[go: up one dir, main page]

WO2017164208A1 - 腎疾患の治療のための医薬 - Google Patents

腎疾患の治療のための医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2017164208A1
WO2017164208A1 PCT/JP2017/011340 JP2017011340W WO2017164208A1 WO 2017164208 A1 WO2017164208 A1 WO 2017164208A1 JP 2017011340 W JP2017011340 W JP 2017011340W WO 2017164208 A1 WO2017164208 A1 WO 2017164208A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
receptor antagonist
antagonist
pharmaceutical composition
angiotensin
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/011340
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
新井　清志
剛 本間
智子 沢登
中島　伸
理恵 久冨
元信 吉村
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Priority to KR1020187025321A priority Critical patent/KR20180123021A/ko
Priority to JP2018507354A priority patent/JP6934859B2/ja
Priority to CA3015964A priority patent/CA3015964C/en
Priority to CN201780019274.7A priority patent/CN108778334A/zh
Priority to EP17770248.7A priority patent/EP3434284A4/en
Publication of WO2017164208A1 publication Critical patent/WO2017164208A1/ja
Priority to US16/136,318 priority patent/US20190175551A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of a renal disease containing a mineralocorticoid receptor (aldosterone receptor: MR) antagonist, a method for treating a renal disease using the MR antagonist, and a method for treating a renal disease.
  • MR mineralocorticoid receptor
  • the present invention relates to a combination or combination of an MR receptor antagonist and a drug having an antihypertensive agent.
  • kidney disease As the condition progresses, kidney function declines and shifts to chronic renal failure, requiring treatment by artificial dialysis.
  • the biggest cause of starting artificial dialysis therapy is diabetic nephropathy, which is a major medical problem at present when artificial dialysis patients tend to increase as they get older.
  • diabetic nephropathy is a major medical problem at present when artificial dialysis patients tend to increase as they get older.
  • the purpose of treating kidney disease is not only to avoid or delay the introduction of dialysis, but also to maintain the quality of daily life and to maintain a healthy life expectancy by suppressing the onset of cardiovascular disease.
  • the development of drugs for renal diseases is an urgent issue.
  • the mineralocorticoid receptor is known to play an important role in the control of electrolyte balance and blood pressure in the body, and as related renal diseases, diabetic nephropathy (Non-patent Document 1) and glomerulonephritis fistula ( IgA nephropathy, mesangial proliferative glomerulonephritis, etc. (Non-Patent Documents 2 and 3), nephrosclerosis (Non-Patent Document 4), and the like are known.
  • MR antagonists such as spironolactone and eplerenone having a steroid structure are useful for the treatment of hypertension and heart failure. It is known that there is. Further, MR antagonist 1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrole- 3-carboxamide (hereinafter, compound (I)) is disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2.
  • Angiotensin II receptor antagonists and calcium antagonists are widely used as pharmaceuticals for the treatment or prevention of hypertension and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonist which is a renin-angiotensin inhibitor, is particularly effective for renin-dependent hypertension and has a protective effect against cardiovascular and renal damage.
  • antagonizing (inhibiting) the function of calcium channels, calcium antagonists have natriuretic action in addition to vasodilatory action, and are therefore effective for fluid retention (renin-independent) hypertension. .
  • olmesartan medoxomil is an angiotensin II receptor antagonist and is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension, heart disease, etc. It is known (Patent Document 3).
  • Olmesartan medoxomil is sold as Olmetec® tablets or Benicar®, which contains olmesartan medoxomil 5 mg, 10 mg, 20 mg or 40 mg as an active ingredient, and low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxy Contains propylcellulose, crystalline cellulose, lactose, magnesium stearate.
  • amlodipine 3-ethyl-5-methyl- ( ⁇ ) -2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methylpyridine-3,5-di Carboxylate (hereinafter referred to as amlodipine) is a known compound useful as a pharmaceutical for the treatment or prevention of hypertension and heart disease as an excellent calcium antagonist (Patent Document 4).
  • Amlodipine is sold as Norvasc® tablets, which contain 3.47 mg or 6.93 mg of amlodipine besylate as active ingredient (2.5 mg or 5 mg as amlodipine), and crystalline cellulose, anhydrous hydrogen phosphate as additives Contains calcium, sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, hydroxypropyl methylcellulose, titanium oxide, talc, carnauba wax.
  • the present inventors have demonstrated that a specific MR antagonist has an excellent therapeutic effect on renal diseases related to mineralocorticoid receptors (particularly diabetic nephropathy). Found to have.
  • the present inventors have found that such a medicine is effective in remission treatment of renal diseases (particularly diabetic nephropathy) associated with mineralocorticoid receptors.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention (1) Treating renal diseases by improving renal cortex involving activation of mineralocorticoid receptor, which contains a mineralocorticoid receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • a pharmaceutical composition for achieving remission (3) The pharmaceutical composition according to the above (1) or (2), wherein the renal disease is diabetic nephropathy, glomerulonephritis or nephrosclerosis, (4) The pharmaceutical composition according to the above (1) or (2), wherein the renal disease is diabetic nephropathy, (5) Mineralcorticoid receptor antagonist is (S) -1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- [2- (trifluoromethyl) Phenyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide according to any one of (1) to (4) above, (5-1) The mineralocorticoid receptor antagonist is (S) -1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- [2- (trifluoro (Methyl) phenyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide
  • the medicament containing the MR antagonist of the present invention as an active ingredient is useful as a medicament for remission treatment because it exhibits an excellent effect of improving kidney disease (preferably diabetic nephropathy).
  • the medicament is preferably for mammals, and more preferably for humans.
  • the medicament of the present invention comprises, as an active ingredient, an MR receptor antagonist comprising a substance selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (I) and its atropisomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof. It is characterized by that.
  • Compound (I) and its atropisomer are preferably the following atropisomer compound (Ia) (chemical name: (S) -1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide).
  • Hydrate or solvate can also be used as the substance selected from compound (I) and its atropisomers.
  • Compound (I) can also be used in the pure form of atropisomers or any mixture of atropisomers.
  • angiotensin II receptor antagonist refers to olmesartan medoxomil, olmesartan cilexetil, losartan, candesartan, biphenyltetrazole compounds such as cilexetil, valsartan, irbesartan, biphenylcarboxylic acid compounds such as telmisartan, eprosartan, azilsartan And is preferably a biphenyltetrazole compound, more preferably olmesartan medoxomil, losartan, candesartan cilexetil, valsartan or irbesartan, particularly preferably olmesartan medoxomil, losartan or candesartan cilexetil, most Olmesartan medoxomil is preferred.
  • Olmesartan medoxomil is described in JP-A-5-78328, U.S. Pat. No. 5,616,599, and the chemical name thereof is (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl).
  • Olmesartan medoxomil of the present application includes pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Losartan (DUP-753) is described in JP-A-63-23868, US Pat. No. 5,138,069, etc., and its chemical name is 2-butyl-4-chloro-1- [2 ′ -(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazole-5-methanol, and losartan of the present application includes pharmacologically acceptable salts thereof (such as losartan / potassium salt).
