[go: up one dir, main page]

WO2017209322A1 - 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2017209322A1
WO2017209322A1 PCT/KR2016/005763 KR2016005763W WO2017209322A1 WO 2017209322 A1 WO2017209322 A1 WO 2017209322A1 KR 2016005763 W KR2016005763 W KR 2016005763W WO 2017209322 A1 WO2017209322 A1 WO 2017209322A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
compound
aryl
Prior art date
Application number
PCT/KR2016/005763
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
서홍원
임순성
박수현
정승준
황승환
이재령
최종길
김재윤
강범구
이한규
Original Assignee
한림대학교 산학협력단
(주) 와이디생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한림대학교 산학협력단, (주) 와이디생명과학 filed Critical 한림대학교 산학협력단
Priority to CN201680086008.1A priority Critical patent/CN109153659A/zh
Priority to KR1020167016024A priority patent/KR101844984B1/ko
Priority to PCT/KR2016/005763 priority patent/WO2017209322A1/ko
Priority to EP16904121.7A priority patent/EP3470404A1/en
Publication of WO2017209322A1 publication Critical patent/WO2017209322A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a 5-membered heterocyclic compound having an analgesic effect and a derivative thereof. More specifically, the present invention relates to a method for preparing a five-membered heterocyclic compound having fewer side effects and having an extensive analgesic effect including neuropathic pain and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • analgesic agent anti-inflammatory drugs such as aspirin or tylenol make up the mainstream, and in case of severe pain, morphine-based drugs are mostly used.
  • a new pain inhibitor that has recently been developed is that the intranasal morphine spray "Rylomine" by Javelin Pharmaceuticals, a specialist in pain therapy, developed as a narcotic analgesic, is moderate to severe after surgery in late phase 2 clinical trials. It has been shown to have an analgesic effect comparable to that of intravenous morphine in the treatment of pain.
  • Shanghai Xinglong Biotech Pharmaceutical Co., Ltd. is effective for pain caused by cancers related to stomach, intestine, breast, lung and kidney. Achilles "was developed.
  • a new analgesic "Prialt” from sea snail poison, developed by Irish pharmaceutical company Elan was first marketed in the UK.
  • analgesics As analgesics, acetaminophen, aspirin, etc. have been used, but they should be administered to adults at high doses of about 1 g to 4 g per day, which causes side effects such as gastrointestinal disorders, allergies, and liver toxicity. Therefore, there is an urgent need for the development of new analgesic agents having excellent analgesic effects even at low doses and having no side effects.
  • One embodiment of the invention comprises a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is O, S, or NH
  • Y is selected from the group consisting of -C (O)-, -C (S)-, -C (NH)-and unsubstituted or substituted linear or branched C 1 -C 6 alkylene;
  • R 1 and R 2 are each independently H, -NR'R ", -C (O) NR'R", -OR 3 , halogen, unsubstituted or substituted linear or branched C 1 -C 10 alkyl Unsubstituted or substituted C 2 -C 10 alkenyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 20 cycloalkyl, unsubstituted or substituted C 6 -C 20 aryl, unsubstituted or substituted C 3 -C 20 hetero Cyclyl, unsubstituted or substituted C 5 -C 12 heteroaryl, C 1 -C 6 alkyl C 5 -C 12 heteroaryl;
  • R 3 is H or linear or branched C 1 -C 6 alkyl
  • W is selected from the group consisting of a bond, —C (O) —NH—, —NH—C (O) —, and —C 1 -C 6 alkylene-NR′R ′′;
  • Z is a bond or a linear or branched C 1 -C 10 alkylene
  • R ′ and R ′′ are each independently H, unsubstituted or substituted, linear or branched C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 12 cycloalkyl; Unsubstituted or substituted 5-12 membered heterocyclyl; C 2 -C 6 alkenyl; C 6 -C 12 aryl; C 1 -C 6 alkyl C 6 -C 12 aryl; Unsubstituted or substituted 5 to 12 membered heteroaryl; C 1 -C 6 alkyl C 5 -C 12 heteroaryl; C 1 -C 6 alkylsulfonyl; C 6 -C 12 arylsulfonyl; C 6 -C 20 arylsulfonamido; Mercapto; Hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl; -OH; C 1 -C 6 alkoxy; C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 10 alkyl; Hydroxy C 1 -
  • R 'and R "together with N may form a saturated or unsaturated three to six membered ring, said ring being C 6 -C 20 aryl; Or further substituted with C 5 -C 12 heteroaryl, or together with them form a conjugated ring,
  • substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heterocyclyl and substituted heteroaryl are those alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl Each independently C 1 -C 10 alkyl; C 3 -C 12 cycloalkyl; C 2 -C 10 alkenyl; C 6 -C 20 aryl; (C 1 -C 6 ) alkyl (C 6 -C 12 ) aryl; C 5 -C 12 heteroaryl; C 1 -C 6 alkylsulfonyl; C 6 -C 12 arylsulfonyl; C 6 -C 20 arylsulfonamido; C 1 -C 6 alkylthio; Mercapto; Hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl; -OH; C 1 -C 6 alkoxy; C 6 -C 20 ary
  • Another embodiment of the invention is a neuropathic pain, acute pain, chronic pain, abdominal pain, toothache, dysmenorrhea, back pain, fibromyalgia, subjects comprising a compound of Formula 1 or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Another embodiment of the invention includes a method of treating or alleviating the symptoms of a patient with severe pain.
  • the method comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention includes the anesthetic use of a compound of Formula 1, or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention includes a method for preparing a compound of Formula 1, or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon radical, wherein the alkyl radical may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • the alkyl radical has 1 to 18 (C 1 -C 18 ) carbon atoms.
  • the alkyl radical is C 1 -C 12 , C 1 -C 10 , C 1 -C 8 , C 1 -C 6 , C 1 -C 5 , C 1 -C 4 or C 1 -C 3 carbons It may have an atom.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-methyl-1-propyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl (- CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH (CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1- Butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl- 3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, 1-heptyl and 1-octyl.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical comprising one or more unsaturated positions, ie carbon-carbon double bonds, wherein the alkenyl radicals are independently one or more defined herein. Optionally substituted with substituents, including radicals having "cis” and “trans” orientations, or alternatively "E” and “Z” orientations.
  • the alkenyl radical has 2 to 18 carbon atoms (C 2 -C 18 ).
  • the alkenyl radical may have a carbon atom of C 2 -C 12 , C 2 -C 10 , C 2 -C 8 , C 2 -C 6 or C 2 -C 3 .
  • Examples thereof include, but are not limited to, ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, boot-1-enyl, but-2-enyl, But-3-enyl, buta-1,3-dienyl, 2-methylbuta-1,3-diene, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4- Enyl and hexa-1,3-dienyl.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic, saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring group, which cycloalkyl group may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • the cycloalkyl group has 3 to 20 carbon atoms (C 3 -C 20 ).
  • cycloalkyl may have a carbon atom of C 3 -C 8 , C 3 -C 10 , C 5 -C 10 or C 3 -C 20 .
  • the cycloalkyl group as a monocycle may have a carbon atom of C 3 -C 4 , C 3 -C 6 or C 5 -C 6 .
  • a cycloalkyl group as a bicycle can have a carbon atom of C 7 -C 12 .
  • monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1- Cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclodecyl and cyclododecyl It includes.
  • Bicyclic cycloalkyl having 7 to 12 ring atoms includes, but is not limited to, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] ring systems. It may include.
  • Exemplary crosslinked bicyclic cycloalkyls may include, but are not limited to, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane.
  • aryl refers to a cyclic aromatic hydrocarbon group, optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • the aryl group has 6 to 20 carbon atoms (C 6 -C 20 ).
  • the aryl group can have a carbon atom of C 6 -C 9 .
  • the aryl group is a C 6 aryl group.
  • Aryl can include bicyclic groups, including aromatic rings, including fused non-aromatic or partially saturated rings.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthalenyl, anthracenyl, indenyl, indanyl, 1,2-dihydronaphthalenyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl.
  • aryl includes phenyl.
  • Substituted phenyl or substituted aryl means a phenyl group or an aryl group substituted with 1, 2, 3, 4 or 5, such as 1 to 2, 1 to 3 or 1 to 4 substituents selected from the group specified herein.
  • the optional substituents on the aryl are halogen (F, Cl, Br, I), hydroxy, protected hydroxy, cyano, nitro, alkyl (eg, C 1 -C 6 alkyl), alkoxy (Eg, C 1 -C 6 alkoxy), benzyloxy, carboxy, protected carboxy, carboxymethyl, protected carboxymethyl, hydroxymethyl, protected hydroxymethyl, aminomethyl, protected aminomethyl, trifluoromethyl , Alkylsulfonylamino, alkylsulfonylaminoalkyl, arylsulfonylamino, arylsulfonylaminoalkyl, heterocyclylsulfonylamino, heterocyclylsulfonylaminoalkyl, heterocyclyl, aryl or other groups specified.
  • alkyl eg, C 1 -C 6 alkyl
  • alkoxy Eg, C 1 -C 6 alkoxy
  • One or more methine (CH) and / or methylene (CH 2 ) groups in such substituents may in turn be substituted with similar groups as shown above.
  • the fused aryl ring may be substituted with any of the substituents specified herein, such as one, two or three, in the same manner in which the alkyl group is substituted.
  • heterocycle As used herein, the terms “heterocycle” “heterocyclyl” and “heterocyclic ring” are used interchangeably herein and include (i) saturated or partially unsaturated cyclic groups (ie, one or more doubles and And / or have a triple bond) (“heterocycloalkyl”), or (ii) an aromatic cyclic group (“heteroaryl”), wherein in each case one or more ring atoms are from nitrogen, oxygen, phosphorus and sulfur Independently selected hetero atoms, and the remaining ring atoms are carbon. Heterocyclyl groups may be optionally substituted with one or more substituents described below.
  • heterocyclyl includes monocycles or bicycles having 1 to 9 carbon ring members (C 1 -C 9 ), and the remaining ring atoms are hetero atoms selected from N, O, S and P to be.
  • heterocyclyl includes monocycles or bicycles having C 1 -C 5 , C 3 -C 5 or C 4 -C 5 carbon atoms, and the remaining ring atoms are N, O, S and P Hetero atom selected from.
  • heterocyclyl is a 3-12 membered ring, 3-10 membered ring, 3-7 membered ring, or 3-6 membered ring containing one or more heteroatoms independently selected from N, O, S and P It includes.
