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WO2020228436A1 - 芳环或杂芳环类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

芳环或杂芳环类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2020228436A1
WO2020228436A1 PCT/CN2020/082714 CN2020082714W WO2020228436A1 WO 2020228436 A1 WO2020228436 A1 WO 2020228436A1 CN 2020082714 W CN2020082714 W CN 2020082714W WO 2020228436 A1 WO2020228436 A1 WO 2020228436A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
halogen
compound
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/082714
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English (en)
French (fr)
Inventor
郭阳辉
廖伟伟
孟力陈
胡泰山
陈磊
蒋国平
Original Assignee
浙江海正药业股份有限公司
上海昂睿医药技术有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江海正药业股份有限公司, 上海昂睿医药技术有限公司 filed Critical 浙江海正药业股份有限公司
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Priority to CN202080034694.4A priority patent/CN114206443B/zh
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    • C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a new aromatic ring or heteroaromatic ring derivative, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and its use as a therapeutic agent, especially an angiotensin II type 2 receptor (AT 2 R) The use of antagonists.
  • Neuropathic pain is a chronic pain disease caused by primary damage or dysfunction of the nervous system. According to the location of the disease, it can be divided into peripheral neuropathic pain and central neuropathic pain. Trauma, inflammation, infection or compression can cause neuropathic pain, such as diabetic neuralgia (DNP), postherpetic neuralgia (PHN), primary neuropathy, secondary neuropathy, peripheral neuropathy, Neurological diseases caused by mechanical nerve damage or biochemical nerve damage.
  • DNP diabetic neuralgia
  • PPN postherpetic neuralgia
  • primary neuropathy secondary neuropathy
  • peripheral neuropathy Neurological diseases caused by mechanical nerve damage or biochemical nerve damage.
  • the clinical drugs used to treat neuropathic pain mainly include antiepileptic drugs, antidepressants, and narcotic analgesics, such as gabapentin, pregabalin, tricyclic antidepressants, etc.
  • Angiotensin II receptor is a G protein-coupled receptor with angiotensin II as a ligand. It is an important part of the renin-angiotensin system.
  • the main subtypes of angiotensin II receptors include type 1 receptor (AT 1 R) and type 2 receptor (AT 2 R). AT 1 R and AT 2 R are only about 30% identical in amino acid sequence, but angiotensin II, as its main ligand, has a similar affinity to the two.
  • AT 1 R is the most clearly studied angiotensin receptor.
  • AT 1 R receptor activation can cause smooth muscle contraction, aldosterone and vasopressin secretion, increased renal tubular reabsorption sodium, central and peripheral sympathetic nerve activation, and myocardial hypertrophy. Therefore, antagonizing angiotensin II at the receptor level has become a search The research hotspot of new antihypertensive drugs, and a series of sartan antihypertensive drugs were born.
  • AT 2 R is abundantly expressed in various embryonic tissues and less distributed in adult normal tissues, but its expression increases after tissue injury.
  • AT 2 R is related to blood pressure regulation, nerve growth, pain control and myocardial regeneration. Drugs targeting AT 2 R can improve cardiovascular function and relieve neuropathic pain.
  • the compound olodanrigan (EMA401) developed by Spinifex in Australia is a highly selective AT 2 R antagonist and is currently in clinical phase II.
  • the candidate drug is effective for neuropathic pain such as diabetic neuralgia and postherpetic neuralgia. Good therapeutic effect, and Spinifex is also developing AT 2 R antagonist EMA-400.
  • Both Olodanrigan and EMA-400 can be prepared by the method disclosed in WO 93/23378, and the structure is as follows:
  • the purpose of the present invention is to provide a new AT 2 R antagonist with better effects.
  • the purpose is to provide a new class of aromatic ring or heteroaromatic ring derivatives represented by general formula (I), including its stereo Isomers, tautomers or their pharmaceutically acceptable salts to achieve:
  • W, Y, and Z are each independently selected from CR n or N, and W, Y, and Z contain at most 2 N;
  • R 1 is selected from -COOR a or tetrazolyl
  • R 2 is selected from 8-10 membered heteroaryl or -NR b R c , wherein the heteroaryl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from R d ;
  • R 3 is selected from -NR e R f or a group
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each independently selected from CR j or N, and Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 contain at most 3 N;
  • Ring A is selected from a 6-8 membered monocyclic heterocyclic group or a 5-membered heteroaryl group, wherein the monocyclic heterocyclic group contains one or more N, O or S(O) n and is 6-8 membered
  • the heterocyclic ring is optionally further substituted by one or more R 10 ;
  • R a is selected from a hydrogen atom or an alkyl group, wherein the alkyl group is optionally further substituted with one or more halogens;
  • R b is a group:
  • R c is an alkyl group, preferably a methyl group
  • R e is selected from a hydrogen atom or an alkyl group, wherein the alkyl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from hydroxyl, alkoxy and halogen;
  • R f is selected from -LR k ;
  • L is selected from C 1-6 alkylene; preferably propylene;
  • R g and R h are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen or a cyano group, wherein the alkyl group or alkoxy group is optionally further substituted by one or more halogen or alkoxy group ;
  • R k is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more R m ;
  • R d , R j , R m , R n and R 10 are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group , Aryl, heteroaryl, -C(O)R 4 , -C(O)OR 4 , -OC(O)R 4 , -NR 5 R 6 , -C(O)NR 5 R 6 , -S (O) n NR 5 R 6 or -NR 5 C(O)R 6 , wherein the alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further substituted by one or Multiple selected from hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocycly
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein The alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further selected by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -NR 8 R 9 , -C(O) NR 8 R 9 , -SO 2 NR 8 R 9 or -NR 8 C(O)R 9 substituents;
  • R 5 and R 6 and the connected N atom together form a 4- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 4- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, O or S(O) n , and 4-
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl Or heteroaryl groups are optionally further substituted by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxyl or carboxylic acid Substitution of ester group;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • q 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • heteroaryl group in the definition of R 2 is selected from the following groups:
  • R 3 when R 3 is selected from -NR e R f , R 2 is selected from -NR b R c .
  • ring A in the definition of the compound of general formula (I) above, in the definition of R 3 , ring A can be selected from 6 to 8 membered monocyclic heterocyclic groups or 5 membered heteroaryl groups, wherein the monocyclic heterocyclic group contains One or more N, O or S(O) n , and the 6-8 membered heterocyclic ring is optionally further substituted by one or more R 10 .
  • ring A is preferably selected from 7-8 membered monocyclic heterocyclic groups, wherein the monocyclic heterocyclic groups contain one or more N , O or S(O) n , and the 7-8 membered heterocyclic ring is optionally further substituted with one or more R 10 .
  • R 1 is selected from -COOR a
  • R 2 is selected from 8-10 membered heteroaryl
  • R 3 is selected from the group Wherein R a, Y 1, Y 2 , Y 3, Y 4, ring A, R 10 and q are as previously defined.
  • R 1 is selected from -COOR a
  • R 2 is selected from -NR b R c
  • R 3 is selected from the group Wherein R a , R b , R c , Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , ring A, R 10 and q are as defined above.
  • a compound represented by general formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof is the compound of general formula (II) or its Stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • W, Y, and Z are each independently selected from CH or N, and W, Y, and Z contain at most 1 N;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each independently selected from CR j or N, and Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 contain at most 1 N;
  • Ring A is selected from a 6-8 membered monocyclic heterocyclic group or a 5-membered heteroaryl group, wherein the monocyclic heterocyclic group contains one or more N, O or S(O) n and is 6-8 membered
  • the heterocyclic ring is optionally further substituted by one or more R 10 ;
  • R j are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a halogen, wherein the alkyl group or alkoxy group is optionally further substituted with halogen; wherein the halogen is preferably fluorine;
  • the alkoxy group is preferably a methoxy group;
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 , R 2 and n are as described in the general formula (I).
  • ring A is selected from 6 to 8 membered monocyclic heterocyclic group or 5-membered heteroaryl group, wherein the monocyclic heterocyclic group contains one Or more N, O or S(O) n , and the 6-8 membered heterocyclic ring is optionally further substituted by one or more R 10 .
  • ring A is preferably selected from 7-8 membered monocyclic heterocyclic groups, wherein the monocyclic heterocyclic group contains one or more N , O or S(O) n , and the 7-8 membered heterocyclic ring is optionally further substituted with one or more R 10 .
  • the alkoxy group described in the definition of R j is preferably a methoxy group.
  • a compound represented by the general formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof is the compound of general formula (III) or its Stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • W, Y, and Z are each independently selected from CH or N, and W, Y, and Z contain at most 1 N;
  • R e is selected from a hydrogen atom or an alkyl group; preferably a methyl group;
  • R f is selected from -LR k ;
  • L is selected from C 1-6 alkylene; preferably propylene;
  • R k is selected from an aryl group, wherein the aryl group is preferably a phenyl group; wherein the aryl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl or alkoxy; wherein The alkyl or alkoxy group is optionally further substituted with one or more halogens;
  • R 1 and R 2 are as described in the general formula (I).
  • R d are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyano group, an alkoxy group or a halogen, wherein the alkyl group or alkoxy group is optionally further substituted by halogen; wherein the halogen is preferably Is fluorine or chlorine;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4.
  • R d in the definition is the same Or different, each independently selected from hydrogen atom, alkyl group, cyano group, alkoxy group or halogen, wherein said alkyl group or alkoxy group is optionally further substituted by halogen; wherein said halogen is preferably fluorine or chlorine.
  • R g , R h and m are as defined in the general formula (I).
  • R d is selected from hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • R g and R h are each independently selected from hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; R g and R h each independently is preferably a hydrogen atom or fluorine; and
  • a preferred embodiment of the present invention is a compound represented by general formula (II) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein
  • R j are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a halogen, wherein the alkyl group or alkoxy group is optionally further substituted with halogen; wherein the halogen is preferably fluorine;
  • the alkoxy group is preferably a methoxy group;
  • p 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Typical compounds of the present invention include, but are not limited to:
  • the present invention provides a method for preparing a compound of general formula (I) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • a compound of general formula (IA) is reacted with a compound of general formula (IB) to obtain a compound of general formula (I);
  • R 1 is COOR a
  • R a is an alkyl group, reacting a compound of general formula (IB) of the general formula (IA), R a to give a compound of the general formula an alkyl group (the I);
  • X is a leaving group, and the leaving group is preferably halogen, more preferably bromine;
  • a method for preparing a compound of general formula (II) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising:
  • R 1 is COOR a
  • R a is an alkyl group, with a compound of formula (IIB) of formula (IA), R a is an alkyl group to give the formula (II) compound;
  • the compound of general formula (II) in which Ra is an alkyl group is optionally further subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound of general formula (II) in which Ra is a hydrogen atom;
  • X is a leaving group, and the leaving group is preferably halogen, more preferably bromine;
  • a method for preparing a compound of general formula (III) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising:
  • R 1 is COOR a
  • R a is an alkyl group, with a compound of formula (IIIB) of formula (IA), R a is an alkyl group to give the formula (III) compound;
  • the compound of general formula (III) in which Ra is an alkyl group is optionally further subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound of general formula (III) in which Ra is a hydrogen atom;
  • X is a leaving group, and the leaving group is preferably halogen, more preferably bromine;
  • W, Y, Z, R 1 , R 2, R e and R f are as defined in the general formula (III).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition which contains an effective dose of the compound of general formula (I), (II) or (III) or its stereoisomers, tautomers Isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or combinations thereof.