  • Candesartan cilexetil is described in JP-A-4-364171, EP-459136, US Pat. No. 5,354,766, and the chemical name thereof is 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl-2- Ethoxy-1- [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate, and the candesartan cilexetil of the present application is a pharmacologically acceptable salt thereof Is included.
  • Valsartan (CGP-48933) is described in JP-A-4-159718, EP-433983, and the chemical name thereof is (S) -N-valeryl-N- [2 '-(1H-tetrazole- 5-yl) biphenyl-4-ylmethyl) valine and valsartan of the present application includes pharmacologically acceptable esters or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Irbesartan (SR-47436) is described in JP-T-4-506222, WO91-14679 and the like, and its chemical name is 2-N-butyl-4-spirocyclopentane-1- [2'- (Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -2-imidazolin-5-one, and irbesartan of the present application includes pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Eprosartan (SKB-108566) is described in US Pat. No. 5,185,351 and the chemical name thereof is 3- [1- (4-carboxyphenylmethyl) -2-n-butyl-imidazol-5-yl].
  • -2-thienyl-methyl-2-propenoic acid, the eprosartan of the present application is a carboxylic acid derivative, a pharmacologically acceptable ester of the carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof (eprosartan mesylate) Etc.).
  • Telmisartan (BIBR-277) is described in US Pat. No. 5,591,762 and the chemical name thereof is 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-2-benzimidazolyl) -2 -Propyl-1-benzimidazolyl] methyl] -2-biphenylcarboxylic acid, and telmisartan of the present application includes carboxylic acid derivatives, pharmacologically acceptable esters of carboxylic acid derivatives, or pharmacologically acceptable salts thereof. .
  • Azilsartan is described in Japanese Patent Publication No. 05-271228, U.S. Pat. No. 5,243,054, and the chemical name thereof is 2-ethoxy-1 ⁇ [2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro -1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzo [d] imidazole-7-carboxylic acid (2-Ethoxy-1 ⁇ [2 '-(5- oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzo [d] imidazole-7-carboxylic oxyacid).
  • the angiotensin II receptor antagonist of the present invention also includes optical isomers and mixtures of these isomers. Furthermore, the hydrate of the said compound is also included.
  • the “calcium antagonist” is a calcium antagonist containing a substance selected from the group consisting of 1,4-dihydropyridine compounds and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Calcium antagonists containing 1,4-dihydropyridine compounds include, for example, azelnidipine, amlodipine, benidipine, nitrendipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, cilnidipine, lercanidipine, nigurdipine, nimodipine, aranidipine, efonidipine, valnidipine, felodipine, Lacidipine or nilvadipine can be used, but is not limited thereto.
  • the type of pharmacologically acceptable salt of the 1,4-dihydropyridine compound is not particularly limited and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmacologically acceptable salt may be either an acid addition salt or a base addition salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, nickel salt, cobalt salt, etc.
  • Metal salt such as ammonium salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt
  • Organic Base addition salts such as amine salts; or mineral acid salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate Sulfonates such as methanesulfonate, trifluo
  • a calcium antagonist containing a 1,4-dihydropyridine compound a hydrate or solvate of the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used.
  • a calcium antagonist containing a 1,4-dihydropyridine compound may have one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, but it is a pure form of an optical isomer or diastereomer based on the asymmetric carbon.
  • Stereoisomers such as stereoisomers, or any mixture or racemate of stereoisomers can be used, but ( ⁇ ) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3 -Nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester is preferred.
  • the calcium antagonist containing a 1,4-dihydropyridine compound is amlodipine and can be easily produced according to the method described in Japanese Patent No. 1401088 (US Pat. No. 4,572,909) and the like.
  • Amlodipine can form pharmacologically acceptable salts, and these salts are also encompassed by the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salt may be either an acid addition salt or a base addition salt.
  • Besylate is preferred.
  • “one or more components selected from a mineralocorticoid receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist” Is a combination of a mineralcorticoid receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist. Or a mineral corticoid receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an angiotensin II receptor antagonist, wherein the preparation containing one or more components is administered simultaneously or separately. And a preparation containing one or more components selected from calcium antagonists (hereinafter referred to as “formulation”) It refers to an aspect of administering a "hereinafter).
  • administered simultaneously is not particularly limited as long as it can be administered at approximately the same time, but it is preferably administered as a single composition.
  • administered separately means administration separately at different times. For example, sputum, first a component selected from an angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist is administered, and then after a predetermined time, a mineralocorticoid receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a salt thereof Administer hydrates and vice versa.
  • the MR antagonist and the angiotensin II receptor antagonist, calcium antagonist or diuretic, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, are each physically separated into separate unit dosage forms, or physically one Unit dosage forms.
  • an MR antagonist that is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention an angiotensin II receptor antagonist, a calcium antagonist or Diuretics are well known using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, etc., each as such or appropriate pharmaceutically acceptable. It can be administered orally by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or parenterally by injections or suppositories, etc., manufactured according to the method. In addition, since the active ingredient contained in the pharmaceutical of this invention is a chemical
  • the pharmaceutical composition or formulation of the present invention is administered systemically or locally, orally or parenterally. Can be done.
  • the pharmaceutical composition or compounding agent of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • “remission” and “remission state” are defined in “Guidelines (Draft) on Clinical Evaluation Methods for Drugs for Diabetic Nephropathy” presented by the Ministry of Health, Labor and Welfare. It is as follows.
  • Urinary albumin level (urinary albumin / Cr ratio) ⁇ 30 mg / gCr and (ii) fall under 30% of previous value.
  • Diabetic nephropathy has been classified by the Japan Diabetes Society as follows from stage 1 to stage 5.
  • Stage 1 Early stage of nephropathy
  • Stage 2 Early stage of nephropathy
  • Stage 3 Stage of overt nephropathy
  • Stage 4 Stage of renal failure
  • Stage 5 Dialysis therapy stage
  • “remission” is preferably The remission from the second period to the first period.
  • Excipients used include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; such as calcium hydrogen phosphate
  • silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; such as calcium hydrogen phosphate
  • An inorganic excipient such as phosphate; carbonate such as calcium carbonate; or sulfate such as calcium sulfate can be mentioned.
  • lubricants include stearic acid; metal stearates such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bead wax or gay wax; boric acid; adipic acid Sulfate; sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium stearyl fumarate: sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; anhydrous silicic acid or silicate hydrate Or the above starch derivatives.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol or the same compound as the excipient.
  • Disintegrants used include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or carboxymethyl starch or carboxymethyl starch Mention may be made of starch and cellulose modified chemically such as sodium.
