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WO2019154363A1 - 前列环素受体受体激动剂 - Google Patents

前列环素受体受体激动剂 Download PDF

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Publication number
WO2019154363A1
WO2019154363A1 PCT/CN2019/074575 CN2019074575W WO2019154363A1 WO 2019154363 A1 WO2019154363 A1 WO 2019154363A1 CN 2019074575 W CN2019074575 W CN 2019074575W WO 2019154363 A1 WO2019154363 A1 WO 2019154363A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
isomer
Prior art date
Application number
PCT/CN2019/074575
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
钱文远
杨纯道
徐光海
黎健
陈曙辉
Original Assignee
南京明德新药研发有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南京明德新药研发有限公司 filed Critical 南京明德新药研发有限公司
Priority to US16/967,546 priority Critical patent/US11299475B2/en
Priority to EP19751459.9A priority patent/EP3750879A1/en
Priority to CN201980012529.6A priority patent/CN111699175B/zh
Priority to JP2020542609A priority patent/JP2021512902A/ja
Publication of WO2019154363A1 publication Critical patent/WO2019154363A1/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound of the formula (I), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and to its use in the preparation of a medicament for treating a disease associated with a PGI 2 receptor.
  • Prostacyclin is one of the metabolites of Arachidonic acid (AA) and is mainly produced by vascular endothelial cells.
  • arachidonic acid under the action of cyclooxygenase converted into prostaglandin G 2 (prostaglandin G 2, PGG 2), which generates prostaglandin H2 (prostaglandin H 2 under the action of peroxidase, PGH 2 )
  • prostaglandin H 2 is an important metabolic intermediate through which a series of different prostaglandins can be obtained through different routes. Under the action of prostacyclin synthetase, prostaglandin H 2 is converted to prostacyclin.
  • the main target of prostacyclin is the prostacyclin receptor (IP receptor).
  • IP receptor The main target of prostacyclin is the prostacyclin receptor (IP receptor).
  • the prostacyclin receptor After activation, the prostacyclin receptor is coupled to a regulatory protein and activates adenylate cyclase (AC), thereby allowing the target cell to undergo cyclic phosphate.
  • Adenosine (cAMP) levels increase, and at the same time play a role in vasodilation, anti-platelet aggregation, anti-proliferation and immune regulation.
  • Pulmonary arterial hypertension refers to a group of clinical pathophysiological syndromes in which the right duct is at a resting state of ⁇ 25 mmHg at the resting state of the sea level.
  • the vasospasm, intimal hyperplasia and remodeling of the pulmonary arterioles are the main factors. Characteristics that lead to a continuous increase in pulmonary vascular resistance eventually lead to right heart failure and death in patients. Prostacyclin synthesis is reduced in patients with pulmonary hypertension, so the use of prostacyclin and its analogues is a viable alternative therapy.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • n is selected from 1 and 2;
  • R 1 is selected from the group consisting of H and F;
  • R 2 is independently selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 heteroalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl are optional Substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R b is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 ;
  • R 3 is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl are optionally 2 or 3 R c substitutions;
  • R c is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 ;
  • R d is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 ;
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl
  • Ring B is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, and 3- to 6-membered heterocycloalkyl;
  • T 1 is selected from N and CH;
  • T 2 is selected from N and CH;
  • T 3 is selected from N and CH;
  • T 4 is selected from N and C (R 5 );
  • T 5 is selected from the group consisting of N, CH and C;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl are optionally 2 or 3 R e substitutions;
  • R c is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 ;
  • the C 1-6 heteroalkyl group and the 3-6 membered heterocycloalkyl 4-6-membered heteroaryl group respectively contain 1, 2 or 3 independently selected from the group consisting of -O-, -NH-, -S- and N.
  • a hetero atom or a hetero atomic group respectively contain 1, 2 or 3 independently selected from the group consisting of -O-, -NH-, -S- and N.
  • R 2 are each independently selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy, wherein the C 1-3 alkyl and C The 1-3 alkoxy group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, and The Me and Optionally 1, 2 or 3 R b are substituted, and other variables are as defined herein.
  • R 2 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, CF 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • R 3 above is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy, wherein said C 1-3 alkyl and C 1-3
  • the alkoxy group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R c , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, and The Me and Optionally 1, 2 or 3 R c are substituted, and other variables are as defined by the present invention.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, CF 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • the above R 4 is selected from the group consisting of OH, Among the above Optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , other variables are as defined by the present invention.
  • R 4 is selected from the group consisting of OH, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 5 above is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy, wherein said C 1-3 alkyl and C 1-3
  • the alkoxy group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R e , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , F, Cl, Br, I, Me, and Where the Me and Optionally substituted by 1, 2 or 3 R e , other variables are as defined by the present invention.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , F, Cl, Br, I, Me, and Other variables are as defined by the present invention.
  • T 1 is selected from CH
  • T 2 is selected from CH
  • T 3 is selected from CH
  • other variables are as defined herein.
  • T 1 is selected from N
  • T 2 is selected from CH
  • T 3 is selected from CH
  • other variables are as defined in the present invention.
  • T 1 is selected from CH
  • T 2 is selected from N
  • T 3 is selected from CH
  • other variables are as defined in the present invention.
  • T 1 is selected from CH
  • T 2 is selected from CH
  • T 3 is selected from N
  • other variables are as defined in the present invention.
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl and pyridyl, and other variables are as defined herein.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • Ring B is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thiazolyl, and cyclohexane.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • the present invention also provides a compound of the formula, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides the use of the above compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating a disease associated with a PGI 2 receptor.
  • the above application is characterized in that the medicament is for pulmonary hypertension, systemic sclerosis, acute pulmonary embolism, renal failure, heart failure, rhinitis, thrombosis, arteriosclerosis, chronic thromboembolism Drugs for pulmonary hypertension, Raynaud's disease, headache, migraine, and cardiac arrest.
  • the invention is a novel prostacyclin agonist, which has the characteristics of high activity, good metabolic stability, good solubility and suitable for oral administration.
  • the compound of the present invention has improved activity, improved solubility and plasma protein binding rate, especially human plasma protein binding, and oral bioavailability is also significantly improved.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of one another.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to freely rotate a single bond due to a double bond or a ring-forming carbon atom.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirrored relationship.
  • wedge-shaped dashed keys Represents the absolute configuration of a solid center with straight solid keys
  • straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge solid key Or wedge-shaped dotted key Or with wavy lines Represents a straight solid key And straight dashed keys
  • tautomer or “tautomeric form” mean that the different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can be rapidly converted into each other. If tautomers are possible (as in solution), the chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enes. Amine isomerization.
  • the valence tautomer includes the mutual transformation of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms "enriched in one isomer”, “isomer enriched”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomeric enriched” refer to one of the isomers or pairs
  • the content of the oligo is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, 98% or more, 99% or more, 99.5% or more, 99.6% or more, 99.7% or more, 99.8% or more, or greater than or equal to 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the two isomers or the relative percentages of the two enantiomers. For example, if one of the isomers or enantiomers is present in an amount of 90% and the other isomer or enantiomer is present in an amount of 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80%. .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase and optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine) Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C).
  • hydrogen can be replaced by heavy hydrogen to form a deuterated drug.
  • the bond composed of barium and carbon is stronger than the bond composed of common hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs have reduced side effects and increased drug stability. Enhance the efficacy and prolong the biological half-life of the drug.
  • Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • “Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or condition may, but is not necessarily, to occur, and that the description includes instances in which the event or condition occurs and instances in which the event or condition does not occur.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Oxygen substitution does not occur on the aromatic group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent.
  • X when X is vacant in A-X, the structure is actually A.
  • substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings. A carbon atom is attached to the substituted group.
  • the medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl.
  • the ring includes a single ring, and also includes a bicyclic or polycyclic ring system such as a spiro ring, a ring and a bridge ring.
  • the number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring" means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • the "5-7 membered ring” includes, for example, phenyl, pyridyl and piperidinyl; on the other hand, the term “5-7 membered heterocycloalkyl” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • the term “ring” also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • alkyl is used to mean a straight or branched saturated hydrocarbon group, and in some embodiments, the alkyl group is a C 1-12 alkyl group; in other embodiments The alkyl group is a C 1-6 alkyl group; in other embodiments, the alkyl group is a C 1-3 alkyl group. It may be monosubstituted (such as -CH 2 F) or polysubstituted (such as -CF 3 ), and may be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine). .
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl, s-butyl) And t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl and the like.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term, denotes a stable straight or branched alkyl radical or a combination thereof consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom. Things.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is a C1-6 heteroalkyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C1-3 heteroalkyl group.
  • a heteroatom or heteroatom can be located at any internal position of a heteroalkyl group, including the position at which the alkyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkyl) Oxyl) is a conventional expression and refers to those alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • cycloalkyl includes any stable cyclic alkyl group including monocyclic, bicyclic or tricyclic systems wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro, co and ring.
  • the cycloalkyl group is a C 3-8 cycloalkyl group; in other embodiments, the cycloalkyl group is a C 3-6 cycloalkyl group; in other embodiments, the The cycloalkyl group is a C 5-6 cycloalkyl group. It may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0] Dicyclodecane and the like.
  • cycloalkenyl includes any stable cyclic alkenyl group containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the group, including monocyclic, bicyclic or tricyclic The system wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro, parallel and bridged rings, but any ring of this system is non-aromatic.
  • the cycloalkenyl group is a C 3-8 cycloalkenyl group; in other embodiments, the cycloalkenyl group is a C 3-6 cycloalkenyl group; in other embodiments, the The cycloalkenyl group is a C 5-6 cycloalkenyl group.
  • cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • cycloalkynyl includes any stable cyclic alkynyl group containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the group, including monocyclic, bicyclic or tricyclic systems, wherein Bicyclic and tricyclic systems include spiro, parallel and bridging rings. It may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • heterocycloalkyl by itself or in conjunction with other terms, denotes a cyclized “heteroalkyl”, respectively, which includes monocyclic, bicyclic, and tricyclic systems, wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro rings, And ring and bridge ring. Further, in the case of the "heterocycloalkyl group", a hetero atom may occupy a position where a heterocycloalkyl group is bonded to the rest of the molecule.
  • the heterocycloalkyl group is a 4-6 membered heterocycloalkyl group; in other embodiments, the heterocycloalkyl group is a 5-6 membered heterocycloalkyl group.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thioheterobutyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothiophenyl (including tetrahydrothiophene) -2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • the alkoxy group is a C 1-3 alkoxy group.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, and S- Pentyloxy.
  • aromatic ring and “aryl” are used interchangeably and the term “aryl ring” or “aryl” means a polyunsaturated carbocyclic ring system which may be monocyclic, bicyclic or poly A ring system in which at least one ring is aromatic, and each ring in the bicyclic and polycyclic ring system is fused together. It may be mono- or poly-substituted, may be monovalent, divalent or multivalent, in some embodiments, the aryl is a C 6-12 aryl; in other embodiments, the aryl It is a C 6-10 aryl group.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl and 2-naphthyl, and the like). Substituents for any of the above aryl ring systems are selected from the group of acceptable substituents described herein.
