[go: up one dir, main page]

WO2017006968A1 - ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents

７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 Download PDF

Info

Publication number
WO2017006968A1
WO2017006968A1 PCT/JP2016/070046 JP2016070046W WO2017006968A1 WO 2017006968 A1 WO2017006968 A1 WO 2017006968A1 JP 2016070046 W JP2016070046 W JP 2016070046W WO 2017006968 A1 WO2017006968 A1 WO 2017006968A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
salt
obtaining
added
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/070046
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
隆博 山▲崎▼
義典 原
坂井　孝行
建吾 村上
勝義 原
尚紀 萬田
Original Assignee
日本たばこ産業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BR112017026173-1A priority Critical patent/BR112017026173A2/ja
Priority to CA2991020A priority patent/CA2991020A1/en
Priority to MX2017016772A priority patent/MX2017016772A/es
Priority to JP2017527480A priority patent/JP6871856B2/ja
Priority to RU2018104347A priority patent/RU2755618C2/ru
Priority to CN201680040056.7A priority patent/CN107709337B/zh
Priority to US15/741,926 priority patent/US10822354B2/en
Priority to AU2016289061A priority patent/AU2016289061B2/en
Priority to KR1020187003308A priority patent/KR20180025940A/ko
Priority to EP16821437.7A priority patent/EP3321271B1/en
Application filed by 日本たばこ産業株式会社 filed Critical 日本たばこ産業株式会社
Publication of WO2017006968A1 publication Critical patent/WO2017006968A1/ja
Priority to IL255775A priority patent/IL255775B/en
Priority to HK18110560.9A priority patent/HK1251223A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivative useful as a Janus kinase (JAK) inhibitor, an intermediate thereof, and a method for producing the intermediate.
  • JK Janus kinase
  • JAK belongs to the cytoplasmic protein tyrosine kinase family and includes JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2.
  • Patent Document 1 discloses compound A (compound [19]: 3-[(3S, 4R) -3-methyl-6- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-yl ester) useful as a JAK inhibitor. Yl) -1,6-diazaspiro [3.4] octane-1-yl] -3-oxopropanenitrile).
  • the present invention provides a method for producing a 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivative useful as a JAK inhibitor, an intermediate thereof, and a method for producing the intermediate.
  • the present invention includes the following embodiments: Formula [14] Or a salt thereof with an organic acid, Formula [19] Or a salt thereof, or a solvate thereof, comprising the following steps: (1) A compound of formula [14] or a salt thereof with an organic acid is represented by formula [20] [16] by reacting with the compound or a salt thereof.
  • FIG. 1 shows multiple recordings of the powder X-ray diffraction pattern of RS-ZMAA-DN ⁇ 2H 2 O.
  • the vertical axis represents diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 2 shows multiple recordings of powder X-ray diffraction patterns of SR-MDOZ-OX.
  • the vertical axis represents the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 3 shows the results of analysis of SR-MDOZ by HPLC in Example 10.
  • the vertical axis represents absorbance (AU), and the horizontal axis represents retention time (minutes).
  • FIG. 4 shows the result of HPLC analysis of SR-MDOZ-OX after the crystallization process of Example 11.
  • the vertical axis represents absorbance (AU), and the horizontal axis represents retention time (minutes).
  • FIG. 5 shows multiple recordings of the powder X-ray diffraction pattern of the 1-ethanol solvate of Compound A.
  • the vertical axis represents the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 6 shows multiple recordings of the powder X-ray diffraction pattern of the 1-ethanol solvate of Compound A.
  • the vertical axis represents the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • a compound of the formula [14] may be described as a compound [14].
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • a preferred halogen is bromine.
  • the salt of the compound may be any salt formed with the compound according to the present invention.
  • a salt with an inorganic acid a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, or an amino acid. Salt and the like are included.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • a preferred inorganic acid is sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • organic acids examples include oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, Examples thereof include benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Preferred organic acids are oxalic acid, fumaric acid, terephthalic acid, L-tartaric acid or D-tartaric acid. More preferred organic acids are oxalic acid, L-tartaric acid or D-tartaric acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • Preferred inorganic bases are sodium, potassium or calcium salts.
  • Examples of the organic base include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, guanidine, pyridine, and picoline. , Choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • a preferred organic base is dicyclohexylamine.
  • Examples of amino acids include lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a salt of the compound of the present invention can be obtained by reacting the compound of the present invention with an inorganic base, organic base, inorganic acid, organic acid or amino acid.
  • chlorinating agent examples include methanesulfonyl chloride, thionyl chloride and the like.
  • a preferred chlorinating agent is methanesulfonyl chloride.
  • mesylating agent examples include methanesulfonyl chloride and methanesulfonic anhydride.
  • a preferred mesylating agent is methanesulfonyl chloride.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof may exist as a solvate thereof.
  • a solvate is a compound in which a solvent molecule is coordinated to a compound according to the present invention or a salt thereof, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, such as a hydrate, ethanol solvate, dimethyl sulfoxide solvate, propanol solvate, isopropanol solvate, chloroform solvate of the compound according to the present invention or a salt thereof.
  • a solvate of the compound according to the present invention or a salt thereof can be obtained.
  • the compounds according to the present invention may exist as tautomers. In that case, the compounds according to the invention may exist as individual tautomers or as a mixture of different tautomers.
  • the compound according to the present invention may have a carbon-carbon double bond. In that case, the compound according to the present invention may exist as E-form, Z-form, or a mixture of E-form and Z-form.
  • the compounds according to the invention may exist as stereoisomers to be recognized as cis / trans isomers. In that case, the compound according to the present invention may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.
  • the compounds according to the invention may have one or more asymmetric carbon atoms.
  • the compounds according to the invention may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers.
  • the compounds according to the invention may exist as atropisomers. In that case, the compounds according to the invention may exist as individual atropisomers or as a mixture of different atropisomers.
  • the compounds according to the invention may contain simultaneously a plurality of structural features giving rise to the isomers described above. In addition, the compound according to the present invention may contain the above isomers in any ratio.
  • the formula, chemical structure, or compound name expressed without specifying stereochemistry can include all of the above-mentioned isomers that may exist, unless otherwise noted.
  • the chemical bond indicated by the wavy line indicates that the compound is a mixture of stereoisomers or one of the isomers.
  • the formula [4] The compounds of the formulas [4-1] and [4-2] Or any one of the isomers.
  • the diastereomer mixture can be separated into each diastereomer by a conventional method such as chromatography or crystallization.
  • Each diastereomer can also be obtained by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
  • Separation of each enantiomer from the enantiomeric mixture can be accomplished by methods well known in the art. For example, fractional crystallization and chromatography from a mixture of diastereomers formed by reacting a mixture of enantiomers with a compound that is a substantially pure enantiomer and known as a chiral auxiliary. Standard methods can be used to separate single diastereomers with increased isomer ratios or substantially pure. This separated diastereomer can be converted to the desired enantiomer by removing the added chiral auxiliary by a cleavage reaction.
  • the desired enantiomer can also be obtained by directly separating the enantiomeric mixture by a chromatographic method using a chiral stationary phase well known in the art.
  • the desired enantiomer can be synthesized by using a substantially pure optically active starting material or by stereoselective synthesis using chiral auxiliaries or asymmetric catalysts for prochiral intermediates (ie (Simultaneous induction) can also be obtained.
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystal structure analysis of crystalline products or intermediates. At that time, if necessary, the absolute configuration may be determined using a crystalline product or an intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center whose configuration is known. The configuration in this specification was specified based on the X-ray crystal structure analysis of the crystal of the chloroformate of compound [19].
  • the compound according to the present invention may be crystalline or amorphous.
  • the compound according to the present invention may be labeled with an isotope element ( 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • a method for producing the compound according to the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is exemplified below.
  • the reaction may be performed in a solvent.
  • the compound obtained in each step can be isolated and purified by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary. In some cases, the next step is not isolated or purified. You can proceed to.
  • room temperature indicates a state in which the temperature is not controlled, and in one embodiment means 1 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction temperature can comprise the stated temperature ⁇ 5 ° C., preferably ⁇ 2 ° C.
  • the compound of the formula [2] can be produced by reacting the compound of the formula [1] with a halogenated acetic acid tert-butyl ester in the presence of a base.
  • a base a halogenated acetic acid tert-butyl ester
  • 4-chlorobenzyl group, 3-chlorobenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl Amine protecting groups such as groups, benzhydryl groups, trityl groups, etc. can be used.
  • halogenated acetic acid tert-butyl ester examples include bromoacetic acid tert-butyl ester (TBBA) and chloroacetic acid tert-butyl ester. Instead of halogenated acetic acid tert-butyl ester, halogenated acetic acid methyl ester, halogenated acetic acid ethyl ester, or the like can be used.
  • a preferred halogenated acetic acid tert-butyl ester is TBBA.
  • the solvent include a toluene-water mixed solvent and tetrahydrofuran. A preferred solvent is a toluene-water mixed solvent.
  • Examples of the base include potassium carbonate and N, N-diisopropylethylamine.
  • a preferred base is potassium carbonate.
  • the base can be used, for example, in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.1 equivalents, relative to the compound of formula [1].
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 80 ° C., and preferably 65 ° C. ⁇ 5 ° C.
  • the reaction time is, for example, 5 hours to 48 hours, preferably 10 hours to 24 hours.
  • the compound of the formula [3] is SYNLETT2006, No. 5, pp0781-0785 can be produced by reacting the compound of formula [2] with a chlorinating agent in the presence of a base.
  • a chlorinating agent include methanesulfonyl chloride and thionyl chloride.
  • a preferred chlorinating agent is methanesulfonyl chloride.
  • the solvent include toluene, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • a preferred solvent is a toluene-tetrahydrofuran mixed solvent.
  • the base include triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • a preferred base is triethylamine.
  • the base can be used, for example, in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the compound of formula [2].
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably 65 ° C. ⁇ 5 ° C.
  • the reaction time is, for example, 5 hours to 30 hours, preferably 8 hours to 24 hours.
  • the compound of the formula [4] can be produced by cyclizing the compound of the formula [3] in the presence of a base.
  • a base examples include tetrahydrofuran, toluene, and a mixed solvent thereof. Preferred solvents are tetrahydrofuran, a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • the base examples include lithium bis (trimethylsilyl) amide and lithium diisopropylamide.
  • a preferred base is lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the base can be used, for example, in an amount of 0.95 equivalent to 1.3 equivalent, preferably 1.1 equivalent, relative to the compound of the formula [3].
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 10 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • the compound of the formula [4] can be obtained as crystals by forming a salt with an acid.
  • the acid include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • monohydrochloride of the compound of formula [4] can be obtained by adding hydrochloric acid to the compound of formula [4].
  • the compound of the formula [6] can be produced by removing the protecting group of the compound of the formula [5] which is the hydrochloride of the formula [4].
  • the deprotection method may be a known method. For example, by adding hydrogen to the compound of the formula [5] in the presence of 5% palladium carbon (50% water-containing product) as a catalyst, the compound of the formula [6] Can be manufactured. Similarly, a free form of the compound of the formula [6] can also be produced from the compound of the formula [4]. Formation of a salt from a free form and formation of a free form from a salt may be performed according to a known method. Examples of the solvent include methanol and ethanol.
  • a preferred solvent is methanol.
  • the catalyst include 5% palladium carbon (50% water-containing product), palladium carbon, palladium hydroxide carbon, or palladium black.
  • a preferred catalyst is 5% palladium on carbon (50% water-containing product).
  • the catalyst can be used in an amount of 0.1 to 0.3 times, preferably 0.2 to ⁇ 0.05 times the weight of the compound of the formula [5].
  • the hydrogen gas pressure is, for example, 0.1 MPa to 0.5 MPa, preferably 0.4 MPa ⁇ 0.1 MPa.
  • the reaction temperature is room temperature.
  • the reaction time is, for example, 5 hours to 24 hours, preferably 8 hours to 12 hours.
  • the compound of the formula [7] can be produced by reacting the compound of the formula [6] or a free form thereof with benzyl halide formate in the presence of a base.
  • an amine protecting group such as a tert-butyloxycarbonyl group or a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group can be used.
  • the solvent include methanol, tetrahydrofuran, toluene, and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is a methanol-tetrahydrofuran mixed solvent.
  • Examples of the base include N, N-diisopropylethylamine and triethylamine.
  • a preferred base is N, N-diisopropylethylamine.
  • Examples of the halogenated benzyl formate include benzyl chloroformate.
  • a preferred benzyl halide formate is benzyl chloroformate.