  • heterocyclyl includes monocyclic 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered rings containing one or more hetero atoms independently selected from N, O, S and P.
  • the heterocyclyl is bi- or poly-cyclic, spiro or bridged 4-, 5-, 6-, 7 containing one or more hetero atoms independently selected from N, O, S and P.
  • -, 8-, 9-, 10-, 11- or 12 membered ring systems examples include, but are not limited to, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6], or [6,6]. ] Includes the system.
  • bridged ring systems include, but are not limited to, the alignments [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] and [4.1.0], selected from N, O, S and P.
  • heterocyclyl includes spiro groups having 1 to 4 hetero atoms selected from N, O, S, and P.
  • Heterocyclyl groups can be carbon-linked or hetero atom-linked groups. "Heterocyclyl” includes heterocyclyl groups fused to cycloalkyl groups and heterocyclyl groups fused to aryl groups.
  • heteroaryl refers to an aromatic carbocyclic radical, wherein at least one ring atom is a hetero atom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and the remaining ring atoms are carbon. Heteroaryl groups may be optionally substituted with one or more substituents described herein. In one example, the heteroaryl group contains 1 to 9 carbon ring atoms (C 1 -C 9 ). In another example, the heteroaryl group has a carbon atom of C 1 -C 5 , C 3 -C 5 or C 4 -C 5 .
  • an exemplary heteroaryl group is a 5-12 membered ring, a 5-10 membered ring, a 5-6 membered ring, or a monocyclic aromatic 5 containing one or more heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. -, 6- and 7-membered rings.
  • an exemplary heteroaryl group comprises a ring system of up to 10 carbon atoms or in another embodiment 9 carbon atoms, wherein at least one aromatic ring is one independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur It contains more than one hetero atom.
  • “Heteroaryl” includes heteroaryl groups fused to aryl, cycloalkyl or other heterocyclyl groups.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridinyl, imidazolyl, imidazopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl , Oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cynolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl Azinyl, isoindoleyl, putridinyl, furinyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothi
  • salts refers to pharmaceutically acceptable organic or inorganic salts of compounds of formula (I).
  • Exemplary salts include sulphates, citrate, acetates, oxalates, chlorides, bromide, iodides, nitrates, bisulfates, phosphates, acid phosphates, isnicotinates, lactates, salicylates, citrates, tartrates, oleates Acid, Tannin, Pantothenate, Heavy Tartrate, Ascorbate, Succinate, Maleate, Gentisate, Fumarate, Gluconate, Glucuronate, Gluconate, Formate, Benzoate, Glutamate, Methanesulfone Acid salts, ethanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, p-toluenesulfonate salts and pamolates (i.e., 1,1'-methylene-
  • Pharmaceutically acceptable salts may involve the inclusion of other molecules such as acetate ions, succinate ions or other counter ions.
  • the counter ion can be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge on the parent compound.
  • a pharmaceutically acceptable salt may have one or more charged atoms in its structure. Where multiple charged atoms are part of the pharmaceutically acceptable salt, they may have multiple counter ions.
  • pharmaceutically acceptable salts may have one or more charged atoms and / or one or more counter ions.
  • compound of the invention includes compounds of formula 1, or stereoisomers, tautomers, solvates, prodrugs and salts (eg, pharmaceutically acceptable salts), unless otherwise noted.
  • the structures depicted herein are also meant to include different compounds only in the presence of one or more isotope rich atoms.
  • compounds of Formula 1 wherein one or more hydrogen atoms are replaced with dihydrogen or tritium or one or more carbon atoms with 13 C- or 14 C- carbon atoms are within the scope of the present invention.
  • a compound of Formula 1, or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition useful for treating or alleviating pain in a patient who is not suffering from chronic malignant tumor, degenerative arthritis, back pain related disease, and the like. do.
  • One embodiment of the invention comprises a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is O, S, or NH
  • Y is selected from the group consisting of -C (O)-, -C (S)-, -C (NH)-and unsubstituted or substituted linear or branched C 1 -C 6 alkylene;
  • R 1 and R 2 are each independently H, -NR'R ", -C (O) NR'R", -OR 3 , halogen, unsubstituted or substituted linear or branched C 1 -C 10 alkyl Unsubstituted or substituted C 2 -C 10 alkenyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 20 cycloalkyl, unsubstituted or substituted C 6 -C 20 aryl, unsubstituted or substituted C 3 -C 20 hetero Cyclyl, unsubstituted or substituted C 5 -C 12 heteroaryl, C 1 -C 6 alkyl C 5 -C 12 heteroaryl;
  • R 3 is H or linear or branched C 1 -C 6 alkyl
  • W is selected from the group consisting of a bond, —C (O) —NH—, —NH—C (O) —, and —C 1 -C 6 alkylene-NR′R ′′;
  • Z is a bond or a linear or branched C 1 -C 10 alkylene
  • R ′ and R ′′ are each independently H, unsubstituted or substituted, linear or branched C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 12 cycloalkyl; Unsubstituted or substituted 5-12 membered heterocyclyl; C 2 -C 6 alkenyl; C 6 -C 12 aryl; C 1 -C 6 alkyl C 6 -C 12 aryl; Unsubstituted or substituted 5 to 12 membered heteroaryl; C 1 -C 6 alkyl C 5 -C 12 heteroaryl; C 1 -C 6 alkylsulfonyl; C 6 -C 12 arylsulfonyl; C 6 -C 20 arylsulfonamido; Mercapto; Hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl; -OH; C 1 -C 6 alkoxy; C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 10 alkyl; Hydroxy C 1 -
  • R 'and R "together with N may form a saturated or unsaturated three to six membered ring, said ring being C 6 -C 20 aryl; Or further substituted with C 5 -C 12 heteroaryl, or together with them form a conjugated ring.
  • X is O.
  • Y is -C (O)-.
  • X is O; Y is -C (O)-; R 1 is unsubstituted or substituted C 6 -C 20 aryl, unsubstituted or substituted C 5 -C 12 heteroaryl, or —NR′R ′′, wherein R ′ and R ′′ are as defined in Formula 1 above.
  • W is —C (O) —NH— or linear or branched C 1 -C 10 alkylene
  • Z is a bond or a linear or branched C 1 -C 10 alkylene
  • R 2 is —NR′R ”, —C (O) NR′R”, —C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, —COOH, C 6 -C 20 aryl, unsubstituted or substituted C 3 -C 20 Heterocyclyl, unsubstituted or substituted C 5 -C 12 heteroaryl, wherein R ′ and R ′′ are as defined in Formula 1 above.
  • W is -C (O) -NH-;
  • Z is linear or branched C 1 -C 10 alkylene;
  • R 2 is —NR′R ”, —C (O) NR′R”, —C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, —COOH, C 6 -C 20 aryl, unsubstituted or substituted C 3 -C 20 Heterocyclyl, unsubstituted or substituted C 5 -C 12 heteroaryl;
  • R ′ and R ′′ are H or linear or branched C 1 -C 6 alkyl.
  • substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heterocyclyl and substituted heteroaryl are the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle
  • Aryl and heteroaryl are each independently C 1 -C 10 alkyl; C 3 -C 12 cycloalkyl; C 2 -C 10 alkenyl; C 6 -C 20 aryl; (C 1 -C 6 ) alkyl (C 6 -C 12 ) aryl; C 5 -C 12 heteroaryl; C 1 -C 6 alkylsulfonyl; C 6 -C 12 arylsulfonyl; C 6 -C 20 arylsulfonamido; C 1 -C 6 alkylthio; Mercapto; Hydroxy (C 1 -C 10 ) alkyl; -OH; C 1 -C 6 alkoxy; C
  • Compounds of formula (I) of the present invention contain achiral or chiral centers and therefore may exist in different stereoisomeric forms. It is intended that all stereoisomers of the compounds of formula 1, including but not limited to diastereomers, enantiomers as well as mixtures thereof, such as racemic mixtures, form part of the present invention.
  • the present invention includes all geometric isomers and positional isomers. For example, when a compound of Formula 1 includes a double bond or a fused ring, both cis- and trans-forms as well as mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention exist in solvated forms as well as unsolvated forms as well as pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like, and the present invention includes both solvated and unsolvated forms. It is intended to be.
  • Another embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1, or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.
  • Another embodiment of the invention is a neuropathic pain, acute pain, chronic pain, abdominal pain, toothache, dysmenorrhea, back pain, fibromyalgia, subjects comprising a compound of Formula 1 or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Another embodiment of the invention includes a method of treating or alleviating the symptoms of a patient with severe pain.
  • the method comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention includes the anesthetic use of a compound of Formula 1, or a hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions herein can be formulated in a variety of oral or parenteral dosage forms.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, etc. These formulations may contain diluents (e.g., lactose, dextrose, water, etc.) in addition to the active ingredients.
  • diluents e.g., lactose, dextrose, water, etc.
  • Cross mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine
  • lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, optionally starch, agar, alginic acid or its Disintegrants or boiling mixtures such as sodium salts and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, optionally starch, agar, alginic acid or its Disintegrants or boiling mixtures such as sodium salts and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • the formulations may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • injectable formulations preferably aqueous isotonic solutions or suspensions.
  • the composition may contain sterile and / or auxiliaries such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, salts and / or buffers for the control of osmotic pressure and other therapeutically useful substances and may be formulated according to conventional methods. have.
  • the compound of formula 1 of the present invention may be administered by any route suitable for the condition to be treated. Suitable routes include oral, parenteral (eg, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, intradermal, intradural and epidural), transdermal, rectal, nasal, topical (eg buccal and sublingual), vaginal, intraperitoneal , Intrapulmonary and intranasal administration.
  • parenteral eg, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, intradermal, intradural and epidural
  • transdermal rectal
  • nasal topical (eg buccal and sublingual)
  • vaginal eg buccal and sublingual)
  • Intrapulmonary and intranasal administration e.g., intrapulmonary and intranasal administration.
  • the compound may be administered by intralesional administration, such as by contacting the graft with the inhibitor prior to perfusion or transplantation. It will be appreciated that the preferred route may vary with the condition of the recipient.
  • the pharmaceutically effective amount of a compound of the invention administered parenterally per dose will range from about 0.01-100 mg / kg of the patient's body weight per day, alternatively from about 0.1 to 20 mg / kg, Typical initial ranges of compounds used are 0.3 to 15 mg / kg / day.