  • heteroaryl ring and “heteroaryl” are used interchangeably and the term “heteroaryl” means 1, 2, 3 or 4 independently selected from B, N, O and An aryl (or aromatic ring) of a hetero atom of S, which may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system in which the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, wherein R is H or has been herein Other substituents are defined, and are optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • the heteroaryl is a 5-10 membered heteroaryl; in other embodiments, the heteroaryl is a 5-6 membered heteroaryl.
  • the heteroaryl group include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrazolyl, etc.) , imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5-oxazolyl, etc.) , triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1,2,4- Triazolyl
  • aralkyl is intended to include those groups in which an aryl group is attached to an alkyl group.
  • the aralkyl group is a C6-10 aryl- C1-4 alkyl group.
  • the aralkyl group is a C 6-10 aryl-C 1-2 alkyl group. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and the like.
  • Aryloxy and "arylthio” mean those groups wherein the carbon atom (e.g., methyl) in the aralkyl group has been replaced by an oxygen or sulfur atom, and in some embodiments, the aryloxy group is C. 6-10 Aryl-OC 1-2 alkyl; in other embodiments, the aryloxy group is C 6-10 aryl-C 1-2 alkyl-O-. In some embodiments, the arylthio group is a C 6-10 aryl-SC 1-2 alkyl group; in other embodiments, the arylthio group is a C 6-10 aryl-C 1-2 alkyl group. -S-. Examples of aryloxy and arylthio groups include, but are not limited to, phenoxymethyl, 3-(1-naphthyloxy)propyl, phenylthiomethyl, and the like.
  • heteroarylkyl is meant to include those heteroaryl groups attached to an alkyl group, in some embodiments, the heteroaryl group is a 5-8 membered heteroaryl -C 1 -4 alkyl; in other embodiments, the heteroarylalkyl group is a 5-6 membered heteroaryl-C 1-2 alkyl group.
  • heteroarylalkyl include, but are not limited to, pyrrolylmethyl, pyrazolylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, and the like.
  • Heteroaryloxy and “heteroarylthio” mean those groups in which the carbon atom (eg, methyl) in the heteroaralkyl group has been replaced by an oxygen or sulfur atom, respectively, and in some embodiments, the heteroaryl The oxy group is a 5-8 membered heteroaryl-OC 1-2 alkyl group; in other embodiments, the heteroaryloxy group is a 5-6 membered heteroaryl-C 1-2 alkyl-O- group. In some embodiments, the heteroarylthio group is a 5-8 membered heteroaryl-SC 1-2 alkyl group; in other embodiments, the heteroarylthio group is a 5-6 membered heteroaryl-C 1 -2 alkyl-S-.
  • heteroaryloxy and heteroarylthio groups include, but are not limited to, pyrroleoxymethyl, pyrazolyloxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, pyrrolethiomethyl, pyrazolethiomethyl, 2-pyridinethiomethyl Wait.
  • C n-n+m or C n -C n+m includes any one of n to n+m carbons, for example, C 1-12 includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , also including any range of n to n+m, for example, C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12 , etc.; similarly, n to n
  • the +m element indicates that the number of atoms on the ring is n to n+m, for example, the 3-12 element ring includes a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, an 8-membere
  • a 10-membered ring, a 11-membered ring, and a 12-membered ring and includes any one of n to n+m, for example, a 3-12-membered ring including a 3-6-membered ring, a 3-9-membered ring, and a 5-6-membered ring. Ring, 5-7 membered ring, 6-7 membered ring, 6-8 membered ring, and 6-10 membered ring.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for Carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for acetic acid Esters; EtOH for ethanol; MeOH for methanol; CBz for benzyl
  • Fig. 1 Effect of the compound of the present invention on the right ventricular systolic pressure (mRVSP) in a rat model of pulmonary hypertension induced by MCT (wildolin).
  • mRVSP right ventricular systolic pressure
  • FIG. 2 Effect of the compound of the present invention on the right ventricular hypertrophy index (RVHI) in a rat model of pulmonary hypertension induced by MCT (wild alkaloid).
  • RVHI right ventricular hypertrophy index
  • the compound I2-A (2 g, 8.57 mmol) was uniformly mixed with ethyl acetate (10.00 mL), and the mixture was stirred at 20 ° C for 0.5 hour, and the reaction mixture was filtered to give I2-B.
  • reaction liquid was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude crystals.
  • Compound 2-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 1-B in Example 1 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 2-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 1-C in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 2-D was prepared in the same manner as in the preparation of compound 1-D in Example 1 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 2 was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 1 in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 4 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 5-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 1-A in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 5 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 6-A was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 1-A in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 7-A was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 1-A in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 8-A was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 1-A in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 8 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 10-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 1-A in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 10-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding material was used.
  • Compound 10 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 11-A was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 1-A in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 11 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 12-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 1-A in Example 1, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 12-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 12 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 13 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 14-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 13-A in Example 13 except that the corresponding material was used.
  • Compound 14 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 15-D was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 3-B in Example 3 except that the corresponding material was used.
  • Compound 16-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 15-B in Example 15 except that the corresponding material was used.
  • Compound 16-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 15-C in Example 15 except that the corresponding material was used.
  • Compound 16 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 15 in Example 15 except that the corresponding material was used.
  • Compound 17 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 20-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding material was used.
  • Compound 20 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 21 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 5 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 22 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 23 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 24-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding material was used.
  • Compound 24 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 25 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 26 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 27 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 28-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 27-A in Example 27 except that the corresponding material was used.
  • Compound 28 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 29-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 27-A in Example 27 except that the corresponding material was used.
  • Compound 29 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 30-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 30 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 31-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 27-A in Example 27 except that the corresponding material was used.
  • Compound 31 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 32-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 32 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 34-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 34 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 35 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 36-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding material was used.
  • Compound 36 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 18 in Example 18 except that the corresponding material was used.
  • Compound 37 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 38 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 39-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 38-A in Example 38 except that the corresponding material was used.
  • Compound 39 was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 40-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 27-A in Example 27 except that the corresponding material was used.
  • Compound 40-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding material was used.
  • Compound 40 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 41-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 27-A in Example 27 except that the corresponding material was used.
  • Compound 41 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 42-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 27-A in Example 27 except that the corresponding material was used.
  • Compound 42 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 43-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 27-A in Example 27 except that the corresponding material was used.
  • Compound 43 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 44-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 44 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 45-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 45 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 46-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3-B in Example 3 except that the corresponding material was used.
  • Compound 46 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • the compound 47-B (1.7 g, 7.93 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30.00 mL), and the mixture was stirred at -78 ° C under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. Then, a solution (5 mL) of tetrahydrofuran containing Compound 47-C (3.40 g, 9.52 mmol) was added dropwise. After half an hour, the dry ice acetone bath was removed, the temperature was raised to 20 ° C and the reaction was continued for 2 hours.
  • Example 48 Compound 48a, Compound 48b
  • Compound 48-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 47-F.
  • Compound 48-D was prepared in the same manner as in the preparation of compound 47 in Example 47 except that the corresponding material was used.
  • Compound 48 was separated by SFC (SFC method: separation column: AD (250 mm * 30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 25% - 25%, minimum flow: 60 mL / min ) Compound 48a (retention time: 3.48 min) and 48b (retention time: 3.25 min) were obtained.
  • Compound 49 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 50-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 49-C.
  • Compound 50-C was prepared in the same manner as in the preparation of Compound I1 in Intermediate I1 except for using the corresponding materials.
  • Compound 50 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 51-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 49-C.
  • Compound 51-C was prepared in the same manner as in the preparation of Compound I1 in Intermediate I1 except for using the corresponding materials.
  • Compound 51 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 3 in Example 3 except that the corresponding materials were used.
  • the sample was diluted with a Bravo automated liquid handling platform to a starting concentration of 2 mM, serially diluted 10 times and 5 times.
  • the reference sample was diluted with Bravo to give a starting concentration of 2 mM and serial dilutions of 10 points and 5 times.
  • Table 1 measurement results of the compounds of the present invention in vitro activity (EC 50)
  • test compounds were tested for their effects on pulmonary artery pressure and right ventricular function in rats. The effects of test compounds on pulmonary artery pressure and right ventricular function in rats were observed by using test compounds to induce the pulmonary hypertension induced by monocrotaline (MCT). The possible mechanisms were also explored.
  • MCT monocrotaline
  • Pulmonary hypertension model was induced by subcutaneous injection of MCT (60 mg/kg) at a dose of 2 ml/kg.
  • the intragastric administration was started on the day of MCT subcutaneous injection, and the indexes were measured after 3 weeks of gavage.
  • mice were randomly divided according to body weight and animal status: Sham (negative control group), Vehicle (module), compound 32-5mpk, compound 32-10mpk, compound 32-30mpk, compound 35-2mpk, Compound 35-5mpk.
  • RVSP right ventricular systolic pressure
  • RVHI right ventricular hypertrophy index
  • RVHI RV/(LV+SEP).
  • RVHI right ventricular hypertrophy index
  • RV right ventricular weight
  • LV+SEP left ventricular plus ventricular septal weight
  • the compound of the present invention significantly attenuated the right ventricular systolic blood pressure (mRVSP), the right ventricular hypertrophy index (RVHI) was also significantly relieved, and had a good dose-related, so that the compound of the present invention can be used to treat pulmonary hypertension in rats.
  • the body has obvious curative effect.