  • the amount of benzyl halide formate is 0.95 to 1.10 equivalents, preferably 1.05 ⁇ 0.05 equivalents, relative to the compound of formula [6].
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 5 ° C. to 10 ° C., preferably 0 ° C. ⁇ 5 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • the compound of the formula [8] can be produced by reacting the compound of the formula [7] with a halogenated acetic acid tert-butyl ester in the presence of a base at a low temperature.
  • a halogenated acetic acid tert-butyl ester examples include bromoacetic acid tert-butyl ester (TBBA) and chloroacetic acid tert-butyl ester.
  • halogenated acetic acid tert-butyl ester instead of halogenated acetic acid tert-butyl ester, halogenated acetic acid methyl ester, halogenated acetic acid ethyl ester, or the like can be used.
  • a preferred halogenated acetic acid tert-butyl ester is TBBA.
  • the solvent include tetrahydrofuran, hexane, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • Preferred solvents are tetrahydrofuran, a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • the base include lithium bis (trimethylsilyl) amide and lithium diisopropylamide.
  • a preferred base is lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the base can be used, for example, in an amount of 0.95 equivalents to 1.2 equivalents, preferably 1.05 equivalents ⁇ 0.05 equivalents relative to the compound of formula [7].
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 70 ° C. to ⁇ 40 ° C., preferably ⁇ 70 ° C. to ⁇ 60 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the compound of the formula [9] can be produced by cleaving the tert-butyl ester of the compound of the formula [8] in the presence of an acid and then forming a salt with sodium hydroxide. Salts other than the sodium salt may be formed from the compound of formula [8]. Since the SS-ZMAA which is a diastereomer of RS-ZMAA can be selectively removed by crystallization, the compound of the formula [9] is preferably a disodium salt dihydrate.
  • the solvent include acetonitonyl, water, and a mixed solvent thereof. A preferred solvent is an acetonitrile-water mixed solvent.
  • Examples of the acid include p-toluenesulfonic acid and phosphoric acid.
  • a preferred acid is p-toluenesulfonic acid.
  • the acid can be used, for example, in an amount of 1.0 equivalents to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents ⁇ 0.5 equivalents with respect to the compound of the formula [8].
  • the reaction temperature is, for example, 40 ° C. to 60 ° C., preferably 40 ° C. to 55 ° C.
  • the reaction time is, for example, 5 hours to 24 hours, preferably 8 hours to 12 hours.
  • the compound of formula [9] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using, for example, CuK ⁇ radiation of 4.9 ° ⁇ 0.2 °, 12.3 ° ⁇ 0.2 °, 15.0 ° ⁇ 0. It is a crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at 2 °, 19.2 ° ⁇ 0.2 ° or 22.7 ° ⁇ 0.2 °.
  • the compound of formula [9] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 4.9 ° ⁇ 0.1 °, 12.3 ° ⁇ 0.1 °, 15.0 ° ⁇ It is a crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at 0.1 °, 19.2 ° ⁇ 0.1 ° or 22.7 ° ⁇ 0.1 °. More preferably, the compound of formula [9] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 4.9 ° ⁇ 0.06 °, 12.3 ° ⁇ 0.06 °, 15.0 °. A crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at ⁇ 0.06 °, 19.2 ° ⁇ 0.06 °, or 22.7 ° ⁇ 0.06 °.
  • the compound of the formula [10] can be produced by neutralizing the compound of the formula [9] with an acid.
  • the solvent include acetonitrile, ethyl acetate, cyclopentyl methyl ether, ethyl acetate-acetonitrile mixed solvent, and cyclopentyl methyl ether-acetonitrile mixed solvent.
  • a preferred solvent is an ethyl acetate-acetonitrile mixed solvent.
  • the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid. A preferred acid is hydrochloric acid.
  • Compounds of formula [10] can also be prepared directly from compounds of formula [8] without isolating formula [9].
  • the compound of the formula [11] can be produced by reducing the compound of the formula [10].
  • the solvent include tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, and toluene.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex and sodium borohydride.
  • a preferred reducing agent is borane-tetrahydrofuran complex.
  • the reducing agent can be used, for example, in an amount of 1.9 to 3.0 equivalents, preferably 2.25 equivalents ⁇ 0.25 equivalents of the acid added to the reaction with respect to the compound of formula [10].
  • Examples thereof include boron trifluoride diethyl ether complex and methanesulfonic acid.
  • a preferred acid is boron trifluoride diethyl ether complex.
  • SR-MDOZ-OX when borane-tetrahydrofuran complex is used as a reducing agent in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex, compared to when sodium borohydride is used as a reducing agent in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex.
  • the yield of can be improved.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 5 ° C. to 30 ° C., preferably 20 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time is, for example, 5 to 24 hours, preferably 8 to 15 hours.
  • the compound of the formula [12] can be produced by sulfonylating the compound of the formula [11] in the presence of a base.
  • a sulfonylating agent having a mesyl group a sulfonylating agent having a leaving group such as a tosyl group, a benzenesulfonyl group, a 3-nitrobenzenesulfonyl group, a 4-nitrobenzenesulfonyl group, or a trifluoromethanesulfonyl group can be used.
  • the solvent include toluene and ethyl acetate.
  • a preferred solvent is toluene.
  • the base include triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • a preferred base is triethylamine.
  • the sulfonylating agent include methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl bromide, benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, 3-nitrobenzenesulfonyl chloride, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, trifluoro.
  • lomethanesulfonyl chloride Methanesulfonyl chloride is preferred.
  • the sulfonylating agent can be used, for example, in an amount of 1.9 equivalents to 2.2 equivalents, preferably 2.1 equivalents ⁇ 0.05 equivalents, relative to the compound of formula [11].
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 10 ° C. to 15 ° C., preferably 0 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.5 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • the compound of formula [11] may be halogenated. Halogenation may be performed according to a known method. Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus tribromide, a combination of carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
  • the compound of the formula [13] can be produced by cyclizing the compound of the formula [12] with an amine compound.
  • the solvent include toluene and acetonitrile.
  • a preferred solvent is toluene.
  • the amine compound include benzylamine. 3-methoxybenzylamine, 4-methoxybenzylamine, 3-methylbenzylamine, 4-methylbenzylamine, 3-chlorobenzylamine, 4-chlorobenzylamine, benzhydrylamine, triphenylmethylamine, etc. instead of benzylamine May be used.
  • the amine compound can be used, for example, in an amount of 6.0 equivalents to 8.0 equivalents, preferably 7.0 equivalents ⁇ 0.5 equivalents with respect to the compound of the formula [12].
  • a compound in which the benzyloxycarbonyl group in the compound of the formula [13] is replaced with a tert-butyloxycarbonyl group can also be produced in the same manner as in this method.
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 110 ° C, preferably 55 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 to 24 hours, preferably 8 to 16 hours.
  • the compound of the formula [14] can be produced from the compound of the formula [13] by removing the protecting group in the presence of 1-chloroethyl chloroformate, a base and an alcohol.
  • the solvent include toluene and ethyl acetate.
  • a preferred solvent is toluene.
  • the base include triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • a preferred base is triethylamine.
  • the alcohol include methyl alcohol and ethyl alcohol. Methyl alcohol is preferred.
  • the amount of 1-chloroethyl chloroformate is 1.0 equivalent to 2.0 equivalents, preferably 1.1 equivalents, relative to the compound of formula [13].
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • the reaction time is, for example, 4 hours to 24 hours, preferably 8 hours to 12 hours.
  • organic acids examples include oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are included.
  • Preferred organic acids are oxalic acid, fumaric acid, terephthalic acid, L-tartaric acid or D-tartaric acid. More preferred organic acids are oxalic acid, L-tartaric acid or D-tartaric acid.
  • the inorganic acid examples include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • a preferred inorganic acid is sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 60 ° C., preferably 15 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is, for example, 4 hours to 24 hours, preferably 6 hours to 15 hours.
  • Examples of the compound of the formula [15] include monooxalate of the compound of the formula [14], mono-L-tartrate of the compound of the formula [14], mono-D-tartrate of the compound of the formula [14], 14] 0.5 terephthalate salt / 0.5 ethanol solvate of the compound of formula [14], 0.5 terephthalate salt of the compound of formula [14] (anhydrous crystal), 0.5 sulfate of the compound of formula [14] And 0.5 oxalate of the compound of the formula [14] and monofumarate of the compound of the formula [14].
  • the compound of formula [15] is a mono-oxalate of a compound of formula [14], a mono-L-tartrate of a compound of formula [14], a mono-D-tartrate of a compound of formula [14] .
  • the compound of the formula [15] is, for example, a monooxalate salt of the compound of the formula [14], and the diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation is 6.5 ° ⁇ 0.2 °.
  • a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at 0 ° ⁇ 0.2 °, 18.1 ° ⁇ 0.2 °, 20.1 ° ⁇ 0.2 ° or 21.2 ° ⁇ 0.2 °.
  • the compound of formula [15] is a mono-oxalate salt of the compound of formula [14], the diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation is 6.5 ° ⁇ 0.1 °, Powder X-ray diffraction with at least one peak at 9.0 ° ⁇ 0.1 °, 18.1 ° ⁇ 0.1 °, 20.1 ° ⁇ 0.1 ° or 21.2 ° ⁇ 0.1 ° It is a crystal showing a pattern. More preferably, the compound of formula [15] is a mono-oxalate salt of the compound of formula [14] having a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 6.5 ° ⁇ 0.06 °.
  • X-ray powder having at least one peak at 9.0 ° ⁇ 0.06 °, 18.1 ° ⁇ 0.06 °, 20.1 ° ⁇ 0.06 ° or 21.2 ° ⁇ 0.06 ° It is a crystal showing a diffraction pattern.
  • the compound of the formula [16] can be produced by condensing the compound of the formula [15] and 4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (CPPY) [20] in the presence of a base. It can. Instead of the compound of formula [15], the compound of formula [14] can also be used.
  • the solvent include ethanol, methanol, and a mixed solvent of ethanol and water. Preferred solvents are ethanol and a mixed solvent of ethanol and water.
  • the base include potassium phosphate and potassium carbonate. A preferred base is potassium phosphate. More preferably, it is tripotassium phosphate.
  • CPPY can be used, for example, in an amount of 0.95 equivalents to 1.10 equivalents, preferably 1.02 equivalents ⁇ 0.02 equivalents, relative to the compound of formula [15].
  • the reaction temperature is, for example, from room temperature to 85 ° C., preferably 80 ° C. ⁇ 5 ° C.
  • the reaction time is, for example, 3 hours to 15 hours, preferably 4 hours to 8 hours.
  • the compound of the formula [17] can be produced by removing the protecting group from the compound of the formula [16].
  • a known method may be used for deprotection. For example, by adding ammonium formate to a compound of the formula [16] in the presence of 10% palladium carbon (50% water-containing product) as a catalyst, the compound of the formula [17] is converted. Can be manufactured.
  • the compound of the formula [16] and the compound of the formula [17] may be a salt thereof, and formation of a salt from a free form and formation of a free form from a salt may be performed according to a known method.
  • the solvent include tert-butanol, water, ethanol, and a mixed solvent thereof.
  • a preferred solvent is a tert-butanol-water mixed solvent.
  • the catalyst include 5% palladium carbon (50% water-containing product), palladium carbon, palladium hydroxide carbon, or palladium black.
  • a preferred catalyst is 5% palladium on carbon (50% water-containing product).
  • the catalyst can be used in an amount of 0.05 to 0.5 times, for example, 0.1 times ⁇ 0.05 times the weight of the compound of the formula [15].
  • Ammonium formate can be used, for example, in an amount of 2.0 equivalents to 10 equivalents, preferably 5.0 equivalents ⁇ 1.0 equivalents, relative to the compound of formula [15].
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 60 ° C., preferably 40 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is, for example, 2 hours to 24 hours, preferably 5 hours to 15 hours.
  • the compound of the formula [19] can be produced by condensing the compound of the formula [17] and 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [21] in the presence of a base. .
  • the compound of the formula [17] and the compound of the formula [19] may be a salt thereof, and formation of a salt from a free form and formation of a free form from a salt may be performed according to a known method.
  • the solvent include acetonitrile and tetrahydrofuran. A preferred solvent is acetonitrile.
  • Examples of the base include triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • a preferred base is triethylamine.
  • DPCN can be used, for example, from 0.95 equivalents to 1.2 equivalents, preferably 1.1 equivalents ⁇ 0.05 equivalents, relative to the compound of formula [17].
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 60 ° C., preferably 40 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is, for example, 2 hours to 12 hours, preferably 3 hours to 6 hours.
  • the compound of the formula [19] also condenses the compound of the formula [17] with 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [21] without using a base.
  • DPCN 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole
  • the compound of the formula [17] and the compound of the formula [19] may be a salt thereof, and formation of a salt from a free form and formation of a free form from a salt may be performed according to a known method.
  • the solvent include acetonitrile and tetrahydrofuran. A preferred solvent is acetonitrile.
  • DPCN can be used, for example, in an amount of 0.95 equivalents to 1.2 equivalents, preferably 1.05 equivalents ⁇ 0.05 equivalents, relative to the compound of formula [17].
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 80 ° C., preferably 70 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.5 hours to 12 hours, preferably 0.5 hours to 6 hours.
  • the compound of the formula [18] can be produced by crystallizing the compound of the formula [19] using a solvent.
  • a solvent In place of ethanol in the compound of the formula [18], propanol, isopropanol, chloroform, dioxane, anisole, acetone, ethylene glycol, dimethylacetamide, and water can also be used.
  • the solvent include ethanol, propanol, isopropanol, chloroform, dioxane, anisole, acetone, ethylene glycol, dimethylacetamide, and water.
  • a preferred solvent is ethanol. This step is not necessarily required for the production of compound [19], but may be performed to improve the purity of compound [19].
  • the compound of formula [18] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using, for example, CuK ⁇ radiation of 8.3 ° ⁇ 0.2 °, 12.7 ° ⁇ 0.2 °, 13.0 ° ⁇ 0. It is a crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at 2 °, 20.0 ° ⁇ 0.2 ° or 24.1 ° ⁇ 0.2 °.
