voies de signalisation de TLR4, comme par exemple la shikonine, TAK- 242, CLI095, résatorvid, NI-0101 , 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01 , JKB-121 , JKB-122, ibudilast, MN-166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201 , PRV-300, ST2825, diclofénac, artésunate, atorvastatine, nicorandil, naloxone, fluoxétine, paroxétine, lévétiracétam, mélatonine, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN-ODN-24888 ; AT791 , E6446, DV1079 ; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin ; CpG-c41 ; (ttaggg)4, COV08-0093 ; primaquine, imidazoquinolines ; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1 ; CMZ 203-89; CMZ 203-91 ; CpG ODNi (cytidine-phosphate-guanosine oligonucleotide inhibitors) tels que CpG ODN 2088; CpG-ODN c41 ; ALX-746-351 ; DV056 ; morphinans et leurs dérivés tels que COV08-0064; COV08-0093 ; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannine, iODN, 9-aminoacridine, ODN avec la séquence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , INH-ODN 21 14, ODN A151 , ODN INH-1 , ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, et ODN INH-47, 1RS 869 et 1RS 661 , Su50; les aminoquinolines telles que chloroquine, hydroxychloroquine et dérivés d’hydroxychloroquine ; les inducteurs de facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) ou les inhibiteurs de la dégradation de facteurs inductibles par l'hypoxie comme par exemple le daprodustat, le molidustat, le roxadustat, le vadadustat, le désidustat ; les inhibiteurs des récepteurs à l'endothéline comme par exemple le bosentan, l'ambrisentan, le sitaxentan, le macitentan, le clazosentan, l'enrasentan, le darusentan, le sparsentan, l'atrasentan, le tézosentan ; les agents immunomodulateurs comme par exemple la lénalidomide, la pomalidomide, l'aprémilast, la thalidomide, le léflunomide ; les agents immunosuppresseurs comme par exemple les inhibiteurs de mTOR, le mycophénolate mofétil, les molécules se liant au TNF alpha, le fingolimod, les inhibiteurs de la calcineurine, les anticorps se liant aux récepteurs de cytokines ou aux cytokines, les glucocorticoïdes comme par exemple la béclométhazone, la mométasone, ciclésonide, la budésonide, la fluticasone, la cortisone, l’acétate de cortisone, le cortisol, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, triamcinolone, paraméthasone, bétaméthasone, hémisuccinate d’hydrocortisone, cortivazol, fludrocortisone, acétate de désoxycorticostérone, aldostérone, l’actinomycine D, l'azathioprine ; les agents favorisant le relargage de NO comme par exemple la molsidomine ; les inhibiteurs de rho-kinase comme par exemple le fasudil, le ripasudil ; les agents antifibrotiques comme par exemple la pirfénidone, le nintédanib ; les agents déméthylants de l'ADN comme par exemple la 5-azacytidine, la décitabine, l'AR42 ; les agents modificateurs des histones comme par exemple le vorinostat, la romidepsine, le panobinostat, le belinostat, la chidamide, le valproate, le phénylbutyrate ; les agents déméthylants du promoteur RASAL1 comme par exemple l'hydralazine ; les agonistes des récepteurs nucléaires FXR comme par exemple l'acide obéticholique, l'acide chénodéoxycholique, l'acide cholique, l'acide déoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, le compound 2, l’EYP001 , le cilofexor, le tropifexor ; les agonistes des récepteurs nucléaires RXR comme par exemple le SR-1 1237, le bexarotène, l'adapalène, l'acitrétine, l'alitrétinoine, le tazarotène, l'étrétinate, la trétinoine ; les agonistes des récepteurs nucléaires LXR comme par exemple les l'oxysterols, le cholestérol, le GW3965, le T0901317, la rhéine, la diacéréine ; les inhibiteurs de PI3 kinases comme par exemple le copanlisib, l’alpélisib, l’idélalisib, le duvélisib, le némiralisib, l’IPI549, le pilarilisib, le voxtalisib, le ténalisib, l’acalisib, le serabelisib, l’umbralisib, le bimiralisib, le parsaclisib, le pictilisib, le buparlisib, gedatolisib, le taselisib, le sonolisib, le omipalisib, le seletalisib, le dactolisib, l’apitolisib ; les inhibiteurs de IRF comme par exemple la fluphénazine, la lutéoline ; les activateurs de Nrf2 comme la bardoxolone ; les inhibiteurs de MEK comme par exemple le tramétinib ; les modulateurs de JAK-STAT comme le CYT387, le tériflunomide, la fludarabine, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, le fédratinib ; les antagonistes de cGAS-STING comme par exemple le H-151 , le RU 521 ; les inhibiteurs NFKappaB comme par exemple l’apigénine ; les inhibiteurs de TREM1 comme par exemple le nangibotide ; les inhibiteurs de NOX1 ou NOX4 comme par exemple le setanaxib ; les inhibiteurs de FLT3 comme par exemple la midostaurine, le lestaurtinib, le crénolanib, le quizartinib, le giltertinib, le pexidartinib ; les inhibiteurs d’IL6 comme par exemple le siltuximab, tocilizumab et sarilumab ; les modulateurs des récepteurs de la dopamine comme par exemple le pimozide, la clozapine, la dompéridone, l’halopéridol, la rispéridone, la lévodopa, le pramipéxole, le ropinirole, la rotigotine, la cabergoline, le pergolide ; ou encore la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le parécoxib, le valdécoxib, le piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, l’HBI-002, l'ACT-1 , l'Hemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, la spironolactone, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1-P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, le sildénafil, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la diphénhydramine, la doxycycline, la milrinone, la minocycline, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, la flécaïnide, le propranolol, la rifampicine, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide ; ou un mélange de ceux-ci, The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their salts. esters, or a mixture of these, or a mixture of compounds of the echinocandin family, and at least one other therapeutically active ingredient chosen from inhibitors of cyclooxygenases 1 and 2 such as for example ketorolac, ibuprofen, aspirin, indomethacin; PIKfyve inhibitors, for example apilimod, APY0201, YM201636; long calcium antagonists such as, for example, nifedipine and its derivatives; 5-HT3 receptor antagonists such as, for example, ondansetron; angiotensin receptor blockers such as, for example, losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, azilsartan, fimasartan; angiotensin converting enzyme inhibitors such as, for example, benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril; agonists of the nuclear receptor PPAR gamma, such as for example thiazolidinediones, such as for example pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone; selective and non-selective agonists of the nuclear receptor PPAR alpha such as, for example, fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, elafibranor, aleglitazar, muraglitazar, tésaglitazar, saroglitazar; selective and non-selective agonists of the PPAR delta nuclear receptor, such as, for example, icosapent, sulindac, treprostinil; DPP4 inhibitors such as for example sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin, vildagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, trelagliptin, omarigliptin, evogliptin, gosogliptin, dutogliptin; GLP-1 agonists such as, for example, liraglutide, dulaglutide, exenatide, glucagon, albiglutide, lixisenatide, semaglutide, teduglutide; compounds which increase the presence of insulin such as, for example, insulin, sulfonylurea and its derivatives, glibenclamide, tolazamide, glymidine, gliclazide, nateglinide, repaglinide, mitiglinide, glipizide, tolbutamide, la glimepiride, gliquidone, chlorpropramide, amylin and incretins; SGLT2 inhibitors such as, for example, gliflozins, such as, for example, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, empagliflozin, ertuglifozin; macrolides such as, for example, azithromycin, roxithromycin, clarithromycin, midecamycin, josamycin, telithromycin, erythromycin, spiramycin, ansamycin, oleandomycin, carbomycin, tylocin; PARP1 inhibitors such as, for example, propofol, theophylline, aminophylline, nicotinamide, rucaparib, niraparib, olaparib, talazoparib, veliparib, iniparib, 3 aminobenzamide; BCL2 inhibitors or pan-caspase inhibitors such as, for example, venetoclax, navitoclax, sabutoclax, obatoclax, Q-VD-OPh, ZVAD-fmk, nivocasan, emricasan, pralnacasan, VX-765, NCX-1000; RIPK1 or RIPK3 inhibitors such as, for example, necrostatin 1, ponatinib, GSK840, GSK 843, GSK872; NLRP3 inhibitors such as, for example, carvedilol, tranilast; ferroptosis inhibitors such as example liproxstatin, alphatocopherol or even clinical iron chelating agents such as, for example, deferoxamine, deferiprone, deferasirox; autophagy inducers, such as, for example, perifosine, amiodarone, dexamethasone, rapamycin, everolimus, temozolomide, trehalose, resveratrol, curcumin; inhibitors and / or negative modulators of the expression of PAI-1 such as for example drotrecogin alpha, urokinase, tenecteplase, fibrinolysin, alteplase, anistréplase, replase, PAI-039, epigallocatechin , PAItrap, statins such as, for example, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, prevastatin, rosuvastatin; PDE4 inhibitors such as, for example, enprofyllin, pentoxyfillin, iloprost, dyphylline, roflumilast; sigma 1 receptor agonists such as, for example, fluvoxamine, dehydroepiandrosterone; NADPH oxidase inhibitors such as, for example, dextromethorphan or apocynin; pannexin 1 inhibitors such as, for example, carbenoxolone; compounds promoting the transition from mitochondrial respiration to glycolysis, such as, for example, meclizine, menadione, antimycin, pentamidine, mefloquine, artemisinin, fluvastatin, niclosamide, sertraline, vinpocetine, trimetazidine, sodium thiosulfate; complement system activation inhibitors, such as berinert, cinryze, eculizumab, ravulizumab, cetuximab, etanercept, trastuzumab, abciximab, gemtuzumab ozogamicin, basiliximab, muromonab- cd3, ibritumomab tiuxetan, tositumomab, alemtuzumab, aléfacept, efalizumab, natalizumab, palivizumab, daclizumab, bevacizumab, avdoralimab; antagonists of the TLR receptor signaling pathways other than the echinocandins themselves, particularly antagonists of the TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10 signaling pathways, preferably chosen from among the antagonists TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 and / or TLR9 signaling pathways, very preferably antagonists of TLR4 signaling pathways, such as for example shikonin, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101, 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01, JKB-121, JKB-122, ibudilast, MN-166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201, PRV-300, ST2825, diclofenac, artesunate , atorvastatin, nicorandil, naloxone, fluoxetine, paroxetine, levetiracetam, melatonin, SM934, IRS-954, DV-1179, IMO-3100, IHN-ODN-24888; AT791, E6446, DV1079; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin; CpG-c41; (ttaggg) 4, COV08-0093; primaquine, imidazoquinolines; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1; CMZ 203-89; CMZ 203-91; CpG ODNi (cytidine-phosphate-guanosine oligonucleotide inhibitors) such as CpG ODN 2088; CpG-ODN c41; ALX-746-351; DV056; morphinans and their derivatives such as COV08-0064; COV08-0093; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannin, iODN, 9-aminoacridine, ODN with the sequence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91, INH-ODN 21 14, ODN A151, ODN INH-1, ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, and ODN INH-47, 1RS 869 and 1RS 661, Su50; aminoquinolines such as chloroquine, hydroxychloroquine and hydroxychloroquine derivatives; inducers of factors inducible by hypoxia (HIF) or inhibitors of the degradation of factors inducible by hypoxia such as, for example, daprodustat, molidustat, roxadustat, vadadustat, desidustat; endothelin receptor inhibitors such as, for example, bosentan, ambrisentan, sitaxentan, macitentan, clazosentan, enrasentan, darusentan, sparsentan, atrasentan, tezosentan; immunomodulatory agents such as, for example, lenalidomide, pomalidomide, apremilast, thalidomide, leflunomide; immunosuppressive agents such as for example mTOR inhibitors, mycophenolate mofetil, molecules binding to TNF alpha, fingolimod, calcineurin inhibitors, antibodies binding to cytokine receptors or to cytokines, glucocorticoids such as for example beclomethazone, mometasone, ciclesonide, budesonide, fluticasone, cortisone, cortisone acetate, cortisol, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, paramethasone, betamethasone, hydrocortrocortisuccinone, cortisuccinate, corticosteroid acetate deoxycorticosterone, aldosterone, actinomycin D, azathioprine; agents which promote the release of NO such as, for example, molsidomine; rho-kinase inhibitors such as, for example, fasudil, ripasudil; antifibrotic agents such as, for example, pirfenidone, nintedanib; DNA-demethylating agents such as, for example, 5-azacytidine, decitabine, AR42; histone modifying agents such as, for example, vorinostat, romidepsin, panobinostat, belinostat, chidamide, valproate, phenylbutyrate; demethylating agents of the RASAL1 promoter such as, for example, hydralazine; agonists of the nuclear FXR receptors, such as, for example, obeticholic acid, chenodeoxycholic acid, cholic acid, deoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, compound 2, EYP001, cilofexor, tropifexor; RXR nuclear receptor agonists such as, for example, SR-1 1237, bexarotene, adapalene, acitretin, alitretinoin, tazarotene, etretinate, tretinoin; agonists of LXR nuclear receptors, such as, for example, oxysterols, cholesterol, GW3965, T0901317, rhein, diacerein; PI3 kinase inhibitors such as, for example, copanlisib, alpelisib, idelalisib, duvelisib, nemiralisib, IPI549, pilarilisib, voxtalisib, tenalisib, acalisib, serabelisib, umbralisib, bimiralisib, parsaclisib, pictilisib, buparlisib, gedatolisib, taselisib, sonolisib, omipalisib, seletalisib, dactolisib, apitolisib; IRF inhibitors such as, for example, fluphenazine, luteolin; Nrf2 activators such as bardoxolone; MEK inhibitors such as, for example, trametinib; JAK-STAT modulators such as CYT387, teriflunomide, fludarabine, mebendazole, rilpivirine, raloxifene, solcitinib, filgotinib, ruxolitinibe, tofacitinib, fedratinib; cGAS-STING antagonists such as for example H-151, RU 521; NFKappaB inhibitors such as, for example, apigenin; TREM1 inhibitors such as, for example, nangibotide; NOX1 or NOX4 inhibitors such as, for example, setanaxib; FLT3 inhibitors such as, for example, midostaurin, lestaurtinib, crenolanib, quizartinib, giltertinib, pexidartinib; IL6 inhibitors such as, for example, siltuximab, tocilizumab and sarilumab; dopamine receptor modulators such as, for example, pimozide, clozapine, domperidone, haloperidol, risperidone, levodopa, pramipexole, ropinirole, rotigotine, cabergoline, pergolide; or brefeldin A, guanabenz, meloxicam, parecoxib, valdecoxib, piroxicam, MCC950, tigecycline, verteporfin, tiaprofenic acid, phenothiazine, camostat mesilate, BX795, amlexanox, la pentraxine 2, pentraxine 3, clemastine, cloperastine, edaravone, nicorandil, polymixin B, QPI-1002, BB3, HBI-002, ACT-1, Hemo2life, THR184 , mirococept, berinert, eculizumab, levosimendan, alicaforsen, spironolactone, heparan sulfate, etomoxir, dehydroascorbic acid, etoricoxib, glycyrrhizic acid, melagatran, molsidomine , pentosan polysulfate, sphingosine-1-P, suramin, adenosine, lidocaine, memantine, sapropterin, sildenafil, imatinib, ivermectin, ranolazine, rifabutin, cimetidine, dexmedetomidine, diphenhydramine, doxycycline, milrinone, minocycline, ranitidine, ciclopirox, sodium cromoglycate, flecainide, pro pranolol, rifampicin, mifamurtide, zileuton, acetaminophen, RecAP, RESCAP, entinostat, pracinostat, fosmidomycin, licofelone, motesanib, orotic acid, vatalanib, dianiline, diazoxide; or a mixture of these,
à l'exception des composés hypo-uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase, dont l’allopurinol et le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci pour une utilisation comme médicament. L'invention vise également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou un mélange de composés de la famille des échinocandines, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les ingrédients listés précédemment ou un mélange de ceux-ci, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur. except hypo-uricemic compounds, such as xanthine oxidase inhibitors, including allopurinol and febuxostat, or probenecid, benzbromarone, urate oxidase, or a mixture thereof for use as a medicament . The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or a mixture of compounds of the echinocandin family, and at least one other therapeutically active ingredient chosen from the ingredients listed above or a mixture of these. , for use as a cytoprotective drug.
Dans le présent texte, sauf indication contraire, par "composition pharmaceutique selon l'invention" on entend "composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, et éventuellement d'autres composants pharmaceutiquement acceptables". In the present text, unless otherwise indicated, by "pharmaceutical composition according to the invention" is meant "pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, and optionally d 'other pharmaceutically acceptable ingredients'.
De même, dans le présent texte, sauf indication contraire, toute occurrence de "composé de la famille des échinocandines" doit s'entendre comme "composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels (sels des composés ou sels des dérivés semi-synthétiques) ou l’un de leurs esters (esters des composés ou esters des dérivés semi-synthétiques) ou l’un de leurs sels d’esters (sels des esters des composés ou sels des esters des dérivés semi- synthétiques), pris seul ou en mélange avec un autre composé de la famille des échinocandines". Likewise, in the present text, unless otherwise indicated, any occurrence of "compound of the echinocandin family" should be understood as "compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts (salts of compounds or salts of semi-synthetic derivatives) or one of their esters (esters of compounds or esters of semi-synthetic derivatives) or one of their ester salts (salts of esters of compounds or salts of esters of semi-synthetic derivatives), taken alone or as a mixture with another compound of the echinocandin family ".
Par "processus dégénératifs cellulaires" il faut entendre les processus qui peuvent entraîner la réduction et/ou la perturbation du fonctionnement cellulaire, particulièrement la perte d'une ou plusieurs des fonctions de la cellule. Ces processus dégénératifs cellulaires peuvent en outre conduire à la mort cellulaire. By "cellular degenerative processes" is meant those processes which can lead to the reduction and / or disruption of cellular function, particularly the loss of one or more of the functions of the cell. These cellular degenerative processes can further lead to cell death.
Les cellules ont développé des mécanismes d'adaptation (mécanismes cytoprotecteurs), en réponse aux processus dégénératifs cellulaires, qui peuvent maintenir ou rétablir les fonctions cellulaires et conduire à un allongement de leur durée de vie, retardant ainsi la mort cellulaire. Cells have developed adaptation mechanisms (cytoprotective mechanisms), in response to cell degenerative processes, which can maintain or restore cell functions and lead to an extension of their lifespan, thus delaying cell death.
Cependant, ces mécanismes cytoprotecteurs sont parfois insuffisants, inadéquats, ou induits trop tard, ne pouvant empêcher ainsi la réduction et/ou la perturbation du fonctionnement cellulaire, particulièrement la perte d'une ou plusieurs des fonctions de la cellule et ni à terme retarder et/ou empêcher une mort cellulaire précoce. However, these cytoprotective mechanisms are sometimes insufficient, inadequate, or induced too late, thus not being able to prevent the reduction and / or the disruption of cell function, particularly the loss of one or more of the functions of the cell and neither in the long term delay and / or prevent early cell death.
Il peut donc s'avérer intéressant de disposer de nouveaux médicaments, cytoprotecteurs, qui favoriseraient la cytoprotection. C'est un des buts de la présente invention. Selon le présent texte, le terme "cytoprotecteur" fait référence à la capacité d'agents, par exemple des composés chimiques, naturels ou non, à protéger et/ou prévenir et/ou traiter une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de processus dégénératifs ou de situations pathologiques et particulièrement ceux pouvant conduire à la mort cellulaire. It may therefore prove advantageous to have new drugs, cytoprotective, which would promote cytoprotection. This is one of the aims of the present invention. According to the present text, the term "cytoprotective" refers to the capacity of agents, for example chemical compounds, natural or not, to protect and / or prevent and / or treat a cell against the consequences at the cellular level of degenerative processes. or pathological situations and particularly those that can lead to cell death.
Ainsi l'invention n'a pas pour but de traiter les causes extracellulaires des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, mais a bien pour but de traiter les conséquences au niveau cellulaire, qu’elles soient intracellulaires ou membranaires, desdites situations pathologiques ou processus dégénératifs et particulièrement de protéger la cellule contre lesdites conséquences. Thus, the invention does not aim to treat the extracellular causes of pathological situations or degenerative processes that can lead to cell death, but does aim to treat the consequences at the cellular level, whether they are intracellular or membrane, said pathological situations or degenerative processes and particularly to protect the cell against said consequences.
De fait, l'invention ne s'intéresse pas aux propriétés antifongiques des composés de la famille des échinocandines. L’invention ne s’intéresse pas non plus aux propriétés antivirales des composés de la famille des échinocandines. L'invention s'intéresse aux conséquences au niveau cellulaire desdites situations pathologiques ou desdits processus dégénératifs et vise particulièrement à protéger la cellule contre lesdites conséquences. Cela peut inclure les maladies ou conditions pathologiques liées à une infection par des champignons et/ou des virus. Dans ce cas-là on comprend que l’invention ne vise pas à l’éradication de l’agent causal (champignon ou virus) mais vise à protéger la cellule contre les conséquences au niveau cellulaire d’une infection par un champignon et/ou par un virus. L'invention s'intéresse aux conséquences au niveau cellulaire desdites situations pathologiques ou desdits processus dégénératifs, et vise particulièrement à protéger la cellule contre lesdites conséquences. In fact, the invention is not concerned with the antifungal properties of compounds of the echinocandin family. The invention is also not concerned with the antiviral properties of compounds of the echinocandin family. The invention is interested in the consequences at the cellular level of said pathological situations or of said degenerative processes and is particularly aimed at protecting the cell against said consequences. This may include diseases or pathological conditions related to infection with fungi and / or viruses. In this case, it is understood that the invention is not aimed at the eradication of the causative agent (fungus or virus) but aims at protecting the cell against the consequences at the cellular level of an infection by a fungus and / or by a virus. The invention is concerned with the consequences at the cellular level of said pathological situations or of said degenerative processes, and is particularly aimed at protecting the cell against said consequences.
Par "situations pathologiques " on entend dans le présent texte, sous réserve d'indication contraire, par exemple des maladies ou des affections, ou des traumatismes, ou des expositions à divers facteurs, particulièrement les facteurs déclencheurs de processus de mort cellulaire, mais également d’évènements comme par exemple sans être limitatif, une occlusion accidentelle, une hémorragie et/ou de procédures médicales, particulièrement chirurgicales, comme par exemple les transplantations d'organes. By "pathological situations" is meant in the present text, unless otherwise indicated, for example diseases or ailments, or traumas, or exposures to various factors, particularly the triggers of cell death processes, but also events such as, for example, without being limiting, accidental occlusion, hemorrhage and / or medical procedures, particularly surgical, such as for example organ transplants.