  • oral unit dosage forms such as tablets and capsules, preferably contain about 5 to about 100 mg of a compound of the present invention.
  • Dosages administered to the patient may range from about 5 mg to about 1000 mg of the compound of Formula 1.
  • Typical dosages may be from about 5 mg to about 300 mg of the compound of Formula 1.
  • Dosages may be administered once daily (QID), twice daily (BID), or more frequently, depending on the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, including absorption, distribution, metabolism and excretion of the particular compound.
  • virulence factors can affect dosage and administration regimen.
  • pills, capsules or tablets may be administered daily or more rarely for a specific time period. The regimen may be repeated in various treatment cycles.
  • Dosage levels for a particular patient may vary depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method and excretion, drug combination and severity of the disease.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a five-membered heterocyclic derivative having fewer side effects and excellent analgesic effect as a non-narcotic analgesic.
  • the present invention also provides a method for preparing a 5-membered heterocyclic derivative having excellent analgesic effect.
  • 10 to 15 is a graph showing the analgesic effect of the five-membered heterocyclic derivatives in concentration and time in the vincristine-induced neuropathic pain model.
  • Fig. 16 shows the pKa measurement results of 5-benzoyl-N- (4- (tert-butylamino) -3-oxopropyl) furan-2-carboxamide.
  • 19 is a neuropathic animal model in which neuropathy was induced by intraperitoneal administration of 0.1 mg / kg of Vincristine once daily for 7 days, orally administered each compound at a concentration of 40 or 80 mg / kg, and from thereafter 30 After 60, 120 minutes, the tail-flick test was used to measure analgesia.
  • 20 is a neuropathic animal model in which neuropathy was induced by intraperitoneally administering 0.1 mg / kg of Vincristine once daily for 7 days, orally administering each compound at a concentration of 40 or 80 mg / kg, followed by 30 60 minutes and 120 minutes later, Von-frey test measures pain.
  • Furan-2,5-dicarboxylic acid (compound 1) (8 g, 0.05 mol, 1.0 eq), oxybenzylamine hydrochloride (compound 2) (8 g, 0.05 mol, 1.0 eq) and HATU (25.46 g, 0.067 mol , 1.3 eq) was dissolved in DCM (100 mL), DIEA was added slowly under N 2 and stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was cooled with water. The aqueous solution was extracted several times with DCM (100 mL ⁇ 2).
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the following Compound 6 (500 mg, 3.1 mmol, 1.0 eq) was added and reacted.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the following Compound 7 was added and reacted.
  • Example 4 The same procedure as in Example 4 except that methyl 3-aminobutanoate hydrochloride was substituted for methyl 3-aminopropanoate hydrochloride in step 1 of Example 4 and compound 13 was substituted for compound 11 in step 3 The target compound was used to obtain the target compound.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 6, except that Compound 21, instead of Compound 17, was added and reacted in Step 4 of Example 6.
  • the reaction mixture was prepared in the same manner as in Example 9, except that Compound 7 was added instead of Compound 24 of Step 1 to react the resulting compound, 5-(((2 -hydroxyethyl ) (2- (2- Methyl-1H-indol-3-yl) ethyl) amino) methyl) furan-2-carboxylic acid FY- 07-05-I-1A was obtained.
  • Example 11 1- (5-(((2- (1H-indol-3-yl) ethyl) amino) methyl) furan-2-yl) -2,2,2-trifluoroethanone (FY- 07-07-I-2)
  • mice Five-membered heterocyclic derivatives of the present invention were administered orally, spinal cavity, intraventricularly to 4 week old ICR mice (about 25 g body weight). Subsequently, 0.25 ml of 1% acetic acid was administered to the abdominal cavity of mice, and then the riding response was examined for 30 minutes. In this case, the same test was conducted using mice that were not administered the 5-membered heterocyclic derivative of the present invention as a control.
  • 1 to 5 are results of oral administration of the five-membered heterocyclic derivatives of the present invention (writhing test). Thirty minutes after oral administration of the 5-membered heterocyclic derivative of the present invention to mice at a concentration of 1 mg / kg or 5 mg / kg, a writhing test was performed by intraperitoneally administering 1% acetic acid, and showed a significant analgesic effect. It was confirmed.
  • mice Five-membered heterocyclic derivatives of the present invention were administered orally, spinal cavity, intraventricularly to 4 week old ICR mice (about 25 g body weight). At the end of 30 minutes, 5% formalin aqueous solution was administered to the rear paws of each mouse, and then the mice licked the paws in the first stage for the first 5 minutes and the second stage for 20 to 40 minutes. The time of showing pain response of shaking back was measured. In this case, the same test was conducted using mice that were not administered the 5-membered heterocyclic derivative of the present invention as a control.
  • 6 to 8 show the results of oral administration of the 5-membered heterocyclic derivative (formalin test). Thirty minutes after oral administration of a 5-membered heterocyclic derivative to a mouse at a concentration of 5 mg / kg, 5% formalin was administered to the left foot of the mouse, and the result of the experiment showed an analgesic effect in both 1st and 2nd phases. It was confirmed that.
  • 10 to 15 is a graph showing the analgesic effect of the five-membered heterocyclic derivative of the present invention over time in the neuropathic pain model induced by vincristine.
  • the 5-membered heterocyclic derivative of the present invention had a concentration-dependent analgesic effect on neuropathic pain, and started showing significant analgesic effects from 30 minutes, at 60 minutes and 90 minutes. It can be seen that it shows an excellent analgesic effect.
  • the pKa test 2-10 mg of the sample was dissolved in 1 mL of HPLC-grade MeOH, and 0.1 N NaOH and 0.1 HCL were added thereto to measure pH change. As a result, as shown in FIG. 16, the pKa value was measured as 12.1.
  • solubility measurement 10 mg of a sample of the target compound was dissolved in 1 mL of HPLC-grade MeOH, diluted to 1.0, 0.5, 0.25, 0.05, and 0.01 mg / mL, and the content was measured by HPLC to obtain a standard curve. 10 mg of each compound was dissolved in 1 mL of distilled water and subjected to sonication for 1 hour, centrifuged (13,000 rpm x 20 min), and then mixed with 100 uL of the supernatant and 900 uL of distilled water to a final concentration of 1 mg / mL. Solubility was measured as a result of the preparation and HPLC.
  • TTX-sensitive and TTX-resistant Na channels The ⁇ subunit of the Na channel is largely classified into TTX-sensitive and TTX-resistant Na channels, and in this experiment a small known as pain neuron Neurons of size (diameter ⁇ 30 ⁇ m) were selected and recorded.
  • TTX-sensitive NA channels are divided into NaV 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.6, 1.7, and TTX-sensitive NA channels are NaV 1.5, 1.8, and 1.9.
  • NaV 1.8 has been found to be closely associated with neuropathic pain in many papers.
  • TTX-sensitive NA channel (TTX-sensitive Na) of 5-benzoyl-N- (4- (tert-butylamino) -3-oxopropyl) furan-2-carboxamide (FY-05-04-I-06) results of efficacy evaluation on 5-channelyl-N- (4- (tert-butylamino) -3-oxopropyl) furan-2-carbox against TTX-sensitive Na currents
  • n 3
  • Neuropathy was induced by intraperitoneal administration of vincristine at 0.1 mg / kg once daily for 7 days. Symptoms of neuropathic pain began to appear on day 4 and showed significant pain on day 7. The extent of neuropathic pain was measured by the Tail-flick test and the Von-frey test (Junzo et al., 2005).
  • the analgesic effect was measured by placing the mouse on the machine and applying heat to measure the avoidance response of the tail. The intensity was adjusted so that the reaction time was 3-4 seconds, and the cut off time was set at about 10 seconds (prevention of tissue damage of the tail of the mouse).
  • each compound was orally administered at a concentration of 40 or 80 mg / kg, from which 30, 60 After 120 minutes, the degree of analgesia was measured by the tail-flick test and the results are shown in FIG. 19.
  • FY-504 showed analgesic effects of 63% at 30 minutes and 127% at 60 minutes, FY-504H (20%) at 36% at 30 minutes, 82% at 60 minutes, 80% at 120 minutes, and A-42.
  • mice were placed on a metal mesh screen (mesh spacing, 0.5 cm ⁇ 0.5 cm) and placed in a transparent acrylic box (8 ⁇ 8 ⁇ 24 cm) and allowed to acclimate for 15 minutes to avoid stress due to environmental changes.
  • the filament is fixed (left) between the wire mesh using a stimulator with Von Frey filament (Semmes-Weinstein monofilaments, Stoelting, Wood Dale, IL, USA) with a pressure range of 0.356-18 g.
  • the weight of the pain avoidance response of the foot was recorded while applying it to the sole of the foot.
  • the filament was contacted vertically with the left foot and held for 5-6 seconds to immediately jump when it was removed from the foot, or it was considered positive if the rat had a rapid avoidance or licked the foot (Kim et al., 2004).
  • Intraperitoneally administer 0.1 mg / kg of vincristine once daily for 7 days to orally administer a compound of the present invention at a concentration of 40 or 80 mg / kg, respectively, to a neuropathic animal model that induced neuropathy, , 60, 120 minutes after the Von-frey test by measuring the degree of analgesic results are shown in Figure 20.
  • FY-504 had analgesic effects of 54% in 30 minutes and 56% in 60 minutes, FY-504H (20%) in 19 minutes in 30 minutes, 34% in 60 minutes, 27% in 120 minutes and A-42.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 진통 효과를 갖는 5원 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 부작용이 적고 신경병증성 통증을 포함하여 광범위하게 진통 효과가 있는, 5원 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 진통 효과를 갖는 5원 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 부작용이 적고 신경병증성 통증을 포함하여 광범위하게 진통 효과가 있는, 5원 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
현재, 진통제로는 아스피린이나 타이레놀 등의 소염진통제가 주류를 이루며, 심한 통증의 경우에는 모르핀 계열 약물들이 대부분 사용되고 있다. 최근에 개발되는 신규의 통증 억제제로서는, 뿌리는 마약성 진통제로서 개발된 통증 치료제 전문 개발사 자벨린 파마슈티컬스(Javelin Pharmaceuticals)의 비강내 모르핀 분무제 "릴로민(Rylomine)"이 후기 2상 임상에서 중등도에서 중증 수술후 통증의 치료에 정맥주사 모르핀과 대등한 진통효과를 나타내는 것이 확인되었으며, 중국에서는 상하이 싱롱 바이오테크 제약회사에서 위와 장(腸), 유방, 폐, 신장과 관련된 암으로 인한 통증에 효능이 있는 신약 "아킬레스"가 개발된 바 있다. 또한, 바다 달팽이 독에서 추출한 성분의 새로운 진통제 "프라이얼트(Prialt)"가 아일랜드 제약회사인 이랜(Elan)에 의해 개발되어 영국에서 최초로 시판된 바 있다.
