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WO2019009674A1 - 아데노신 유도체를 포함하는 당뇨병성 신증 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

아데노신 유도체를 포함하는 당뇨병성 신증 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2019009674A1
WO2019009674A1 PCT/KR2018/007717 KR2018007717W WO2019009674A1 WO 2019009674 A1 WO2019009674 A1 WO 2019009674A1 KR 2018007717 W KR2018007717 W KR 2018007717W WO 2019009674 A1 WO2019009674 A1 WO 2019009674A1
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WO
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diabetic nephropathy
formula
substituted
unsubstituted
acid
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PCT/KR2018/007717
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English (en)
French (fr)
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김혜옥
박종우
유미라
박보미
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Future Medicine Co Ltd
Original Assignee
Future Medicine Co Ltd
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Priority to EP23178716.9A priority patent/EP4234021B1/en
Priority to JP2020500619A priority patent/JP6965429B2/ja
Priority to CN202410170774.2A priority patent/CN118001283A/zh
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  • Y is H or Cl.

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Abstract

당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명에 따르면 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 아데노신 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함한다.

Description

아데노신 유도체를 포함하는 당뇨병성 신증 예방 및 치료용 약학적 조성물
본 발명은 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)은 전세계적으로 심각한 질환으로 인식되고 있다. 최근 수십년 동안 질환 발병과 사망의 주 원인이 영양과잉/결핍과 점진적인 만성염증성 질환으로 바뀌고 있다. 만성신장질환의 늘어나는 발병율은 이러한 전환의 일면이다(비특허문헌 001. Schieppati A, & Remuzzi G). 투석이나 이식과 같은 신장 대체요법을 필요로 하는 만성신장질환을 겪고 있는 환자의 상태를 말기 신장병(end stage renal disease, ESRD)이라고 한다.
만성신장질환의 일종인 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy, DN)이란 당뇨에 의해 유발되는 합병증으로서, 고혈당에 의해 신장의 사구체가 손상되면서 사구체여과율이 저하되고 단백뇨가 나타나는 등 신장 기능이 저하되는 질환을 의미한다. 이러한 당뇨병성 신장질환은 투석이 요구되는 말기 신장병 환자들의 원인 질환 중 가장 많은 부분을 차지하고 있어 그 심각성이 대두되고 있다.
아직 당뇨병성 신증 치료제로서 허가를 받은 약물이 없으나, 증상의 완화 목적으로 엔지오텐신수용체차단제(angiotensin receptor blockers, ARBs)와 엔지오텐신전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제를 단독 혹은 병합 투여하는 치료법이 널리 사용되고 있다(비특허문헌 002. Brenner BM, Cooper ME et al; 비특허문헌 003. Lewis EJ, Hunsicker LG et al; 비특허문헌 004. Nakao N, Yoshimura A et al; 비특허문헌 005. MacKinnon M, Shurraw S et al). 그러나 이러한 치료제조차도 일부 만성신장질환 환자에서 말기 신장병의 시작을 지연시키거나 사구체여과율(GFR)의 감소를 억제하는데 효과가 있을 뿐 대다수 만성신장질환 환자에 대해서는 그 효과가 미미하다(6. Vilayur E, & Harris DCH).
이에 따라, 레닌-엔지오텐신(renin-angiotensin system, RAS) 억제제의 한계점을 극복할 수 있는 새로운 치료제로서 하기 화학식 A의 아데노신 유도체가 제안된 바 있었다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000001
상술한 아데노신 유도체는 요관을 폐쇄시킨 동물의 신장에서 상피세포-중간엽 세포 이행(EMT)과 세포외기질(ECM) 축적을 억제하며, TGF-β1에 의한 콜라겐 I mRNA 발현을 억제하는 효과가 있어 만성신장질환 및 신장섬유화에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는 것으로 보고되었다.