Par "protéger", il est entendu selon l’invention un traitement préventif, avantageusement chez un individu à risque, destiné à prévenir, inhiber et/ou supprimer l’apparition et/ou le développement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, particulièrement chez un individu à risque, particulièrement un individu dépisté et reconnu comme à risque. Par "préventif" ou "prévenir" il est entendu réduire la probabilité de développer ou empêcher ou retarder l’apparition d’une situation pathologique ou d'un processus dégénératif chez un individu qui n’a pas, mais présente un risque de développer cette situation pathologique ou ce processus dégénératif. By “protect”, it is understood according to the invention a preventive treatment, advantageously in an individual at risk, intended to prevent, inhibit and / or suppress the appearance and / or the development of the consequences at the cellular level of pathological situations or diseases. degenerative processes that can lead to cell death, particularly in an individual at risk, particularly an individual detected and recognized as at risk. By "preventive" or "prevent" it is understood to reduce the probability of developing or preventing or delaying the onset of a pathological situation or a degenerative process in an individual who does not have, but presents a risk of developing this condition. pathological situation or this degenerative process.
Par "traiter" ou "traitement" il est entendu selon l’invention un traitement curatif et/ou palliatif, avantageusement chez un individu à risque, particulièrement un individu dépisté et reconnu comme à risque, d’une situation pathologique ou d'un processus dégénératif ou de réduire la sévérité de cette situation pathologique ou de ce processus dégénératif, tel que réduire le nombre ou la sévérité des symptômes associés avec la situation pathologique ou le processus dégénératif, augmenter la qualité de vie de l’individu souffrant de cette situation pathologique ou de ce processus dégénératif, diminuer les quantités d’autres médicaments nécessaires pour traiter la situation pathologique ou le processus dégénératif, augmenter l’effet d’un autre traitement pris pour traiter la situation pathologique ou le processus dégénératif, ou prolonger la vie d’individus subissant la situation pathologique ou le processus dégénératif. By “treating” or “treatment” is meant according to the invention a curative and / or palliative treatment, advantageously in an individual at risk, particularly an individual detected and recognized as at risk, of a pathological situation or of a process. degenerative or to reduce the severity of this pathological condition or degenerative process, such as reducing the number or severity of symptoms associated with the pathological situation or the degenerative process, increasing the quality of life of the individual suffering from this pathological situation or this degenerative process, decrease the amounts of other drugs needed to treat the pathological condition or degenerative process, increase the effect of another treatment taken to treat the pathological condition or degenerative process, or prolong the life of the patient. individuals undergoing the pathological situation or degenerative process.
Par "palliatif" on entend améliorer la qualité de vie de l’individu présentant une situation pathologique ou un processus dégénératif comme par exemple diminuer les quantités d’autres médicaments nécessaires pour traiter ladite maladie, ou encore augmenter l’effet d’un autre traitement pris pour traiter ladite maladie, ou prolonger la vie d’individus subissant ladite maladie. By "palliative" is meant to improve the quality of life of the individual presenting a pathological situation or a degenerative process such as for example reducing the quantities of other drugs necessary to treat said disease, or even increasing the effect of another treatment. taken to treat said disease, or to prolong the life of individuals suffering from said disease.
Par "à risque" il est entendu que ledit individu présente un ou plusieurs paramètres mesurables qui peuvent être corrélés avec le développement d’une situation pathologique ou un processus dégénératif, et qui sont connus de l’homme du métier. By "at risk" it is understood that said individual has one or more measurable parameters which can be correlated with the development of a pathological situation or a degenerative process, and which are known to those skilled in the art.
Un individu qui présente un ou plusieurs de ces facteurs de risque a une plus forte probabilité de développer une situation pathologique ou un processus dégénératif qu’un individu qui ne présente pas ces facteurs de risque, Par exemple, sans limitation, un individu pour lequel une chirurgie est planifiée peut être considéré comme un individu à risque. An individual who presents one or more of these risk factors has a higher probability of developing a pathological situation or a degenerative process than an individual who does not present these risk factors, For example, without limitation, an individual for whom a surgery is planned can be considered an individual at risk.
Par exemple encore et toujours sans limitation, un individu présentant les facteurs de risques suivants hypertension, tabagisme, sténose de l’artère carotide, inactivité physique, diabète sucré, hyperlipidémie, attaque ischémique transitoire, fibrillations auriculaires, maladies coronariennes, insuffisance cardiaque, antécédents d’infarctus du myocarde, dysfonction ventriculaire gauche ou encore une sténose mitrale pourra être considéré comme un individu présentant des facteurs de risque pour l’accident vasculaire cérébral ainsi que pour l’ischémie des tissus cérébraux. Les termes "organe", "tissu" ou "cellules" font référence à une ou plusieurs cellules, une partie d’organe, un organe entier, un tissu ou groupe de tissus (membres, ...), d’origine humaine ou animale. Tous les organes, tissus ou cellules peuvent potentiellement être visés par l’invention. A titre d’exemple on citera les organes solides, tels que le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, les intestins, l’estomac, l’œil, la rate, la moelle osseuse, les articulations, le cerveau et le système nerveux, le médiastin, le rétropéritoine, la peau, la cornée, les cellules telles qu’entre autres les cellules des organes précédemment cités, les cellules souches, les tissus tels que par exemple la peau, la cornée, et les tissus vascularisés composites (VCA). De manière préférée les organes solides et de façon encore plus préférentielle le rein, sont visés par l'invention. For example again and again without limitation, an individual presenting the following risk factors hypertension, smoking, carotid artery stenosis, physical inactivity, diabetes mellitus, hyperlipidemia, transient ischemic attack, atrial fibrillations, coronary artery disease, heart failure, history of Myocardial infarction, left ventricular dysfunction or even mitral stenosis could be considered as an individual presenting risk factors for stroke as well as for ischemia of cerebral tissues. The terms "organ", "tissue" or "cells" refer to one or more cells, part of an organ, an entire organ, a tissue or group of tissues (limbs, etc.), of human origin or animal. All organs, tissues or cells can potentially be targeted by the invention. By way of example, we can cite the solid organs, such as the liver, the lungs, the heart, the kidneys, or the pancreas, the intestines, the stomach, the eye, the spleen, the bone marrow, the joints. , the brain and the nervous system, the mediastinum, the retroperitoneum, the skin, the cornea, cells such as among others the cells of the organs mentioned above, stem cells, tissues such as for example the skin, the cornea, and composite vasculature (VCA). Preferably, solid organs and even more preferably the kidney are targeted by the invention.
Parmi les processus principaux de mort cellulaire, on distingue essentiellement la mort cellulaire subie comme la nécrose, et les morts cellulaires programmées telles qu’entre autres l'apoptose, la ferroptose, l’autophagie, la parthanatose, la pyroptose et la nécroptose. Among the main processes of cell death, we mainly distinguish between undergone cell death such as necrosis, and programmed cell death such as apoptosis, ferroptosis, autophagy, parthanatosis, pyroptosis and necroptosis.
La nécrose est une mort cellulaire dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire traumatique. C'est la membrane plasmique de la cellule qui est la plus touchée, entraînant une modification de l'homéostasie de la cellule. Les cellules vont se gorger d'eau au point que cela va entraîner la lyse de leur membrane plasmique. Cette lyse cellulaire conduit au relargage dans le milieu environnant du contenu cytoplasmique et de fragments membranaires qui sont à l'origine de processus inflammatoires. On parle d’inflammation stérile mettant en jeu l’immunité innée. Necrosis is a so-called "accidental" cell death that occurs during traumatic tissue damage. It is the plasma membrane of the cell that is most affected, causing a change in the homeostasis of the cell. The cells will soak up water to the point that it will cause the lysis of their plasma membrane. This cell lysis leads to the release into the surrounding medium of the cytoplasmic contents and of membrane fragments which are at the origin of inflammatory processes. This is called sterile inflammation involving innate immunity.
La nécrose peut survenir généralement à la suite d'évènements tels qu'un traumatisme important comme un arrêt ou une diminution de la circulation sanguine au niveau d'un organe, l'hyperthermie (élévation importante de la température), une intoxication par un produit chimique, un choc ou une coupure physique, etc... Necrosis can generally occur as a result of events such as major trauma such as an interruption or decrease in blood flow to an organ, hyperthermia (significant rise in temperature), poisoning by a product chemical, shock or physical cut, etc.
Une des nécroses les plus connues est celle du myocarde lors d’un infarctus (arrêt d'apport circulatoire au niveau du muscle cardiaque) due à une oblitération (obstruction) d'une artère coronaire. One of the best-known necrosis is that of the myocardium during a heart attack (stop of circulatory supply to the heart muscle) due to an obliteration (obstruction) of a coronary artery.
La nécrose, comme les morts cellulaires programmées, peut toucher une cellule, un ensemble de cellules, un tissu, un ensemble de tissus, un organe ou ensemble d’organes alors que les autres parties du voisinage restent vivantes. La transformation qui en résulte est une mortification des cellules, des tissus ou des organes. Les morts cellulaires programmées représentent par contraste un arrêt programmé du fonctionnement cellulaire suite à un stimulus délétère conduisant à la mort de la cellule avec un relargage ou une disparition contrôlée de ses constituants. Necrosis, like programmed cell death, can affect a cell, set of cells, tissue, set of tissues, organ, or set of organs while other parts of the neighborhood remain alive. The resulting transformation is a mortification of cells, tissues or organs. By contrast, programmed cell deaths represent a programmed shutdown of cellular functioning following a deleterious stimulus leading to the death of the cell with a release or controlled disappearance of its constituents.
La forme la plus connue de mort cellulaire programmée, l’apoptose, fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme. C'est une forme physiologique de mort cellulaire hautement régulée. Elle est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires et joue un rôle primordial au cours de l'embryogenèse. The most well-known form of programmed cell death, apoptosis, is an integral part of the normal physiology of an organism. It is a physiological form of highly regulated cell death. It is necessary for the survival of multicellular organisms and plays an essential role during embryogenesis.
L'apoptose implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu ou un organe et ne provoque que peu ou pas l'inflammation. L'un des points morphologiques caractéristiques de l'apoptose est l'importante condensation à la fois du noyau et du cytoplasme ce qui induit une diminution significative du volume cellulaire. Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une double enveloppe. Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite libérés et vont être absorbés par phagocytose par les cellules voisines. Apoptosis usually involves individual cells in a tissue or organ and causes little or no inflammation. One of the characteristic morphological points of apoptosis is the significant condensation of both the nucleus and the cytoplasm, which induces a significant decrease in cell volume. The nucleus then fragments, each fragment is surrounded by a double envelope. Apoptotic bodies (cytoplasmic and nuclear elements) are then released and will be absorbed by phagocytosis by neighboring cells.
L'apoptose peut être induite de différentes façons. Par exemple, une radiation, la présence d'un composé chimique ou d'une hormone sont des stimuli susceptibles d'induire une cascade d'évènements apoptotiques ou pro-apoptotiques dans la cellule. Des signaux intracellulaires comme une mitose incomplète ou un dommage à l'ADN peuvent aussi induire l'apoptose. Apoptosis can be induced in different ways. For example, radiation, the presence of a chemical compound or a hormone are stimuli capable of inducing a cascade of apoptotic or pro-apoptotic events in the cell. Intracellular signals such as incomplete mitosis or DNA damage can also induce apoptosis.
L'apoptose peut intervenir aussi après l'action d'un génotoxique ou au cours d'une maladie. Certaines pathologies sont caractérisées par une apoptose anormale, entraînant la perte de certaines populations cellulaires, comme par exemple l'hépatotoxicité, les rétinopathies, la cardiotoxicité. Apoptosis can also occur after the action of a genotoxic or during a disease. Certain pathologies are characterized by abnormal apoptosis, leading to the loss of certain cell populations, such as for example hepatotoxicity, retinopathies, cardiotoxicity.
On distingue donc l'apoptose physiologique et l'apoptose pathologique. L'invention s'adresse essentiellement à l'apoptose pathologique. A distinction is therefore made between physiological apoptosis and pathological apoptosis. The invention is essentially aimed at pathological apoptosis.
Un autre mécanisme de mort cellulaire programmée ou régulée, la nécroptose, présente des caractéristiques de la nécrose et de l'apoptose. Une cellule mourant par nécroptose présente des caractéristiques similaires à celles d'une cellule mourant par nécrose, mais les étapes biochimiques de ce mécanisme s'assimilent plus à celles de l'apoptose. Ce mécanisme est un des mécanismes de mort cellulaire intervenant par exemple dans l'ischémie. Another mechanism of programmed or regulated cell death, necroptosis, exhibits features of necrosis and apoptosis. A cell dying from necroptosis has similar characteristics to a cell dying from necrosis, but the biochemical steps in this mechanism are more similar to those of apoptosis. This mechanism is one of the mechanisms of cell death involved, for example, in ischemia.
Il existe d'autres processus de mort cellulaire, comme par exemple la ferroptose qui est une mort cellulaire induite par un relargage de fer favorisant la génération de radicaux libres délétères et non tamponnés par le système du glutathion. La parthanatose, autre type de mort cellulaire programmée, est, elle, sous la dépendance de la Poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP) et du facteur d’induction de l’apoptose (Al F). There are other processes of cell death, such as for example ferroptosis which is a cell death induced by an iron release promoting the generation of deleterious free radicals and not buffered by the glutathione system. Parthanatosis, another type of programmed cell death, is dependent on Poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP) and the apoptosis-inducing factor (Al F).
La pyroptose est déclenchée en réponse à de nombreux stimulus, qu’il s’agisse de PAMP (motifs moléculaires associés aux pathogènes) ou de DAMP (motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires). Il s’agit d’une mort cellulaire rapide, dépendante de la caspase-1 , et caractérisée par une rupture de la membrane plasmique et la libération consécutive des substances pro-inflammatoires intra-cellulaires. Pyroptosis is triggered in response to many stimuli, whether they are PAMP (molecular patterns associated with pathogens) or DAMP (molecular patterns associated with cellular damage). It is a rapid, caspase-1 dependent cell death characterized by rupture of the plasma membrane and the subsequent release of intracellular pro-inflammatory substances.
Enfin, l’autophagie regroupe quant à elle plusieurs voies de dégradation lysosomale des constituants cellulaires, qui sont essentielles à l’homéostasie cellulaire et qui peuvent aboutir à une éventuelle mort cellulaire. Une dérégulation de ce processus d’autophagie peut devenir pathologique. Finally, autophagy combines several pathways of lysosomal degradation of cell constituents, which are essential for cell homeostasis and which can lead to possible cell death. Deregulation of this autophagy process can become pathological.
C'est donc un des buts de la présente invention que de disposer de nouvelles compositions pharmaceutiques qui pourraient permettre de protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre la mort cellulaire ou les processus y conduisant, par exemple la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques). It is therefore one of the aims of the present invention to have new pharmaceutical compositions which could make it possible to protect, prevent and / or treat a cell against cell death or the processes leading to it, for example necrosis and / or death. pathological apoptosis and / or pyroptosis and / or necroptosis and / or ferroptosis and / or parthanatosis and / or autophagy (antinecrotic and / or antiapoptotic and / or antipyroptotic and / or antinecroptotic and / or antiferroptotic and / or antiparthanatotics and / or anti-autophagics).
Les traumatismes et les facteurs déclencheurs de processus de mort cellulaire peuvent être d’origine physique et/ou chimique et/ou biologique. Trauma and the triggers of cell death processes can be of physical and / or chemical and / or biological origin.
Dans les origines physiques on inclut, par exemple et sans limitation, l'exposition aux radiations (UV, gamma, X, ...), l’ingestion de solutions hyperosmolaires, les chocs, les coupures, l’hyperthermie, l’hypothermie, ou la présence de cristaux ou corps étrangers dans l’organisme. In the physical origins one includes, for example and without limitation, the exposure to radiations (UV, gamma, X, ...), the ingestion of hyperosmolar solutions, shocks, cuts, hyperthermia, hypothermia , or the presence of crystals or foreign bodies in the body.
Dans les origines chimiques on inclut, par exemple, les variations de pH, les intoxications par les poisons, les déchets, les toxines environnementales naturelles ou non, les radicaux libres, les oxygènes réactifs. The chemical origins include, for example, variations in pH, poisoning by poisons, waste, environmental toxins, natural or not, free radicals, reactive oxygen.
Dans les origines biologiques on inclut, par exemple, l'asphyxie, l'hypoxie ou la privation d'oxygène, la privation de nutriments, la privation de facteurs de croissance, les intoxications par les radicaux libres ou les oxygènes réactifs produits in situ, la toxicité par l’hème, les toxines d'origines biologiques, naturelles ou non, les décharges massives de cytokines ou encore l’ischémie-reperfusion. In the biological origins we include, for example, asphyxia, hypoxia or oxygen deprivation, nutrient deprivation, growth factor deprivation, poisoning by free radicals or reactive oxygen produced in situ, toxicity by heme, toxins of biological origin, natural or not, massive discharges of cytokines or ischemia-reperfusion.
On peut citer également certains évènements comme par exemple, sans limitation, les occlusions accidentelles, les hémorragies, et certaines procédures médicales comme par exemple l'utilisation de respirateurs artificiels, les gonflements de ballonnets, les sutures, ainsi que des agents chimiques ou biologiques utilisés comme agents thérapeutiques dans le contexte de traitements médicaux comme par exemple des agents cytostatiques ou cytotoxiques, des agents immunosuppresseurs, ou encore des agents anti-inflammatoires. We can also cite certain events such as, without limitation, accidental occlusions, hemorrhages, and certain procedures. medical devices such as for example the use of artificial respirators, balloon inflations, sutures, as well as chemical or biological agents used as therapeutic agents in the context of medical treatments such as for example cytostatic or cytotoxic agents, immunosuppressive agents, or still anti-inflammatory agents.
Les procédures chirurgicales pouvant conduire à un processus de mort cellulaire peuvent être par exemple les procédures nécessitant un arrêt transitoire de la circulation sanguine entraînant une ischémie ou hypoperfusion, locale ou générale (garrot, clamp...), comme par exemple pendant une intervention chirurgicale, particulièrement angioplastique, par exemple sur le cœur ou sur les organes ou sur les vaisseaux principaux ou périphériques, ou encore les chirurgies cardiaques lors desquelles il est parfois nécessaire de contourner ("bypasser") le système cardiopulmonaire, ou encore d’arrêter le cœur, les chirurgies thoraciques ou vasculaires, ainsi que toute chirurgie qui nécessite l'occlusion volontaire d’un organe, ou d’une partie d’artère ou encore une diminution du flux sanguin au travers de l’organe, et les transplantations de cellules, de tissus ou d’organes. Surgical procedures that can lead to a process of cell death can be, for example, procedures requiring a transient stopping of the blood circulation leading to ischemia or hypoperfusion, local or general (tourniquet, clamp ...), such as for example during a surgical intervention , particularly angioplastic, for example on the heart or on the organs or on the main or peripheral vessels, or even cardiac surgeries during which it is sometimes necessary to bypass ("bypass") the cardiopulmonary system, or even to stop the heart , thoracic or vascular surgeries, as well as any surgery which requires voluntary occlusion of an organ, or part of an artery or even a reduction in blood flow through the organ, and cell transplants, tissues or organs.