  • the compound of formula [18] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 8.3 ° ⁇ 0.1 °, 12.7 ° ⁇ 0.1 °, 13.0 ° ⁇ It is a crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at 0.1 °, 20.0 ° ⁇ 0.1 ° or 24.1 ° ⁇ 0.1 °. More preferably, the compound of formula [18] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 8.3 ° ⁇ 0.06 °, 12.7 ° ⁇ 0.06 °, 13.0 °. A crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at ⁇ 0.06 °, 20.0 ° ⁇ 0.06 °, or 24.1 ° ⁇ 0.06 °.
  • the compound of formula [19] can be purified by recrystallizing the compound of formula [18].
  • the solvent include n-butanol and n-propanol.
  • a preferred solvent is n-butanol.
  • the solvent can be used in an amount of 8.0 to 20 times, preferably 8.5 times ⁇ 0.5 times the weight of the compound of the formula [18].
  • the crystal dissolution temperature is, for example, 100 ° C. to 117 ° C., preferably 110 ° C. ⁇ 5 ° C.
  • the recrystallization time is, for example, 15 hours to 48 hours, preferably 18 hours to 24 hours.
  • the compound of formula [19] can also be purified by recrystallizing the compound of formula [19].
  • the solvent include n-butanol and n-propanol.
  • a preferred solvent is n-butanol.
  • the solvent can be used in an amount of 18 to 22 times, preferably 20 times ⁇ 0.5 times the weight of the compound of the formula [19].
  • the crystal dissolution temperature is, for example, 85 ° C to 100 ° C, preferably 90 ° C to 100 ° C.
  • the recrystallization time is, for example, 10 hours to 48 hours, preferably 10 hours to 24 hours.
  • the method for producing a compound according to the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof may have the following advantages compared with Production Example 6 of Patent Document 1.
  • Compound A having high optical purity can be produced through an isolation step using RS-ZMAA-DN [9].
  • Compound A with high purity can be produced through an isolation step using a salt of SR-MDOZ [14].
  • Term 1 Formula [14] Or a salt thereof with an organic acid, Formula [19] Or a salt thereof, or a solvate thereof, comprising the following steps: (1) A compound of formula [14] or a salt thereof with an organic acid is represented by formula [20] [16] by reacting with the compound or a salt thereof.
  • Term 3 Formula [13 ′] [Wherein R 1 is benzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, benzhydryl or trityl] Item 3.
  • Term 6 Formula [12] Item 5.
  • the method according to Item 4 further comprising a step of obtaining a compound of the formula [13] by reacting the compound of the above with benzylamine.
  • Term 7 Formula [11] Item 6.
  • the method according to Item 5, further comprising a step of obtaining a compound of the formula [12 ′] by reacting the compound of the above with a sulfonylating agent or halogenating agent.
  • Term 8 Formula [11] Item 7.
  • Term 9 Formula [10] Item 9.
  • Item 15 Formula [7] Item 14.
  • Term 16 Formula [6 ′] [Wherein R 4 is as defined above] Item 15.
  • Item 17 Formula [6] Item 16.
  • Item 15 further comprising a step of obtaining the compound of the formula [7] by reacting the compound of the above or a salt thereof with a halogenated formic acid benzyl ester.
  • Item 18 Formula [4 ′] [Wherein PN is benzyl, 4-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, benzhydryl or trityl, and R 4 is as defined above. It is as follows] Item 17.
  • Term 20 Formula [14] Or a salt thereof with an organic acid.
  • Item 21 Formula [14] And oxalate crystals with a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 6.5 ° ⁇ 0.2 °, 9.0 ° ⁇ 0.2 °, 18.1 A crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at ° ⁇ 0.2 °, 20.1 ° ⁇ 0.2 °, or 21.2 ° ⁇ 0.2 °.
  • Item 22 The salt according to item 20, wherein the salt with an organic acid is a monooxalate.
  • Item 23 The salt according to item 20, wherein the salt with an organic acid is a monofumarate salt.
  • Item 24 The salt according to item 20, wherein the salt with an organic acid is a mono-L-tartrate salt.
  • Item 25 The salt according to item 20, wherein the salt with an organic acid is 1D-tartrate.
  • Item 26 Formula [14] Or a salt thereof, or a solvate thereof, comprising the step of obtaining a salt of a compound of formula [14] with an organic acid by adding an organic acid to the compound of formula [14] Including manufacturing methods.
  • Item 27 Formula [13 ′] [Wherein R 1 is as defined above] Item 27.
  • the method according to Item 26 further comprising the step of obtaining the compound of the formula [14] by removing the benzyl group from the compound of: Item 29: Formula [12 ′] [Wherein R 2 is as defined above] Item 28.
  • Term 30 Formula [12] Item 29.
  • the method according to Item 28 further comprising the step of obtaining a compound of the formula [13] by reacting the compound of: with benzylamine.
  • Item 31 Formula [11] Item 30.
  • Term 32 Formula [11] Item 31.
  • Item 33 Formula [10] Item 33.
  • Item 34 The method according to Item 33, wherein the reduction is performed in the presence of a boron trifluoride diethyl ether complex and a borane-tetrahydrofuran complex.
  • Item 35 The method according to any one of Items 33 and 34, further comprising a step of obtaining the compound of the formula [10] by removing the salt and the solvent from the disodium salt dihydrate of the compound of the formula [10].
  • Method. Term 36 Formula [8 ′] [Wherein R 3 and R 4 are as defined above] Item 36.
  • the method according to Item 35 further comprising a step of obtaining a disodium salt dihydrate of the compound of formula [10] from the compound of Item 37: Formula [8] Item 36.
  • the method according to Item 35 further comprising a step of obtaining a disodium salt dihydrate of the compound of formula [10] from the compound of Term 38: Formula [7 ′] [Wherein R 4 is as defined above] Item 37.
  • Item 39 Formula [7] Item 38.
  • the method according to Item 37 further comprising the step of obtaining a compound of the formula [8] by reacting the compound of the above with a halogenated acetic acid tert-butyl ester.
  • Term 40 Formula [6 ′] [Wherein R 4 is as defined above] 39.
  • the method according to Item 38 further comprising a step of obtaining a compound of the formula [7 ′] by reacting a compound of the above or a salt thereof with a halogenated formic acid benzyl ester.
  • Item 41 Formula [6] 40.
  • the method according to Item 39 further comprising a step of obtaining a compound of the formula [7] by reacting the compound of the above or a salt thereof with a halogenated formic acid benzyl ester.
  • Item 42 Formula [4 ′] [Wherein R 4 and P N are as defined above] Item 41.
  • the method according to Item 40 further comprising the step of obtaining a compound of the formula [6 ′] or a salt thereof by removing the PN group from the compound or a salt thereof.
  • Item 43 Formula [4] Item 42.
  • the method according to Item 41 further comprising the step of obtaining a compound of the formula [6] or a salt thereof by removing a protecting group from the compound of
  • Item 44 Formula [10] Disodium salt dihydrate of the compound.
  • Item 45 Formula [10] A disodium salt dihydrate crystal of the compound of No. 4 with diffraction angles (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 4.9 ° ⁇ 0.2 °, 12.3 ° ⁇ 0.2 ° A crystal showing a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at 15.0 ° ⁇ 0.2 °, 19.2 ° ⁇ 0.2 ° or 22.7 ° ⁇ 0.2 °.
  • Item 46 Formula [10] A method for producing the disodium salt dihydrate of the compound Formula [8 '] [Wherein R 3 and R 4 are as defined above] A process comprising the step of obtaining a disodium salt dihydrate of the compound of formula [10] from the compound of Item 47: Formula [10] A method for producing the disodium salt dihydrate of the compound Formula [8] A process comprising the step of obtaining a disodium salt dihydrate of the compound of formula [10] from the compound of Item 48: Formula [7 ′] [Wherein R 4 is as defined above] 48.
  • the method according to Item 46 further comprising the step of reacting the compound of formula (8) with a halogenated acetic acid alkyl ester (wherein alkyl is methyl, ethyl or tert-butyl).
  • Item 49 Formula [7] 48.
  • the method according to Item 47 further comprising a step of obtaining a compound of the formula [8] by reacting the compound of formula (8) with a halogenated acetic acid tert-butyl ester.
  • Item 50 Formula [6 ′] [Wherein R 4 is as defined above] Item 49.
  • the method according to Item 48 further comprising a step of obtaining a compound of the formula [7 ′] by reacting a compound of the above or a salt thereof with a halogenated formic acid benzyl ester.
  • Item 51 Formula [6]
  • Item 52 The method according to Item 49, further comprising a step of obtaining a compound of the formula [7] by reacting a compound of the above or a salt thereof with a halogenated formic acid benzyl ester.
  • Item 52 Formula [4 ′] [Wherein R 4 and P N are as defined above] Item 51.
  • the method according to Item 50 further comprising the step of obtaining a compound of the formula [6 ′] or a salt thereof by removing the PN group from the compound or a salt thereof.
  • Item 53 Formula [4] Item 52.
  • the method according to Item 51 further comprising the step of obtaining a compound of the formula [6] or a salt thereof by removing a protecting group from the compound of or a salt thereof.
  • Item 54 Formula [10] Is reduced in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex and borane-tetrahydrofuran complex to give a compound of formula [11] The method of manufacturing the compound of this.
  • Item 55 Formula [19] produced by or can be produced by the method according to any one of Items 1 to 19 Or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Item 56 A formula [14] produced by or capable of being produced by the method according to any one of items 26 to 43 Or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Item 57 Formula [10] produced by or capable of being produced by the method according to any one of Items 46 to 53 Disodium salt dihydrate of the compound.
  • Item 58 A formula [11] produced by or capable of being produced by the method according to Item 54 Compound.
  • S-BAPO (S) -2- (benzylamino) propan-1-ol
  • S-BBMO (S) -N-benzyl-N- (1-hydroxypropan-2-yl) glycinate tert-butyl
  • R- BCAB (R) -N-benzyl-N- (2-chloropropyl) glycinate tert-butyl
  • S-MABB (3S) -1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate tert-butyl
  • S- MABB-HC tert-butyl (3S) -1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate
  • S-MACB-HC tert-butyl (3S) -3-methylazetidine-2-carboxylate
  • S-ZMAB 2- (tert-butyl) (3S) -3-methylazetidine-2-carboxylate
  • the measurement apparatus and measurement conditions used in this example are shown below.
  • the average value of the three measurement values of the sample solution was defined as the ion content in the sample.
  • Measuring instrument Ion chromatograph LC-20 system (Shimadzu Corporation) Measurement conditions: Electric conductivity detector SHIMADZU CDD-10A VP Anion analysis column SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3 Cation analysis column SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1
  • the water content in the sample was measured by the Karl Fischer method.
  • Measuring instrument Coulometric titration moisture measuring device CA-06 (Mitsubishi Chemical Corporation) Measurement conditions: Sample amount: about 20 mg
  • Reagent Anolyte Aquamicron AX (AP Corporation)
  • the X-ray diffraction pattern of the sample was measured by a powder X-ray diffraction method.
  • Measuring instrument X'Pert Pro (Spectris) Measurement conditions: Cathode: Copper Tube current and tube voltage of X-ray tube: 45 kV, 40 mA Sample rotation speed: 1 second each time Solar slit on the incident side: 0.02 rad Incident-side vertical divergence slit: 15 mm Divergence slit on the incident side: Automatic, irradiation width 15 mm Incident side scattering slit: 1 °
  • Light-receiving side filter Nickel filter
  • Light-receiving side solar slit 0.02 rad Divergence slit on the light receiving side: Automatic, irradiation width 15 mm
  • Detector X'Celerator Detector mode: Scanning Detector effective width: 2.122 ° Scanning axis: Gonio Scanning mode: Continuous Scanning range: 3-60
  • Elemental analysis determined the weight percent of carbon, hydrogen and nitrogen in the sample.
  • the obtained organic layer was washed with water (175 mL), then the aqueous layer was discharged, and the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • the operation of adding toluene (105 mL) to this concentrated residue and concentrating was repeated three times, and a toluene solution of S-BBMO [2] (74.0 g, corresponding to 212 mmol) was obtained.
  • the obtained toluene solution of S-BBMO was used in the next step with a yield of 100%.
  • the crude S-BBMO product synthesized by the same method was concentrated to dryness, and NMR and MS were measured.
  • the washing liquid was added to the filtrate to obtain a methanol solution of S-MACB-HC [6] (corresponding to 24.8 g, 16.8 mmol).
  • the obtained methanol solution of S-MACB-HC was used in the next step with a yield of 100%.
  • S-MACB-HC crude product synthesized by the same method was concentrated to dryness, and NMR and MS were measured.
  • the obtained organic layer was washed successively with aqueous citric acid (25 mL), aqueous sodium bicarbonate (25 mL) and water (25 mL), and then the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • the operation of adding acetonitrile (15 mL) to this concentrated residue and concentrating again was repeated three times.
  • Acetonitrile (15 mL) and activated carbon (0.25 g) were added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The activated carbon was removed by filtration, and the reaction vessel and the filtration residue were washed with acetonitrile (10 mL).
  • the crystallization step of RS-ZMAA-DN ⁇ 2H 2 O (compound [9]) is effective for removing the diastereomeric SS-ZMAA.
  • the diastereomer formation ratio [RS-ZMBB / SS-ZMBB 99.13% / 0.87% (HPLC area percentage)] in Example 4 (Production of RS-ZMBB (Compound [8]))
  • RS-ZMAA-DN ⁇ 2H 2 O [9] (30 g, 77.5 mmol) and acetonitrile (60 mL) were added to 1 mol / L hydrochloric acid (180 mL), and the mixture was stirred at room temperature for about 15 minutes. Ethyl acetate (240 mL) was added to the reaction mixture and further stirred, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with 10% brine (60 mL).
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then toluene (50 mL) was added and further stirred.
  • the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed once with 20 mL of 10% brine, three times with a mixed solution of 5% aqueous sodium bicarbonate (20 mL) and 10% brine (20 mL), 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (10 mL) and 10% brine.
  • the mixture was washed successively with a mixed solution of water (10 mL) once and twice with 10% brine (20 mL).
  • the dropping funnel was washed with toluene (1.8 mL), and the washing solution was combined with the reaction mixture.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. to 10 ° C. for about 2 hours, and water (28 mL) was added dropwise at 0 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. to 20 ° C. for about 30 minutes, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed twice with 10% brine (18 mL).
  • Example 9 Production of SR-ZMDB (compound [13]) Under a nitrogen atmosphere, toluene (55 mL) was added to a toluene solution (corresponding to 23.7 mmol) of RS-ZMSS [12], benzylamine (17.8 g) was added dropwise at room temperature, and the dropping funnel was added with toluene (9.2 mL). Wash and add wash to reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for about 1 hour, from 55 ° C. to 65 ° C. for about 3 hours, and then from 70 ° C. to 80 ° C. for about 6 hours.