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Abstract

式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与PGI 2受体相关疾病药物中的应用。

Description

前列环素受体受体激动剂
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201810124492.3，申请日2018-02-07。
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与PGI 2受体相关疾病药物中的应用。
背景技术
前列环素(Prostacyclin,PGI 2)是花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)的代谢产物之一，主要由血管内皮细胞产生。在生物体内，花生四烯酸在环氧合酶的作用下转变成前列腺素G 2(prostaglandin G 2，PGG 2)，后者在过氧化酶的作用下生成前列腺素H2(prostaglandin H 2，PGH 2)，前列腺素H 2是重要的代谢中间体，通过它经由不同的途径可以得到一系列不同的前列腺素，在前列环素合成酶的作用下，前列腺素H 2转变为前列环素。前列环素的主要靶标是前列环素受体(IP receptor)，前列环素受体激活后与调节蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶(Adenylate cyclase,AC)，进而使靶细胞环磷酸腺苷(cAMP)含量升高，并同时发挥血管舒张、抗血小板聚集、抗增生和免疫调节等作用。
肺动脉高压(pulmonary arterialhypertension,PAH)是指海平面静息状态下，右导管检测肺动脉平均压力≥25mmHg的一组临床病理生理综合症，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、重构为主要特征，导致肺血管阻力持续升高，最终会导致患者右心衰竭和死亡。肺动脉高压患者体内前列环素合成减少，因此，使用前列环素及其类似物，是一种可行的替代疗法。传统的前列环素及其类似物主要包括依前列醇(epoprostanol)、伊洛前列素(iloprost)、贝前列素(beraprost)和曲前列环素(treprostinil)，它们共同的缺点是价格昂贵，代谢稳定性差，半衰期短，多通过注射给药。目前，许多专家认为静脉内给药的前列环素为治疗最严重的肺动脉高压患者的最可靠的药物，但由于前列环素半衰期短，如果输注突然中断，患者可能面临可能致命的反跳性肺高血压的危险。
为了克服这些缺点，近些年来一批新的、非前列腺素类、口服且长效的前列环素受体激动剂被研究开发出来，其中Selexipag是第一个获得FDA批准上市的此类化合物，该化合物最早由日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)开发，2008年4月与瑞士爱可泰隆(Actelion)公司签订特许协议，该药于2015年底上市，商品名Uptravi，与之相关专利主要有WO2002088084、WO2009157398、WO2010150865和WO2011024874等。Ralinepag是另一个重要的非前列腺素类前列环素受体激动剂，该化合物由Arena公司开发，目前处于临床二期，相关的专利主要有WO2009117095和WO2011037613。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019074575-appb-000001
其中，
n选自1和2；
R 1选自H和F；
R 2分别独立地选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，其中所述C 1-6烷基和C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R b取代；
R b分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
R 3选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，其中所述C 1-6烷基和C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R c取代；
R c分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
R 4选自OH、C 1-6烷氧基和C 1-6烷基-S(＝O) 2-NH-，其中所述C 1-6烷氧基和C 1-6烷基-S(＝O) 2-NH-任选被1、2或3个R d取代；
R d分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
环A选自苯基和5～6元杂芳基；
环B选自苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元杂环烷基；
T 1选自N和CH；
T 2选自N和CH；
T 3选自N和CH；
T 4选自N和C(R 5)；
T 5选自N、CH和C；
Figure PCTCN2019074575-appb-000002
选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000003
R 5选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，其中所述C 1-6烷基和C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R e取代；
R c分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
所述C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基4～6元杂芳基分别包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R b取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me和
Figure PCTCN2019074575-appb-000004
所述Me和
Figure PCTCN2019074575-appb-000005
任选1、2或3个R b取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、CF 3、
Figure PCTCN2019074575-appb-000006
Figure PCTCN2019074575-appb-000007
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R c取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me和
Figure PCTCN2019074575-appb-000008
所述Me和
Figure PCTCN2019074575-appb-000009
任选1、2或3个R c取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、CF 3、
Figure PCTCN2019074575-appb-000010
Figure PCTCN2019074575-appb-000011
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自OH、C 1-3烷氧基和C 1-3烷基-S(＝O) 2-NH-，其中所述C 1-3烷氧基和C 1-3烷基-S(＝O) 2-NH-任选被1、2或3个R d取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自OH、
Figure PCTCN2019074575-appb-000012
其中所述
Figure PCTCN2019074575-appb-000013
任选被1、2或3个R d取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自OH、
Figure PCTCN2019074575-appb-000014
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R e取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H、OH、NH 2、F、Cl、Br、I、Me和
Figure PCTCN2019074575-appb-000015
其中所述Me和
Figure PCTCN2019074575-appb-000016
任选被1、2或3个R e取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H、OH、NH 2、F、Cl、Br、I、Me和
Figure PCTCN2019074575-appb-000017
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 1选自CH，T 2选自CH，T 3选自CH，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 1选自N，T 2选自CH，T 3选自CH，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 1选自CH，T 2选自N，T 3选自CH，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 1选自CH，T 2选自CH，T 3选自N，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基和吡啶基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019074575-appb-000018
选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000019
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019074575-appb-000020
选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000021
Figure PCTCN2019074575-appb-000022
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019074575-appb-000023
选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000024
Figure PCTCN2019074575-appb-000025
Figure PCTCN2019074575-appb-000026
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自苯基、吡啶基、噻唑基和环己烷基。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019074575-appb-000027
选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000028
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019074575-appb-000029
选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000030
Figure PCTCN2019074575-appb-000031
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019074575-appb-000032
选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000033
Figure PCTCN2019074575-appb-000034
Figure PCTCN2019074575-appb-000035
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2019074575-appb-000036
其中，
R 1、R 2、R 3和R 4如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2019074575-appb-000037
Figure PCTCN2019074575-appb-000038
本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与PGI 2受体相关疾病的 药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述药物是用于肺动脉高压、系统性硬化症、急性肺栓塞、肾衰、心衰、鼻炎、血栓、动脉硬化，慢性血栓栓塞性肺动脉高压、雷诺病、头疼、偏头痛和心脏骤停的药物。
技术效果：
本发明是一类新型的前列环素激动剂，具有活性高、代谢稳定性好、溶解度好、适于口服等特点。本发明化合物和参比化合物相比提高了活性，改善了溶解度和血浆蛋白结合率，尤其是人的血浆蛋白结合，口服生物利用度也明显提高。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发 明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000039
和楔形虚线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000040
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000041
和直形虚线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000042
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2019074575-appb-000043
表示楔形实线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000044
或楔形虚线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000045
或用波浪线
Figure PCTCN2019074575-appb-000046
表示直形实线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000047
和直形虚线键
Figure PCTCN2019074575-appb-000048
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外， 对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2019074575-appb-000049
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2019074575-appb-000050
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2019074575-appb-000051
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H) 以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和的碳氢基团，在一些实施方案中，所述烷基为C 1-12烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C 1-6烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C 1-3烷基。其可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)，丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)，戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，“环烷基”包括任何稳定的环状烷基，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。在一些实施方案中，所述环烷基为C 3-8环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C 3-6环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C 5-6环烷基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，“环烯基”包括任何稳定的环状烯基，在该基团的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，但是此体系的任意环都是非芳香性的。在一些实施方案中，所述环烯基为C 3-8环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C 3-6环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C 5-6环烯基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，“环炔基”包括任何稳定的环状炔基，在该基团的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，其包含单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。在一些实施方案中，所述烷氧基为C 1-3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，本发明术语“芳环”和“芳基”可以互换使用，术语“芳环”或“芳基”表示多不饱和的碳环体系，它可以是单环、双环或多环体系，其中至少一个环是芳香性的，所述双环和多环体系中的各个环稠合在一起。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，在一些实施方案中，所述芳基为C 6-12芳基；在另一些实施方案中，所述芳基为C 6-10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。上述任意一个芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。
除非另有规定，本发明术语“杂芳环”和“杂芳基”可以互换使用，术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立选自B、N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其可以是单环、双环或三环体系，其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)，且任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，所述杂芳基为5-10元杂芳基；在另一些实施方案中，所述杂芳基为 5-6元杂芳基。所述杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)、喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)、吡嗪基、嘌呤基、苯基并噁唑基。上述任意一个杂芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。
除非另有规定，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述芳烷基为C 6-10芳基-C 1-4烷基；在另一些实施方案中，所述芳烷基为C 6-10芳基-C 1-2烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘甲基等。“芳氧基”和“芳硫基”分别表示芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述芳氧基为C 6-10芳基-O-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，芳氧基为C 6-10芳基-C 1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述芳硫基为C 6-10芳基-S-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，芳硫基为C 6-10芳基-C 1-2烷基-S-。芳氧基和芳硫基的实例包括但不限于苯氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基，苯硫基甲基等。