Parmi les maladies ou affections les plus importantes pouvant conduire à un processus de mort cellulaire, on trouve par exemple : Among the most important diseases or conditions that can lead to a process of cell death, we find for example:
les maladies circulatoires telles que par exemple l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires périphériques, notamment cérébral, pulmonaire ou intestinal, les anévrismes, les insuffisances veineuses chroniques, ou encore les varices ; circulatory diseases such as for example atherosclerosis, arterial sclerosis, peripheral vascular diseases, peripheral vascular accidents, in particular cerebral, pulmonary or intestinal, aneurysms, chronic venous insufficiency, or even varicose veins;
les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus, la blessure aigue du rein, l’ischémie rénale, la glomérulonéphrite, les néphropathies interstitielles aigues ou chroniques, les néphroangioscléroses, le rein diabétique, l’insuffisance rénale aigue ou chronique, ou encore les effets secondaires des dialyses ; la fibrose du rein, la fibrose systémique néphrogénique, la maladie de transition entre l’insuffisance rénale aigüe et l’insuffisance rénale chronique, la résolution de l’inflammation rénale, les protéinuries, les glomérulopathies, la néphropathie diabétique, la néphropathie hypertensive, la néphropathie à IgA, la glomérulosclérose segmentaire et focale, les néphrolithiases, les néphropathies iatrogènes ou toxiques, les néphropathies membraneuses, l’hydronéphrose, le syndrome d'Alport, la pyélonéphrite, l’insuffisance rénale, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive, la glomérulosclérose diabétique, la néphropathie amyloïde, la thrombose de la veine rénale, les lésions rénales aiguës causées par un ou plusieurs des facteurs suivants: ischémie, toxine, utilisation d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, réaction transfusionnelle sanguine, blessure ou traumatisme musculaire, chirurgie, choc, et hypotension chez le patient, la maladie ischémique du rein, le déclin de la fonction rénale, la maladie progressive du rein, l’azotémie prérénale, les dommages aux tissus du rein, organes ou composants dus à un traumatisme, à l’âge, au métabolisme, aux lésions toxiques, ou la perte idiopathique, la dialyse, la maladie polykystiques du rein, la maladie du rein post ischémique, la nécrose tubulaire aiguë, le retardement de la progression vers l'insuffisance rénale chronique, une atteinte rénale aiguë ischémique, une atteinte rénale aiguë toxique, une atteinte rénale aiguë septique ou une atteinte rénale aiguë postopératoire, dans laquelle la chirurgie comprend une chirurgie des gros vaisseaux sanguins, une chirurgie à cœur ouvert utilisant une machine pulmonaire à cœur artificiel ou percutanée, une transplantation d'organe ou une néphrectomie partielle pour une tumeur rénale, une lésion rénale aiguë due à une maladie rénale glomérulaire, une lésion rénale due à une maladie rénale vasculitique aiguë, lésion rénale aiguë due à une néphropathie destructive post-rénale aiguë, une lésion rénale résultant d'une maladie rénale chronique du patient et associée à une perte progressive de la fonction rénale, une hypoperfusion rénale ou une lésion rénale aiguë résulte d’une augmentation de la pression intra-abdominale (IAP), la lésion rénale aiguë suite à une dialyse ; kidney diseases such as, for example, acute renal disorders, acute kidney injury, renal ischemia, glomerulonephritis, acute or chronic interstitial nephropathies, nephroangiosclerosis, diabetic kidney, acute or chronic renal failure, or again the side effects of dialysis; kidney fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, transition disease between acute renal failure and chronic renal failure, resolution of renal inflammation, proteinuria, glomerulopathies, diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy, IgA nephropathy, segmental and focal glomerulosclerosis, nephrolithiasis, iatrogenic or toxic nephropathies, membranous nephropathies, hydronephrosis, Alport syndrome, pyelonephritis, renal failure, nephrotic syndrome, nephrosclerosis hypertensive, diabetic glomerulosclerosis, amyloid nephropathy, renal vein thrombosis, acute kidney damage caused by one or more of the following: ischemia, toxin, use of an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor or angiotensin II receptor antagonist, blood transfusion reaction, muscle injury or trauma , surgery, shock, and hypotension in the patient, ischemic kidney disease, decline of renal function, progressive kidney disease, prerenal azotemia, damage to kidney tissue, organs or components due to trauma, in age, metabolism, toxic lesions, or idiopathic loss, dialysis, polycystic kidney disease, post-ischemic kidney disease, acute tubular necrosis, retardation of progression to chronic renal failure, acute ischemic kidney injury, acute toxic kidney injury, acute septic kidney injury, or acute postoperative kidney injury, in which the surgery includes surgery to the large blood vessels, a open heart surgery using an artificial or percutaneous heart lung machine, organ transplant or partial nephrectomy for kidney tumor, acute kidney injury due to glomerular kidney disease, kidney injury due to acute vasculitic kidney disease, acute kidney injury due to acute post-renal destructive nephropathy, kidney injury resulting from chronic kidney disease of the patient and associated with progressive loss of kidney function, renal hypoperfusion or acute kidney injury results from an increase in intra-abdominal pressure (IPA), acute kidney injury following dialysis;
les maladies cardiovasculaires telles que par exemple l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents médicamenteux et notamment les agents anticancéreux ; cardiovascular diseases such as for example cardiac and / or vascular ischemia, myocardial infarction, ischemic heart disease, chronic or acute heart failure, cardiac dysrhythmia, atrial fibrillation, ventricular fibrillation, paroxysmal tachycardia, hypertrophic cardiomyopathy, anoxia, hypoxia, side effects due to therapies with medicinal agents and in particular anticancer agents;
les maladies neurologiques telles que par exemple l’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire, l’hypoxie cérébrale prénatale, l’hypoxie cérébrale de l’adulte ou de l’enfant et les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique ou encore l’amyotrophie spinale infantile ; neurological diseases such as for example cerebrovascular accident, transient ischemic attack, prenatal cerebral hypoxia, cerebral hypoxia of adults or children and neurodegenerative diseases such as for example the disease of Alzheimer's, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis or even infantile spinal muscular atrophy;
les maladies musculaires telles que par exemple la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies, la rhabdomyolyse, les myasthénies ; les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, telles que par exemple l’arthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire chronique de l’intestin, le psoriasis, l’angéite, l’asthme d’origine bronchique, la maladie pulmonaire obstructive chronique et la sinusite à éosinophiles ou encore le lupus systémique ; muscular diseases such as for example muscular dystrophy, such as for example muscular dystrophy of Duchenne, myotonic dystrophies, myopathies, rhabdomyolysis, myasthenia; organ specific or systemic inflammatory or autoimmune diseases, such as, for example, rheumatoid arthritis, chronic inflammatory bowel disease, psoriasis, angiitis, bronchial asthma, lung disease chronic obstructive and eosinophilic sinusitis or systemic lupus;
les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que par exemple l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite et l'arthrite psoriatique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ; diseases of the bones, joints, connective tissue and cartilage, such as for example osteoporosis, osteomyelitis, arthritis including for example osteoarthritis and psoriatic arthritis, avascular necrosis, progressive ossifying fibrodysplasia, rickets, Cushing's syndrome;
les maladies ou accidents ischémiques des membres, ischemic diseases or accidents of the limbs,
les maladies de la peau, telles que par exemple les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ; skin diseases, such as, for example, dermatitis, eczema, psoriasis, aging, or even alterations in wound healing;
les maladies hématologiques et vasculaires telles que par exemple l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, ou encore l'hémophilie ; hematological and vascular diseases such as, for example, anemia, vascular amyloidosis, haemorrhages, sickle cell disease, red blood cell fragmentation syndrome, neutropenia, leukopenia, aplastic anemia, pancytopenia, thrombocytopenia, or hemophilia;
les maladies du poumon telles que par exemple la pneumonie, l'asthme, les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ; lung diseases such as, for example, pneumonia, asthma, chronic obstructive lung diseases such as, for example, chronic bronchitis and emphysema;
les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que par exemple les ulcères ou l’infarctus mésentérique ; diseases of the gastrointestinal tract, such as, for example, ulcers or mesenteric infarction;
les maladies du foie comme par exemple les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, les fibroses hépatiques, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple les stéatoses hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, ou encore l’ischémie hépatique ; liver diseases such as for example hepatitis of viral origin or having as causative agent other infectious agents, alcoholic hepatitis, autoimmune hepatitis, fulminant hepatitis, hepatic fibrosis, cirrhosis, alcoholic hepatic disease ( ALD), liver disease due to toxins or drugs; steatosis such as for example non-alcoholic fatty liver disease (NASH), or accompanying exogenous intoxication with alcohol, drugs, or hepatic ischemia;
les maladies métaboliques telles que par exemple le diabète sucré ou insipide, le syndrome d'intolérance au glucose, l’obésité, les hyperlipidémies, les dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, les thyroïdites, l’abétalipoproteinémie, les galactosémies, la goutte, la maladie du glycogène, la maladie de Wilson, ou encore la maladie de Weber-Christian ; metabolic diseases such as, for example, diabetes mellitus or insipidus, glucose intolerance syndrome, obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, thyroiditis, abetalipoproteinemia, galactosemia, gout , glycogen disease, Wilson disease, or Weber-Christian disease;
les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aiguës ou chroniques ; les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments telles que par exemple le choc septique et ses conséquences, la septicémie, ou encore les maladies iatrogènes ; pancreatic diseases such as, for example, acute or chronic pancreatitis; severe poisoning by chemical or infectious agents, toxins or drugs such as, for example, septic shock and its consequences, septicemia, or iatrogenic diseases;
les désordres associés au vieillissement, tels que par exemple le syndrome du vieillissement accéléré ; disorders associated with aging, such as for example the syndrome of accelerated aging;
les désordres dentaires tels que par exemple ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ; dental disorders such as for example those resulting in the degradation of tissues such as for example periodontitis;
les maladies ou désordres ophtalmiques tels que par exemple les rétinopathies diabétiques, le glaucome, le ptosis, l'atrophie optique, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, ou encore la cataracte ; ophthalmic diseases or disorders such as, for example, diabetic retinopathies, glaucoma, ptosis, optic atrophy, chronic progressive external ophthalmoplegia, macular degeneration, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal holes or tears, retinal detachment, retinal ischemia, acute retinopathies associated with trauma, inflammatory degenerations, post-surgical complications, drug-induced retinopathies, or even cataracts;
les désordres des voies auditives, tels que par exemple l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ; disorders of the auditory pathways, such as, for example, otosclerosis and deafness induced by antibiotics;
les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que par exemple l'ataxie de Friedrich ou encore la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle. diseases associated with mitochondria (mitochondrial pathologies), such as, for example, Friedrich's ataxia or even congenital muscular dystrophy with structural mitochondrial anomaly.
De même la transplantation d’organe, de tissus ou de cellules peut conduire à un processus de mort cellulaire, touchant la totalité ou une partie seulement des cellules, que ce soit au niveau du donneur d’organe, du receveur d’organe, de l’organe, tissu ou cellules à transplanter, avant, pendant (prélèvement, transport, conservation, stockage à différentes températures et de manière statique ou dynamique et/ou à sa réimplantation) ou après la transplantation. Likewise the transplantation of organs, tissues or cells can lead to a process of cell death, affecting all or only part of the cells, whether at the level of the organ donor, the organ recipient, the organ, tissue or cells to be transplanted, before, during (removal, transport, conservation, storage at different temperatures and in a static or dynamic manner and / or at its reimplantation) or after the transplantation.
La mort cellulaire pouvant survenir lors des transplantations d’organes, de tissus ou de cellules, pouvant ne toucher qu'une partie seulement des cellules dudit organe, dudit tissu ou desdites cellules peut conduire à un retard de reprise ou une reprise seulement partielle de fonction dudit organe ou dudit tissu ou desdites cellules une fois transplantés. Cell death which may occur during organ, tissue or cell transplants, which may affect only a part of the cells of said organ, said tissue or said cells may lead to delayed recovery or only partial recovery of function. said organ or tissue or cells once transplanted.
On recherche toujours à l’heure actuelle des compositions pharmacologiquement actives pour lutter chez un individu, particulièrement un individu à risque, contre les processus de mort cellulaire pouvant apparaître dans les situations pathologiques ou processus dégénératifs évoqués ci-dessus. La présente invention répond à cette demande de nouvelles compositions pharmaceutiques cytoprotectrices. Pharmacologically active compositions are still being sought at the present time for combating, in an individual, particularly an individual at risk, against the cell death processes that may appear in the pathological situations or degenerative processes mentioned above. The present invention responds to this demand for novel cytoprotective pharmaceutical compositions.
En effet, la demanderesse a découvert qu’une composition pharmaceutique selon l'invention est douée de remarquables propriétés cytoprotectrices qui permettent aux organes, tissus et cellules de résister à des stress très variés et notamment des stress biochimiques métaboliques, des stress physico-chimiques et aussi des stress d’intoxication. Indeed, the Applicant has discovered that a pharmaceutical composition according to the invention is endowed with remarkable cytoprotective properties which allow organs, tissues and cells to resist very varied stresses and in particular metabolic biochemical stresses, physicochemical stresses and also stress of intoxication.
Ainsi l'invention a également pour objet une composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, comme médicament cytoprotecteur. Thus, a subject of the invention is also a composition comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, as cytoprotective drug.
Selon l’invention, l’autre ingrédient thérapeutiquement actif peut être tout composé tel que défini précédemment pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous la forme d’un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable. According to the invention, the other therapeutically active ingredient may be any pharmaceutically acceptable compound as defined above, for example in the form of a pharmaceutically acceptable salt or complex.
L’autre ingrédient thérapeutiquement actif peut comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, il peut donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. The other therapeutically active ingredient may have one or more asymmetric carbon atoms, so it may exist as enantiomers or diastereomers. These enantiomers, diastereomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
L’autre ingrédient thérapeutiquement actif peut également exister sous forme d'hydrates ou de solvatés, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvatés font également partie de l'invention. The other therapeutically active ingredient can also exist as hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates also form part of the invention.
Selon l’invention, l’autre composé thérapeutiquement actif peut être choisi parmi tout dérivé naturel, synthétique ou semi-synthétique des composés listés précédemment, ou l’un de leurs dérivés semi-synthétiques ou l'un de leurs sels (sels des composés ou sels des dérivés synthétiques ou semi-synthétiques) ou l’un de leurs esters (esters des composés ou esters des dérivés synthétiques ou semi-synthétiques) ou l’un de leurs sels d’esters (sels des esters des composés ou sels des esters des dérivés synthétiques ou semi-synthétiques)" ou un mélange de ceux-ci. According to the invention, the other therapeutically active compound can be chosen from any natural, synthetic or semi-synthetic derivative of the compounds listed above, or one of their semi-synthetic derivatives or one of their salts (salts of the compounds or salts of synthetic or semi-synthetic derivatives) or one of their esters (esters of compounds or esters of synthetic or semi-synthetic derivatives) or one of their ester salts (salts of esters of compounds or salts of esters of synthetic or semi-synthetic derivatives) "or a mixture thereof.
Selon l'invention l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, peut être utilisé seul ou en mélange avec un autre ou plusieurs autre(s) ingrédient(s) thérapeutiquement actif(s) tel que défini(s) précédemment. According to the invention, the other therapeutically active ingredient as defined above can be used alone or as a mixture with another or more other therapeutically active ingredient (s) as defined above.
Selon l'invention, ledit composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et ledit autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, peuvent être utilisés de façon simultanée ou séparée ou successive dans le temps. According to the invention, said compound of the echinocandin family as defined above, and said other therapeutically active ingredient as defined previously, can be used simultaneously or separately or successively in time.
Ainsi très exactement, la présente invention a pour objet une composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, destinée à être utilisée comme médicament cytoprotecteur, étant entendu que la présente invention exclut toute utilisation dudit composé de la famille des échinocandines ou de ladite composition comme agent antifongique ou comme agent antiviral. Thus very precisely, the present invention relates to a composition comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, intended to be used as a cytoprotective drug, it being understood that the present invention excludes any use of said compound of the echinocandin family or of said composition as an antifungal agent or as an antiviral agent.
Plus précisément, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament pour la prévention et/ou pour la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou des processus dégénératifs pouvant aboutir à la mort cellulaire, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou ladite composition n'est pas destiné à être utilisé comme agent antifongique ou comme agent antiviral. More precisely, the invention relates to a pharmaceutical composition according to the invention intended to be used as a medicament for the prevention and / or for the protection and / or the treatment of the consequences at the cellular level of pathological situations. or degenerative processes which may result in cell death, it being understood that said compound of the echinocandin family or said composition is not intended for use as an antifungal agent or as an antiviral agent.
Toute composition pharmaceutique selon l'invention peut être utilisée, pour la prévention, avantageusement chez des individus à risque, et/ou pour la protection et/ou pour le traitement des êtres humains et/ou des animaux, particulièrement les mammifères, préférentiellement de l’être humain. Any pharmaceutical composition according to the invention can be used, for prevention, advantageously in individuals at risk, and / or for the protection and / or for the treatment of human beings and / or animals, particularly mammals, preferably of 'To be human.
Avantageusement la composition pharmaceutique selon l’invention pourra être utilisé(e) chez un donneur d’organe, de tissu ou de cellules, vivant ou en état de mort clinique, chez un receveur d’organe, de tissu ou de cellules, avant, pendant ou après transplantation, et/ou plus spécifiquement sur un organe, un tissu ou des cellules, que l’organe, le tissu ou les cellules soi(en)t in situ, par exemple dans le cas de procédure médicale ou de chirurgie ou lors d’une pathologie, mais également un organe, un tissu ou des cellules ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies particulières qui peuvent nécessiter d’extraire un organe, un tissu ou des cellules du corps de façon temporaire, notamment pour les modifier ou purifier, ou encore pendant le transport et la conservation d’un organe, d'un tissu ou de cellules, pendant la transplantation ou encore lors de la reperfusion de l’organe, du tissu ou des cellules après sa(leur) réimplantation. Advantageously, the pharmaceutical composition according to the invention can be used in an organ, tissue or cell donor, living or in a state of clinical death, in an organ, tissue or cell recipient, before, during or after transplantation, and / or more specifically on an organ, tissue or cells, which the organ, tissue or cells are in situ, for example in the case of a medical procedure or surgery or during a pathology, but also an organ, a tissue or cells ex vivo, for example during certain specific surgeries which may require extracting an organ, a tissue or cells from the body temporarily, in particular to modify them or purify, or also during the transport and storage of an organ, a tissue or cells, during transplantation or even during reperfusion of the organ, tissue or cells after its (their) reimplantation.
Cette protection peut donc être pratiquée de façon générale sur l’individu, un donneur ou un receveur, ou sur un organe, un tissu ou des cellules in situ, ou ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies ou pendant son(leur) transport ou sa(leur) conservation en vue d’être réimplanté(s). Selon l'invention, les sels peuvent être préparés en traitant les composés avec une base ou un acide approprié selon une méthode conventionnelle. Les sels peuvent être par exemple des sels formés avec des bases inorganiques comme par exemple des sels de sodium, des sels de potassium, des sels de calcium, des sels de magnésium, des sels d’ammonium ; des sels formés avec des bases organiques comme par exemple des sels de triethylamine, sels de diisopropylethylamine, sels de pyridine, sels de picoline, sels d’éthanolamine, sels de triethanolamine, sels de dicyclohexylamine, sels de N,N'-dibenzylethylenediamine, etc. Les sels peuvent être par exemple des sels formés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, comme par exemple les acides inorganiques ou les acides carboxyliques organiques ou sulfoniques, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou éthanesulfonique, arylsulfoniques, tels que les acides benzènesulfonique ou paratoluènesulfonique, ou carboxyliques, tels que les acides formique, acétique ou propionique. Les sels peuvent être également des sels formés avec des acides aminés (par exemple des sels formés avec l’arginine, l’acide aspartique, l’acide glutamique etc.). This protection can therefore be practiced in general on the individual, a donor or a recipient, or on an organ, tissue or cells in situ, or ex vivo, for example during certain surgeries or during his (their) transport. or its (their) conservation with a view to re-implantation (s). According to the invention, the salts can be prepared by treating the compounds with a suitable base or acid according to a conventional method. The salts can be, for example, salts formed with inorganic bases, such as, for example, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts; salts formed with organic bases such as, for example, triethylamine salts, diisopropylethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc. . The salts can be, for example, salts formed with pharmaceutically acceptable acids, such as for example inorganic acids or organic or sulphonic carboxylic acids, such as for example hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, benzoic, maleic or fumaric acids, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulphonic such as methanesulphonic or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzenesulphonic or paratoluenesulphonic acids, or carboxylic acids, such as formic, acetic or propionic acids. The salts can also be salts formed with amino acids (for example salts formed with arginine, aspartic acid, glutamic acid etc.).
Les intéressantes propriétés cytoprotectrices démontrées par la demanderesse d’une composition selon l'invention, justifient son utilisation comme médicament cytoprotecteur, c’est-à-dire destiné à protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques ou processus dégénératifs et particulièrement ceux pouvant conduire à la mort cellulaire, particulièrement la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques) et/ou encore des maladies ou affections comme par exemple les maladies circulatoires, les maladies des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies musculaires, les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, les maladies ou accidents ischémiques des membres, les maladies de la peau, les maladies hématologiques et vasculaires, les maladies du poumon, les maladies du tractus gastro-intestinal, les maladies du foie, les maladies métaboliques, les maladies du pancréas, les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, les désordres associés au vieillissement, les désordres dentaires, les maladies ou désordres ophtalmiques, les maladies des voies auditives, les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), etc...., et/ou encore des traumatismes et/ou des expositions à des facteurs d’origine physiques et/ou chimiques et/ou biologiques comme les décharges massives de cytokines, et/ou d’évènements tels que les occlusions accidentelles et les hémorragies, et/ou de procédures médicales, et/ou chirurgicales telles que par exemple les transplantations de cellules, de tissus ou d'organes. The interesting cytoprotective properties demonstrated by the applicant of a composition according to the invention justify its use as a cytoprotective drug, that is to say intended to protect, prevent and / or treat a cell against the consequences at the cellular level of situations. pathological or degenerative processes and particularly those which may lead to cell death, particularly pathological necrosis and / or apoptosis and / or pyroptosis and / or necroptosis and / or ferroptosis and / or parthanatosis and / or autophagy (antinecrotic and / or antiapoptotic and / or antipyroptotic and / or antinecroptotic and / or antiferroptotic and / or antiparthanatotic and / or antiautophagic drugs) and / or diseases or conditions such as for example circulatory diseases, kidney diseases, diseases cardiovascular, neurological disease, muscle disease, organ specific inflammatory or autoimmune disease nes or systemic, diseases of the bones, joints, connective tissue and cartilage, ischemic diseases or attacks of the limbs, diseases of the skin, hematological and vascular diseases, diseases of the lungs, diseases of the gastrointestinal tract intestinal, liver disease, metabolic disease, pancreatic disease, severe poisoning by chemical or infectious agents, toxins or drugs, disorders associated with aging, dental disorders, ophthalmic diseases or disorders, diseases of the auditory tract, diseases associated with mitochondria (mitochondrial pathologies), etc., and / or trauma and / or exposure to factors of physical origin and / or chemical and / or biological such as massive cytokine discharges, and / or events such as accidental occlusions and hemorrhages, and / or medical, and / or surgical procedures such as for example cell transplants, tissues or organs.