  • the present invention provides a method for antagonizing AT 2 R, which comprises combining the AT 2 R receptor with the compound of formula (I), (II) or (III) or its stereoisomer Contact with a conformer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I), (II) or (III) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug thereof
  • a compound of the general formula (I), (II) or (III) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug thereof Use of the composition in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases mediated by AT 2 R, wherein the disease mediated by AT 2 R is preferably neuropathy or neuropathic pain, wherein the neuropathy or neuropathy
  • the pain is preferably primary neuropathy, secondary neuropathy, peripheral neuropathy, neuropathy caused by mechanical nerve injury or biochemical nerve injury, neuralgia after herpes zoster, diabetic neuralgia, or diabetes-related neurological disease.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I), (II) or (III) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug thereof Use of the composition in the preparation of an AT 2 R antagonist.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I), (II) or (III) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug thereof
  • the neuropathy or neuropathic pain is preferably primary neuropathy, secondary neuropathy, peripheral neuropathy, mechanical nerve injury or Neuropathy caused by biochemical nerve damage, neuralgia after herpes zoster, diabetic neuralgia, or diabetes-related neurological diseases.
  • the present invention correspondingly provides a method for treating or preventing diseases mediated by AT 2 R, the method comprising administering to a subject the formula (I), (II) or (III)
  • the disease mediated by AT 2 R is neuropathy or neuropathic pain, more preferably primary neuropathy, secondary neuropathy, peripheral neuropathy, neuropathy caused by mechanical nerve injury or biochemical nerve injury, band Postherpetic neuralgia, diabetic neuralgia, or diabetes-related neurological diseases.
  • Alkyl when regarded as a group or a part of a group refers to a C 1 -C 20 straight chain or branched aliphatic hydrocarbon group. It is preferably a C 1 -C 10 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-di Methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl Wait. Alkyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Alkylene is a divalent alkyl group. It is preferably a C 1 -C 10 alkylene group, more preferably a C 1 -C 6 alkylene group, and particularly preferably a C 1 -C 4 alkylene group. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, -C(CH 3 ) 2 -, n-propylene, and the like. The alkylene group may be substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Representative examples include but are not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc. Alkenyl groups can be optionally substituted or unsubstituted. C 2 -C 4 alkenyl is particularly preferred.
  • Alkynyl refers to an aliphatic hydrocarbon group containing one carbon-carbon triple bond, which can be straight or branched. Preferred are C 2 -C 10 alkynyl groups, more preferably C 2 -C 6 alkynyl groups, and most preferably C 2 -C 4 alkynyl groups. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like. Alkynyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl refers to saturated or partially saturated monocyclic, fused, bridged, and spirocyclic carbocyclic rings. It is preferably a C 3 -C 12 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and most preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptyl Alkenyl, cyclooctyl, etc., preferably cyclopropyl and cyclohexenyl.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group with 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and the single rings share one carbon atom (called a spiro atom) with each other, and the ring contains one or more A double bond, but none of the rings have fully conjugated ⁇ -electron aromatic systems. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl group is divided into single spiro, dispiro or polyspirocycloalkyl, preferably monospiro and dispirocycloalkyl, preferably 4 member/5 member, 4 Yuan/6 Yuan, 5 Yuan/5 Yuan or 5 Yuan/6 Yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to: spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[2.4]heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered, all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures sharing a pair of carbon atoms with each other.
  • One or more rings may contain one or more double bonds, However, none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, preferably 6 to 12 members, more preferably 7 to 10 members.
  • it can be classified into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic condensed cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl include but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]hept-1-enyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, Decahydronaphthyl or tetradecahydrophenanthryl.
  • “Bridged cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share two carbon atoms that are not directly connected to each other.
  • One or more rings may contain one or An aromatic system with multiple double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ electron, preferably 6 to 12 members, more preferably 7 to 10 members. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • it can be classified into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic bridged cycloalkyl, preferably bicyclic, tricyclic or pyridone, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s,4s)-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, (1s,5s)-di Ring o[3.3.1]nonyl, bicyclo[2.2.2]octyl, (1r,5r)-bicyclo[3.3.2]decyl.
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptyl group, etc. Cycloalkyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclyl “heterocyclic” or “heterocyclic” are used interchangeably in this application and all refer to non-aromatic heterocyclic groups, in which one or more ring-forming atoms are heteroatoms, such as oxygen, Nitrogen, sulfur atoms, etc., including single rings, fused rings, bridged rings and spiro rings. It preferably has a 5- to 7-membered monocyclic ring or a 7- to 10-membered bi- or tricyclic ring, which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heterocyclyl examples include, but are not limited to, morpholinyl, oxetanyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, piperidine Group, 2-oxo-piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, piperazin-2-one, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octyl and Piperazinyl.
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted.
  • “Spiroheterocyclic group” refers to a polycyclic group with 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and the single rings share one atom with each other.
  • the ring contains one or more double bonds, but no A ring has a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, where one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, or S(O) n (where n is selected from 0, 1 or 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocyclic alkyl group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to: 1,7-dioxaspiro[4.5]decyl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonyl, 7-oxy Heterosspiro[3.5]nonyl and 5-oxaspiro[2.4]heptyl.
  • “Fused heterocyclic group” refers to an all-carbon polycyclic group containing two or more ring structures that share a pair of atoms with each other. One or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a complete A conjugated ⁇ -electron aromatic system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) n (where n is selected from 0, 1 or 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic fused heterocyclic group preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic group include, but are not limited to: octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydro-1H-isoindolyl, 3-azabicyclo[3.1. 0]hexyl, octahydrobenzo[b][1,4]dioxine.
  • “Bridged heterocyclic group” refers to a 5- to 14-membered, 5- to 18-membered polycyclic group containing two or more cyclic structures that share two atoms that are not directly connected to each other.
  • One or more rings may Aromatic systems containing one or more double bonds, but none of the rings have fully conjugated ⁇ electrons, where one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) n (where n is selected from 0, 1 or 2) Heteroatoms, the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the number of constituent rings it can be classified into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic bridged heterocyclic group, preferably bicyclic, tricyclic or pyridone, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • fused heterocyclyl include, but are not limited to: 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl and 2-azabicyclo[2.2.2]octyl Cyclo[3.3.2]decyl.
  • the heterocyclic ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Aryl refers to a carbocyclic aromatic system containing one or two rings, wherein the rings can be joined together in a fused manner.
  • aryl includes aromatic groups such as phenyl, naphthyl, and tetrahydronaphthyl.
  • the aryl group is a C 6 -C 10 aryl group, more preferably the aryl group is a phenyl group and a naphthyl group, and most preferably a phenyl group.
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • the "aryl group” can be fused with a heteroaryl group, a heterocyclic group or a cycloalkyl group, wherein the aryl ring is connected to the parent structure. Non-limiting examples include but are not limited to:
  • Heteroaryl refers to an aromatic 5- to 6-membered monocyclic ring or 8- to 10-membered bicyclic ring, which may contain 1 to 4, preferably 1 to 2 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , Oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzoin Dioxolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, 1,3-diox
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • the heteroaryl ring may be fused on an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Non-limiting examples include but are not limited to:
  • Alkoxy refers to (alkyl-O-) groups. Among them, the alkyl group is defined in this article. C 1 -C 6 and C 1 -C 4 alkoxy groups are preferred. Examples thereof include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like.
  • Aryloxy refers to a group of (aryl-O-). Among them, the aryl group is defined in this article. The C 6 -C 10 aryloxy group is preferred. Examples include, but are not limited to: phenoxy, naphthoxy, etc.; most preferably, phenoxy.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Amino refers to -NH 2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • Benzyl refers to -CH 2 -phenyl.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxylate group refers to -C(O)O-alkyl or -C(O)O-cycloalkyl, wherein the definitions of alkyl and cycloalkyl are as described above.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BOC means tert-butoxycarbonyl
  • Ts means p-toluenesulfonyl.
  • leaving group is an atom or functional group that is detached from a larger molecule in a chemical reaction. It is a term used in nucleophilic substitution and elimination reactions. In the nucleophilic substitution reaction, the reactant attacked by the nucleophile is called the substrate, and the atom or group of atoms that breaks away from the substrate molecule with a pair of electrons is called the leaving group. A group that is easy to accept electrons and has a strong ability to withstand negative charges is a good leaving group. When the pKa of the conjugate acid of the leaving group is smaller, the leaving group is more easily detached from other molecules.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein The alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further selected by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -NR 8 R 9 , -C(O) NR 8 R 9 , -SO 2 NR 8 R 9 or -NR 8 C(O)R 9 substituents;
  • R 5 and R 6 and the connected N atom together form a 4- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 4- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, O or S(O) n , and 4-
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl Or heteroaryl groups are optionally further substituted by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxyl or carboxylic acid Substitution of ester group;
  • n is selected from 0, 1, or 2.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to certain salts of the above compounds that can maintain the original biological activity and are suitable for medical use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) may be a salt formed with a carboxyl group or amino group and a suitable base or acid, for example, a salt formed with a suitable base (including metal salts and ammonium salts), or with Salts from suitable acids.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components and other components such as pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients .
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert the biological activity.
  • the mass spectrum is measured by an LC/MS instrument, and the ionization method can be ESI or APCI.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • CD 3 OD Deuterated methanol.
  • DMSO-d 6 Deuterated dimethyl sulfoxide.
  • the argon atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon balloon with a volume of about 1L.
  • the compound was purified by silica gel column chromatography eluent system and thin layer chromatography, wherein the eluent system was selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: two Methyl chloride and ethyl acetate; the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound, and a small amount of acidic or alkaline reagents, such as acetic acid or triethylamine, can also be added to adjust.
  • A petroleum ether and ethyl acetate system
  • B dichloromethane and methanol system
  • C two Methyl chloride and ethyl acetate
  • acidic or alkaline reagents such as acetic acid or triethylamine
  • Methyl 2-amino-5-bromobenzoate 1a (3.6g, 15.6mmol) and 4-dimethylaminopyridine (180mg, 1.56mmol) were dissolved in 24mL of dichloromethane, and diphenylacetyl chloride 1b (5.0 g, 21.8mmol) and triethylamine (3.1g, 31.2mmol), react at room temperature for 4 hours. After the reaction, 100 mL of water was added, extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the methyl 5-bromo-2-(N-methyl-2,2-diphenylacetamido)benzoate 1d (220mg, 0.5mmol), 3-(4-fluorophenyl)- N-methylprop-1-amine 1e (100mg, 0.6mmol, prepared according to published patent US20080188566), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (45.8mg, 0.05mmol), 4,5-bisdiphenyl Xantphos-9,9-dimethylxanthene (Xantphos, 57.9 mg, 0.1 mmol), cesium carbonate (250 mg, 0.75 mmol) and 5 mL of toluene were mixed, and reacted at 110-120°C for 12 hours.
  • the methyl 5-bromo-2-(N-methyl-2,2-diphenylacetamido)benzoate 1d (89mg, 0.2mmol), 2,3,4,5-tetrahydro Benzo[b][1,4]oxazepine 2a (36mg, 0.24mmol), three (dibenzylideneacetone) two palladium (9mg, 0.01mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (Xantphos, 12mg, 0.02mmol), cesium carbonate (98mg, 0.3mmol) and 2mL toluene were mixed, and reacted at 100-110°C for 6 hours.
  • the methyl 5-bromo-2-(N-methyl-2,2-diphenylacetamido)benzoate 1d (300mg, 0.68mmol), 2,3,4,5-tetrahydro -1H-benzo[b]aza 3a (121mg, 0.82mmol), three (dibenzylideneacetone) two palladium (62.7mg, 0.068mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (Xantphos, 80mg , 0.137mmol), cesium carbonate (330mg, 1.03mmol) and 5mL toluene were mixed, and reacted at 110-120°C for 15 hours.
