WO2020202923A1 - うつ病の評価方法及びうつ病の治療法の効果の評価方法、並びにうつ病若しくはうつ病の治療法の効果を評価するためのデータ取得方法 - Google Patents
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Definitions
- Depression is a type of mood disorder that includes decreased anxiety, depressive symptoms, loss of vitality, loss of interest, changes in appetite (mainly decreased but may increase), changes in sleep status, and persistence. It is a disorder characterized by feelings of sadness and anxiety and symptoms such as deterioration of physical and mental functions, and causes a feeling of helplessness and anxiety. Depression may be divided into extrinsic (physical), intrinsic, and psychogenic (personality-environmental). Somatic depression refers to depression caused by physical illnesses caused by the brain and hormone secretion mechanism, and intrinsic depression is so-called generally-called depression. Psychogenic depression is when the patient's personality and living environment are strongly associated with depression.
- an evaluation method that can be evaluated an evaluation method that can evaluate with high accuracy whether or not the treatment method for depression implemented in a patient already suffering from depression is effective, and suffering from depression.
- Highly accurate assessment of whether or not you have or are likely to develop depression, or whether or not the treatments for depression that have been implemented in patients already suffering from depression are effective. It can provide a way to get the data to do.
- the evaluation target is not particularly limited as long as it is a target for which it is required to evaluate whether or not it has depression or whether or not it has a possibility of developing depression, and it is appropriately selected according to the purpose. be able to.
- the type of the evaluation target is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, and may be a human or a non-human animal.
- the gender of the evaluation target is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose, and may be male or female.
- the age of the evaluation target is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose.
- the sample derived from the evaluation target may be subjected to a treatment such as dilution, if necessary.
- the threshold value in a diagnostic agent is appropriately set by a person skilled in the art according to the purpose based on many measured values of healthy subjects and patients obtained from clinical trials. From the matters described in the specification, those skilled in the art can easily determine the threshold value as follows, for example.
- the evaluation target is when the amount of cytokine or cortisol in the sample derived from the evaluation target is equal to or more than the value based on the disease value. , Suffering from depression or having the potential to develop depression.
- the depressed patient is preferably an individual of the same type as the evaluation target and having a similar age.
- IL-6 is a cytokine whose blood concentration is known to increase in the acute phase of depression, but its concentration also increases in the blood of patients with autoimmune diseases such as rheumatism.
- depressive symptoms have not been alleviated, but patients who have decreased IL-6 levels due to other medications such as rheumatic drugs, or who continue to have depressive symptoms, although not in the acute phase of depression.
- rheumatic drugs or who continue to have depressive symptoms, although not in the acute phase of depression.
- “high concentration of cytokine or cortisol” means that the concentration of cytokine or cortisol in the sample derived from the evaluation target is the threshold value (for example, the concentration of cytokine or cortisol in the sample derived from a healthy individual). It can be judged by whether or not it exceeds (value based on), and "the concentration of cytokine or cortisol is low” means whether or not the concentration of cytokine or cortisol in the sample derived from the evaluation target is below the threshold value. Can be judged by.
- evaluation method there is also a method using an evaluation formula capable of evaluating whether or not the patient has depression or whether or not the patient has the possibility of developing depression.
- the evaluation formula data on the amount of the cytokine (hereinafter, also referred to as “cytokine concentration value”) and data on the amount of cortisol, if necessary (hereinafter, “concentration of cortisol”).
- the number of the variables is not particularly limited as long as it is at least one, and can be appropriately selected depending on the intended purpose, but at least two are preferable in that the accuracy of evaluation can be further improved. That is, it is evaluated whether or not the patient suffers from depression or has the possibility of developing depression based on the data of the amount of two or more substances selected from the group consisting of the cytokine and the cortisol. Substituting data on the amount of two or more substances selected from the group consisting of the cytokine and the cortisol into a possible evaluation formula, the evaluation formula comprises the cytokine and the cortisol.
- the mode of the two or more substances selected from the group consisting of the cytokine and the cortisol is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
- at least one of the cytokine and the cortisol examples include a mode in which the cytokine is used in combination, and a mode in which at least two types of the cytokine are used.
- the evaluation formula is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose.
- a logistic regression formula for example, a division formula, a linear discriminant formula, a multiple regression formula, a formula created by a support vector machine, and a Mahalanobis distance.
- Examples include formulas created by the method, formulas created by canonical discriminant analysis, and formulas created by decision trees. As a result, it is possible to further improve the reliability of information that can be used as a reference for knowing the state of depression.
- the formula adopted as the evaluation formula means the format of the formula generally used in multivariate analysis, for example, a fractional formula, a multiple regression formula, a multiple logistic regression formula, a linear discriminant function, a Mahalanobis distance, and a positive formula.
- Examples include quasi-discriminant functions, support vector machines, decision trees, and expressions such as those represented by the sum of different forms of expressions.
- a coefficient and a constant term are added to each variable, and the coefficient and the constant term may be preferably a real number, more preferably.
- the formula (concentration of cytokine A) + (concentration of cytokine B) when evaluating using concentration data of two types of cytokines, the formula (concentration of cytokine A) + (concentration of cytokine B) can be mentioned, and the concentration data of two types of cytokines and the concentration data of two types of cytokines are used.
- the formula (concentration of cytokine A) + (concentration of cytokine B) + (concentration of cortisol) can be mentioned. According to this, it is possible to quantify the evaluation of whether or not a person has depression or whether or not he / she has a possibility of developing depression as a concrete numerical value.
- weighting may be performed for each type of cortisol or cytokine based on the results obtained by examining the correlation between various cytokines or cortisol and a depressed patient in advance. Furthermore, using (the value of the concentration data of each cytokine and / or cortisol to be evaluated) / (the average value of the concentration data of each cytokine and / or cortisol of a healthy person) (or a certain weighting to the value). The evaluation may be performed based on the added value. In addition, the values of cytokine concentration and / or cortisol concentration may be adjusted according to age, gender, race, presence or absence of genetic background of depression, and the like.
- the degree of these corrections and the presence or absence of these corrections may be changed depending on the type of cortisol or cytokine.
- the evaluation value obtained as described above is compared with the value of a general person (for example, the average value of Japanese people), and depending on the magnification, whether or not the person suffers from depression or develops depression. You may evaluate whether or not you have the potential.
- Examples of the cytokine and cortisol in the method using the evaluation formula include those similar to those described in the items of-cytokine-, -cortisol-, and-combination of cytokine and cortisol-. The same applies to the preferred embodiments.
- AUC Absolute Under the Curve
- ROC curve Receiveiver Operating Characteristic Curve
- a combination of a cytokine that maximizes AUC and cortisol, if necessary, can be obtained by a variable reduction method.
- the other steps in the method for evaluating depression are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include a measurement step and a sample preparation step. ..
- the measurement step in the method for evaluating depression is a step for measuring the amount of cytokine in the sample derived from the evaluation target.
- the measuring step further preferably includes measuring the amount of cortisol in the sample derived from the evaluation target.
- the method for measuring the amount of the protein of the cytokine is not particularly limited, and a known method can be appropriately selected. For example, it is measured by an immunological method using an antibody that specifically recognizes the cytokine. How to do it.
- the ELISA method include a direct method in which a target cytokine is immobilized on a microplate and an antibody that recognizes the labeled cytokine is allowed to act, an indirect method that uses a labeled secondary antibody that recognizes an anti-cytokine antibody, and an anti-cytokine method.
- the method for measuring the amount of the mRNA is not particularly limited, and a known method can be appropriately selected, and examples thereof include a PCR method, a real-time PCR method, a DNA array method, and a Northern blotting method.
- the method for evaluating the effect of a treatment method for depression in the evaluation target of the present invention includes at least an evaluation step and is required. Further, it includes other steps such as a measurement step.
- the evaluation step in the method for evaluating the effect of the treatment method for depression was performed on the evaluation target using the amount of cytokine (hereinafter, also referred to as “concentration”) in the sample derived from the evaluation target as an index. It is a process of evaluating the effect of a treatment method for depression (whether or not it was effective).
- the evaluation step further preferably includes using the amount of cortisol in the sample derived from the evaluation target as an index.
- the evaluation of the effect of the treatment method for depression also includes the degree of the effect of the treatment method.
- the treatment method for depression is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include behavior therapy, drug therapy and cognitive therapy.
- the method for preparing the sample and the time for collecting the sample are not particularly limited, and examples thereof include the same as those described in the above-mentioned (Method for evaluating depression) -Sample derived from the evaluation target-, which is a preferable embodiment. Is the same.
- the sample may be subjected to a treatment such as dilution, if necessary.
- cytokine is not particularly limited, and examples thereof include those described in the above-mentioned (method for evaluating depression) -cytokine-, and preferred embodiments are also the same.
- cortisol is the same as that described in the item-cortisol-of the above (method for evaluating depression).
- the evaluation method there is a method including a process of comparing the amount of cytokine in the sample derived from the evaluation target with the comparative value.
- the amount of cortisol in the sample derived from the evaluation target may be further compared with the comparative value.
- evaluation method there is also a method using an evaluation formula capable of evaluating the effect of a treatment method for depression.
- the method using the evaluation formula determines whether or not the patient is suffering from depression or the possibility of developing depression in the item of-evaluation--evaluation formula-of the above-mentioned (evaluation method for depression). It is the same except that the point of evaluating whether or not it has is to evaluate the effect of the treatment method for depression, and the preferred embodiment is also the same.
- the method for evaluating the effect of the treatment method for depression of the present invention can also be performed in combination with evaluation by other means such as interviews.
- evaluation data acquisition method A method for obtaining data for evaluating whether or not the evaluation target of the present invention suffers from depression or has the possibility of developing depression, or whether or not the evaluation target has the effect of a treatment method for depression in the evaluation target. (Hereinafter, it may be referred to as “evaluation data acquisition method”) includes at least a measurement step, and further includes other steps as necessary.
- Sample preparation process The sample preparation step in the evaluation data acquisition method is a step of preparing a sample derived from the evaluation target, and is described in the item of other steps of the depression evaluation method of the present invention described above ⁇ Sample preparation step >>. > Can be performed in the same manner.