L'invention a particulièrement pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement de l'athérosclérose, des scléroses artérielles, des maladies vasculaires périphériques, des accidents vasculaires périphériques, notamment cérébral, pulmonaire ou intestinal, des anévrismes, des insuffisances veineuses chroniques, ou encore des varices ; des désordres rénaux aigus, de la blessure aigue du rein, de l’ischémie rénale, de la glomérulonéphrite, des néphropathies interstitielles aigues ou chroniques, des néphroangioscléroses, du rein diabétique, de l’insuffisance rénale aigue ou chronique, ou encore des effets secondaires des dialyses ; de la fibrose du rein, de la fibrose systémique néphrogénique, de la maladie de transition entre l’insuffisance rénale aigüe et l’insuffisance rénale chronique, de la résolution de l’inflammation rénale, des protéinuries, des glomérulopathies, de la néphropathie diabétique, de la néphropathie hypertensive, de la néphropathie à IgA, de la glomérulosclérose segmentaire et focale, des néphrolithiases, des néphropathies iatrogènes ou toxiques, des néphropathies membraneuses, de l’hydronéphrose, du syndrome d'Alport, de la pyélonéphrite, l’insuffisance rénale, du syndrome néphrotique, de la néphrosclérose hypertensive, de la glomérulosclérose diabétique, de la néphropathie amyloïde, de la thrombose de la veine rénale, des lésions rénales aiguës causées par un ou plusieurs des facteurs suivants: ischémie, toxine, utilisation d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, réaction transfusionnelle sanguine, blessure ou traumatisme musculaire, chirurgie, choc, et hypotension du patient, de la maladie ischémique du rein, du déclin de de la fonction rénale, de la maladie progressive du rein, de l’azotémie prérénale, des dommages aux tissus du rein, organes ou composants dus à un traumatisme, à l’âge, au métabolisme, aux lésions toxiques, ou de la perte idiopathique, de la dialyse, de la maladie polykystiques du rein, de la maladie du rein post ischémique, de la nécrose tubulaire aiguë, du retardement de la progression vers l'insuffisance rénale chronique, une atteinte rénale aiguë ischémique, une atteinte rénale aiguë toxique, une atteinte rénale aiguë septique ou une atteinte rénale aiguë postopératoire, dans laquelle de la chirurgie comprend une chirurgie des gros vaisseaux sanguins, une chirurgie à cœur ouvert utilisant une machine pulmonaire à cœur artificiel ou percutanée, une transplantation d'organe ou une néphrectomie partielle pour une tumeur rénale, une lésion rénale aiguë due à une maladie rénale glomérulaire, une lésion rénale due à une maladie rénale vasculitique aiguë, lésion rénale aiguë due à une néphropathie destructive post-rénale aiguë, une lésion rénale résultant d'une maladie rénale chronique du patient et associée à une perte progressive de la fonction rénale, une hypoperfusion rénale ou une lésion rénale aiguë résulte d’une augmentation de la pression intra-abdominale (IAP), de la lésion rénale aiguë suite à une dialyse ; de l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, de l'infarctus du myocarde, de la cardiopathie ischémique, de l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, de la dysrythmie cardiaque, de la fibrillation auriculaire, de la fibrillation ventriculaire, de la tachycardie paroxystique, de la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, des effets secondaires dus à des thérapies avec des agents médicamenteux et notamment des agents anticancéreux ; l’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire, l’hypoxie cérébrale prénatale, l’hypoxie cérébrale de l’adulte ou de l’enfant et des maladies neurodégénératives telles que par exemple de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington, de la sclérose latérale amyotrophique ou encore l’amyotrophie spinale infantile ; de la dystrophie musculaire, comme par exemple de la dystrophie musculaire de Duchenne, des dystrophies myotoniques, des myopathies, la rhabdomyolyse et des myasthénies ; l’arthrite rhumatoïde, de la maladie inflammatoire chronique de l’intestin, du psoriasis, l’angéite, l’asthme d’origine bronchique, de la maladie pulmonaire obstructive chronique et de la sinusite à éosinophides ou encore du lupus systémique ; l'ostéoporose, l'ostéomyélite, des arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite et l'arthrite psoriatique, de la nécrose avasculaire, de la fibrodysplasie ossifiante progressive, du rachitisme, du syndrome de Cushing ; des accidents ischémiques des membres, des dermatites, l'eczéma, du psoriasis, du vieillissement, ou encore des altérations de de la cicatrisation ; l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, des hémorragies, de la drépanocytose, du syndrome de de la fragmentation des globudes rouges, de la neutropénie, de la leucopénie, l'aplasie médullaire, de la pancytopénie, de la thrombocytopénie, ou encore l'hémophilie ; de la pneumonie, l'asthme, des maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple des bronchites chroniques et l'emphysème ; des ulcères ou l’infarctus mésentérique ; des hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, des hépatites alcooliques, des hépatites auto-immunes, des hépatites fulminantes, des fibroses hépatiques, des cirrhoses, de la maladie hépatique alcoolique (ALD), des maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; des stéatoses comme par exemple des stéatoses hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, ou encore l’ischémie hépatique ; du diabète sucré ou insipide, du syndrome d'intolérance au glucose, l’obésité, des hyperlipidémies, des dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, des thyroïdites, l’abétalipoproteinémie, des galactosémies, de la goutte, de la maladie du glycogène, de la maladie de Wilson, ou encore de la maladie de Weber-Christian ; des pancréatites aiguës ou chroniques ; des intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, du choc septique et ses conséquences, de la septicémie, des maladies iatrogènes ; du syndrome du vieillissement accéléré ; des périodontites ; des rétinopathies diabétiques, du glaucome, du ptosis, l'atrophie optique, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique, des dégénérescences maculaires, de la dégénérescence rétinienne, de la rétinite pigmentaire, des trous ou déchirures rétiniennes, du décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, des rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, des dégénérescences inflammatoires, des complications post chirurgicales, des rétinopathies médicamenteuses, de la cataracte ; l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ; l'ataxie de Friedrich ou encore de la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle. The subject of the invention is particularly a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment of atherosclerosis, arterial sclerosis, peripheral vascular diseases, peripheral vascular accidents, in particular cerebral, pulmonary or intestinal, aneurysms, chronic venous insufficiency, or varicose veins; acute renal disorders, acute kidney injury, renal ischemia, glomerulonephritis, acute or chronic interstitial nephropathies, nephroangiosclerosis, diabetic kidney, acute or chronic renal failure, or even side effects dialysis; kidney fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, transition disease between acute renal failure and chronic renal failure, resolution of renal inflammation, proteinuria, glomerulopathies, diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy, IgA nephropathy, segmental and focal glomerulosclerosis, nephrolithiasis, iatrogenic or toxic nephropathies, membranous nephropathies, hydronephrosis, Alport syndrome, pyelonephritis, renal failure , nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, diabetic glomerulosclerosis, amyloid nephropathy, renal vein thrombosis, acute kidney injury caused by one or more of the following factors: ischemia, toxin, use of an inhibitor angiotensin converting enzyme (ACEI) or angiotensin II receptor blocker, blood transfusion reaction, injury or muscle trauma, surgery, shock, and hypotension of the patient, ischemic kidney disease, decline of renal function, progressive kidney disease, prerenal azotemia, damage to kidney tissue, organs or components due to trauma, age, metabolism, toxic damage, or idiopathic loss, dialysis, polycystic kidney disease, post-ischemic kidney disease, acute tubular necrosis, delayed progression to chronic kidney disease, acute ischemic kidney injury, acute toxic kidney injury, acute septic kidney injury, or acute kidney injury postoperative, in which surgery includes surgery to large blood vessels, open heart surgery using an artificial or percutaneous heart lung machine, organ transplant or partial nephrectomy for kidney tumor, acute kidney injury due to glomerular kidney disease, kidney injury due to acute vasculitic kidney disease, acute kidney injury due to acute post-renal destructive nephropathy, kidney injury resulting from chronic kidney disease of the patient and associated with progressive loss of function renal, renal hypoperfusion or acute kidney injury results from increased intra-abdominal pressure (IPA), acute kidney injury following dialysis; cardiac and / or vascular ischemia, myocardial infarction, ischemic heart disease, chronic or acute heart failure, cardiac dysrhythmia, atrial fibrillation, ventricular fibrillation, paroxysmal tachycardia , hypertrophic cardiomyopathy, anoxia, hypoxia, side effects due to therapies with medicinal agents and in particular anti-cancer agents; stroke, transient ischemic attack, prenatal cerebral hypoxia, cerebral hypoxia in adults or children and neurodegenerative diseases such as for example Alzheimer's disease, Parkinson's, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis or even infantile spinal muscular atrophy; muscular dystrophy, such as, for example, Duchenne muscular dystrophy, myotonic dystrophies, myopathies, rhabdomyolysis and myasthenia; rheumatoid arthritis, chronic inflammatory bowel disease, psoriasis, angiitis, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease and eosinophid sinusitis or systemic lupus; osteoporosis, osteomyelitis, arthritis including, for example, osteoarthritis and psoriatic arthritis, avascular necrosis, progressive ossifying fibrodysplasia, rickets, Cushing's syndrome; ischemic accidents of the limbs, dermatitis, eczema, psoriasis, aging, or even alterations in healing; anemia, vascular amyloidosis, hemorrhages, sickle cell anemia, red blood cell fragmentation syndrome, neutropenia, leukopenia, aplastic anemia, pancytopenia, thrombocytopenia, or even hemophilia; pneumonia, asthma, chronic obstructive lung diseases such as, for example, chronic bronchitis and emphysema; ulcers or mesenteric infarction; hepatitis of viral origin or caused by other infectious agents, alcoholic hepatitis, autoimmune hepatitis, fulminant hepatitis, hepatic fibrosis, cirrhosis, alcoholic liver disease (ALD), liver disease due to toxins or drugs; steatosis such as for example non-alcoholic fatty liver disease (NASH), or accompanying exogenous intoxication with alcohol, drugs, or hepatic ischemia; diabetes mellitus or insipidus, glucose intolerance syndrome, obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, thyroiditis, abetalipoproteinemia, galactosemia, gout, glycogen disease , Wilson's disease, or Weber-Christian disease; acute or chronic pancreatitis; severe poisoning by chemical or infectious agents, toxins or drugs, septic shock and its consequences, sepsis, iatrogenic diseases; accelerated aging syndrome; periodontitis; diabetic retinopathies, glaucoma, ptosis, optic atrophy, chronic progressive external ophthalmoplegia, macular degeneration, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal holes or tears, retinal detachment, retinal ischemia , acute retinopathies associated with trauma, inflammatory degenerations, post-surgical complications, drug-induced retinopathies, cataracts; otosclerosis and deafness induced by antibiotics; Friedrich's ataxia or congenital muscular dystrophy with structural mitochondrial anomaly.
Avantageusement, la composition selon l’invention, peut être utilisée par exemple pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules cérébrales, intestinales, pulmonaires, pancréatiques, stomacales, musculaires, dermales, cardiaques (médicament cardioprotecteur), hépatiques (médicament hépatoprotecteur), et/ou rénales (médicament néphroprotecteur), préférentiellement pour la protection des cellules rénales (médicament néphroprotecteur), très préférentiellement les cellules endothéliales, podocytaires et/ou épithéliales rénales, encore plus préférentiellement les cellules épithéliales rénales. Advantageously, the composition according to the invention can be used, for example, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of brain, intestinal, pulmonary, pancreatic, stomach, muscle, dermal, cardiac (cardioprotective drug), hepatic cells. (hepatoprotective drug), and / or renal (nephroprotective drug), preferably for the protection of renal cells (nephroprotective drug), very preferably endothelial, podocyte and / or renal epithelial cells, even more preferably renal epithelial cells.
Avantageusement, la composition selon l’invention, peut être utilisée par exemple pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules endothéliales et/ou épithéliales de tous les organes du corps humain, comme par exemple les organes solides, tels que le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, les intestins, l’estomac, l’œil, la rate, la moelle osseuse, les articulations, le cerveau et le système nerveux, le médiastin, le rétropéritoine, la peau, la cornée, préférentiellement, le cœur, le cerveau, le poumon, le rein, l’intestin et le foie. Avantageusement la composition selon l’invention peut être utilisée par exemple pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules endothéliales, particulièrement les cellules endothéliales qui tapissent les artères, artérioles, veines, veinules, les vaisseaux lymphatiques, et/ou les cavités cardiaques. Advantageously, the composition according to the invention can be used, for example, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of the endothelial and / or epithelial cells of all the organs of the human body, such as for example the solid organs, such as that the liver, the lungs, the heart, the kidney, or the pancreas, the intestines, the stomach, the eye, the spleen, the bone marrow, the joints, the brain and the nervous system, the mediastinum, the retroperitoneum, the skin, the cornea, preferably the heart, the brain, the lung, the kidney, the intestine and the liver. Advantageously, the composition according to the invention can be used for example for the prevention and / or the protection and / or the treatment of endothelial cells, particularly the endothelial cells which line the arteries, arterioles, veins, venules, lymphatic vessels, and / or or the heart chambers.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention, comme médicament cytoprotecteur, particulièrement dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de la mort cellulaire chez un donneur d’organe et/ou chez un receveur d’organe et/ou d’un organe de transplantation, et/ou pour prévenir le rejet aigu de greffe et/ou pour augmenter la survie à long terme d’un organe, et/ou pour limiter la non-fonction primaire d’un organe et/ou pour limiter une reprise différée de fonction d’un organe transplanté et/ou pour améliorer la reprise fonctionnelle d’un organe de transplantation, préférentiellement au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire d’un organe de transplantation. A subject of the present invention is also a pharmaceutical composition according to the invention, as a cytoprotective drug, particularly in the prevention and / or the protection and / or the treatment of cell death in an organ donor and / or in an organ donor. organ and / or organ transplant, and / or to prevent acute transplant rejection and / or to increase the long-term survival of an organ, and / or to limit the primary non-function of a organ and / or to limit a deferred resumption of function of a transplanted organ and / or to improve the functional resumption of a transplant organ, preferably to the treatment or prevention of cell death of a transplant organ.
Le phénomène d’ischémie peut correspondre à la diminution de l'apport sanguin à un organe, liée par exemple sans limitation à une thrombose, une plaque d’athérome, une compression d’une artère par exemple par l’écrasement d’un membre, par un garrot, un hématome, une tumeur, ou un épanchement de liquide, un arrêt volontaire du flux sanguin particulièrement au cours d'opérations le nécessitant, une hémorragie ou hypoperfusion empêchant certains tissus d’être correctement alimentés, etc. Cette diminution peut entraîner une baisse de l'oxygénation des tissus et des cellules de l'organe, en dessous de ses besoins (hypoxie) et la perturbation, voire l'arrêt, de sa fonction. L’ischémie peut être réversible ou irréversible, pouvant alors conduire à l’infarctus de l’organe, c’est-à-dire à la mort d’une partie ou de la totalité de celui-ci ou des tissus ou cellules le composant. The phenomenon of ischemia can correspond to the decrease in the blood supply to an organ, linked for example without limitation to thrombosis, an atheromatous plaque, compression of an artery for example by crushing a limb , by a tourniquet, a hematoma, a tumor, or an effusion of liquid, a voluntary stop of the blood flow particularly during operations requiring it, a hemorrhage or hypoperfusion preventing certain tissues from being correctly nourished, etc. This decrease can lead to a decrease in the oxygenation of the tissues and cells of the organ, below its needs (hypoxia) and the disruption, or even the stop, of its function. Ischemia can be reversible or irreversible, which can then lead to infarction of the organ, that is to say to the death of part or all of it or of the tissues or cells that make it up. .
Les conséquences de ces ischémies ou hypoperfusions peuvent toucher tous les organes, particulièrement entre autres, les reins, le foie, le cœur, les poumons, les intestins, le cerveau ou un membre. The consequences of these ischemias or hypoperfusions can affect all organs, especially the kidneys, liver, heart, lungs, intestines, brain or a limb, among others.
Les atteintes au niveau cellulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences dramatiques pouvant aller jusqu’à mettre en cause la survie de l’individu. Damage at the cellular level can be such that it can lead to dramatic consequences that can go as far as jeopardizing the survival of the individual.
Le phénomène de reperfusion apparaît quand la circulation sanguine arrivant à un organe est restaurée suite à une période d’ischémie. Il est bien établi que lors de la reperfusion, l’organe subit de nouveau des dommages au niveau tissulaire ou cellulaire, qui peuvent limiter sa reprise de fonction. Là encore les atteintes au niveau cellulaire ou tissulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences sérieuses pouvant aller jusqu’à mettre en cause la survie de l’individu. Le phénomène d’ischémie-reperfusion qui va associer les atteintes liées tant à l’ischémie qu’à la reperfusion, est une problématique complexe qui peut impliquer plusieurs types de morts cellulaires et cascades de réactions moléculaires. The phenomenon of reperfusion appears when the blood circulation reaching an organ is restored following a period of ischemia. It is well established that during reperfusion, the organ again suffers tissue or cellular damage, which can limit its resumption of function. Here again, damage at the cellular or tissue level can be such that it can lead to serious consequences which can go as far as jeopardizing the survival of the individual. The phenomenon of ischemia-reperfusion, which will associate damage linked to both ischemia and reperfusion, is a complex problem that can involve several types of cell death and cascades of molecular reactions.
De manière surprenante et inattendue les inventeurs ont montré qu’une composition selon l'invention permet d’augmenter la survie de cellules humaines ou animales ayant subi un stress biochimique métabolique de privation en oxygène et en nutriments mimant une ischémie reperfusion. Surprisingly and unexpectedly, the inventors have shown that a composition according to the invention makes it possible to increase the survival of human or animal cells which have undergone metabolic biochemical stress of oxygen and nutrient deprivation mimicking ischemia reperfusion.
Avantageusement, l’invention s’adresse au traitement ou à la prévention ou à la protection d’une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de situations pathologiques ou de processus dégénératifs quand ceux-ci sont associés à l’ischémie- reperfusion, particulièrement ceux qui conduisent à la mort cellulaire. Advantageously, the invention relates to the treatment or prevention or protection of a cell against the consequences at the cellular level of pathological situations or degenerative processes when these are associated with ischemia-reperfusion, particularly those. which lead to cell death.
Par "associé à l’ischémie-reperfusion" il est entendu selon l’invention que la situation pathologique et/ou le processus dégénératif et/ou le processus de mort cellulaire est au moins en partie dû à un phénomène d’ischémie-reperfusion, que ce soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion. By “associated with ischemia-reperfusion” it is understood according to the invention that the pathological situation and / or the degenerative process and / or the process of cell death is at least in part due to a phenomenon of ischemia-reperfusion, whether it is a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
Ainsi la présente invention vise également une composition pharmaceutique selon l'invention, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d’une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de situations pathologiques ou de processus dégénératifs, particulièrement ceux conduisant à la mort cellulaire, associés ou liés à des conditions d’ischémie- reperfusion, que ce soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie- reperfusion. Thus the present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, intended to be used as a medicament in the prevention and / or protection and / or treatment of a cell against the consequences at the cellular level of pathological situations or degenerative processes, particularly those leading to cell death, associated or linked to ischemia-reperfusion conditions, whether it is a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or ischemia-reperfusion phenomenon.
Un autre objet de l’invention concerne une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions d’ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d’un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d’un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion. Another subject of the invention relates to a pharmaceutical composition according to the invention, intended for use as a medicament for the prevention and / or the protection and / or the treatment of an organ, a tissue or a cell, against lesions of 'ischemia-reperfusion which can occur during a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
L’invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des pathologies résultant de conditions hypoxiques et/ou ischémiques. Selon une forme préférentielle, la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l’insuffisance cardiaque due à un infarctus, les séquelles neurologiques dues à un accident vasculaire cérébral ou à un traumatisme, les dommages tissulaires affectant le foie, l’intestin, le cœur, le poumon ou le rein suite à leur transplantation ou à une transplantation ou à une chirurgie, ou encore les conséquences des procédures chirurgicales. The invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, intended for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of pathologies resulting from hypoxic and / or ischemic conditions. According to a preferred form, the pharmaceutical composition according to the invention may be intended for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of heart failure due to an infarction, the neurological sequelae due to an infarction. stroke or trauma, tissue damage affecting the liver, intestine, heart, lung or kidney following their transplant or transplant or surgery, or the consequences of surgical procedures.
Selon une forme encore plus préférentielle de l'invention la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être destinée à être utilisée comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l’insuffisance rénale due soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion. According to an even more preferred form of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention may be intended for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of renal failure due either to a phenomenon of actual ischemia, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, peut être avantageusement utilisé dans la composition pharmaceutique à des quantités physiologiquement efficaces. According to the invention, the compound of the echinocandin family as defined above can be advantageously used in the pharmaceutical composition in physiologically effective amounts.
Selon l'invention l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, peut être avantageusement utilisé dans la composition pharmaceutique à des quantités physiologiquement efficaces. According to the invention, the other therapeutically active ingredient as defined above can be advantageously used in the pharmaceutical composition in physiologically effective amounts.
A titre de médicaments, ladite composition pharmaceutique selon l'invention, peut être formulée pour la voie digestive ou parentérale. As medicaments, said pharmaceutical composition according to the invention can be formulated for the digestive or parenteral route.
Dans la composition pharmaceutique selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines pourra être présent en une quantité comprise de 0,00001 à 99,99999%, préférentiellement de 1 à 99% et encore plus préférentiellement de 10 à 90% du poids total de la composition. In the pharmaceutical composition according to the invention, the compound of the echinocandin family may be present in an amount of from 0.00001 to 99.99999%, preferably from 1 to 99% and even more preferably from 10 to 90% by weight. total composition.
Dans la composition pharmaceutique selon l'invention, l’autre ingrédient thérapeutiquement actif pourra être présent en une quantité comprise de 0,00001 à 99,99999%, préférentiellement de 1 à 99% et encore plus préférentiellement de 10 à 90% du poids total de la composition. In the pharmaceutical composition according to the invention, the other therapeutically active ingredient may be present in an amount of from 0.00001 to 99.99999%, preferably from 1 to 99% and even more preferably from 10 to 90% of the total weight. of the composition.
La composition selon l'invention peut se présenter sous différentes formes comme par exemple une seule composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que décrit précédemment et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, mais également sous la forme de deux ou plusieurs compositions comprenant chacune au moins le composé de la famille des échinocandines tel que décrit précédemment, et/ou au moins l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. Préférentiellement selon l'invention, la composition s'entendra comme une composition unique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. The composition according to the invention can be in different forms such as, for example, a single composition comprising at least one compound of the echinocandin family as described above and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, but also in the form of two or more compositions each comprising at least the compound of the echinocandin family as described above, and / or at least the other therapeutically active ingredient as defined above. Preferably according to the invention, the composition will be understood as a single composition comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above.
Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, de la composition peuvent être réunis sous une forme galénique commune. Selon l'invention encore, le composé de la famille des échinocandines et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, de la composition peuvent se présenter indépendamment sous des formes galéniques identiques ou différentes. According to the invention, the compound of the echinocandin family as defined above, and / or the other therapeutically active ingredient as defined above, of the composition can be combined in a common galenic form. According to the invention also, the compound of the echinocandin family and the other therapeutically active ingredient as defined above, of the composition can be presented independently in identical or different dosage forms.
On comprend donc que quand selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment de la composition sont réunis dans une forme galénique commune, ils pourront être administrés simultanément, c’est-à-dire en même temps, et selon la même voie d'administration. It is therefore understood that when according to the invention, the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above of the composition are combined in a common galenic form, they can be administered simultaneously, that is to say at the same time, and according to the same route of administration.
On comprend également que quand selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment de la composition sont indépendamment dans des formes galéniques identiques, ou différentes, ils peuvent être administrés soit de manière simultanée, soit de manière successive, soit de manière séparée, selon des voies d'administration identiques ou différentes. It is also understood that when according to the invention, the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above of the composition are independently in identical or different dosage forms, they can be administered either simultaneously, or successively, or separately, according to identical or different routes of administration.
De préférence, lorsque l’administration est successive, l’ensemble des composés de la composition sont administrés dans un intervalle d’au plus environ une heure, de préférence d’au plus environ 10 minutes, de manière encore préférée d’au plus environ une minute. Preferably, when the administration is successive, all of the compounds of the composition are administered over an interval of at most about one hour, preferably at most about 10 minutes, more preferably at most about one minute.