그러나 상술한 아데노신 유도체에는 몇 가지 한계점이 존재하는데, 먼저 상술한 아데노신 유도체의 효능 데이터는 편측요로폐쇄(UUO) 모델을 통해 얻어진 결과로서, 편측요로폐쇄 모델은 신장섬유화의 기전이나 항섬유화 약물 스크리닝에는 좋은 실험 모델이지만 당뇨병에 의해 발생하는 당뇨병성 신장질환을 치료할 수 있는 실험 모델로는 적합하지 않기 때문에, 상술한 아데노신 유도체가 당뇨병성 신장질환에 대해 유의적인 효능을 나타낼 것인지에 대한 신뢰성이 불확실하다는 문제가 있다.
이에 본 발명자들은 당뇨병성 신증의 예방 및 치료제로서 아데노신 A3 수용체(A3 adenosine receptor, A3AR) 길항제(antagonist)를 최초로 연구하여, 사구체 손상, 단백뇨와 같은 당뇨병성 신증에 대한 억제 효능이 있으면서도, 생체 내에서의 흡수율, 생체이용률 등의 PK 특성이 우수한 신규 아데노신 유도체 화합물을 합성함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 당뇨병성 신증을 예방 또는 치료할 수 있는 아데노신 A3 수용체 길항제로서 작용하는 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000002
(상기 식에서, A는 O 또는 S이고, R은 비치환되거나, 독립적으로 또는 선택적으로 1 또는 2 이상의 C6～C10의 아릴로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1～C5의 알킬, 비치환 되거나 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐 및 직쇄 또는 측쇄의 C1～C4의 알콕시가 1 또는 2 이상으로 치환된 벤질 또는 히드록시카보닐로 치환된 벤질이며, Y는 H 또는 할로겐 원소이다.)
상기 당뇨병성 신증은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 중 하나 이상에 의한 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000003
상기 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000004
(상기 식에서, A는 O 또는 S이고, R은 비치환되거나, 독립적으로 또는 선택적으로 1 또는 2 이상의 C6～C10의 아릴로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1～C5의 알킬, 비치환 되거나 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐 및 직쇄 또는 측쇄의 C1～C4의 알콕시가 1 또는 2 이상으로 치환된 벤질 또는 히드록시카보닐로 치환된 벤질이며, Y는 H 또는 할로겐 원소이다.)
상기 당뇨병성 신증은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 중 하나 이상에 의한 것일 수 있다.
상기 경구 투여제는 메틸 셀룰로오스(Methyl cellulose, MC), 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG) 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 경구 투여제는 부형제로서 0.5 wt% 메틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 분말 상태로 캡슐 내에 충진될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000005
기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 아데노신 유도체는 사구체 손상이나 단백뇨 등을 유발하는 당뇨병성 신증을 예방 또는 치료할 수 있는 아데노신 A3 수용체 길항제로서 작용할 수 있어, 당뇨병성 신증의 예방 및 치료에 매우 적합하다.
또한, 경구 투여 시 약물의 흡수가 뛰어나고, 체내 독성이 거의 없어 생체친화적이며, 경구 투여제로서 제형화 시 보관 안정성이 우수하여 당뇨병성 신증의 예방 및 치료를 위한 경구 투여에 매우 적합한 약학적 조성물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 실험예 1에서 실험 동물의 사구체 및 사구체간질의 조직학적 변화를 관찰한 사진이다.
도 2는 실험예 1에서 실험 동물의 사구체 부피와 사구체간질 단면적 변화를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 1에서 실험 동물의 당뇨병성 신장 손상에 대한 지표들을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예 2에서 실험 동물의 단백뇨 및 세뇨관의 손상 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예 2에서 실험 동물의 사구체의 손상 정도를 관찰한 사진이다.
도 6은 실험예 2에서 실험 동물의 사구체 및 사구체간질의 부피와 면적을 측정한 그래프이다.
도 7은 실험예 2에서 실험 동물의 신장의 섬유화 정도를 관찰한 사진 및 면적을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실험예 2에서 실험 동물의 신장섬유화의 지표들(콜라겐 IV, PAI-1 및 TGF-β)에 대하여 mRNA 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실험예 2에서 면역염색을 통하여 실험 동물의 신장에서의 염증반응 정도를 관찰한 사진이다.
도 10은 실험예 2에서 실험 동물에 대해 염증반응 지표들(MCP-1, TNF-α, NLRP3 및 F4/80)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 실험예 2에서 면역염색을 통하여 산화성 스트레스의 지표로 사용되고 있는 8-oxo-dG의 면역염색 사진 및 면적을 나타낸 그래프이다.