  • the organic layer was separated from the reaction mixture, and the obtained organic layer was washed twice with 20% brine (18 mL), and then the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • SR-MDOZ synthesized by the same method was concentrated to dryness, and NMR and MS were measured.
  • Example 11 Production of SR-MDOZ-OX (Compound [15]) Under a nitrogen atmosphere, oxalic acid (761 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and a tetrahydrofuran solution (corresponding to 3.84 mmol) of SR-MDOZ [14] was added dropwise at room temperature. To this solution, SR-MDOZ-OX crystals (1 mg) prepared in advance in the same manner as this method were added at room temperature, followed by stirring at room temperature for about 3.5 hours to precipitate crystals.
  • the crystallization process of SR-MDOZ is effective in improving the purity of SR-MDOZ. That is, the HPLC-area percentage of SR-MDOZ in Example 10 was 91.4%, whereas the HPLC-area percentage of SR-MDOZ-OX after the crystallization process of Example 11 was 99.7%. there were.
  • the HPLC measuring equipment and conditions are shown below. Measuring equipment: Alliance system (Waters) Measurement condition: Column: Atlantis T3: 5um250x4.6mm (Waters) Column temperature: 40 ° C Flow rate: 0.8 mL / min. Analysis time: 45 min.
  • Detection wavelength UV (210 nm)
  • Mobile phase A solution 5 mM phosphate buffer (Phosphate Buffer) Dissolve 0.39 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 0.89 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate in 1 L of water. The solution is filtered through a filter (0.45 um) and used after degassing.
  • Mobile phase B acetonitrile gradient conditions: 0min: B liquid 20%, A liquid 80% 5 min: B liquid 20%, A liquid 80% 20 min: B liquid 80%, A liquid 20% 35 min: B liquid 80%, A liquid 20% 36 min: B liquid 20%, A liquid 80% 45min: stop
  • the retention times of the target compound under the above HPLC measurement conditions were about 16 minutes for SR-MDOZ and about 2.8 minutes for oxalic acid, respectively.
  • the results of HPLC analysis of SR-MDOZ in Example 10 are shown in FIG. 3 and the following table.
  • SR-MDOZ 500 mg, 1.92 mmol
  • ethyl acetate 2 mL
  • ethyl alcohol 0.5 mL
  • D-tartaric acid 343 mg
  • SR-MDOZ mono-D-tartrate 643 mg, 1.57 mmol
  • SR-MDOZ 0.5 terephthalate (868 mg, 2.53 mmol) was obtained in a yield of 65.9%.
  • Oxalic acid (176 mg) was added to a solution of SR-MDOZ (1.00 g, 3.84 mmol) in ethyl acetate (4 mL) and ethyl alcohol (1 mL) at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes or longer, the precipitate was confirmed, and ethyl acetate (4 mL) and ethyl alcohol (1 mL) were added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate (4 mL), and dried under reduced pressure. SR-MDOZ 0.5 oxalate (1.08 g, 3.54 mmol) was obtained in a yield of 92.2%.
  • Fumaric acid (1.60 g) was added at room temperature to a solution of SR-MDOZ (3.273 g, 12.57 mmol) in ethyl acetate (49 mL) and ethyl alcohol (6.5 mL). The mixture was stirred at room temperature for about 1 hour, stirred at 50 to 60 ° C. for about 2 hours, and further stirred at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate (15 mL), and dried under reduced pressure at 50 ° C. SR-MDOZ monofumarate (4.295 g, 11.41 mmol) was obtained in 90.8% yield.
  • the obtained organic layer was washed with 20% aqueous potassium carbonate solution (48 mL), and further washed twice with water (48 mL). Subsequently, the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure. The operation of adding tert-butanol (60 mL) to the concentrated residue and concentrating was repeated three times. Tert-butanol (36 mL) was added to the concentrated residue to obtain a tert-butanol solution (61.1 g, corresponding to 34.2 mmol) of SR-MDPZ [16]. The obtained tert-butanol solution of SR-MDPZ was used in the next step with a yield of 100%.
  • reaction vessel and insoluble material were washed with tert-butanol (24 mL), and 8M aqueous sodium hydroxide solution (25.7 mL, 205 mmol) and sodium chloride (13.2 g) were added to the washing solution and the filtrate.
  • the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours, toluene (84 mL) was added at room temperature, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with 20% brine (60 mL), then anhydrous sodium sulfate was added and stirred, and then sodium sulfate was filtered.
  • Toluene (60 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Toluene (60 mL) was again added to the concentrated residue and concentrated.
  • Toluene (48 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then under ice cooling for 1 hour.
  • Example 14 Production of 1-ethanol solvate of Compound A (Compound [18]) After adding acetonitrile (60 mL) and triethylamine (416 mg, 4.11 mmol) to SR-MDOP [17] (5.00 g, 20.5 mmol) under a nitrogen atmosphere, DPCN [21] (3.69 g, 22.6 mmol) was added. ) In acetonitrile (35 mL) was added dropwise at 45 ° C., the dropping funnel used was washed with acetonitrile (5.0 mL), and the washing solution was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 45 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature.
  • Example 14 The 1-ethanol solvate of Compound A obtained in Example 14 was measured for diffraction angle 2 ⁇ and diffraction intensity by powder X-ray diffraction. The obtained spectrum is shown in FIG. Each peak in FIG. 5 is as shown in the following table.
  • Example 15 Purification of Compound A (Compound [19]) Under a nitrogen atmosphere, 1-ethanol solvate of Compound A [18] (4.00 g, 11.2 mmol) and n-butanol (32 mL) were mixed and dissolved at 110 ° C. After cooling to 85 ° C., crystals of Compound A (4.0 mg) prepared in advance by the same method as this method were added, followed by stirring at 85 ° C. for 2 hours, 75 ° C. for 1 hour, and room temperature for 16 hours. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was washed successively with n-butanol (8.0 mL) and ethyl acetate (8.0 mL).
  • Tetrahydrofuran (450 L) was added to the concentrated residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 50 ° C. until the residue became 180 L.
  • the obtained tetrahydrofuran solution of R-BCAB [3] was used in the next step with a yield of 100%.
  • Example 17 Production of S-MACB-HC (Compound [6]) Methanol (336 L) was added to S-MABB-HC [5] (111.9 kg, 376 mol) under a nitrogen atmosphere. A suspension of 10% palladium on carbon (50% water content, 11.2 kg) and methanol (112 L) was added to the mixture. The mixture was stirred at a hydrogen pressure of 0.4 MPa for 11 hours, and then palladium carbon was filtered. The reaction vessel and palladium carbon were washed with methanol (224 L), and then the washing solution was added to the filtrate. The obtained methanol solution of S-MACB-HC [6] was used in the next step with a yield of 100%.
  • the obtained organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution (280 L) twice, 8.5% aqueous sodium bicarbonate (280 L), and water (280 L) successively, and then the residue was removed under reduced pressure at an external temperature of 50 ° C.
  • the solvent of the organic layer was distilled off until reaching 112 L.
  • Acetonitrile (280 L) was added to the concentrated residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure at an external temperature of 50 ° C. until the residue became 112 L.
  • the obtained acetonitrile solution of RS-ZMBB [8] was used in the next step with a yield of 100%.
  • Acetonitrile (1063 L) and water (168 L) were added to an acetonitrile solution of RS-ZMAA [10].
  • a 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (188 L, 752 mol) was added dropwise at 0 ° C. to 30 ° C.
  • acetonitrile (336 L) was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • the obtained wet solid was dried under reduced pressure to obtain RS-ZMAA-DN ⁇ 2H 2 O [9] (88.2 kg, 251 mol) from S-MABB-HC [6] in a yield of 66.8%. Obtained.
  • the organic layer was passed through a filter lined with magnesium sulfate (25 kg), and the filter was washed with ethyl acetate (207 kg). After adding this washing solution to the filtrate, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The operation of adding tetrahydrofuran (920 L) to the concentrated residue and concentrating under reduced pressure was repeated twice. Tetrahydrofuran (230 L) was added to the concentrated residue to obtain a tetrahydrofuran solution of RS-ZMAA [10]. The resulting tetrahydrofuran solution of RS-ZMAA [10] was used in the next step with a yield of 100%.
  • the obtained organic layer was washed successively with a solution of 10% saline (248 kg) and acetic acid (32.1 kg) twice and once with 10% saline (149 kg). Under reduced pressure, the solvent of the organic layer was distilled off until the residue was about half, and then acetic anhydride (18.2 kg) was added at room temperature and stirred for about 2 hours. An aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (48.5 kg) and water (1150 kg) was added dropwise to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred and the aqueous layer was separated.
  • the obtained aqueous layer was washed with toluene (230 L), and then toluene (920 L) and sodium bicarbonate (82.3 kg) were sequentially added and stirred at room temperature.
  • the organic layer was separated, and the obtained organic layer was washed with 10% brine (149 kg).
  • the obtained organic layer was passed through a filter packed with magnesium sulfate (35 kg), and then the filter was washed with toluene (230 L). After adding the washing solution to the filtrate, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • Toluene (460 L) was added to the obtained concentrated residue to obtain a toluene solution of SR-ZMDB [13].
  • a toluene solution of SR-ZMDB [13] was used in the next step with a yield of 100%.
  • Example 26 Production of SR-MDOZ-OX (Compound [15]) Under a nitrogen atmosphere, oxalic acid (19.7 kg) was dissolved in tetrahydrofuran (1038 L), and a solution of SR-MDOZ [14] in tetrahydrofuran (99.5 mol) was added dropwise at room temperature. To this solution, SR-MDOZ-OX crystals (26 g) obtained by the same method as this method were added at room temperature, followed by stirring at room temperature for about 2.5 hours to precipitate crystals. SR-MDOZ in tetrahydrofuran (99.5 mol) was added dropwise to the resulting slurry.
  • the container containing the SR-MDOZ tetrahydrofuran solution was washed with tetrahydrofuran (52 L), and then the washing solution was added to the slurry and stirred at room temperature for about 1 hour.
  • the slurry was heated and stirred at 50 ° C. to 60 ° C. for about 2 hours and then at room temperature overnight.
  • the slurry was filtered, the wet crystals were washed with tetrahydrofuran (350 L), and dried under reduced pressure to obtain SR-MDOZ-OX [15] crystals (61.8 kg, 176 mol) in a yield of 88. Obtained at 4%.
  • the obtained organic layer was washed with a 20% aqueous potassium carbonate solution (126 kg), and further washed twice with water (130 L). Subsequently, the solvent was distilled off from the obtained organic layer under reduced pressure.
  • the operation of adding tert-butanol (120 kg) to the concentrated residue and concentrating was repeated three times.
  • Tert-butanol (67 kg) and water (16 L) were added to the concentrated residue to obtain a hydrous tert-butanol solution (210 kg, equivalent to 91.3 mol) of SR-MDPZ [16].
  • the obtained hydrated tert-butanol solution of SR-MDPZ was used in the next step with a yield of 100%.
  • Example 28 Production of SR-MDOP (Compound [17]) Under a nitrogen atmosphere, SR-MDPZ [16] in a water-containing tert-butanol solution (equivalent to 91.3 mol), ammonium formate (28.9 kg, 458 mol), water (147 L) and 10% palladium carbon (M type manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) , 52.6% water content, 3.20 kg).
  • the reaction mixture was stirred at 35 ° C. to 45 ° C. for 12 hours, then cooled to 15 ° C. to 30 ° C., and insoluble matters were removed by filtration.
  • reaction vessel and insoluble materials were washed with tert-butanol (48 kg), and 8M aqueous sodium hydroxide solution (88.0 kg, 547 mol) and sodium chloride (35.0 kg) were added to the washing solution and the filtrate.
  • the reaction mixture was stirred at 40 ° C. to 50 ° C. for 2 hours, and then toluene (190 kg) was added at room temperature to separate the organic layer.
  • the obtained organic layer was washed with 20% brine (162 kg), then anhydrous sodium sulfate (48.0 kg) was added and stirred, and then sodium sulfate was filtered.
  • Toluene (140 kg) was added to the concentrated residue and stirred at 40 ° C. to 50 ° C. for 1 hour, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Toluene (140 kg) was again added to the concentrated residue and concentrated.
  • Toluene (133 kg) was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at 15 to 30 ° C. for 1 hour and then at 0 to 10 ° C. for 1 hour.
  • Example 29 Production of 1-ethanol solvate of Compound A (Compound [18]) After adding acetonitrile (170 kg) and triethylamine (1.55 kg, 15.3 mol) to SR-MDOP [17] (18.6 kg, 76.4 mol) under a nitrogen atmosphere, DPCN [21] (13.7 kg, 83) is added. .9 mol) in acetonitrile (100 kg) was added dropwise at 40 to 50 ° C. The used dropping funnel was washed with acetonitrile (15 kg), and the washing solution was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 40 ° C. to 50 ° C. for 20 hours and then cooled from 15 ° C. to 30 ° C.
  • Example 30 Purification of Compound A (Compound [19]) Under a nitrogen atmosphere, 1-ethanol solvate of Compound A [18] (24.0 kg, 67.3 mol) and n-butanol (146 kg) were mixed and dissolved at 100 to 110 ° C. This solution was filtered at 95 ° C. to 110 ° C., the dissolution vessel and the filtration residue were washed with n-butanol (9.8 kg), and the washing solution was added to the filtrate. The filtrate was cooled from 80 ° C. to 85 ° C., and then crystals of Compound A (24 g) prepared in advance by the same method as this method were added. The mixture was stirred at 80 to 85 ° C.
  • N-Butanol (900 mL) was added to the concentrated residue and concentrated again. N-Butanol was added to the concentrated residue to a total volume of 2.1 L, and dissolved at 90 ° C. to 100 ° C. After cooling this solution from 60 ° C. to 70 ° C., crystals of Compound A (90 mg) prepared in advance by the same method as this method were added. The mixture was stirred at 60 to 70 ° C. for 2 hours and then cooled to 30 ° C. over 4 hours. After stirring at 20 to 30 ° C. for 1 hour, the mixture was stirred at 0 to 5 ° C. for 4 hours.
  • Example 32 Purification of Compound A (Compound [19])
  • Compound A [19] 100 g, 322 mmol
  • n-butanol (1.8 L) were mixed, and 90 It was made to melt
  • This solution was filtered at 85 ° C. to 100 ° C., the dissolution vessel and the filtration residue were washed with n-butanol (200 mL), and the washing solution was added to the filtrate. After cooling the filtrate from 60 ° C. to 70 ° C., crystals of compound A (100 mg) prepared in advance by the same method as this method were added. The mixture was stirred at 60 to 70 ° C.
  • the compound according to the present invention is useful as a synthetic intermediate for producing compound A. Further, the production method according to the present invention provides a method for stably producing Compound A with good chemical and optical purity. Furthermore, the production method according to the present invention is useful as an industrial mass synthesis method because compound A can be produced stably in good yield.
  • the production method of the production intermediate of compound A according to the present invention is a method for stably producing RS-ZMAA-DN and SR-MDOZ-OX, which are production intermediates of compound A, with good chemical purity and optical purity. provide.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)