除非另有规定，术语“杂芳烷基”意在包括杂芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-8元杂芳基-C 1-4烷基；在另一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-6元杂芳基-C 1-2烷基。杂芳烷基的实例包括但不限于吡咯基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基等。“杂芳氧基”和“杂芳硫基”分别表示杂芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳氧基为5-8元杂芳基-O-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳氧基为5-6元杂芳基-C 1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述杂芳硫基为5-8元杂芳基-S-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳硫基为5-6元杂芳基-C 1-2烷基-S-。杂芳氧基和杂芳硫基的实例包括但不限于吡咯氧甲基、吡唑氧甲基、2-吡啶氧甲基、吡咯硫甲基、吡唑硫甲基、2-吡啶硫甲基等。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；Pd(dba) 2代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd 2(dba) 3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xphos代表2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2019074575-appb-000052
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1本发明化合物在MCT(野百合碱)诱导大鼠肺动脉高压模型中对大鼠右心室平均收缩压(mRVSP)的影响。
图2本发明化合物在MCT(野百合碱)诱导大鼠肺动脉高压模型中对大鼠右心室肥大指数(RVHI)的影响。
***p<0.001vs sham；#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001vs MCT,单因素方差分析(one-way ANOVA)
统计分析结果P<0.05认为有显著差异，用*和#表示；P<0.01，为非常显著性差异，用**和##表示；P<0.001，为极显著性差异，用***和###表示。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体I1
Figure PCTCN2019074575-appb-000053
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000054
步骤1：化合物I1-B的合成
将化合物I1-A(3g,20.14mmol)和哌啶甲醇(2.44g,21.14mmol)，三乙胺(2.24g,22.15mmol,3.08mL)加到二氧六环(60.00mL)中，混合均匀，反应液在105℃搅拌2小时。反应完毕减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3/1)得到I1-B。
MS m/z:227.9[M+H] +
步骤2：化合物I1的合成
将化合物I1-B(3g,13.18mmol)和四丁基硫酸氢铵(4.47g,13.18mmol)溶于甲苯(60.00mL)中，将温度冷却到0℃并搅拌10分钟，向反应液中加入40％氢氧化钾溶液(60mL)并搅拌20分钟后，向反应液中加入溴乙酸叔丁酯(7.71g,39.53mmol,5.84mL)，反应液在30℃下搅拌12小时。倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取，分离得到的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到目标化合物I1。
MS m/z:342.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.89(s,1H),7.66(s,1H),3.88(s,2H),3.34-3.32(d,J＝6Hz2H),2.89-2.82(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.41(s,9H),1.26-1.16(m,2H)
中间体I2
Figure PCTCN2019074575-appb-000055
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000056
步骤1：化合物I2-B的合成
将化合物I2-A(2g,8.57mmol)用盐酸乙酸乙酯(10.00mL)混合均匀，混合液在20℃搅拌0.5小时，反应完毕将反应液过滤得到I2-B。
步骤2：化合物I2-C的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I1中制备化合物I1-B相同的方法制备化合物I2-C。
步骤3：化合物I2的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I1中制备化合物I1相同的方法制备化合物I2。
MS m/z:360.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.16(s,1H),7.74(s,1H),4.24(br d,J＝13.6Hz,2H),4.07(s,2H),3.63(d,J＝19.2Hz,2H),3.37(d,J＝3.0Hz,1H),3.30(d,J＝3.0Hz,1H),2.04-1.73(m,4H),1.50(s,9H)
实施例1：化合物1
Figure PCTCN2019074575-appb-000057
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000058
步骤1：化合物1-A的合成
将对氯苯胺(36g,282.19mmol)，溴苯(50g,318.46mmol,33.56mL)，Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(6.91g,8.47mmol)和叔丁醇钠(54.24g,564.39mmol)用甲苯(300mL)混合均匀，反应液在120℃、氮气保护下搅拌2小时。
将反应液过滤，滤液在减压下浓缩得到粗品，粗品经柱层析分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.22-7.19(m,2H),7.14-7.12(m,2H),6.98(m,2H),6.96–6.90(m,3H),5.59(s,1H)
步骤2：化合物1-B的合成
20℃下向1-A(1.5g,7.36mmol)的N’N-二甲基-甲酰胺(30.00mL)溶液中加入I1-A(1.32g,8.83mmol)，碳酸铯(7.20g,22.08mmol)，加完后反应液在110℃下搅拌14小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)搅拌2分钟，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并的有机相用盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经层析硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～80/1)分离得到1-B。
HNMR: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.17(m,2H)7.24(m,2H)7.30-7.36(m,3H)7.42(m,2H)7.92(s,1H)8.01(s,1H)
步骤3：化合物1-C的合成
20℃下向化合物1-B(500.00mg,1.58mmol)的1.4-二氧六环(5.00mL)溶液中加入4-哌啶甲醇(273.19mg,2.37mmol)，Pd(dba) 2(90.93mg,158.14μmol)，Xantphos(91.50mg,158.14μmol)和碳酸铯(1.29g,3.95mmol)，加完后反应液在100℃，氮气氛围下搅拌15小时。反应液减压浓缩，向浓缩物加入水(20mL)搅拌2分钟。然后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并的有机相用盐水(30mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经层析硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1～0/1)分离得到1-C。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.24-1.28(m,3H)1.70(m,2H)3.50(d,J＝6.0Hz,2H)3.66-4.10(m,4H)7.14-7.45(m,9H)7.80(s,2H)
步骤4：化合物1-D的合成
20℃下向化合物1-C(80.00mg,202.58μmol)的甲苯(6.00mL)溶液中加入四丁基硫酸氢胺(68.78mg,202.5μmol)，加完后溶液降温至0℃，搅拌10分钟，然后向溶液中加入40％氢氧化钾(3.00mL)，反应液继续在0℃下搅拌20分钟，然后再向溶液里滴加溴乙酸叔丁酯(118.54mg,607.75μmol,89.80μL)，加完后反应液在30℃下搅拌11.5小时。加入水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经制备硅胶板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离得到1-D。
MS m/z:509.2[M+H] +
步骤5：化合物1的合成
20℃下向化合物1-D(80.00mg,157.16μmol)的甲醇(8.00mL)溶液中加入10％氢氧化钠(2.00mL)，加完后溶液在45℃下搅拌0.5小时。反应液减压浓缩得到浓缩物，然后向浓缩物中加入水(20mL)稀释，用盐酸(2N)调节pH至5，然后用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(中性)分离得到化合物1。
MS m/z:453.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.09-1.12(m,2H)1.24-1.29(m.,2H)1.64(m,2H)1.78(s,1H)2.75(t,J＝12.0Hz,2H)3.84(s,2H)4.06(m,2H)7.06(s,1H)7.17-7.24(m,5H)7.38-7.41(m,4H)7.74(s,1H)
实施例2：化合物2
Figure PCTCN2019074575-appb-000059
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000060
步骤1：化合物2-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-B相同的方法制备化合物2-B。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 6.29(d,J＝6.0Hz,1H)7.11-7.18(m,5H)7.25-7.37(m,4H)7.99(d,J＝6.0Hz,1H)
步骤2：化合物2-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-C相同的方法制备化合物2-C。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.04-1.12(m.,2H)1.64-1.67(m,3H)2.64-2.70(m,2H)3.43-3.42(m,2H)4.46-4.49(m,2H)5.66(m,1H)7.11-7.29(m,9H)7.86(m,2H)
步骤3：化合物2-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-D相同的方法制备化合物2-D。
MS m/z:509.2[M+H] +
步骤4：化合物2的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1相同的方法制备化合物2。
MS m/z:453.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 0.98-1.08(m,2H)1.59-1.62(m,2H)1.76(s,1H)2.67-2.73(m,2H)3.28(d,J＝6.4Hz,2H)3.88(s,2H)4.36-4.39(m,2H)5.59(d,J＝6.0Hz,1H)7.27-7.30(m,5H)7.41-7.45(m,4H)7.91(d,J＝5.6Hz,1H)
实施例3：化合物3
Figure PCTCN2019074575-appb-000061
合成路线:
Figure PCTCN2019074575-appb-000062
步骤1：化合物3-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物3-A。
步骤2：化合物3-B的合成
向化合物3-A(54.77mg,292.54μmol)的二氧六环(10mL)溶液加入化合物I1(0.1g,292.54μmol)，碳酸铯(285.95mg,877.62μmol)，xantphos(33.85mg,58.51μmol)和Pd(dba) 2(16.82mg,29.25μmol)，反应体系在氮气保护、100℃下搅拌12小时。向反应体系加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经制备薄层层析(石油醚/四氢呋喃＝2/1)分离得到3-B。
MS m/z:493.2[M+H] +
步骤3：化合物3的合成
往化合物3-B的甲醇(10mL)溶液加入10％氢氧化钠(8mL)，反应体系在45℃搅拌0.5小时。将反应液浓缩，用水(20mL)稀释并搅拌2分钟，反应体系用稀盐酸(2N)调节pH＝5，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩得到粗品。粗品经HPLC(中性)分离得到化合物3。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.60(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.26(s,1H),7.24-7.17(m,5H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H),4.15-4.07(m,4H),3.43(br d,J＝6.4Hz,2H),2.78(br t,J＝12.0Hz,2H),1.79(br d,J＝12.8Hz,2H),1.25(br d,J＝10.0Hz,3H)
MS m/z:437.0[M+H] +
实施例4：化合物4
Figure PCTCN2019074575-appb-000063
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000064
步骤1：化合物4-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物4-B。
MS m/z:475.2[M+H] +
步骤2：化合物4的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物4。
MS m/z:419.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.54(s,1H)7.34-7.41(m,4H)7.17-7.25(m,6H)7.06(s,1H)4.16(br d,J＝13.04Hz,2H)3.90(s,2H)3.36(d,J＝6.28Hz,2H)2.73-2.85(m,2H)1.83-1.97(m,1H)1.77(br d,J＝11.80Hz,2H)1.20(qd,J＝12.38,4.04Hz,2H)
实施例5：化合物5
Figure PCTCN2019074575-appb-000065
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000066
步骤1：化合物5-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物5-A。
步骤2：化合物5-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物5-B。
MS m/z:505.2[M+H] +
步骤3：化合物5的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物5。
MS m/z:449.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.50(s,1H)7.30-7.37(m,2H)7.19-7.25(m,2H)7.12-7.19(m,3H)6.94-7.01(m,3H)4.16(br d,J＝13.04Hz,2H)3.89(s,2H)3.83(s,3H)3.35(d,J＝6.52Hz,2H)2.73-2.84(m,2H)1.83-1.96(m,1H)1.77(br d,J＝11.28Hz,2H)1.19(qd,J＝12.32,3.96Hz,2H)
实施例6：化合物6
Figure PCTCN2019074575-appb-000067
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000068
步骤1：化合物6-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物6-A。
步骤2：化合物6-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物6-B。
MS m/z:559.1[M+H] +
步骤3：化合物6的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物6。
MS m/z:503.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.60(s,1H)7.39-7.47(m,2H)7.22-7.32(m,7H)7.08(s,1H)4.16(br d,J＝13.04Hz,2H)3.95(s,2H)3.37(d,J＝6.52Hz,2H)2.75-2.86(m,2H)1.84-1.98(m,1H)1.77(br d,J＝11.56Hz,2H)1.21(qd,J＝12.40,3.88Hz,2H)
实施例7：化合物7
Figure PCTCN2019074575-appb-000069
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000070
步骤1：化合物7-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物7-A。
步骤2：化合物7-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物7-B。
MS m/z:505.2[M+H] +
步骤3：化合物7的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物7。
MS m/z:449.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.55(s,1H)7.35-7.41(m,2H)7.27(br t,J＝8.28Hz,1H)7.18-7.24(m,3H)7.06(s,1H)6.76-6.81(m,3H)4.17(br d,J＝13.04Hz,2H)3.85(s,2H)3.76(s,3H)3.36(br s,2H)2.80(br t,J＝11.80Hz,2H)1.91(br s,1H)1.78(br d,J＝12.04Hz,2H)1.27-1.37(m,2H)1.11-1.25(m,2H)
实施例8：化合物8
Figure PCTCN2019074575-appb-000071
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000072
步骤1：化合物8-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物8-A。
步骤2：化合物8-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物8-B。
MS m/z:559.1[M+H] +
步骤3：化合物8的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物8。
MS m/z:503.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.63(s,1H)7.43-7.50(m,2H)7.40(t,J＝8.40Hz,1H)7.29-7.35(m,1H)7.24-7.28(m,2H)7.11-7.16(m,2H)7.06(s,1H)7.04(br d,J＝8.52Hz,1H)4.19(br d,J＝13.32Hz,2H)3.86(s,2H)3.35(d,J＝6.52Hz,2H)2.77-2.87(m,2H)1.92(br d,J＝3.52Hz,1H)1.80(br d,J＝13.80Hz,2H)1.31(br t,J＝7.28Hz,1H)1.21(qd,J＝12.32,3.88Hz,2H)
实施例9：化合物9
Figure PCTCN2019074575-appb-000073
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000074
步骤1：化合物9-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物9-A。