도 12는 실험예 2에서 산화성 스트레스의 지표로 사용되고 있는 LPO의 신장 조직 및 요중 함량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 실험예 2에서 실험 동물의 신장의 지질축적 정도를 관찰한 사진이다.
도 14는 실험예 2에서 Oil-Red O를 이용하여 실험 동물 신장에서 지질이 축적된 면적을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 15 내지 17은 실험예 3에서 실험 동물에 대해 각각 요중 알부민, 네프린 및 8-이소프로스텐(8-isoprostan)의 수치를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 18 및 19는 실험예 3에서 실험 동물의 신장의 염증반응 및 섬유화 감소 정도에 대한 조직학적 소견 및 관련 지표에 대한 mRNA 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 20은 실험실에서 배양한 생쥐 유래 사구체 족세포 및 세뇨관상피세포의 배양액에 고포도당, 안지오텐신 II 및 자유지방산을 첨가하여 염증 및 섬유화 반응을 유발시킨 후에 화학식 B의 화합물을 투여하여 염증 및 섬유화 반응의 억제 여부를 관찰한 결과이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 다음 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "제1형 당뇨"란 췌장에서 인슐린을 생성하지 못하거나 적은 양만 분비하여 혈당이 조절되지 않는 상태를 의미하고(인슐린 의존형 당뇨), "제2형 당뇨"란 분비된 인슐린이 제대로 기능을 하지 못하여 고혈당 상태가 지속되는 것을 의미한다(인슐린 비의존형 당뇨).
본 발명에서, "예방"이란 조성물의 투여에 의해 당뇨병성 신증 증상을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"란 조성물의 투여에 의해 당뇨병성 신증에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "로자탄(losartan)"은 하기 화학식 C의 (2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-일}메탄올의 화학구조를 갖는 엔지오텐신 II 수용체 길항제로서 일반적으로는 고혈압 치료제로서 널리 사용되고 있으나, 당뇨병성 신증의 진행 완화를 위하여 사용되고 있는 물질이다.
[화학식 C]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000006
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아데노신 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000007
상기 식에서,
A는 O 또는 S이고,
R은 비치환되거나, 독립적으로 또는 선택적으로 1 또는 2 이상의 C6～C10의 아릴로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1～C5의 알킬, 비치환 되거나 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐 및 직쇄 또는 측쇄의 C1～C4의 알콕시가 1 또는 2 이상으로 치환된 벤질 또는 히드록시카보닐로 치환된 벤질이며,
Y는 H 또는 할로겐 원소이다.
바람직하게는,
상기 A는 O 또는 S이고,
상기 R은 메틸, 에틸, 프로필, 나프틸메틸, 벤질, 독립적으로 또는 선택적으로 F, Cl, Br, I 및 C1～C3의 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 벤질, 또는 톨루익엑시드(toluic acid)이며,
상기 Y는 H 또는 Cl이다.
더욱 바람직하게는,
상기 A는 O 또는 S이고,
상기 R은 메틸, 에틸, 1-나프틸메틸, 벤질, 2-클로로벤질, 3-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 3-브로모벤질, 3-요오도벤질, 2-메톡시-5-클로로벤질, 2-메톡시벤질 또는 3-톨루익엑시드이며,
상기 Y는 H 또는 Cl이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아데노신 유도체의 바람직한 예는 다음과 같다.
1) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
2) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
3) (2R,3R,4S)-2-(6-(3-브로모벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
4) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
5) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(2-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
6) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
7) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(2-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
8) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(나프탈렌-1-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
9) 3-((2-클로로-9-((2R,3R,4S)-3,4-디히드록시테트라히드로티오펜-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)메틸)벤조산;
10) 2-(2-클로로-6-메틸아미노-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
11) (2R,3R,4S)-2-(6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
12) (2R,3R,4S)-2-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
13) (2R,3R,4S)-2-(6-(3-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
14) (2R,3R,4S)-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
15) (2R,3R,4R)-2-(6-(3-브로모벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올; 및
16) (2R,3R,4R)-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올.