Lorsque la composition selon l’invention comprend plus de deux composés thérapeutiquement actifs, certains composés peuvent être administrés de façon simultanée, certains composés peuvent être administrés de façon successive, et/ou certains composés peuvent être administrés de façon séparée. When the composition according to the invention comprises more than two therapeutically active compounds, certain compounds can be administered simultaneously, certain compounds can be administered successively, and / or certain compounds can be administered separately.
Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment peuvent être utilisés en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques dont le but peut être de conférer une consistance particulière, ou d’autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières au produit fini, en évitant toute interaction chimique avec les composés thérapeutiquement actifs. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, édulcorants, aromatisants, antiagglomérants, lubrifiants, désintégrants, adsorbants etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, etc. De façon préférentielle, on utilise des huiles végétales. According to the invention, the compound of the echinocandin family and / or the other therapeutically active ingredient as defined above can be used as a mixture with one or more acceptable excipients or inert vehicles, that is to say pharmaceutically inactive and non-toxic. the purpose of which may be to impart a particular consistency, or other physical or taste characteristics specific to the finished product, avoiding any chemical interaction with therapeutically active compounds. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. The compositions according to the invention may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, sweeteners, flavorings, anti-caking agents, lubricants, disintegrants, adsorbents, etc. Agents or vehicles which can be used in formulations (liquid and / or injectable and / or solid) are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, cyclodextrins, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils. or animals, etc. Preferably, vegetable oils are used.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées sous forme de suspension ou de solution injectable prête à l’emploi ou extemporanée, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, granulats, suspension, émulsions, polymères, nanoparticules, microsphères, capsules rectales, lavements, pâtes, onguents, crèmes, emplâtres, potions, implants, sprays, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. The pharmaceutical compositions according to the invention can be formulated in the form of a suspension or of a ready-to-use or extemporaneous injection solution, of gels, oils, tablets, suppositories, powders, hard capsules, capsules, aggregates, suspension, emulsions, polymers, nanoparticles. , microspheres, rectal capsules, enemas, pastes, ointments, creams, plasters, potions, implants, sprays, aerosols, etc., optionally by means of galenical forms or devices ensuring prolonged and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Dans un mode de réalisation particulier, le composé de la famille des échinocandines et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif et/ou la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être formulé(e) sous forme de poudre à reconstituer pour injection intraveineuse ou pour administration orale. In a particular embodiment, the compound of the echinocandin family and / or the other therapeutically active ingredient and / or the pharmaceutical composition according to the invention, can be formulated in the form of a powder to be reconstituted for intravenous injection or for oral administration.
L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou parentérale par exemple par injection, intra- péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra- musculaire. L'administration par voie orale ou intraveineuse est préférée. S'agissant d'un traitement à long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale, intra- veineuse ou transcutanée. The administration can be carried out by any method known to those skilled in the art, preferably orally or parenterally, for example by injection, intraperitoneal, intracerebral, intrathecal, intravenous, intraarterial or intravenous. - muscular. Oral or intravenous administration is preferred. For long term treatment, the preferred route of administration will be sublingual, oral, intravenous or transcutaneous.
Pour les injections, la composition pharmaceutique selon l'invention peut généralement être conditionnée sous forme de poudres, de solutions ou de suspensions liquides, qui peut être injectée au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la quantité injectée, ou de manière générale la quantité à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction de l’individu, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs et/ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.). For injections, the pharmaceutical composition according to the invention can generally be packaged in the form of powders, solutions or liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the quantity injected, or in general the quantity to be administered, can be adapted by a person skilled in the art depending on the individual, the pathology, the mode of administration, etc. It is understood that administrations repeated can be carried out, optionally in combination with other active ingredients and / or any pharmaceutically acceptable vehicle (buffers, saline, isotonic solutions, in the presence of stabilizing agents, etc.).
Dans un mode de réalisation particulier, le composé de la famille des échinocandines et/ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif et/ou la composition pharmaceutique selon l'invention, peut être formulé(e) sous forme de poudre à reconstituer pour injection intraveineuse ou pour administration orale. In a particular embodiment, the compound of the echinocandin family and / or the other therapeutically active ingredient and / or the pharmaceutical composition according to the invention, can be formulated in the form of a powder to be reconstituted for intravenous injection or for oral administration.
Selon certains aspects, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée avant, pendant ou après l’apparition du processus qui peut conduire à la mort cellulaire, par exemple avant une procédure chirurgicale comme une angioplastie, ou lorsqu’un individu présente un risque d’être victime d’un évènement ischémique comme par exemple une ischémie cardiaque ou cardiovasculaire, ou encore lors d’une opération nécessitant le bypass du cœur. Selon certains aspects, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée après l’apparition du processus qui peut conduire à la mort cellulaire, comme par exemple après un infarctus, etc... In certain aspects, the pharmaceutical composition according to the invention can be administered before, during or after the onset of the process which can lead to cell death, for example before a surgical procedure such as angioplasty, or when an individual is at risk. to be the victim of an ischemic event such as cardiac or cardiovascular ischemia, for example, or during an operation requiring the bypass of the heart. According to certain aspects, the pharmaceutical composition according to the invention can be administered after the onset of the process which can lead to cell death, such as, for example, after a heart attack, etc.
Dans le cas où la situation pathologique et/ou le processus dégénératif et/ou le processus de mort cellulaire est au moins en partie dû à un phénomène d’ischémie- reperfusion, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée avant l’ischémie, et/ou pendant l’ischémie, et/ou après l’ischémie et/ou avant la reperfusion et/ou pendant la reperfusion et/ou après la reperfusion. In the event that the pathological situation and / or the degenerative process and / or the cell death process is at least in part due to an ischemia-reperfusion phenomenon, the pharmaceutical composition according to the invention can be administered before the ischemia. , and / or during ischemia, and / or after ischemia and / or before reperfusion and / or during reperfusion and / or after reperfusion.
La mise en contact d’un organe, que l’organe soit in situ ou ex vivo, avec la composition selon l’invention, peut être réalisée par tout moyen connu, par exemple par mise en contact directe sur l’organe par aspersion, perfusion, immersion, trempage, flush... The bringing into contact of an organ, whether the organ is in situ or ex vivo, with the composition according to the invention, can be carried out by any known means, for example by bringing into direct contact on the organ by spraying, infusion, immersion, soaking, flush ...
En général la dose journalière des composés de la composition selon l'invention sera la dose minimale pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. La dose journalière du composé de la famille des échinocandines ci-dessus décrits pourra être en général comprise entre 0,01 et 150 mg par kilo par jour pour l'homme, préférentiellement entre 0,1 et 50 mg par kilo par jour pour l'homme, très préférentiellement entre 0,25 et 30 mg par kilo par jour pour l'homme, très très préférentiellement entre 0,5 et 10 mg par kilo par jour pour l'homme, et encore plus préférentiellement de 1 à 5 mg par kilo par jour pour l’homme. In general, the daily dose of the compounds of the composition according to the invention will be the minimum dose to obtain the desired therapeutic effect. The daily dose of the compound of the family of echinocandins described above may generally be between 0.01 and 150 mg per kilogram per day for humans, preferably between 0.1 and 50 mg per kilogram per day for man, very preferably between 0.25 and 30 mg per kilo per day for man, very very preferably between 0.5 and 10 mg per kilo per day for man, and even more preferably from 1 to 5 mg per kilo per day for humans.
Si nécessaire, la quantité journalière desdits composés peut être administrée en une, deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-quantités multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée. L’administration peut également être plus espacée, par exemple entre une et vingt fois par mois, entre deux et dix fois par mois, ou encore environ une fois par semaine, ou encore une ou plusieurs fois par semaine. If necessary, the daily amount of said compounds can be administered in one, two, three, four, five, six or more, taken per day or in multiple sub-amounts administered at appropriate intervals during the day. The administration can also be more spaced, for example between one and twenty times a month, between two and ten times a month, or again approximately once a week, or even once or more times a week.
La quantité choisie pourra dépendre de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé ou la composition, de l'âge, du poids et de la condition physique de l’individu, ainsi que de son histoire médicale, de la nature de sa situation pathologique ou du processus dégénératif auquel il fait face, et de toutes autres informations connues en médecine. The amount chosen may depend on a number of factors, in particular on the route of administration, the duration of administration, the time of administration, the rate of elimination of the compound, of the different product (s) used in combination with the compound or composition, the age, weight and physical condition of the individual, as well as his medical history, the nature of his pathological situation or the degenerative process he faces, and any other information known to medicine.
La prescription du médecin traitant pourra commencer à des quantités inférieures à celles généralement utilisées, puis ces quantités pourront être progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires. The prescription of the attending physician may begin at amounts lower than those generally used, then these amounts may be gradually increased in order to better control the appearance of any side effects.
La composition selon l'invention pourra être administrée pendant plusieurs années, potentiellement jusque la fin de vie, ou encore durant une période allant de 1 jour à plusieurs mois ou années, préférentiellement de un jour à 5 semaines, de manière préférentielle durant une période allant de 1 jour à 1 semaine, de manière encore plus préférée durant une période allant de 1 jour à 3 jours. The composition according to the invention can be administered for several years, potentially until the end of life, or even during a period ranging from 1 day to several months or years, preferably from one day to 5 weeks, preferably during a period ranging from from 1 day to 1 week, even more preferably during a period ranging from 1 day to 3 days.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition selon l’invention pourra être administré(e) en une seule prise. According to a particular embodiment of the invention, the composition according to the invention can be administered in a single dose.
Selon un autre mode d'administration selon l'invention, la composition pharmaceutique selon l’invention pourra être administrée en une seule prise éventuellement suivie d’une, deux, trois, quatre, cinq ou six autres prises. According to another mode of administration according to the invention, the pharmaceutical composition according to the invention may be administered in a single dose optionally followed by one, two, three, four, five or six other doses.
Selon ce mode particulier de l’invention, l’administration de cette prise pourra intervenir par exemple entre 12 heures avant et 72 heures après une situation justifiant son administration, préférentiellement entre 6 heures avant et 48 heures après, encore plus préférentiellement entre 2 heures avant et 24 heures après. According to this particular embodiment of the invention, the administration of this intake may take place for example between 12 hours before and 72 hours after a situation justifying its administration, preferably between 6 hours before and 48 hours after, even more preferably between 2 hours before and 24 hours later.
De façon encore plus préférée, l’administration de cette prise pourra intervenir entre 1 h30 et 30 minutes avant une situation justifiant son administration, par exemple avant une lésion d’ischémie. Even more preferably, the administration of this intake can take place between 1 hour 30 minutes and 30 minutes before a situation justifying its administration, for example before an ischemic injury.
Selon ce mode de réalisation particulier de l’invention, chacune des prises optionnelles de la composition selon l'invention pourra être administrée entre 6 heures et 14 jours après la première prise. According to this particular embodiment of the invention, each of the optional intakes of the composition according to the invention can be administered between 6 hours and 14 days after the first intake.
Selon cet aspect de l’invention la dose d’un composé de la famille des échinocandines pourra être la dose minimale pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Selon ce mode particulier de l’invention, la dose des composés de la famille des échinocandines pourra être comprise pour la première prise entre 0,01 et 150 mg par kilo par prise pour l'homme, préférentiellement entre 0,1 et 50 mg par kilo par prise pour l'homme, encore plus préférentiellement entre 0,2 et 40 mg par kilo par prise pour l'homme, très préférentiellement entre 0,25 et 30 mg par kilo par prise pour l'homme, encore plus préférentiellement entre 0,5 et 10 mg par kilo par prise pour l'homme. According to this aspect of the invention, the dose of a compound of the echinocandin family may be the minimum dose to obtain the desired therapeutic effect. According to this particular embodiment of the invention, the dose of the compounds of the echinocandin family may be between 0.01 and 150 mg per kilogram per dose for humans for the first dose, preferably between 0.1 and 50 mg per dose. kilo per intake for humans, even more preferably between 0.2 and 40 mg per kilo per intake for humans, very preferably between 0.25 and 30 mg per kilo per intake for humans, even more preferably between 0 , 5 and 10 mg per kilo per dose for humans.
Selon encore ce mode particulier de l’invention, le composé de la famille des échinocandines ou la composition selon l'invention administré lors de chacune des prises optionnelles pourra être en une dose comprise entre 1 % et 95% de la dose correspondant à la première prise, préférentiellement entre 25 et 90%, encore plus préférentiellement entre 30 et 70%. According to this particular embodiment of the invention, the compound of the echinocandin family or the composition according to the invention administered during each of the optional intakes may be in a dose of between 1% and 95% of the dose corresponding to the first. taken, preferably between 25 and 90%, even more preferably between 30 and 70%.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement des maladies précédemment listées chez un patient en ayant besoin, qui peut comprendre l’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une composition selon l’invention à un être humain ou un animal en ayant besoin. A subject of the present invention is also a method of treating the diseases listed above in a patient in need thereof, which may comprise the administration of a therapeutically effective amount of a composition according to the invention to a human being or an animal in need thereof. need.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que l’on mélange, selon des méthodes connues en elles-mêmes, les composés de la composition selon l’invention avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. A subject of the present invention is also a process for preparing a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that the compounds of the composition according to the invention are mixed, according to methods known per se, with acceptable excipients, in particular pharmaceutically acceptable.
L’invention a également pour objet l’utilisation d’une composition selon l’invention, pour la préparation d’une solution de conservation d’organe. L’invention vise également une composition selon l’invention, pour une utilisation pour la préparation d’une solution de conservation d’organe. A subject of the invention is also the use of a composition according to the invention, for the preparation of an organ preservation solution. The invention also relates to a composition according to the invention, for use in the preparation of an organ preservation solution.
Une telle solution de conservation d’organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment peut être préparée par exemple à partir de toute solution de conservation d’organe existante comme par exemple toute solution pour la perfusion, pour le stockage, pour le transport et/ou pour le rinçage d’un organe à laquelle la composition selon l'invention pourra être ajoutée. De telles solutions peuvent être par exemple une solution de conservation au froid Belzer UW®, du Custodiol®, du Celsior®, de l'IGLI®, une solution de conservation Scot 15®, du Viaspan®, du RENOGRAF®, ou un mélange de celles-ci. L'invention a aussi pour objet une solution qui peut comprendre au moins une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée à la conservation d’organe (solution de conservation). Such an organ preservation solution comprising at least one compound of the echinocandin family and at least one other therapeutically active ingredient as defined above can be prepared for example from any existing organ preservation solution such as for example any solution for infusion, for storage, for transport and / or for rinsing an organ to which the composition according to the invention may be added. Such solutions can be, for example, a Belzer UW ® cold storage solution, Custodiol ® , Celsior ® , IGLI ® , a Scot 15 ® storage solution, Viaspan ® , RENOGRAF ® , or a mixture of these. A subject of the invention is also a solution which may comprise at least one pharmaceutical composition according to the invention, intended for organ preservation (preservation solution).
Une solution de conservation selon l’invention peut être utilisée par exemple pour perfuser in situ un organe avant prélèvement chez un donneur, et éventuellement le refroidir, et/ou pour rincer et/ou stocker et/ou transporter un organe après prélèvement, par exemple de manière statique, ou en le perfusant par exemple dans une machine de perfusion, que ce soit avec ou sans apport d’oxygène, et à différentes températures pouvant aller de l’hypothermie à la normothermie. A preservation solution according to the invention can be used, for example, to perfuse in situ an organ before removal from a donor, and possibly to cool it, and / or to rinse and / or store and / or transport an organ after removal, for example. statically, or by infusing it for example in an infusion machine, whether with or without oxygen supply, and at different temperatures which may range from hypothermia to normothermia.
Selon l’invention, ladite solution de conservation pourra contenir au moins une composition selon l’invention en une quantité suffisante pour prévenir/atténuer/limiter les lésions dues aux processus qui peuvent conduire à la mort cellulaire, particulièrement les lésions dues à l’ischémie-reperfusion. According to the invention, said preservation solution may contain at least one composition according to the invention in an amount sufficient to prevent / attenuate / limit lesions due to processes which can lead to cell death, particularly lesions due to ischemia. -reperfusion.
Par exemple le composé de la famille des échinocandines pourra être présent dans la solution de conservation à une concentration comprise de 0,1 à 150 mg/L, préférentiellement de 1 à 50 mg/L et encore plus préférentiellement de 10 à 40 mg/L de solution de conservation. For example, the compound of the echinocandins family may be present in the preservation solution at a concentration of 0.1 to 150 mg / L, preferably from 1 to 50 mg / L and even more preferably from 10 to 40 mg / L of preservation solution.
Avantageusement, la solution de conservation d’organes selon l’invention pourra être utilisée pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer un organe tel que par exemple le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, préférentiellement le rein. Advantageously, the organ preservation solution according to the invention can be used to perfuse and / or store and / or transport and / or rinse an organ such as for example the liver, the lung, the heart, the kidney, or else. the pancreas, preferably the kidney.
La composition selon l’invention peut être ajoutée à une solution de conservation d’organe de quelques heures, à quelques minutes avant l’utilisation de la solution pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer l’organe. The composition according to the invention can be added to an organ preservation solution for a few hours, a few minutes before using the solution to infuse and / or store and / or transport and / or rinse the organ.
II peut également être envisagé que la composition selon l'invention, peut être ajouté(e) alors que l’organe peut être déjà présent dans la solution de conservation. Par exemple ladite composition selon l'invention peut être ajoutée à la solution de conservation à tout moment lors de l’ischémie chaude, lors de l’ischémie froide, ou lors de la reperfusion. It can also be envisaged that the composition according to the invention can be added while the organ may already be present in the preservation solution. For example, said composition according to the invention can be added to the preservation solution at any time during hot ischemia, during cold ischemia, or during reperfusion.
Quand selon l’invention le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment de la composition sont réunis dans une forme galénique commune, ils pourront être ajoutés simultanément dans la solution de conservation. Quand selon l’invention, le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, de la composition sont indépendamment dans des formes galéniques identiques ou différentes, ils pourront être ajoutés à la solution de conservation soit de manière simultanée, soit de manière successive. When according to the invention the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above of the composition are combined in a common galenic form, they can be added simultaneously to the preservation solution. When according to the invention, the compound of the echinocandin family as defined above, and the other therapeutically active ingredient as defined above, of composition are independently in identical or different dosage forms, they can be added to the preservation solution either simultaneously or successively.
Un autre objet de l’invention concerne un procédé pour préparer extemporanément une solution de conservation d’organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, qui comprend une étape de mélange d’au moins une solution de conservation d’organe avec au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. Another subject of the invention relates to a process for preparing extemporaneously an organ preservation solution comprising at least one compound of the echinocandin family as defined above and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, which comprises a step of mixing at least one organ preservation solution with at least one compound of the echinocandin family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above.
Selon l’invention, lorsque la composition selon l'invention est utilisée pour la préparation d’une solution de conservation d’organe de transplantation, le mélange pourra être formulé de façon à être compatible avec un tel usage. According to the invention, when the composition according to the invention is used for the preparation of a solution for preserving a transplant organ, the mixture can be formulated so as to be compatible with such use.
La présente invention concerne également une méthode pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule contre les lésions d’ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d’un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d’un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou d’un phénomène d’ischémie-reperfusion, qui comprend la mise en contact dudit organe, tissu ou cellule avec au moins une composition selon l’invention ou au moins une solution de conservation d’organes selon l’invention. The present invention also relates to a method for the prevention and / or protection and / or treatment of an organ, a tissue or a cell against ischemia-reperfusion lesions which may occur during a phenomenon of ischemia proper. , hot or cold, and / or of a reperfusion phenomenon itself, and / or of an ischemia-reperfusion phenomenon, which comprises bringing said organ, tissue or cell into contact with at least one composition according to the invention or at least one organ preservation solution according to the invention.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’une composition selon l’invention ou d’une solution de conservation selon l’invention, pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule contre les lésions d’ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d’un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d’un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion. Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention or of a preservation solution according to the invention, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of an organ, a tissue or cell against ischemia-reperfusion lesions which may occur during a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia- reperfusion.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’une composition ou d’une solution de conservation selon l’invention, pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions pouvant survenir lors de phénomènes d’ischémie-reperfusion. Another object of the invention relates to the use of a composition or a preservation solution according to the invention, for the prevention and / or the protection and / or the treatment of an organ, a tissue or a cell. , against lesions that may occur during ischemia-reperfusion phenomena.
La présente invention vise également une composition pharmaceutique selon l'invention, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d’une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de décharges massives de cytokines (choc cytokinique), comme par exemple provenant d’origine infectieuse telles que les septicémies, les chocs septiques, les syndromes de réponse inflammatoire systémiques, les syndromes de détresses respiratoires aigus, ou d’origine non infectieuses, comme par exemple la maladie du greffon contre l’hôte, la pancréatite sévère, les polytraumatismes, les brûlures étendues, ou encore des causes médicamenteuses (iatrogènes) et assimilées, telles que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie, le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell. The present invention is also aimed at a pharmaceutical composition according to the invention, intended to be used as a medicament in the prevention and / or protection and / or treatment of a cell against the consequences at the cellular level of discharges. massive cytokines (cytokine shock), such as from infectious origin such as sepsis, septic shock, syndromes systemic inflammatory response, acute respiratory distress syndromes, or of non-infectious origin, such as for example graft versus host disease, severe pancreatitis, multiple trauma, extensive burns, or drug (iatrogenic) causes and similar, such as drug hypersensitivity syndrome with eosinophilia, Stevens-Johnson syndrome, Lyell syndrome.
Du fait qu’un objet de l’invention peut concerner une composition pharmaceutique qui peut contenir une combinaison de composés thérapeutiquement actifs qui peuvent être coadministrés séparément, l'invention a encore pour objet un kit comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. Because an object of the invention can relate to a pharmaceutical composition which can contain a combination of therapeutically active compounds which can be co-administered separately, the invention also relates to a kit comprising at least one compound of the echinocandin family such as as defined above and at least one other therapeutically active ingredient as defined above.