步骤2：化合物9-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物9-B。
MS m/z:493.2[M+H] +
步骤3：化合物9的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物9。
MS m/z:437.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.55(s,1H)，7.34-7.24(m,2H),7.18-7.08(m,3H),6.87(br d,J＝8.0Hz,2H),6.79-6.68(m,1H),4.11-3.97(m,3H),3.35(br d,J＝6.4Hz,2H),2.71(br t,J＝11.2Hz,2H),1.71(br d,J＝12.4Hz,1H),1.25-1.09(m,4H)
实施例10：化合物10
Figure PCTCN2019074575-appb-000075
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000076
步骤1：化合物10-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物10-A。
步骤2：化合物10-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物10-B。
MS m/z:511.2[M+H] +
步骤3：化合物10的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物10。
MS m/z:455.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.62(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.26-7.18(m,4H),7.13-7.03(m,2H),6.89(br d,J＝9.2Hz,1H),4.12(br d,J＝13.2Hz,2H),4.02(br s,2H),3.39(br d,J＝6.6Hz,2H),2.78(br t,J＝12.4Hz,2H),1.90(br s,1H),1.78(br d,J＝11.8Hz,2H),1.29-1.14(m,2H)
实施例11：化合物11
Figure PCTCN2019074575-appb-000077
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000078
步骤1：化合物11-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物11-A。
步骤2：化合物11-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物11-B。
MS m/z:511.2[M+H] +
步骤3：化合物11的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物11。
MS m/z:511.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.60(s,1H),7.42-7.27(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.68-6.56(m,2H),6.54-6.33(m,1H),4.09(br d,J＝13.6Hz,2H),4.05-3.97(m,3H),3.34(s,2H),2.76(br t,J＝11.8Hz,2H),1.85(br d,J＝4.0Hz,1H),1.74(br d,J＝12.4Hz,2H),1.25-1.09(m,2H)
实施例12：化合物12
Figure PCTCN2019074575-appb-000079
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000080
步骤1：化合物12-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例1中制备化合物1-A相同的方法制备化合物12-A。
步骤2：化合物12-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物12-B。
MS m/z:509.1[M+H] +
步骤3：化合物12的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物12。
MS m/z:453.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.56(s,1H),7.49-7.23(m,5H),7.19-7.09(m,5H),7.03-6.92(m,2H),4.06(br d,J＝12.0Hz,2H),4.00(s,2H),3.35(br d,J＝6.0Hz,2H),2.72(br t,J＝12.0Hz,2H),1.83(br s,1H),1.72(br d,J＝12.4Hz,2H),1.23-1.11(m,2H)
实施例13：化合物13
Figure PCTCN2019074575-appb-000081
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000082
步骤1：化合物13-A的合成
向对二氟甲氧基苯胺(1g,6.28mmol,781.25μL)的二甲基甲酰胺(30.00mL)溶液中加入苯硼酸(766.21mg,6.28mmol,980.39μL)，吡啶(994.14mg,12.57mmol,1.01mL)和醋酸铜(1.14g，6.28mmol)，反应混合物在20-25℃氧气气氛下(15Psi)搅拌12小时。反应体系用30mL水稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到化合物13-A。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.20-7.16(m,2H),6.95-6.93(m,6H),6.87-6.84(m,1H),6.54-6.16(m,1H)
步骤2：化合物13-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物13-B。
MS m/z:541.1[M+H] +
步骤3：化合物13的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物13。
MS m/z:485.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.62(s,1H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.31-7.16(m,6H),7.10(s,1H),6.74-6.31(m,2H),4.11(s,3H),3.44(br d,J＝6.6Hz,1H),2.79(br t,J＝11.8Hz,2H),2.30(br s,5H),1.91(br s,1H),1.79(br d,J＝13.6Hz,1H),1.39-1.13(m,2H)
实施例14：化合物14
Figure PCTCN2019074575-appb-000083
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000084
步骤1：化合物14-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例13中制备化合物13-A相同的方法制备化合物14-A。
步骤2：化合物14-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物14-B。
MS m/z:541.1[M+H] +
步骤3：化合物14的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物14。
MS m/z:485.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.55(s,1H),7.39-7.25(m,2H),7.24-7.03(m,5H),7.01-6.85(m,2H),6.79(br d,J＝8.0Hz,1H),6.62-6.17(m,1H),3.99(s,3H),3.33(br d,J＝6.5Hz,2H),3.24-2.94(m,3H),2.71(br t,J＝11.6Hz,2H),1.82(br s,1H),1.70(br d,J＝12.6Hz,2H),1.33-0.97(m,2H)
实施例15：化合物15
Figure PCTCN2019074575-appb-000085
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000086
步骤1：化合物15-B的合成
向化合物15-A(1g,5.68mmol)的二氧六环(150mL)溶液加入化合物哌啶甲醇(654.44mg,5.68mmol)和三乙胺(632.49mg,6.25mmol,870.00μL)，反应液在105℃搅拌2小时。反应完毕减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)得到目标化合物15-B。
步骤2：化合物15-C的合成
在0℃下向化合物15-B(1g,3.69mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入化合物醋酸铑(81.50mg,368.80μmol)，随后滴加重氮乙酸乙酯(420.80mg,3.69mmol,386.06μL)，滴加完毕反应液在10～20℃下搅拌12小时。反应体系用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并的二氯甲烷相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，真空下浓缩得到粗品，经柱层析分离得到15-C。
MS m/z:356.9.1[M+H] +
步骤3：化合物15-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物15-D。
MS m/z:446.1[M+H] +
步骤4：化合物15的合成
向化合物15-D(0.1g，224.44μmol)的四氢呋喃(5mL)，水(3mL)和甲醇(5mL)的混合溶液加入氢氧化锂(28.26mg，673.32μmol)，反应液在20-25℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，用水(20mL)稀释并搅拌2分钟。反应体系用稀盐酸(2N)调节pH＝5，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩得到粗品。粗品经HPLC(中性)分离得到15。
MS m/z:418.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.23-7.19(m,6H),7.15-7.11(m,3H),7.03-6.98(m,2H),6.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-3.99(m,3H),3.35(d,J＝6.4Hz,2H),2.63-2.57(m,2H),1.77(br s,2H),1.64(br d,J＝10.8Hz,2H),1.20-1.13(m,2H)
实施例16：化合物16
Figure PCTCN2019074575-appb-000087
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000088
步骤1：化合物16-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例15中制备化合物15-B相同的方法制备化合物16-B。
MS m/z:227.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.94-7.92(m,1H),6.38-6.32(m,1H),4.35(br s,2H),3.48-3.46(m,2H)，2.89-2.83(m,2H),1.82-1.73(m,3H),1.47(br s,1H),1.19-1.15(m,2H)
步骤2：化合物16-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例15中制备化合物15-C相同的方法制备化合物16-C。
MS m/z:313.9[M+H] +
步骤3：化合物16-D的合成
将二苯胺(296.62mg,1.75mmol)，16-C(0.5g,1.59mmol)和三叔丁基磷(1.29g,637.39μmol)溶解在二氧六环中(10mL)，在氮气保护下加入Pd 2(dba) 3(145.92mg,159.35μmol)和碳酸铯(1.30g,3.98mmol)，反应液在90℃搅拌12小时。往反应体系加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液真空下浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚/四氢呋喃＝2/1)得到16-D。
MS m/z:447.2[M+H] +
步骤4：化合物16的合成
除了使用相应的原料外，以实施例15中制备化合物15相同的方法制备化合物16。
MS m/z:419.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.74(d,J＝6.52Hz,1H)7.32-7.40(m,4H)7.16-7.27(m,6H)6.28(d,J＝6.52Hz,1H)4.21(br d,J＝13.04Hz,2H)3.86(s,2H)3.34(br s,2H)2.80(br t,J＝12.40Hz,2H)1.86-1.99(m,1H)1.03-1.24(m,2H)
实施例17：化合物17
Figure PCTCN2019074575-appb-000089
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000090
步骤1：化合物17-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物17-B。
MS m/z:493.2[M+H] +
步骤2：化合物17的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物17。
MS m/z:437.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.61(s,1H)7.35-7.43(m,4H)7.18-7.25(m,6H)7.11(s,1H)4.12(s,2H)3.97(br d,J＝13.32Hz,2H)3.60(d,J＝19.32Hz,2H)3.12-3.22(m,2H)1.64-1.90(m,4H)
实施例18：化合物18
Figure PCTCN2019074575-appb-000091
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000092
步骤1：化合物18-A的合成
向甲磺酰胺(20.00g,210.26mmol)的甲苯(300mL)溶液中滴入溴乙酰溴(63.66g,315.39mmol,27.44mL)的乙酸异丙酯(300mL)溶液，滴加完毕，反应液在90℃搅拌12小时。将反应液浓缩。所得到的粗品用二氯甲烷(100mL*2)洗涤，过滤，得到18-A。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 3.93(s,2H)3.27(s,3H)
步骤2：化合物18-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物18-B。
MS m/z:379.1[M+H] +
步骤3：化合物18的合成
将化合物18-B(0.3g,792.72μmol)，18-A(85.63mg,396.36μmol)和t-BuOK(533.72mg,4.76mmol)溶解在二氧六环(20mL)中，反应液在35℃下搅拌3小时。将反应液用1N盐酸溶液调节pH＝6～7，用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并的萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经制备HPLC分离(中性，乙腈-水)得到化合物18。
MS m/z:514.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.61(s,1H)7.34-7.43(m,4H)7.18-7.27(m,6H)7.11(s,1H)4.14(s,2H)3.97(br d,J＝13.32Hz,2H)3.62(d,J＝20.00Hz,2H)3.25(s,3H)3.10-3.22(m,2H)1.62-1.90(m,4H)
实施例19：化合物19
Figure PCTCN2019074575-appb-000093
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000094
步骤1：化合物19的合成
将化合物18-B(0.53g,1.40mmol)溶解在DMF(10mL)中，在0℃下加入NaH(168.04mg,4.20mmol)，反应液在60℃下搅拌0.5小时，随后加入溴乙酸乙酯(701.64mg,4.20mmol)，继续在60℃搅拌12小时。将反应液缓缓加入50mL的乙酸乙酯和20mL的水中，分离出乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得到的粗品用柱层析(石油醚/四氢呋喃＝4/1～2/1)纯化得到化合物19。MS m/z:465.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.61(s,1H)7.36-7.41(m,4H)7.19-7.25(m,6H)7.11(s,1H)4.22(q,J＝7.04Hz,2H)4.18(s,2H)3.97(br d,J＝13.30Hz,2H)3.60(d,J＝19.32Hz,2H)3.13-3.22(m,2H)1.61-1.89(m,4H)1.29(t,J＝7.15Hz,3H)
实施例20：化合物20
Figure PCTCN2019074575-appb-000095
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000096
步骤1：化合物20-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物20-B。
MS m/z:559.1[M+H] +
步骤2：化合物20的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物20。
MS m/z:503.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.47-7.41(m,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),7.14-6.59(m,4H),4.15-3.85(m,4H),3.60(br d,J＝18.0Hz,2H),3.19(br t,J＝12.0Hz,2H),1.99-1.59(m,4H)
实施例21：化合物21
Figure PCTCN2019074575-appb-000097
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000098
步骤1：化合物21-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物21-B。
MS m/z:559.1[M+H] +
步骤2：化合物21的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物5相同的方法制备化合物21。
MS m/z:503.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.47-7.35(m,2H),7.31-7.19(m,6H),7.18-7.10(m,2H),7.05-6.62(m,1H),4.09(br s,2H),3.97(br d,J＝13.2Hz,2H),3.60(br d,J＝18.8Hz,2H),3.18(br t,J＝12.0Hz,2H),1.90-1.68(m,4H)
实施例22：化合物22
Figure PCTCN2019074575-appb-000099
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000100
步骤1：化合物22-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物22-B。
MS m/z:511.2[M+H] +
步骤2：化合物22的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物22。
MS m/z:454.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.65(s,1H),7.40-7.29(m,3H),7.28-7.18(m,4H),6.95(br d,J＝8.0Hz,2H),6.86-6.78(m,1H),4.09(s,2H),3.93(br d,J＝13.2Hz,2H),3.63-3.51(m,2H),3.18(br t,J＝12.0Hz,2H),1.94-1.89(m,2H),1.77-1.54(m,2H)