- the kit for evaluating, diagnosing, or assisting the effect of the depression or the treatment method for depression includes at least a cytokine detecting means, and if necessary, further includes other configurations such as a cortisol detecting means.
- Example 1 Two groups, 20 depressed patients (patient group) and 35 healthy subjects (healthy subject group), were used as the subjects.
- the patient group was collected before the healthy group, and the healthy subjects whose number, sex ratio, and mean age were the same were collected later.
- the patient group was an adult who met the diagnostic criteria for major depressive disorder (7-20 points on the Hamilton Depression Rating Scale), and the patients undergoing exercise therapy were targeted.
- the healthy subject group was targeted at those who did not correspond to all the items (1) to (5) below.
- the concentrations of 27 types of cytokines and cortisol were measured using the above-mentioned two types of analyzers and analysis kits.
- the obtained analysis results were subjected to a Mann-Whitney test using statistical analysis software (IBM SPSS Statistics, IBM Japan Ltd.).
- the LOD value Limit of Detection; the concentration obtained by adding the concentration fluctuation observed between the blanks to the concentration of the blank, which is the lower limit of measurement obtained from the blank. It means a value, and the calculation formula substitutes the LOD / 2 value as the measured value only when the blank value + 2 ⁇ the SD value of the blank can be calculated.
- the application condition it was applied only when the LOD / 2 value was lower than the measurement lower limit value of the sample concentration and LLOQ (low concentration range of the standard solution).
- -Analysis result 1- The concentration of cytokines in saliva collected in the patient group was detected in cytokines other than IL-6 at a concentration higher than the concentration of cytokines in saliva collected in the healthy subject group.
- FIG. 1 A graph showing the average concentration of the analyzed 18 types of cytokines contained in saliva is shown in FIG. 1 (solid line: patient group, broken line: healthy subject group).
- cytokines and cortisol that were significantly different between the patient group and the healthy subject group were further modeled by logistic regression analysis using the stepwise method, and the judgment ability was verified by ROC analysis. went.
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Abstract
評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する評価工程を含む、評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法である。
Description
本発明は、評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法、及び評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法に関する。
うつ病は、気分障害の一種であり、注意力の低下や、抑うつ症状、活力の喪失、興味の喪失、食欲の変化（主に低下だが増加する場合もある）、睡眠状態の変化、持続する悲しみ・不安などの感覚や、身体機能及び精神機能の減退などの症状を特徴とし、無力感、不安感等をもたらす障害である。
うつ病は、外因性（身体因性）、内因性、心因性（性格環境因性）に分けられる場合がある。身体因性うつ病とは、脳やホルモン分泌機構による身体の病気により引き起こされるうつ病をいい、内因性うつ病はいわゆる一般的にいわれるうつ病である。心因性うつ病は、患者の性格や生活環境がうつ状態に強く関係している場合である。
なお、ＤＳＭ－５（アメリカ精神医学会の診断基準）によるうつ病（大うつ病性障害）とは、物質の生理学的作用や他の医学的疾患が原因であるもの（いわゆる外因性うつ病）を除外した上で症状により分類したものである。
本発明においては、これらすべてを「うつ病」と総称する。
うつ病は、外因性（身体因性）、内因性、心因性（性格環境因性）に分けられる場合がある。身体因性うつ病とは、脳やホルモン分泌機構による身体の病気により引き起こされるうつ病をいい、内因性うつ病はいわゆる一般的にいわれるうつ病である。心因性うつ病は、患者の性格や生活環境がうつ状態に強く関係している場合である。
なお、ＤＳＭ－５（アメリカ精神医学会の診断基準）によるうつ病（大うつ病性障害）とは、物質の生理学的作用や他の医学的疾患が原因であるもの（いわゆる外因性うつ病）を除外した上で症状により分類したものである。
本発明においては、これらすべてを「うつ病」と総称する。
厚生労働省が出している医療機関に受診する患者の疾病別内訳によると、統合失調症や認知症などと比べうつ病で受診する患者が一番多い。また年々受診する患者が増えている（ＷＨＯ統計によると、３００万人以上のうつ患者が日本にいると推定されている）ことからも、社会的な問題として捉えられている。
うつ病はいまだにメカニズムがはっきりしていないため、根治法はなく、行動療法と薬物療法の組合せにより治療を進めることが多い。
薬物療法に使用される薬物としては、セロトニンやノルアドレナリンに作用する、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）やＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）、ＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤）、三環系や四環系抗うつ薬などが挙げられる。
ただし、上記のような抗うつ薬だけを使った治療で症状が改善する人は約５０％、寛解（症状がなくなること）する人は全体の約３０％というデータがあり、主治医の指示どおりに治療を続けていてもなかなか良くならないと感じている人は少なくない。そのため、抗うつ薬に非定型抗精神病薬を組み合わせて使う「増強療法」が期待されている。
ただし、上記のような抗うつ薬だけを使った治療で症状が改善する人は約５０％、寛解（症状がなくなること）する人は全体の約３０％というデータがあり、主治医の指示どおりに治療を続けていてもなかなか良くならないと感じている人は少なくない。そのため、抗うつ薬に非定型抗精神病薬を組み合わせて使う「増強療法」が期待されている。
薬物療法の問題として挙げられるのが、抗うつ薬には副作用があり、かつ患者によって効果の強弱がある点である。副作用としては、例えばＳＳＲＩ系薬剤において、不注意などの精神神経系、下痢、嘔吐などの消化器系、血圧低下・徐脈などの循環器系の副作用が挙げられる。自殺念虜、自殺企図のリスクが増加するという報告もあり、投薬には注意が必要である。
薬物治療の効果を判断するには反応と寛解を診断する必要があるが、臨床現場ではハミルトンうつ病評価尺度やＭＡＤＲＳ（包括的精神病理学評価尺度の下位尺度）といった評価者面接による評価尺度が用いられており、客観的な評価系が構築されていないのが現実である。
うつ病の診断は、一般的に多くの精神障害と同様に問診などで行われる。診断を補助するための評価尺度として上述のハミルトンうつ病評価尺度やＭＡＤＲＳなどがある。しかしながら、未だ生物学的指標はないため、誤診も多く、客観的な指標が必要とされている。
これまでに、問診以外の方法として、例えば、心拍数パターンを用いて診断する方法（例えば、特許文献１参照）、特定の遺伝子の発現レベルを指標として判定する方法（例えば、特許文献２参照）、脳のインビボイメージングによって判定する方法（例えば、特許文献３～４参照）など、様々な方法が提案されている。
しかしながら、未だ臨床実施には至っていない。
しかしながら、未だ臨床実施には至っていない。
また、うつ病のバイオマーカーについての研究も行われており、例えば、フィブリノーゲン（例えば、特許文献５参照）、腸内細菌（例えば、特許文献６参照）、γ－アミノ酪酸（例えば、特許文献７参照）、ヘルペスウイルスの潜伏感染に関与する因子（例えば、特許文献８参照）など、数多くのバイオマーカー候補が提案されている。
しかしながら、バイオマーカーについても未だ臨床実施に至っていない。
しかしながら、バイオマーカーについても未だ臨床実施に至っていない。
したがって、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否か、また、すでにうつ病を罹患している患者において、前記行動療法や薬物療法等のうつ病の治療法が効果を奏しているか否かを、高い精度で評価することができる新たな技術の速やかな提供が強く求められているのが現状である。
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを高い精度で評価することができる評価方法、すでにうつ病に罹患している患者において実施されたうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価することができる評価方法、及びうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又はすでにうつ病に罹患している患者において実施されたうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価するためのデータを取得する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記目的を達成するべく鋭意検討を行った結果、うつ病の患者由来の試料中の特定のサイトカインの量が、健常者由来の試料中の対応するサイトカインの量と比べて有意に異なることを知見した。
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法である。
＜２＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法である。
＜３＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法である。
＜１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法である。
＜２＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法である。
＜３＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法である。
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを高い精度で評価することができる評価方法、すでにうつ病に罹患している患者において実施されたうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価することができる評価方法、及びうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又はすでにうつ病に罹患している患者において実施されたうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価するためのデータを取得する方法を提供することができる。
（うつ病の評価方法）
本発明の評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法（以下、「うつ病の評価方法」と称することがある。）は、評価工程を少なくとも含み、必要に応じて更に、測定工程等のその他の工程を含む。
本発明の評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法（以下、「うつ病の評価方法」と称することがある。）は、評価工程を少なくとも含み、必要に応じて更に、測定工程等のその他の工程を含む。
うつ病は、気分障害の一種であり、注意力の低下や、抑うつ症状、活力の喪失、興味の喪失、食欲の変化（主に低下だが増加する場合もある）、睡眠状態の変化、持続する悲しみ・不安などの感覚や、身体機能及び精神機能の減退などの症状を特徴とし、無力感、不安感等をもたらす障害である。
＜評価工程＞
前記うつ病の評価方法における評価工程は、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量（以下、「濃度」と称することもある。）を指標として、前記評価対象が、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する工程である。
前記評価工程は、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標とすることを含むことが好ましい。
本発明において、前記うつ病に罹患しているか否かには、うつ病の症状の程度も含まれる。
前記うつ病の評価方法における評価工程は、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量（以下、「濃度」と称することもある。）を指標として、前記評価対象が、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する工程である。