국내에서는 비마약성 진통제로서 개발된 캡사이신 길항물질에 대해 2004년 2월에 독일의 다국적 제약업체인 슈바르쯔 파마사와 공동연구 및 라이선스 계약을 체결한 사례가 있다.
만성 악성 종양성 통증은 물론 사회가 고령화됨에 따라 퇴행성 관절염, 요통 관련 질환 환자는 매년 증가 추세에 있으나 모르핀과 같은 기존의 아편제제는 일반인에게 마약작용으로 인하여 사용에 제한이 있고, 통증 자체가 질병으로 여겨지며 이에 대한 관심이 어느 때보다 높아지고 있어 통증완화제의 수요는 향후 훨씬 증가할 것으로 예상되며 기존의 진통제에 반응하지 않는 통증에 대한 진통제 개발이 크게 요구되는 시점이다.
또한, 기존의 마약성 및 비마약성 진통제들에 반응하지 않는 통증환자가 많이 보고되고 있을 뿐만 아니라 진통효과가 상대적으로 큰 것으로 알려진 기존의 아편 유사 제제가 이의 마약성 및 심각한 부작용의 문제로 인해 사용에 제한을 두는 실정이므로 이러한 마약성 및 부작용이 없는 새로운 진통억제 효능이 있는 천연자원을 개발하고자 한다.
현재까지 진통제로는 아세트아미노펜, 아스피린 등이 사용되어 왔으나, 이들은 성인에게 1일 약 1g 내지 4g의 고용량으로 투여되어야 하고 이로 인해 위장장애, 알레르기, 간독성 등의 부작용이 있다. 이에, 저용량으로도 진통 효과가 우수하고 부작용이 없는 새로운 진통제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016005763-appb-I000001
상기 식에서,
X는 O, S, 또는 NH이며;
Y는 -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)- 및 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -NR’R”, -C(O)NR’R”, -OR3, 할로젠, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬, 비치환되거나 치환된 C2-C10 알켄일, 비치환되거나 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴, C1-C6 알킬 C5-C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬이며;
W는 결합, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, 및 -C1-C6 알킬렌-NR’R”으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 결합이거나 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이며;
R’ 및 R”은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; C3-C12 사이클로알킬; 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릴; C2-C6 알켄일; C6-C12 아릴; C1-C6 알킬 C6-C12 아릴; 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로아릴; C1-C6 알킬 C5-C12 헤테로아릴; C1-C6 알킬설폰일; C6-C12 아릴설폰일; C6-C20 아릴설폰아미도; 머캅토; 하이드록시(C1-C10)알킬; -OH; C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 C1-C10 알킬; 하이드록시 C1-C10 알킬; C1-C6 할로알콕시; 할로젠; -COOH; -CHO; -CN; -C1-C6 알킬카보닐; -C1-C6 알킬옥시카보닐; 모노 또는 디 C1-C6 알킬카바모일로 구성된 군으로부터 선택되며,
R’ 및 R”은 N과 함께 포화 또는 불포화된 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 C6-C20 아릴; 또는 C5-C12 헤테로아릴로 추가로 치환되거나, 이들과 함께 접합고리를 형성할 수 있고,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로아릴이란, 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴이 각각 독립적으로 C1-C10 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C2-C10 알켄일; C6-C20 아릴; (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴; C5-C12 헤테로아릴; C1-C6 알킬설폰일; C6-C12 아릴설폰일; C6-C20 아릴설폰아미도; C1-C6 알킬싸이오; 머캅토; 하이드록시(C1-C10)알킬; -OH; C1-C6 알콕시; C6-C20 아릴옥시; (C1-C6)알콕시(C1-C10)알킬; C1-C6 할로알콕시; -NO2; 할로젠; -COOH; -CHO; -CN; -C1-C6 알킬카보닐; -C1-C6 알킬옥시카보닐; -CONR’R”; -NR’R”; N-하이드록실카바모일 및 모노 또는 디 C1-C10 알킬카바모일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 복통, 치통, 생리통, 요통, 오십견통증, 대상포진, 삼차신경통, 암통증, 당뇨병성 신경병증, 수술후 통증, 편두통, 관절통을 치료하거나 경감시키기 위한 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 심각한 통증을 수반하는 환자의 증상을 치료하거나 또는 통증을 경감시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 마취 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 포함한다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 상세하게 기술될 것이고, 그 예는 첨부되는 구조식 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이고, 이는 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 합성에 사용된 시약 등을 인식할 것이고, 이는 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 알킬 라디칼은 1 내지 18개(C1-C18)의 탄소 원자를 갖는다. 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-다이메틸-2-부틸, 3,3-다이메틸-2-부틸, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 위치, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알켄일 라디칼은 독립적으로, 본원에 정의된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 하나의 예에서, 알켄일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)를 갖는다. 다른 예에서, 알켄일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3의 탄소 원자를 가질 수 있다. 이들의 예로는, 비제한적으로, 에텐일 또는 비닐, 프로프-1-엔일, 프로프-2-엔일, 2-메틸프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 부타-1,3-다이엔일, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥스-1-엔일, 헥스-2-엔일, 헥스-3-엔일, 헥스-4-엔일 및 헥사-1,3-다이엔일을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 비방향족, 포화 또는 부분적으로 불포화 탄화수소 고리기를 지칭하며, 상기 사이클로알킬기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 사이클로알킬기는 3 내지 20개의 탄소 원자 (C3-C20)를 갖는다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C8, C3-C10, C5-C10 또는 C3-C20의 탄소 원자를 가질 수 있다. 다른 예에서, 모노사이클로서 사이클로알킬기는 C3-C4, C3-C6 또는 C5-C6의 탄소 원자를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 바이사이클로서 사이클로알킬기는 C7-C12의 탄소 원자를 가질 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 사이클로알킬은, 비제한적으로 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리계를 포함할 수 있다. 예시적으로 가교된 바이사이클릭 사이클로알킬은 비제한적으로 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된 사이클릭 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 하나의 예에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자 (C6-C20)를 갖는다. 또 다른 예에서, 아릴기는 C6-C9의 탄소 원자를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 아릴기는 C6 아릴기이다. 아릴은 융합된 비방향족 또는 부분 포화 고리를 포함하는 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 기를 포함할 수 있다. 예시적 아릴기는 비제한적으로 페닐, 나프탈렌일, 안트라센일, 인덴일, 인단일, 1,2-다이하이드로나프탈렌일 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 하나의 예에서, 아릴은 페닐을 포함한다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 본원에 명시된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 예컨대 1 내지 2, 1 내지 3 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 아릴기를 의미한다. 하나의 예에서, 아릴 상에 임의적인 치환기는 할로젠 (F, Cl, Br, I), 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 알콕시(예컨대, C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬설폰일아미노, 알킬설폰일아미노알킬, 아릴설폰일아미노, 아릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴설폰일아미노, 헤테로사이클릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 특정된 다른 기로부터 선택된다. 이러한 치환기에 하나 이상의 메틴(CH) 및/또는 메틸렌(CH2)기는 차례로 상기에 도시된 바와 같은 유사한 기로 치환될 수 있다. 또한, 융합된 아릴 고리는 알킬기가 치환된 동일한 방식으로 임의의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 본원에 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, (i) 포화 또는 부분적으로 불포화 사이클릭 기(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐)("헤테로사이클로알킬"), 또는 (ii) 방향족 사이클릭 기("헤테로아릴")를 지칭하며, 각각의 경우, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로사이클릴 기는 임의적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 9개의 탄소 고리 원(C1-C9)을 갖는 모노사이클 또는 바이사이클을 포함하며, 나머지 고리 원자는 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로 원자이다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 C1-C5, C3-C5 또는 C4-C5의 탄소 원자를 갖는 모노사이클 또는 바이사이클을 포함하며, 나머지 고리 원자는 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로 원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 N, O, S 및 P로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 고리, 3 내지 10원 고리, 3 내지 7원 고리 또는 3 내지 6원 고리를 포함한다. 다른 예에서, 헤테로 사이클릴은 N, O, S 및 P로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 N, O, S 및 P로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 바이- 또는 폴리-사이클릭, 스피로 또는 브릿지된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12원 고리계를 포함한다. 바이사이클계의 예는, 비제한적으로 [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6] 또는 [6,6]계를 포함한다. 브릿지된 고리계의 예는, 비제한적으로 [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] 및 [4.1.0] 정렬을 포함하고, N, O, S 및 P로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 N, O, S 및 P로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 스피로기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 탄소-연결된 또는 헤테로 원자-연결된 기일 수 있다. "헤테로사이클릴"은 사이클로알킬기에 융합된 헤테로사이클릴기 및 아릴기가 융합된 헤테로사이클릴기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 카보사이클릭 라디칼을 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로아릴기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 9개의 탄소 고리 원자(C1-C9)를 함유한다. 다른 예에서, 헤테로아릴 기는 C1-C5, C3-C5 또는 C4-C5의 탄소 원자를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 예시적 헤테로아릴 기는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원 고리, 5 내지 10원 고리, 5 내지 6원 고리 또는 모노사이클릭 방향족 5-, 6- 및 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 예시적 헤테로아릴 기는 10개 이하의 탄소 원자 또는 또 다른 실시예에서 9개의 탄소 원자의 고리계를 포함하며, 이때 하나 이상의 방향족 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 아릴, 사이클로알킬 또는 다른 헤테로사이클일 기로 융합된 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로 피리딘일, 이미다졸일, 이미다조피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일, 트라이아졸일, 피라진일, 테트라졸일, 푸릴, 티엔일, 이속사졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 피롤일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 시놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌일, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 티아다이아졸일, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 퀴나졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리미딘일 및 푸로피리딘일을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 일컫는다. 예시 염은 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르트르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르트르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨산염))을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모(parent) 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 나아가 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조에 하나 이상의 전하를 띤 원자를 가질 수 있다. 다중 전하를 띤 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다중반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 전하를 띤 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물"은, 달리 언급되지 않으면 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 전구 약물 및 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 포함한다. 달리 언급되지 않으면, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, 하나 이상의 수소 원자가 이중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C- 탄소 원자로 대체되는 화학식 1의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
하나의 실시양태에서, 만성 악성 종양, 퇴행성 관절염, 요통 관련 질환 등을 않는 환자의 통증을 치료하거나 경감시키는데 유용한 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016005763-appb-I000002
상기 식에서,
X는 O, S, 또는 NH이며;
Y는 -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)- 및 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -NR’R”, -C(O)NR’R”, -OR3, 할로젠, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬, 비치환되거나 치환된 C2-C10 알켄일, 비치환되거나 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴, C1-C6 알킬 C5-C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬이며;
W는 결합, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, 및 -C1-C6 알킬렌-NR’R”으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 결합이거나 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이며;
R’ 및 R”은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; C3-C12 사이클로알킬; 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릴; C2-C6 알켄일; C6-C12 아릴; C1-C6 알킬 C6-C12 아릴; 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로아릴; C1-C6 알킬 C5-C12 헤테로아릴; C1-C6 알킬설폰일; C6-C12 아릴설폰일; C6-C20 아릴설폰아미도; 머캅토; 하이드록시(C1-C10)알킬; -OH; C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 C1-C10 알킬; 하이드록시 C1-C10 알킬; C1-C6 할로알콕시; 할로젠; -COOH; -CHO; -CN; -C1-C6 알킬카보닐; -C1-C6 알킬옥시카보닐; 모노 또는 디 C1-C6 알킬카바모일로 구성된 군으로부터 선택되며,
R’ 및 R”은 N과 함께 포화 또는 불포화된 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 C6-C20 아릴; 또는 C5-C12 헤테로아릴로 추가로 치환되거나, 이들과 함께 접합고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, X는 O이다.