  • the methyl 5-bromo-2-(N-methyl-2,2-diphenylacetamido)benzoate 1d (300mg, 0.68mmol), 7-fluoro-2,3,4, 5-Tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine 4a (137mg, 0.82mmol, prepared according to published patent WO2016142867A1), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (62.7mg, 0.068mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethyl Xanthene (Xantphos, 80mg, 0.137mmol), cesium carbonate (330mg, 1.03mmol) were mixed with 5mL of toluene, and reacted at 120°C for 16 hours.
  • the methyl 2-bromo-5-(N-methyl-2,2-diphenylacetamido)isonicotinate 5c (100mg, 0.23mmol), 7-fluoro-2,3,4 ,5-Tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine 4a (46mg, 0.27mmol, prepared according to published patent WO2016142867A1), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (21mg, 0.02mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethyloxy Mixed anthracene (Xantphos, 26 mg, 0.05 mmol), cesium carbonate (111 mg, 0.34 mmol) and 2 mL of toluene were mixed and reacted at 100-110°C for 7 hours.
  • the ethyl 2-bromo-5-(N-methyl-2,2-diphenylacetamido)pyrimidine-4-carboxylate 7d (100mg, 0.22mmol), 7-fluoro-2,3 , 4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine 4a (44mg, 0.26mmol, prepared according to the published patent WO2016142867A1), tris(dibenzylideneacetone) two palladium (20mg, 0.02mmol ), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (Xantphos, 25mg, 0.04mmol), cesium carbonate (108mg, 0.33mmol) mixed with 2mL of toluene, reacted at 110°C for 6 hours .
  • Methyl 3-amino-6-bromopicolinate 8a 500mg, 2.16mmol
  • 4-dimethylaminopyridine 26mg, 0.22mmol
  • diphenylacetyl chloride 1b 750mg, 3.25mmol
  • triethylamine 660mg, 6.49mmol
  • the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: system A) to obtain methyl 6-bromo-3-(2,2-diphenylacetylamino)picolinate 8b (0.81g), yield: 88%.
  • the methyl 6-bromo-3-(N-methyl-2,2-diphenylacetylamino)picolinate 8c (100mg, 0.23mmol), 7-fluoro-2,3,4, 5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine 4a (46mg, 0.27mmol, prepared according to published patent WO2016142867A1), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (21mg, 0.02mmol), 4 ,5-Bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (Xantphos, 26mg, 0.05mmol), cesium carbonate (111mg, 0.34mmol) were mixed with 2mL of toluene, and reacted at 110°C for 7 hours.
  • the 2-bromo-5-(2,2-diphenylacetamido)isonicotinic acid methyl ester 9b (200mg, 0.46mmol), 7-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]oxazepine -4(5H)-ketone 10e (100mg, 0.55mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (42mg, 0.05mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethyloxy Heteroanthracene (Xantphos, 52mg, 0.09mmol) and cesium carbonate (222mg, 0.68mmol) were dissolved in 4mL of toluene and reacted at 90°C for 5 hours.
  • reaction solution was adjusted to acidity with 2N dilute hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was separated and purified by a preparative column to obtain 2-(7-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrobenzo[ b][1,4]oxazepine -5(2H)-yl)-5-(N-methyl-2,2-diphenylacetamido)isonicotinic acid 10 (12mg), yield: 10%.
  • Ethyl 5-bromo-2-formylnicotinate 11a (700mg, 2.71mmol, prepared according to published patent WO2012161965A1) and 2-aminophenol 11b (300mg, 2.71mmol) were dissolved in 10mL of methanol and stirred at 60°C React overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid, which was dissolved in 20 mL of dichloromethane, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (920mg, 4.07 mmol), the reaction is stirred.
  • Methyl 2-chloro-5-formylisonicotinate 12c (240 mg, 1.2 mmol) and 2-aminophenol 11b (131 mg, 1.2 mmol) were dissolved in 40 mL of methanol, and reacted overnight at 65-70°C. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid, which was dissolved in 35mL of dichloromethane, and then 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (273mg, 1.2 mmol), reacted at 35°C for 1 day.
  • Methyl 5-bromo-2-formylbenzoate 13a (100 mg, 0.411 mmol) and 2-aminophenol 11b (45 mg, 0.411 mmol) were dissolved in 4 mL of methanol and reacted at 60°C for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and dissolved in 8 mL of dichloromethane, and then added 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (93mg, 0.411mmol), and stirred React overnight.
  • Methyl 2-chloro-5-formylisonicotinate 12c 200 mg, 1.0 mmol
  • 2-amino-4-fluorophenol 14a 127 mg, 1.0 mmol
  • the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in 10 mL of dichloromethane, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone was added. (227mg, 1.0mmol), reacted at 35°C for 1 day.
  • Methyl 2-chloro-5-formylisonicotinate 12c 200 mg, 1.0 mmol
  • 2-amino-5-fluorophenol 15a 127 mg, 1.0 mmol
  • Methyl 2-chloro-5-formylisonicotinate 12c 200 mg, 1.0 mmol
  • 4-amino-3-hydroxybenzonitrile 16a 134 mg, 1.0 mmol
  • the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in 10 mL of dichloromethane, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (227mg, 1.0 mmol), react at 35-40°C for 1 day.
  • Methyl 2-chloro-5-formylisonicotinate 12c (300 mg, 1.5 mmol) and 2-amino-3-chlorophenol 17a (237 mg, 1.65 mmol) were dissolved in 20 mL of methanol and reacted at 85°C for 20 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in 20 mL of dichloromethane, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (375mg, 1.65 mmol), react at 48°C for 20 hours.
  • Methyl 2-chloro-5-formylisonicotinate 12c (600 mg, 3.02 mmol) and 2-amino-4-chlorophenol 18a (478 mg, 3.32 mmol) were dissolved in 15 mL methanol and reacted overnight at 90°C. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in 15 mL of dichloromethane, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (754mg, 3.32 mmol), react overnight at 45°C.
  • Methyl 2-chloro-5-formylisonicotinate 12c (300mg, 1.5mmol), 2-amino-5-chlorophenol 19a (237mg, 1.65mmol) were dissolved in 15mL methanol, and the reaction was refluxed at 80 ⁇ 85°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in 20 mL of dichloromethane, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (375mg, 1.65 mmol), react overnight at 48°C.
  • the water phase was separated with ethyl acetate (30mL ) Extract, combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by silica gel column chromatography (mobile phase: system A) to obtain 2-bromo-5-(6-chloro Benzo[d]oxazol-2-yl)isonicotinic acid methyl ester 19c (169 mg), yield: 76%.
  • reaction solution was adjusted to acidity with 2N dilute hydrochloric acid, 10 mL of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was separated by a preparative column Purified to obtain 5-(7-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)-2-(7-fluoro-3,4-dihydrobenzo[b][1,4]oxazepine -5(2H)-yl)isonicotinic acid 20 (3.17 mg), yield: 6.6%.
  • 6-Methoxychroman-4-one 21a (1.0g, 6.0mmol), hydroxylamine hydrochloride (458.7mg, 6.0mmol) and triethylamine (668mg, 6.6mmol) were dissolved in 8mL methanol, The reaction was refluxed at 85°C for 8 hours. After the reaction, it was concentrated under reduced pressure to remove half of the methanol. After cooling, 50 mL of water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solid was precipitated and filtered.
  • Test Example 1 Test for the antagonistic activity of the compound of the present invention on the binding of human AT 2 R ligand
  • AT 2 R Angiotensin II Type 2 Receptor
  • AT 2 R inhibitors can be used for the treatment of pain and abnormal nerve regeneration diseases, inhibit the proliferation of tumor cells and increase bone mass.
  • the following method uses the AT 2 ligand binding test to study the degree of antagonism of the compound of the present invention to AT 2 R,
  • Tag-lite angiotensin receptor red agonist 8600nM stock solution, aliquoted and stored at -80°C;
  • test compound is diluted 5 times, with a total of 10 concentration gradients
  • step (3) Transfer each 160 nL/well of the compound diluted in step (2) to a working plate (3657, Corning), and centrifuge at 200 g for 1 minute at room temperature;
  • Tb-labeled-AT 1 R cells are used instead of Tb-labeled-AT 2 R to test the IC 50 of the antagonistic activity of the compound of the present invention on AT 1 R.
  • Antagonistic activity of the test compounds of the present invention the AT 2 R IC 50 values in the table below.
  • the compound of the present invention has significant antagonistic activity against AT 2 R;
  • the compound of the present invention has an IC 50 value for AT 1 R antagonism> 10 ⁇ M, and has no antagonistic activity for AT 1 R;
  • the compound of the present invention is highly selective for the antagonistic effect of AT 2 R.
  • Test Example 2 Study on the metabolic stability of the compound of the present invention in rat liver microsomes
  • the purpose of this experimental study is to study the metabolic stability of the compound of the present invention in rat liver microsomes.
  • test compound was incubated with rat liver microsomes, and the coenzyme NADPH was added to initiate the reaction. At 0, 5, 15, 30, and 60 minutes, take out 20 ⁇ L of incubation solution and transfer to 200 ⁇ L of acetonitrile containing internal standard to stop the reaction. After protein precipitation, centrifuge at 3,700 rpm for 10 minutes, and take the supernatant. The supernatant was diluted 1:1 with water and analyzed by LC-MS/MS method. According to the elimination half-life of the test compound in the incubation system, the in vitro clearance rate was calculated. Midazolam was used as the internal reference compound and incubated for two in parallel. The incubation conditions are summarized in the following table:
  • the ratio of analyte /internal standard peak area (A analyte /A IS ) will be obtained by the instrument, and the remaining percentage (%Control) is calculated from the ratio of A analyte /A IS in the sample at the non-zero time point and the sample at the zero time point.
  • the clearance constant (k, min -1 ) and clearance half-life (T 1/2 , min) of the test compound are calculated by the following equations.
  • the compound of the present invention has a significantly prolonged half-life, and the stability of rat liver microsomes is significantly improved.
  • Test Example 3 Study on oral pharmacokinetics of the compound of the present invention in SD rats
  • the LC/MS/MS method was used to determine the intravenous injection or intragastric administration of the compound of the present invention in rats, and to determine the drug concentration in plasma at different times to study the pharmacokinetics of the compound of the present invention in rats. Kinetic characteristics.