前記評価工程は、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標とすることを含むことが好ましい。
本発明において、前記うつ病に罹患しているか否かには、うつ病の症状の程度も含まれる。
前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン及びコルチゾールの量は、後述する測定工程で測定されたものであってもよいし、別途測定されたものであってもよい。
前記サイトカイン及びコルチゾールの量のデータの単位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、モル濃度、重量濃度、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものなどが挙げられる。
前記サイトカイン及びコルチゾールの量のデータの単位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、モル濃度、重量濃度、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものなどが挙げられる。
－評価対象－
前記評価対象としては、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かの評価が求められる対象であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価対象の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ヒトであってもよいし、ヒト以外の動物であってもよい。
前記評価対象の性別としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、男であってもよいし、女であってもよい。
前記評価対象の年齢としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価対象としては、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かの評価が求められる対象であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価対象の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ヒトであってもよいし、ヒト以外の動物であってもよい。
前記評価対象の性別としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、男であってもよいし、女であってもよい。
前記評価対象の年齢としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
－評価対象由来の試料－
前記評価対象由来の試料としては、特に制限はなく、評価対象から採取された細胞、組織、又はその一部等を含む試料を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、血液、血清、脳脊髄液、唾液、咽頭ぬぐい液、汗、尿、涙、リンパ液、精液、腹水、母乳などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、血液、唾液、汗、尿が好ましく、唾液、汗、尿がより好ましく、唾液が特に好ましい。
うつ病患者は長期間の療養を必要とする場合が多く、また抗うつ剤の副作用点の観点から適宜診断を行えるようにするため、血液などの侵襲的に得ることができる生物学的サンプルよりも、唾液、汗、尿のような非侵襲的に得ることができる生物学的サンプルが好ましい。
前記評価対象由来の試料としては、特に制限はなく、評価対象から採取された細胞、組織、又はその一部等を含む試料を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、血液、血清、脳脊髄液、唾液、咽頭ぬぐい液、汗、尿、涙、リンパ液、精液、腹水、母乳などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、血液、唾液、汗、尿が好ましく、唾液、汗、尿がより好ましく、唾液が特に好ましい。
うつ病患者は長期間の療養を必要とする場合が多く、また抗うつ剤の副作用点の観点から適宜診断を行えるようにするため、血液などの侵襲的に得ることができる生物学的サンプルよりも、唾液、汗、尿のような非侵襲的に得ることができる生物学的サンプルが好ましい。
前記試料の調製方法（以下、「採取方法」と称することもある。）としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
例えば、前記試料が血液の場合は、例えば、通常のシリンジを用いて採血する方法などが挙げられる。
また、前記試料が、唾液の場合は、例えば、唾液を直接採取する方法、サリベットや市販の採取用器具を用いる方法などが挙げられる。
例えば、前記試料が血液の場合は、例えば、通常のシリンジを用いて採血する方法などが挙げられる。
また、前記試料が、唾液の場合は、例えば、唾液を直接採取する方法、サリベットや市販の採取用器具を用いる方法などが挙げられる。
前記評価対象由来の試料の採取時期（以下、「採取時間帯」と称することもある。）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、評価工程において比較する対象から試料を採取した時期と同程度の時期とすることが好ましい。特に、前記試料が唾液の場合には、唾液中に含まれるサイトカインの量の日内変動が大きいことがあるため、一日のうち一定の時間帯に行うことが好ましい。
前記評価対象由来の試料は、必要に応じて、希釈などの処理が施されてもよい。
－サイトカイン－
前記サイトカインは、細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たす、比較的小型のタンパク質（およそ５～２０ｋＤａ）の総称である。
前記評価工程に用いるサイトカインとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、インターロイキン；リンフォカイン；ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ）等のケモカイン；インターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）等の造血因子；上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）等の細胞増殖因子；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）、リンフォトキシン（ＴＮＦ－β）等の細胞障害因子；レプチン、ＴＮＦ－α等のアディポカイン；神経成長因子（ＮＧＦ）等の神経栄養因子などが挙げられる。
前記サイトカインは、細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たす、比較的小型のタンパク質（およそ５～２０ｋＤａ）の総称である。
前記評価工程に用いるサイトカインとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、インターロイキン；リンフォカイン；ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ）等のケモカイン；インターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）等の造血因子；上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）等の細胞増殖因子；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）、リンフォトキシン（ＴＮＦ－β）等の細胞障害因子；レプチン、ＴＮＦ－α等のアディポカイン；神経成長因子（ＮＧＦ）等の神経栄養因子などが挙げられる。
前記サイトカインの中でも、より評価の精度を高めることができる点で、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）、ＦＧＦ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ－ＢＢ）、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ－１β）、ＲＡＮＴＥＳ、インターロイキン－１受容体アンタゴニストタンパク質（ＩＬ－１ｒａ）、インターロイキン－５（ＩＬ－５）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン－１２ ｐ７０（ＩＬ－１２ ｐ７０）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ－１α）、ＴＮＦ－α、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、インターフェロン誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、及びエオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）からなる群から選択される１種以上が好ましく、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、Ｇ－ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＰ－１０、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上がより好ましく、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上が更に好ましく、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＰ－１０、及びＩＬ－１βからなる群から選択される１種以上が更により好ましく、ＩＬ－７、及びＩＬ－９からなる群から選択される１種以上が特に好ましい。
前記サイトカインは、１種単独で使用してもよいが、より評価の精度を高めることができる点で、２種以上使用することが好ましい。
前記サイトカインを２種以上使用する場合の組合せとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より評価の精度を高めることができる点で、ＩＬ－６を除くサイトカインから選択される２種以上の組合せが好ましく、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＰ－１０、及びＩＬ－１βからなる群から選択される２種以上の組合せがより好ましく、ＩＬ－７及びＩＬ－９のいずれかと、ＩＬ－７及びＩＬ－９以外のサイトカインから選択される２種以上との組合せが更に好ましく、ＩＬ－７とＩＬ－９との組合せが特に好ましい。
前記サイトカインを２種以上使用する場合の組合せとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より評価の精度を高めることができる点で、ＩＬ－６を除くサイトカインから選択される２種以上の組合せが好ましく、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＰ－１０、及びＩＬ－１βからなる群から選択される２種以上の組合せがより好ましく、ＩＬ－７及びＩＬ－９のいずれかと、ＩＬ－７及びＩＬ－９以外のサイトカインから選択される２種以上との組合せが更に好ましく、ＩＬ－７とＩＬ－９との組合せが特に好ましい。
－コルチゾール－
前記コルチゾールは、副腎皮質ホルモンである糖質コルチコイドの一種であり、炭水化物、脂肪、及びタンパク代謝を制御する生体にとって必須のホルモンである。前記コルチゾールは、視床下部（間脳）から放出される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）の作用により下垂体で産生される副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）産生細胞から合成されるホルモンであり、糖新生促進などを通した血糖値上昇作用、抗ストレス作用、抗炎症作用、認知や情動に対する作用、体内カルシウム代謝作用、リン脂質合成促進作用などが知られている。なお、コルチゾールの分泌が過剰になるとクッシング症候群という筋力低下・耐糖能異常が認められる疾病等を引き起こし、逆に分泌量が低下すると全身の筋力低下、最悪の場合心停止にまで至るなど、体内での分泌量が厳格に制御されている。
前記コルチゾールは、副腎皮質ホルモンである糖質コルチコイドの一種であり、炭水化物、脂肪、及びタンパク代謝を制御する生体にとって必須のホルモンである。前記コルチゾールは、視床下部（間脳）から放出される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）の作用により下垂体で産生される副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）産生細胞から合成されるホルモンであり、糖新生促進などを通した血糖値上昇作用、抗ストレス作用、抗炎症作用、認知や情動に対する作用、体内カルシウム代謝作用、リン脂質合成促進作用などが知られている。なお、コルチゾールの分泌が過剰になるとクッシング症候群という筋力低下・耐糖能異常が認められる疾病等を引き起こし、逆に分泌量が低下すると全身の筋力低下、最悪の場合心停止にまで至るなど、体内での分泌量が厳格に制御されている。
－サイトカインとコルチゾールとの併用－
前記評価工程では、前記サイトカインを単独で使用してもよいが、より評価の精度を高めることができる点で、前記コルチゾールと併用することが好ましい。
前記サイトカインと前記コルチゾールとを併用する際のサイトカインとしては、上記した－サイトカイン－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
前記評価工程では、前記サイトカインを単独で使用してもよいが、より評価の精度を高めることができる点で、前記コルチゾールと併用することが好ましい。
前記サイトカインと前記コルチゾールとを併用する際のサイトカインとしては、上記した－サイトカイン－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
－評価－
前記評価の方法としては、評価対象が、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価の方法としては、評価対象が、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記評価の方法の一例としては、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、基準値とを比較する処理を含む方法が挙げられる。前記処理では、更に前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量と、基準値とを比較してもよい。
前記基準値（以下、「閾値」と称することがある。）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（Ｉ）健常個体由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量（以下、「正常値」と称することがある。）に基づく値、（ＩＩ）うつ病患者由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量（以下、「疾患値」と称することがある。）に基づく値などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記うつ病患者は、典型的なうつ病患者であってもよいし、軽度、中度、又は重度のうつ病患者であってもよい。
一般に診断薬における閾値（いわゆる「カットオフ値」）は、臨床試験から得られた健常者や患者の多くの測定値を基に、その目的に合わせて当業者が適宜設定するものであり、本明細書に記載の事項から、例えば、以下のようにして当業者は容易に閾値を決定することができる。
前記うつ病患者は、典型的なうつ病患者であってもよいし、軽度、中度、又は重度のうつ病患者であってもよい。