Le kit selon l’invention peut comprendre un contenant pour recevoir un composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment, séparés, ou chaque compartiment peut comprendre une ou plusieurs quantités comprenant le composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, ou l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. De façon alternative, le kit peut comprendre des compartiments séparés, chacun des compartiments pouvant comprendre une ou plusieurs quantités de composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment, et une ou plusieurs quantités de l’autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. The kit according to the invention may comprise a container for receiving a compound of the echinocandins family as defined above, and at least one other therapeutically active ingredient as defined above, separated, or each compartment may comprise one or more quantities comprising the compound of the echinocandin family as defined above, or the other therapeutically active ingredient as defined above. Alternatively, the kit can include separate compartments, each of the compartments can include one or more amounts of compound of the echinocandin family as defined above, and one or more amounts of the other therapeutically active ingredient as defined above.
Le kit peut comprendre un mode d’emploi. The kit may include instructions for use.
Le kit est particulièrement avantageux par exemple quand les composants séparés sont administrés en des quantités différentes, par des voies différentes (orale, parentérale), à différents intervalles, or lorsque le patient ou le professionnel de santé doit mesurer une quantité souhaitée de chacun des composants : composé de la famille des échinocandines tel que défini précédemment et autre ingrédient thérapeutiquement actif tel que défini précédemment. The kit is particularly advantageous, for example, when the separate components are administered in different amounts, by different routes (oral, parenteral), at different intervals, or when the patient or healthcare professional needs to measure a desired amount of each of the components. : compound of the echinocandin family as defined above and other therapeutically active ingredient as defined above.
Le kit peut également être avantageux par exemple quand les composants séparés sont ajoutés de manière successive ou de manière simultanée à une solution de conservation d’organes. The kit can also be advantageous for example when the separate components are added successively or simultaneously to an organ preservation solution.
D'autres avantages et particularités de l'invention pourront apparaître dans les exemples suivants. I) Effet des compositions sur la survie des cellules cultivées in vitro en conditions de stress Other advantages and features of the invention will appear in the following examples. I) Effect of the compositions on the survival of cells cultured in vitro under stress conditions
Protocole du modèle in vitro de culture en conditions de stress Protocol of the in vitro culture model under stress conditions
Pour mettre en évidence l'action cytoprotectrice de compositions selon l’invention comprenant un composé échinocandine associé à un autre composé, la demanderesse a étudié leurs activités sur différents types cellulaires primaires humains et animaux dans des modèles in vitro dans lesquels les cellules sont placées dans différentes conditions de stress. To demonstrate the cytoprotective action of compositions according to the invention comprising an echinocandin compound combined with another compound, the Applicant has studied their activities on various primary human and animal cell types in in vitro models in which the cells are placed in different stress conditions.
Les composés et compositions ont été testées sur cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines (HRGEC, Human Rénal Glomerular Endothélial Cells Innoprot P10665), sur cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines (HRPTEpiC, Human Rénal Proximal Tubular Epithelial Cells, Innoprot P10662) et sur des cellules endothéliales primaires glomérulaires rénales provenant du rat (Rat Primary Kidney Glomerular Endothélial Cells, Caltag, RN-6014G). The compounds and compositions were tested on human renal glomerular endothelial cells (HRGEC, Human Renal Glomerular Endothelial Cells Innoprot P10665), on human renal proximal tubular epithelial cells (HRPTEpiC, Human Rénal Proximal Tubular Epithelial Cells, Innoprot P10662) and on endothelial cells primary renal glomerular cells from rats (Rat Primary Kidney Glomerular Endothelial Cells, Caltag, RN-6014G).
Trois types de stress différents ont été étudiés et appliqués lors des cultures : un stress biochimique métabolique : la privation d’oxygène et de glucose, un stress physico- chimique : l’hyperosmolarité, et un stress biologique par la toxicité de la présence d’hémine. Three different types of stress have been studied and applied during cultures: metabolic biochemical stress: oxygen and glucose deprivation, physicochemical stress: hyperosmolarity, and biological stress due to the toxicity of the presence of hemin.
Stress par privation d’oxygène et de glucose Stress from oxygen and glucose deprivation
Selon la recommandation du fournisseur, les cellules ont été étalées sur des flacons/plaques préalablement préparés et revêtus de fibronectine (2 pg/cm2) pour les HRGEC, de poly-l-lysine (2 pg/cm2) ou collagène pour les HRPTEpiC, et de gélatine pour les cellules endothéliales du rat. According to the supplier's recommendation, the cells were plated on previously prepared vials / plates and coated with fibronectin (2 pg / cm 2 ) for HRGECs, poly-l-lysine (2 pg / cm 2 ) or collagen for them. HRPTEpiC, and gelatin for rat endothelial cells.
Les flacons/plaques ont été incubés à température ambiante pendant environ 2 heures, puis la fibronectine, la poly-l-lysine et la gélatine ont été retirées et remplacées par un milieu de culture cellulaire ECMc pour les HRGECs et cellules endothéliales du rat, et EpiCMc pour les HRPTEpiC (30 ml dans F175 et 100 mL/puits dans une plaque à 96 puits) et placés à 37°C à 5% de C02 pendant 16 heures. Par la suite, le milieu est remplacé pour enlever le résidu de DMSO. The vials / plates were incubated at room temperature for approximately 2 hours, then the fibronectin, poly-l-lysine and gelatin were removed and replaced with cECM cell culture medium for HRGECs and rat endothelial cells, and EpiCMc for HRPTEpiC (30ml in F175 and 100ml / well in 96-well plate) and placed at 37 ° C at 5% CO2 for 16 hours. Subsequently, the medium is replaced to remove the DMSO residue.
Les flacons/plaques sont ensuite incubés pendant 4 à 7 jours, le temps nécessaire pour les cellules d’atteindre leur confluence. Le milieu est ensuite retiré et un mélange de Trypsine/EDTA est ajouté aux cellules (incubation à 37°C, 5% C02 pendant 5 min) qui sont ainsi détachées des parois. 14 mL de milieu de culture ECMc (pour les HRGECs et cellules endothéliales du rat) et EpiCMc (pour les HRPTEpiC) sont rajoutés pour inhiber l’activité de la trypsine et les cellules sont transférées dans un tube conique de 50 ml. The vials / plates are then incubated for 4-7 days, the time necessary for the cells to reach their confluence. The medium is then removed and a mixture of Trypsin / EDTA is added to the cells (incubation at 37 ° C, 5% CO 2 for 5 min) which are thus detached from the walls. 14 mL of ECMc culture medium (for HRGECs and rat endothelial cells) and EpiCMc (for HRPTEpiC) are added for inhibit the activity of trypsin and the cells are transferred to a 50 ml conical tube.
Après centrifugation à 1000 tr/min pendant 5 min, le surnageant est retiré, les cellules sont remises en suspension dans 500 mI_ de milieu DMEMc à faible teneur en glucose, et le nombre de cellules est déterminé à l'aide d'une chambre Bürker. After centrifugation at 1000 rpm for 5 min, the supernatant is removed, the cells are resuspended in 500 ml of low glucose DMEMc medium, and the number of cells is determined using a Bürker chamber. .
Les cellules sont ensuite remises en suspension à la concentration souhaitée et étalées sur des plaques à 96-puits revêtues de fibronectine pour les HRGECs (15 000 cellules/puits dans 100 mL, enfin 200 pi) de collagène pour les HRPTEpiC (15 000 cellules/puits dans 200 mL) et de gélatine pour les cellules endothéliales du rat (2 000 cellules/puits dans 100 mL, enfin 200 mL). Les cellules sont cultivées pendant 6 à 8 jours. The cells are then resuspended at the desired concentration and spread on 96-well plates coated with fibronectin for the HRGECs (15,000 cells / well in 100 mL, finally 200 μl) of collagen for the HRPTEpiC (15,000 cells / wells in 200 mL) and gelatin for the rat endothelial cells (2000 cells / well in 100 mL, finally 200 mL). The cells are cultured for 6 to 8 days.
Mise sous stress Put under stress
Avant d’être placées en hypoxie, les cellules sont lavées et le surnageant est remplacé par du milieu de culture dépourvu de glucose (DMEM no glucose + 1% PS +/- FBS ou Ringer). Before being placed in hypoxia, the cells are washed and the supernatant is replaced with culture medium devoid of glucose (DMEM no glucose + 1% PS +/- FBS or Ringer).
25mL des préparations de composés à tester (échinocandine seule, composé seul ou combinaison des deux) préalablement préparés à des concentrations précises et dissoutes dans le DMSO sont par la suite rajoutées aux 175 mL de cellules. Des puits de contrôle positif (milieu de culture en présence de glucose) et négatif (milieu de culture dépourvu de glucose) sont également inclus dans les plaques. 25 mL of the preparations of compounds to be tested (echinocandin alone, compound alone or a combination of the two) prepared beforehand at precise concentrations and dissolved in DMSO are subsequently added to the 175 mL of cells. Positive (culture medium in the presence of glucose) and negative (culture medium devoid of glucose) control wells are also included in the plates.
Après traitement, les plaques sont mises sous hypoxie à 37°C et 0,2% 02 et 5,1% After treatment, the plates are placed under hypoxia at 37 ° C and 0.2% 02 and 5.1%
C02 pendant 24h pour les cellules d’origine humaine et pendant 8h pour les cellules endothéliales du rat. C02 for 24 hours for cells of human origin and for 8 hours for rat endothelial cells.
Réoxygénation et réalimentation en glucose : Reoxygenation and glucose replenishment:
Au bout de 24h, le milieu de culture est changé et remplacé par un milieu plus riche, DMEM (DUTSCHER) à 1 g/L de glucose et 2% de FBS (SCIENCELL) et 1 % de penicilline-streptomycine (DUTSCHER). Ces milieux auront préalablement été pré- équilibrés à 37°C. Les cellules sont ensuite remises en culture à 37°C sous 20% 02 et 5% C02 pendant 22h à 48h. After 24 h, the culture medium is changed and replaced by a richer medium, DMEM (DUTSCHER) at 1 g / L of glucose and 2% of FBS (SCIENCELL) and 1% of penicillin-streptomycin (DUTSCHER). These media will have been pre-equilibrated at 37 ° C beforehand. The cells are then returned to culture at 37 ° C. under 20% 02 and 5% C02 for 22h to 48h.
Test de viabilité cellulaire : Cell viability test:
Après la réoxygénation et la réalimentation en glucose, le potentiel effet protecteur du composé échinocandine, du composé à tester ou de leur combinaison est mesuré grâce à un test de viabilité cellulaire utilisant de la calcéine AM (CORNING) qui est un substrat chromogène. La calcéine AM peut facilement traverser la membrane cellulaire des cellules viables. Les groupements esters AM masquent la partie de la molécule qui chélate le calcium. Une fois à l’intérieur des cellules, la calcéine AM (non fluorescente) est hydrolysée en calcéine (fluorescente) par les estérases endogènes. La molécule de calcéine résultante se lie au calcium à l'intérieur de la cellule et reste piégée à l'intérieur de la cellule. Ces molécules émettent une forte fluorescence verte lorsque soumises à une émission de longueur d’onde particulière (495 nm). Les cellules mortes manquant d'activités estérases, seules les cellules vivantes sont marquées. After reoxygenation and glucose replenishment, the potential protective effect of the echinocandin compound, of the test compound or of their combination is measured by means of a cell viability test using calcein AM (CORNING) which is a chromogenic substrate. Calcein AM can easily cross the cell membrane of viable cells. The AM ester groups mask the part of the molecule which chelates calcium. Once inside the cells, calcein AM (non-fluorescent) is hydrolyzed to calcein (fluorescent) by endogenous esterases. The resulting calcein molecule binds to calcium inside the cell and remains trapped inside the cell. These molecules emit a strong green fluorescence when subjected to an emission of a particular wavelength (495 nm). Since dead cells lack esterase activity, only living cells are labeled.
Ce test de viabilité cellulaire s’effectue en deux étapes. Après les 22h à 48h de réoxygénation, 12 mL de calcéine AM préalablement diluée dans du PBS (1 :24) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont incubées à 37°C sous 5% C02 pendant 45 min. Ensuite, 15 mL d’hémoglobine (solution à 0,1 g/mL dans du PBS, SIGMA) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont remises à 37°C et 5% C02 pendant 15 min. Les plaques 96 puits sont finalement lues sur un analyseur de plaque, le Plate RUNNER HD(R) commercialisé par Dioscure, Marseille France, qui permet de mesurer la fluorescence des cellules adhérentes survivantes présentes dans chaque puits (globalfluo en unités arbitraires), et d’effectuer de multiples acquisitions d’images en un temps très court. This cell viability test is done in two steps. After 22 h to 48 h of reoxygenation, 12 ml of calcein AM previously diluted in PBS (1:24) are added to each well and the cells are incubated at 37 ° C. under 5% CO 2 for 45 min. Then 15 mL of hemoglobin (0.1 g / mL solution in PBS, SIGMA) is added to each well and the cells are returned to 37 ° C and 5% CO2 for 15 min. The 96-well plates are finally read on a plate analyzer, the Plate RUNNER HD (R) marketed by Dioscure, Marseille France, which makes it possible to measure the fluorescence of the surviving adherent cells present in each well (globalfluo in arbitrary units), and to 'perform multiple image acquisitions in a very short time.
L’utilisation de contrôle positif (culture de cellules dans les mêmes conditions de privation d’oxygène mais en présence de glucose) et de contrôle négatif (culture de cellules dans les mêmes conditions avec passage sous privation d’oxygène et de glucose mais sans addition de composés de la famille des échinocandines) permet d’établir une échelle relative d’efficacité. Le 0% de protection des cellules correspond à la valeur moyenne du contrôle négatif. Cette valeur sera retranchée de toutes les autres valeurs utilisées. Le 100% de protection cellulaire correspond à la valeur moyenne du contrôle positif auquel on a retranché la valeur moyenne du contrôle négatif. Cette échelle sert de référence et permet de mesurer l’efficacité de la cytoprotection relativement aux contrôles de chaque expérience. Pour chaque composé ou composition testé(e) le pourcentage de survie cellulaire est calculé après lui avoir soustrait la valeur moyenne du contrôle négatif par rapport à la valeur moyenne des contrôles positifs auquel on a préalablement retranché également la valeur moyenne du contrôle négatif. The use of positive control (culture of cells under the same conditions of oxygen deprivation but in the presence of glucose) and of negative control (culture of cells under the same conditions with passage under deprivation of oxygen and glucose but without addition compounds of the echinocandin family) allows a relative scale of efficacy to be established. The 0% cell protection corresponds to the mean value of the negative control. This value will be subtracted from all other values used. The 100% cell protection corresponds to the mean value of the positive control from which the mean value of the negative control has been subtracted. This scale serves as a reference and allows the effectiveness of cytoprotection to be measured in relation to the controls of each experiment. For each compound or composition tested, the percentage of cell survival is calculated after having subtracted from it the mean value of the negative control relative to the mean value of the positive controls from which the mean value of the negative control has also been subtracted.
Variantes pour les conditions de stress par hyperosmolarité ou par présence d’hémine : Variants for stress conditions due to hyperosmolarity or the presence of hemin:
L’hyperosmolarité (par une concentration excessive de NaCI dans le milieu de culture) ainsi que la présence d’hémine (produit de dégradation de l’hémoglobine) dans le milieu de culture sont toxiques pour les cellules. Conditions d’application du stress par hyperosmolarité : L’étape d’ensemencement est similaire à celle décrite ci-dessus. Hyperosmolarity (by an excessive concentration of NaCl in the culture medium) as well as the presence of hemin (degradation product of hemoglobin) in the culture medium are toxic to the cells. Conditions for applying stress by hyperosmolarity: The seeding step is similar to that described above.
Le volume final dans les plaques contenant les cellules est réduit à 150 μL au lieu de 175 μL, et 25 μL de NaCI sont rajoutés de façon à avoir une concentration finale additionnelle en Nacl de 75 mM. 25 μL des composés à tester préalablement préparés sont par la suite rajoutés pour obtenir un volume final de 200 μL/puit. The final volume in the plates containing the cells is reduced to 150 μL instead of 175 μL, and 25 μL of NaCl are added so as to have an additional final concentration of Nacl of 75 mM. 25 μL of the compounds to be tested previously prepared are subsequently added to obtain a final volume of 200 μL / well.
Conditions d’application du stress par exposition à l’hémine : les étapes d’ensemencement et de lavages sont similaires à celles décrites ci-dessus. Conditions for applying stress by exposure to hemin: the inoculation and washing steps are similar to those described above.
L’hémine est rajoutée aux composés à tester lors de leur dilution dans le DMSO de façon à obtenir une concentration de 400 micromolaire finale, et l’étape de traitement et de rajout des composés est identique à celle décrite ci-dessus. Hemin is added to the compounds to be tested during their dilution in DMSO so as to obtain a final concentration of 400 micromolar, and the step of processing and adding the compounds is identical to that described above.
Dans ces 2 types de tests (stress par hyperosmolarité et stress par présence d’hémine), des contrôles positifs (cultures de cellules non soumises au stress) et des contrôles négatifs (cultures de cellules soumises aux conditions de stress mais en l’absence de composé) sont également prévus dans les plaques. In these 2 types of tests (stress by hyperosmolarity and stress by the presence of hemin), positive controls (cell cultures not subjected to stress) and negative controls (cell cultures subjected to stress conditions but in the absence of compound) are also provided in the plates.
Les cellules sont par la suite incubées à 37°C à 5% CO2 et 20% d'oxygène pendant 24 à 48h. The cells are then incubated at 37 ° C. at 5% CO2 and 20% oxygen for 24 to 48 hours.
Les pourcentages de survie cellulaire sont calculés comme expliqué ci-dessus. The percentages of cell survival are calculated as explained above.
Les pourcentages de survie obtenus avec différents composés échinocandines et différents composés à tester ainsi qu’avec leur association, sur un type de cellules testé et pour un type de stress donné, sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous : The survival percentages obtained with different echinocandin compounds and different compounds to be tested as well as with their combination, on a type of cells tested and for a given type of stress, are presented in Table 1 below:
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Tableau 1 : effet de différentes compositions comprenant un composé échinocandine associé à un composé test sur la survie des cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines (Endo), des cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines (Epi) ou des cellules endothéliales glomérulaires rénales de rat (Endo rat) dans un modèle in vitro de privation en oxygène et en nutriments (hypoxie) ou de stress par hyperosmolarité (NaCI) ou par toxicité de l’hémine (hémine) ; X : absence de donnée. Table 1: Effect of different compositions comprising an echinocandin compound associated with a test compound on the survival of human renal glomerular endothelial cells (Endo), human renal proximal tubular epithelial cells (Epi) or rat renal glomerular endothelial cells (Endo rat ) in an in vitro model of oxygen and nutrient deprivation (hypoxia) or stress by hyperosmolarity (NaCI) or by hemine toxicity (hemin); X: no data.
A : Echinocandine A: Echinocandin
B : Echinocandine (concentration en microM) B: Echinocandin (microM concentration)
C : composé C: compound
D : composé testé (concentration en microM) D: compound tested (concentration in microM)
E : Survie cellulaire pour échinocandine seule (%) E: Cell survival for echinocandin alone (%)
F : Survie cellulaire pour composé seul (%) F: Cell survival for compound alone (%)
G : Somme théorique des survies cellulaires de la combinaison échinocandine + composé G: Theoretical sum of cell survival of the combination of echinocandin + compound
H : Survie cellulaire mesurée de la combinaison échinocandine + composé (%) H: Cell survival measured for the combination of echinocandin + compound (%)
I : Type de cellule : endo (endothéliales humaines) ; Epi (épithéliales humaines) ; endo rat (endothéliales de rat) ; I: Cell type: endo (human endothelial); Epi (human epithelial); endo rat (rat endothelial);
J : Type de stress Mf : Micafungine J: Type of stress Mf: Micafungin
Rf : Rézafungine Rf: Rezafungin
Af : Anidulafungine Af: Anidulafungin
Cf : Caspofungine Cf: Caspofungin
Conclusion : Conclusion:
De par leur effet de protection contre le stress de privation en oxygène et en nutriments, le stress par hyperosmolarité ou par toxicité de l’hémine sur les cellules endothéliales glomérulaires rénales humaines, sur les cellules épithéliales tubulaires proximales rénales humaines et sur les cellules endothéliales primaires glomérulaires rénales de rat, les compositions selon l'invention se montrent donc utiles comme agents cytoprotecteurs, notamment dans la protection des cellules rénales contre les stress biochimiques métaboliques de privations d’oxygène et de nutriments, contre les stress physico-chimiques d’hyperosmolarité et aussi contre les stress biologiques par la toxicité due à la présence d’hémine. Il est à noter que toutes les compositions montrent des effets cytoprotecteurs plus importants que l’effet observé avec chacun des composés pris séparément (le composé échinocandine seul et le composé à tester seul), et il est à noter également que de nombreuses compositions montrent des effets cytoprotecteurs plus importants que la somme théorique des effets de chacun des composés testés seuls. Due to their protective effect against oxygen and nutrient deprivation stress, hyperosmolarity or hemin toxicity stress on human renal glomerular endothelial cells, on human renal proximal tubular epithelial cells and on primary endothelial cells rat renal glomerular cells, the compositions according to the invention are therefore useful as cytoprotective agents, in particular in the protection of renal cells against the biochemical metabolic stresses of oxygen and nutrient deprivation, against the physicochemical stresses of hyperosmolarity and also against biological stresses through toxicity due to the presence of hemin. It should be noted that all the compositions show greater cytoprotective effects than the effect observed with each of the compounds taken separately (the echinocandin compound alone and the test compound alone), and it should also be noted that many compositions show cytoprotective effects greater than the theoretical sum of the effects of each of the compounds tested alone.
Il) Effet des composés sur la survie et la fonction rénale de rats dans un modèle d’ischémie reperfusion. II) Effect of compounds on survival and renal function of rats in an ischemia reperfusion model.