  • Intravenous injection group is avenous injection group
  • CMC-Na carboxymethyl cellulose sodium

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Abstract

本发明涉及芳环或杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式（I）所示的芳环或杂芳环类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是血管紧张素II 2型受体（AT 2R）拮抗剂的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

芳环或杂芳环类衍生物及其制备方法和用途
本申请要求于2019年5月10日提交到中国专利局的发明名称为“芳环或杂芳环类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请201910386712.4的优先权，其内容通过引用以整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种新的芳环或杂芳环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为血管紧张素II 2型受体(AT 2R)拮抗剂的用途。
背景技术
神经性疼痛是由神经系统出现原发性损伤或功能障碍引起的慢性疼痛疾病，按病变的部位可分为外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。外伤、炎症、感染或压迫等原因均可引起神经性疼痛，例如糖尿病性神经痛(DNP)、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病疾病等。目前临床上用于治疗神经性疼痛的药物主要有抗癫痫药物、抗抑郁药物和麻醉性镇痛药，如加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药等。但这些药物没有针对性，治疗效果非常有限，而且有严重的副作用，包括认知改变、镇静作用、恶心以及耐受性和依赖性，远未满足临床用药需求。因此，需要研究神经性疼痛的发病机制、找到药物作用明确的靶点，开发新型的能有效治疗神经性疼痛且不良反应少的药物。
血管紧张素Ⅱ受体是以血管紧张素Ⅱ作为配体的G蛋白偶联受体，它是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分。血管紧张素Ⅱ受体主要亚型包括1型受体(AT 1R)和2型受体(AT 2R)。AT 1R和AT 2R仅有约30％的氨基酸序列相同，但血管紧张素Ⅱ作为其主要配体，与二者有相近的亲和力。
AT 1R是被研究得最清楚的血管紧张素受体。AT 1R受体激活可引起平滑肌收缩、醛固酮和加压素分泌、肾小管重吸收钠增加、中枢和外周交感神经激活以及心肌肥厚等，因此，在受体水平上拮抗血管紧张素Ⅱ成为寻找新型降压药物的研究热点，并由此诞生一系列沙坦类降压药物。
AT 2R在各种胚胎组织中大量表达，在成年正常组织中分布较少，但是在组织损伤后，其表达升高。AT 2R与血压调控、神经生长、疼痛控制和心肌再生相关，靶向AT 2R的药物可以改善心血管功能、缓解神经性疼痛等。由澳大利亚Spinifex公司开发的化合物olodanrigan(EMA401)是一种高选择性AT 2R拮抗剂，目前处于临床二期，该候选药物对糖尿病性神经痛、带状疱疹后遗神经痛等神经性疼痛具有良好的治疗效果，同时Spinifex公司也在开发AT 2R拮抗剂EMA-400。Olodanrigan和EMA-400均可通过WO 93/23378公开的方法制备而得，结构如下：
Figure PCTCN2020082714-appb-000001
目前已经公开了一系列的AT 2R拮抗剂专利申请，其中包括WO2016113668、WO2015003223和WO2013110135等，AT 2R拮抗剂的研究和应用虽已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍需要具有更好效果的新的AT 2R拮抗剂化合物，仍有必要继续研究和开发新的AT 2R拮抗剂。
发明内容
本发明的目的在于提供新的具有更好效果的AT 2R拮抗剂，该目的通过提供一种通式(I)所示的一类新的芳环或杂芳环类衍生物，包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐而实现：
Figure PCTCN2020082714-appb-000002
其中：
W、Y和Z各自独立地选自CR n或N，且W、Y和Z中最多含有2个N；
R 1选自-COOR a或四氮唑基；
R 2选自8～10元杂芳基或-NR bR c，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自R d的取代基所取代；
R 3选自-NR eR f或基团
Figure PCTCN2020082714-appb-000003
Y 1、Y 2、Y 3和Y 4各自独立地选自CR j或N，且Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中最多含有3个N；
环A选自6～8元单环杂环基或5元杂芳基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且6～8元杂环上任选进一步被一个或多个R 10所取代；
R a选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R b为基团：
Figure PCTCN2020082714-appb-000004
R c为烷基，优选为甲基；
R e选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷氧基、卤素的取代基所取代；
R f选自-L-R k；
L选自C 1-6亚烷基；优选为亚丙基；
R g和R h各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素或氰基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素或烷氧基所取代；
R k选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R m所取代；
R d、R j、R m、R n和R 10相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-NR 5R 6、-C(O)NR 5R 6、-S(O) nNR 5R 6或-NR 5C(O)R 6，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-NR 5R 6、-C(O)NR 5R 6、-SO 2NR 5R 6或-NR 5C(O)R 6的取代基所取代；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-SO 2NR 8R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
或者，R 5和R 6与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-SO 2NR 8R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
R 7、R 8和R 9各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自0，1，2，3，4或5；
n选自0，1或2；且
q为0、1、2、3、4或5。
在上述通式(I)化合物的定义中，优选地，所述R 2定义中的杂芳基选自如下基团：
Figure PCTCN2020082714-appb-000005
在上述通式(I)化合物的定义中，优选地，对R 3定义而言，当R 3选自-NR eR f时，R 2选自-NR bR c。
在上述通式(I)化合物的定义中，在R 3定义中，环A可选自6～8元单环杂环基或5元杂芳基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且6～8元杂环上任选进一步被一个或多个R 10所取代。
在上述通式(I)化合物的定义中，在R 3定义中，环A优选地选自7～8元单环杂环基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且7～8元杂环上任选进一步被一个或多个R 10所取代。
上述各变量定义(包括其优选方案)可以与任何其他变量定义(包括其优选方案定义)进行任意组合。
在上述通式(I)化合物的定义中，优选地，R 1选自-COOR a，R 2选自8～10元杂芳基，R 3选自基团
Figure PCTCN2020082714-appb-000006
其中R a、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、环A、R 10和q如前述定义。
在上述通式(I)化合物的定义中，优选地，R 1选自-COOR a，R 2选自-NR bR c；R 3选自基团
Figure PCTCN2020082714-appb-000007
其中R a、R b、R c、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、环A、R 10和q如前述定义。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure PCTCN2020082714-appb-000008
其中：
W、Y和Z各自独立地选自CH或N，且W、Y和Z中最多含有1个N；
Y 1、Y 2、Y 3和Y 4各自独立地选自CR j或N，且Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中最多含有1个N；
环A选自6～8元单环杂环基或5元杂芳基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且6～8元杂环上任选进一步被一个或多个R 10所取代；
R 10相同或不同，各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、或＝O，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟；
R j相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟；其中所述的烷氧基优选为甲氧基；
q为0、1、2或3；
R 1、R 2和n的定义如通式(I)中所述。
在上述通式(II)化合物的定义中，在R 3定义中，环A选自6～8元单环杂环基或5元杂芳基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且6～8元杂环上任选进一步被一个或多个R 10所取代。
在上述通式(II)化合物的定义中，在R 3定义中，环A优选地选自7～8元单环杂环基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且7～8元杂环上任选进一步被一个或多个R 10所取代。
在上述通式(II)化合物的定义中，R j定义中所述的烷氧基优选为甲氧基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure PCTCN2020082714-appb-000009
其中：
W、Y和Z各自独立地选自CH或N，且W、Y和Z中最多含有1个N；
R e选自氢原子或烷基；优选为甲基；
R f选自-L-R k；
L选自C 1-6亚烷基；优选为亚丙基；
R k选自芳基，其中所述的芳基优选为苯基；其中所述的芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或烷氧基的取代基所取代；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R 1和R 2的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 2选自基团：
Figure PCTCN2020082714-appb-000010
R d相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、烷氧基或卤素，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟或氯；
m为0、1、2、3或4。
对本发明上述通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐而言，优选地，定义中R d相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、烷氧基或卤素，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟或氯。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 2选自基团：
Figure PCTCN2020082714-appb-000011
其中：R g、R h和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 2选自基团：
Figure PCTCN2020082714-appb-000012
R d选自氢原子、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 2选自基团：
Figure PCTCN2020082714-appb-000013
R g和R h各自独立地选自氢原子、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；R g和R h各自独立地优选为氢原子或氟；且
m为1。
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2020082714-appb-000014
选自基团：
Figure PCTCN2020082714-appb-000015
Figure PCTCN2020082714-appb-000016
R j相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟；其中所述的烷氧基优选为甲氧基；
p为0、1、2、3或4。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2020082714-appb-000017
Figure PCTCN2020082714-appb-000018
Figure PCTCN2020082714-appb-000019
Figure PCTCN2020082714-appb-000020
Figure PCTCN2020082714-appb-000021
Figure PCTCN2020082714-appb-000022
Figure PCTCN2020082714-appb-000023
Figure PCTCN2020082714-appb-000024
Figure PCTCN2020082714-appb-000025
Figure PCTCN2020082714-appb-000026
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则以画出的结构为准。
在另一方面，本发明提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure PCTCN2020082714-appb-000027
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物进行反应，得到通式(I)化合物；
当R 1为COOR a，R a为烷基时，为通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应，得到R a为烷基的通式(I)化合物；
R a为烷基的通式(I)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(I)化合物；
其中：
X为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为溴；
W、Y、Z、R 1、R 2和R 3的定义如通式(I)中所述。
进一步地，一种通式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure PCTCN2020082714-appb-000028
通式(IA)化合物与通式(IIB)化合物进行反应，得到通式(II)化合物；
当R 1为COOR a，R a为烷基时，为通式(IA)化合物与通式(IIB)化合物反应，得到R a为烷基的通式(II)化合物；
R a为烷基的通式(II)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(II)化合物；
其中：
X为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为溴；
W、Y、Z、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、R 1、R 2、R 10、q和环A的定义如通式(II)中所述。
进一步地，一种通式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure PCTCN2020082714-appb-000029
通式(IA)化合物与通式(IIB)化合物进行反应，得到通式(III)化合物；
当R 1为COOR a，R a为烷基时，为通式(IA)化合物与通式(IIIB)化合物反应，得到R a为烷基的通式(III)化合物；
R a为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
X为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为溴；
W、Y、Z、R 1、R 2、R e和R f定义如通式(III)中所述。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种拮抗AT 2R的方法，其中包括将所述的AT 2R受体与通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗或预防由AT 2R介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由AT 2R介导的疾病优选为神经病或神经性疼痛，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或糖尿病相关神经性疾病。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备AT 2R拮抗剂中的用途。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗或预防神经病或神经性疼痛的药物中的用途，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或糖尿病相关神经性疾病。
相应地，在另一方面，本发明相应提供了一种治疗或预防由AT 2R介导的疾病的方法，所述方法包括向对象给予通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或包含通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐药物组合物。优选地，所述由AT 2R介导的疾病为神经病或神经性疼痛，更优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或糖尿病相关神经性疾病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C 1-C 20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C 1-C 10亚烷基，更优选为C 1-C 6亚烷基，特别优选为C 1-C 4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、-C(CH 3) 2-、亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。特别优选C 2-C 4烯基。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C 2-C 10的炔基，更优选C 2-C 6炔基，最优选C 2-C 4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C 3-C 12环烷基，更优选为C 3-C 8环烷基，最优选为C 3-C 6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、 三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。
“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环 为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2020082714-appb-000030
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个、优选包含1至2个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2020082714-appb-000031
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6以及C 1-C 4的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“芳氧基”是指(芳基-O-)的基团。其中，芳基见本文有关定义。C 6-C 10芳氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：苯氧基、萘氧基等；最优选为苯氧基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“苄基”指-CH 2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个、优选1个或2个或3个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-NR 5R 6、-C(O)NR 5R 6、-SO 2NR 5R 6或-NR 5C(O)R 6；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-SO 2NR 8R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
或者，R 5和R 6与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-SO 2NR 8R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
R 7、R 8和R 9各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
n选自0、1或2。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以是通过羧基或氨基与合适的碱或酸所形成的盐，例如与合适的碱形成的盐(包括金属盐、铵盐)、或者与合适的酸形成的盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐或前体药物与其他化学组分以及其他组分例如可药用的载体和/或赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进对 生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
5-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000032
Figure PCTCN2020082714-appb-000033
第一步
5-溴-2-(2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯1a(3.6g,15.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(180mg,1.56mmol)溶于24mL二氯甲烷中，依次加入二苯乙酰氯1b(5.0g,21.8mmol)和三乙胺(3.1g,31.2mmol)，室温下反应4小时。反应结束后，加入100mL水，以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-溴-2-(2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1c(6.03g)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：423.8[M+1]
第二步
5-溴-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯
将5-溴-2-(2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1c(3.9g,9.2mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，分批加入氢化钠(550mg,13.8mmol)，加毕，自然升至室温，室温下搅拌20分钟，再加入碘甲烷(1.96g,13.8mmol)，室温下反应3小时。反应结束后，加入50mL饱和氯化铵溶液，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-溴-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1d(3.35g)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：437.8[M+1]
第三步
5-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯
氩气保护下，将5-溴-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1d(220mg,0.5mmol)、3-(4-氟苯基)-N-甲基丙-1-胺1e(100mg,0.6mmol,根据公开专利US 20080188566制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(45.8mg,0.05mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,57.9mg, 0.1mmol)、碳酸铯(250mg,0.75mmol)与5mL甲苯混合，110～120℃下反应12小时。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水和15mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1f(130mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：525.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24-7.12(m,14H),6.98(t,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.80(s,1H),3.55(s,3H),3.41-3.37(m,2H),3.21(s,3H),3.00(s,3H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),1.95-1.90(m,2H).