一般に診断薬における閾値（いわゆる「カットオフ値」）は、臨床試験から得られた健常者や患者の多くの測定値を基に、その目的に合わせて当業者が適宜設定するものであり、本明細書に記載の事項から、例えば、以下のようにして当業者は容易に閾値を決定することができる。
前記（Ｉ）正常値に基づく値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクリーニング検査のように、疾患群を見逃さないことを最優先とする場合には、特異度よりも感度を優先し、前記正常値を参考に、閾値を前記正常値又は前記正常値に近い値に設定するなどが挙げられる。
前記（ＩＩ）疾患値に基づく値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、うつ病の症状の程度を評価する場合には、軽度、中度、又は重度のうつ病患者の前記疾患値を参考に、閾値を前記疾患値又は前記疾患値に近い値に設定するなどが挙げられる。
前記処理では、前記基準値が（Ｉ）正常値に基づく値の場合には、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量が、前記正常値に基づく値より多い場合に、評価対象が、うつ病に罹患している又はうつ病を発症する可能性を有すると評価することができる。
前記健常個体は、前記評価対象と同一種類の個体であって、年齢が近しい個体が好ましい。
前記健常個体は、前記評価対象と同一種類の個体であって、年齢が近しい個体が好ましい。
また、前記基準値が（ＩＩ）疾患値に基づく値の場合には、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量が、前記疾患値に基づく値と同量以上の場合に、評価対象が、うつ病に罹患している又はうつ病を発症する可能性を有すると評価することができる。
前記うつ病患者は、前記評価対象と同一種類の個体であって、年齢が近しい患者が好ましい。
前記うつ病患者は、前記評価対象と同一種類の個体であって、年齢が近しい患者が好ましい。
前記評価工程においては、試料中のＩＬ－６の濃度に関わらず、ＩＬ－６以外のサイトカインの少なくとも１種を用いて高い精度での評価が可能である。ＩＬ－６は、血中の濃度がうつ病の急性期に上昇することが知られているサイトカインであるが、リウマチなど自己免疫性疾患の患者の血中においても濃度が向上する。そのため、うつ症状は緩和されていないが、リウマチ薬などの他の投薬のためにＩＬ－６濃度が低下しているような状態の患者や、うつ病の急性期ではないが引き続きうつ症状を有する、またはうつ症状を呈する可能性が高い患者においても、本発明を用いることでうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能である。
前記評価工程において、例えば、「サイトカイン又はコルチゾールの濃度が高い」ということは、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの濃度が、前記閾値（例えば、健常個体由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの濃度に基づく値）を上回るか否かによって判断することができ、「サイトカイン又はコルチゾールの濃度が低い」ということは、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの濃度が、前記閾値を下回るか否かによって判断することができる。
前記基準値は、前記うつ病の評価方法を実施する際に併せて測定した試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量に基づいて設定したものを用いてもよいし、既に測定された試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量に基づいて設定したものを用いてもよい。
－－評価式－－
また、前記評価の方法としては、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式を用いる方法も挙げられる。
また、前記評価の方法としては、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式を用いる方法も挙げられる。
例えば、前記サイトカインの量のデータ、及び必要に応じて前記コルチゾールの量のデータに基づいて、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記サイトカインの量のデータ、及び必要に応じて前記コルチゾールの量のデータを代入して、前記評価対象が、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法が挙げられる。
ここで、前記評価式には、前記サイトカインの量のデータ（以下、「サイトカインの濃度値」と称することもある。）、及び必要に応じて前記コルチゾールの量のデータ（以下、「コルチゾールの濃度値」と称することもある。）が代入される変数が含まれている。
前記変数の数としては、少なくとも１つであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より評価の精度を高めることができる点で、少なくとも２つが好ましい。即ち、前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に、前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれていることが好ましい。
前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記サイトカインの少なくとも１種と前記コルチゾールとを併用する態様、前記サイトカインを少なくとも２種使用する態様が挙げられる。
ここで、前記評価式には、前記サイトカインの量のデータ（以下、「サイトカインの濃度値」と称することもある。）、及び必要に応じて前記コルチゾールの量のデータ（以下、「コルチゾールの濃度値」と称することもある。）が代入される変数が含まれている。
前記変数の数としては、少なくとも１つであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より評価の精度を高めることができる点で、少なくとも２つが好ましい。即ち、前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に、前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれていることが好ましい。
前記サイトカイン及び前記コルチゾールからなる群から選択される２種以上の物質の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記サイトカインの少なくとも１種と前記コルチゾールとを併用する態様、前記サイトカインを少なくとも２種使用する態様が挙げられる。
前記評価式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成された式などが挙げられる。これにより、うつ病の状態を知る上で参考となり得る情報の更なる信頼性向上を実現することができる。
また、評価式として採用する式とは、一般に多変量解析で用いられる式の形式を意味するものであり、例えば、分数式、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、線形判別関数、マハラノビス距離、正準判別関数、サポートベクターマシン、決定木、異なる形式の式の和で示されるような式などが挙げられる。ここで、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、正準判別関数においては各変数に係数及び定数項が付加されるが、この係数及び定数項は、好ましくは実数であれば構わず、より好ましくは、データから前記の各種分類を行うために得られた係数及び定数項の９９％信頼区間の範囲に属する値であれば構わず、さらに好ましくは、データから前記の各種分類を行うために得られた係数及び定数項の９５％信頼区間の範囲に属する値であれば構わない。また、各係数の値及びその信頼区間は、それを実数倍したものでもよく、定数項の値及びその信頼区間は、それに任意の実定数を加減乗除したものでもよい。ロジスティック回帰、線形判別、重回帰分析などの表示式を評価式として用いる場合、表示式の線形変換（定数の加算、定数倍）及び単調増加（減少）の変換（例えばｌｏｇｉｔ変換など）は評価性能を変えるものではなく変換前と同等であるので、この表示式には、これらの変換が行われた後のものも含まれる。
例えば、リスク算出式としては、２種のサイトカインの濃度データを用いて評価する場合は（サイトカインＡの濃度）＋（サイトカインＢの濃度）という式が挙げられ、２種のサイトカインの濃度データと、コルチゾールの濃度データとを用いて評価する場合は（サイトカインＡの濃度）＋（サイトカインＢの濃度）＋（コルチゾールの濃度）という式などが挙げられる。これによれば、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かの評価を具体的な数値として定量化することができる。また、前もって、様々なサイトカインやコルチゾールとうつ病患者との相関を調べて得られた結果に基づき、コルチゾールやサイトカインの種類ごとに重みづけを行ってもよい。さらには、（評価対象の各サイトカイン及び／又はコルチゾールの濃度データの値）／（健常者の各サイトカイン及び／又はコルチゾールの濃度データの平均値）を用いて（あるいは、その値に一定の重みづけをして）加算した値によって評価を行ってもよい。また、年齢、性別、人種、うつ病の遺伝的背景の有無などによって、サイトカイン濃度及び／又はコルチゾール濃度の値を補正してもよい。これらの補正の程度や補正の有無は、コルチゾールやサイトカインの種類によって変更してもよい。以上のようにして得られた評価の値を一般的な人の値（例えば日本人の平均値）と比較をして、その倍率によってうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価してもよい。
前記評価式を用いる方法における前記サイトカイン及びコルチゾールとしては、上記した－サイトカイン－の項目、－コルチゾール－の項目、及び－サイトカインとコルチゾールとの併用－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
また、前記サイトカイン、及び必要に応じてコルチゾールを抽出するにあたり、例えば、ＲＯＣ曲線（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｃｕｒｖｅ；受信者動作特性曲線）のＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）などを用いることができる。なお、本発明においては、例えば、変数減少法によってＡＵＣが最大となるサイトカイン、及び必要に応じてコルチゾールの組合せを求めることができる。
また、前記サイトカイン、及び必要に応じてコルチゾールを抽出するにあたり、例えば、ＲＯＣ曲線（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｃｕｒｖｅ；受信者動作特性曲線）のＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）などを用いることができる。なお、本発明においては、例えば、変数減少法によってＡＵＣが最大となるサイトカイン、及び必要に応じてコルチゾールの組合せを求めることができる。
＜その他の工程＞
前記うつ病の評価方法におけるその他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、測定工程、試料調製工程などが挙げられる。
前記うつ病の評価方法におけるその他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、測定工程、試料調製工程などが挙げられる。
＜＜測定工程＞＞
前記うつ病の評価方法における測定工程は、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する工程である。
前記測定工程は、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含むことが好ましい。
前記うつ病の評価方法における測定工程は、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する工程である。
前記測定工程は、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含むことが好ましい。
前記測定工程における試料、サイトカイン、及びコルチゾールは、上記した＜評価工程＞の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
前記測定工程は、前記サイトカイン、及びコルチゾール以外の物質の量の測定と組み合わせて行ってもよい。
前記測定工程は、前記サイトカイン、及びコルチゾール以外の物質の量の測定と組み合わせて行ってもよい。
－測定－
前記試料における前記サイトカインの量を測定する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンパク質の量を測定する方法、ｍＲＮＡの量を測定する方法などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
なお、前記サイトカインのアミノ酸配列や塩基配列は、ＧｅｎＢａｎｋ（ＮＣＢＩ）などの公共データベースを通じて容易に入手することができる。
前記試料における前記サイトカインの量を測定する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンパク質の量を測定する方法、ｍＲＮＡの量を測定する方法などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
なお、前記サイトカインのアミノ酸配列や塩基配列は、ＧｅｎＢａｎｋ（ＮＣＢＩ）などの公共データベースを通じて容易に入手することができる。
前記サイトカインのタンパク質の量を測定する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記サイトカインを特異的に認識する抗体を用いて、免疫学的手法により測定する方法などが挙げられる。
前記免疫学的手法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、抗体アレイ、フローサイトメトリー解析、放射性同位元素免疫測定法（ＲＩＡ法）、ＥＬＩＳＡ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ． ７０： ４１９－４３９ （１９８０））、ドットブロット法、免疫核酸アッセイ法、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などが挙げられる。
前記ＥＬＩＳＡ法の具体例としては、マイクロプレートに標的サイトカインを固相化し、標識した当該サイトカインを認識する抗体を作用させる直接法、抗サイトカイン抗体を認識する標識二次抗体を用いる間接法、抗サイトカイン抗体を固相化し、さらに標識した抗サイトカイン抗体を用いるサンドイッチ法、抗サイトカイン抗体を固相化し、目的タンパク質および濃度があらかじめ分かっている酵素標識抗原を、同一マイクロプレート内で同時に反応させる競合法などが挙げられる。
前記ｍＲＮＡの量を測定する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、ＤＮＡアレイ法、ノーザンブロット法などが挙げられる。
前記試料における前記サイトカインの量は、市販されているサイトカイン量の測定キットを使用して測定することもできる。
前記試料における前記コルチゾールの量を測定する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記コルチゾールを特異的に認識する抗体を用いて、免疫学的手法により測定する方法などが挙げられる。
前記試料における前記コルチゾールの量は、市販されているコルチゾール量の測定キットを使用して測定することもできる。