본 발명의 한 구체예에서, Y는 -C(O)-이다.
본 발명의 한 구체예에서, X는 O이고; Y는 -C(O)-이며; R1은 비치환되거나 치환된 C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴, 또는 -NR’R”이고, 여기서 R’ 및 R”은 상기 화학식 1에서 정의한 같다.
본 발명의 한 구체예에서, W는 -C(O)-NH- 또는 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이고; Z는 결합이거나 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이며; R2는 -NR’R”, -C(O)NR’R”, -C1-C6 알킬옥시카보닐, -COOH, C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴이고, 여기서 R’ 및 R”은 상기 화학식 1에서 정의한 같다.
본 발명의 한 구체예에서, W는 -C(O)-NH-이고; Z는 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이며; R2는 -NR’R”, -C(O)NR’R”, -C1-C6 알킬옥시카보닐, -COOH, C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴이고; R’ 및 R”은 H 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로아릴이란, 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴이 각각 독립적으로 C1-C10 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C2-C10 알켄일; C6-C20 아릴; (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴; C5-C12 헤테로아릴; C1-C6 알킬설폰일; C6-C12 아릴설폰일; C6-C20 아릴설폰아미도; C1-C6 알킬싸이오; 머캅토; 하이드록시(C1-C10)알킬; -OH; C1-C6 알콕시; C6-C20 아릴옥시; (C1-C6)알콕시(C1-C10)알킬; C1-C6 할로알콕시; -NO2; 할로젠; -COOH; -CHO; -CN; -C1-C6 알킬카보닐; -C1-C6 알킬옥시카보닐; -CONR’R”; -NR’R”; N-하이드록실카바모일 및 모노 또는 디 C1-C10 알킬카바모일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 비키랄 또는 키랄 중심을 함유하므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 1의 화합물의 모든 입체 이성질체가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예컨대, 화학식 1의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재하고, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 복통, 치통, 생리통, 요통, 오십견통증, 대상포진, 삼차신경통, 암통증, 당뇨병성 신경병증, 수술후 통증, 편두통, 관절통을 치료하거나 경감시키기 위한 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 심각한 통증을 수반하는 환자의 증상을 치료하거나 또는 통증을 경감시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 마취 용도를 포함한다.
본원의 약제학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는, 예를 들면 정제, 환제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 치료해야 하는 증상에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적당한 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 비측, 국부(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여를 포함한다. 국소 통증 치료에서, 화합물은 병변 내 투여로 투여할 수 있으며, 예컨대 관류 또는 이식 전에 억제제와 이식편을 접촉시켜 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 수혜자의 증상 등에 따라 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은, 1일당 환자의 체중의 약 0.01-100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 것이며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
또 다른 실시양태에서, 경구 단위 제형, 예컨대 정제 및 캡슐에는 바람직하게는 약 5 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물이 함유된다. 환자에 투여하는 투여량은 화학식 1의 화합물 약 5mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 일반적인 투여량은 화학식 1의 화합물 약 5mg 내지 약 300mg일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약동학 및 약력학적 성질에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID), 또는 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 독성 인자는 투약량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 경구 투여될 때, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정 시간 기간 동안 매일 또는 더 드물게 투여될 수도 있다. 섭생은 다양한 치료 사이클로 반복될 수 있다.
특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 배설 그리고 약제 혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명은 부작용이 적고 비마약성 진통제로서 우수한 진통 효과가 있는 5원 헤테로사이클릭 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 우수한 진통 효과가 있는 5원 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법을 제공한다.
도 1 내지 5는 5원 헤테로사이클릭 유도체의 경구 투여 실험 결과(writhing test)이다.
도 6 내지 9는 5원 헤테로사이클릭 유도체의 경구 투여 실험 결과(포르말린 시험)이다.
도 10 내지 15는 빈크리스틴으로 유도한 신경병증성 통증 모델에서 5원 헤테로사이클릭 유도체의 진통효과를 농도별, 시간별로 도시한 그래프이다.
도 16은 5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드의 pKa 측정 결과이다.
도 17은 5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드의 Solubility 측정 결과이다.
도 18은 5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드의 TTX-레지스턴트 Na 채널에 대한 영향을 나타내는 그래프이다.
도 19는 Vincristine을 7일 동안 1일 1회 0.1 mg/kg을 복강 투여하여 신경병증을 유발시킨 신경병증성 동물 모델에, 각 화합물을 40 또는 80 mg/kg의 농도로 경구투여하고, 그로부터 30, 60, 120분 후에 tail-flick test를 통해 진통의 정도를 측정한 그래프이다.
도 20은 Vincristine을 7일 동안 1일 1회 0.1 mg/kg을 복강 투여하여 신경병증을 유발시킨 신경병증성 동물 모델에, 각 화합물을 40 또는 80 mg/kg의 농도로 경구투여하고, 그로부터 30, 60, 120분 후에 Von-frey test를 통해 진통의 정도를 측정한 그래프이다.
이하 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
5원 헤테로사이클릭 유도체의 합성
실시예 1: 5원 헤테로사이클릭 유도체의 합성(FY-05-01-Ⅰ-1)
단계 1:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000003
퓨란-2,5-디카복실산(화합물 1)(8 g, 0.05 mol, 1.0 eq), 옥시벤질아민 하이드로클로라이드 (화합물 2)(8 g, 0.05 mol, 1.0 eq) 및 HATU(25.46 g, 0.067 mol, 1.3 eq)를 DCM(100 mL)에 녹이고, N2하에서 DIEA를 천천히 첨가하여, 2시간동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 수용성 용액은 DCM(100 mL x 2)으로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고 잔여물은 실리카겔(MeOH/DCM = 1/100) 이 채워진 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 화합물 3(11.4 g, 85.6%)을 얻었다.
단계 2:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000004
DMF(10 mL)에 HATU(450 mg, 1.15 mmol, 1.0 eq), 화합물 4(275 mg, 1.37 mmol, 1.2 eq) 및 화합물 3(300 mg, 1.15 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 DIEA(0.6 mL)를 N2하에서 천천히 첨가하여, 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 갈색 오일의 잔여물은 물로 희석하였다. 수용성 용액은 EA(50 mL x 2)로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조 및 농축하였고, 잔여물은 실리카겔(PE/EA = 1/10) 이 채워진 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 분홍색 고체의 화합물 5(400 mg, 78%)을 얻었다.
단계 3:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000005
MeOH의 화합물 5의 용액에 Pd/C를 첨가하였고, H2 하에서 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 여과 및 농축하였고 미정제 잔여물을 얻었다. 잔여물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(36 mg, 11%)을 얻었다.
실시예 2: N2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-N5-하이드록시퓨란-2,5-디카복사마이드의 제조(FY-07-05-Ⅰ-1B)
실시예 1의 단계 2에서 화합물 4를 넣는 대신, 하기의 화합물 6(500mg, 3.1mmol, 1.0eq)을 넣고 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
<화합물 6>
Figure PCTKR2016005763-appb-I000006
실시예 3: N2-하이드록시-N5-(2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)퓨란-2,5-디카복사마이드(FY-07-03-Ⅰ-1)
실시예 1의 단계 2에서 화합물 4를 넣는 대신, 하기의 화합물 7을 넣고 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
<화합물 7>
Figure PCTKR2016005763-appb-I000007
실시예 4: N2-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)-N5-하이드록시퓨란-2,5-디카복사마이드(FY-11-03-Ⅰ-1)
단계 1:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000008
DCM(100 mL)에 5-[N-(페닐메톡시)카바모일]퓨란-2-카복실 산(화합물 3)(7.5 g, 28 mmol, 1.0 eq), 메틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(화합물 8)(4.0 g, 28 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(13.8 g, 36.4 mmol, 1.3 eq)를 용해하였고 DIEA(7.2 g, 56 mmol, 2.0 eq)를 N2하에서 천천히 첨가하여 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 냉각하였다. 수용성 용액은 DCM(100 mL x 2)으로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하였고 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고 잔여물은 실리카겔(MeOH/DCM = 1/50)이 채워진 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 화합물 9(11.4 g, 85.6%)를 얻었다.
단계 2:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000009
0℃로 냉각된 THF/ H2O (1:1, 20 mL)에 화합물 9(2 g, 5.8 mmol, 1.0 eq)를 녹인 용액에 LiOH.H2O (0.47 g, 12 mmol, 2.0 eq)를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 잔여물은 냉각하였고, pH < 6의 1N HCl로 산성화하였고, DCM으로 추출하였다. 노란색 오일의 생성물 10(1.1g, 57%)을 얻었다.