实施例23：化合物23
Figure PCTCN2019074575-appb-000101
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000102
步骤1：化合物23-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物23-B。
MS m/z:523.1[M+H] +
步骤2：化合物23的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物23。
MS m/z:467.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.40-7.32(m,2H),7.26-7.12(m,5H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),4.12(s,2H),3.97(br d,J＝12.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.60(d,J＝19.2Hz,2H),3.23-3.11(m,2H),1.94-1.61(m,4H)
实施例24：化合物24
Figure PCTCN2019074575-appb-000103
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000104
步骤1：化合物24-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物24-B。
MS m/z:523.1[M+H] +
步骤2：化合物24的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物24。
MS m/z:467.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.42-7.35(m,2H),7.32-7.19(m,4H),6.86-6.74(m,3H),4.11(s,2H),4.03-3.93(m,2H),3.76(s,3H),3.65-3.55(m,2H),3.24-3.12(m,2H),1.91-1.63(m,4H)
实施例25：化合物25
Figure PCTCN2019074575-appb-000105
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000106
步骤1：化合物25-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物25-B。
MS m/z:527.1[M+H] +
步骤2：化合物25的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物25。
MS m/z:470.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.54(br s,1H),7.31-7.22(m,3H),7.18-7.08(m,5H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),4.06-3.95(m,2H),3.82(br d,J＝12.8Hz,2H),3.54-3.42(m,2H),3.08(br t,J＝11.6Hz,2H),1.82(br t,J＝11.6Hz,2H),1.71-1.43(m,2H)
实施例26：化合物26
Figure PCTCN2019074575-appb-000107
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000108
步骤1：化合物26-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物26-B。
MS m/z:577.1[M+H] +
步骤2：化合物31的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物26。
MS m/z:521.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.47-7.39(m,2H),7.33-7.23(m,7H),4.12(s,2H),3.97(br d,J＝13.1Hz,2H),3.61(br d,J＝19.2Hz,2H),3.19(br t,J＝11.2Hz,2H),1.93-1.63(m,4H)
实施例27：化合物27
Figure PCTCN2019074575-appb-000109
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000110
步骤1：化合物27-A的合成
将间氟苯胺(210.99mg，1.90mmol)，6-溴吡啶(0.3g，1.90mmol)和碳酸铯(1.86g，5.70mmol)用二氧六环(20mL)混合均匀，体系用氮气置换3次，加入Xphos(181.04mg，379.76μmol)，pd 2(dba) 3(173.88mg，189.88μmol)，再用氮气置换3次，反应液在氮气保护、100℃下搅拌12小时。减压除去溶剂，残留物经层析柱分离(石油醚/四氢呋喃＝10/1)得到27-A。
MS m/z:188.9[M+H] +
步骤2：化合物27-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物27-B。
MS m/z:512.1[M+H] +
步骤3：化合物27的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物27。
MS m/z:456.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.27(br d,J＝3.6Hz,1H),7.67(br s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.02-6.78(m,5H),3.97(br s,2H),3.88-3.76(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.10-3.04(m,2H),1.78-1.51(m,4H)
实施例28：化合物28
Figure PCTCN2019074575-appb-000111
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000112
步骤1：化合物28-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27-A相同的方法制备化合物28-A。
MS m/z:204.9[M+H] +
步骤2：化合物28-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物28-B。
MS m/z:528.1[M+H] +
步骤3：化合物28的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物28。
MS m/z:471.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.27(br d,J＝4.0Hz,1H),7.67(br s,1H),7.59-7.42(m,2H),7.19(s,2H),7.10-6.90(m,4H),3.94(br s，2H),3.87-3.72(m,2H),3.52-3.36(m,2H),3.07(br t,J＝12.8Hz,2H),1.87-1.41(m,4H)
实施例29：化合物29
Figure PCTCN2019074575-appb-000113
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000114
步骤1：化合物29-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27-A相同的方法制备化合物29-A。
MS m/z:218.9[M+H] +
步骤2：化合物29-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物29-B。
MS m/z:542.2[M+H] +
步骤3：化合物29的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物29。
MS m/z:486.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.20(m,2H),7.07-7.01(m,1H),6.76-6.62(m,3H),3.98(s,2H),3.82(br d,J＝12.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.51-3.42(m,2H),3.08(br t,J＝12.2Hz,2H),1.88-1.45(m,4H)
实施例30：化合物30
Figure PCTCN2019074575-appb-000115
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000116
步骤1：化合物30-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物30-B。
MS m/z:494.2[M+H] +
步骤2：化合物30的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物30。
MS m/z:438.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.25(br d,J＝3.3Hz,1H),7.49(br t,J＝6.8Hz,2H),7.35-7.23(m,2H),7.18-7.06(m,3H),6.99-6.83(m,2H),4.05-3.70(m,4H),3.56-3.32(m,2H),3.05(br t,J＝12.0Hz,2H),1.85-1.41(m,4H)
实施例31：化合物31
Figure PCTCN2019074575-appb-000117
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000118
步骤1：化合物31-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27-A相同的方法制备化合物31-A。
MS m/z:189.0[M+H] +
步骤2：化合物31-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物31-B。
MS m/z:512.2[M+H] +
步骤3：化合物31的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物31。
MS m/z:456.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.74-7.31(m,4H),7.29-7.07(m,5H),6.65(br d,J＝7.6Hz,1H),6.42(br d,J＝5.6Hz,1H),4.08-3.68(m,4H),3.43(br d,J＝17.6Hz,2H),3.05(br s,2H),1.78(br s,2H),1.67-1.34(m,2H)
实施例32：化合物32
Figure PCTCN2019074575-appb-000119
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000120
步骤1：化合物32-A的合成
将2-氨基-5-氟吡啶(2g,17.84mmol)，苯硼酸(4.35g,35.68mmol)，醋酸铜(3.24g,17.84mmol)和吡啶(2.82g,35.68mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，反应液在氧气氛围(15psi)、25℃下搅拌14小时后，浓缩得到粗品。粗品经柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝25/1)得到32-A。
MS m/z:189.0[M+H] +
步骤2：化合物32-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物32-B。
将化合物I2(0.5g,1.39mmol)，32-A(392.28mg,2.08mmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(39.95mg,69.48)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂基氧杂蒽(80.40mg,138.96umol)和碳酸铯(1.36g,4.17mmol)加入到二氧六环(15mL)溶液中，再用氮气进行除气和净化3次,混合体系在100度的氮气氛围下搅拌14小时后，浓缩得到粗品。粗品经柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1)得到化合物32-B。
MS m/z:512.2[M+H] +
步骤3：化合物32的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物32。
氢氧化钠(5.00g,12.51mmol,,10％)加入到化合物32-B(0.32g,625.53umol)的甲醇(5mL)溶液中，反应体系在40度搅拌0.5小时。浓缩得到粗品，加入水(20mL)稀释，然后加入盐酸(2N)调节pH＝6,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品经无需纯化得到化合物32。
MS m/z:456.0[M+H] +
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δppm 8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.43-7.35(m,4H),7.28-7.24(m,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,2H),7.10(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),4.14(s,2H),3.90(d,J＝13.6Hz,2H),3.58(br d,J＝19.2Hz,2H),3.19(t,J＝12.0Hz,2H),1.92-1.86(m,2H),1.76-1.59(m,2H)。
实施例33：化合物33
Figure PCTCN2019074575-appb-000121
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000122
步骤1：化合物33的合成
将化合物32(0.26g,570.86μmol)，甲基磺酸胺(108.60mg,1.14mmol)，二甲基氨基吡啶(278.96mg,2.28mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(218.87mg,1.14mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，用氮气置换3次，混合体系在20℃、氮气氛围下搅拌14小时。浓缩并加入盐酸(2N,30mL)加入到反应体系中，用二氯甲烷(50mL)萃取，萃取液用盐酸(2N,50mL*2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压除去溶剂得到化合物33。
MS m/z:532.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.21-8.20(m,1H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.41-7.32(m,3H),7.27-7.26(m,1H),7.21-7.19(m,2H),7.12-7.08(m,1H),4.15(s,2H),4.03-3.91(m,2H),3.63-3.55(m,2H),3.32(s,3H),3.19-3.07(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.67-1.47(m,2H)
实施例34：化合物34
Figure PCTCN2019074575-appb-000123
Figure PCTCN2019074575-appb-000124
合成路线：
步骤1：化合物34-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中制备化合物32-A相同的方法制备化合物34-A。
MS m/z:200.9[M+H] +
步骤2：化合物34-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物34-B。
MS m/z:524.3[M+H] +
步骤3：化合物34的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物34。
MS m/z:411.0[M+H] +
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δppm 8.11(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.38-7.32(m,3H),7.24-7.19(m,4H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(s,3H),3.91-3.87(m,5H),3.57(d,J＝19.6Hz,2H),3.18(t,J＝12.0Hz,2H),1.89-1.83(m,2H),1.72-1.60(m,2H)
实施例35：化合物35
Figure PCTCN2019074575-appb-000125
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000126
步骤1：化合物35-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物35-B。
MS m/z:511.2[M+H] +
步骤2：化合物35的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物35。
MS m/z:455.0[M+H] +
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δppm 8.91(br s,1H),7.59(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.20-7.16(m,6H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),4.14(s,2H),3.90(br d,J＝13.2Hz,2H),3.58(br d,J＝19.6Hz,2H),3.17(br t,J＝12.0Hz,2H),1.92-1.83(m,2H),1.75-1.58(m,2H)
实施例36：化合物36
Figure PCTCN2019074575-appb-000127
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000128
步骤1：化合物36-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物36-B。
MS m/z:397.2[M+H] +
步骤2：化合物36的合成
除了使用相应的原料外，以实施例18中制备化合物18相同的方法制备化合物36。
MS m/z:532.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,ACETONITRILE-d 3)δppm 7.68(s,1H)7.36-7.44(m,2H)7.09-7.30(m,8H)4.14(s,2H)3.91(br d,J＝13.56Hz,2H)3.62(d,J＝21.60Hz,2H)3.26(s,3H)3.11-3.21(m,2H)1.80-1.91(m,2H)1.58-1.78(m,2H)
实施例37：化合物37
Figure PCTCN2019074575-appb-000129
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000130
步骤1：化合物37-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物37-B。
MS m/z:499.3[M+H] +
步骤2：化合物37的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物37。
MS m/z:443.0[M+H] +
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δppm 7.45-7.34(m,4H),7.14-7.12(m,2H),6.60(s,1H),4.55(t,J＝11.6Hz,2H),4.09(br s,4H),4.11-4.09(m,2H),3.65-3.62(m,2H),3.37-3.31(m,2H),2.00-1.76(m,8H),1.42-1.30(m,2H),1.15-0.97(m,2H)
实施例38：化合物38
Figure PCTCN2019074575-appb-000131
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000132