前記試料における前記コルチゾールの量は、市販されているコルチゾール量の測定キットを使用して測定することもできる。
＜＜試料調製工程＞＞
前記うつ病の評価方法における試料調製工程は、前記評価対象由来の試料を調製する工程であり、前記試料の種類に応じて、公知の方法を適宜選択することができる。
前記うつ病の評価方法における試料調製工程は、前記評価対象由来の試料を調製する工程であり、前記試料の種類に応じて、公知の方法を適宜選択することができる。
本発明のうつ病の評価方法は、問診等の他の手段による評価と組み合わせて行うこともできる。
本発明のうつ病の評価方法によれば、評価対象由来の試料における前記サイトカインの量と、必要に応じてコルチゾールの量とを指標とすることで、前記評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを高い精度で評価することができる。
したがって、本発明は、前記評価工程を少なくとも含み、必要に応じて更に前記その他の工程を含む、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくは発症する可能性を有するか否かを診断する方法、又は評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくは発症する可能性を有するか否かの診断を補助する方法にも関する。
また、本発明は、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくは発症する可能性を有するか否かを評価、診断、又は診断補助するためのバイオマーカーであって、サイトカインと、必要に応じてコルチゾールとからなるバイオマーカーにも関する。
また、本発明は、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくは発症する可能性を有するか否かを評価、診断、又は診断補助するためのバイオマーカーであって、サイトカインと、必要に応じてコルチゾールとからなるバイオマーカーにも関する。
（うつ病の治療法の効果の評価方法）
本発明の評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法（以下、「うつ病の治療法の効果の評価方法」と称することがある。）は、評価工程を少なくとも含み、必要に応じて更に、測定工程等のその他の工程を含む。
本発明の評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法（以下、「うつ病の治療法の効果の評価方法」と称することがある。）は、評価工程を少なくとも含み、必要に応じて更に、測定工程等のその他の工程を含む。
＜評価工程＞
前記うつ病の治療法の効果の評価方法における評価工程は、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量（以下、「濃度」と称することもある。）を指標として、前記評価対象に対して行ったうつ病の治療法の効果を評価する（効果があったか否か）工程である。
前記評価工程は、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標とすることを含むことが好ましい。
本発明において、前記うつ病の治療法の効果の評価には、前記治療法の効果の程度も含まれる。
前記うつ病の治療法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、行動療法、薬剤療法、認知療法などが挙げられる。
前記うつ病の治療法の効果の評価方法における評価工程は、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量（以下、「濃度」と称することもある。）を指標として、前記評価対象に対して行ったうつ病の治療法の効果を評価する（効果があったか否か）工程である。
前記評価工程は、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標とすることを含むことが好ましい。
本発明において、前記うつ病の治療法の効果の評価には、前記治療法の効果の程度も含まれる。
前記うつ病の治療法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、行動療法、薬剤療法、認知療法などが挙げられる。
前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン及びコルチゾールの量は、後述する測定工程で測定されたものであってもよいし、別途測定されたものであってもよい。
前記サイトカイン及びコルチゾールの量のデータの単位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、モル濃度、重量濃度、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものなどが挙げられる。
前記サイトカイン及びコルチゾールの量のデータの単位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、モル濃度、重量濃度、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものなどが挙げられる。
－評価対象－
前記評価対象としては、うつ病の治療法を実施した対象であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価対象の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ヒトであってもよいし、ヒト以外の動物であってもよい。
前記評価対象の性別としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、男であってもよいし、女であってもよい。
前記評価対象の年齢としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価対象としては、うつ病の治療法を実施した対象であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価対象の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ヒトであってもよいし、ヒト以外の動物であってもよい。
前記評価対象の性別としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、男であってもよいし、女であってもよい。
前記評価対象の年齢としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
－評価対象由来の試料－
前記評価対象由来の試料としては、特に制限はなく、上記した（うつ病の評価方法）の－評価対象由来の試料－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
なお、うつ病の治療法の効果の評価方法においては、前記うつ病の治療法の実施前後に前記評価対象から試料を取得することが好ましい。
前記評価対象由来の試料としては、特に制限はなく、上記した（うつ病の評価方法）の－評価対象由来の試料－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
なお、うつ病の治療法の効果の評価方法においては、前記うつ病の治療法の実施前後に前記評価対象から試料を取得することが好ましい。
前記試料の調製方法、採取時間帯としては、特に制限はなく、上記した（うつ病の評価方法）の－評価対象由来の試料－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
前記試料は、必要に応じて、希釈などの処理が施されてもよい。
前記試料は、必要に応じて、希釈などの処理が施されてもよい。
－サイトカイン－
前記サイトカインとしては、特に制限はなく、上記した（うつ病の評価方法）の－サイトカイン－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
前記サイトカインとしては、特に制限はなく、上記した（うつ病の評価方法）の－サイトカイン－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
－コルチゾール－
前記コルチゾールは、上記した（うつ病の評価方法）の－コルチゾール－の項目に記載したものと同様である。
前記コルチゾールは、上記した（うつ病の評価方法）の－コルチゾール－の項目に記載したものと同様である。
－サイトカインとコルチゾールとの併用－
前記評価工程では、前記サイトカインを単独で使用してもよいが、より評価の精度を高めることができる点で、前記コルチゾールと併用することが好ましい。
前記サイトカインと前記コルチゾールとを併用する際のサイトカインとしては、上記した（うつ病の評価方法）の－サイトカイン－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
前記評価工程では、前記サイトカインを単独で使用してもよいが、より評価の精度を高めることができる点で、前記コルチゾールと併用することが好ましい。
前記サイトカインと前記コルチゾールとを併用する際のサイトカインとしては、上記した（うつ病の評価方法）の－サイトカイン－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
－評価－
前記評価の方法としては、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価することができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価の方法としては、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価することができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記評価の方法の一例としては、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、比較値とを比較する処理を含む方法が挙げられる。前記処理では、更に前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量と、比較値とを比較してもよい。
前記比較値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（ｉ）うつ病の治療法を実施する以前に取得した前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量（以下、「治療前の疾患値」と称することがある。）に基づく値、（ｉｉ）うつ病患者由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量（以下、「疾患値」と称することがある。）に基づく値などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記うつ病患者は、典型的なうつ病患者であってもよいし、軽度、中度、又は重度のうつ病患者であってもよい。
前記比較値は、本明細書に記載の事項から、例えば、以下のようにして当業者は容易に決定することができる。
前記うつ病患者は、典型的なうつ病患者であってもよいし、軽度、中度、又は重度のうつ病患者であってもよい。
前記比較値は、本明細書に記載の事項から、例えば、以下のようにして当業者は容易に決定することができる。
前記（ｉ）治療前の疾患値に基づく値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記治療前の疾患値を参考に、前記治療前の疾患値又は前記治療前の疾患値に近い値に設定するなどが挙げられる。
前記（ｉｉ）疾患値に基づく値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、うつ病治療法の効果の程度を評価する場合には、軽度、中度、又は重度のうつ病患者の前記疾患値を参考に、閾値を前記疾患値又は前記疾患値に近い値に設定するなどが挙げられる。
前記処理では、前記比較値が（ｉ）治療前の疾患値に基づく値の場合には、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量が、前記治療前の疾患値に基づく値と同量以上の場合に、前記評価対象におけるうつ病の治療法の効果が低いと評価することができる。なお、前記「効果が低い」には、「効果がない」ことも含む。
また、前記比較値が（ｉｉ）疾患値に基づく値の場合には、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量が、前記疾患値に基づく値と同量以上の場合に、前記評価対象におけるうつ病の治療法の効果が低いと評価することができる。なお、前記「効果が低い」には、「効果がない」ことも含む。
前記うつ病患者は、前記評価対象と同一種類の個体であって、年齢が近しい患者が好ましい。
前記うつ病患者は、前記評価対象と同一種類の個体であって、年齢が近しい患者が好ましい。
前記評価工程においては、試料中のＩＬ－６の濃度に関わらず、ＩＬ－６以外のサイトカインの少なくとも１種を用いて高い精度での評価が可能である。ＩＬ－６は、血中の濃度がうつ病の急性期に上昇することが知られているサイトカインであるが、リウマチなど自己免疫性疾患の患者の血中においても濃度が向上する。そのため、うつ症状は緩和されていないが、リウマチ薬などの他の投薬のためにＩＬ－６濃度が低下しているような状態の患者や、うつ病の急性期ではないが引き続きうつ症状を有する、またはうつ症状を呈する可能性が高い患者においても、本発明を用いることでうつ病の治療法の効果を評価することが可能である。
前記評価工程において、例えば、「サイトカイン又はコルチゾールの濃度が高い」ということは、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの濃度が、前記比較値（例えば、うつ病の治療法を実施する以前に取得した評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの濃度に基づく値）を上回るか否かによって判断することができ、「サイトカイン又はコルチゾールの濃度が低い」ということは、前記評価対象由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの濃度が、前記比較値を下回るか否かによって判断することができる。
前記比較値が前記（ｉｉ）うつ病患者由来の試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量に基づく値の場合、前記比較値は、前記うつ病の治療法の効果の評価方法を実施する際に併せて測定した試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量に基づいて設定したものを用いてもよいし、既に測定された試料におけるサイトカイン又はコルチゾールの量に基づいて設定したものを用いてもよい。
－－評価式－－
また、前記評価の方法としては、うつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式を用いる方法も挙げられる。
前記評価式を用いる方法は、上記した（うつ病の評価方法）の－評価－の－－評価式－－の項目において、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する点を、うつ病の治療法の効果を評価することとする以外は、同様であり、好ましい態様も同様である。
また、前記評価の方法としては、うつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式を用いる方法も挙げられる。
前記評価式を用いる方法は、上記した（うつ病の評価方法）の－評価－の－－評価式－－の項目において、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する点を、うつ病の治療法の効果を評価することとする以外は、同様であり、好ましい態様も同様である。
＜その他の工程＞