단계 3:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000010
DMF(10 mL) 에 HATU(570 mg, 1.5 mmol, 1.55 eq), 화합물 11 및 화합물 10(300 mg, 0.9 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 N2하에서 천천히 DIEA(0.6 mL)를 첨가하여, 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 갈색의 오일 잔여물은 물로 희석하였다. 수용성 용액은 EA(50 mL x 2)로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고 잔여물은 실리카겔(PE/EA = 1/10) 이 채워진 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체의 화합물 12(190 mg, 45%)을 얻었다.
단계 4:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000011
MeOH(20 mL)에 화합물 7(140 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 Pd/C를 첨가하였고, 반응물은 H2하에서 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 반응은 여과 및 농축하여 미정제 잔여물을 얻었다. 잔여물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 회색 고체의 목적 화합물 (8 mg, 7%)을 얻었다.
실시예 5: N2-(벤질옥시)-N5-(3-옥소-3-(퀴놀린-6-일아미노)프로필)퓨란-2,5-디카복사마이드 (FY-10-01-Ⅰ-2)
실시예 4의 단계 1에서 메틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 대신에 메틸 3-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드 및 단계 3에서 화합물 11 대신 하기 화합물 13을 넣고 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
<메틸 3-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드(Methyl 3-aminobutanoate hydrochloride)>
Figure PCTKR2016005763-appb-I000012
<화합물 13>
Figure PCTKR2016005763-appb-I000013
실시예 6: 5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)
단계 1:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000014
CCl4(160 mL) 에 FeCl(50 mg, 3.1 mmol, 1% eq) 및 벤조일 클로라이드(4 g, 31 mmol, 1.0 eq)를 녹인 용액에 화합물 14(4.438 g, 37.2 mmol, 1.2 eq)를 N2 하에서 천천히 첨가하여, 2일 동안 환류하여 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 냉각하였다. 수용성 용액은 DCM(50 mL x 2)으로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하여, 잔여물은 실리카겔(PE/EA = 20/1)이 채워진 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 15(2.9 g, 40%)을 얻었다.
단계 2:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000015
0℃로 냉각된 THF(30 mL)에 화합물15(2.9 g, 10 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 NaOH.H2O (1.2 g, 30 mmol, 3 eq)을 첨가하여, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 잔여물은 냉각하였고, pH < 6의 1N HCl로 산성화하였고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하였고 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고, 잔여물은 실리카겔(PE/EA = 20/1)이 채워진 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체의 화합물 16(2.2 g, 81.5%)을 얻었다.
단계 3:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000016
DMF(250 mL) 에 DIEA(11.05 ml, 18.06 mmol, 3.0 eq), HATU(7.62 g, 6.02 mmol, 3.0 eq), 화합물 17(3 g, 6.02 mmol, 1 eq) 및 화합물 16(4.4 g, 6.02 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하였다. 수용성 용액은 EA(50 mL x 2)로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고, 잔여물은 실리카겔(PE/EA = 2/1)이 채워진 크로마토그래피로 정제하여 노락색 고체의 화합물 18(3.2 g, 50%)을 얻었다.
단계 4:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000017
0℃로 냉각된 THF(50 mL)에 화합물 18(3.2 g, 9.66 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 LiOH.H2O (1.2 g, 27 mmol, 3 eq)를 첨가하여, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 잔여물은 세척하였고 pH < 6의 1N HCl로 산성화하였고, 미정제 잔여물을 얻었다. 잔여물은 실리카겔(DCM/MeOH = 6/1)이 채워진 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 19(2.6 g, 85%)를 얻었다.
단계 5:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000018
DCM(10 mL) 에 EDCI(191 mg, 1.98 mmol, 3 eq), 화합물 20(73 mg, 0.99 mmol, 1.5 eq) 및 화합물 19(200 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq)를 녹인 용액을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 잔여물은 물로 희석하였다. 수용성 용액은 EA(30 mL x 2)로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하였고 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고 잔여물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 7: 5-벤조일 -N-(3-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-04)
실시예 6의 단계 4에서 화합물 17 대신 하기 화합물 21을 넣고 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
<화합물 21>
Figure PCTKR2016005763-appb-I000019
실시예 8: 5-벤조일-N-(4-(하이드록시아미노)-4-옥소부틸)퓨란-2-카복사마이드(FY-10-02-Ⅰ-2)
단계 1:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000020
DMF(10 mL)에 HATU(251 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq), 화합물 22(97.4 mg, 0.79 mmol, 1.2 eq) 및 화합물 19(200 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 DIEA(255 mg, 1.98 mmol, 3 eq)를 N2하에서 천천히 첨가하여, 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 잔여물은 물로 희석하였다. 수용성 용액은 EA(30 mL x 2)로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고 잔여물은 실리카겔(PE/EA = 1/2) 이 채워진 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 화합물 23(400 mg, 100%)을 얻었다.
Figure PCTKR2016005763-appb-I000021
MeOH에 화합물 23을 녹인 용액에 Pd/C를 첨가하여, H2하에서 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 여과 및 농축하였고 미정제 잔여물을 얻었다. 잔여물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(80 mg, 11%)을 얻었다.
실시예 9: 5-(((2-하이드록시에틸)(2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-카복실 산(FY-07-05-Ⅰ-1A)
단계 1:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000022
ACN(50 mL)에 화합물 24(500 mg, 3.1 mmol, 1.0 eq) 및 화합물 25(650 mg, 3.7 mmol, 1.2 eq)를 녹인 용액에 TEA(1.3 mL)를 N2하에서 천천히 첨가하여, 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 갈색의 오일 잔여물은 물로 희석하였다. 수용성 용액은 EA(100 mL x 2)로 여러 차례 추출하였다. 모은 유기층은 물로 세척하였고 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하였고 잔여물은 실리카겔(PE/EA = 5/1)이 채워진 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 화합물 27(100 mg, 7.4%) 및 화합물 26(350 mg, 37%)을 얻었다.
단계 2:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000023
0℃로 냉각된 MeOH/H2O(2:1, 15 mL)에 화합물 26(80 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 LiOH.H2O (30 mg, 0.7 mmol, 1.5 eq)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 잔여물은 세척하여 pH < 6의 1N HCl로 산성화하였고 농축하여서 미정제 잔여물을 얻었다. 잔여물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 흰색 고체의 화합물 28(140 mg, 97%)을 얻었다.
단계 3:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000024
0℃로 냉각된 MeOH/H2O(2:1, 8 mL)에 화합물 27(80 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액에 LiOH.H2O (30 mg, 0.7 mmol, 3.0eq)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였고 잔여물은 세척하여 pH < 6의 1N HCl로 산성화하였고 농축하여서 미정제 잔여물을 얻었다. 잔여물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 흰색 고체의 화합물 29(57 mg, 76%)를 얻었다.
단계 4:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000025
DMF에 NaH (12 mg, 0.5 mmol, 1.5 eq) 및 화합물 28(100mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)를 녹인 용액에 DMF에 화합물 30(65 mg, 0.5 mmol, 1.5 eq)를 녹인 용액을 N2하에서 천천히 첨가하여, 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하였고 농축하여 미정제 잔여물을 얻었다. 잔여물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (20 mg, 18.2%)을 얻었다.
상기 반응에 단계 1의 화합물 24 대신에 아래의 화합물 7을 넣고 반응시킨 것을 제외하고 실시예 9와 동일하게 제조하여 목적 화합물인 5-(((2- 하이드록시에 틸)(2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-카복실 산 FY -07-05-Ⅰ-1A 을 얻었다.
<화합물 7>
Figure PCTKR2016005763-appb-I000026
실시예 10: 1-(5-((3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)퓨란-2-일)-2,2,2-트리플로로에타논(FY-07-07-Ⅰ-1)
단계 1:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000027
헥산에 2-메틸퓨란(11.0g, 134mmol, 1eq)을 녹이고, 2,2,2-트리플로로아세틸-2,2,2-트리플로로아세테이트를 바람직하게는 드롭(drop) 방식으로 첨가하였고 0℃의 온도에서 유지하였다. 첨가 후에, 반응은 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물로 냉각하였다. EA로 추출하였고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였고, 이후 브라인(brine) 및 물로 세척하였고, MgSO4로 건조하였다. 미정제의 오렌지색의 오일은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000028
CCl4에 2,2,2-트리플로로-1-(5-메틸(2-퓨릴))에탄-1-온(15 g, 84.2mmol, 1eq), NBS(15 g, 84.2mmol, 1eq) 및 BPO(1.1g, 4.2mmol, 0.05eq)를 녹이고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켜 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고 여과물은 응축시켜 모았다. 반응된 미정제물은 크로마토그래피(EA/PE=1:50~1:20)에 의해 분리하여 오렌지 색의 오일(17g, 78.8%)을 얻었다.
단계 3:
Figure PCTKR2016005763-appb-I000029
3mL의 ACN에 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(125mg, 0.94mmol, 0.95eq) 및 DIEA(260mg, 2.0 mmol, 2.0 eq)를 녹였다. 2mL의 ACN에 1-[5-(브로모메틸)(2-퓨릴)]-2,2,2-트리프로로에탄-1-온(250mg, 0.97mmol, 1.0 eq)을 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 냉각시키고, DCM으로 추출하였고, 브라인(brine) 및 물로 세척하였고, MgSO4로 건조하였고, 농축하였다. 반응된 미정제물은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(132.8 mg, 86.8%)을 얻었다.
실시예 11: 1-(5-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)-2,2,2-트리플로로에타논(FY-07-07-Ⅰ-2)
Figure PCTKR2016005763-appb-I000030
3mL의 ACN에 2-인돌-3-일에틸아민(155mg, 0.97mmol, 1.0eq) 및 DIEA(260mg, 2.0mmol, 2.0eq)를 녹였다. 2mL의 ACN에 1-[5-(브로모에틸)(2-퓨릴)]-2,2,2-트리플로로에탄-1-온(250mg, 0.97mmol, 1.0eq)을 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 냉각시켰고, DCM으로 추출하였고, 브라인(brine) 및 물로 세척하였고, MgSO4로 건조하였고, 농축하였다. 반응된 미정제액은 분취형 고속액체크로마토그래피(prep-HPLC)로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물(33.2 mg, 10.2%)을 얻었다.