步骤1：化合物38-A的合成
将2-溴-5-甲氧基吡啶(1.0g,5.32mmol)，对氯苯胺(1.04g,8.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(487.03mg,531.85μmol)，xantphos(615.48mg,1.06mmol)和碳酸铯(3.47g,10.64mmol)加入到二氧六环(20mL)中，用氮气置换3次，混合体系在100℃、氮气氛围下搅拌14小时后，浓缩得到粗品。粗品经柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到化合物38-A。
MS m/z:234.9[M+H] +
步骤2：化合物38-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物38-B。
MS m/z:558.1[M+H] +
步骤3：化合物38的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物38。
MS m/z:501.9[M+H] +
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δppm 8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.35(s,1H),7.29-7.27(m,2H),7.21(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),4.18(s,2H),3.88-3.81(m,5H),3.53(d,J＝20.0Hz2H),3.17-3.11(m,2H),1.69-1.87(m,2H),1.69-1.55(m,2H)
实施例39：化合物39
Figure PCTCN2019074575-appb-000133
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000134
步骤1：化合物39-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例38中制备化合物38-A相同的方法制备化合物39-A。
MS m/z:222.9[M+H] +
步骤2：化合物39-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物39-B。
MS m/z:546.2[M+H] +
步骤3：化合物39的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物39。
MS m/z:489.9[M+H] +
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δppm 8.22(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.43-7.37(m,4H),7.14-7.10(m,3H),4.32-4.14(m,1H),4.17(s,3H),3.92(br d,J＝13.2Hz,2H),3.60(d,J＝19.2Hz,2H),3.20(br t,J＝12.0Hz,2H),1.94-1.88(m,2H),1.77-1.60(m,2H)
实施例40：化合物40
Figure PCTCN2019074575-appb-000135
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000136
步骤1：化合物40-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27-A相同的方法制备化合物40-A。
MS m/z:188.9[M+H] +
步骤2：化合物40-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物40-B。
MS m/z:512.1[M+H] +
步骤3：化合物40的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物40。
MS m/z:456.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.35(dd,J＝1.3,5.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.52(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.05-6.95(m,2H),4.21-4.02(m,2H),3.90(br d,J＝13.6Hz,2H),3.57(d,J＝19.3Hz,2H),3.18(br t,J＝11.5Hz,2H),1.93-1.81(m,2H),1.77-1.58(m,2H)
实施例41：化合物41
Figure PCTCN2019074575-appb-000137
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000138
步骤1：化合物41-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27-A相同的方法制备化合物41-A。
MS m/z:204.9[M+H] +
步骤2：化合物41-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物41-B。
MS m/z:528.1[M+H] +
步骤3：化合物49的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物41。
MS m/z:472.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.39-8.31(m,1H),7.73(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-6.97(m,2H),4.09(s,2H),3.90(br d,J＝13.3Hz,2H),3.56(d,J＝19.3Hz,2H),3.17(br t,J＝11.7Hz,2H),1.94-1.79(m,2H),1.77-1.54(m,2H)
实施例42：化合物42
Figure PCTCN2019074575-appb-000139
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000140
步骤1：化合物42-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27-A相同的方法制备化合物42-A。
MS m/z:201.0[M+H] +
步骤2：化合物42-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物42-B。
MS m/z:524.2[M+H] +
步骤3：化合物42的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物42。
MS m/z:468.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.26(br s,1H),7.65(br s,1H),7.51(br t,J＝7.2 Hz,2H),7.10(br d,J＝8.5 Hz,2H),6.99(br d,J＝8.3 Hz,1H),6.88(br d,J＝8.3 Hz,3H),3.85(br d,J＝12.0 Hz,2H),3.77(s,2H),3.48(br d,J＝19.8 Hz,2H),3.09(br t,J＝11.5 Hz,2H),1.85-1.52(m,4H)
实施例43：化合物43
Figure PCTCN2019074575-appb-000141
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000142
步骤1：化合物43-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例27中制备化合物27-A相同的方法制备化合物43-A。
MS m/z:204.9[M+H] +
步骤2：化合物43-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物43-B。
MS m/z:528.1[M+H] +
步骤3：化合物43的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物43。
MS m/z:472.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.88(br d,J＝13.6Hz,2H),3.54(br d,J＝19.3Hz,2H),3.15(br t,J＝11.7Hz,2H),1.90-1.82(m,2H),1.74-1.54(m,2H)
实施例44：化合物44
Figure PCTCN2019074575-appb-000143
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000144
步骤1：化合物44-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中制备化合物32-A相同的方法制备化合物44-A。
MS m/z:204.9[M+H] +
步骤2：化合物44-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物44-B。
MS m/z:528.1[M+H] +
步骤3：化合物44的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物44。
MS m/z:472.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.20(d,J＝5.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.49(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,2H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(dd,J＝1.6,5.4Hz,1H),4.12(s,2H),3.94(br d,J＝13.3Hz,2H),3.57(d,J＝19.3Hz,2H),3.21(br t,J＝11.7Hz,2H),1.96-1.83(m,2H),1.78-1.58(m,2H)
实施例45：化合物45
Figure PCTCN2019074575-appb-000145
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000146
步骤1：化合物45-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中制备化合物32-A相同的方法制备化合物45-A。
MS m/z:185.0[M+H] +
步骤2：化合物45-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物45-B。
MS m/z:508.2[M+H] +
步骤3：化合物45的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物45。
MS m/z:452.5[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.20(s,1H),7.67(br s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.26(s,1H),7.24-7.15(m,3H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.07(s,2H),3.88(br d,J＝13.1Hz,2H),3.55(br d,J＝19.6Hz,2H),3.16(br t,J＝11.9Hz,2H),2.29(s,3H),1.91-1.79(m,2H),1.76-1.56(m,2H)
实施例46：化合物46
Figure PCTCN2019074575-appb-000147
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000148
步骤1：化合物46-A的合成
将化合物2-溴噻唑(2g,12.19mmol,1.10mL)，苯胺(1.70g,18.29mmol,1.67mL)，TsOH·H 2O(1.16g,6.10mmol)溶于异丙醇(20mL)中，在80℃、氮气氛围下搅拌72小时后，浓缩得到粗产品，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化，得到化合物46-A。
MS m/z:176.9[M+H] +
步骤2：化合物46-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3-B相同的方法制备化合物46-B。
步骤3：化合物46的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物46。
MS m/z:444.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.96(br s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.39(br d,J＝7.5Hz,2H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),7.20(d,J＝3.5Hz,1H),6.89(br s,1H),4.26(br d,J＝13.6Hz,2H),4.08 (s,2H),3.65(br s,2H),3.59(br s,2H),1.93-1.73(m,4H)
实施例47：化合物47
Figure PCTCN2019074575-appb-000149
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000150
步骤1：化合物47-B的合成
将化合物47-A(2g,15.60mmol)和醋酸铑(344.84mg,1.56mmol)加入二氯甲烷(30.00mL)中，然后在0℃下向其中加入重氮乙酸乙酯(2.14g,18.73mmol)溶解在二氯甲烷(30.00mL)的溶液，加毕反应液在0℃下搅拌0.5小时。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(40mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品用过柱机(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)纯化得到47-B。
步骤2：化合物47-D的合成
将化合物47-B(1.7g,7.93mmol)溶于四氢呋喃(30.00mL)中，在-78℃、氮气保护下滴入LiHMDS(1M,9.52mL)，反应液在-78℃下搅拌1个小时，随后滴入含有化合物47-C(3.40g,9.52mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)。半个小时后撤去干冰丙酮浴，升温至20℃并继续反应2小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)纯化得到47-D。
步骤3：化合物47-E的合成
将化合物47-D(1g,2.89mmol)，双联频那醇硼酸酯(1.10g,4.33mmol)和醋酸钾(708.47mg,7.22mmol)加入二氧六环(20mL)中，在氮气保护下再向混合物中加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(235.80mg,288.75μmol)，反应液在80℃、氮气氛围下搅拌12小时。浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～20/1)纯化，得到47-E。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 6.47(br d,J＝2.26Hz,1H)4.15(q,J＝7.28Hz,2H)3.99(s,2H)3.34(d,J＝6.52Hz,2H)2.11-2.23(m,2H)1.98-2.08(m,1H)1.70-1.92(m,3H)1.20-1.24(m,4H)1.19(s,12H)
步骤4：化合物47-F的合成
将化合物47-E(0.1g,308.43μmol)，1-B(195.04mg,616.86μmol)和碳酸钠(65.38mg,616.86μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(25.19mg,30.84μmol)，反应液在110℃氮气氛围下搅拌12小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品用过柱机(洗脱剂：石油醚/四氢呋喃＝3/1)纯化得到47-F。
MS m/z:478.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.12(s,1H)7.74(s,1H)7.42-7.48(m,2H)7.37(d,J＝8.78Hz,2H)7.20-7.32(m,5H)6.66(br s,1H)4.22(q,J＝7.02Hz,2H)4.12(s,2H)3.47(d,J＝5.76Hz,2H)2.19-2.57(m,4H)1.90-2.01(m,3H)1.28(t,J＝7.20Hz,3H)
步骤5：化合物47的合成
将化合物47-F(0.03g,62.76μmol)和一水合氢氧化锂(7.90mg,188.29μmol)加入四氢呋喃(5mL)、甲醇(5mL)和水(3mL)的混合溶液中，反应液在25℃、氮气氛围下搅拌20分钟。将反应液浓缩，粗品用5mL的水溶解，用1N的盐酸调节溶液pH＝3～4，过滤得到化合物47。
MS m/z:450.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.09(s,1H)7.74(s,1H)7.40-7.46(m,2H)7.35(d,J＝8.76Hz,2H)7.17-7.31(m,6H)6.64(br s,1H)4.08(s,2H)3.47(br d,J＝5.76Hz,2H)2.51(br d,J＝15.80Hz,1H)2.22-2.45(m,2H)1.98(br d,J＝12.80Hz,3H)1.42(br s,1H)
实施例48：化合物48a，化合物48b
Figure PCTCN2019074575-appb-000151
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000152
步骤1：化合物48-A的合成
将二苯胺(5g,29.55mmol,4.31mL)溶于DMF(50mL)，冷却至0℃，随后加入钠氢(2.36g,59.09mmol,60％purity)。反应液在20℃搅拌0.5小时。随后加入2,6-二氯吡嗪(5.28g,35.46mmol)反应液在20℃搅拌2小时。加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品用过柱机(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10:1)纯化得到48-A。
MS m/z:281.9[M+H] +
步骤2：化合物48-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例47中制备化合物47-F相同的方法制备化合物48-B。
MS m/z:444.2[M+H] +
步骤3：化合物48-C的合成
将化合物48-B(0.02g,45.09μmol)和Pd/C(0.01g,45.09μmol,10％纯度)加入甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合溶液中，反应液在20℃、H 2(15Psi)氛围下搅拌2小时。将反应液过滤，浓缩得到48-C。
MS m/z:446.0[M+H] +
步骤2：化合物48-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例47中制备化合物47相同的方法制备化合物48-D。
MS m/z:418.1[M+H] +
步骤3：化合物48a，48b的合成
化合物48通过SFC分离(SFC方法：分离柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:25％-25％,最小流量:60mL/min)得到化合物48a(保留时间:3.48min)和48b(保留时间:3.25min)。
对于化合物48a：
MS m/z:418.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.73(s,1H)7.62(s,1H)7.24-7.30(m,4H)7.08-7.14(m,6H)3.94(s,2H)3.26(d,J＝6.28Hz,2H)2.45(tt,J＝12.12,3.17Hz,1H)1.73-1.86(m,4H)1.45-1.58(m,1H)1.39(qd,J＝12.92,3.64Hz,2H)0.94-1.07(m,2H)
对于化合物48b：
MS m/z:418.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.73-7.76(m,1H)7.62(s,1H)7.24-7.30(m,4H)7.08-7.14(m,6H)3.90(s,2H)3.24(d,J＝7.28Hz,2H)2.64(tt,J＝8.16,4.12Hz,1H)1.58-1.75(m,3H)1.35-1.56(m,6H)