前記うつ病の治療法の効果の評価方法におけるその他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、上記した（うつ病の評価方法）の＜その他の工程＞の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
前記うつ病の治療法の効果の評価方法におけるその他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、上記した（うつ病の評価方法）の＜その他の工程＞の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
本発明のうつ病の治療法の効果の評価方法は、問診等の他の手段による評価と組み合わせて行うこともできる。
本発明のうつ病の治療法の効果の評価方法によれば、評価対象由来の試料における前記サイトカインの量と、必要に応じてコルチゾールの量とを指標とすることで、前記対象におけるうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価することができる。
したがって、本発明は、前記評価工程を少なくとも含み、必要に応じて更に前記その他の工程を含む、評価対象においてうつ病の治療法の効果があるか否かを診断する方法、又は評価対象においてうつ病の治療法の効果があるか否かの診断を補助する方法にも関する。
また、本発明は、評価対象においてうつ病の治療法の効果があるか否かを評価、診断、又は診断補助するためのバイオマーカーであって、サイトカインと、必要に応じてコルチゾールとからなるバイオマーカーにも関する。
また、本発明は、評価対象においてうつ病の治療法の効果があるか否かを評価、診断、又は診断補助するためのバイオマーカーであって、サイトカインと、必要に応じてコルチゾールとからなるバイオマーカーにも関する。
（評価用データ取得方法）
本発明の評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法（以下、「評価用データ取得方法」と称することがある。）は、測定工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
本発明の評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法（以下、「評価用データ取得方法」と称することがある。）は、測定工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
＜測定工程＞
前記評価用データ取得方法における測定工程は、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する工程であり、上記した本発明のうつ病の評価方法のその他の工程の項目に記載した＜＜測定工程＞＞と同様にして行うことができ、好ましい態様も同様である。
前記評価用データ取得方法における測定工程は、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する工程であり、上記した本発明のうつ病の評価方法のその他の工程の項目に記載した＜＜測定工程＞＞と同様にして行うことができ、好ましい態様も同様である。
＜その他の工程＞
前記評価用データ取得方法における前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、試料調製工程などが挙げられる。
前記評価用データ取得方法における前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、試料調製工程などが挙げられる。
＜＜試料調製工程＞＞
前記評価用データ取得方法における試料調製工程は、前記評価対象由来の試料を調製する工程であり、上記した本発明のうつ病の評価方法のその他の工程の項目に記載した＜＜試料調製工程＞＞と同様にして行うことができる。
前記評価用データ取得方法における試料調製工程は、前記評価対象由来の試料を調製する工程であり、上記した本発明のうつ病の評価方法のその他の工程の項目に記載した＜＜試料調製工程＞＞と同様にして行うことができる。
本発明の評価用データ取得方法は、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含むことが好ましい。
前記評価用データ取得方法は、前記サイトカイン及びコルチゾール以外の物質の量の測定と組み合わせて行ってもよい。
前記評価用データ取得方法は、前記サイトカイン及びコルチゾール以外の物質の量の測定と組み合わせて行ってもよい。
本発明評価用データ取得方法によれば、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価するために有用なデータを収集することができる。
（うつ病若しくはうつ病の治療法の効果の評価、診断、又は診断補助用キット）
上記したように、本発明のうつ病の評価方法によれば、評価対象由来の試料における前記サイトカインの量と、必要に応じて前記コルチゾールの量を指標とすることで、前記評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを高い精度で評価することができ、また、本発明のうつ病の治療法の効果の評価方法によれば、評価対象由来の試料における前記サイトカインの量と、必要に応じて前記コルチゾールの量を指標とすることで、評価対象におけるうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価することができるので、本発明は、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果の評価、診断、又は診断補助用キット（以下、「うつ病若しくはうつ病の治療法の効果の評価、診断、又は診断補助用キット」と称することがある。）にも関する。
上記したように、本発明のうつ病の評価方法によれば、評価対象由来の試料における前記サイトカインの量と、必要に応じて前記コルチゾールの量を指標とすることで、前記評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを高い精度で評価することができ、また、本発明のうつ病の治療法の効果の評価方法によれば、評価対象由来の試料における前記サイトカインの量と、必要に応じて前記コルチゾールの量を指標とすることで、評価対象におけるうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価することができるので、本発明は、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果の評価、診断、又は診断補助用キット（以下、「うつ病若しくはうつ病の治療法の効果の評価、診断、又は診断補助用キット」と称することがある。）にも関する。
前記うつ病若しくはうつ病の治療法の効果の評価、診断、又は診断補助用キットは、サイトカイン検出手段を少なくとも含み、必要に応じて、更にコルチゾール検出手段等のその他の構成を含む。
＜サイトカイン検出手段＞
前記サイトカイン検出手段としては、前記試料における目的のサイトカインを検出することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記サイトカインを免疫学的に検出するために、前記サイトカインに対する抗体を固定した検出器具が含まれることが好ましい。
前記サイトカイン検出手段としては、前記試料における目的のサイトカインを検出することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記サイトカインを免疫学的に検出するために、前記サイトカインに対する抗体を固定した検出器具が含まれることが好ましい。
＜コルチゾール検出手段＞
前記コルチゾール検出手段としては、前記試料におけるコルチゾールを検出することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記コルチゾールを免疫学的に検出するために、前記コルチゾールに対する抗体を固定した検出器具が含まれることが好ましい。
前記コルチゾール検出手段としては、前記試料におけるコルチゾールを検出することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記コルチゾールを免疫学的に検出するために、前記コルチゾールに対する抗体を固定した検出器具が含まれることが好ましい。
前記サイトカイン及びコルチゾールとしては、本発明のうつ病の評価方法における＜評価工程＞の－サイトカイン－の項目、及び－コルチゾール－の項目に記載したものと同様のものが挙げられ、好ましい態様も同様である。
前記サイトカイン又はコルチゾールに対する抗体を固定する対象としては、固体又は不溶性材料である担体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、濾過、沈殿、磁性分離などにより反応混合物から分離することができる担体などが挙げられる。
前記担体の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ビーズ、磁性ビーズ、薄膜、微細管、フィルター、プレート、マイクロプレート、カーボンナノチューブ、センサーチップなどが挙げられる。前記薄膜やプレート等の平坦な担体は、ピット、溝、フィルター底部などを設けてもよい。
＜その他の構成＞
前記その他の構成としては、特に制限はなく、公知の診断用キットなどに含まれる構成を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、免疫学的測定法に用いる試薬、キットの取扱説明書などが挙げられる。
前記その他の構成としては、特に制限はなく、公知の診断用キットなどに含まれる構成を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、免疫学的測定法に用いる試薬、キットの取扱説明書などが挙げられる。
前記うつ病若しくはうつ病の治療法の効果の評価、診断、又は診断補助用キットによれば、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価、診断、又は診断補助することができる。
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
被検者として、うつ病患者２０名（患者群）、及び健常者３５名（健常者群）の２群を用いた。患者群を健常者群より先に収集し、それと人数、性別比、及び平均年齢が一致する健常者を後で収集した。
なお、患者群は大うつ病性障害の診断基準を満たす（ハミルトンうつ病評価尺度で７－２０点）成人とし、運動療法を行っている患者を対象とした。
また、健常者群は、以下の（１）～（５）の全ての項目に該当しない者を対象とした。
（１） 炎症性疾患、内分泌性疾患、代謝性疾患、及び重度の歯周病のいずれかに罹患している。
（２） 抗アレルギー剤、ステロイド剤、及び免疫抑制剤のいずれかを１ヶ月以内に服用している。
（３） 脳器質性障害を有する。
（４） 大うつ病以外の心因性精神障害、もしくは内因性精神障害、器質性精神障害の既往がある。
（５） 喫煙習慣がある。
被検者として、うつ病患者２０名（患者群）、及び健常者３５名（健常者群）の２群を用いた。患者群を健常者群より先に収集し、それと人数、性別比、及び平均年齢が一致する健常者を後で収集した。
なお、患者群は大うつ病性障害の診断基準を満たす（ハミルトンうつ病評価尺度で７－２０点）成人とし、運動療法を行っている患者を対象とした。
また、健常者群は、以下の（１）～（５）の全ての項目に該当しない者を対象とした。
（１） 炎症性疾患、内分泌性疾患、代謝性疾患、及び重度の歯周病のいずれかに罹患している。
（２） 抗アレルギー剤、ステロイド剤、及び免疫抑制剤のいずれかを１ヶ月以内に服用している。
（３） 脳器質性障害を有する。
（４） 大うつ病以外の心因性精神障害、もしくは内因性精神障害、器質性精神障害の既往がある。
（５） 喫煙習慣がある。
唾液検体の採取は早朝の起床１時間後に１回行った。採取した唾液に含まれるサイトカイン（２７種）及びコルチゾールを分析した。但し、健常者群３５名のうち、１５名はデータ欠損が多く見られたため、除外して解析することとした。
表１に被検者背景を示した。
検体収集機関、分析装置、サイトカイン分析キット、分析を行ったサイトカインの種類、コルチゾール分析キット、及び検査方法の詳細を以下に示す。
・ 検体収集機関 ： 信州大学医学部附属病院
・ サイトカイン分析装置 ： Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ（バイオ・ラッドラボラトリーズ（株））
・ サイトカイン分析キット ：
Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２７－Ｐｌｅｘ（バイオ・ラッドラボラトリーズ（株））
・ 分析を行ったサイトカインの種類 ：
ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＦＧＦ、Ｅｏｔａｘｉｎ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＭＩＰ－１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ
・ コルチゾール分析装置 ： 蛍光マイクロプレートリーダー ＡＲＶＯ ＭＸ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＩＮＣ．）
・ コルチゾール分析キット ：
Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｓａｌｉｖａｒｙ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｓａｌｉｍｅｔｒｉｃｓ ＬＬＣ）
・ 検査方法 ：
（Ｉ）唾液からの測定サンプルの採取方法
ｉ） 採取カップ（日本メディカル：型番ＭＳ－５０）を２つ用意し、ＩＤを記入する（２つの採取カップのＩＤは同一とする）。
ｉｉ） 採取カップに採取量 ２００μＬのラインを入れる。
ｉｉｉ） ２つのカップに必要量（およそ２００μＬ）の唾液を入れ、採取後２時間以内に－８０℃で凍結保存する。
・ 検体収集機関 ： 信州大学医学部附属病院
・ サイトカイン分析装置 ： Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ（バイオ・ラッドラボラトリーズ（株））
・ サイトカイン分析キット ：
Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２７－Ｐｌｅｘ（バイオ・ラッドラボラトリーズ（株））
・ 分析を行ったサイトカインの種類 ：
ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＦＧＦ、Ｅｏｔａｘｉｎ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＭＩＰ－１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ
・ コルチゾール分析装置 ： 蛍光マイクロプレートリーダー ＡＲＶＯ ＭＸ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＩＮＣ．）
・ コルチゾール分析キット ：
Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｓａｌｉｖａｒｙ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｓａｌｉｍｅｔｒｉｃｓ ＬＬＣ）
・ 検査方法 ：
（Ｉ）唾液からの測定サンプルの採取方法
ｉ） 採取カップ（日本メディカル：型番ＭＳ－５０）を２つ用意し、ＩＤを記入する（２つの採取カップのＩＤは同一とする）。
ｉｉ） 採取カップに採取量 ２００μＬのラインを入れる。
ｉｉｉ） ２つのカップに必要量（およそ２００μＬ）の唾液を入れ、採取後２時間以内に－８０℃で凍結保存する。
以上のようにして採取したサンプルについて、上記した２種類の分析装置及び分析キットを用いて２７種類のサイトカイン及びコルチゾールの濃度を測定した。
更に、得られた分析結果について、統計分析ソフト（ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、日本アイ・ビー・エム（株））を使用してＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ ｔｅｓｔを行った。