第四步
5-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸
将5-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1f(130mg,0.25mmol)、氢氧化钠(60mg,1.5mmol)溶于4mL甲醇和水(V:V＝3:1)的混合溶剂中，60～70℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，加入0.12mL浓盐酸中和反应液，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸1(75mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：511.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.26-7.22(m,5H),7.17-7.06(m,7H),7.03-6.99(m,3H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(s,1H),3.32-3.31(m,2H),3.07(s,3H),2.88(s,3H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),1.79-1.75(m,2H).
实施例2
5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000034
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000035
Figure PCTCN2020082714-appb-000036
第一步
5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000037
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯
氩气保护下，将5-溴-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1d(89mg,0.2mmol)、2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000038
2a(36mg,0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,12mg,0.02mmol)、碳酸铯(98mg,0.3mmol)与2mL甲苯混合，100～110℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入15mL水和10mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000039
-5-(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯2b(59mg)。
MS m/z(ESI)：507.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(s,1H),7.30-7.02(m,14H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(s,1H),4.13-4.09(m,2H),3.94-3.91(m,2H),3.54(s,3H),3.22(s,3H),2.14-2.11(m,2H).
第二步
5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000040
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸
将上一步反应所得5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000041
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯2b(59mg)、氢氧化钠(24mg,0.6mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加热至50-60℃下反应10小时。反应结束后，降至室温，加入浓盐酸中和反应液，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000042
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸2(29mg)，两步反应合计产率：29％。
MS m/z(ESI)：493.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.29-7.02(m,15H),6.85-6.82(m,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),3.87(br,2H),3.09(s,3H),2.04-1.98(m,2H).
实施例3
2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)苯甲酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000043
第一步
2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)苯甲酸甲酯
氩气保护下，将5-溴-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1d(300mg,0.68mmol)、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000044
3a(121mg,0.82mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(62.7mg,0.068mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,80mg,0.137mmol)、碳酸铯(330mg,1.03mmol)与5mL甲苯混合，110-120℃下反应15小时。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水和15mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)苯甲酸甲酯3b(130mg)。
MS m/z(ESI)：505.0[M+1]
第二步
2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)苯甲酸
将上步反应所得2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)苯甲酸甲酯3b、氢氧化钠(66mg,1.65mmol)溶于8mL甲醇和水(V:V＝3:1)的混合溶剂中，加热至60～70℃下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入0.132mL浓盐酸，中和反应液，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)苯甲酸3(51mg)，两步反应合计产率：15％。
MS m/z(ESI)：491.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.08(m,11H),7.99(d,J＝6.8Hz, 2H),6.86(s,1H),6.34(d,J＝6.8Hz,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(s,1H),3.61(br,2H),3.06(s,3H),2.60-2.59(m,2H),1.77(br,2H),1.63(br,2H).
实施例4
5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000045
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000046
第一步
5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000047
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯
氩气保护下，将5-溴-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯1d(300mg,0.68mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000048
4a(137mg,0.82mmol,根据公开专利WO2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(62.7mg,0.068mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,80mg,0.137mmol)、碳酸铯(330mg,1.03mmol)与5mL甲苯混合，120℃下反应16小时。反应结束后，降至室温，加入20mL水和15mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000049
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯4b(178mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：525.0[M+1]
第二步
5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000050
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸
将5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯4b(178mg,0.34mmol)、氢氧化钠(81mg,2.04mmol)溶于6mL甲醇和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中，加热至60～70℃下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入浓盐酸至反应液pH值约3，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000051
-5(2H)-基)-2-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)苯甲酸4(80mg)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：511.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57(s,1H),7.25-7.04(m,11H),6.90-6.84(m,3H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(s,1H),4.11(s,2H),3.97-3.87(m,2H),3.21(s,3H),2.13-2.10(m,2H).
实施例5
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000052
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000053
第一步
2-溴-5-(2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯
将5-氨基-2-溴异烟酸甲酯5a(500mg,2.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(26mg,0.22mmol) 溶于8mL二氯甲烷中，依次加入二苯乙酰氯1b(1.2g,5.41mmol)和三乙胺(655mg,6.49mmol)，室温下反应4小时。反应结束后，加入10mL水，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-溴-5-(2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5b(500mg)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：424.8[M+1]
第二步
2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯
将2-溴-5-(2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5b(400mg,0.94mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，分批加入氢化钠(45mg,1.13mmol)后，加毕，自然升至室温，室温下搅拌1小时，再加入碘甲烷(160mg,1.13mmol)，室温下反应4小时。反应结束后，加入10mL饱和氯化铵溶液，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和盐水(30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5c(300mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：438.8[M+1]
第三步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000054
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯
氩气保护下，将2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5c(100mg,0.23mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000055
4a(46mg,0.27mmol,根据公开专利WO2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(21mg,0.02mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,26mg,0.05mmol)、碳酸铯(111mg,0.34mmol)与2mL甲苯混合，100～110℃下反应7小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000056
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5d(60mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：525.9[M+1]
第四步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000057
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
将2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000058
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5d(60mg,0.11mmol)和一水合氢氧化锂(10mg,0.23mmol)溶于2mL四氢呋喃中，再加入0.2mL水，室温下反应过夜。反应结束后，以2N稀盐酸调节至反应液pH值约3，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000059
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸5(16.5mg)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.50(s,1H),7.33-7.05(m,13H),6.92(s,1H),4.77(s,1H),4.08-4.00(m,4H),3.10(s,3H),2.00-1.92(m,2H).
实施例6
2-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000060
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000061
第一步
2-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000062
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯
氩气保护下，将2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5c(50mg,0.11mmol)、7,8二-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000063
6a(25mg,0.14mmol,根据公开专利WO2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,13mg,0.02mmol)、碳酸铯(56mg,0.17mmol)与2mL甲苯混合，100-110℃下反应7小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000064
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯6b(60mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：543.9[M+1]
第二步
2-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
将2-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯6b(60mg,0.11mmol)和一水合氢氧化锂(14mg,0.33mmol)溶于4mL四氢呋喃中，再加入0.4mL水，室温下反应过夜。反应结束后，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000065
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸6(10mg)，产率：17％。
MS m/z(ESI)：529.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.73(s,1H),7.58(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.32-7.04(m,11H),6.89(s,1H),4.76(s,1H),4.08(t,J＝4.8Hz,2H),3.98(br,2H),3.09(s,3H),1.99-1.95(m,2H).
实施例7
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000066
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000067
第一步
2-氯-5-(2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯
将1-(5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)-1-丁酮7a(500mg,2.48mmol)、二苯乙酰氯1b(1.7g,7.44mmol)、三乙胺(750mg,7.44mmol)和4-二甲氨基吡啶(30mg,0.25mmol)溶于10mL二氯甲烷中，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7b(400mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：395.9[M+1]
第二步
2-氯-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯
氩气保护下，将2-氯-5-(2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7b(400mg,1.01mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(50mg,1.21mmol)，0℃下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(80μL,1.21mmol)，室温下反应3小时。反应结束后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(10mL×2)，分液，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7c(400mg)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：410.0[M+1]
第三步
2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯
将2-氯-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7c(300mg,0.73mmol)溶于5mL溴化氢醋酸溶液中，室温下反应1小时。反应结束后，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，以40mL乙酸乙酯萃取，分液，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7d(330mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：453.8[M+1]
第四步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000068
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯
氩气保护下，将2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7d(100mg,0.22mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(44mg,0.26mmol,根据公开专利WO2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.02mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,25mg,0.04mmol)、碳酸铯(108mg,0.33mmol)与2mL甲苯混合，110℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水和5mL乙酸乙酯，分液，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000069
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7e(8mg)，产率：7％。
MS m/z(ESI)：540.9[M+1]
第五步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000070
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸
将2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000071
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯7e(8mg,0.01mmol)和一水合氢氧化锂(2mg,0.04mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入0.1mL水，室温下反应过夜。反应结束后，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000072
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)嘧啶-4-甲酸7(0.4mg)，产率：5％。
MS m/z(ESI)：512.7[M+1]
实施例8
6-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000073
-5(2H)-基)-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000074
Figure PCTCN2020082714-appb-000075
第一步
6-溴-3-(2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯
将3-氨基-6-溴吡啶甲酸甲酯8a(500mg,2.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(26mg,0.22mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入二苯乙酰氯1b(750mg,3.25mmol)和三乙胺(660mg,6.49mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到6-溴-3-(2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯8b(0.81g)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：424.9[M+1]
第二步
6-溴-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯
氩气保护下，将6-溴-3-(2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯8b(1.0g,2.36mmol)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(113mg,2.83mmol)，0℃下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(0.2mL,2.83mmol)，室温下反应4小时。反应结束后，加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，以20mL乙酸乙酯萃取，分液，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到6-溴-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯8c(650mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：438.8[M+1]
第三步
6-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000076
-5(2H)-基)-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯
氩气保护下，将6-溴-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯8c(100mg,0.23mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(46mg,0.27mmol,根据公开专利WO2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(21mg,0.02mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,26mg,0.05mmol)、碳酸铯(111mg,0.34mmol)与2mL甲苯混合，110℃下反应7小时。反应结束后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到6-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000077
-5(2H)-基)-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯8d(50mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：525.9[M+1]
第四步
6-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000078
-5(2H)-基)-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸
将6-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000079
-5(2H)-基)-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸甲酯8d(50mg,0.10mmol)和一水合氢氧化锂(8mg,0.19mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入0.2mL水，室温下反应过夜。反应结束后，以2N盐酸调节反应液至酸性，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到6-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000080
-5(2H)-基)-3-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)吡啶甲酸8(8.94mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：512.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.30-7.04(m,13H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.27-3.88(m,4H),3.09(s,3H),2.00(s,2H).
实施例9
2-(7-氟-5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000081
-4(5H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000082
第一步
2-(7-氟-5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000083
-4(5H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯5c(100mg,0.2276mmol)、7-氟-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000084
-5(2H)-酮9a(50mg,0.2731mmol,根据公开专利WO2008051547A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.03mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,35mg,0.06mmol)和碳酸铯(111mg,0.34mmol)溶于5mL甲苯中，100～102℃下反应5小时。反应结束后，冷却至室温，加入5mL水，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(7-氟-5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000085
-4(5H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯9b(100mg)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：540.0[M+1]
第二步
2-(7-氟-5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000086
-4(5H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
将2-(7-氟-5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000087
-4(5H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯9b(100mg,0.185mmol)和氢氧化钠(22mg,0.556mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入0.5mL水，室温下反应。反应结束后，滴加2N的稀盐酸，调节反应液至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(7-氟-5-氧代-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000088
-4(5H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸9(45mg)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：525.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.88(s,1H),7.81(s,1H),7.55(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.33-7.06(m,12H),4.75(s,1H),4.47-4.35(m,4H),3.24(s,3H).