본 발명에 따른 아데노신 유도체는 등록특허 제10-1396092호에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아데노신 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 적합한 유기산으로는, 예를 들면 사복시산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산 등을 사용할 수 있고, 적합한 무기산으로는, 예를 들면 염산, 황상 등의 할로겐산 또는 인산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아데노신 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아데노신 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy) 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 당뇨병성 신증은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 중 하나 이상에 의한 것일 수 있다.
상기 당뇨병성 신증은 사구체 및 사구체간질 손상, 세뇨관 손상, 단백뇨, 신장섬유화, 염증, 산화성스트레스 및 지질축적 등과 같은 신장손상을 포함할 뿐 아니라, 이를 야기할 수 있는 모든 질병, 질환, 증상 등도 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 아데노신 유도체의 바람직한 예는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물인 (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올일 수 있다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000008
본 발명의 당뇨병성 신증 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물은 경구 투여제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 추가적으로 부형제를 포함할 수 있다.
상기 당뇨병성 신증은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 중 하나 이상에 의한 것일 수 있다.
상기 부형제는 메틸 셀룰로오스(Methyl Cellulose, MC), 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide, DMSO), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG), 증류수(Distilled water, DW), 캡슐제 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 부형제의 바람직한 예는 0.5 wt%의 메틸 셀룰로오스일 수 있다.
경구 투여제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 분말 상태 또는 부형제에 용해된 용액 상태로 캡슐제 내에 충진된 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2018007717-appb-I000009
본 발명의 당뇨병성 신증 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물은 환자에게 경구 투여될 수 있다. 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간 등 다수의 인자를 고려하여 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 아데노신 유도체는 선천적으로 당뇨병이 유도되는 동물모델을 이용한 실험에서 사구체 및 사구체간질 손상, 세뇨관 손상, 단백뇨, 신장섬유화, 염증, 산화성 스트레스 및 지질축적 등과 같은 당뇨병성 신장 손상에 대한 억제 효능과(실험예 1 및 2 참조), 인슐린을 분비하는 세포의 손상에 의한 인슐린 결핍성 제1형 당뇨병성 신장손상에 대해서도 억제 효능을 나타낸 바 있기 때문에(실험예 3 및 4 참조), 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료에 매우 적합한 약학적 조성물로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험예 1> 본 발명의 아데노신 유도체의 제2형 당뇨병성 신장 손상에 대한 억제 효능 실험 (1)
본 발명의 아데노신 유도체의 제2형 당뇨병 모델에서 신장손상 억제 효능을 알아보기 위하여 하기와 같은 동물 실험을 수행하였다.
렙틴수용체(leptin receptor) 유전자의 점돌연변이(point mutation)에 의해 선천적으로 제2형 당뇨병을 유발하는 8주령의 db/db 당뇨 생쥐에게 화학식 B의 화합물을 매일 각각 1.5, 5 및 10mg/kg씩 12주간 투여하였다. 12주 투여 후에 용매대조군과 시험물질 투여군의 신장을 적출하여 사구체(glomerular)의 조직학적 변화를 관찰하였으며, 요중 알부민(albumin) 및 LPO(lipid peroxide)의 수치나 네프린(nephrine), NGAL, TGF-β, 콜라겐(collagen) IV, 피브로넥틴(fibronectin), MCP-1 및 ICAM-1에 대한 mRNA 발현량을 신장손상에 대한 지표로 설정하여 신장에 대한 보호효과를 측정하였다. 당뇨병이 유발되지 않는 db/m 마우스를 대조군으로 추가하여 용매만을 투여하여 상기 항목들을 관찰 및 측정하였다.
상기 각 지표들 중, 요중 알부민 수치는 단백뇨, 네프린 감소는 족세포의 손상, NGAL 증가는 세뇨관 손상, TGF-β 증가는 섬유화, 염증성사이토카인(MCP-1, ICAM-1) 증가는 염증반응, LPO 수치는 산화성스트레스를 의미한다.