  • Emsifiers used include, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate A cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • colloidal clays such as bentonite or bee gum
  • metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate
  • a cationic surfactant such as benzalkonium chloride
  • a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • “Stabilizers” used include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol or cresol Such phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • sweeteners such as sodium saccharin or aspartame
  • acidifiers such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • flavors such as menthol, lemon or orange. it can.
  • Examples of the “diluent” used include lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, and polyvinylpyrrolidone. , Magnesium aluminate metasilicate or mixtures thereof, which are usually used as diluents.
  • the dosage may vary depending on various conditions such as individual drug activity, patient symptoms, age, weight and the like.
  • the dose varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit 20 mg (preferably 10 mg) are administered parenterally, respectively.
  • a lower limit 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit 2 mg (preferably 1 mg) can be administered to adults 1 to 3 times per day.
  • an angiotensin II receptor antagonist can vary depending on various conditions such as the activity of individual drugs, patient symptoms, age, weight, and the like.
  • the dose varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered parenterally, respectively.
  • a lower limit 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit 10 mg (preferably 5 mg) can be administered to an adult once to once per day depending on symptoms.
  • the dose of calcium antagonist may vary depending on various conditions such as individual drug activity, patient symptoms, age, weight, and the like.
  • the dose varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered parenterally, respectively.
  • a lower limit 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit 10 mg (preferably 5 mg) can be administered to an adult once to once per day depending on symptoms.
  • a deoxycorticosterone acetate (DOCA) / salt-loaded hypertension model was prepared by the following procedure. 6-week-old male WKY rats (WKY / Izm, SPF grade, manufacturer: Funabashi Farm Co., Ltd.) underwent unilateral nephrectomy and 4% saline (4% NaCl-containing FR-2, Inc.) from the age of 7 weeks (Funabashi Farm) was given by free feeding and DOCA was administered subcutaneously once a week.
  • DOCA deoxycorticosterone acetate
  • DOCA was suspended in a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution (20 mg / mL) and administered at 1 mL / kg.
  • a group not administered with DOCA was designated as a DOCA non-administered group, and a group administered with DOCA was designated as a DOCA-administered group.
  • the dosing schedule of test drugs and the like for each group after 11 weeks of age is as follows. In Group 1, 0.5% methylcellulose aqueous solution was orally administered continuously for 4 weeks. In Group 2, 0.5% methylcellulose aqueous solution was orally administered and DOCA was administered subcutaneously (once a week) for 4 weeks. Group 3 received oral administration (2 mL / kg) of Compound (Ia) suspended in 0.5% aqueous methylcellulose solution and subcutaneous administration of DOCA (once a week) for 4 weeks. In Group 4, only oral administration (2 mL / kg) of compound (Ia) suspended in 0.5% aqueous methylcellulose was continued for 4 weeks.
  • kidneys were collected and weighed to calculate the kidney weight per body weight. The results are shown in Table 2.
  • a pathological section was prepared from a part of the collected kidney, and a pathological evaluation sputum (scoring of glomerulosclerosis and tubule injury) was performed.
  • glomerular hardening select 30 glomeruli per sample, and calculate the average value of 30 samples by quantifying the degree of hardening of each glomerulus on the basis of 5 levels (0-4) ⁇ .
  • tubular disorders select 10 visual fields for each sample on the cortical side and medullary side, and calculate the average of 10 visual fields by quantifying the degree of tubular disorders on the basis of 5 levels (0 to 4).
  • the score of the sample was (Uehara Y, et al., Hypertens. Res. 1992; 15, pp17-26).
  • the results are shown in Table 3 (numbers in the table are mean values ⁇ standard error).
  • DOCA is known to act as a ligand for MR, and the DOCA / salt hypertension model is widely used as a disease state model by MR activation. From the above results, in this disease model animal, administration of Compound (Ia) showed an excellent ameliorating effect on renal damage (proteinuria, renal hypertrophy, glomerulosclerosis and tubular damage).
  • MR activation is associated with the onset and progression of pathological conditions such as diabetic nephropathy, glomerulonephritis (such as IgA nephropathy and mesangial proliferative glomerulonephritis), nephrosclerosis, etc. It has been known. Therefore, it can be seen that even for these renal diseases associated with MR activation, administration of Compound IV (Ia) IV can improve renal injury and reach a state of remission.
  • Ia Compound IV
  • Clinical test of compound (Ia) A clinical test for evaluating the efficacy and safety of compound (Ia) for type 2 diabetic patients with albuminuria is performed. This is a double-blind randomized controlled trial with a randomized placebo control group in Phase II. Patients will receive treatment that includes once-daily administration of Compound (Ia) (0.625 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg) during a 12-week treatment period after a 4-12 week withdrawal period. receive.
  • Treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin II receptor antagonist at least 3 months before the start of treatment (in addition to an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin II receptor antagonist, treated with a calcium antagonist) May be)
  • Follow up for 6 weeks after the end of medication to evaluate the amount of change from baseline in UACR, UACR remission rate, eGFR values, and safety.
  • Treatment with an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin II receptor antagonist may be treated with a calcium antagonist in addition to an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor antagonist) by conducting the above test It can be seen that administration of compound (Ia) to an inadequate patient can enhance an excellent therapeutic effect (for example, UACR reduction effect).
  • Example 3 Clinical Trial of Compound (Ia) (Phase II) A clinical trial was conducted to evaluate the efficacy and safety of compound (Ia) in type 2 diabetic patients with albuminuria. This is a double-blind randomized controlled trial with a randomized placebo control group in Phase II. Patients will receive treatment that includes once-daily administration of Compound (Ia) (0.625 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg) during a 12-week treatment period after a 4-12 week withdrawal period. I received it.
  • Treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin II receptor antagonist at least 3 months before the start of treatment (in addition to an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin II receptor antagonist, treated with a calcium antagonist) May be)
  • a follow-up was conducted 6 weeks after the end of medication, and the changes from baseline in UACR, remission rate of UACR, numerical values of eGFR, and safety were evaluated.
  • Table 4 shows the rate of decrease in UACR from the baseline at the end of medication (geometric mean), and Table 5 shows the results of UACR remission rate * 1 .
  • the remission rate of UACR was calculated by the following formula when the UACR at the 11th and 12th week was ⁇ 30mg / gCr and decreased by 30% or more from the observed UACR.
  • UACR remission rate (%) (number of remission subjects ⁇ total number of subjects to be analyzed) ⁇ 100
  • an angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin II receptor antagonist in addition to an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor antagonist, the calcium antagonist may be treated), and the therapeutic effect is insufficient
  • administration of compound (Ia) to excellent patients can provide excellent therapeutic effects (for example, UACR reduction effect, remission rate increase).
  • a medicament for the treatment of renal diseases related to mineralocorticoid receptors can be obtained.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