なお、サイトカイン及びコルチゾールの測定濃度値が検出限界より低い場合、ＬＯＤ値（Ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ；ブランクの濃度に、ブランク間で観測される濃度揺らぎを加えた濃度のことで、ブランクから求められる測定下限値を意味し、算出式はブランクの値＋２×ブランクのＳＤ値）が算出可能な場合に限り、ＬＯＤ／２値を測定値として代用した。適用条件としては、ＬＯＤ／２値が、サンプル濃度、ＬＬＯＱ（標準液の低濃度域）の測定下限値よりも低値である場合のみ適用とした。また、ＬＯＤ／２値よりＬＬＯＱ値が低値であった場合は、ＬＬＯＱ／２値を測定値として用いた。
ＬＯＤ値は、８個のスタンダード濃度の実測値から求めたスタンダードカーブ回帰式の係数を用いて算出した。ただし、ＬＯＤ／２値がスタンダードの最も薄い濃度値（Ｓ８）よりも高い場合は、Ｓ８濃度値／２を測定値として代用した。
なお、サイトカイン及びコルチゾールの測定濃度値が検出限界より低い場合、ＬＯＤ値（Ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ；ブランクの濃度に、ブランク間で観測される濃度揺らぎを加えた濃度のことで、ブランクから求められる測定下限値を意味し、算出式はブランクの値＋２×ブランクのＳＤ値）が算出可能な場合に限り、ＬＯＤ／２値を測定値として代用した。適用条件としては、ＬＯＤ／２値が、サンプル濃度、ＬＬＯＱ（標準液の低濃度域）の測定下限値よりも低値である場合のみ適用とした。また、ＬＯＤ／２値よりＬＬＯＱ値が低値であった場合は、ＬＬＯＱ／２値を測定値として用いた。
ＬＯＤ値は、８個のスタンダード濃度の実測値から求めたスタンダードカーブ回帰式の係数を用いて算出した。ただし、ＬＯＤ／２値がスタンダードの最も薄い濃度値（Ｓ８）よりも高い場合は、Ｓ８濃度値／２を測定値として代用した。
＜解析１＞
患者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度と、健常者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度とを比較した。
患者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度と、健常者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度とを比較した。
－解析結果１－
患者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度は、ＩＬ－６以外のサイトカインにおいて、健常者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度を上回る濃度で検出された。
患者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度は、ＩＬ－６以外のサイトカインにおいて、健常者群において採取した唾液中のサイトカインの濃度を上回る濃度で検出された。
＜解析２＞
患者群において採取した唾液中のコルチゾールの濃度と、健常者群において採取した唾液中のコルチゾールの濃度とを比較した。
患者群において採取した唾液中のコルチゾールの濃度と、健常者群において採取した唾液中のコルチゾールの濃度とを比較した。
－解析結果２－
患者群において採取した唾液中のコルチゾール濃度の平均値は２．５８±１．２０ｎｇ／ｍＬであり、健常者群において採取した唾液中のコルチゾール濃度の平均値は１．４３±０．６２ｎｇ／ｍＬであった。この結果から、患者群の唾液においてコルチゾール濃度が健常者より上回ることが示された。
患者群において採取した唾液中のコルチゾール濃度の平均値は２．５８±１．２０ｎｇ／ｍＬであり、健常者群において採取した唾液中のコルチゾール濃度の平均値は１．４３±０．６２ｎｇ／ｍＬであった。この結果から、患者群の唾液においてコルチゾール濃度が健常者より上回ることが示された。
＜解析３＞
患者群の唾液中のサイトカインの濃度及びコルチゾール濃度と、健常者群の唾液中のサイトカインの濃度及びコルチゾール濃度について、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｔｅｓｔによる統計分析を行った。その結果を表２に示す。
なお、分析した２７種類のサイトカイン中、データ損失があった９種類のサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＦＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＭＩＰ－１β、ＲＡＮＴＥＳ）については、解析から除外した。
患者群の唾液中のサイトカインの濃度及びコルチゾール濃度と、健常者群の唾液中のサイトカインの濃度及びコルチゾール濃度について、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｔｅｓｔによる統計分析を行った。その結果を表２に示す。
なお、分析した２７種類のサイトカイン中、データ損失があった９種類のサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＦＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＭＩＰ－１β、ＲＡＮＴＥＳ）については、解析から除外した。
－解析結果３－
解析３の結果、患者と健常者の唾液中のサイトカインの濃度に関し、いくつかのサイトカインには両者間で有意差が認められた（表２）。
表２に示したように、患者から採取した唾液に含まれるサイトカインのうち、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、Ｅｏｔａｘｉｎについては、性別及び年齢に関係なく、健常者から採取した唾液に含まれるそれらのサイトカインの濃度より有意に高いことが示された。一方、ＩＬ－６については、患者と健常者の唾液中の濃度に有意差が認められず、同程度またはむしろ患者の唾液中の濃度の方が低下していた。これは、今まで報告されてきた現象（うつ病患者の血液中において、ＩＬ－６の濃度が有意に向上している）とは異なるため、患者及び健常者において、唾液と血中におけるサイトカイン濃度の動態が異なることが示唆された。また、本解析の患者群では、うつ病の急性期ではなく、うつ症状も中程度のうつ病患者を対象とした。そのため、従来の血中ＩＬ－６を用いたうつ病評価ではうつ病と評価されないが、実際にはうつ症状を示すような患者の場合においても、うつ病を評価できる可能性、すなわち、うつ病の病期によらず評価できる可能性が示された。
なお、解析した１８種類のサイトカインの唾液に含まれる濃度平均値を示すグラフを図１に示した（実線：患者群、破線：健常者群）。
解析３の結果、患者と健常者の唾液中のサイトカインの濃度に関し、いくつかのサイトカインには両者間で有意差が認められた（表２）。
表２に示したように、患者から採取した唾液に含まれるサイトカインのうち、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、Ｅｏｔａｘｉｎについては、性別及び年齢に関係なく、健常者から採取した唾液に含まれるそれらのサイトカインの濃度より有意に高いことが示された。一方、ＩＬ－６については、患者と健常者の唾液中の濃度に有意差が認められず、同程度またはむしろ患者の唾液中の濃度の方が低下していた。これは、今まで報告されてきた現象（うつ病患者の血液中において、ＩＬ－６の濃度が有意に向上している）とは異なるため、患者及び健常者において、唾液と血中におけるサイトカイン濃度の動態が異なることが示唆された。また、本解析の患者群では、うつ病の急性期ではなく、うつ症状も中程度のうつ病患者を対象とした。そのため、従来の血中ＩＬ－６を用いたうつ病評価ではうつ病と評価されないが、実際にはうつ症状を示すような患者の場合においても、うつ病を評価できる可能性、すなわち、うつ病の病期によらず評価できる可能性が示された。
なお、解析した１８種類のサイトカインの唾液に含まれる濃度平均値を示すグラフを図１に示した（実線：患者群、破線：健常者群）。
また、患者と健常者の唾液中のコルチゾールの濃度については、患者の唾液中の濃度において、健常者の唾液中の濃度より有意に高いことが示された。
＜解析４＞
解析３の結果、患者群と健常者群との間で有意差が認められたサイトカイン及びコルチゾールについて、更に、ステップワイズ法を用いたロジスティック回帰分析によるモデル化、及びＲＯＣ解析による判定能の検証を行った。
解析３の結果、患者群と健常者群との間で有意差が認められたサイトカイン及びコルチゾールについて、更に、ステップワイズ法を用いたロジスティック回帰分析によるモデル化、及びＲＯＣ解析による判定能の検証を行った。
－解析結果４－
解析４の結果として、サイトカイン及びコルチゾールの組合せにおけるＲＯＣ解析によるＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ）の算出値を表３に示す。
解析４の結果として、サイトカイン及びコルチゾールの組合せにおけるＲＯＣ解析によるＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ）の算出値を表３に示す。
この結果より、コルチゾールと、ＩＬ－７、ＩＬ－９又はＩＰ－１０との組合せがうつ病の評価において好ましいことが示唆された。また、サイトカインのみの組合せにおいても、ＩＬ－７とＩＬ－９との組合せが好ましいことが示された。なお、コルチゾール、ＩＬ－７及びＩＬ－９については、単独でもＡＵＣが高いため、単独での評価の可能性も示唆された。
以上の結果から、評価対象由来の試料に含まれるサイトカインの量と、必要に応じてコルチゾールの量とを指標とすることで、うつ病に罹患しているか否か若しくは罹患する可能性を有するか否かや、すでにうつ病に罹患している患者において実施されたうつ病の治療法の効果があるか否かを高い精度で評価できることが分かった。
また、解析３に示した通り患者の唾液中におけるＩＬ－６濃度について、健常者と有意差が無かったことを鑑み、健常者と比べてのＩＬ－６の濃度における差の有無にかかわらず、コルチゾール、ＩＬ－７及びＩＬ－９のいずれか又はそれらの組合せを使用することでうつ病に罹患しているか否か又は罹患する可能性を有するか否かを評価できることも示された。
また、解析３に示した通り患者の唾液中におけるＩＬ－６濃度について、健常者と有意差が無かったことを鑑み、健常者と比べてのＩＬ－６の濃度における差の有無にかかわらず、コルチゾール、ＩＬ－７及びＩＬ－９のいずれか又はそれらの組合せを使用することでうつ病に罹患しているか否か又は罹患する可能性を有するか否かを評価できることも示された。
本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
＜１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法である。
＜２＞ 前記評価工程が、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、基準値とを比較する処理を含み、
前記基準値が、健常個体由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値及びうつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値の少なくともいずれかであり、
前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量が、前記健常個体由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値より多い場合、及び前記うつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合の少なくともいずれかの場合に、前記評価対象が、うつ病に罹患している又はうつ病を発症する可能性を有すると評価する工程である前記＜１＞に記載の方法である。
＜３＞ 前記評価工程が、前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記サイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカインの量のデータが代入される少なくとも１つの変数が含まれている前記＜１＞に記載の方法である。
＜４＞ 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の方法である。
＜５＞ 前記方法が、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を更に含む、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法である。
＜６＞ 前記評価工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することを含む前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の方法である。
＜７＞ 前記測定工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載の方法である。
＜８＞ 前記評価工程が、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜６＞に記載の方法である。
＜９＞ 前記評価工程が、２種以上の前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記２種以上のサイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記２種以上のサイトカインの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜３＞に記載の方法である。
＜１０＞ 前記評価対象由来の試料が、唾液である前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の方法である。
＜１１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法である。
＜１２＞ 前記評価工程が、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、比較値とを比較する処理を含み、
前記比較値が、前記うつ病の治療法を実施する以前に取得した前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値及びうつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値の少なくともいずれかであり、
前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量が、前記うつ病の治療法を実施する以前に取得した前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合、及び前記うつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合の少なくともいずれかの場合に、前記評価対象におけるうつ病の治療法の効果が低いと評価する工程である前記＜１１＞に記載の方法である。
＜１３＞ 前記評価工程が、前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式に前記サイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカインの量のデータが代入される少なくとも１つの変数が含まれている前記＜１１＞に記載の方法である。
＜１４＞ 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである前記＜１１＞から＜１３＞のいずれかに記載の方法である。
＜１５＞ 前記方法が、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を更に含む、前記＜１１＞から＜１４＞のいずれかに記載の方法である。