사구체의 형태학적 분석은 신장 조직을 PAS(Periodic Acid Schiff) 염색 후 50개씩 임의로 선정하여 이미지 분석기로 정량하여 통계를 내는 방식으로 실시하였고, 요중 알부민과 LPO는 전기영동 및 ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)를 이용하여 검출하였으며, mRNA 발현은 실시간(real time) PCR로 분석하였다.
도 1은 상술한 실험에 따른 사구체 및 사구체간질(mesangial)의 조직학적 변화를 관찰한 사진이고, 도 2는 사구체의 부피(volume)와 사구체간질의 단면적(fractional area) 변화를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 3은 상술한 당뇨병성 신장손상에 대한 지표들을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2 및 3에서 db/m은 정상 생쥐를 나타내고, db/db는 용매(0.25% CMC) 만을 투여한 당뇨 생쥐를 나타내며, db/db+LJ2698(1.5mg/kg), db/db+LJ2698(5mg/kg) 및 db/db+LJ2698(10mg/kg)은 각각 화학식 B의 화합물을 매일 1.5, 5 및 10mg/kg씩 12주간 투여한 당뇨 생쥐를 나타낸다.
먼저, 도 1 및 2를 참조하면, 본 발명의 아데노신 유도체(화학식 B의 화합물)를 투여한 당뇨 생쥐에서는 사구체 비대와 혈관간질 확장이 유의적으로 억제되었음을 확인할 수 있다.
또한, 도 3을 참조하면, 요중 알부민 수치나 네프린, NGAL, TGF-β, 콜라겐 IV와 같은 신장손상에 대한 지표들이 본 발명의 아데노신 유도체(화학식 B의 화합물)의 투여량에 의존적으로 억제되었음을 확인할 수 있다.
< 실험예 2> 본 발명의 아데노신 유도체의 제2형 당뇨병성 신장손상에 대한 억제 효능 실험 (2)
본 발명의 아데노신 유도체와 당뇨병성 신장질환의 증상을 완화하기 위한 목적으로 사용되고 있는 로자탄(Losartan)과의 치료 효능을 비교하기 위하여 하기와 같은 동물 실험을 수행하였다.
당뇨가 유발되지 않는 8주령의 정상 db/m 생쥐와 당뇨가 유발되는 8주령의 db/db 당뇨 생쥐에게 화학식 B의 화합물 및 로자탄을 각각 10 mg/kg 및 1.5 mg/kg 용량으로 매일 12주간 경구 투여하였다. 용매대조군 및 약물 투여군의 신장을 적출하여 사구체를 포함한 신장의 조직학적 변화를 관찰하였으며, 단백뇨, 사구체여과율 감소, 세뇨관손상, 사구체비대, 신장섬유화, 염증반응, 산화성 스트레스 및 지질축적과 같은 신장손상에 대한 지표들의 변화를 비교하였다.
사구체를 포함한 신장의 형태학적 분석은 신장 조직을 PAS 염색 후 50개씩을 임의로 선발하여 이미지 분석기로 정량하여 통계를 내는 방식으로 실시하였고, 요중 알부민과 LPO는 전기영동 및 ELISA를 이용하여 검출하였으며, mRNA 발현은 실시간(real time) PCR을 통해 정량적으로 분석하였다. 사구체여과율은 Jaffe법을 이용한 혈중 및 요중 크레아티닌을 측정함으로써 산출하였으며, 신장 내 단백질 변화는 western blot, ELISA 및 면역조직화학염색법을 이용하여 측정하였다.
도 4는 상술한 실험에 따라 단백뇨 및 사구체여과율 감소 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 5는 사구체 및 세뇨관의 손상 정도를 관찰한 사진이며, 도 6은 사구체 및 사구체간질의 부피와 면적을 측정한 그래프이다.