腎疾患の治療のための医薬組成物を提供すること。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含有する腎疾患の治療のための医薬組成物。

Description

腎疾患の治療のための医薬
　本発明はミネラルコルチコイド受容体（アルドステロン受容体:MR）拮抗薬を含有する腎疾患の治療のための医薬組成物、MR拮抗薬を用いて腎疾患を治療する方法、腎疾患を治療するためのMR受容体拮抗薬と血圧降下剤を有する薬剤との併用もしくは配合剤に関する。
　腎疾患は、病態が進行すると腎機能が低下し、慢性腎不全へと移行し、人工透析による治療が必要となる。なかでも、人工透析療法を開始する最大の原因が糖尿病性腎症となっており、人工透析患者が年を追うにつれて増加傾向にある現在、医療上の大きな問題となっている。そのような状況下、腎疾患の治療目的は、透析導入を回避、遅延するのみならず、心血管疾患発症の抑制によって、健康者と変わらない日常生活の質を維持し、健康寿命を確保することにあり、腎疾患治療薬の開発が喫緊の課題となっている。
　また、近年、正常アルブミン尿期への寛解が、腎疾患の進行抑制、心血管イベントの抑制につながることが知られてきていることから、腎疾患治療薬による寛解治療への期待が高まってきている。
　ミネラルコルチコイド受容体は、体内の電解質バランスや血圧の制御において重要な役割を果たしていることが知られており、関連する腎疾患としては、糖尿病性腎症（非特許文献１）や糸球体腎炎 (IgA腎症やメサンギウム増殖性糸球体腎炎など)（非特許文献２、３）、腎硬化症（非特許文献４）などが知られている。
　ミネラルコルチコイド受容体は、体内の電解質バランスや血圧の制御において重要な役割を果たしていることが知られており、ステロイド構造を有するスピロノラクトン、エプレレノン等のMR拮抗薬は、高血圧・心不全の治療に有用であることが知られている。さらに、MR拮抗薬である、1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド（以下、化合物（Ｉ））は、特許文献１及び特許文献２に開示されている。
　アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤は、高血圧症等の治療もしくは予防のための医薬として広く用いられている。
　レニン－アンジオテンシン系の抑制薬であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧症に特に有効であり、心血管や腎臓の障害に対して保護作用を示す。また、カルシウム拮抗剤は、カルシウムチャネルの機能を拮抗（阻害）することで、血管拡張作用に加えナトリウム利尿作用を有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧症にも有効である。
　(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル  4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]イミダゾール-5-カルボキシレート（以下、オルメサルタンメドキソミルという）は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許文献３）。
　オルメサルタンメドキソミルは、オルメテック（登録商標）錠又はBenicar(R)として販売されており、これらは有効成分としてオルメサルタンメドキソミル5mg、10mg、20mg又は40mgを含有し、添加物として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを含有する。
　また、3-エチル-5-メチル-(±)-2-[(2-アミノエトキシ)メチル]-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート（以下、アムロジピンという）は、優れたカルシウム拮抗剤として、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用な公知化合物である（特許文献４）。
　アムロジピンは、ノルバスク（登録商標）錠として販売されており、これは有効成分としてアムロジピンベシレート3.47mg又は6.93mg（アムロジピンとして2.5ｍｇ又は5ｍｇ）を含有し、添加物として結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、カルナウバロウを含有する。
国際公開公報WO2006/012642（米国公開公報US2008-0234270） 国際公開公報WO2008/056907（米国公開公報US2010-0093826） 特許第2082519号公報(米国特許第5,616,599号公報) 特許第1401088号公報(米国特許第4,572,909号公報)
Nephron. Experimental Nephrology 2014;126:16-24 Journal of Nephrology 2013;26:199-206 Journal of Translational Medicine 2011;9:169 American Journal of Nephrology 2004;24:242-9
　本発明者らは、腎疾患の優れた治療薬の開発を目的として鋭意研究を行った結果、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を有効成分とする医薬でその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定のMR拮抗薬が、ミネラルコルチコイド受容体に関連する腎疾患（特に、糖尿病性腎症）に優れた治療効果を有することを見出した。また、本発明者らは、斯かる医薬がミネラルコルチコイド受容体に関連する腎疾患（特に、糖尿病性腎症）の寛解治療に有効であることを見出した。本発明は、上記の知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明は、
（１）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、ミネラルコルチコイド受容体の活性化が関与する腎障害を改善することにより、腎疾患を治療するための医薬組成物、
（２）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、ミネラルコルチコイド受容体の活性化が関与する腎障害を改善することにより、腎疾患を治療し、寛解の状態にするための医薬組成物、
（３）腎疾患が、糖尿病性腎症、糸球体腎炎又は腎硬化症である上記（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）腎疾患が、糖尿病性腎症である上記（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（５）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドである上記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（５－１）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、スピロノラクトン又はエプレレノンである上記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（６）アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分をさらに含有する上記（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（６－１）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分を有する薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物、
（７）アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分が、オルメサルタンメドキソミルである上記（６）に記載の医薬組成物、
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分が、アムロジピンである上記（６）に記載の医薬組成物、
（９）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を哺乳動物に投与することを含む、ミネラルコルチコイド受容体の活性化が関与する腎障害を改善することにより、腎疾患を治療し、寛解の状態にするための方法、
（１０）ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬と同時に、又は別々にアンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分を哺乳動物に投与することを含む、上記（９）に記載の方法、
である。
　本発明のMR拮抗薬を有効成分として含有する医薬は、優れた腎疾患（好適には、糖尿病性腎症）の改善効果を示すため、寛解治療のための医薬として有用である。また、上記医薬は、好適には、哺乳動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
　本発明の医薬は、上記式（Ｉ）で表される化合物及びそのアトロプ異性体、並びに薬学上許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むMR受容体拮抗剤を有効成分として含むことを特徴としている。
　本発明の有効成分である上記式（Ｉ）で表される化合物及びそのアトロプ異性体、並びに薬学上許容されるそれらの塩は公知であり、例えば、国際公開公報WO2006/012642（米国公開公報US2008-0234270）、国際公開公報WO2008/056907（米国公開公報US2010-0093826）等に記載の方法に従い、製造することができる。化合物（Ｉ）及びそのアトロプ異性体は、好適には、以下のアトロプ異性体化合物（Ｉａ）（化学名：(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物（Ｉ）及びそのアトロプ異性体から選択される物質としては、水和物又は溶媒和物を用いることもできる。化合物（Ｉ）は純粋な形態のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の任意の混合物を用いることもできる。
　本発明において、「アンジオテンシンII受容体桔抗剤」は、オルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンシレキセチル、ロサルタン、カンデサルタン　シレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン等のビフェニルテトラゾール化合物、テルミサルタン等のビフェニルカルボン酸化合物、エプロサルタン、アジルサルタン等が挙げられ、好適には、ビフェニルテトラゾール化合物であり、更に好適には、オルメサルタンメドキソミル、ロサルタン、カンデサルタン　シレキセチル、バルサルタン又はイルベサルタンであり、特に好適には、オルメサルタンメドキソミル、ロサルタン又はカンデサルタン　シレキセチルであり、最も好適には、オルメサルタンメドキソミルである。
　オルメサルタンメドキソミルは、特開平5-78328号公報、米国特許第5，616，599号
公報等に記載され、その化学名は、(5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル)メチル4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]イミダゾール-5-カルボキシレートで、あり、本願のオルメサルタンメドキソミルは、その薬理上許容される塩を包含する。