Abstract

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その中間体及びその中間体の製造方法を提供する。本発明は、（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジルの有機酸との塩を用いた３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルの製造方法を提供する。

Description

７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体
　本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その中間体及びその中間体の製造方法に関する。
　ＪＡＫは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼ族に属し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２などが含まれる。
　特許文献１には、ＪＡＫ阻害剤として有用な化合物Ａ（化合物［１９］：３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル）が開示されている。
国際公開公報第ＷＯ２０１１／０１３７８５号
　本発明は、ＪＡＫ阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その中間体及びその中間体の製造方法を提供する。
　本発明は、以下の態様を含む：
　式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 の化合物又はその有機酸との塩を用いて、
　式［１９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程を含む製法：
（１）式［１４］の化合物又はその有機酸との塩を式［２０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 の化合物又はその塩と反応させることにより式［１６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 の化合物又はその塩を得る工程、
（２）式［１６］の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［１７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 の化合物又はその塩を得る工程、及び
（３）式［１７］の化合物又はその塩を式［２１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 の化合物と反応させることにより式［１９］の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を得る工程。
図１は、ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏの粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図２は、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸの粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図３は、実施例１０におけるＳＲ－ＭＤＯＺのＨＰＬＣによる分析の結果を示す。縦軸に吸光度（ＡＵ）、横軸に保持時間（分）を示す。 図４は、実施例１１の結晶化工程を経たＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸのＨＰＬＣによる分析の結果を示す。縦軸に吸光度（ＡＵ）、横軸に保持時間（分）を示す。 図５は、化合物Ａの１－エタノール和物の粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図６は、化合物Ａの１－エタノール和物の粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。
　本明細書における用語の定義は以下の通りである。
　本明細書中において、例えば式［１４］の化合物を化合物［１４］と記載することもある。
　ハロゲンには、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素等が含まれる。好ましいハロゲンは、臭素である。
　化合物の塩は、本発明に係る化合物と形成する塩であればいかなる塩でもよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が含まれる。
　無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。好ましい無機酸は硫酸又は塩酸である。
　有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましい有機酸は、シュウ酸、フマル酸、テレフタル酸、Ｌ－酒石酸又はＤ－酒石酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ－酒石酸又はＤ－酒石酸である。
　無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。好ましい無機塩基はナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩である。
　有機塩基としては、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等が挙げられる。好ましい有機塩基は、ジシクロヘキシルアミンである。
　アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
　公知の方法に従って、本発明に係る化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、本発明の化合物の塩を得ることができる。
　クロロ化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、塩化チオニル等が挙げられる。好ましいクロロ化剤はメタンスルホニルクロリドである。
　メシル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物等が挙げられる。好ましいメシル化剤はメタンスルホニルクロリドである。
　本発明に係る化合物又はその塩は、その溶媒和物として存在する場合がある。
　溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物、プロパノール和物、イソプロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。
　公知の方法に従って、本発明に係る化合物又はその塩の溶媒和物を得ることができる。
　本発明に係る化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々の互変異性体又は異なる互変異性体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、炭素－炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体のすべてを含み得る。
　波線で記載された化学結合は、当該化合物が立体異性体の混合物又はいずれか一方の異性体であることを示す。例えば式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 の化合物は、式［４－１］と式［４－２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 の混合物又はいずれか一方の異性体であることを意味する。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを得ることもできる。
　エナンチオマー混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
　例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
　また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
　あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（すなわち、不斉誘導）を行うことによっても得ることができる。
　絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いて絶対立体配置を決定してもよい。本明細書における立体配置は、化合物［１９］のクロロホルム和物の結晶のＸ線結晶構造解析に基づいて特定した。
　本発明に係る化合物は、結晶又は非晶質（アモルファス）であってもよい。
　本発明に係る化合物は、同位体元素（３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
　本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下に例示する。
　各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
　本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として１℃から４０℃を意味する。反応温度は、記載された温度±５℃、好ましくは±２℃を含むことができる。
［製造方法１］式［４］の化合物又はその塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、Ｘはハロゲンである。］
　式［２］の化合物は、式［１］の化合物とハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。ここで式［１］の化合物中のベンジル基に換えて、4-クロロベンジル基、3-クロロベンジル基、4-メトキシベンジル基、3-メトキシベンジル基、4-メチルベンジル基、3-メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアミン保護基を用いることができる。
　ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルとしては、例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ＴＢＢＡ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルが例示される。ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに換えて、ハロゲン化酢酸メチルエステル、ハロゲン化酢酸エチルエステル等を用いることができる。好ましいハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルはＴＢＢＡである。
　溶媒としては、例えばトルエン-水混合溶媒、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はトルエン-水混合溶媒である。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は炭酸カリウムである。塩基は、例えば式［１］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．１当量である。
　反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは６５℃±５℃である。
　反応時間は、例えば５時間から４８時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。
工程２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　式［３］の化合物は、ＳＹＮＬＥＴＴ２００６，　Ｎｏ．５，　ｐｐ０７８１－０７８５に準じて、式［２］の化合物とクロロ化剤を、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。
　クロロ化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、塩化チオニルが例示される。好ましいクロロ化剤はメタンスルホニルクロリドである。
　溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエン-テトラヒドロフラン混合溶媒である。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基は、例えば式［２］の化合物に対して１．０当量から１．５当量の量にて用いることができ、好ましくは１．２当量である。
　反応温度は、例えば０℃から８０℃であり、好ましくは６５℃±５℃である。
　反応時間は、例えば５時間から３０時間であり、好ましくは８時間から２４時間である。
工程３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　式［４］の化合物は、式［３］の化合物を塩基存在下、環化させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
　塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドが例示される。好ましい塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。塩基は、例えば式［３］の化合物に対して０．９５当量から１．３当量の量にて用いることができ、好ましくは１．１当量である。
　反応温度は、例えば－１０℃から１０℃であり、好ましくは０℃から５℃である。
　反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは１時間から２時間である。
　式［４］の化合物は酸と塩を形成させることにより結晶として得ることができる。
　酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい酸は塩酸である。例えば、塩酸を式［４］の化合物に添加することにより、式［４］の化合物の一塩酸塩を得ることができる。
［製造方法２］式［６］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　式［６］の化合物は、式［４］の塩酸塩である式［５］の化合物の保護基を除去することにより製造することができる。脱保護の方法は公知の方法を用いればよく、例えば、触媒として５％パラジウム炭素（５０％含水品）存在下、式［５］の化合物に水素を添加することにより、式［６］の化合物を製造することができる。
　同様にして、式［４］の化合物から式［６］の化合物のフリー体を製造することもできる。フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノールが例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
　触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒としては５％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［５］の化合物の重量に対して０．１倍量から０．３倍量用いることができ、好ましくは０．２倍量±０．０５倍量である。
　水素ガス圧は、例えば０．１ＭＰａから０．５ＭＰａであり、好ましくは０．４ＭＰａ±０．１ＭＰａである。
　反応温度は、室温である。
　反応時間は、例えば５時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。
［製造方法３］式［７］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　式［７］の化合物は、式［６］の化合物又はそのフリー体に、塩基存在下、ハロゲン化ギ酸ベンジルを反応させることにより製造することができる。ここで、式［７］のベンジルオキシカルボニル基に換えて、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のアミン保護基を用いることができる。
　溶媒としては、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はメタノール-テトラヒドロフラン混合溶媒である。
　塩基としては、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが例示される。好ましい塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
　ハロゲン化ギ酸ベンジルとしては、クロロギ酸ベンジルエステルが例示される。好ましいハロゲン化ギ酸ベンジルはクロロギ酸ベンジルエステルである。ハロゲン化ギ酸ベンジルの量は、式［６］の化合物に対して０．９５当量から１．１０当量であり、好ましくは１．０５±０．０５当量である。
　反応温度は、例えば－５℃から１０℃であり、好ましくは０℃±５℃である。
　反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは１時間から２時間である。
［製造方法４］式［８］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、Ｘはハロゲンである。］
　式［８］の化合物は、式［７］の化合物を、塩基存在下、低温下で、ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させることにより製造することができる。
　ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルとしては、例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ＴＢＢＡ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルが例示される。ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに換えて、ハロゲン化酢酸メチルエステル、ハロゲン化酢酸エチルエステル等を用いることができる。好ましいハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルはＴＢＢＡである。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
　塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドが例示される。好ましい塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。塩基は、例えば式［７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．０５当量である。
　反応温度は、例えば－７０℃から－４０℃であり、好ましくは－７０℃から－６０℃である。
　反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは１時間から３時間である。
［製造方法５］式［９］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　式［９］の化合物は、式［８］の化合物のｔｅｒｔ-ブチルエステルを酸存在下で開裂させた後に、水酸化ナトリウムと塩を形成させることにより製造することができる。式［８］の化合物からナトリウム塩以外の塩を形成させてもよい。
　結晶化によりＲＳ－ＺＭＡＡのジアステレオマー体であるＳＳ－ＺＭＡＡを選択的に除去することができることから、式［９］の化合物は二ナトリウム塩・二水和物であることが好ましい。
　溶媒としては、例えばアセトニトニル、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はアセトニトリル-水混合溶媒である。
　酸としては、例えばｐ－トルエンスルホン酸、リン酸が例示される。好ましい酸はｐ－トルエンスルホン酸である。酸は、例えば式［８］の化合物に対して１．０当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．０当量±０．５当量である。
　反応温度は、例えば４０℃から６０℃であり、好ましくは４０℃から５５℃である。
　反応時間は、例えば５時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。
　式［９］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．２°、１２．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１９．２°±０．２°又は２２．７°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．１°、１２．３°±０．１°、１５．０°±０．１°、１９．２°±０．１°又は２２．７°±０．１°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　より好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．０６°、１２．３°±０．０６°、１５．０°±０．０６°、１９．２°±０．０６°又は２２．７°±０．０６°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
［製造方法６］式［１０］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　式［１０］の化合物は、式［９］の化合物を酸で中和することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル－アセトニトリル混合溶媒、及びシクロペンチルメチルエーテル－アセトニトリル混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は酢酸エチル-アセトニトリル混合溶媒である。
　酸としては、例えば塩酸、硫酸が例示される。好ましい酸は塩酸である。
　式［１０］の化合物はまた、式［８］の化合物から式［９］を単離せず、直接製造することもできる。
［製造方法７］式［１１］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　式［１１］の化合物は、式［１０］の化合物を還元することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンが例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
　還元剤としては、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体、ナトリウムボロヒドリドが例示される。好ましい還元剤はボラン-テトラヒドロフラン錯体である。還元剤は、例えば式［１０］の化合物に対して１．９当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．２５当量±０．２５当量である反応に添加する酸としては、例えばボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体、メタンスルホン酸が例示される。好ましい酸はボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体である。ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体存在下、還元剤としてボラン-テトラヒドロフラン錯体を用いた場合、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体存在下、還元剤としてナトリウムボロヒドリドを用いた場合に比較して、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸの収率が向上しうる。
　反応温度は、例えば－５℃から３０℃であり、好ましくは２０℃から２５℃である。
　反応時間は、例えば５時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１５時間である。
［製造方法８］式［１２］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　式［１２］の化合物は、式［１１］の化合物を、塩基存在下、スルホニル化することにより製造することができる。メシル基有するスルホニル化剤に換えて、トシル基、ベンゼンスルホニル基、３－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の脱離基を有するスルホニル化剤を用いることもできる。
　溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
　スルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルブロミド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドが例示される。好ましくはメタンスルホニルクロリドである。スルホニル化剤は、例えば式［１１］の化合物に対して１．９当量から２．２当量の量にて用いることができ、好ましくは２．１当量±０．０５当量である。
　反応温度は、例えば－１０℃から１５℃であり、好ましくは０℃から１０℃である。
　反応時間は、例えば０．５時間から５時間であり、好ましくは１時間から２時間である。
　スルホニル化に換えて、式［１１］の化合物をハロゲン化してもよい。ハロゲン化は公知の方法に従って行えばよい。
　ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせが例示される。
［製造方法９］式［１３］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　式［１３］の化合物は、式［１２］の化合物をアミン化合物と環化することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
　アミン化合物としては、例えばベンジルアミンが例示される。ベンジルアミンに換えて３－メトキシベンジルアミン、４－メトキシベンジルアミン、３－メチルベンジルアミン、４－メチルベンジルアミン、３－クロロベンジルアミン、４－クロロベンジルアミン、ベンズヒドリルアミン、トリフェニルメチルアミン等を用いてもよい。アミン化合物は、例えば式［１２］の化合物に対して６．０当量から８．０当量の量にて用いることができ、好ましくは７．０当量±０．５当量である。
　式［１３］の化合物におけるベンジルオキシカルボニル基をｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基に換えた化合物もまた、本方法と同様に製造することができる。
　反応温度は、例えば室温から１１０℃であり、好ましくは５５℃から８０℃である。
　反応時間は、例えば１時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１６時間である。
［製造方法１０］式［１４］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　式［１４］の化合物は、式［１３］の化合物から、クロロギ酸１－クロロエチル、塩基、及びアルコールの存在下、保護基を除去することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
　アルコールとしてはメチルアルコール、エチルアルコールが例示される。好ましくはメチルアルコールである。
　クロロギ酸１－クロロエチルの量は、式［１３］の化合物に対して１．０当量から２．０当量であり、好ましくは１．１当量である。
　反応温度は、例えば０℃から８０℃であり、好ましくは室温から６０℃である。
　反応時間は、例えば４時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。
［製造方法１１］式［１４］の化合物の塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ［式中、Ｙは酸であり、ｎは０．５～２の任意の数字であって、例えば０．５、１、２である］
　式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物を酸を用いて塩を形成させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
　酸としては、例えば有機酸又は無機酸が含まれる。
　有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が含まれる。好ましい有機酸は、シュウ酸、フマル酸、テレフタル酸、Ｌ－酒石酸又はＤ－酒石酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ－酒石酸又はＤ－酒石酸である。
　無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい無機酸は、硫酸又は塩酸である。
　反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは１５℃から６０℃である。
　反応時間は、例えば４時間から２４時間であり、好ましくは６時間から１５時間である。
　式［１５］の化合物としては、例えば式［１４］の化合物の一シュウ酸塩、式［１４］の化合物の一Ｌ－酒石酸塩、式［１４］の化合物の一Ｄ－酒石酸塩、式［１４］の化合物の０．５テレフタル酸塩・０．５エタノール和物、式［１４］の化合物の０．５テレフタル酸塩（無水物結晶）、式［１４］の化合物の０．５硫酸塩、式［１４］の化合物の０．５シュウ酸塩、式［１４］の化合物の一フマル酸塩が例示される。好ましくは、式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物の一シュウ酸塩、式［１４］の化合物の一Ｌ－酒石酸塩、式［１４］の化合物の一Ｄ－酒石酸塩である。
　式［１５］の化合物は、例えば式［１４］の化合物の一シュウ酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．２°、９．０°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．１°±０．２°又は２１．２°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　好ましくは、式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物の一シュウ酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．１°、９．０°±０．１°、１８．１°±０．１°、２０．１°±０．１°又は２１．２°±０．１°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　より好ましくは、式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物の一シュウ酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．０６°、９．０°±０．０６°、１８．１°±０．０６°、２０．１°±０．０６°又は２１．２°±０．０６°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
［製造方法１２］式［１６］の化合物の製造
の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　式［１６］の化合物は、式［１５］の化合物と４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＰＰＹ）［２０］を、塩基存在下、縮合させることにより製造することができる。式［１５］の化合物に換えて、式［１４］の化合物を用いることもできる。
　溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、エタノールと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はエタノール、エタノールと水との混合溶媒である。
　塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基はリン酸カリウムである。より好ましくは、リン酸三カリウムである。
　ＣＰＰＹは、例えば式［１５］の化合物に対して０．９５当量から１．１０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０２当量±０．０２当量である。
　反応温度は、例えば室温から８５℃であり、好ましくは８０℃±５℃である。
　反応時間は、例えば３時間から１５時間であり、好ましくは４時間から８時間である。
［製造方法１３］式［１７］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　式［１７］の化合物は、式［１６］の化合物から保護基を除去することにより製造することができる。脱保護は公知の方法を用いればよく、例えば、触媒として１０％パラジウム炭素（５０％含水品）存在下、式［１６］の化合物にギ酸アンモニウムを添加することにより、式［１７］の化合物を製造することができる。式［１６］の化合物及び式［１７］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
　溶媒としては、例えばｔｅｒｔ-ブタノール、水、エタノール、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はｔｅｒｔ-ブタノール-水混合溶媒である。
　触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒としては５％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［１５］の化合物の重量に対して０．０５倍量から０．５倍量用いることができ、好ましくは０．１倍量±０．０５倍量である。
　ギ酸アンモニウムは、例えば式［１５］の化合物に対して２．０当量から１０当量の量にて用いることができ、好ましくは５．０当量±１．０当量である。
　反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。
　反応時間は、例えば２時間から２４時間であり、好ましくは５時間から１５時間である。
［製造方法１４］式［１９］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　式［１９］の化合物は、式［１７］の化合物と１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［２１］を、塩基存在下、縮合させることにより製造することができる。式［１７］の化合物及び式［１９］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
　溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
　ＤＰＣＮは、例えば式［１７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．１当量±０．０５当量である。
　反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。
　反応時間は、例えば２時間から１２時間であり、好ましくは３時間から６時間である。
　本反応においては、式［１９］の化合物はまた、塩基を使用しなくとも、式［１７］の化合物と１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［２１］を縮合させることにより製造することができる。式［１７］の化合物及び式［１９］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
　溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
　ＤＰＣＮは、例えば式［１７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．０５当量である。
　反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは７０℃から８０℃である。
　反応時間は、例えば０．５時間から１２時間であり、好ましくは０．５時間から６時間である。
［製造方法１５］式［１８］の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　式［１８］の化合物は、式［１９］の化合物を溶媒を用いて結晶化することにより製造することができる。式［１８］の化合物におけるエタノールに換えて、プロパノール、イソプロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、水を用いることもできる。
　溶媒としては、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、水が例示される。好ましい溶媒はエタノールである。
　本工程は、化合物［１９］の製造に必ずしも必要ではないが、化合物［１９］の純度を向上させるために、実施してもよい。
　式［１８］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．０°±０．２°、２０．０°±０．２°又は２４．１°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　好ましくは、式［１８］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．１°、１２．７°±０．１°、１３．０°±０．１°、２０．０°±０．１°又は２４．１°±０．１°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　より好ましくは、式［１８］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．０６°、１２．７°±０．０６°、１３．０°±０．０６°、２０．０°±０．０６°又は２４．１°±０．０６°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
［製造方法１６］式［１９］の化合物の精製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　式［１９］の化合物は、式［１８］の化合物を再結晶化させることにより精製することができる。
　溶媒としては、例えばｎ－ブタノール、ｎ－プロパノールが例示される。好ましい溶媒はｎ－ブタノールである。溶媒は、例えば式［１８］の化合物の重量に対して８．０倍量から２０倍量用いることができ、好ましくは８．５倍量±０．５倍量である。
　結晶溶解温度は、例えば１００℃から１１７℃であり、好ましくは１１０℃±５℃である。
　再結晶化時間は、例えば１５時間から４８時間であり、好ましくは１８時間から２４時間である。
　式［１９］の化合物は、式［１９］の化合物を再結晶化させることによっても精製することができる。
　溶媒としては、例えばｎ－ブタノール、ｎ－プロパノールが例示される。好ましい溶媒はｎ－ブタノールである。溶媒は、例えば式［１９］の化合物の重量に対して１８倍量から２２倍量用いることができ、好ましくは２０倍量±０．５倍量である。
　結晶溶解温度は、例えば８５℃から１００℃であり、好ましくは９０℃から１００℃である。
　再結晶化時間は、例えば１０時間から４８時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。
　本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法は、特許文献１の製造例６に比較して、以下の利点を有していてもよい。
（１）大量合成には適さないオゾン酸化反応及びＬＡＨ還元反応を回避したＳ－ＺＭＡＢ［７］からＳＲ－ＭＤＯＺ［１４］を経由した合成ルートであること。
（２）ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ［９］を利用した単離工程を経由することにより、光学純度の高い化合物Ａの製造が可能であること。
（３）ＳＲ－ＭＤＯＺ［１４］の塩を利用した単離工程を経由することにより、純度の高い化合物Ａの製造が可能であること。
　本発明の具体的態様は、以下の態様を含む：
項１：式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 の化合物又はその有機酸との塩を用いて、
　式［１９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程を含む製法：
（１）式［１４］の化合物又はその有機酸との塩を式［２０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 の化合物又はその塩と反応させることにより式［１６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 の化合物又はその塩を得る工程、
（２）式［１６］の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［１７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 の化合物又はその塩を得る工程、及び
（３）式［１７］の化合物又はその塩を式［２１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 の化合物と反応させることにより式［１９］の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を得る工程。