도 7은 상술한 실험에 따라 신장의 섬유화 정도를 관찰한 사진이고, 도 8은 신장섬유화의 지표들(콜라겐 IV, PAI-1, TGF-β 및 picrosirius red)에 대하여 mRNA 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 상술한 실험에 따라 신장의 염증반응 정도를 관찰한 사진이고, 도 10은 염증반응의 지표들(MCP-1, TNF-α, NLRP3 및 F4/80)에 대하여 mRNA 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 상술한 실험에 따라 신장의 산화성 스트레스 지표의 하나로 이용되고 있는 8-oxo-dG의 양을 비교한 사진이고, 도 12는 또 다른 산화성 스트레스 지표인 LPO의 신장 내 함량 및 요중 함량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 상술한 실험에 따라 신장의 지질축적 정도를 관찰한 사진이고, 도 14는 Oil-Red O 염색을 통해 지질의 면적을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4 내지 14에서 db/m 및 db/db는 각각 화학식 B의 화합물을 투여할 때에 사용된 용매(0.25% CMC)를 투여한 생쥐를 나타내고, db/m+LJ2698 및 db/db+LJ2698는 각각 화학식 B의 화합물을 12주간 투여한 정상 생쥐 및 당뇨 생쥐를 나타낸다. db/db+Losartan은 로자탄을 12주간 투여한 당뇨 생쥐를 나타낸다.
먼저, 도 4 내지 6을 참조하면, 본 발명의 아데노신 유도체(화학식 B의 화합물)를 투여한 당뇨 생쥐는 RAS 억제제인 로자탄을 투여한 당뇨 생쥐와 유사한 수준으로 단백뇨, 사구체여과율 감소, 세뇨관손상 및 사구체비대가 억제되었음을 확인할 수 있다.
또한, 도 7 내지 14를 참조하면, 제2형 당뇨를 갖는 생쥐의 신장섬유화, 염증반응, 산화성 스트레스, 지질축적도 본 발명의 아데노신 유도체(화학식 B의 화합물)를 투여한 경우와 로자탄을 투여한 경우에서 유사한 수준으로 억제되었다.
상기 실험예 1 및 2를 통해, 본 발명의 아데노신 유도체는 단백뇨, 사구체비대, 신장섬유화 등의 당뇨병성 신장손상에 대해 투여량 의존적으로 RAS 억제제와 유사한 정도의 효능을 나타냄을 확인할 수 있다.
< 실험예 3> 본 발명의 아데노신 유도체의 제1형 당뇨병성 신장손상에 대한 억제 효능 실험 (1)
본 발명의 아데노신 유도체를 제1형 당뇨병 모델 동물에 투여하여 신장손상에 대한 억제 효능을 알아보기 위하여 하기와 같은 동물 실험을 수행하였다.
정상 생쥐에게 스트렙토조토신(Streptozotocin, STZ)을 5일간 투여하여 제1형 당뇨를 유발시킨 후, 화학식 B의 화합물을 매일 10 mg/kg 투여하는 군, ARB의 일종인 LC158809를 매일 1.5 mg/kg 투여하는 군 및 화학식 B의 화합물 10 mg/kg과 LC158809 1.5 mg/kg를 매일 병용 투여하는 군으로 구분하여 총 12주간 투여하였다. 스트렙토조토신을 투여하지 않은 정상 생쥐, 스트렙토조토신 투여 후 12주간 용매만을 투여한 당뇨 생쥐 및 스트렙토조토신 투여 후 12주간 시험물질을 투여한 당뇨 생쥐를 대상으로 신장 기능 및 신장의 조직학적 변화 등을 확인하였다.
도 15 내지 17은 상술한 실험에 따라 각각 요중 알부민, 네프린 및 8-이소프로스텐(8-isoprostan)의 수치를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 요중 알부민, 네프린 및 8-이소프로스텐 수치는 각각 단백뇨, 사구체 족세포(podocyte) 손상 및 산화성스트레스의 지표로서 측정되었다.
도 18 및 19는 신장의 염증반응 및 섬유화 감소 정도에 대한 조직학적 소견 및 관련 지표에 대한 mRNA 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 15 내지 19에서 Control 및 STZ는 정상 생쥐 및 제1형 당뇨가 유발된 생쥐를 나타내고, STZ+ARB, STZ+LJ2698 및 STZ+ARB+LJ2698는 각각 화학식 B의 화합물, LC158809 및 화학식 B의 화합물+LC158809(병용 투여)를 12주간 투여한 후의 당뇨 생쥐를 나타낸다.