　ロサルタン(DUP-753)は、特開昭63-23868号公報、米国特許第5，138，069号公報等に記載され、その化学名は、2-ブチル-4-クロロ-1-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-メタノールであり、本願のロサルタンは、その薬理上許容される塩(ロサルタン・カリウム塩等)を包含する。
　カンデサルタン　シレキセチルは、特開平4-364171号公報、EP-459136号公報、米国特許第5，354，766号公報等に記載され、その化学名は、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル-2-エトキシ-1-[2'一(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェェニル-4-イルメチル]-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレートで、あり、本願のカンデサルタン　シレキセチルは、その薬理上許容される塩を包含する。
　バルサルタン(CGP-48933)は、特開平4-159718号公報、EP-433983号公報等に記載され、その化学名は、(S)-N-バレリル-N-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル)バリンであり、本願のバルサルタンは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
　イルベサルタン(SR-47436)は、特表平4-506222号公報、WO91-14679号公報等に記載され、その化学名は、2-N-ブチル-4-スピロシクロペンタン-1-[2'-(テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-2-イミダゾリン-5-オンであり、本願のイルベサルタンは、その薬理上許容される塩を包含する。
　エプロサルタン(SKB-108566)は、米国特許第5,185,351号公報等に記載され、その化学名は、3-[1-(4-カルボキシフェニルメチル)-2-n-ブチル-イミダゾール-5-イル]-2-チエニル-メチル-2-プロペン酸であり、本願のエプロサルタンは、そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩(エプロサルタン・メシル酸塩等)を包含する。
　テルミサルタン(BIBR-277)は、米国特許第5，591，762号公報等に記載され、その化学名は、4'-[[4ーメチル-6-(1-メチル-2-ベンズイミダゾリル)-2-プロピル-1-ベンズイミダゾリル]メチル]-2-ビフェニルカルボン酸であり、本願のテルミサルタンは、そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
　アジルサルタンは、特許公開第平05-271228号公報、米国特許第5,243,054号公報等に記載され、その化学名は、2-エトキシ-1｛［2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル］メチル｝-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-7-カルボン酸（2-Ethoxy-1{[2’-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl］methyl｝-1H-benzo［d］imidazole-7-carboxylic acid）である。
　又、上記化合物が不斉炭素を有する場合には、本発明のアンジオテンシンII受容体桔抗剤は、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに、上記化合物の水和物も包含する。
　本発明において、「カルシウム拮抗薬」は、１，４－ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群より選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤である。
　1,4-ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤としては、種々の薬剤が提案されており、実際に臨床で使用されているので、当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択することが可能である。1,4-ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤として、例えば、アゼルニジピン、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、クレビジピン、ラシジピン又はニルバジピンなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。
　1,4-ジヒドロピリジン系化合物の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。薬理学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩などの塩基付加塩；或いは、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；ベシル酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　1,4-ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤としては、上記の化合物又は薬理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。また、1,4-ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤は、分子内に１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、或いは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを用いることもできるが、(±)-2-アミノ-1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸  3-(1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル)エステル  5-イソプロピルエステルが好ましい。
　1,4-ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤として、より好ましくは、アムロジピンであり、特許第1401088号公報（米国特許第4,572,909号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。アムロジピンは、薬理学的に許容される塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。薬理学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。例えば、ベシル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマ－ル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、カンシル酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、グルコン酸塩などを挙げることができ、これらに限定されることはないが、好適には、ベシル酸塩である。
　本発明において、「ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分を有する薬剤とを組み合わせてなる」とは、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する製剤とアンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分を含有する製剤を同時に、または、別々に投与される態様、あるいは、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩とアンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分を含有する製剤（以下、「配合剤」という）を投与する態様をいう。
　本発明において、「同時に」投与する、とは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
　本発明において、「別々に」投与する、とは、異なった時間に別々に投与することをいう。例えば 、最初に、アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される成分を投与し、次いで、決められた時間後に、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を投与したり、またその逆もしかりである。
　本発明の医薬組成物の有効成分であるMR拮抗薬と、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬又は利尿薬は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。
　本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分であるMR拮抗薬と、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬又は利尿薬を、各々それ自体或いは適宜の薬学上許容される、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法に従い製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。尚、本発明の医薬に含まれる有効成分は、一般的には経口的に投与される薬剤であることから、本発明の医薬は、経口的に投与することが望ましい。
　本発明の医薬組成物または配合剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくは ヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
　本発明の医薬組成物または配合剤は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　本発明において、「寛解」及び「寛解の状態」とは、厚生労働省医薬食品局が提示している「糖尿病性腎症治療薬の臨床評価方法に関 するガイドライン（案）」で定義されている以下のとおりである。
　早朝尿を連続２回測定し、いずれも、
　　(i)尿中アルブミン値（尿中アルブミン/Cr 比）＜30mg/gCr かつ
　　(ii)前値の 30%以上の減少 に該当するもの。
　「糖尿病性腎症」は、日本糖尿病学会により以下の通り、第１期～第５期の病期分類がされている。
　　第１期：腎症前期
　　第２期：早期腎症期
　　第３期：顕性腎症期
　　第４期：腎不全期
　　第５期：透析療法期
　本発明において、「寛解」とは、好ましくは、第２期から第１期への寛解である。
　使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。
　使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム：安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ－ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。
　使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
　使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
　使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