Protocole général General protocol
Pour mettre en évidence l'action cytoprotectrice de compositions comprenant un composé échinocandine associé à un composé à tester, la demanderesse a étudié leur activité in vivo sur des rats Sprague Dawley dans un modèle in vivo d’insuffisance rénale aigüe (IRA). Le protocole est similaire à celui décrit par Narayan P et al, Am J Physiol Rénal Physiol, 31 1 (2):F352-61 , 2016 et a été approuvé par un comité d’éthique. En résumé, une anesthésie générale est induite chez des rats Sprague Dawley mâles (250- 300 g) en utilisant de l’isoflurane 2-3% (60 mg / kg, inhalation) au lieu de kétamine / xylazine comme dans le protocole décrit par Narayan P et al, Am J Physiol Rénal Physiol, 31 1 (2):F352-61 , 2016. Une incision cutanée est faite sur la surface dorsale et le rein gauche est exposé par des incisions sur le flanc. Ensuite, le pédicule rénal gauche est isolé et clampé à l'aide de clamps vasculaires atraumatiques. Les reins sont replacés dans la cavité abdominale pour maintenir leur température et l'incision est recouverte d'une gaze stérile imbibée de solution saline à 0,9%. Après 45 minutes d'ischémie, les clamps sont libérés pour initier la reperfusion. La reperfusion est surveillée (modification de la couleur des reins) pendant 1 à 2 minutes. Ensuite, une néphrectomie rénale droite est réalisée, une solution saline physiologique (1 ml) est administrée dans la cavité abdominale pour prévenir la déshydratation et les incisions sont refermées par suture. Les animaux sont maintenus à environ 37°C au moyen d'un système thermorégulé pendant l'opération. La buprénorphine (0,2 mg / kg) est administrée en sous cutané avant que les animaux ne soient remis dans leurs cages et une fois par jour jusqu'à 4 jours après la reperfusion. To demonstrate the cytoprotective action of compositions comprising an echinocandin compound associated with a test compound, the Applicant has studied their activity in vivo on Sprague Dawley rats in an in vivo model of acute renal failure (ARI). The protocol is similar to that described by Narayan P et al, Am J Physiol Rénal Physiol, 31 1 (2): F352-61, 2016 and has been approved by an ethics committee. Briefly, general anesthesia is induced in male Sprague Dawley rats (250-300 g) using 2-3% isoflurane (60 mg / kg, inhalation) instead of ketamine / xylazine as in the protocol described by Narayan P et al, Am J Physiol Rénal Physiol, 31 1 (2): F352-61, 2016. A skin incision is made on the dorsal surface and the left kidney is exposed through incisions on the flank. Then, the left renal pedicle is isolated and clamped using atraumatic vascular clamps. The kidneys are placed back into the abdominal cavity to maintain their temperature and the incision is covered sterile gauze soaked in 0.9% saline solution. After 45 minutes of ischemia, the clamps are released to initiate reperfusion. The reperfusion is monitored (change in the color of the kidneys) for 1 to 2 minutes. Then, a right renal nephrectomy is performed, physiological saline solution (1 ml) is administered into the abdominal cavity to prevent dehydration, and the incisions are sutured closed. The animals are maintained at about 37 ° C by means of a thermoregulated system during the operation. Buprenorphine (0.2 mg / kg) is administered subcutaneously before the animals are returned to their cages and once daily for up to 4 days after reperfusion.
Les animaux sont observés deux fois par jour pour détecter les signes cliniques généraux et la mortalité jusqu'à 7 ou 14 jours après la reperfusion. Les animaux sont sacrifiés si les points limites éthiques indiquant une douleur ou une détresse aiguë sont atteints en utilisant une méthode d'évaluation adaptée aux directives de Morton et Griffiths (1985). En particulier, l’état général de l’animal est observé en évaluant son poids, son apparence, sa locomotion et sa posture, son comportement et tous les autres signes cliniques considérés comme prédictifs du décès. Animals are observed twice daily for general clinical signs and mortality up to 7 or 14 days after reperfusion. Animals are sacrificed if ethical endpoints indicating acute pain or distress are reached using an assessment method adapted to the guidelines of Morton and Griffiths (1985). In particular, the general condition of the animal is observed by evaluating its weight, appearance, locomotion and posture, behavior and all other clinical signs considered to be predictive of death.
La collecte de sang est effectuée à différents temps après l’opération pour mesurer les taux de créatinine, d'urée dans les échantillons de plasma à l'aide d’un analyseur de chimie clinique ABX Pentra 400 (HORIBA) par l’hôpital Rangueil Toulouse, France). Blood collection is carried out at different times after the operation to measure the levels of creatinine, urea in the plasma samples using an ABX Pentra 400 (HORIBA) clinical chemistry analyzer by Rangueil hospital Toulouse, France).
La collecte d’urine est réalisée pendant 24 heures en utilisant des cages métaboliques individuelles pour permettre la quantification de marqueurs de la fonction rénale. Les biomarqueurs créatinine, urée sont analysés à l'aide d’un analyseur de chimie clinique ABX Pentra 400 (HORIBA) par l’hôpital Rangueil, Toulouse, France. Urine collection is performed for 24 hours using individual metabolic cages to allow quantification of markers of renal function. Biomarkers creatinine, urea are analyzed using an ABX Pentra 400 (HORIBA) clinical chemistry analyzer by Rangueil Hospital, Toulouse, France.
A la fin du protocole, tous les animaux sont sacrifiés et le rein gauche est prélevé, pesé et fixé. At the end of the protocol, all the animals are sacrificed and the left kidney is removed, weighed and fixed.
Les composés et les compositions sont administrés solubilisés en une ou plusieurs injections par voie intraveineuse dans la veine de la queue ou par prise orale, 60 minutes +/- 15 minutes avant le début de l'ischémie. Le volume d'administration des composés est déterminé en fonction du poids corporel de chaque animal. The compounds and compositions are administered solubilized in one or more injections intravenously into the tail vein or orally, 60 minutes +/- 15 minutes before the onset of ischemia. The volume of administration of the compounds is determined according to the body weight of each animal.
Le groupe contrôle de chaque expérience est représenté par un groupe opéré recevant le véhicule salin (solution physiologique). The control group of each experiment is represented by an operated group receiving the saline vehicle (physiological solution).
Ce modèle expérimental d’ischémie rénale unilatérale suivi d’une néphrectomie controlatérale chez le rongeur permet d’accéder à une ischémie chaude suivie d’une reperfusion qui simule ce qu’un rein rencontre lors de l’arrêt ou de la perturbation du flux sanguin au cours d’une chirurgie par exemple. Ce modèle mène à des lésions tubulaires aigues pouvant entraîner la mort de l’animal et mime le tableau clinique de l’insuffisance rénale aigue. This experimental model of unilateral renal ischemia followed by contralateral nephrectomy in rodents provides access to hot ischemia followed by reperfusion that simulates what a kidney encounters when blood flow is stopped or disrupted. during surgery for example. This pattern leads to tubular damage acute can lead to death of the animal and mimics the clinical picture of acute renal failure.
Pour chaque expérience le nombre d’animaux survivants à la fin de l’expérience est mentionné ainsi que les valeurs mesurées de marqueurs biochimiques, pour les groupes dans lesquels sont testés la micafungine seule, la composition micafungine combinée avec un composé test, et le groupe contrôle. For each experiment the number of animals surviving at the end of the experiment is mentioned as well as the measured values of biochemical markers, for the groups in which micafungin alone is tested, the micafungin composition combined with a test compound, and the group control.
Exemple 2 : Effet de la micafungine seule et en combinaison avec le composé aminophylline sur la survie des animaux dans un modèle d’insuffisance rénale aigue chez le rat. Example 2: Effect of micafungin alone and in combination with the compound aminophylline on the survival of animals in a model of acute renal failure in rats.
Le protocole d’administration est mentionné dans le tableau 2 ci-dessous : The administration protocol is mentioned in Table 2 below:
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Tableau 2 : protocole d’administration La survie des animaux dans chaque groupe testé est indiquée dans le tableau 3 ci-dessous : Table 2: Administration protocol The survival of the animals in each group tested is indicated in Table 3 below:
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Tableau 3 : survie des animaux Le tableau 4 correspond aux différents paramètres biochimiques mesurés lors de l’expérience : Table 3: animal survival Table 4 corresponds to the various biochemical parameters measured during the experiment:
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Tableau 4 : mesure des paramètres biochimiques lors de l’expérience Table 4: measurement of biochemical parameters during the experiment
Conclusion : Dans cette étude, la survie des 2 groupes testés est plus importante que la survie mesurée avec le groupe salin. On observe un effet bénéfique de la micafungine seule ou associée à raminophylline sur les niveaux de créatinine et d’urée mesurés dans l’urine, par rapport aux résultats obtenus avec le groupe salin, mais l’effet est encore plus important lorsque la micafungine est testée en association avec l’aminophylline. Le paramètre poids du rein/poids du corps est plus élevé dans le groupe salin. La micafungine testée seule diminue ce paramètre, et d’autant plus quand cette échinocandine est associée à l’aminophylline, ce qui pourrait traduire une diminution, grâce à l’effet de la micafungine seule ou associée à l’aminophylline, de l’hypertrophie du rein provoquée par le stress ischémique Ces résultats montrent que cette composition testée est prometteuse pour prévenir les dommages d’ischémie-reperfusion. Exemple 3 : Effet de la micafungine seule et en combinaison avec les composés artésunate ou voxtalisib sur la survie des animaux dans un modèle d’insuffisance rénale aigue chez le rat. Conclusion: In this study, the survival of the 2 groups tested is greater than the survival measured with the saline group. A beneficial effect of micafungin alone or in combination with raminophyllin is observed on the levels of creatinine and urea measured in urine, compared to the results obtained with the saline group, but the effect is even greater when micafungin is tested in combination with aminophylline. The kidney weight / body weight parameter is higher in the salt group. The micafungin tested alone decreases this parameter, and all the more so when this echinocandin is combined with aminophylline, which could reflect a decrease, thanks to the effect of micafungin alone or associated with aminophylline, in hypertrophy of kidney caused by ischemic stress These results show that this tested composition shows promise in preventing ischemia-reperfusion damage. Example 3: Effect of micafungin alone and in combination with the artesunate or voxtalisib compounds on the survival of animals in a model of acute renal failure in rats.
Le protocole d’administration est mentionné dans le tableau 5 ci-dessous :
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The administration protocol is mentioned in Table 5 below:
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Tableau 5 Table 5
La survie des animaux dans chaque groupe testé est indiquée dans le tableau 6 ci-dessous : The survival of the animals in each group tested is shown in Table 6 below:
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Note : dans ces groupes la moitié des animaux a été sacrifié au 7ème jour pour collecter les organes et analyse. Note: in these groups half of the animals were sacrificed on the 7th day to collect the bodies and analysis.
Tableau 6 : survie des animaux Le tableau 7 représente les différents paramètres biochimiques mesurés lors de l’expérience : Table 6: Animal survival Table 7 represents the various biochemical parameters measured during the experiment:
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Tableau 7 : mesure de paramètres biochimiques lors de l’expérience Table 7: measurement of biochemical parameters during the experiment
Conclusion : Dans cette étude, la survie de tous les groupes testés est plus importante que la survie mesurée avec le groupe salin. Dans le groupe salin une augmentation de la créatinine et de l’urée plasmatique à J2 et à J5 traduisent un dysfonctionnement du rein. Les résultats montrent un effet positif du composé micafungine sur les paramètres plasmatiques mesurés, et cet effet est encore plus important quand la micafungine est associée à l’un ou l’autre des composés artésunate ou voxtalisib. Ces résultats montrent que ces deux compositions sont prometteuses pour prévenir les dommages d’ischémie-reperfusion. Conclusion: In this study, the survival of all the groups tested is greater than the survival measured with the saline group. In the saline group, an increase in plasma creatinine and urea on D2 and D5 indicate kidney dysfunction. The results show a positive effect of the compound micafungin on the measured plasma parameters, and this effect is even greater when micafungin is combined with either artesunate or voxtalisib. These results show that these two compositions show promise in preventing ischemia-reperfusion damage.
En conclusion, les composés aminophylline, artésunate et voxtalisib potentialisent l’effet de la micafungine. De par leur effet de protection contre le stress d’une ischémie/reperfusion chez le rat, les compositions comprenant de la micafungine combinée aux composés aminophylline, artésunate ou voxtalisib selon l'invention se montrent donc utiles comme agents cytoprotecteurs, notamment dans la survie des rats contre les effets d’une ischémie suivie d’une reperfusion, et en particulier dans l’insuffisance rénale aigue. In conclusion, the compounds aminophylline, artesunate and voxtalisib potentiate the effect of micafungin. By virtue of their protective effect against the stress of ischemia / reperfusion in rats, the compositions comprising micafungin combined with the aminophylline, artesunate or voxtalisib compounds according to the invention therefore prove to be useful as cytoprotective agents, in particular in the survival of rats against the effects of ischemia followed by reperfusion, and in particular in acute renal failure.

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi les inhibiteurs des cyclooxygénases 1 et 2 comme par exemple le kétorolac, l’ibuprofène, l’aspirine, l’indométhacine ; les inhibiteurs de PIKfyve comme par exemple l’apilimod, le APY0201 , le YM201636 ; les antagonistes long du calcium; les antagonistes du récepteur 5-HT3 comme par exemple l'ondansétron ; les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine comme par exemple le losartan, le candésartan, le telmisartan, le valsartan, l’irbésartan, l’éprosartan l’olmésartan, l’azilsartan, le fimasartan ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme par exemple le bénazépril, le zofénopril, le périndopril, le trandolapril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le ramipril ; les agonistes du récepteur nucléaire PPAR gamma comme par exemple les thiazolidinediones, tels que par exemple la pioglitazone, la rosiglitazone, la troglitazone ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR alpha comme par exemple le clofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, l'élafibranor, l'aléglitazar, le muraglitazar, le tésaglitazar, le saroglitazar ; les agonistes sélectifs et non sélectifs du récepteur nucléaire PPAR delta comme par exemple l'icosapent, le sulindac, le tréprostinil ; les inhibiteurs de DPP4 comme par exemple la sitagliptine, la linagliptine, la saxagliptine, l'alogliptine, la vildagliptine, la gémigliptine, l'anagliptine, la ténéligliptine, la trélagliptine, romarigliptine, l'évogliptine, la gosogliptine, la dutogliptine ; les agonistes du GLP-1 comme par exemple le liraglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le glucagon, l'albiglutide, le lixisénatide, le sémaglutide, le téduglutide ; les composés qui augmentent la présence d'insuline comme par exemple l'insuline, la sulfonylurée et ses dérivés, le glibenclamide, la tolazamide, la glymidine, la gliclazide, la natéglinide, la répaglinide, la mitiglinide, la tolbutamide, la glimépiride, la gliquidone, la chlorpropramide, l'amyline et les incrétines ; les inhibiteurs du SGLT2 comme par exemple les gliflozines, comme par exemple la canagliflozine, la dapagliflozine, l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglifozine ; les macrolides comme par exemple la roxithromycine, la clarithromycine, la midécamycine, la josamycine, l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine, la tylocine ; les inhibiteurs de PARP1 comme par exemple le propofol, la théophylline, l’aminophylline, le rucaparib, le niraparib, l'olaparib, le talazoparib, le véliparib, l'iniparib, la 3 aminobenzamide ; les inhibiteurs de BCL2 ou les inhibiteurs de pan-caspase comme par exemple le vénétoclax, le navitoclax, le sabutoclax, l'obatoclax, le nivocasan, l'emricasan, le pralnacasan, le VX-765, le NCX- 1000 ; les inhibiteurs de RIPK1 ou de RIPK3 comme par exemple le ponatinib, le GSK840, le GSK 843, le GSK872 ; les inhibiteurs de NLRP3 comme par exemple le carvédilol; les inhibiteurs de la ferroptose comme par exemple la liproxstatine, l'alphatocopherol ou encore les agents cliniques de chélation du fer tels que par exemple la déféroxamine ; les Inducteurs d'autophagie comme par exemple la périfosine, l'amiodarone, la dexaméthasone, l'évérolimus, la témozolomide ; les inhibiteurs et/ou modulateurs négatifs de l'expression de PAI-1 comme par exemple la drotrécogine alpha, l'urokinase, la ténectéplase, la fibrinolysine, l'altéplase, l'anistréplase, rétéplase, le PAI-039, le PAItrap, les statines comme par exemple la simvastatine, l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la prévastatine, la rosuvastatine ; les inhibiteurs de PDE4 comme par exemple l'enprofylline, la pentoxyfilline, l'iloprost, la dyphylline ; les agonistes des récepteurs sigma 1 comme par exemple la fluvoxamine, la déhydroépiandrostérone ; les inhibiteurs de la NADPH oxydase comme par exemple le dextrométhorphane ou l'apocynine ; les inhibiteurs de pannexine 1 comme par exemple la carbénoxolone ; les composés favorisant le passage de la respiration mitochondriale vers la glycolyse comme par exemple la ménadione, l'antimycine, la pentamidine, la méfloquine, l'artémisinine, la fluvastatine, la niclosamide, la sertraline, la vinpocétine, la trimétazidine, le sodium thiosulfate ; les inhibiteurs de l'activation du système du complément comme par exemple le bérinert, la cinryze, l'éculizumab, le ravulizumab, l'abciximab, le gemtuzumab ozogamicine, l'aléfacept, l'éfalizumab, le natalizumab, le palivizumab, l’avdoralimab ; les antagonistes des voies de signalisation des récepteurs TLR autres que les échinocandines elles-mêmes, particulièrement les antagonistes des voies de signalisation de TLR1 , TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, préférentiellement choisis parmi les antagonistes des voies de signalisation de TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 et/ou TLR9, très préférentiellement les antagonistes des voies de signalisation de TLR4, comme par exemple la shikonine, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101 , 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01 , JKB-121 , JKB-122, ibudilast, MN- 166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201 , PRV-300, ST2825, diclofénac, artésunate, atorvastatine, nicorandil, naloxone, fluoxétine, paroxétine, lévétiracétam, mélatonine, SM934, IRS-954, DV-1 179, IMO-3100, IHN-ODN-24888 ; AT791 , E6446, DV1079 ; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin ; CpG-c41 ; (ttaggg)4, COV08- 0093 ; primaquine, imidazoquinolines ; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1 ; CMZ 203-89; CMZ 203-91 ; CpG ODNi (cytidine-phosphate- guanosine oligonucleotide inhibitors) tels que CpG ODN 2088; CpG-ODN c41 ; ALX- 746-351 ; DV056 ; morphinans et leurs dérivés tels que COV08-0064; COV08-0093 ; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannine, iODN, 9-aminoacridine, ODN avec la séquence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91 , INH-ODN 21 14, ODN A151 , ODN INH-1 , ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, et ODN INH-47, 1RS 869 et 1RS 661 , Su50; les aminoquinolines telles que chloroquine, hydroxychloroquine et dérivés d’hydroxychloroquine ; les inducteurs de facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) ou les inhibiteurs de la dégradation de facteurs inductibles par l'hypoxie comme par exemple le daprodustat, le molidustat, le roxadustat, le vadadustat, le désidustat ; les inhibiteurs des récepteurs à l'endothéline comme par exemple le bosentan, l'ambrisentan, le sitaxentan, le macitentan, le clazosentan, l'enrasentan, le darusentan, le sparsentan, l'atrasentan, le tézosentan ; les agents immunomodulateurs comme par exemple la pomalidomide, l'aprémilast, la thalidomide, le léflunomide ; les agents immunosuppresseurs comme par exemple les inhibiteurs de mTOR, les molécules se liant au TNF alpha, le fingolimod, les inhibiteurs de la calcineurine, les anticorps se liant aux récepteurs de cytokines ou aux cytokines, les glucocorticoïdes comme par exemple la fluticasone, la cortisone, l’acétate de cortisone, le cortisol, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, triamcinolone, paraméthasone, bétaméthasone, hémisuccinate d’hydrocortisone, cortivazol, fludrocortisone, acétate de désoxycorticostérone, aldostérone, l’actinomycine D ; les agents favorisant le relargage de NO comme par exemple la molsidomine ; les inhibiteurs de rho-kinase comme par exemple le fasudil, le ripasudil ; les agents antifibrotiques comme par exemple la pirfénidone ; les agents déméthylants de l'ADN comme par exemple la décitabine, AR42 ; les agents modificateurs des histones comme par exemple le vorinostat, la romidepsine, le panobinostat, le belinostat, la chidamide, le valproate, le phénylbutyrate ; les agents déméthylants du promoteur RASAL1 comme par exemple l'hydralazine ; les agonistes des récepteurs nucléaires FXR comme par exemple l'acide obéticholique, l'acide chénodéoxycholique, l'acide cholique, l'acide déoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, le compound 2, l’EYP001 , le cilofexor, le tropifexor ; les agonistes des récepteurs nucléaires RXR comme par exemple le SR-1 1237, le bexarotène, l'adapalène, l'acitrétine, l'alitrétinoine, le tazarotène, l'étrétinate, la trétinoine ; les agonistes des récepteurs nucléaires LXR comme par exemple les l'oxysterols, le cholestérol, le GW3965, le T0901317, la rhéine, la diacéréine ; les inhibiteurs de PI3 kinases comme par exemple le copanlisib, l’alpélisib, l’idélalisib, le duvélisib, le némiralisib, IΊRI549, le pilarilisib, le voxtalisib, le ténalisib, l’acalisib, le serabelisib, l’umbralisib, le bimiralisib, le parsaclisib, le pictilisib, le buparlisib, gedatolisib, le taselisib, le sonolisib, le omipalisib, le seletalisib, le dactolisib, l’apitolisib ; les inhibiteurs de IRF comme par exemple la fluphénazine, la lutéoline ; les activateurs de Nrf2 comme la bardoxolone ; les inhibiteurs de MEK comme par exemple le tramétinib ; les modulateurs de JAK-STAT comme le CYT387, le tériflunomide, la fludarabine, le mébendazole, la rilpivirine, le raloxifène, le solcitinib, le filgotinib, le ruxolitinibe, le tofacitinib, le fédratinib ; les antagonistes de cGAS-STING comme par exemple le H-151 , le RU 521 ; les inhibiteurs NFKappaB comme par exemple l’apigénine ; les inhibiteurs de TREM1 comme par exemple le nangibotide ; les inhibiteurs de NOX1 ou NOX4 comme par exemple le setanaxib ; les inhibiteurs de FLT3 comme par exemple la midostaurine, le lestaurtinib, le crénolanib, le quizartinib, le giltertinib, le pexidartinib ; les inhibiteurs d’IL6 comme par exemple le siltuximab, tocilizumab et sarilumab ; les modulateurs des récepteurs de la dopamine comme par exemple le pimozide, la clozapine, la dompéridone, l’halopéridol, la rispéridone, la lévodopa, le pramipéxole, le ropinirole, la rotigotine, la cabergoline, le pergolide ; ou encore la bréfeldine A, le guanabenz, le méloxicam, le parécoxib, le valdécoxib, le piroxicam, le MCC950, le tigécycline, la vertéporfine, l’acide tiaprofénique, la phénothiazine, le camostat mésilate, le BX795, l’amlexanox, la pentraxine 2, la pentraxine 3, la clémastine, la clopérastine, l'édaravone, le nicorandil, la polymixine B, le