실시예 12: 2,2,2-트리플로로-1-(5-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)에타논(FY-07-09-Ⅰ-1)
실시예 11의 제조 단계에서 2-인돌-3-일에틸아민 대신 하기 화합물 7을 넣은 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
<화합물 7>
Figure PCTKR2016005763-appb-I000031
Figure PCTKR2016005763-appb-T000001
Figure PCTKR2016005763-appb-I000032
Figure PCTKR2016005763-appb-I000033
Figure PCTKR2016005763-appb-T000002
실험예 1: 합성된 5원 헤테로사이클릭 유도체의 라이딩 (writhing) 억제 시험
본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체를 4주령 ICR 생쥐(체중 약 25g)에게 경구, 척수강, 뇌실내 투여 하였다. 이어서 생쥐의 복강에 1 % 초산 0.25 ㎖를 투여한 다음 30 분 동안 라이딩 반응(writhing response)을 조사하였다. 이때 대조군으로서 본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체가 투여되지 않은 생쥐를 사용하여 동일하게 시험하였다.
도 1 내지 도 5은 본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체의 경구 투여 실험 결과 (writhing test)이다. 본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체를 1mg/kg 또는 5 mg/kg 의 농도로 마우스에 경구 투여한 30분 후, 1% 아세트산을 복강 투여하여 writhing test를 진행한 결과, 유의성 있는 진통 효과를 보이는 것으로 확인되었다.
실험예 2: 합성된 5원 헤테로사이클릭 유도체의 포르말린 시험
본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체를 4주령 ICR 생쥐(체중 약 25g)에게 경구, 척수강, 뇌실내 투여 하였다. 이 후 30 분이 경과한 때에, 각각의 생쥐의 뒷 발바닥에 5% 포르말린 수용액을 투여한 후, 처음 5분 동안의 제 1 기 및, 20 내지 40 분의 동안의 제 2 기에 생쥐가 발바닥을 핥거나 흔드는 등의 통증 반응을 보이는 시간을 측정하였다. 이때 대조군으로서 본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체가 투여되지 않은 생쥐를 사용하여 동일하게 시험하였다.
도 6 내지 도 8는 5원 헤테로사이클릭 유도체의 경구 투여 실험 결과 (포르말린 시험)이다. 5원 헤테로사이클릭 유도체를 5 mg/kg의 농도로 마우스에 경구 투여한 30분 후, 5% 포르말린을 마우스의 왼쪽 발바닥에 투여하여 실험을 진행한 결과, 1st 및 2nd phase 모두에서 진통 효과를 보이는 것으로 확인하였다.
도 9은 본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체를 1 mg/kg의 농도로 마우스에 경구 투여한 30분 후, 5% 포르말린을 마우스의 왼쪽 발바닥에 투여하여 실험을 진행한 결과, 1st 및 2nd phase 모두에서 진통 효과를 보이는 것으로 확인하였다
도 10 내지 도 15은 빈크리스틴으로 유도한 신경병증성 통증 모델에서 본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체의 진통효과를 시간 별로 도시한 그래프이다. 상기 그래프들을 참조하면, 본 발명의 5원 헤테로사이클릭 유도체가 신경병증성 통증에 농도 의존적으로 진통 효과가 있는 것으로 확인되었으며, 30분대부터 유의성 있는 진통효과를 보이기 시작하여, 60분 및 90분에서 뛰어난 진통효과를 보이는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3: 5 - 벤조일 -N-(4-( 터트 - 부틸아미노 )-3- 옥소프로필 ) 퓨란 -2- 카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)의 기초 물성 평가
(1) pKa
pKa 테스트는 시료 2-10 mg을 1 mL의 HPLC급 MeOH에 녹인 후 0.1 N NaOH, 0.1 HCL를 1~10 uL 첨가하면서 pH의 변화를 측정하였다. 그 결과 도 16에 나타난 바와 같이, pKa값이 12.1로 측정되었다.
(2) 용해도(Solubility)
용해도 측정은 대상 화합물의 시료 10 mg을 1 mL의 HPLC급 MeOH에 녹여 1.0, 0.5, 0.25, 0.05, 0.01 mg/mL 농도로 희석한 후 HPLC로 함량을 측정하여 표준 곡선(standard curve)를 구하고, 각각의 화합물들을 10 mg을 1mL의 증류수에 녹여 초음파 처리(sonication)를 1시간 실시하고, 원심분리 (13,000 rpm x 20 min)하여 그 상등액 100 uL와 증류수 900 uL를 섞어 최종농도 1 mg/mL로 제조하여 HPLC를 확인한 결과로 용해도를 측정하였다.
그 결과, 도 17에 나타난 바와 같이, 5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)의 Solubility는 0.07g/L로 측정되었다.
(3) Log P와 투과율(permeability) 측정
Log P 및 투과성은 하기의 표 3과 같이 측정되었다.
Figure PCTKR2016005763-appb-T000003
(4) In sillico ADME(pre ADME)
국내에서 개발된 virtual screening 프로그램인 PRE-ADME (http://preadmet.bmdrc.org/index.php)를 사용하여 약물의 흡수 및 분포사항만을 확인하였다. 그 결과는 하기 표 4와 같다.
Figure PCTKR2016005763-appb-T000004
실험예 4: 5 - 벤조일 -N-(4-( 터트 - 부틸아미노 )-3- 옥소프로필 ) 퓨란 -2- 카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)의 voltage-gated Na channel에 미치는 효과 측정
Na 채널(Na channel)의 α 서브유닛(subunit)는 크게 TTX-센시티브(TTX-sensitive) 와 TTX-레지스턴트 Na 채널(TTX-resistant Na channel)로 분류되며, 이 실험에서는 통증신경세포로 알려진 작은 크기 (직경 < 30 ㎛)의 신경세포를 선택하여 기록하였다. TTX-센시티브 NA 채널(TTX-sensitive Na channel)들은 NaV 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.6, 1.7로 나눠지고, TTX-센시티브 NA 채널(TTX-resistant Na channel)은 NaV 1.5, 1.8, 그리고 1.9로 나눠지는데, 특히 NaV 1.8은 많은 논문들에서 신경병증성 통증과 밀접한 관련이 있다고 알려졌다.
TTX-레지스턴트 Na 채널(TTX-resistant Na channel)에 대한 차단효능을 평가하기 위하여 다양한 농도에 따른 Na 채널(Na channel)에 대한 차단효과를 확인한 결과 낮은 농도인 100 pM에서도 Na전류가 완전히 차단되는 효과를 확인하였으며, Na 전류의 50% 정도의 차단은 10 pM에서 관찰되었다(도 18). 5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)의 TTX-센시티브 NA 채널(TTX-sensitive Na channel)에 대한 효능평가를 시행한 결과, TTX-센시티브(TTX-sensitive) Na전류에 대한 5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)는 영향을 주지 않음을 확인하였다(n = 3). 결과적으로 신경병증성 통증의 신호전달에서 중요한 TTX-레지스턴트 Na 채널(TTX-resistant Na channel)을 억제시킴을 확인하였다.
결과적으로 5-벤조일-N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)의 화합물 구조는 현재 개발된 TTX-r Nav구조들과 전체적으로 완전히 상이한 물질 군으로서 신규의 화합물이라 할 것이고, 현재 확인된 TTX-r Nav에 대한 IC50 값이 10 pM 이하로 현재 경쟁사에서 개발 중인 Nav Blocker들에 비하여 1000배 더 우수하다고 할 것이다.
실험예 5: 5 - 벤조일 -N-(4-( 터트 - 부틸아미노 )-3- 옥소프로필 ) 퓨란 -2- 카복사마이드(FY-05-04-Ⅰ-06)의 빈크리스틴 신경병증 모델에서의 효과 측정
1) 빈크리스틴 신경병증 모델
빈크리스틴을 7일 동안 1일 1회 0.1 mg/kg을 복강 투여하여 신경병증을 유발시켰다. 신경병증성 통증의 증상은 투여 4일째부터 나타나기 시작하여 7일차에는 유의성 있는 통증을 보여주었다. 신경병증성 통증의 정도를 Tail-flick test 및 Von-frey test를 통해 측정하였다(Junzo et al., 2005).
2) Tail-flick test
마우스를 Machine위에 올려놓고 열을 가하여 일어나는 꼬리의 회피반응을 측정함으로써 진통효과를 측정하였다. 반응시간이 3~4초가 되도록 강도를 맞추고, cut off time은 10초 정도로 정하였다(마우스 꼬리의 조직손상 방지).
빈크리스틴을 7일 동안 1일 1회 0.1 mg/kg을 복강 투여하여 신경병증을 유발시킨 신경병증성 동물 모델에, 각 화합물을 40 또는 80 mg/kg의 농도로 경구투여하고, 그로부터 30, 60, 120분 후에 tail-flick test를 통해 진통의 정도를 측정하여 그 결과를 도 19에 나타내었다. FY-504는 30분대에 63%, 60분대에 127%의 진통효과를 보였고, FY-504H(20%)는 30분대에 36%, 60분대에 82%, 120분대에 80%, A-42는 30분대에 50%, 60분대에 100%, 120분대에 100%, A-42D는 30분대에 57%, 60분대에 100%, 120분대에 60%, A-43은 30분대에 50%, 60분대에 82%, 120분대에 50%, 3U는 30분대에 50%, 60분대에 64%, 120분대에 50%의 진통효과를 보임을 확인하였다.
3) Von Frey filament test
실험쥐를 금속철망(망 간격, 0.5 cm×0.5 cm)으로 된 바닥 위에 올리고 투명한 아크릴 상자(8×8×24 cm) 안에 넣은 후 환경 변화에 따른 스트레스를 피하도록 15분간 적응시켰다. 쥐가 적응하여 움직임 등이 조용해지면 압력 범주가 0.356-18 g인 Von Frey 필라멘트 (Semmes-Weinstein monofilaments, Stoelting, Wood Dale, IL, USA)가 부착된 자극기를 이용하여 철망 사이로 필라멘트를 일정한(좌측) 발바닥에 가해주면서 발의 통증 회피반응이 나타나는 무게를 기록하였다. 필라멘트를 좌측 발바닥에 수직으로 접촉시키고 5-6초간 유지시켜 발바닥에서 뗄 때 즉시 움찔하거나 쥐가 신속한 회피반응을 보이거나 발바닥을 핥으면 양성 반응을 보인 것으로 간주하였다(Kim et al., 2004).