　使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。
　使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。
　使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。
　(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドの投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限0.1mg(好適には 0.5mg)、上限 20mg(好適には 10mg)を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限 0.01mg(好適には 0.05mg)、上限 2mg(好適には1mg)を、成人に対して１日当たり１乃至3回投与することができる。
　アンジオテンシンII受容体拮抗剤の投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限0.1mg(好適には 0.5mg)、上限100mg(好適には 50mg)を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限 0.01mg(好適には 0.05mg)、上限 10mg(好適には 5mg)を、成人に対して１日当たり１乃至回、症状に応じて投与することができる。
　カルシウム拮抗薬の投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限0.1mg(好適には 0.5mg)、上限100mg(好適には 50mg)を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限 0.01mg(好適には 0.05mg)、上限 10mg(好適には 5mg)を、成人に対して１日当たり１乃至回、症状に応じて投与することができる。
　複数の薬剤を投与する場合には、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
　以下に、実施例等をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞　腎障害の改善作用
　Deoxycorticosterone acetate (DOCA)/食塩負荷高血圧モデルを、以下の手順で作製した。6週齢雄性WKYラット (WKY/Izm、SPFグレード、生産元：株式会社フナバシファーム) の片腎摘出手術を行い、7週齢時から4％食塩食 (4％NaCl含有FR-2、株式会社フナバシファーム製) を自由摂食で与え、DOCAを1週間に1回皮下投与した。DOCAは0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し (20 mg/mL)、1 mL/kgとなるよう投与した。DOCAを投与していない群をDOCA非投与群、DOCAを投与した群をDOCA投与群とした。
　11週齢時に、DOCA非投与群の一部の動物について解剖を実施し、DOCA非投与群の残りの動物を正常群（群1）とした。同時に、DOCA投与群の一部の動物についても解剖を実施し、DOCA投与群の残りの動物を、以下の群構成 (群２～４) の通り群分けした。
　群１　正常群、n=6匹
　群２　対照群、n=6匹
　群３　化合物 (Ia) 投与群 [化合物 (Ia) 3 mg/kg]、n=6匹
　群４　DOCA投与中断 + 化合物 (Ia) 投与群 [化合物 (Ia) 3 mg/kg]、n=6匹
　11週齢時以降の、各群に対しての被験薬等の投薬スケジュールは、以下の通りである。
群１には、0.5%メチルセルロース水溶液の経口投与を4週間継続して行った。
群２には0.5%メチルセルロース水溶液の経口投与及び、DOCAの皮下投与 (1週間に1回) を4週間継続して行った。
群３には0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物 (Ia)の経口投与（2 mL/kg）及び、DOCAの皮下投与 (1週間に1回) を4週間継続して行った。
群４には0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物 (Ia) の経口投与（2 mL/kg）のみを、4週間継続して行った。
　４週間の被験薬等の投与終了時（15週齢時）には、全群の動物について解剖を実施した。
　7、11、13及び15週齢時に、代謝ケージ (2100-R、渡辺アイ・エス株式会社) を用いて24時間蓄尿を実施した。尿中蛋白濃度 (BiOLiS24i premium [東京貿易メディシス株式会社] で測定) 及び尿量から、１日尿蛋白排泄量を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　11及び15週齢時の解剖時に、腎臓を採取して重量を測定し、体重あたりの腎重量を算出した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　また、採取した腎臓の一部から病理切片を作製し、病理評価 (糸球体硬化及び尿細管障害のスコア化) を実施した。糸球体硬化は、1サンプルにつき糸球体を30個選択し、それぞれの糸球体硬化の度合いを５段階 (０～４) の基準で数値化して30個の平均値を求め、そのサンプルのスコアとした（Uehara Y, et al., Hypertens. Res. 1992; 15, pp17-26）。尿細管障害は、皮質側及び髄質側それぞれについて、１サンプルにつき視野を10個選択し，尿細管障害の度合いを５段階 (０～４) の基準で数値化して各10視野の平均値を求め、そのサンプルのスコアとした（Uehara Y, et al., Hypertens. Res. 1992; 15, pp17-26）。結果を表３に示す (表中の数値は平均値±標準誤差を示す)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　DOCAはMRのリガンドとして作用することが知られており、DOCA／食塩負荷高血圧モデルは、MR活性化による病態モデルとして汎用されている。上記結果より、この病態モデル動物において、化合物 (Ia) の投与で、優れた腎障害（蛋白尿、腎肥大、糸球体硬化及び尿細管障害）の改善作用が示された。
　群４の結果においては、病態モデル動物への化合物 (Ia) の投与とともに、DOCA投与を中断（＝MR活性化の中断）することでMR活性化をさらに抑制することにより、正常群に近い状態に至る腎障害の改善が示された。DOCA投与の中断と同様のMR活性化抑制効果は、化合物 (Ia)の投与量を調整することで達成可能であるため、化合物 (Ia)の投与のみでも正常群に近い状態にまで腎障害を改善（＝寛解）し得ることがわかる。
　また、腎疾患のなかで、病態の発症・進展にMR活性化が関連する疾患としては、糖尿病性腎症や糸球体腎炎 (IgA腎症やメサンギウム増殖性糸球体腎炎など)、腎硬化症などが知られている。従って、これらのMR活性化が関連する腎疾患に対しても、化合物 (Ia) の投与により腎障害が改善し、寛解の状態に達し得ることがわかる。
　さらに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される薬剤を化合物 (Ia)と同時に、又は別々に投与することにより、寛解率の上昇等の併用効果が期待される。
＜実施例２＞　化合物(Ia)の臨床試験
　アルブミン尿を有する2型糖尿病患者を対象とした化合物(Ia)の有効性及び、安全性等を評価する臨床試験が行われる。
この試験は、第ＩＩ相の無作為にプラセボ対照群を設定した二重盲検ランダム化比較試験である。患者は、4～12週間の休薬期間をおいた後、12週の治療期間に、化合物(Ia)（0.625 mg、1.25 mg、2.5 mg、5 mg）の1日1回投与を含む治療を受ける。
　日本国内の約70施設、およそ400人の患者がこの研究に参加することが期待される。登録に適格な患者は以下の通りである：
１．2型糖尿病の患者である
２．同意取得時の満年齢が20歳以上である
３．尿中アルブミンとクレアチニンの比（UACR）が45 mg/g・Cr以上300 mg/g・Cr未満である
４．クレアチニンからの推定糸球体濾過量（eGFRcreat）が30 mL/min/1.73m2以上である
５．アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤で、少なくとも治療開始3ヶ月前から治療をうけている（アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤に加えて、カルシウム拮抗剤の治療を受けていても良い）
　投薬終了後6週間のフォローアップをおこない、UACRのベースラインからの変化量、UACRの寛解率、eGFRの数値ほか、安全性の評価をおこなう。
　上記試験をおこなうことにより、アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤（アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン受容体拮抗剤に加えて、カルシウム拮抗剤の治療を受けていても良い）で、治療効果不十分な患者に対して、化合物(Ia)を投与することにより、優れた治療効果（例えば、UACRの減少効果）を上げることができることがわかる。
＜実施例３＞　化合物(Ia)の臨床試験（第II相）
　アルブミン尿を有する2型糖尿病患者を対象とした化合物(Ia)の有効性及び、安全性等を評価する臨床試験をおこなった。この試験は、第II相の無作為にプラセボ対照群を設定した二重盲検ランダム化比較試験である。患者は、4～12週間の休薬期間をおいた後、12週の治療期間に、化合物(Ia)（0.625 mg、1.25 mg、2.5 mg、5 mg）の1日1回投与を含む治療を受けた。
　以下の条件に合致した日本国内の365人の患者がこの研究に参加し、有効性及び安全性解析対象集団は、358例であった。
１．2型糖尿病の患者である
２．同意取得時の満年齢が20歳以上である
３．尿中アルブミンとクレアチニンの比（UACR）が45 mg/g・Cr以上300 mg/g・Cr未満である
４．クレアチニンからの推定糸球体濾過量（eGFRcreat）が30 mL/min/1.73m2以上である
５．アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤で、少なくとも治療開始3ヶ月前から治療をうけている（アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤に加えて、カルシウム拮抗剤の治療を受けていても良い）
　投薬終了後6週間のフォローアップをおこない、UACRのベースラインからの変化量、UACRの寛解率、eGFRの数値ほか、安全性の評価をおこなった。
　以下、表４に投薬終了時におけるUACRのベースラインからの減少率（幾何平均）、表５にUACRの寛解率＊1の結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
*1)　 11週時点と12週時点のUACRがいずれも＜30mg/gCr で、観察期UACRより30％以上低下した場合を寛解とし、以下の式によりUACRの寛解率を算出した。
　　UACRの寛解率（％）＝(寛解被験者数÷解析対象の全被験者数)×100
　上記結果より、アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤（アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン受容体拮抗剤に加えて、カルシウム拮抗剤の治療を受けていても良い）で、治療効果不十分な患者に対して、化合物(Ia)を投与することにより、優れた治療効果（例えば、UACRの減少効果、寛解率の上昇）をあげることができることがわかった。
　本発明によれば、ミネラルコルチコイド受容体に関連する腎疾患（特に、糖尿病性腎症）の治療の為の医薬が得られる。