QPI-1002, le BB3, IΉBI-002, l'Hemo2life, le THR184, le mirococept, le berinert, l'éculizumab, le lévosimendan, l'alicaforsen, le sulfate d’héparane, l'etomoxir, l'acide déshydroascorbique, l'étoricoxib, l'acide glycyrrhizique, le mélagatran, la molsidomine, le polysulfate de pentosan, la sphingosine-1-P, la suramine, l'adénosine, la lidocaïne, la mémantine, la saproptérine, l'imatinib, l'ivermectine, la ranolazine, la rifabutine, la cimétidine, la dexmédétomidine, la doxycycline, la milrinone, la ranitidine, le ciclopirox, le cromoglycate de sodium, la flécaïnide, le propranolol, le mifamurtide, le zileuton, l’acétaminophène, la RecAP, RESCAP, l’entinostat, le pracinostat, la fosmidomycine, le licofélone, le motésanib, l’acide orotique, le vatalanib, la dianiline, le diazoxide ; ou un mélange de ceux-ci, et à l'exception des composés hypo- uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase tel l’allopurinol ou le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux- ci. 1) Pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts, or a mixture of these and at least one other therapeutically active ingredient chosen from inhibitors of cyclooxygenases 1 and 2 such as for example ketorolac, ibuprofen, aspirin, indomethacin; PIKfyve inhibitors, for example apilimod, APY0201, YM201636; long calcium antagonists; 5-HT3 receptor antagonists such as, for example, ondansetron; angiotensin receptor blockers such as, for example, losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, azilsartan, fimasartan; angiotensin converting enzyme inhibitors such as, for example, benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril; agonists of the nuclear receptor PPAR gamma, such as for example thiazolidinediones, such as for example pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone; selective and non-selective agonists of the nuclear receptor PPAR alpha such as, for example, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, elafibranor, aléglitazar, muraglitazar, tésaglitazar, saroglitazar; selective and non-selective agonists of the PPAR delta nuclear receptor, such as, for example, icosapent, sulindac, treprostinil; DPP4 inhibitors such as, for example, sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin, vildagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, trelagliptin, romarigliptin, evogliptin, gosogliptin, dutogliptin; GLP-1 agonists such as, for example, liraglutide, dulaglutide, exenatide, glucagon, albiglutide, lixisenatide, semaglutide, teduglutide; compounds which increase the presence of insulin such as for example insulin, sulfonylurea and its derivatives, glibenclamide, tolazamide, glymidine, gliclazide, nateglinide, repaglinide, mitiglinide, tolbutamide, glimepiride, la gliquidone, chlorpropramide, amylin and incretins; SGLT2 inhibitors such as, for example, gliflozins, such as, for example, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, empagliflozin, ertuglifozin; macrolides such as, for example, roxithromycin, clarithromycin, midecamycin, josamycin, erythromycin, spiramycin, ansamycin, oleandomycin, carbomycin, tylocin; PARP1 inhibitors such as, for example, propofol, theophylline, aminophylline, rucaparib, niraparib, olaparib, talazoparib, veliparib, iniparib, 3 aminobenzamide; BCL2 inhibitors or pan-caspase inhibitors such as, for example, venetoclax, navitoclax, sabutoclax, obatoclax, nivocasan, emricasan, pralnacasan, VX-765, NCX-1000; RIPK1 or RIPK3 inhibitors such as, for example, ponatinib, GSK840, GSK 843, GSK872; NLRP3 inhibitors such as, for example, carvedilol; ferroptosis inhibitors such as, for example, liproxstatin, alphatocopherol or else clinical iron chelating agents such as, for example, deferoxamine; autophagy inducers such as, for example, perifosin, amiodarone, dexamethasone, everolimus, temozolomide; inhibitors and / or negative modulators of the expression of PAI-1 such as for example drotrecogin alpha, urokinase, tenecteplase, fibrinolysin, alteplase, anistréplase, replase, PAI-039, PAItrap, statins such as, for example, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, prevastatin, rosuvastatin; PDE4 inhibitors such as, for example, enprofyllin, pentoxyfillin, iloprost, dyphylline; sigma 1 receptor agonists such as, for example, fluvoxamine, dehydroepiandrosterone; NADPH oxidase inhibitors such as, for example, dextromethorphan or apocynin; pannexin 1 inhibitors such as, for example, carbenoxolone; compounds promoting the passage of mitochondrial respiration to glycolysis such as, for example, menadione, antimycin, pentamidine, mefloquine, artemisinin, fluvastatin, niclosamide, sertraline, vinpocetine, trimetazidine, sodium thiosulfate ; complement system activation inhibitors such as, for example, berinert, cinryze, eculizumab, ravulizumab, abciximab, gemtuzumab ozogamicin, alefacept, efalizumab, natalizumab, palivizumab, avdoralimab; antagonists of the TLR receptor signaling pathways other than the echinocandins themselves, particularly antagonists of the TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10 signaling pathways, preferably chosen from among the antagonists TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 and / or TLR9 signaling pathways, very preferably antagonists of TLR4 signaling pathways, such as for example shikonin, TAK-242, CLI095, resatorvid, NI-0101, 1A6, eritoran, miR-146a, CX-01, JKB-121, JKB-122, ibudilast, MN- 166, OPN-305, T2.5, OPN-305-1 10, VB-201, PRV-300, ST2825, diclofenac, artesunate , atorvastatin, nicorandil, naloxone, fluoxetine, paroxetine, levetiracetam, melatonin, SM934, IRS-954, DV-1179, IMO-3100, IHN-ODN-24888; AT791, E6446, DV1079; CpG-52364, IMO-8400, IMO-9200, IMO-8503, mianserin; CpG-c41; (ttaggg) 4, COV08-0093; primaquine, imidazoquinolines; Quinazolines; CMZ 203-84; CMZ 203-85; CMZ 203-88; CMZ 203-88-1; CMZ 203-89; CMZ 203-91; CpG ODNi (cytidine-phosphate- guanosine oligonucleotide inhibitors) such as CpG ODN 2088; CpG-ODN c41; ALX-746-351; DV056; morphinans and their derivatives such as COV08-0064; COV08-0093; quinacrine; bafilomycin A; monesin, wortmannin, iODN, 9-aminoacridine, ODN with the sequence TTAGGG, G-ODN, statins, IMO-2125, 1RS 869, CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1 , CMZ 203-89, CMZ 203-91, INH-ODN 21 14, ODN A151, ODN INH-1, ODN INH-18, ODN 4084, ODN 4084-F, and ODN INH-47, 1RS 869 and 1RS 661, Su50; aminoquinolines such as chloroquine, hydroxychloroquine and hydroxychloroquine derivatives; inducers of factors inducible by hypoxia (HIF) or inhibitors of the degradation of factors inducible by hypoxia such as, for example, daprodustat, molidustat, roxadustat, vadadustat, desidustat; endothelin receptor inhibitors such as, for example, bosentan, ambrisentan, sitaxentan, macitentan, clazosentan, enrasentan, darusentan, sparsentan, atrasentan, tezosentan; immunomodulatory agents such as, for example, pomalidomide, apremilast, thalidomide, leflunomide; immunosuppressive agents such as for example mTOR inhibitors, molecules binding to TNF alpha, fingolimod, calcineurin inhibitors, antibodies binding to cytokine receptors or to cytokines, glucocorticoids such as for example fluticasone, cortisone , cortisone acetate, cortisol, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, paramethasone, betamethasone, hydrocortisone hemisuccinate, cortivazol, fludrocortisone, deoxycorticosterone acetate, aldosterone, actinomycosterone; agents which promote the release of NO such as, for example, molsidomine; rho-kinase inhibitors such as, for example, fasudil, ripasudil; antifibrotic agents such as, for example, pirfenidone; DNA demethylating agents such as, for example, decitabine, AR42; histone modifying agents such as, for example, vorinostat, romidepsin, panobinostat, belinostat, chidamide, valproate, phenylbutyrate; demethylating agents of the RASAL1 promoter such as, for example, hydralazine; agonists of the nuclear FXR receptors, such as, for example, obeticholic acid, chenodeoxycholic acid, cholic acid, deoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, compound 2, EYP001, cilofexor, tropifexor; RXR nuclear receptor agonists such as, for example, SR-1 1237, bexarotene, adapalene, acitretin, alitretinoin, tazarotene, etretinate, tretinoin; agonists of LXR nuclear receptors, such as, for example, oxysterols, cholesterol, GW3965, T0901317, rhein, diacerein; PI3 kinase inhibitors such as, for example, copanlisib, alpelisib, idelalisib, duvelisib, nemiralisib, IΊRI549, pilarilisib, voxtalisib, tenalisib, acalisib, serabelisib, umbralisib, bimiralisib, parsaclisib, pictilisib, buparlisib, gedatolisib, taselisib, sonolisib, le ometipalisib, dactolisib, apitolisib; IRF inhibitors such as, for example, fluphenazine, luteolin; Nrf2 activators such as bardoxolone; MEK inhibitors such as, for example, trametinib; JAK-STAT modulators such as CYT387, teriflunomide, fludarabine, mebendazole, rilpivirine, raloxifene, solcitinib, filgotinib, ruxolitinibe, tofacitinib, fedratinib; cGAS-STING antagonists such as for example H-151, RU 521; NFKappaB inhibitors such as, for example, apigenin; TREM1 inhibitors such as, for example, nangibotide; NOX1 or NOX4 inhibitors such as, for example, setanaxib; FLT3 inhibitors such as, for example, midostaurin, lestaurtinib, crenolanib, quizartinib, giltertinib, pexidartinib; IL6 inhibitors such as, for example, siltuximab, tocilizumab and sarilumab; dopamine receptor modulators such as, for example, pimozide, clozapine, domperidone, haloperidol, risperidone, levodopa, pramipexole, ropinirole, rotigotine, cabergoline, pergolide; or brefeldin A, guanabenz, meloxicam, parecoxib, valdecoxib, piroxicam, MCC950, tigecycline, verteporfin, tiaprofenic acid, phenothiazine, camostat mesilate, BX795, amlexanox, la pentraxine 2, pentraxine 3, clemastine, cloperastine, edaravone, nicorandil, polymixin B, QPI-1002, BB3, IΉBI-002, Hemo2life, THR184, mirococept, berinert, l 'eculizumab, levosimendan, alicaforsen, heparan sulfate, etomoxir, dehydroascorbic acid, etoricoxib, glycyrrhizic acid, melagatran, molsidomine, pentosan polysulfate, sphingosine-1- P, suramin, adenosine, lidocaine, memantine, sapropterin, imatinib, ivermectin, ranolazine, rifabutin, cimetidine, dexmedetomidine, doxycycline, milrinone, ranitidine, ciclopirox, sodium cromoglycate, flecainide, propranolol, mifamurtide, zileuton, acetaminophen, RecAP, RESCAP, eni nostat, pracinostat, fosmidomycin, licofelone, motesanib, orotic acid, vatalanib, dianiline, diazoxide; or a mixture of these, and with the exception of hypo-uricemic compounds, such as xanthine oxidase inhibitors such as allopurinol or febuxostat, or else probenecid, benzbromarone, urate oxidase, or a mixture of these.
2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1 et composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, ou un mélange de ceux-ci et au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif choisi parmi la nifédipine et ses dérivés, le fénofibrate, la glipizide, l'azithromycine, la télithromycine, la nicotinamide, le Q-VD-OPh, le ZVAD-fmk, la nécrostatine 1 , le tranilast, la défériprone, le déférasirox, la rapamycine, le tréhalose, le resvératrol, la curcumine, l'epigallocatéchine, le roflumilast, la méclizine, le cétuximab, l'étanercept, le trastuzumab, le basiliximab, le muromonab-cd3, l'ibritumomab tiuxétan, le tositumomab, l’alemtuzumab, le daclizumab, le bévacizumab, la lénalidomide, le mycophénolate mofétil, les glucocorticoïdes comme par exemple la béclométhazone, la mométasone, ciclésonide, la budésonide, l'azathioprine, le nintédanib, la 5-azacytidine, l'ACT-1 , la spironolactone, le sildénafil, la diphénhydramine, la minocycline, la rifampicine ; ou un mélange de ceux-ci, à l'exception des composés hypo-uricémiants, comme les inhibiteurs de xanthine oxydase tel l’allopurinol ou le fébuxostat, ou encore le probénécide, le benzbromarone, l’urate oxydase, ou un mélange de ceux-ci, pour une utilisation comme médicament, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters n’est pas destiné à être utilisé comme agent antifongique ni comme agent antiviral. 2) Pharmaceutical composition according to claim 1 and pharmaceutical composition comprising at least one compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts, or a mixture of these and at least one other therapeutically active ingredient chosen from nifedipine and its derivatives, fenofibrate, glipizide, azithromycin, telithromycin, nicotinamide, Q-VD-OPh, ZVAD-fmk, necrostatin 1, tranilast, deferiprone, deferasirox, la rapamycin, trehalose, resveratrol, curcumin, epigallocatechin, roflumilast, meclizine, cetuximab, etanercept, trastuzumab, basiliximab, muromonab-cd3, ibritumomab tiuxetan, alsitumomab , daclizumab, bevacizumab, lenalidomide, mycophenolate mofetil, glucocorticoids such as for example beclomethazone, mometasone, ciclesonide, budesonide, azathioprine, nintedanib, spironolactacyone, ACT , sildenafil, diphenhydramine, minocycline, rifampicin; or a mixture of these, with the exception of hypo-uricemic compounds, such as xanthine oxidase inhibitors such as allopurinol or febuxostat, or else probenecid, benzbromarone, urate oxidase, or a mixture of those here, for use as a medicament, it being understood that said compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their Ester Salts is not intended for use as an antifungal agent or as an antiviral agent.
3) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour une utilisation comme médicament cytoprotecteur, étant entendu que ledit composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters n’est pas destiné à être utilisé comme agent antifongique ni comme agent antiviral. 3) Composition according to any one of claims 1 or 2, for use as a cytoprotective drug, it being understood that said compound of the echinocandin family or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts, is not intended for use as an antifungal agent or as an antiviral agent.
4) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des conséquences au niveau cellulaire des processus dégénératifs ou des situations pathologiques. 4) Composition according to any one of claims 1 to 3, for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of the consequences at the cellular level of degenerative processes or pathological situations.
5) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, pour une utilisation comme médicament destiné à protéger, prévenir et/ou traiter une cellule contre la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la pyroptose et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antipyroptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques). 5) Composition according to any one of claims 1 to 4, for use as a medicament intended to protect, prevent and / or treat a cell against necrosis and / or pathological apoptosis and / or pyroptosis and / or necroptosis and / or ferroptosis and / or parthanatosis and / or autophagy (antinecrotic drugs and / or antiapoptotics and / or antipyroptotics and / or antinecroptotics and / or antiferroptotics and / or antiparthanatotics and / or antiautophagics).
6) Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que les situations pathologiques ou processus dégénératifs sont choisis parmi les maladies circulatoires, les maladies des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies musculaires, les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, les maladies ou accidents ischémiques des membres, les maladies de la peau, les maladies hématologiques et vasculaires, les maladies du poumon, les maladies du tractus gastro-intestinal, les maladies du foie, les maladies métaboliques, les maladies du pancréas, les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, les désordres associés au vieillissement, les désordres dentaires, les maladies ou désordres ophtalmiques, les maladies des voies auditives, les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), et/ou encore des traumatismes et/ou des expositions à des facteurs d’origine physiques et/ou chimiques et/ou biologiques comme les décharges massives de cytokines, et/ou d’évènements comme les occlusions accidentelles ou les hémorragies, et/ou de procédures médicales, et/ou chirurgicales telles que les transplantations de cellules, de tissus ou d'organes. 6) Composition according to claim 4, characterized in that the pathological situations or degenerative processes are chosen from circulatory diseases, kidney diseases, cardiovascular diseases, neurological diseases, muscular diseases, inflammatory or autoimmune specific diseases organ or systemic diseases, diseases of the bones, joints, connective tissue and cartilage, ischemic diseases or attacks of the limbs, skin diseases, hematological and vascular diseases, lung diseases, diseases of the tract gastrointestinal, liver diseases, metabolic diseases, pancreatic diseases, severe poisoning by chemical, infectious agents, toxins or drugs, disorders associated with aging, dental disorders, ophthalmic diseases or disorders, diseases of the auditory pathways, diseases associated with mitochondria (mitochondria pathologies les), and / or trauma and / or exposure to factors of physical and / or chemical and / or biological origin such as massive cytokine discharges, and / or events such as accidental occlusions or hemorrhages, and / or medical, and / or surgical procedures such as cell, tissue or organ transplants.
7) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de la mort cellulaire chez un donneur d’organe et/ou chez un receveur d’organe et/ou d’un organe de transplantation, et/ou pour prévenir le rejet aigu de greffe et/ou pour augmenter la survie à long terme d’un organe, et/ou pour limiter la non-fonction primaire d’un organe et/ou pour limiter une reprise différée de fonction d’un organe transplanté et/ou pour améliorer la reprise fonctionnelle d’un organe de transplantation, préférentiellement au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire d’un organe de transplantation. 7) Composition according to any one of claims 1 to 6, for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of cell death in an organ donor and / or in a recipient of organ and / or organ transplant, and / or to prevent acute transplant rejection and / or to increase the long-term survival of an organ, and / or to limit the primary non-function of an organ and / or to limit a delayed resumption of function of a transplanted organ and / or to improve the functional resumption of a transplant organ, preferably to the treatment or prevention of cell death of a transplant organ.
8) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, pour une utilisation comme médicament dans la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d’une cellule contre les conséquences au niveau cellulaire de situations pathologiques ou de processus dégénératifs associés à des conditions d'ischémie-reperfusion, que ce soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion. 8) Composition according to any one of claims 1 to 7, for use as a medicament in the prevention and / or protection and / or treatment of a cell against the consequences at the cellular level of pathological situations or associated degenerative processes under conditions of ischemia-reperfusion, whether either to a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or to a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
9) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement d'un organe, un tissu ou une cellule, contre les lésions d’ischémie-reperfusion pouvant survenir lors d’un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou d’un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion. 9) Composition according to any one of claims 1 to 8 for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of an organ, a tissue or a cell, against ischemia-reperfusion lesions which may occur during a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion.
10) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l’insuffisance cardiaque due à un infarctus, les séquelles neurologiques dues à un accident vasculaire cérébral ou à un traumatisme, les dommages tissulaires affectant le foie, l’intestin, le cœur, le poumon ou le rein suite à leur transplantation, ou à une transplantation ou à une chirurgie, ou encore les conséquences des procédures chirurgicales. 10) Composition according to any one of claims 1 to 9, for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of heart failure due to an infarction, neurological sequelae due to a vascular accident cerebral or trauma, tissue damage affecting the liver, intestine, heart, lung or kidney following their transplantation, or a transplant or surgery, or the consequences of surgical procedures.
1 1 ) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules cérébrales, intestinales, pulmonaires, pancréatiques, stomacales, musculaires, dermales, cardiaques (médicament cardioprotecteur), hépatiques (médicament hépatoprotecteur), rénales (médicament néphroprotecteur), préférentiellement à la protection des cellules rénales (médicament néphroprotecteur), très préférentiellement les cellules endothéliales, podocytaires et/ou épithéliales rénales. 1 1) A composition according to any one of claims 1 to 10, for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of brain, intestinal, pulmonary, pancreatic, stomach, muscle, dermal, cardiac cells (cardioprotective drug), hepatic (hepatoprotective drug), renal (nephroprotective drug), preferentially to the protection of renal cells (nephroprotective drug), very preferably endothelial, podocytic and / or renal epithelial cells.
12) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 1 1 , pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement des cellules endothéliales et/ou épithéliales du foie, du poumon, du cœur, du rein, du pancréas, des intestins, de l’estomac, de l’œil, de la rate, de la moelle osseuse, des articulations, du cerveau et du système nerveux, du médiastin, du rétropéritoine, de la peau ou de la cornée, préférentiellement des cellules endothéliales et/ou épithéliales du cœur, du cerveau, du poumon, du rein, de l’intestin et du foie. 12) Composition according to any one of claims 1-1 1, for use as a medicament for the prevention and / or protection and / or treatment of endothelial cells and / or epithelial cells of the liver, lung, heart, kidney, pancreas, intestines, stomach, eye, spleen, bone marrow, joints, brain and nervous system, mediastinum, retroperitoneum, skin or cornea , preferably endothelial and / or epithelial cells of the heart, brain, lung, kidney, intestine and liver.
13) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, pour une utilisation comme médicament pour la prévention et/ou la protection et/ou le traitement de l’insuffisance rénale due soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion. 14) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le composé de la famille des échinocandines est choisi parmi la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV ou rézafungine, les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines, ou l’un de leurs dérivés semi- synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters, préférentiellement parmi la caspofungine, la micafungine, la rézafungine et l’anidulafungine, encore plus préférentiellement la micafungine, ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un de leurs sels ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs sels d’esters. 13) Composition according to any one of claims 1 to 12, for use as a medicament for prevention and / or protection and / or treatment renal failure due either to a phenomenon of ischemia proper, hot or cold, and / or to a phenomenon of reperfusion itself, and / or a phenomenon of ischemia-reperfusion. 14) Composition according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the compound of the echinocandins family is chosen from caspofungin, micafungin, anidulafungin, cilofungin, enfumafungin, arundifungin, l 'echinocandin B, biafungin, IV CD101 or rezafungin, pneumocandins, arbocandins and papulacandins, or one of their semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts, preferably from caspofungin, micafungin, rzafungin and anidulafungin, even more preferably micafungin, or one of its semi-synthetic derivatives or one of their salts or one of their esters, or one of their ester salts.
15) Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, pour une utilisation pour la préparation d’une solution de conservation d’organe. 15) A composition according to any one of claims 1 to 14 for use in the preparation of an organ preservation solution.
16) Solution comprenant au moins une composition telle que décrite dans l'une quelconque des revendications 1 à 15, destinée à la conservation d'organe. 16) Solution comprising at least one composition as described in any one of claims 1 to 15, intended for organ preservation.
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