項２：式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項１に記載の方法。

項３：式［１３’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ［式中、Ｒ１はベンジル、３－メトキシベンジル、４－メトキシベンジル、３－メチルベンジル、４－メチルベンジル、３－クロロベンジル、４－クロロベンジル、ベンズヒドリル又はトリチルである］
の化合物からＲ１基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項１又は２のいずれかに記載の方法。

項４：式［１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項１又は２のいずれかに記載の方法。

項５：式［１２’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 ［式中、Ｒ２はメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、３－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、クロロ又はブロモである］
の化合物をＲ１－ＮＨ２と反応させることにより式［１３’］の化合物を得る工程をさらに含む、項３に記載の方法。

項６：式［１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］の化合物を得る工程をさらに含む、項４に記載の方法。

項７：式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 の化合物とスルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させることにより式［１２’］の化合物を得る工程をさらに含む、項５に記載の方法。

項８：式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、項６に記載の方法。

項９：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、項７又は８のいずれかに記載の方法。

項１０：還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、項９に記載の方法。

項１１：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、項９又は１０のいずれかに記載の方法。

項１２：式［８’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してメチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルである］
の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項１１に記載の方法。

項１３：式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項１１に記載の方法。

項１４：式［７’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ［式中、Ｒ４は前記定義のとおりである］
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル（ここに、アルキルはメチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルである）と反応させることにより式［８’］の化合物を得る工程をさらに含む、項１２に記載の方法。

項１５：式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、項１３に記載の方法。

項１６：式［６’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 ［式中、Ｒ４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７’］の化合物を得る工程をさらに含む、項１４に記載の方法。

項１７：式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項１５に記載の方法。

項１８：式［４’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ［式中、ＰＮはベンジル、４－クロロベンジル、３－クロロベンジル、４－メトキシベンジル、３－メトキシベンジル、４－メチルベンジル、３－メチルベンジル、ベンズヒドリル又はトリチルであり、Ｒ４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩からＰＮ基を除去することにより式［６’］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項１６に記載の方法。

項１９：式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項１７に記載の方法。
項２０：式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 の化合物又はその有機酸との塩。

項２１：式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 の化合物と一シュウ酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．２°、９．０°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．１°±０．２°又は２１．２°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。

項２２：有機酸との塩が一シュウ酸塩である項２０に記載の塩。

項２３：有機酸との塩が一フマル酸塩である項２０に記載の塩。

項２４：有機酸との塩が一Ｌ－酒石酸塩である項２０に記載の塩。

項２５：有機酸との塩が一Ｄ－酒石酸塩である項２０に記載の塩。
項２６：式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程を含む製法。

項２７：式［１３’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ［式中、Ｒ１は前記定義のとおりである］
の化合物からＲ１基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項２６に記載の方法。

項２８：式［１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項２６に記載の方法。

項２９：式［１２’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ［式中、Ｒ２は前記定義のとおりである］
の化合物をＲ１－ＮＨ２と反応させることにより式［１３’］の化合物を得る工程をさらに含む、項２７に記載の方法。

項３０：式［１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］の化合物を得る工程をさらに含む、項２８に記載の方法。

項３１：式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 の化合物とスルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させることにより式［１２’］の化合物を得る工程をさらに含む、項２９に記載の方法。

項３２：式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、項３０に記載の方法。

項３３：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、項３１又は３２のいずれかに記載の方法。

項３４：還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、項３３に記載の方法。

項３５：式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、項３３又は３４のいずれかに記載の方法。

項３６：式［８’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ［式中、Ｒ３及びＲ４は前記定義のとおりである］
の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項３５に記載の方法。

項３７：式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項３５に記載の方法。

項３８：式［７’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 ［式中、Ｒ４は前記定義のとおりである］
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル（ここに、アルキルはメチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルである）と反応させることにより式［８’］の化合物を得る工程をさらに含む、項３６に記載の方法。

項３９：式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、項３７に記載の方法。

項４０：式［６’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ［式中、Ｒ４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７’］の化合物を得る工程をさらに含む、項３８に記載の方法。

項４１：式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項３９に記載の方法。

項４２：式［４’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 ［式中、Ｒ４及びＰＮは前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩からＰＮ基を除去することにより式［６’］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４０に記載の方法。

項４３：式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４１に記載の方法。
項４４：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 の化合物の二ナトリウム塩・二水和物。

項４５：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 の化合物の二ナトリウム塩・二水和物の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．２°、１２．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１９．２°±０．２°又は２２．７°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。
項４６：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を製造する方法であって、
　式［８’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 ［式中、Ｒ３及びＲ４は前記定義のとおりである］
の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程を含む製法。

項４７：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を製造する方法であって、
　式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程を含む製法。

項４８：式［７’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 ［式中、Ｒ４は前記定義のとおりである］
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル（ここに、アルキルはメチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルである）と反応させることにより式［８’］の化合物を得る工程をさらに含む、項４６に記載の方法。

項４９：式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、項４７に記載の方法。

項５０：式［６’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 ［式中、Ｒ４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７’］の化合物を得る工程をさらに含む、項４８に記載の方法。

項５１：式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項４９に記載の方法。

項５２：式［４’］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 ［式中、Ｒ４及びＰＮは前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩からＰＮ基を除去することにより式［６’］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５０に記載の方法。