Claims (10)

  1. 　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、ミネラルコルチコイド受容体の活性化が関与する腎障害を改善することにより、腎疾患を治療するための医薬組成物。
  2. 　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬またはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、ミネラルコルチコイド受容体の活性化が関与する腎障害を改善することにより、腎疾患を治療し、寛解の状態にするための医薬組成物。
  3. 　腎疾患が、糖尿病性腎症、糸球体腎炎又は腎硬化症である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　腎疾患が、糖尿病性腎症である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  5. 　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドである請求項１乃至４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. 　アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分をさらに含有する請求項１乃至５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  7. 　アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分が、オルメサルタンメドキソミルである請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分が、アムロジピンである請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を哺乳動物に投与することを含む、ミネラルコルチコイド受容体の活性化が関与する腎障害を改善することにより、腎疾患を治療し、寛解の状態にするための方法。
  10. 　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬と同時に、又は別々にアンジオテンシンII受容体拮抗薬及びカルシウム拮抗薬から選択される１つ又は２つ以上の成分を哺乳動物に投与することを含む、請求項９に記載の方法。
PCT/JP2017/011340 2016-03-24 2017-03-22 腎疾患の治療のための医薬 WO2017164208A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020187025321A KR20180123021A (ko) 2016-03-24 2017-03-22 신질환의 치료를 위한 의약
JP2018507354A JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2017-03-22 腎疾患の治療のための医薬
CA3015964A CA3015964C (en) 2016-03-24 2017-03-22 Medicine for treating renal disease
CN201780019274.7A CN108778334A (zh) 2016-03-24 2017-03-22 用于治疗肾脏疾病的药物
EP17770248.7A EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2017-03-22 MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
US16/136,318 US20190175551A1 (en) 2016-03-24 2018-09-20 Medicine for treating renal disease

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016059376 2016-03-24
JP2016-059376 2016-03-24
JP2017015438 2017-01-31
JP2017-015438 2017-01-31

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/136,318 Continuation US20190175551A1 (en) 2016-03-24 2018-09-20 Medicine for treating renal disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017164208A1 true WO2017164208A1 (ja) 2017-09-28

Family

ID=59899515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/011340 WO2017164208A1 (ja) 2016-03-24 2017-03-22 腎疾患の治療のための医薬

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20190175551A1 (ja)
EP (1) EP3434284A4 (ja)
JP (1) JP6934859B2 (ja)
KR (1) KR20180123021A (ja)
CN (1) CN108778334A (ja)
CA (1) CA3015964C (ja)
TW (1) TW201737909A (ja)
WO (1) WO2017164208A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022071578A1 (ja) * 2020-10-02 2022-04-07 第一三共株式会社 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤と、ｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ医薬

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483401A (zh) * 2019-09-11 2019-11-22 何琴 艾沙利酮药用盐及其制备方法和医药应用