빈크리스틴을 7일 동안 1일 1회 0.1 mg/kg을 복강 투여하여 신경병증을 유발시킨 신경병증성 동물 모델에 본 발명의 화합물을 각각 40 또는 80 mg/kg의 농도로 경구투여하고, 그로부터 30, 60, 120분 후에 Von-frey test를 통해 진통의 정도를 측정하여 그 결과를 도 20에 나타내었다. FY-504는 30분대에 54%, 60분대에 56%의 진통효과를 보였고, FY-504H(20%)는 30분대에 19%, 60분대에 34%, 120분대에 27%, A-42는 30분대에 16%, 60분대에 34%, 120분대에 35%, A-42D는 30분대에 8%, 60분대에 15%, 120분대에 16%, A-43은 30분대에 23%, 60분대에 26%, 120분대에 23%, 3U는 30분대에 16%, 60분대에 37%, 120분대에 23%의 진통효과를 보임을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016005763-appb-I000034
    상기 식에서,
    X는 O, S, 또는 NH이며;
    Y는 -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)- 및 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -NR’R”, -C(O)NR’R”, -OR3, 할로젠, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬, 비치환되거나 치환된 C2-C10 알켄일, 비치환되거나 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴, C1-C6 알킬 C5-C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 H 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬이며;
    W는 결합, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, 및 -C1-C6 알킬렌-NR’R”으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 결합이거나 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이며;
    R’ 및 R”은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬; C3-C12 사이클로알킬; 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릴; C2-C6 알켄일; C6-C12 아릴; C1-C6 알킬 C6-C12 아릴; 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로아릴; C1-C6 알킬 C5-C12 헤테로아릴; C1-C6 알킬설폰일; C6-C12 아릴설폰일; C6-C20 아릴설폰아미도; 머캅토; 하이드록시(C1-C10)알킬; -OH; C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 C1-C10 알킬; 하이드록시 C1-C10 알킬; C1-C6 할로알콕시; 할로젠; -COOH; -CHO; -CN; -C1-C6 알킬카보닐; -C1-C6 알킬옥시카보닐; 모노 또는 디 C1-C6 알킬카바모일로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R’ 및 R”은 N과 함께 포화 또는 불포화된 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 C6-C20 아릴; 또는 C5-C12 헤테로아릴로 추가로 치환되거나, 이들과 함께 접합고리를 형성할 수 있고,
    여기서, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로아릴이란, 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴이 각각 독립적으로 C1-C10 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C2-C10 알켄일; C6-C20 아릴; (C1-C6)알킬(C6-C12)아릴; C5-C12 헤테로아릴; C1-C6 알킬설폰일; C6-C12 아릴설폰일; C6-C20 아릴설폰아미도; C1-C6 알킬싸이오; 머캅토; 하이드록시(C1-C10)알킬; -OH; C1-C6 알콕시; C6-C20 아릴옥시; (C1-C6)알콕시(C1-C10)알킬; C1-C6 할로알콕시; -NO2; 할로젠; -COOH; -CHO; -CN; -C1-C6 알킬카보닐; -C1-C6 알킬옥시카보닐; -CONR’R”; -NR’R”; N-하이드록실카바모일 및 모노 또는 디 C1-C10 알킬카바모일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Y는 -C(O)-인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 O이고;
    Y는 -C(O)-이며;
    R1은 비치환되거나 치환된 C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴, 또는 -NR’R”이고, 여기서 R’ 및 R”은 제1항에서 정의한 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 -C(O)-NH- 또는 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이고;
    Z는 결합이거나 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이며;
    R2는 -NR’R”, -C(O)NR’R”, -C1-C6 알킬옥시카보닐, -COOH, C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴이고, 여기서 R’ 및 R”은 제1항에서 정의한 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    W는 -C(O)-NH-이고;
    Z는 선형 또는 분지형의 C1-C10 알킬렌이며;
    R2는 -NR’R”, -C(O)NR’R”, -C1-C6 알킬옥시카보닐, -COOH, C6-C20 아릴, 비치환되거나 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 C5-C12 헤테로아릴이고;
    R’ 및 R”은 H 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물이 아래의 화합물로부터 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-벤조일 -N-(3-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드;
    5-벤조일 -N-(4-(터트-부틸아미노)-3-옥소프로필)퓨란-2-카복사마이드;
    N2-하이드록시-N5-(2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)퓨란-2,5-디카복사마이드;
    5-(((2-하이드록시에틸)(2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-카복실 산;
    N2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-N5-하이드록시퓨란-2,5-디카복사마이드;
    N2-(벤질옥시)-N5-(3-옥소-3-(퀴놀린-6-일아미노)프로필)퓨란-2,5-디카복사마이드;
    5-벤조일-N-(4-(하이드록시아미노)-4-옥소부틸)퓨란-2-카복사마이드;
    N2-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)-N5-하이드록시퓨란-2,5-디카복사마이드;
    1-(5-((3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)퓨란-2-일)-2,2,2-트리플로로에타논;
    1-(5-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)-2,2,2-트리플로로에타논; 및
    2,2,2-트리플로로-1-(5-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)에타논.
  8. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 복통, 치통, 생리통, 요통, 오십견통증, 대상포진, 삼차신경통, 암통증, 당뇨병성 신경병증, 수술후 통증, 편두통, 관절통을 치료하거나 경감시키기 위한 약제학적 조성물.
PCT/KR2016/005763 2016-05-31 2016-05-31 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 WO2017209322A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201680086008.1A CN109153659A (zh) 2016-05-31 2016-05-31 五元杂环衍生物、其制备方法及包含其的药剂学组合物
KR1020167016024A KR101844984B1 (ko) 2016-05-31 2016-05-31 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
PCT/KR2016/005763 WO2017209322A1 (ko) 2016-05-31 2016-05-31 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP16904121.7A EP3470404A1 (en) 2016-05-31 2016-05-31 Five-membered heterocyclic derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2016/005763 WO2017209322A1 (ko) 2016-05-31 2016-05-31 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017209322A1 true WO2017209322A1 (ko) 2017-12-07

Family

ID=60478653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2016/005763 WO2017209322A1 (ko) 2016-05-31 2016-05-31 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3470404A1 (ko)
KR (1) KR101844984B1 (ko)
CN (1) CN109153659A (ko)
WO (1) WO2017209322A1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020092667A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
WO2021257490A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
WO2022235859A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Merck Sharp & Dohme Llc Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
US12344595B2 (en) 2018-11-02 2025-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11180473B2 (en) 2020-03-27 2021-11-23 Landos Biopharma, Inc. PLXDC2 ligands

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131615A (en) * 1976-08-06 1978-12-26 A. Wasserman S.P.A. Furan derivative for use as pharmaceutical product particularly for the treatment of rheumatic illnesses
US6878740B2 (en) * 2001-05-22 2005-04-12 Gruenenthal Gmbh Substituted C-furan-2-yl-methylamine and C-thiophen-2-yl-methylamine compounds
WO2005082367A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Devgen Nv Kinase inhibitors
WO2007022258A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Schering Corporation Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
KR20140127587A (ko) * 2013-04-25 2014-11-04 (주)프론트바이오 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045979A1 (es) 2003-04-28 2005-11-23 Astrazeneca Ab Amidas heterociclicas
EP2149551A1 (de) * 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131615A (en) * 1976-08-06 1978-12-26 A. Wasserman S.P.A. Furan derivative for use as pharmaceutical product particularly for the treatment of rheumatic illnesses
US6878740B2 (en) * 2001-05-22 2005-04-12 Gruenenthal Gmbh Substituted C-furan-2-yl-methylamine and C-thiophen-2-yl-methylamine compounds
WO2005082367A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Devgen Nv Kinase inhibitors
WO2007022258A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Schering Corporation Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
KR20140127587A (ko) * 2013-04-25 2014-11-04 (주)프론트바이오 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020092667A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
US11377438B2 (en) 2018-11-02 2022-07-05 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as Nav1.8 inhibitors
US12195445B2 (en) 2018-11-02 2025-01-14 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-N-heteroaryl-nicotinamides as Nav1.8 inhibitors
US12344595B2 (en) 2018-11-02 2025-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
WO2021257490A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
US11802122B2 (en) 2020-06-17 2023-10-31 Merck Sharp & Dohme Llc 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as NAv1.8 inhibitors
WO2022235859A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Merck Sharp & Dohme Llc Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3470404A1 (en) 2019-04-17
KR20180001420A (ko) 2018-01-04
KR101844984B1 (ko) 2018-04-03
CN109153659A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017209322A1 (ko) 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2856946C (en) Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmunediseases
CA2325638A1 (en) Amide derivatives and nociceptin antagonists
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
US6239143B1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
WO2021194321A1 (en) Benzimidazole thiophene derivative compounds inducing selective degradation of plk1
CZ293694B6 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující deriváty 4-merkaptopyrrolidinu jako inhibitory farnesyl-transferázy
KR20100082807A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체
CN108698980B (zh) 苯并二环烷烃衍生物、其制法及其用途
EP0480969A1 (en) Amino acid analog cck antagonists
CN111836807A (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
EP2800748A1 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
EP2364087A1 (en) 7-hydroxy-benzoimidazole-4-yl-methanone derivatives and pbk inhibitors containing the same
WO2021107657A1 (ko) 신규한 퀴나졸린 리독스 유도체 및 bet 억제제로서의 용도
JP2019524739A (ja) アポトーシスインヒビター
US20120196824A1 (en) Therapeutic agent for cerebral infarction
KR20140127587A (ko) 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2021261970A1 (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물
ES2204171T3 (es) Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica.
TW201925211A (zh) 用於製備苯并噻吩-2-基硼酸酯之方法
WO2014129874A1 (ko) 봄베신 수용체 아형-3 조절제로서의 파이퍼 아미드 계열 화합물
WO2007113647A1 (en) Polymorphic forms of (2r,z)-2-amino-2-cyclohexyl-n-(5-(1-methyl-1h-pyrazol-4υl)-1-oxo-2,6-dihydro-1h-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-yl)acetamide
CN108699029A (zh) 4,5,6-三取代吲唑类衍生物、其制法与医药上的用途
JPH11501016A (ja) ４−アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は−イソチアゾール化合物
CN115677610B (zh) 苯并噁唑啉酮衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167016024

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16904121

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018563576

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016904121

Country of ref document: EP

Effective date: 20190102