도 15 내지 17을 참조하면, 요중 알부민, 네프린 및 8-이소프로스텐 수치는 본 발명의 아데노신 유도체(화학식 B의 화합물)와 ARB(LC158809)를 투여한 당뇨 생쥐에서 모두 유의적으로 감소되었다. 이 결과를 통하여 화학식 B의 화합물은 ARB와 다른 기전을 통하여 약효를 나타내기 때문에 ARB에 반응을 하지 않거나, ARB에 내성을 나타내는 환자에서 대체제로 사용할 수 있는 가능성이 있음을 확인할 수 있다.
특히, 도 15 및 17에 나타난 바와 같이, 단백뇨와 산화성스트레스의 지표인 요중 알부민과 8-이소프로스텐 수치는 본 발명의 아데노신 유도체(화학식 B의 화합물)와 ARB(LC158809)를 병용 투여한 군에서 더욱 현저한 수준으로 감소되었는데, 이는 본 발명의 아데노신 유도체와 ARB가 병용 투여를 통하여 시너지(synergy) 효과를 나타내며, 본 발명의 아데노신 유도체와 ARB를 병용 투여할 경우에 부가적인 신장 보호효과를 거둘 수 있음을 나타낸다.
도 18 및 19를 참조하면, 본 발명의 아데노신 유도체(화학식 B의 화합물)를 투여한 당뇨 생쥐와 ARB(LC158809)를 투여한 당뇨 생쥐 모두에서 신장의 염증반응 및 섬유화가 유의적으로 감소되었음을 확인할 수 있다.
<실험예 4> 배양세포를 이용한 본 발명 아데노신 유도체의 신장손상에 대한 억제 효능 실험 (2)
본 발명 아데노신 유도체의 배양세포에 대한 항염증 및 항섬유화 효능을 알아보기 위하여 하기와 같은 생체 외(in vitro) 실험을 수행하였다.
도 20은 실험실에서 배양한 생쥐 유래 사구체 족세포 및 세뇨관 상피세포의 배양액에 고포도당, 안지오텐신 II 및 자유지방산을 첨가하여 MCP-1, NOX4, collagen IV 등의 염증 및 섬유화 반응을 유발한 후, 화학식 B의 화합물을 투여하여 염증 및 섬유화 반응의 억제 여부를 관찰한 결과이다. 두 종류의 배양세포 모두에서 항산화(NOX4), 항섬유화(collagen IV) 및 항염증효과(Nephrin, MCP-1)를 가지고 있는 것이 확인되었다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018007717-appb-I000010
    (상기 식에서,
    A는 O 또는 S이고,
    R은 비치환되거나, 독립적으로 또는 선택적으로 1 또는 2 이상의 C6～C10의
    아릴로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1～C5의 알킬, 비치환 되거나 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐 및 직쇄 또는 측쇄의 C1～C4의 알콕시가 1 또는 2 이상으로 치환된 벤질 또는 히드록시카보닐로 치환된 벤질이며,
    Y는 H 또는 할로겐 원소이다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 당뇨병성 신증은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 중 하나 이상에 의한 것인 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물인 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 B]
    Figure PCTKR2018007717-appb-I000011
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018007717-appb-I000012
    (상기 식에서,
    A는 O 또는 S이고,
    R은 비치환되거나, 독립적으로 또는 선택적으로 1 또는 2 이상의 C6～C10의
    아릴로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1～C5의 알킬, 비치환 되거나 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐 및 직쇄 또는 측쇄의 C1～C4의 알콕시가 1 또는 2 이상으로 치환된 벤질 또는 히드록시카보닐로 치환된 벤질이며,
    Y는 H 또는 할로겐 원소이다.)
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 당뇨병성 신증은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 중 하나 이상에 의한 것인 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 경구 투여제는 메틸 셀룰로오스(Methyl cellulose, MC), 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG) 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 경구 투여제는 부형제로서 0.5 wt% 메틸 셀룰로오스를 포함하는 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 분말 상태로 캡슐 내에 충진되는 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물인 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 경구 투여제.
    [화학식 B]
    Figure PCTKR2018007717-appb-I000013
PCT/KR2018/007717 2017-07-07 2018-07-06 아데노신 유도체를 포함하는 당뇨병성 신증 예방 및 치료용 약학적 조성물 Ceased WO2019009674A1 (ko)

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