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572909A (en) 1982-03-11 1986-02-25 Pfizer Inc. 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
JPS6323868A (ja) 1986-07-11 1988-02-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル
EP0433983A2 (en) 1989-12-20 1991-06-26 Texas Instruments Incorporated Copper etch process using halides
WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-10-03 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant
EP0459136A1 (en) 1990-04-27 1991-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
JPH0578328A (ja) 1991-02-21 1993-03-30 Sankyo Co Ltd ビフエニルメチルイミダゾール誘導体
US5243054A (en) 1991-06-27 1993-09-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compound which is angiotensin ii antagonist
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5616599A (en) 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
JP2003528927A (ja) * 2000-04-04 2003-09-30 ファイザー・インク 腎機能障害の処置
JP2004516266A (ja) * 2000-12-18 2004-06-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アムロジピンおよびベナゼブリルの治療的組み合わせ
WO2006012642A2 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
WO2006123765A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤
WO2008056907A1 (en) 2006-11-07 2008-05-15 Sug Jun Yoa Particle separtion and collection system with multi-layer and multi-stage porous plate.
WO2009057569A1 (ja) * 2007-10-29 2009-05-07 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤
WO2010018777A1 (ja) * 2008-08-11 2010-02-18 第一三共株式会社 におい抑制方法
US20100093826A1 (en) 2007-04-09 2010-04-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Atropisomer of pyrrole derivative
JP2012522006A (ja) * 2009-03-26 2012-09-20 グプタ，アジャイ 腎疾患の治療のための組成物及び方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395728B2 (en) * 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
TWI388345B (zh) * 2005-06-27 2013-03-11 Sankyo Co 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型
JPWO2008117707A1 (ja) * 2007-03-23 2010-07-15 第一三共株式会社 オルメサルタンメドキソミルの粉砕結晶
WO2010098286A1 (ja) * 2009-02-25 2010-09-02 第一三共株式会社 ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含有する医薬
HUE041725T2 (hu) * 2013-04-10 2019-05-28 Daiichi Sankyo Co Ltd (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilszulfonil)fenil]-5-[2-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-karboxamid kristálya
WO2015012205A1 (ja) * 2013-07-23 2015-01-29 第一三共株式会社 高血圧症の予防又は治療のための医薬

Patent Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572909A (en) 1982-03-11 1986-02-25 Pfizer Inc. 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
JPS6323868A (ja) 1986-07-11 1988-02-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
JPH04159718A (ja) 1989-12-20 1992-06-02 Texas Instr Inc <Ti> ハロゲン化物質使用の銅エッチング工程
EP0433983A2 (en) 1989-12-20 1991-06-26 Texas Instruments Incorporated Copper etch process using halides
WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-10-03 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant
JPH04506222A (ja) 1990-03-20 1992-10-29 サノフィ Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
EP0459136A1 (en) 1990-04-27 1991-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
JPH04364171A (ja) 1990-04-27 1992-12-16 Takeda Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
JPH0578328A (ja) 1991-02-21 1993-03-30 Sankyo Co Ltd ビフエニルメチルイミダゾール誘導体
US5616599A (en) 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
JPH05271228A (ja) 1991-06-27 1993-10-19 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物
US5354766A (en) 1991-06-27 1994-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compound and salts thereof which antagonize angiotensin II
US5243054A (en) 1991-06-27 1993-09-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compound which is angiotensin ii antagonist
JP2003528927A (ja) * 2000-04-04 2003-09-30 ファイザー・インク 腎機能障害の処置
JP2004516266A (ja) * 2000-12-18 2004-06-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アムロジピンおよびベナゼブリルの治療的組み合わせ
WO2006012642A2 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
US20080234270A1 (en) 2004-07-30 2008-09-25 Exelixis, Inc. Pyrrole Derivatives As Pharmaceutical Agents
WO2006123765A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤
WO2008056907A1 (en) 2006-11-07 2008-05-15 Sug Jun Yoa Particle separtion and collection system with multi-layer and multi-stage porous plate.
US20100093826A1 (en) 2007-04-09 2010-04-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Atropisomer of pyrrole derivative
WO2009057569A1 (ja) * 2007-10-29 2009-05-07 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤
WO2010018777A1 (ja) * 2008-08-11 2010-02-18 第一三共株式会社 におい抑制方法
JP2012522006A (ja) * 2009-03-26 2012-09-20 グプタ，アジャイ 腎疾患の治療のための組成物及び方法

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMERICAN JOURNAL OF NEPHROLOGY, vol. 24, 2004, pages 242 - 9
ARAI K. ET AL.: "Pharmacological profile of CS -3150, a novel, highly potent and selective non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 761, 2015, pages 226 - 234, XP029254508, DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2015.06.015 *
JOURNAL OF NEPHROLOGY, vol. 26, 2013, pages 199 - 206
JOURNAL OF TRANSLATIONAL MEDICINE, vol. 9, 2011, pages 169
KOLKHOF P. ET AL.: "Nonsteroidal antagonists of the mineralocorticoid receptor", CURR OPIN NEPHROL HYPERTENS, vol. 24, 2015, pages 417 - 424, XP055430031, DOI: doi:10.1097/MNH.0000000000000147 *
NEPHRON. EXPERIMENTAL NEPHROLOGY, vol. 126, 2014, pages 16 - 24
See also references of EP3434284A4
UEHARA Y ET AL., HYPERTENS. RES., vol. 15, 1992, pages 17 - 26
YANG J. ET AL.: "Mineralocorticoid receptor antagonists - pharmacodynamics and pharmacokinetic differences", CURRENT OPINION IN PHARMACOLOGY, vol. 27, 2 March 2016 (2016-03-02), pages 78 - 85, XP029470824, DOI: doi:10.1016/j.coph.2016.02.005 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022071578A1 (ja) * 2020-10-02 2022-04-07 第一三共株式会社 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤と、ｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ医薬

Also Published As

Publication number Publication date
CN108778334A (zh) 2018-11-09
TW201737909A (zh) 2017-11-01
JP6934859B2 (ja) 2021-09-15
CA3015964C (en) 2021-08-03
US20190175551A1 (en) 2019-06-13
EP3434284A4 (en) 2019-11-13
CA3015964A1 (en) 2017-09-28
JPWO2017164208A1 (ja) 2019-02-07
EP3434284A1 (en) 2019-01-30
KR20180123021A (ko) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005533023A5 (ja)
TWI415605B (zh) 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑
CN112423742B (zh) 使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病
JP6532984B2 (ja) 高血圧症の予防又は治療のための併用医薬
WO2017054787A1 (en) Pharmaceutical composition comprising the combination of candesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
JP6934859B2 (ja) 腎疾患の治療のための医薬
WO2017006254A1 (en) Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
WO2022071578A1 (ja) ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤と、ｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ医薬
JP2008044871A (ja) 心血管疾患予防・治療剤
CN112638377A (zh) 含有吡唑酰胺化合物的慢性肾脏病的治疗或预防剂
TW201919703A (zh) 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管收縮素ii受體拮抗劑
EP1787647B1 (en) Remedy for glomerular diseases
TW201000097A (en) Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension
JPWO2008016171A1 (ja) 腎機能障害予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3015964

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20187025321

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2018507354

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2017770248

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017770248

Country of ref document: EP

Effective date: 20181024

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17770248

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1