实施例10
2-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000089
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000090
Figure PCTCN2020082714-appb-000091
第一步
3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙-1-醇
将2-硝基-4-氟苯酚10a(10g,63.7mmol)、碳酸钾(26g,191mmol)和碘化钾(3g,19.1mmol)溶于100mL甲苯中，加入5mL N,N-二甲基甲酰胺，120℃下回流反应，直至反应不再产生水，将3-溴-1-丙醇(13g,95.5mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，滴加到上述反应液中，120℃下继续反应5小时。反应结束后，冷却至室温，加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙-1-醇10b(10.6g)，产率：77％。
第二步
3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙酸
将3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙-1-醇10b(10g,46.5,mmol)溶于150mL丙酮中，冰浴下滴加至100mL的Jones试剂(琼斯试剂)中，室温下反应6小时。反应结束后，将反应液降温至0℃，缓慢滴加100mL异丙醇，待溶液呈绿色，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙酸10c(8.2g,)，产率：77％。
第三步
3-(2-氨基-4-氟苯氧基)丙酸
将3-(4-氟-2-硝基苯氧基)丙酸10c(3.0g,13.1mmol)溶于30mL甲醇中，加入10％钯炭(0.3g,10％w)，置换氢气，室温下搅拌过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到3-(2-氨基-4-氟苯氧基)丙酸10d(2.6g)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：200.1[M+1]
第四步
7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000092
-4(5H)-酮
将3-(2-氨基-4-氟苯氧基)丙酸10d(2.6g,13.1mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(2.7g,13.1mmol)，室温下反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000093
-4(5H)-酮10e(900mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：182.1[M+1]
第五步
2-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯
氩气保护下，将2-溴-5-(2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯9b(200mg,0.46mmol)、7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000094
-4(5H)-酮10e(100mg,0.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg,0.05mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,52mg,0.09mmol)和碳酸铯(222mg,0.68mmol)溶于4mL甲苯中，90℃下反应5小时。反应结束后，冷却至室温，加入5mL水，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000095
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯10f(120mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：540.2[M+1]
第六步
2-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000096
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸
将2-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000097
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸甲酯10f(120mg,0.22mmol)和一水合氢氧化锂(9mg,0.22mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入0.2mL水，室温下反应1小时。反应结束后，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000098
-5(2H)-基)-5-(N-甲基-2,2-二苯基乙酰氨基)异烟酸10(12mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.20(s,1H),8.06(s,1H),7.53(s,1H),7.33-7.05(m,12H),6.89(dd,J＝9.8,3.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.62-4.54(m,1H),4.51-4.45(m,1H),3.14(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.72-2.66(m,1H).
实施例11
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000099
-5(2H)-基)烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000100
第一步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-溴烟酸乙酯
将5-溴-2-甲酰基烟酸乙酯11a(700mg,2.71mmol,根据公开专利WO 2012161965A1制得)和2-氨基苯酚11b(300mg,2.71mmol)溶于10mL甲醇中，60℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得到黄色固体，溶于20mL二氯甲烷中，再加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(920mg,4.07mmol)，搅拌反应。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-溴烟酸乙酯11c(630mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：346.8[M+1]
第二步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000101
-5(2H)-基)烟酸乙酯
氩气保护下，将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-溴烟酸乙酯11c(100mg,0.29mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(58mg,0.35mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg,0.03mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,33mg,0.06mmol)和碳酸铯(140mg,0.43mmol)溶于2mL甲苯中，110℃下反应。反应结束后，冷却至室温，加入5mL水，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000102
-5(2H)-基)烟酸乙酯11d(80mg)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：434.0[M+1]
第三步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000103
-5(2H)-基)烟酸
将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000104
-5(2H)-基)烟酸乙酯11d(60mg,0.14mmol)和一水合氢氧化锂(12mg,0.28mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入0.2mL水，室温下反应过夜。反应结束后，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000105
-5(2H)-基)烟酸11(22.1mg)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：405.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.53(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.80-7.78(m,2H),7.46-7.15(m,6H),4.08(t,J＝5.0Hz,2H),4.01(t,J＝4.6Hz,2H),2.08-2.02(m,2H).
实施例12
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000106
-5(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000107
Figure PCTCN2020082714-appb-000108
第一步
(E)-2-氯-5-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将5-溴-2-氯异烟酸甲酯12a(1.5g,6.0mmol)、丙烯酸甲酯(1.55g,18.0mmol)、醋酸钯(13.4mg,0.06mmol)、三(邻甲基苯基)膦(72.9mg,0.24mmol)和三乙胺(3.0mL,21.6mmol)溶于20mL乙腈中，90～95℃下反应7小时。反应结束后，冷却至室温，加入50mL水，析出固体，过滤，烘干，得到(E)-2-氯-5-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异烟酸甲酯12b(700mg)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：255.9[M+1]
第二步
2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯
将(E)-2-氯-5-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异烟酸甲酯12b(500mg,1.96mmol)溶于100mL二氯甲烷中，降温至-70～-80℃，通入臭氧，持续20～30分钟，反应体系逐渐变蓝，以LC-MS检测，当原料12b消失时，停止通臭氧，加入三苯基膦(500mg,1.91mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(375mg)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：199.9[M+1]
第三步
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(240mg,1.2mmol)、2-氨基苯酚11b(131mg,1.2mmol)溶于40mL甲醇中，65～70℃下反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得到黄色固体，溶于35mL二氯甲烷中，再加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(273mg,1.2mmol)，35℃下反 应1天。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯异烟酸甲酯12d(220mg)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：289.0[M+1]
第四步
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-溴异烟酸甲酯
将5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯异烟酸甲酯12d(70mg,0.24mmol)溶于20mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(265mg,1.73mmol)，70～80℃下回流反应3.5个小时，然后升温至95℃继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-溴异烟酸甲酯12e(80mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：332.8[M+1]
第五步
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000109
-5(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-溴异烟酸甲酯12e(80mg,0.24mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(48mg,0.29mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg,0.024mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,28mg,0.048mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)溶于5mL甲苯中，110～102℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相以10mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000110
-5(2H)-基)异烟酸甲酯12f(30mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：419.9[M+1]
第六步
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000111
-5(2H)-基)异烟酸
将5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000112
-5(2H)-基)异烟酸甲酯12f(30mg,0.07mmol)和氢氧化钠(30mg,0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入2mL水，室温搅拌。反应结束，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000113
-5(2H)-基)异烟酸12(1.68mg)，产率：5.8％。
MS m/z(ESI)：405.9[M+1]
实施例13
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000114
-5(2H)-基)苯甲酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000115
第一步
将5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯13a(100mg,0.411mmol)和2-氨基苯酚11b(45mg,0.411mmol)溶于4mL甲醇中，60℃下反应4小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，溶于8mL二氯甲烷中，再加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(93mg,0.411mmol)，搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-溴苯甲酸甲酯13b(107mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：331.8[M+1]
第二步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000116
-5(2H)-基)苯甲酸甲酯
氮气氛下，将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-溴苯甲酸甲酯13b(100mg,0.301mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000117
4a(60.4mg,0.361mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.0301mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos,35mg,0.0602mmol)和碳酸铯(147mg,0.4515mmol)溶于5mL甲苯中，110～102℃下反应7小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，以乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相以10mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000118
-5(2H)-基)苯甲酸甲酯13c(30mg)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：418.9[M+1]
第三步
2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000119
-5(2H)-基)苯甲酸
将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000120
-5(2H)-基)苯甲酸甲酯13c(30mg,0.0717mmol)溶于5mL四氢呋喃和2mL水的混合溶剂中，加入氢氧化钠(30mg,0.75mmol)，40℃下反应7小时。反应结束后，加入2N的稀盐酸调节反应体系至酸性，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(苯并[d]噁唑-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000121
-5(2H)-基)苯甲酸13(9mg)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：405.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.24(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.20-7.05(m,5H),4.04(t,J＝5.4Hz,2H),3.95(t,J＝5.8Hz,2H),2.08-1.99(m,2H).
实施例14
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000122
-5(2H)-基)-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000123
Figure PCTCN2020082714-appb-000124
第一步
2-氯-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(200mg,1.0mmol)、2-氨基-4-氟苯酚14a(127mg,1.0mmol)溶于15mL甲醇中，85℃下反应过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的残留物溶于10mL二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(227mg,1.0mmol)，35℃下反应1天。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯14b(190mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：307.0[M+1]
第二步
2-溴-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯14b(190mg,0.619mmol)溶于50mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(678mg,4.43mmol)，100℃下回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入30mL乙酸乙酯和15mL水，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH＝8,以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-溴-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯14c(80mg)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：351.0[M+1]
第三步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000125
-5(2H)-基)-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯14c(80mg,0.23mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(46mg,0.27mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(21mg,0.023mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,27mg,0.046mmol)和碳酸铯(297mg,0.91mmol)溶于5mL甲苯中，100～102℃下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入5mL水，以乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相以10mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000126
-5(2H)-基)-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯14d(11mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：437.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDC 3)δ8.98(s,1H),7.44(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.15-6.94(m,4H),6.66(s,1H),4.09(br,4H),3.87(s,3H),2.14-2.08(m,2H).
第四步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000127
-5(2H)-基)-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸
将2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000128
-5(2H)-基)-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯14d(200mg,0.456mmol)溶于9mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(183mg,4.56mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，以2N三氟乙酸水溶液调节反应液至pH＝2～3，以乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000129
-5(2H)-基)-5-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸14(125mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：423.9[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.80(s,1H),7.61(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.25-7.08(m,4H),6.87(s,1H),4.11(br,4H),2.13-2.10(m,2H).
实施例15
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000130
-5(2H)-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000131
第一步
2-氯-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(200mg,1.0mmol)、2-氨基-5-氟苯酚15a(127mg,1.0mmol)溶于3mL甲醇中，85℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，将得到的残留物溶于3mL二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(227mg,1.0mmol)，35～40℃下反应1天。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15b(190mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：307.0[M+1]
第二步
2-溴-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15b(190mg,0.619mmol)溶于50mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(678mg,4.43mmol)，100℃下回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入30mL乙酸乙酯和15mL水，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH＝8，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-溴-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15c(70mg)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：351.0[M+1]
第三步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000132
-5(2H)-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15c(70mg,0.20mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000133
4a(40mg,0.24mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(17mg,0.020mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,10mg,0.02mmol)和碳酸铯(195mg,0.60mmol)溶于3mL甲苯中，90℃下反应7小时。反应结束后，冷却至室温，加入30mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，以20mL水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000134
-5(2H)-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15d(10mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：437.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.20-7.17(m 1H),7.08-6.89(m,4H),6.59(s,1H),4.02(br,4H),3.79(s,3H),2.03(br,2H).
第四步
2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000135
-5(2H)-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸
将2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000136
-5(2H)-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15d(10mg,0.022mmol)和氢氧化钠(10mg,0.25mmol)溶于3mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，室温下反应过夜。反应结束后，以2N稀盐酸调节反应液至pH＝2～3，以乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000137
-5(2H)-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸15(1.5mg)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：423.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.20(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.39(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.04-6.98-(m,2H),4.11(br,4H),2.13(br,2H).