項５３：式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５１に記載の方法。
項５４：式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 の化合物を、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で、還元することにより
　式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 の化合物を製造する方法。
項５５：項１から１９のいずれか１項に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物。
項５６：項２６から４３のいずれか１項に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物。
項５７：項４６から５３のいずれか１項に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 の化合物の二ナトリウム塩・二水和物。
項５８：項５４に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 の化合物。
　本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
　化合物［５］の製造（実施例１工程４、実施例１６工程４）、化合物［１５］の製造（実施例１１、実施例２６）、化合物［１８］の製造（実施例１４）、化合物Ａ（化合物［１９］）の製造（実施例３１）及び化合物Ａ（化合物［１９］）の精製（実施例１５、実施例３０、実施例３２）の結晶化過程において、結晶化促進のために、それぞれの種晶を用いた。これらの化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。
　ここで、本明細書で用いられる略号の意味を以下に示す。
Ｓ－ＢＡＰＯ：（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール
Ｓ－ＢＢＭＯ：（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｒ－ＢＣＡＢ：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－クロロプロピル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＺＭＡＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＢＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＡＡ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸
ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
ＲＳ－ＺＭＯＯ：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＲＳ－ＺＭＳＳ：（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＺＭＤＢ：（３Ｓ，４Ｒ）－６－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＭＤＯＺ：（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ：（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
ＳＲ－ＭＤＰＺ：ベンジル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボキシラート
ＳＲ－ＭＤＯＰ：４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］－オクタン－６－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
化合物Ａ：３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル
ＣＰＰＹ：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＤＰＣＮ：１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
ＴＢＢＡ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　本実施例で用いた測定装置及び測定条件を以下に示す。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ－ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示す。なお、特に記述のない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ装置で測定した。
　実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（quartet）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
　試料溶液３回の測定値の平均値を試料中のイオン含量とした。
測定機器：イオンクロマトグラフＬＣ－２０システム（島津製作所社）
測定条件：電気伝導度検出器　ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＣＤＤ－１０Ａ　ＶＰ
　　　　　陰イオン分析用カラム　ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＳＨＩＭ－ＰＡＣ　ＩＣ－Ａ３
　　　　　陽イオン分析用カラム　ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＳＨＩＭ－ＰＡＣ　ＩＣ－Ｃ１
　試料中の水分含量は、カール・フィッシャー法で測定した。
測定機器：電量滴定式水分測定装置ＣＡ－０６型（三菱化学株式会社）
測定条件：サンプル量：約２０ｍｇ
　　試薬：陽極液　アクアミクロンＡＸ（エーピーアイコーポレーション）
　　　　　陰極液　アクアミクロンＣＸＵ（エーピーアイコーポレーション）
　粉末Ｘ線回折法により、試料のX線回折パターンを測定した。
測定機器：Ｘ’Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ（スペクトリス社）
測定条件：対陰極　　　　　　　　　　　　：銅
　　　　　Ｘ線管球の管電流と管電圧　　　：４５ｋＶ、４０ｍＡ
　　　　　試料の回転速度　　　　　　　　：毎回１秒
　　　　　入射側のソーラースリット　　　：０．０２ｒａｄ
　　　　　入射側の縦発散スリット　　　　：１５ｍｍ
　　　　　入射側の発散スリット　　　　　：自動、照射幅１５ｍｍ
　　　　　入射側の散乱スリット　　　　　：１°
　　　　　受光側のフィルタ　　　　　　　：ニッケルフィルタ
　　　　　受光側のソーラースリット　　　：０．０２ｒａｄ
　　　　　受光側の発散スリット　　　　　：自動、照射幅１５ｍｍ
　　　　　検出器　　　　　　　　　　　　：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
　　　　　検出器のモード　　　　　　　　：スキャニング
　　　　　検出器の有効幅　　　　　　　　：２．１２２°
　　　　　走査軸　　　　　　　　　　　　：ゴニオ
　　　　　走査モード　　　　　　　　　　：連続
　　　　　走査範囲　　　　　　　　　　　：３～６０°
　　　　　単位ステップあたりの時間　　　：１０秒
　元素分析により、試料中の炭素、水素及び窒素の重量％を求めた。
［実施例１］Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ（化合物［５］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
工程１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　窒素雰囲気下、水（１７５ｍＬ）にＳ－ＢＡＰＯ［１］（３５．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁液にトルエン（５３ｍＬ）および炭酸カリウム（３２．２ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この溶液にＴＢＢＡ（４３４．４ｇ，２２３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１７ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を６５℃にて２１時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液にトルエン（１０５ｍＬ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１７５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｓ－ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＢＢＭＯのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＢＢＭＯ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+
工程２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　窒素雰囲気下、Ｓ－ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にトルエン（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５．７ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を室温にて順次添加した。この混合液にメタンスルホニルクロリド（２６．７ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温にて２時間撹拌し、更に６５℃にて２２時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に重曹水（１０５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１０５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加え濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｒ－ＢＣＡＢ［３］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲ－ＢＣＡＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲ－ＢＣＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+
工程３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　窒素雰囲気下、Ｒ－ＢＣＡＢ［３］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８８．０ｍＬ）および１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（４２．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１９５ｍＬ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、室温まで加温した。反応混合液に水（１７５ｍＬ）及びトルエン（１７５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣に酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返し、Ｓ－ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＭＡＢＢの酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+
工程４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル（１７５ｍＬ）及び活性炭（３．５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、濾過残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。この溶液に本法と同じ方法で予め調整したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣの結晶（１７．５ｍｇ）を０℃にて添加した後、０℃にて４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５３．０ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃にて１７時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［５］（４８．３ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を収率７６．４％で得た。
　同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣのＮＭＲ、ＭＳ及びＣｌ含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Ｃｌ含量（イオンクロマトグラフィー）：１１．９％（理論値：１１．９％）
［実施例２］Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ（化合物［６］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［５］（５．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製ＰＨタイプ，５４．１％含水，１．０ｇ）を室温で添加した。反応容器を水素で置換し、水素ガス圧０．４ＭＰａで室温にて１２時間撹拌した後、反応容器を窒素で置換し、５％パラジウム炭素を濾過で除去した。反応容器と５％パラジウム炭素をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加し、Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［６］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣのメタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)
［実施例３］Ｓ－ＺＭＡＢ（化合物［７］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［６］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液にクロロギ酸ベンジルエステル（３．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にトルエン（２５．０ｍＬ）及びクエン酸水（２５．０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を重曹水（２５．０ｍＬ）及び水（２５．０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１５．０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮終了後、Ｓ－ＺＭＡＢ［７］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＺＭＡＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＺＭＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+
［実施例４］ＲＳ－ＺＭＢＢ（化合物［８］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＺＭＡＢ［７］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１４．７ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を－７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を－７０℃にて６時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈したＴＢＢＡ（３．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を－７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を－７０℃にて１時間撹拌した後、室温に加温し、塩化アンモニウム水（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層をクエン酸水（２５ｍＬ）で２回、重曹水（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で順次洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、再度濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）及び活性炭（０．２５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、反応容器と濾過残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去し、ＲＳ－ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＳ－ＺＭＢＢのアセトニトリル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＢＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+
［実施例５］ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ（化合物［９］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にアセトニトリル（１５ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合液を５０℃にて１２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（７．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合液を０℃まで冷却した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．６ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、アセトニトリル（７５ｍＬ）を室温にて滴下し、３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル：水＝４：１混合溶液（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［９］（５．２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を収率８５．４％で得た。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２ＯのＮＭＲ、ＭＳ、Ｎａ含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Ｎａ含量（イオンクロマトグラフィー）：１３．３％（水分含量補正後）（理論値；１３．１％）
水分含量（カール・フィッシャー法）：９．８％（理論値；９．３％）
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏについて、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図１に示す。
　図１の各ピークは以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
　ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ（化合物［９］）の結晶化工程は、そのジアステレオマー体であるＳＳ－ＺＭＡＡの除去に対して効果的である。実施例４（ＲＳ－ＺＭＢＢ（化合物［８］）の製造）におけるジアステレオマー体生成比［ＲＳ－ＺＭＢＢ／ＳＳ－ＺＭＢＢ＝９９．１３％／０．８７％（ＨＰＬＣ面積百分率）］に対して、化合物［９］の結晶化工程を経た実施例６（ＲＳ－ＺＭＡＡ（化合物［１０］）の製造）におけるジアステレオマー体混入比は、以下の表に示されるとおり、［ＲＳ－ＺＭＡＡ／ＳＳ－ＺＭＡＡ＝９９．９８％／０．０２％（ＨＰＬＣ面積百分率）］であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
［実施例６］ＲＳ－ＺＭＡＡ（化合物［１０］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８０ｍＬ）にＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［９］（３０ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、室温にて約１５分撹拌した。この反応混合液に酢酸エチル（２４０ｍＬ）を添加し更に撹拌した後、有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（６ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を加え、減圧濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、ＲＳ－ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＡＡのテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡを濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+
［実施例７］ＲＳ－ＺＭＯＯ（化合物［１１］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液（２５．８ｍｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、０℃から５℃でボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体（４．４０ｇ）を滴下した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で滴下ロートを洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から５℃で１．２ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（４３．０ｍＬ）を滴下し、０℃から５℃で約３０分間撹拌した後、室温にて更に終夜撹拌した。反応混合液に１．２ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（２１．１ｍＬ）を０℃から５℃で滴下し、室温にて終夜撹拌した。撹拌後、反応混合液に０℃から１５℃で水（４０ｍＬ）を滴下した。反応混合液に０℃から１５℃にて重曹（５．４２ｇ）を添加し、容器に付着した重曹を水（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した後、トルエン（５０ｍＬ）を加えて更に撹拌した。有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水２０ｍＬで１回、５％重曹水（２０ｍＬ）と１０％食塩水（２０ｍＬ）の混合溶液で３回、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）と１０％食塩水（１０ｍＬ）の混合溶液で１回、１０％食塩水（２０ｍＬ）で２回、順次洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（８．９ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（２０ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（８０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、トルエン（１５ｍＬ）を加え、ＲＳ－ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＯＯのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＯＯを濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+
［実施例８］ＲＳ－ＺＭＳＳ（化合物［１２］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（５．２７ｇ）を－１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液に、メタンスルホニルクロリド（５．６９ｇ）を－１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）にて洗浄し、洗浄液を反応混合液に合わせた。反応混合液を０℃から１０℃で約２時間撹拌後、０℃から２０℃で水（２８ｍＬ）を滴下した。反応混合液を０℃から２０℃で約３０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。この濃縮残渣に、約１８ｍＬになるようにトルエンを添加し、ＲＳ－ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＳＳのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＳＳを濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+
［実施例９］ＳＲ－ＺＭＤＢ（化合物［１３］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、室温でベンジルアミン（１７．８ｇ）を滴下し、滴下ロートをトルエン（９．２ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液を、室温で約１時間、５５℃から６５℃で約３時間、次いで７０℃から８０℃で約６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％ＮａＣｌ（２８ｍＬ）を滴下し、室温で約３０分間撹拌した。反応混合液にトルエン（３７ｍＬ）を添加した後撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）と酢酸（２．８４ｇ）の溶液で２回、１０％食塩水（１１ｍＬ）で１回、順次洗浄した。減圧下にて残渣が半量になるまで有機層の溶媒を留去した後、濃縮残渣に室温で無水酢酸（１．４５ｇ）を加えて約３時間撹拌した。反応混合液に硫酸水素カリウム（３．８７ｇ）と水（９２ｍＬ）の溶液を室温で滴下し、撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した後、室温にてトルエン（７３ｍＬ）と重曹（６．５６ｇ）を順次添加し撹拌した。有機層を分取し、得られた有機層を１０％食塩水（１１ｍＬ）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加して撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）にて洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（４４ｍＬ）を加え、ＳＲ－ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液を得た。ＳＲ－ＺＭＤＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+
［実施例１０］ＳＲ－ＭＤＯＺ（化合物［１４］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　窒素雰囲気下、クロロギ酸１－クロロエチル（３．７２ｇ）とトルエン（２８ｍＬ）の溶液に０℃から１０℃でＳＲ－ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）を滴下し、滴下ロートをトルエン（４．６ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から１０℃でトリエチルアミン（７１８ｍｇ）を添加し、１５℃から２５℃で約２時間撹拌した後、メチルアルコール（４６ｍＬ）を加え、５０℃から６０℃で更に約２時間撹拌した。減圧下にて、残渣が約３７ｍＬ以下になるまで、反応混合液の溶媒を留去した。濃縮残渣に１５℃から２０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（４６ｍＬ）を滴下し撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（２８ｍＬ）で２回洗浄した。水層に２０％食塩水（４６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を添加した後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を０℃から１０℃で滴下した。反応混合液から有機層を分取し、得られた有機層を２０％食塩水（１８ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を２回行った。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を添加し溶解し、硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣はテトラヒドロフランで約２０ｍＬになるように容量を調製し、ＳＲ－ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（正味量４．０１ｇ，１５．４ｍｏｌ）を収率６５．０％で得た。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＺを濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
［実施例１１］ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ（化合物［１５］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　窒素雰囲気下、シュウ酸（７６１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で溶解し、室温でＳＲ－ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（３．８４ｍｍｏｌ相当）を滴下した。この溶液に室温で本法と同じ方法で予め調整したＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸの結晶（１ｍｇ）を添加し、室温で約３．５時間撹拌し、結晶を析出させた。このスラリー液にＳＲ－ＭＤＯＺのテトラヒドロフラン溶液（３．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で約１時間撹拌した。このスラリー液を加熱し、５０℃から６０℃で約２時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。このスラリー液を濾過し、湿結晶をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にて洗浄し、減圧乾燥後、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ［１５］（２．３２ｇ，６．６２ｍｏｌ）を収率８６．２％で得た。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸのＮＭＲ、ＭＳ及び元素分析測定を行なった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43.5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (br m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
元素分析:C 58.4wt%, H 6.4wt%, N 7.9%wt% (理論値 C 58.3wt%, H 6.3wt%, N 8.0wt%)
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸについて、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図２に示す。
　図２の各ピークは以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
　ＳＲ－ＭＤＯＺの結晶化工程は、ＳＲ－ＭＤＯＺの純度の向上に効果的である。すなわち、実施例１０におけるＳＲ－ＭＤＯＺのＨＰＬＣ面積百分率が９１．４％であったのに対して、実施例１１の結晶化工程を経たＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸのＨＰＬＣ面積百分率は９９．７％であった。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：Ａｌｌｉａｎｃｅシステム（Ｗａｔｅｒｓ社）
測定条件：
カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３：５ｕｍ２５０ｘ４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：４５ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２１０ｎｍ）
移動相Ａ液：５ｍＭリン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅ）
　　　　　　リン酸二水素ナトリウム二水和物０．３９ｇとリン酸水素二ナトリウム１２水和物０．８９ｇを水１Ｌに溶解する。この溶液をフィルター（０．４５ｕｍ）で濾過し、脱気した後に使用する。
移動相Ｂ液：アセトニトリル
グラジェント条件：
　０ｍｉｎ　　：　Ｂ液　２０％，　Ａ液　８０％
　５ｍｉｎ　　：　Ｂ液　２０％，　Ａ液　８０％
　２０ｍｉｎ　：　Ｂ液　８０％，　Ａ液　２０％
　３５ｍｉｎ　：　Ｂ液　８０％，　Ａ液　２０％
　３６ｍｉｎ　：　Ｂ液　２０％，　Ａ液　８０％
　４５ｍｉｎ　：　ｓｔｏｐ
　上記ＨＰＬＣ測定条件における対象化合物の保持時間は、それぞれＳＲ－ＭＤＯＺが約１６分，シュウ酸が約２．８分であった。
　実施例１０におけるＳＲ－ＭＤＯＺのＨＰＬＣ分析の結果を図３および以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
　実施例１１の結晶化工程を経たＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸのＨＰＬＣ分析の結果を図４および以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
　ＳＲ－ＭＤＯＺ（１．０００ｇ，３．８４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびエチルアルコール（１ｍＬ）の溶液に、室温でＬ－酒石酸（６０５ｍｇ）を加えた。約２時間撹拌し、析出した結晶を濾取して酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＯＺの一Ｌ－酒石酸塩（１．４１８ｇ，３．４５５ｍｍｏｌ）を収率９０．０％で得た。
　ＳＲ－ＭＤＯＺ（５００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）およびエチルアルコール（０．５ｍＬ）の溶液に、室温でＤ－酒石酸（３０３ｍｇ）を加えた。超音波下で結晶を析出させ、室温にて約３時間撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＯＺの一Ｄ－酒石酸塩（６４３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を収率８１．８％で得た。
　ＳＲ－ＭＤＯＺ（５００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）およびエチルアルコール（０．５ｍＬ）の溶液に、室温でテレフタル酸（１６７．５ｍｇ）を加えた。室温にて撹拌した後、超音波下で結晶を析出させた。この懸濁液に酢酸エチル（２ｍＬ）とエチルアルコール（０．５ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＯＺの０．５テレフタル酸塩・０．５エタノール和物（６３５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を収率９０．３％で得た。
　ＳＲ－ＭＤＯＺ（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、室温でテレフタル酸（３２６ｍｇ）を加えた。約６時間、室温で撹拌し、析出した結晶を濾取して酢酸エチル（６ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＯＺの０．５テレフタル酸塩（８６８ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を収率６５．９％で得た。
　ＳＲ－ＭＤＯＺ（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、０℃で硫酸（１９７ｍｇ）を加え、硫酸秤量容器を酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄した。０℃の撹拌で析出物を確認した後、室温で酢酸エチルを加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＯＺの０．５硫酸塩（７７３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を収率６５．０％で得た。
　ＳＲ－ＭＤＯＺ（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびエチルアルコール（１ｍＬ）の溶液に、室温でシュウ酸（１７６ｍｇ）を加えた。室温で１０分以上撹拌後、析出物を確認し、酢酸エチル（４ｍＬ）とエチルアルコール（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌後、析出した結晶を濾取して酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＯＺの０．５シュウ酸塩（１．０８ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を収率９２．２％で得た。
　ＳＲ－ＭＤＯＺ（３．２７３ｇ，１２．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４９ｍＬ）およびエチルアルコール（６．５ｍＬ）の溶液に、室温でフマル酸（１．６０ｇ）を加えた。室温で約１時間撹拌し、５０℃から６０℃で約２時間撹拌し、更に室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＯＺの一フマル酸塩（４．２９５ｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）を収率９０．８％で得た。