实施例49：化合物49
Figure PCTCN2019074575-appb-000153
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000154
步骤1：化合物49-B的合成
在-10-0℃下向化合物49-A(0.2g,1.16mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入苯基格氏试剂(3M,772.64μL)，反应液在20-25℃搅拌12小时。向反应体系加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩得到粗品。粗品经制备薄层层析(石油醚/四氢呋喃＝10/1～3/1)分离得到化合物49-B。
MS m/z:296.9[M+H] +
步骤2：化合物49-C的合成
将化合物49-B(0.1g,336.98μmol)和I2-B(85.74mg,505.48μmol)用DMF(10mL)混合均匀，向反应体系加入碳酸铯(329.39mg,1.01mmol)，反应液在130℃下搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物经柱层析分离(石油醚/四氢呋喃＝10/1～3/1)得到，化合物49-C。
MS m/z:394.1[M+H] +
步骤3：化合物49-D的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I1中制备化合物I1相同的方法制备化合物49-D。
MS m/z:508.2[M+H] +
步骤4：化合物49的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物49。
MS m/z:452.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.04(s,1H),7.52(s,1H),7.23(br d,J＝3.0Hz,10H),4.12(s,4H),3.56(br d,J＝19.6Hz,2H),3.31-3.21(m,2H),1.95(br s,2H),1.78-1.51(m,2H)
实施例50：化合物50
Figure PCTCN2019074575-appb-000155
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000156
步骤1：化合物50-A的合成
将49-B(0.6g,2.02mmol)溶于TFA(8mL)中，加入三乙基硅烷(2.91g,25.04mmol,4mL)，在20℃下搅拌0.5小时，浓缩得到粗产品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离纯化，得到化合物50-A。
MS m/z:280.9[M+H] +
步骤2：化合物50-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例49中制备化合物49-C相同的方法制备化合物50-B。
MS m/z:378.1[M+H] +
步骤3：化合物50-C的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I1中制备化合物I1相同的方法制备化合物50-C。
MS m/z:492.2[M+H] +
步骤4：化合物50的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物50。
MS m/z:436.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.94(br s,1H),7.61(s,1H),7.24-7.17(m,5H),7.15-7.12(m,1H),5.35(s,1H),4.14-3.99(m,4H),3.52(br d,J＝18.8Hz,2H),3.20(br t,J＝12.0Hz,2H),1.87(br d,J＝10.3Hz,2H),1.70-1.51(m,2H)
实施例51：化合物51
Figure PCTCN2019074575-appb-000157
合成路线：
Figure PCTCN2019074575-appb-000158
步骤1：化合物51-A的合成
将49-B(0.6g,2.02mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，在0℃下分批加入氢化钠(121.30mg,3.03mmol,60％纯度)，加毕继续搅拌0.5小时，在0℃下逐滴滴入碘甲烷。反应混合物在20℃下继续搅拌1小时后，浓缩得到粗产品，粗品经过层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离纯化，得到化合物51-A。
MS m/z:310.9[M+H] +
步骤2：化合物51-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例49中制备化合物49-C相同的方法制备化合物51-B。
MS m/z:408.1[M+H] +
步骤3：化合物51-C的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I1中制备化合物I1相同的方法制备化合物51-C。
MS m/z:522.2[M+H] +
步骤4：化合物51的合成
除了使用相应的原料外，以实施例3中制备化合物3相同的方法制备化合物51。
MS m/z:466.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.45-7.38(m,4H),7.32-7.24(m,6H),4.23-4.13(m,2H),4.04(br d,J＝13.6Hz,2H),3.58(d,J＝19.6Hz,2H),3.25(br t,J＝11.7Hz,2H),3.11(s,3H),2.00-1.84(m,2H),1.76-1.51(m,2H)
实验例1：体外评价
PGI 2 cAMP体外细胞试验：
1.PGI2细胞悬浮液的制备:
取一支细胞于37℃水浴中快速融解，将细胞悬液转移到含10ml HBSS的15ml离心管中,混匀。使用1000rpm离心细胞5分钟,室温。去除离心后的上清液。
轻轻敲击离心管,使离心后的细胞散开,然后用10ml HBSS(汉克斯缓冲盐水溶液)重悬细胞并使用移液器上下吹打将细胞混匀。使用Vi-cell进行细胞计数.将细胞进行第二次离心,1000rpm 5分钟。用实验缓冲液重悬细胞,使细胞浓度为1.5x105/mL。
2.样品准备:
用Bravo自动化液体处理平台稀释样品,使样品起始浓度为2mM,10个点5倍连续稀释。用Bravo稀释参比样品,使样品起始浓度为2mM,10个点5倍连续稀释。
3.HTRF cAMP实验步骤:
用Echo转50nL DMSO或待测样品到PE 384孔OptiPlate。使用电排枪将细胞悬液转移到待测板中,10μL细胞/孔。将实验板用1000rpm离心5秒。将实验板于室温孵育60分钟。将2种检测试剂加入实验板中,5μL/孔。将实验板用1000rpm离心1分钟。用TopSeal-A film封好实验板,于室温孵育60分钟。除去TopSeal-A,在EnVision上读数。
表1：本发明化合物体外细胞活性测定结果(EC 50)
编号 PGI 2(EC 50nM) 编号 PGI 2(EC 50nM)
1 2.02 27 6.74
2 2988.00 28 2.17
3 2.09 29 4.19
4 2.99 30 3.26
5 3.74 31 1.61
6 3.55 32 1.41
7 2.12 33 118.20
8 37.99 34 1.90
9 12.78 35 0.43
10 10.15 36 4.97
11 123.20 37 34.22
12 4.84 38 458.9
13 4.17 39 >300
14 9.65 40 3.2
15 >2000 41 2.94
16 23.52 42 2.63
17 0.29 43 1.07
18 79.92 44 1.98
19 6.11 45 1.55
20 1.65 46 20.08
21 3.00 47 40.07
22 0.22 48a 17.97
23 1.10 48b 3.72
24 0.41 49 80.96
25 0.80 50 5.36
26 3.73 51 322.00
实验结论：本发明化合物具有良好的PGI 2 cAMP体外细胞活性。
实验例2：药效的评价
1.实验目的
通过使用受试化合物对野百合碱(MCT，造模)诱导的大鼠肺动脉高压进行干预，观察受试化合物对大鼠肺动脉压力及右心室功能的影响，并探讨其可能的机制。
2.实验设计
2.1大鼠肺动脉高压模型的建立
按2ml/kg的给药体积，皮下注射MCT(60mg/kg)，诱导肺动脉高压模型。并于MCT皮下注射当天开始灌胃给药，灌胃3周后测量各项指标。
2.2动物的分组
动物适应1周后，根据体重和动物状态将动物随机分组：Sham(阴性对照组)，Vehicle(造模组)，化合物32-5mpk，化合物32-10mpk，化合物32-30mpk，化合物35-2mpk，化合物35-5mpk。
2.3分组及给药信息
Figure PCTCN2019074575-appb-000159
2.4监测指标
1).每天监测动物的一般状态及体重；
2).观察右心室收缩压(RVSP)；
3).测定右室肥大指数(RVHI):右室重量/(左室重量+室间隔重量)；
2.5实验方法
2.5.1右心导管法测量大鼠RVSP
2.5％戊巴比妥钠(2ml/kg,ip)麻醉大鼠，仰位固定动物于手术板上，去掉颈部皮毛，切开颈部皮肤，钝性分离皮下组织及肌层，剥离左颈动脉及右颈静脉。将与压力换能器相连接并充满0.3％肝素钠溶液的大鼠专用右心导管(PE管，外径约1.5mm，前端为小弧形)插入右颈外静脉。操作中保持肺动脉导管的弧向下方，并将肺动脉导管向右心房方向延伸，根据压力波形判断是否到达心脏部位，将插管左旋并向前推进进入右心室。
2.5.2 RVHI的测定
取出心脏，去除心房及大血管，用滤纸吸干水分，剥离右心室，并称重，计算RVHI＝RV/(LV+SEP)。
RVHI：右心室肥大指数
RV:右心室重量
LV+SEP:左心室加室间隔重量
3.实验结果和结论
结果见图1和图2。
实验结论：本发明化合物对右心室平均收缩压(mRVSP)明显缓解，右心室肥大指数(RVHI)也明显缓解，并且有良好的剂量相关性，所以可以说明本发明化合物对疾病肺动脉高压在大鼠身上有明显的疗效。

Claims (29)

  1. 式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019074575-appb-100001
    其中，
    n选自1和2；
    R 1选自H和F；
    R 2分别独立地选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，其中所述C 1-6烷基和C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R b取代；
    R b分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
    R 3选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，其中所述C 1-6烷基和C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R c取代；
    R c分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
    R 4选自OH、C 1-6烷氧基和C 1-6烷基-S(＝O) 2-NH-，其中所述C 1-6烷氧基和C 1-6烷基-S(＝O) 2-NH-任选被1、2或3个R d取代；
    R d分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
    环A选自苯基和5～6元杂芳基；
    环B选自苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元杂环烷基；
    T 1选自N和CH；
    T 2选自N和CH；
    T 3选自N和CH；
    T 4选自N和C(R 5)；
    T 5选自N、CH和C；
    Figure PCTCN2019074575-appb-100002
    选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100003
    R 5选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，其中所述C 1-6烷基和C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R e取代；
    R e分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
    所述C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基和5～6元杂芳基分别包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R b取代。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me和
    Figure PCTCN2019074575-appb-100004
    所述Me和
    Figure PCTCN2019074575-appb-100005
    任选1、2或3个R b取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、CF 3、
    Figure PCTCN2019074575-appb-100006
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R c取代。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me和
    Figure PCTCN2019074575-appb-100007
    所述Me和
    Figure PCTCN2019074575-appb-100008
    任选被1、2或3个R c取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、CF 3、
    Figure PCTCN2019074575-appb-100009
  8. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自OH、C 1- 3烷氧基和C 1-3烷基-S(＝O) 2-NH-，其中所述C 1-3烷氧基和C 1-3烷基-S(＝O) 2-NH-任选被1、2或3个R d取代。
  9. 根据权利要求8所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自OH、
    Figure PCTCN2019074575-appb-100010
    Figure PCTCN2019074575-appb-100011
    其中所述
    Figure PCTCN2019074575-appb-100012
    任选被1、2或3个R d取代。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自OH、
    Figure PCTCN2019074575-appb-100013
    Figure PCTCN2019074575-appb-100014
  11. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H、OH、NH 2、卤素、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R e取代。
  12. 根据权利要求11所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H、OH、NH 2、F、Cl、Br、I、Me和
    Figure PCTCN2019074575-appb-100015
    其中所述Me和
    Figure PCTCN2019074575-appb-100016
    任选被1、2或3个R e取代。
  13. 根据权利要求12所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H、OH、NH 2、F、Cl、Br、I、Me和
    Figure PCTCN2019074575-appb-100017
  14. 根据权利要求1～4任意一项所所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，T 1选自CH，T 2选自CH，T 3选自CH。
  15. 根据权利要求1～4任意一项所所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，T 1选自N，T 2选自CH，T 3选自CH。
  16. 根据权利要求1～4任意一项所所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，T 1选自CH，T 2选自N，T 3选自CH。
  17. 根据权利要求1～4任意一项所所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，T 1选自CH，T 2选自CH，T 3选自N。
  18. 根据权利要求1～4任意一项所所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基和吡啶基。
  19. 根据权利要求18所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019074575-appb-100018
    选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100019
  20. 根据权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019074575-appb-100020
    选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100021
    Figure PCTCN2019074575-appb-100022
  21. 根据权利要求4或20所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019074575-appb-100023
    选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100024
    Figure PCTCN2019074575-appb-100025
  22. 根据权利要求1～4任意一项所所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自苯基、吡啶基、噻唑基和环己烷基。
  23. 根据权利要求22所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019074575-appb-100026
    选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100027
  24. 根据权利要求23所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019074575-appb-100028
    选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100029
    Figure PCTCN2019074575-appb-100030
  25. 根据权利要求7或24所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019074575-appb-100031
    选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100032
    Figure PCTCN2019074575-appb-100033
  26. 根据权利要求1～10任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2019074575-appb-100034
    Figure PCTCN2019074575-appb-100035
    其中，
    R 1、R 2、R 3和R 4如权利要1～10任意一项所定义。
  27. 下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2019074575-appb-100036
    Figure PCTCN2019074575-appb-100037
    Figure PCTCN2019074575-appb-100038
  28. 根据权利要求1～27任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与PGI 2受体相关疾病的药物中的应用。
  29. 根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述药物是用于肺动脉高压、系统性硬化症、急性肺栓塞、肾衰、心衰、鼻炎、血栓、动脉硬化，慢性血栓栓塞性肺动脉高压、雷诺病、头疼、偏头痛和心脏骤停的药物。
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