实施例16
5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000138
-5(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000139
第一步
2-氯-5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(200mg,1.0mmol)、4-氨基-3-羟基苄腈16a(134mg,1.0mmol)溶于15mL甲醇中，85℃下反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的残留物溶于10mL二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(227mg,1.0mmol)，35～40℃下反应1天。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯16b(190mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：313.9[M+1]
第二步
2-溴-5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯16b(90mg,0.287mmol)溶于10mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(314mg,2.05mmol)，70～80℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到粗品2-溴-5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯16c(120mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：359.8[M+1]
第三步
5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000140
-5(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯16c(120mg,0.335mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000141
4a(68mg,0.402mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.0335mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,16mg,0.0335mmol)和碳酸铯(328mg,1.005mmol)溶于3mL甲苯中，95℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入15mL水和30mL乙酸乙酯，分液，水相以乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，以20mL水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000142
-5(2H)-基)异烟酸甲酯16d(10mg)，产率：6.7％。
MS m/z(ESI)：444.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.84(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.65(s,1H),4.15-4.05(m,4H),3.89(s,3H),2.12(br,2H).
第四步
5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000143
-5(2H)-基)异烟酸
将5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000144
-5(2H)-基)异烟酸甲酯16d(10mg,0.022mmol)溶于3mL四氢呋喃和水(V:V＝2：1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(20mg,0.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束，以2N稀盐酸调节反应液pH＝1～2，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(6-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000145
-5(2H)-基)异烟酸16(5mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：431.0[M+1]
实施例17
5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000146
-5(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000147
第一步
2-氯-5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(300mg,1.5mmol)、2-氨基-3-氯苯酚17a(237mg,1.65mmol)溶于20mL甲醇中，85℃下反应20小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的残留物溶于20mL二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(375mg,1.65mmol)，48℃下反应20小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯17b(250mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：322.6[M+1]
第二步
2-溴-5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯17b(250mg,0.78mmol)溶于10mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(1mL,5.46mmol)，80～85℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，向得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯和15mL水，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节溶 液pH＝8,以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-溴-5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯17c(280mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：366.9[M+1]
第三步
5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000148
-5(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯17c(280mg,0.76mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000149
4a(153mg,0.92mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(70mg,0.076mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,88mg,0.152mmol)和碳酸铯(498mg,1.53mmol)溶于20mL甲苯中，95℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相以20mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000150
-5(2H)-基)异烟酸甲酯17d(80mg)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：453.9[M+1]
第四步
5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000151
-5(2H)-基)异烟酸
将5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000152
-5(2H)-基)异烟酸甲酯17d(80mg,0.176mmol)溶于8mL四氢呋喃和水(V:V-5:3)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(40mg,1.0mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，加入10mL水，以乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000153
-5(2H)-基)异烟酸17(16.3mg)，产率：21.1％。
MS m/z(ESI)：439.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.22(s,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.05-6.98(m,2H),4.11(br,4H),2.14(br,2H).
实施例18
5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000154
-5(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000155
第一步
2-氯-5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(600mg,3.02mmol)、2-氨基-4-氯苯酚18a(478mg,3.32mmol)溶于15mL甲醇中，90℃下反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的残留物溶于15mL二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(754mg,3.32mmol)，45℃下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯18b(350mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：323.0[M+1]
第二步
2-溴-5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯18b(350mg,1.08mmol)溶于15mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(1.02mL,7.73mmol)，80℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入20mL乙酸乙酯和250mL饱和碳酸氢钠溶液，溶液pH＝9～10，收集有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-溴-5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯18c(350mg)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：366.8[M+1]
第三步
5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000156
-5(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯18c(350mg,0.95mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(160mg,0.95mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(87mg,0.095mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,110mg,0.19mmol)和碳酸铯(619mg,1.9mmol)溶于20mL甲苯中，95℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入200mL水，以乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000157
-5(2H)-基)异烟酸甲酯18d(80mg)，产率：19％。
MS m/z(ESI)：454.0[M+1]
第四步
5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000158
-5(2H)-基)异烟酸
将5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000159
-5(2H)-基)异烟酸甲酯18d(80mg,0.176mmol)溶于10mL四氢呋喃和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(98.6mg,1.76mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，以2N稀盐酸调节反应液酸碱度至pH＝3，分液，水相以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000160
-5(2H)-基)异烟酸18(10mg)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：440.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.72(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.04-6.98(m,2H),4.26(br,2H),4.11(br,2H),2.13(br,2H).
实施例19
5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000161
-5(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000162
第一步
2-氯-5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(300mg,1.5mmol)、2-氨基-5-氯苯酚19a(237mg,1.65mmol)溶于15mL甲醇中，80～85℃下回流反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的残留物溶于20mL二氯甲烷中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(375mg,1.65mmol)，48℃下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯19b(195mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：322.9[M+1]
第二步
2-溴-5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯19b(195mg,0.61mmol)溶于10mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(1.1mL,8.54mmol)，85℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入50mL乙酸乙酯和25mL水，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH＝8，分液，水相以乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-溴-5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯19c(169mg)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：366.8[M+1]
第三步
5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000163
-5(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯19c(169mg,0.46mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(92mg,0.552mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg,0.046mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,53mg,0.092mmol)和碳酸铯(300mg,0.92mmol)溶于6mL甲苯中，95℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，以10mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)异烟酸甲酯19d(100mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：453.9[M+1]
第四步
5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000164
-5(2H)-基)异烟酸
将5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)异烟酸甲酯19d(100mg,0.22mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入3mL水，再加入氢氧化钠(40mg,1.0mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000165
-5(2H)-基)异烟酸19(10.27mg)，产率：10.6％。
MS m/z(ESI)：439.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.20(s,1H),7.67-7.63(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.04-6.98(m,2H),4.11(br,4H),2.14(br,2H).
实施例20
5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000166
-5(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000167
第一步
2-氯-5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-甲酰基异烟酸甲酯12c(300mg,1.5mmol)、2-氨基-6-氯苯酚20a(237mg,1.65mmol)溶于15mL甲醇中，80-85℃下回流反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的残留物溶于20mL二氯甲烷中，再加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(375mg,1.65mmol)，48℃下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-氯-5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯20b(110mg)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：322.6[M+1]
第二步
2-溴-5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
将2-氯-5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯20b(110mg,0.34mmol)溶于10mL乙腈中， 加入三甲基溴硅烷(0.9mL)，85℃下反应6小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入50mL乙酸乙酯和25mL水，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节至溶液pH＝8，分液，水相以乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-溴-5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯20c(123mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：366.8[M+1]
第三步
5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000168
-5(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯20c(123mg,0.335mmol)、7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂4a(67mg,0.401mmol,根据公开专利WO 2016142867A1制得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(31mg,0.0335mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,39mg,0.067mmol)和碳酸铯(218mg,0.67mmol)溶于5mL甲苯中，95℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相以10mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000169
-5(2H)-基)异烟酸甲酯20d(50mg)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：454.0[M+1]
第四步
5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000170
-5(2H)-基)异烟酸
将5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000171
-5(2H)-基)异烟酸甲酯20d(50mg,0.11mmol)溶于8mL四氢呋喃和水(V:V＝5:3)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(25mg,0.625mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000172
-5(2H)-基)异烟酸20(3.17mg)，产率：6.6％。
MS m/z(ESI)：440.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDC 3)δ9.32(s,1H),7.63-7.62(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.05-6.98(m,2H),4.11(br,4H),2.14(br,2H).
实施例21
5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000173
-5(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000174
第一步
(E)-7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b]噁庚英-5(2H)-酮肟
将6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮21a(1.0g,6.0mmol)、盐酸羟胺(458.7mg,6.0mmol)和三乙胺(668mg,6.6mmol)溶于8mL甲醇中，85℃下回流反应8小时。反应结束后，减压浓缩，除去一半甲醇，降温后加入50mL水，室温下搅拌30分钟，析出固体，过滤，以水(25mL×2)洗涤滤饼，干燥滤饼，得到(E)-7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b]噁庚英-5(2H)-酮肟21b(1.0g)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：194.1[M+1]
第二步
7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
将(E)-7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b]噁庚英-5(2H)-酮肟21b(1.0g,5.18mmol)溶于10mL二氯甲烷中，降温至0℃，缓慢滴加50mL二异丁基氢化铝1M甲苯溶液，加毕，升温至室温，继续反应5小时。反应结束后，冰浴下，缓慢滴加甲醇淬灭反应，直到不再产生气泡，继续搅拌10分钟，加入150mL乙酸乙酯和100mL水，分液，收集有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮21c(153mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：180.0[M+1]
第三步
5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000175
-5(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15c(300mg,0.85mmol)、7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂21c(153mg,0.85mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(78mg,0.085mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,98mg,0.17mmol)和碳酸铯(553mg,1.7mmol)溶于5mL甲苯中，90℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相以10mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000176
-5(2H)-基)异烟酸甲酯21d(80mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]
第四步
5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000177
-5(2H)-基)异烟酸
将5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)异烟酸甲酯21d(80mg,0.18mmol)溶于10mL四氢呋喃和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(100.8mg,1.8mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，以2N稀盐酸调节反应液至酸性，分液，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2020082714-appb-000178
-5(2H)-基)异烟酸21(8mg)，产率：10.3％。
MS m/z(ESI)：436.1[M+1]
实施例22
5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(1H-吲唑-1-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000179
第一步
5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(1H-吲唑-1-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15c(250mg,0.71mmol)、吲唑22a(80.4mg,0.68mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(63mg,0.068mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,78.7mg,0.136mmol)和碳酸铯(443mg,1.36mmol)溶于10mL甲苯中，90℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水和30mL乙酸乙酯，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以50mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(1H-吲唑-1-基)异烟酸甲酯22b(160mg)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：388.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.23(s,1H),8.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.16-7.11(m,1H),4.00(s,3H).
第二步
5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(1H-吲唑-1-基)异烟酸
将5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(1H-吲唑-1-基)异烟酸甲酯22b(156mg,0.40mmol)溶于10mL四氢呋喃和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(224mg,4.0mmol)，室温下反应过 夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，以2N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝3，分液，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)-2-(1H-吲唑-1-基)异烟酸22(80mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：375.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.32(m,1H).
实施例23
2-(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000180
第一步
2-(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将2-溴-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯15c(250mg,0.68mmol)、6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪23a(107mg,0.68mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(63mg,0.068mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,78.7mg,0.136mmol)和碳酸铯(443.1mg,1.36mmol)溶于20mL甲苯中，85℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水 和30mL乙酸乙酯，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以30mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到2-(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯23b(140mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：424.0[M+1]
第二步
2-(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸
将2-(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸甲酯23b(140mg,0.33mmol)溶于10mL四氫呋喃和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(93mg,1.65mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，以2N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝3，分液，水相以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到2-(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-5-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)异烟酸23(85mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：410.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.31(s,1H),7.73(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.92(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),4.34(t,J＝4.8Hz,2H),4.23(t,J＝4.8Hz,2H).
实施例24
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)异烟酸
Figure PCTCN2020082714-appb-000181
第一步
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)异烟酸甲酯
氮气氛下，将5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-溴异烟酸甲酯12e(120mg,0.36mmol)、1,2,3,4-四氢喹啉24a(58mg,0.43mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg,0.036mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,42mg,0.072mmol)和碳酸铯(352mg,1.08mmol)溶于3mL甲苯中，89～95℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水和30mL乙酸乙酯，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以30mL饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(流动相：A体系)纯化，得到5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)异烟酸甲酯24b(20mg)，产率：14.6％。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
第二步
5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)异烟酸
将5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)异烟酸甲酯24b(20mg,0.05mmol)溶于8mL甲醇中，加入1.8mL水，加入氢氧化钠(10mg,0.25mmol)，室温下反应过夜。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯和10mL水，以2N稀盐酸调节溶液酸碱度至pH＝2～3，分液，水相以乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备柱分离纯化，得到5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)异烟酸24(10mg)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：372.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.27(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.48-7.41(m,3H),7.23-7.21(m,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(d,J＝6.4Hz,2H),2.10-2.01(m,2H).