＜１６＞ 前記評価工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価することを含む前記＜１１＞から＜１５＞のいずれかに記載の方法である。
＜１７＞ 前記測定工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む前記＜１５＞から＜１６＞のいずれかに記載の方法である。
＜１８＞ 前記評価工程が、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータに基づいてうつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式に前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜１６＞に記載の方法である。
＜１９＞ 前記評価工程が、２種以上の前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式に前記２種以上のサイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記２種以上のサイトカインの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜１３＞に記載の方法である。
＜２０＞ 前記評価対象由来の試料が、唾液である前記＜１１＞から＜１９＞のいずれかに記載の方法である。
＜２１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法である。
＜２２＞ 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである前記＜２１＞に記載の方法である。
＜２３＞ 前記方法が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む前記＜２１＞から＜２２＞のいずれかに記載の方法である。
＜２４＞ 前記評価対象由来の試料が、唾液である前記＜２１＞から＜２３＞のいずれかに記載の方法である。
＜１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法である。
＜２＞ 前記評価工程が、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、基準値とを比較する処理を含み、
前記基準値が、健常個体由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値及びうつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値の少なくともいずれかであり、
前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量が、前記健常個体由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値より多い場合、及び前記うつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合の少なくともいずれかの場合に、前記評価対象が、うつ病に罹患している又はうつ病を発症する可能性を有すると評価する工程である前記＜１＞に記載の方法である。
＜３＞ 前記評価工程が、前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記サイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカインの量のデータが代入される少なくとも１つの変数が含まれている前記＜１＞に記載の方法である。
＜４＞ 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の方法である。
＜５＞ 前記方法が、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を更に含む、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法である。
＜６＞ 前記評価工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することを含む前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の方法である。
＜７＞ 前記測定工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載の方法である。
＜８＞ 前記評価工程が、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜６＞に記載の方法である。
＜９＞ 前記評価工程が、２種以上の前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記２種以上のサイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記２種以上のサイトカインの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜３＞に記載の方法である。
＜１０＞ 前記評価対象由来の試料が、唾液である前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の方法である。
＜１１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法である。
＜１２＞ 前記評価工程が、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、比較値とを比較する処理を含み、
前記比較値が、前記うつ病の治療法を実施する以前に取得した前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値及びうつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値の少なくともいずれかであり、
前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量が、前記うつ病の治療法を実施する以前に取得した前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合、及び前記うつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合の少なくともいずれかの場合に、前記評価対象におけるうつ病の治療法の効果が低いと評価する工程である前記＜１１＞に記載の方法である。
＜１３＞ 前記評価工程が、前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式に前記サイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカインの量のデータが代入される少なくとも１つの変数が含まれている前記＜１１＞に記載の方法である。
＜１４＞ 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである前記＜１１＞から＜１３＞のいずれかに記載の方法である。
＜１５＞ 前記方法が、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を更に含む、前記＜１１＞から＜１４＞のいずれかに記載の方法である。
＜１６＞ 前記評価工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価することを含む前記＜１１＞から＜１５＞のいずれかに記載の方法である。
＜１７＞ 前記測定工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む前記＜１５＞から＜１６＞のいずれかに記載の方法である。
＜１８＞ 前記評価工程が、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータに基づいてうつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式に前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカイン及び前記コルチゾールの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜１６＞に記載の方法である。
＜１９＞ 前記評価工程が、２種以上の前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病の治療法の効果を評価することが可能な評価式に前記２種以上のサイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記２種以上のサイトカインの量のデータが代入される少なくとも２つの変数が含まれている前記＜１３＞に記載の方法である。
＜２０＞ 前記評価対象由来の試料が、唾液である前記＜１１＞から＜１９＞のいずれかに記載の方法である。
＜２１＞ 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法である。
＜２２＞ 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである前記＜２１＞に記載の方法である。
＜２３＞ 前記方法が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む前記＜２１＞から＜２２＞のいずれかに記載の方法である。
＜２４＞ 前記評価対象由来の試料が、唾液である前記＜２１＞から＜２３＞のいずれかに記載の方法である。
Claims (17)
- 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価する方法。
- 前記評価工程が、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、基準値とを比較する処理を含み、
前記基準値が、健常個体由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値及びうつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値の少なくともいずれかであり、
前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量が、前記健常個体由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値より多い場合、及び前記うつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合の少なくともいずれかの場合に、前記評価対象が、うつ病に罹患している又はうつ病を発症する可能性を有すると評価する工程である請求項１に記載の方法。 - 前記評価工程が、前記サイトカインの量のデータに基づいてうつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することが可能な評価式に前記サイトカインの量のデータを代入することを含み、前記評価式には、前記サイトカインの量のデータが代入される少なくとも１つの変数が含まれている請求項１に記載の方法。
- 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである請求項１から３のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を更に含む請求項１から４のいずれかに記載の方法。
- 前記評価工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標として、うつ病に罹患しているか否か又はうつ病を発症する可能性を有するか否かを評価することを含む請求項１から５のいずれかに記載の方法。
- 前記測定工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む請求項５から６のいずれかに記載の方法。
- 前記評価対象由来の試料が、唾液である請求項１から７のいずれかに記載の方法。
- 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価する評価工程を含むことを特徴とする、評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価する方法。
- 前記評価工程が、前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量と、比較値とを比較する処理を含み、
前記比較値が、前記うつ病の治療法を実施する以前に取得した前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値及びうつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値の少なくともいずれかであり、
前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量が、前記うつ病の治療法を実施する以前に取得した前記評価対象由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合、及び前記うつ病患者由来の試料におけるサイトカインの量に基づく値と同量以上の場合の少なくともいずれかの場合に、前記評価対象におけるうつ病の治療法の効果が低いと評価する工程である請求項９に記載の方法。 - 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである請求項９から１０のいずれかに記載の方法。
- 前記評価工程が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を指標として、うつ病の治療法の効果を評価することを含む請求項９から１１のいずれかに記載の方法。
- 前記評価対象由来の試料が、唾液である請求項９から１２のいずれかに記載の方法。
- 評価対象由来の試料におけるサイトカインの量を測定する測定工程を含むことを特徴とする、評価対象がうつ病に罹患しているか否か若しくはうつ病を発症する可能性を有するか否か、又は評価対象におけるうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法。
- 前記サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１α、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＥｏｔａｘｉｎからなる群から選択される１種以上のサイトカインである請求項１４に記載の方法。
- 前記方法が、更に、前記評価対象由来の試料におけるコルチゾールの量を測定することを含む請求項１４から１５のいずれかに記載の方法。
- 前記評価対象由来の試料が、唾液である請求項１４から１６のいずれかに記載の方法。
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| JP2021511234A JP7264384B2 (ja) | 2019-03-29 | 2020-02-26 | うつ病の評価を補助するための方法及びうつ病の治療法の効果の評価を補助するための方法、並びにうつ病若しくはうつ病の治療法の効果を評価するためのデータを取得する方法 |
| IL286731A IL286731A (en) | 2019-03-29 | 2021-09-26 | Diagnostic method for depression, assessment method for treating depression, data acquisition method for evaluating depression or the result of depression treatment |
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|---|---|---|---|
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