生物学评价
测试例1本发明化合物对人源AT 2R配体结合拮抗活性的测试
Angiotensin II Type 2 Receptor(AT 2R)参与神经元分化与再生、细胞增殖与血管发生以及骨量的维持。AT 2R抑制剂可以用于疼痛和异常神经再生性疾病的治疗，抑制肿瘤细胞的增殖以及增加骨量。以下方法通过AT 2配体结合试验，研究本发明化合物对于AT 2R的拮抗程度，
1、试剂与耗材
Figure PCTCN2020082714-appb-000182
Figure PCTCN2020082714-appb-000183
2、试剂配制
(1)10mM人源血管紧张素II(Angiotensin II human)：将10mg Angiotensin II human(纯度99.09％)溶解于0.947mL去离子水，分装后于-80℃保存；
(2)化合物储液的制备
根据标准的方法，所有化合物溶于二甲基亚砜，制备成10mM的储液。
(3)Tag-lite angiotensin receptor red agonist:8600nM储液，分装后于-80℃保存；
(4)1X Tag-Lite Buffer(TLB):将5X TLB用去离子水稀释至1X。
3、实验步骤
(1)配制适量的1X TLB，混匀待用；
(2)测试化合物进行5倍稀释，共10个浓度梯度；
(3)将步骤(2)中稀释好的化合物转移各160nL/孔至工作板中(3657,Corning)，室温下200g离心1分钟；
(4)加入40μl 1X TLB至上述工作板中，室温条件下200g离心1分钟，于振荡器振荡15分钟混匀后，室温条件下200g离心1分钟待用(化合物的工作浓度为4X)；
(5)用1X TLB将Tag-lite angiotensin receptor red agonist(8600nM储液)稀释至12nM待用；
(6)取5mL 1X TLB于15mL离心管中；
(7)于37℃水浴中将1支Tb-labeled-AT 2R细胞冻融，直至冰全部融化(1～2分钟)；
(8)迅速将冻融的细胞转移至步骤(6)中的1X TLB中，轻柔混匀后，于室温下离心5分钟，1200g；
(9)轻柔的将上清液吸出，用1mL 1X TLB将细胞重悬混匀后，再加入1.7mL 1X TLB混匀后至于室温待用；
(10)加入10μL细胞至所有试验孔中，室温下离心3秒，200g；加入5μL步骤(4)中的化合物工作液4X至相应的孔中；加入5μL步骤(5)中稀释的4X Tag-lite angiotensin receptor red agonist至所有试验孔中。
(11)将反应板于室温下离心1分钟，200g；室温25℃静置1小时后，室温下离心1分钟，200g；利用Envision HTRF酶标仪收集数据，利用非线性拟合公式计算IC 50。
(12)同理，采用基本相同的方法，不同的是使用Tb-labeled-AT 1R细胞代替Tb-labeled-AT 2R，测试本发明化合物对于AT 1R的拮抗活性的IC 50。
4、实验结果
本发明化合物对AT 2R拮抗活性测试的IC 50值见下表。
化合物编号 IC 50(nM)/AT 2R IC 50(μM)/AT 1R
olodanrigan 49 >10
4 37 >10
5 10 >10
6 26 >10
8 28 >10
12 12 >10
14 4.1 >10
15 2.3 >10
16 7.5 >10
17 13 >10
18 4.7 >10
19 2.3 >10
结论：
(1)本发明的化合物对于AT 2R具有显著拮抗活性；
(2)本发明化合物对于AT 1R拮抗的IC 50值>10μM，对于AT 1R无拮抗活性；
因此，本发明化合物对AT 2R的拮抗作用具有高度选择性。
测试例2、本发明化合物在大鼠肝微粒体中代谢稳定性研究
1.实验目的
本实验研究的目的是对本发明化合物在大鼠肝微粒体中代谢稳定性进行研究。
2.试剂信息
名称 批号 供应商
大鼠肝微粒体 5118007 美国Corning公司
马来酸咪达唑仑 171265-201402 中国食品药品检定研究院
NADPH 20595626 瑞士Roche公司
磷酸二氢钾 20150428 国药集团化学试剂有限公司
磷酸氢二钾 20150312 国药集团化学试剂有限公司
氯化镁(MgCl 2) F20090916 国药集团化学试剂有限公司
盐酸维拉帕米 100223-200102 中国食品药品检定研究院
格列本脲 100135-201105 中国食品药品检定研究院
DMSO 1427C108 美国Amresco公司
甲醇 QADG3H 美国Honeywell公司
乙腈 S13A1H 美国Honeywell公司
甲酸 A1819048 上海阿拉丁生化科技股份有限公司
3.实验方案
将受试化合物与大鼠的肝微粒体进行共孵育，加入辅酶NADPH启动反应。在0、5、15、30和60分钟取出20μL孵育液并转移至200μL含有内标的乙腈中终止反应。蛋白沉淀后，3,700rpm离心10分钟，取上清。上清液加水1:1稀释后由LC-MS/MS方法分析。根据受试化合物在孵育体系中的清除半衰期算出体外内在清除率。咪达唑仑作为内部参考化合物，均平行孵育2份。孵育条件总结如下表：
Figure PCTCN2020082714-appb-000184
4.数据分析
分析物/内标峰面积之比(A analyte/A IS)将由仪器得出，剩余百分比(％Control)由非零时间点样品与零时刻样品中A analyte/A IS之比计算出。将Ln(％Control)对孵育时间作图并进行线性拟合。受试化合物清除常数(k，min -1)和清除半衰期(T 1/2，min)由以下方程式计算得到。
k＝-slope
T 1/2＝0.693/k
4、实验结果
本发明化合物大鼠肝微粒体稳定性的相关参数如下表所示：
化合物编号 半衰期/(T 1/2，min)
olodanrigan 96.3
4 185
12 288
14 600
15 160
16 598
结论：本发明的化合物与olodanrigan相比，半衰期明显延长，大鼠肝微粒体稳定性显著提高。
测试例3、本发明化合物SD大鼠口服药代动力学研究
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠静脉注射或灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实验药品：Olodanrigan、本发明化合物12、14、15和16；
动物：健康成年Sprague Dawley(SD)雄性大鼠30只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700271077。
2.2药物配制与给药
静脉注射组：
称取适量样品，分别加入DMA、solutol HS 15(30％,w/v)和生理盐水，依次通过超声和PTEE薄膜过滤，制成0.2mg/mL溶液。
口服灌胃组：
称取适量的样品，加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(含0.5％吐温80)中，超声制成1mg/mL悬浮液。
健康成年SD雄性大鼠30只，禁食过夜后分别尾部静脉注射给药(给药剂量1mg/kg)和灌胃给药(给药剂量10mg/kg)，给药4小时后进食。
2.3样品采集
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经颈静脉采约0.2mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
2.4样品前处理
取10μL血浆样品中加入400μL乙腈(包含内标工作液，其中维拉帕米5ng/mL和格列本脲50ng/mL)，涡旋10分钟，3700转/分钟离心10分钟，取70μL上清液，加入70μL水，涡旋10分钟，取2μL混合液至LC-MS/MS进样分析。
3、药代动力学参数结果
本发明的化合物和阳性对照的药代动力学参数如下表所示
Figure PCTCN2020082714-appb-000185

Claims (14)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100001
    其中：
    W、Y和Z各自独立地选自CR n或N，且W、Y和Z中最多含有2个N；
    R 1选自-COOR a或四氮唑基；
    R 2选自8～10元杂芳基或-NR bR c，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自R d的取代基所取代；
    R 3选自-NR eR f或基团
    Figure PCTCN2020082714-appb-100002
    Y 1、Y 2、Y 3和Y 4各自独立地选自CR j或N，且Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中最多含有3个N；
    环A选自6～8元单环杂环基或5元杂芳基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且6～8元杂环上任选进一步被一个或多个R 10所取代；
    R a选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
    R b为基团：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100003
    R c为烷基，优选为甲基；
    R e选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷氧基、卤素的取代基所取代；
    R f选自-L-R k；
    L选自C 1-6亚烷基；优选为亚丙基；
    R g和R h各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素或氰基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素或烷氧基所取代；
    R k选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R m所取代；
    R d、R j、R m、R n和R 10相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-NR 5R 6、-C(O)NR 5R 6、-S(O) nNR 5R 6或-NR 5C(O)R 6，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-NR 5R 6、-C(O)NR 5R 6、-SO 2NR 5R 6或-NR 5C(O)R 6的取代基所取代；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-SO 2NR 8R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
    或者，R 5和R 6与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-OC(O)R 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-SO 2NR 8R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
    R 7、R 8和R 9各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    m选自0，1，2，3，4或5；
    n选自0，1或2；且
    q为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020082714-appb-100004
    其中：
    W、Y和Z各自独立地选自CH或N，且W、Y和Z中最多含有1个N；
    Y 1、Y 2、Y 3和Y 4各自独立地选自CR j或N，且Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中最多含有1个N；
    环A选自6～8元单环杂环基，其中所述的单环杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) n，并 且6～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自任选进一步被一个或多个R 10所取代；
    R 10相同或不同，各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基或＝O，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟；
    R j相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟；
    q为0、1、2或3；
    R 1、R 2和n的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020082714-appb-100005
    其中：
    W、Y和Z各自独立地选自CH或N，且W、Y和Z中最多含有1个N；
    R e选自氢原子或烷基；优选为甲基；
    R f选自-L-R k；
    L选自C 1-6亚烷基；优选为亚丙基；
    R k选自芳基，其中所述的芳基优选为苯基；其中所述的芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或烷氧基的取代基所取代；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
    R 1和R 2的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 2选自基团：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100006
    R d相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、烷氧基或卤素，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟或氯；
    m为0、1、2、3或4。
  5. 根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 2为基团：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100007
    R g、R h和m的定义如权利要求1中所述。
  6. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 2选自基团：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100008
    R d选自氢原子、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
  7. 根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R g和R h各自独立地选自氢原子、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；R g和R h各自独立地优选为氢原子或氟；且
    m为1。
  8. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
    Figure PCTCN2020082714-appb-100009
    选自基团：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100010
    R j相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟；其中所述的烷氧基优选为甲氧基；
    p为0、1、2、3或4。
  9. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100011
    Figure PCTCN2020082714-appb-100012
    Figure PCTCN2020082714-appb-100013
  10. 一种根据权利要求1-9任一项所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2020082714-appb-100014
    通式(IA)化合物与通式(IB)化合物进行反应，得到通式(I)化合物；
    当R 1为COOR a，R a为烷基时，为通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应，得到R a为烷基的通式(I)化合物；
    R a为烷基的通式(I)化合物任选进一步进行水解反应，得到R a为氢原子的通式(I)化合物；
    其中：
    X为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为溴；
    W、Y、Z、R 1、R 2和R 3的定义如权利要求1中所述。
  11. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  12. 根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由血管紧张素Ⅱ 2型受体介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由血管紧张素Ⅱ 2型受体介导的疾病优选为神经病或神经性疼痛，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或糖尿病相关神经性疾病。
  13. 根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备血管紧张素Ⅱ 2型受体拮抗剂中的用途。
  14. 根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防神经病或神经性疼痛的药 物中的用途，其中所述的神经病或神经性疼痛优选为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经痛或糖尿病相关神经性疾病。
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