　得られた各種ＳＲ－ＭＤＯＺの塩の融点を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
［実施例１２］ＳＲ－ＭＤＰＺ（化合物［１６］）の製造
の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ［１５］（１２．０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）にエタノール（３６ｍＬ）を添加し、次いで水（７２ｍＬ）、ＣＰＰＹ［２０］（５．３６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液を８０℃にて５時間撹拌した後、４０℃まで冷却し、４０℃にてトルエン（１２０ｍＬ）を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を２０％炭酸カリウム水溶液（４８ｍＬ）で洗浄した後、さらに水（４８ｍＬ）で２回洗浄した。次いで減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブタノール（３６ｍＬ）を加え、ＳＲ－ＭＤＰＺ［１６］のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（６１．１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳＲ－ＭＤＰＺのｔｅｒｔ－ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＰＺを酢酸エチルとｎ－ヘプタン混合溶媒により固体として取得し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22-7.08 (br m, 3H), 6.64-6.51 (br m, 1H), 5.07-4.91 (br m, 2H), 4.09-3.67 (br m, 5H), 3.47-3.32 (br m, 1H), 2.67-2.55 (br m, 2H), 2.21-2.15 (br m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]+
［実施例１３］ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１７］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＰＺ［１６］のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（３４．２ｍｍｏｌ相当）にギ酸アンモニウム（１０．８ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製　Ｍタイプ，５２．６％含水，１．２０ｇ）を添加した。反応混合液を４０℃にて１３時間撹拌した後、室温まで冷却し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をｔｅｒｔ－ブタノール（２４ｍＬ）で洗浄し、洗浄液と濾液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．７ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）と塩化ナトリウム（１３．２ｇ）を添加した。反応混合液を５０℃にて２時間撹拌した後、トルエン（８４ｍＬ）を室温にて加え、有機層を分取した。得られた有機層を２０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを添加し撹拌した後、硫酸ナトリウムを濾過した。濾過残渣をトルエン：ｔｅｒｔ－ブタノール＝１：１混合溶液（４８ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（６０ｍＬ）を添加し、５０℃にて２時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣に再度トルエン（６０ｍＬ）を加えて濃縮した。濃縮残渣にトルエン（４８ｍＬ）を加え、室温にて１時間、次いで氷冷下にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン（２４ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１７］（７．０７ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を収率８４．８％で得た。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＰのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (br m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (br m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+
［実施例１４］化合物Ａの１－エタノール和物（化合物［１８］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１７］（５．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４１６ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［２１］（３．６９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を４５℃にて滴下し、使用した滴下ロートをアセトニトリル（５．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を４５℃にて３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応後混合液に５％重曹水（２５ｍＬ）、１０％食塩水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を４回繰り返した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、溶液の水分含量が５．５％になるように水を添加し、析出した不溶物を濾過で除去した。反応容器と濾過残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にエタノール（５０ｍＬ）及び下記実施例１５の方法で予め調整した化合物Ａの結晶（５．１ｍｇ）を添加し、室温にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去し、エタノール（５０ｍＬ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にエタノール（１５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａの１－エタノール和物［１８］（６．２６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を収率８５．５％で得た。
　同じ方法で合成した化合物Ａの１－エタノール和物のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 3.44 (dq, 2H, J = 6.7, 5.1 Hz), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.13 (br m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
　実施例１４で得られた化合物Ａの１－エタノール和物について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図５に示す。
　図５の各ピークは以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
　同じ方法で合成した化合物Ａの１－エタノール和物について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図６に示す。
　図６の各ピークは以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
［実施例１５］化合物Ａ（化合物［１９］）の精製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　窒素雰囲気下、化合物Ａの１－エタノール和物［１８］（４．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及びｎ－ブタノール（３２ｍＬ）を混合し、１１０℃にて溶解させた。８５℃に冷却後、本法と同じ方法で予め調整した化合物Ａの結晶（４．０ｍｇ）を添加し、８５℃にて２時間、７５℃にて１時間、室温にて１６時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ－ブタノール（８．０ｍＬ）及び酢酸エチル（８．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（３．１８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を収率９１．３％で得た。
　同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
　同じ方法で合成した化合物Ａについて、単結晶Ｘ線構造解析を行った。
（１）単結晶作製方法
　ＬａＰｈａロボバイアル２．０ｍＬ広口バイアルに、１０ｍｇの化合物Ａを入れ、クロロホルム０．５ｍＬを加えて蓋をし、化合物Ａを完溶させた。溶媒をゆっくりと蒸発させるため、テルモシリンジ針で、蓋に取り付けられたセプタムに穴を開け、バイアルを室温静置した。得られた単結晶を構造解析に使用した。
（２）測定器
ビームライン：ＳＰｒｉｎｇ－８　ＢＬ３２Ｂ２
検出器：Ｒｉｇａｋｕ　Ｒ－ＡＸＩＳ　Ｖ　ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ
（３）測定方法
　０．７１０６８Åの放射光を単結晶に当て、Ｘ線回折データを測定した。
（４）分析方法
　得られた化合物Ａのクロロホルム和物が有する塩素原子のＸ線異常散乱効果を利用する方法により、化合物Ａの絶対立体配置を（３Ｓ，４Ｒ）と決定した。化合物Ａの絶対立体配置より化合物Ａの各製造中間体の立体構造を特定した。
［実施例１６］Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ（化合物［５］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 工程１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４５０Ｌ）にＳ－ＢＡＰＯ［１］（９０．０ｋｇ，５４５ｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁液に炭酸カリウム（１３５．５ｇ，９８１ｍｏｌ）を室温にて添加した。この溶液にＴＢＢＡ（１４８．７ｋｇ，７６３ｍｏｌ）を室温にて添加し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を５５℃にて２２時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液に水（４５０Ｌ）とノルマルヘプタン（４５０Ｌ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層に１０％塩化ナトリウム水溶液（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、水層を分取した。得られた水層に１５℃から３０℃でｐＨ　７．０から８．０になるまで４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。水層にトルエン（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に水（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（２７０Ｌ）を加えて、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＳ－ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
工程２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液（５４５ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（４５０Ｌ）およびトリエチルアミン（８２．７ｋｇ，８１８ｍｏｌ）を室温で添加した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を混合液に添加した。この混合液にメタンスルホニルクロリド（７４．９ｋｇ，６５４ｍｏｌ）を０℃から３０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃から３０℃にて０．５時間撹拌し、更に５５℃にて１７時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に水（４５０Ｌ）とノルマルヘプタン（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％クエン酸水溶液（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％重曹水（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（４５０Ｌ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（４５０Ｌ）を加え、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＲ－ＢＣＡＢ［３］のテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
工程３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　窒素雰囲気下、Ｒ－ＢＣＡＢ［３］のテトラヒドロフラン溶液（５４５ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（５８５Ｌ）および１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（１０８Ｌ）を室温にて添加した。この混合液に－１０℃から５℃にて２０％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（５２４ｋｇ）を滴下した。反応混合液を－１０℃から５℃にて３．５時間撹拌した後、室温まで加温した。反応混合液に水（４５０Ｌ）及びノルマルヘプタン（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層に２５％塩化アンモニウム水溶液（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９００Ｌ）を加えて撹拌した後、水層を分取した。得られた水層に１５℃から３０℃でｐＨ７．０から８．０になるまで４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。水層に酢酸エチル（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に水（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に活性炭（１８ｋｇ）を加えて撹拌した後、活性炭を濾過した。濾過器と活性炭を酢酸エチル（４５０Ｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで濾液の溶媒を留去した。この濃縮残渣に酢酸エチル（２７０Ｌ）を加えて減圧下、外温５０℃にて残渣が１８０Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＳ－ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
工程４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液（５４５ｍｏｌ相当）に酢酸イソプロピル（１０８０Ｌ）及び本法と同じ方法で予め調整したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣの結晶（２２５ｇ）を添加した。０℃から３０℃にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（１３６Ｌ）を滴下した。反応混合液を０℃から３０℃にて２４時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸イソプロピル（３６０Ｌ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［５］（１１１．９ｋｇ，３７６ｍｏｌ）をＳ－ＢＡＰＯ［１］から収率６９．０％で得た。
［実施例１７］Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ（化合物［６］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［５］（１１１．９ｋｇ，３７６ｍｏｌ）にメタノール（３３６Ｌ）を添加した。この混合液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，１１．２ｋｇ）とメタノール（１１２Ｌ）の懸濁液を添加した。この混合液を水素圧０．４ＭＰａで１１時間撹拌した後、パラジウム炭素を濾過した。反応容器とパラジウム炭素をメタノール（２２４Ｌ）で洗浄した後、洗浄液を濾液に添加した。得られたＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［６］のメタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
［実施例１８］Ｓ－ＺＭＡＢ（化合物［７］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［６］のメタノール溶液（３７６ｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０６．８ｋｇ，８２７ｍｏｌ）を添加した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（５６Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液に０℃から１５℃にてクロロギ酸ベンジルエステル（６４．１ｋｇ，３７６ｍｏｌ）を滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（５６Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて２時間撹拌した後、減圧下、外温５０℃にて残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル（５６０Ｌ）を加えて、減圧下、外温５０℃にて残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去する操作を２回繰り返した。濃縮残渣に水（５６０Ｌ）及び酢酸エチル（１１１９Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％クエン酸水溶液（５６０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層に５％重曹水（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。有機層に水（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２２４Ｌ）を加えて、減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去する操作を２回繰り返した。得られたＳ－ＺＭＡＢ［７］のテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
［実施例１９］ＲＳ－ＺＭＢＢ（化合物［８］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＺＭＡＢ［７］のテトラヒドロフラン溶液（１８８ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（３０８Ｌ）を添加した。この溶液に２０％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１８８．８ｋｇ）を－７０℃から－６０℃にて滴下した後、反応混合液を－７０℃から－６０℃にて３時間撹拌した。反応混合液に－７０℃から－６０℃にてテトラヒドロフラン（８４Ｌ）で希釈したＴＢＢＡ（４４ｋｇ，２２６ｍｏｌ）を滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２８Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を－７０℃から－６０℃にて２．５時間撹拌した後、０℃に加温した。反応混合液に０℃から３０℃にて１５％塩化アンモニウム水溶液（２８０Ｌ）及び酢酸エチル（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％クエン酸水溶液（２８０Ｌ）で２回、８．５％重曹水（２８０Ｌ）、水（２８０Ｌ）で順次洗浄した後、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１１２Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（２８０Ｌ）を加え、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１１２Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＲＳ－ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
［実施例２０］ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ（化合物［９］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液（３７６ｍｏｌ相当）にアセトニトリル（２８０Ｌ）とリン酸（３４６．５ｋｇ）を添加した。使用した容器はアセトニトリル（５６Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を５５℃から６５℃にて９時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合液に５％塩化ナトリウム水溶液（５６０Ｌ）と酢酸エチル（１１１９Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％塩化ナトリウム水溶液（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取する操作を２回繰り返した。得られた有機層に水（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後に有機層を分取した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（５６０Ｌ）を加え、減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去する操作を２回繰り返した。得られたＲＳ－ＺＭＡＡ［１０］のアセトニトリル溶液を収率１００％としてＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ［９］の製造に用いた。ＲＳ－ＺＭＡＡ［１０］のアセトニトリル溶液にアセトニトリル（１０６３Ｌ）と水（１６８Ｌ）を添加した。この溶液に０℃から３０℃にて４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８８Ｌ，７５２ｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、室温にてアセトニトリル（３３６Ｌ）を滴下し、室温にて更に１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル：水＝４：１混合溶液（２２４Ｌ）及びアセトニトリル（２２４Ｌ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［９］（８８．２ｋｇ，２５１ｍｏｌ）をＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［６］から収率６６．８％で得た。
［実施例２１］ＲＳ－ＺＭＡＡ（化合物［１０］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　窒素雰囲気下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸(６９７ｋｇ)にＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［９］（１１５ｋｇ，２９７ｍｏｌ）およびアセトニトリル(１８１ｋｇ)を加え、室温にて約３０分撹拌後、酢酸エチル(８２８ｋｇ)を加えた。この反応溶液に室温にて濃塩酸（３ｋｇ）を添加して水層をｐＨ１とし、有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（２４８ｋｇ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（２５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通し、濾過器を酢酸エチル（２０７ｋｇ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に加えた後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２０Ｌ）を加え、減圧濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２３０Ｌ）を加え、ＲＳ－ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
［実施例２２］ＲＳ－ＺＭＯＯ（化合物［１１］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液（２９７ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（６３３Ｌ）を加え、－５℃から５℃でボロントリフルオリド-ジエチルエーテル錯体（５０．６ｋｇ）を滴下した。次に－５℃から５℃で１．７％ボラン－テトラヒドロフラン錯体（４８６ｋｇ）を滴下し、－５℃から５℃で約３０分間撹拌し、更に室温にて終夜撹拌した。反応混合液に０℃から１５℃で水（５７５Ｌ）を滴下し、更に０℃から１５℃で重曹（６２．４ｋｇ）を添加し、室温で約２時間撹拌した。反応混合液に室温でトルエン（５７５Ｌ）を加えて撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（２４８ｋｇ）で１回、重曹（１１．８ｋｇ）と食塩（２４．８ｋｇ）を合わせた水溶液（４８５.３ｋｇ）で３回、硫酸水素カリウム（５．９ｋｇ）と食塩（１２．４ｋｇ）を合わせた水溶液（２４２．７ｇ）で１回、１０％食塩水（２４８．４ｋｇ）で２回、順次洗浄した。有機層は、硫酸マグネシウム（５８ｋｇ）を敷き詰めた濾過器と硫酸マグネシウム（３０ｋｇ）を敷き詰めた濾過器へ通し、次に各濾過器をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣はトルエン（９２０Ｌ）を加えて減圧濃縮した後、更にトルエン（６２１Ｌ）を加え、ＲＳ－ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
［実施例２３］ＲＳ－ＺＭＳＳ（化合物［１２］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液（２９７ｍｏｌ相当）にトリエチルアミン（６６．１ｋｇ）を－１０℃から１０℃で滴下した。この反応混合液に、メタンスルホニルクロリド（７１．４ｋｇ）を－１０℃から１０℃で滴下し、０℃から１０℃で約４時間撹拌した。この反応混合液に０℃から２０℃で水（３４５Ｌ）を滴下し、０℃から２０℃で約３０分間撹拌後、有機層を分取した。得られた有機層を、１０％食塩水（２４８ｋｇ）で２回洗浄した。得られた有機層は硫酸マグネシウム（３５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通し、次に濾過器をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加し、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（６９０Ｌ）を加え、ＲＳ－ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
［実施例２４］ＳＲ－ＺＭＤＢ（化合物［１３］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液（２９７ｍｏｌ相当）に室温でベンジルアミン（２２２．７ｋｇ）を滴下した。この反応混合液を、室温で約１時間２０分、５５℃から６５℃で約３時間、次いで７０℃から８０℃で約８時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％食塩水（３７３ｋｇ）を滴下し、更にトルエン（４６０Ｌ）を加えて撹拌後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（２４８ｋｇ）と酢酸（３２．１ｋｇ）の溶液で２回、１０％食塩水（１４９ｋｇ）で１回、順次洗浄した。減圧下にて、残渣が約半量になるまで有機層の溶媒を留去した後、室温で無水酢酸（１８．２ｋｇ）を加えて約２時間撹拌した。反応混合液に硫酸水素カリウム（４８．５ｋｇ）と水（１１５０ｋｇ）の水溶液を室温で滴下し、撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した後、室温にてトルエン（９２０Ｌ）と重曹（８２．３ｋｇ）を順次添加し撹拌した。有機層を分取し、得られた有機層を１０％食塩水（１４９ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層は硫酸マグネシウム（３５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通し、次に濾過器をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にトルエン（４６０Ｌ）を加え、ＳＲ－ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液を得た。ＳＲ－ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液を収率１００％として次工程へ用いた。
［実施例２５］ＳＲ－ＭＤＯＺ（化合物［１４］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　窒素雰囲気下、クロロギ酸１－クロロエチル(４６．７ｋｇ)をトルエン（３４５Ｌ）に溶解し、０℃から１０℃でＳＲ－ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液（２９７ｍｏｌ相当）を滴下した。ＳＲ－ＺＭＤＢのトルエン溶液が入っていた容器をトルエン（５８Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から１０℃でトリエチルアミン（９．０ｋｇ）を滴下し、１５℃から２５℃で約３時間撹拌した後、メチルアルコール（４５４ｋｇ）を加え、５０℃から６０℃で約２時間撹拌した。この反応液を、残渣が約４６０Ｌになるまで減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に１５℃から３０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６２１ｋｇ）を滴下して撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（３４５Ｌ）で２回洗浄した。この水層に２０％食塩水（６６１ｋｇ）とテトラヒドロフラン（１１５０Ｌ）を添加した後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２９２ｋｇ）を０℃から１５℃で滴下した。反応混合液の有機層を分取し、得られた有機層を２０％食塩水（２６５ｋｇ）で２回洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣に、テトラヒドロフラン（１１５０Ｌ）を加えて減圧濃縮する操作を２回行った。得られた濃縮残渣に、テトラヒドロフラン（１１５０Ｌ）を加えた後に硫酸マグネシウム（３５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通した。濾過器をテトラヒドロフラン（３４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。残渣が２３０Ｌ以下になるまで、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（３０Ｌ）を添加し、ＳＲ－ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（正味量５１．９ｋｇ、１９９ｍｏｌ)を収率６７.０％で得た。
［実施例２６］ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ（化合物［１５］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　窒素雰囲気下、シュウ酸（１９．７ｋｇ）をテトラヒドロフラン（１０３８Ｌ）で溶解し、室温でＳＲ－ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（９９．５ｍｏｌ)を滴下した。この溶液に室温で本法と同じ方法で得たＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸの結晶（２６ｇ）を添加し、室温で約２．５時間撹拌し、結晶を析出させた。得られたスラリー液にＳＲ－ＭＤＯＺのテトラヒドロフラン溶液（９９．５ｍｏｌ)を滴下した。ＳＲ－ＭＤＯＺのテトラヒドロフラン溶液が入っていた容器をテトラヒドロフラン（５２Ｌ）で洗浄した後、洗浄液はスラリー液へ添加し、室温で約１時間撹拌した。このスラリー液を加熱し、５０℃から６０℃で約２時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。このスラリー液を濾過し、湿結晶をテトラヒドロフラン（３５０Ｌ）にて洗浄し、減圧下にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ［１５］の結晶（６１．８ｋｇ，１７６ｍｏｌ）を収率８８.４％で得た。
［実施例２７］ＳＲ－ＭＤＰＺ（化合物［１６］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ［１５］（３２．０ｋｇ，９１．３ｍｏｌ）にエタノール（７７ｋｇ）を添加し、次いで水（１９０Ｌ）、ＣＰＰＹ［２０］（１４．３Ｋｇ，９３．１ｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５８．２ｋｇ，２７４ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は７５℃から８５℃にて３．５時間撹拌した後、３０℃から４０℃まで冷却し、３０℃から４０℃にてトルエン（２８０ｋｇ）を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を２０％炭酸カリウム水溶液（１２６ｋｇ）で洗浄した後、さらに水（１３０Ｌ）で２回洗浄した。次いで得られた有機層は減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブタノール（１２０ｋｇ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブタノール（６７ｋｇ）及び水（１６Ｌ）を加え、ＳＲ－ＭＤＰＺ［１６］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液（２１０ｋｇ，９１．３ｍｏｌ相当）を得た。得られたＳＲ－ＭＤＰＺの含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
［実施例２８］ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１７］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＰＺ［１６］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液（９１．３ｍｏｌ相当）にギ酸アンモニウム（２８．９ｋｇ，４５８ｍｏｌ）、水（１４７Ｌ）及び１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製　Ｍタイプ，５２．６％含水，３．２０ｋｇ）を添加した。この反応混合液を３５℃から４５℃にて１２時間撹拌した後、１５℃から３０℃まで冷却し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をｔｅｒｔ－ブタノール（４８ｋｇ）で洗浄し、洗浄液と濾液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８８．０ｋｇ，５４７ｍｏｌ）と塩化ナトリウム（３５．０ｋｇ）を添加した。反応混合液を４０℃から５０℃にて２時間撹拌した後、トルエン（１９０ｋｇ）を室温にて加え有機層を分取した。得られた有機層を２０％食塩水（１６２ｋｇ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（４８．０ｋｇ）を添加し撹拌した後、硫酸ナトリウムを濾過した。濾過残渣をトルエン：ｔｅｒｔ－ブタノール＝１：１混合溶液（１０３ｋｇ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（１４０ｋｇ）を添加し、４０℃から５０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣に再度トルエン（１４０ｋｇ）を加えて濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１３３ｋｇ）を加え、１５℃から３０℃にて１時間、次いで０℃から１０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン（５５ｋｇ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１７］（１９．１ｋｇ，７８．５ｍｏｌ）を収率８５．９％で得た。
［実施例２９］化合物Ａの１－エタノール和物（化合物［１８］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１７］（１８．６ｋｇ，７６．４ｍｏｌ）にアセトニトリル（１７０ｋｇ）及びトリエチルアミン（１．５５ｋｇ，１５．３ｍｏｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［２１］（１３．７ｋｇ，８３．９ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｋｇ）溶液を４０℃から５０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（１５ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を４０℃から５０℃にて２０時間撹拌した後、１５℃から３０℃まで冷却した。反応後混合液に５％重曹水（９３．７ｋｇ）、１０％食塩水（９３．３ｋｇ）及び酢酸エチル（１７０ｋｇ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１７０ｋｇ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１７０ｋｇ）を加え、析出した不溶物を濾過で除去した。反応容器と濾過残渣をテトラヒドロフラン（５０ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にエタノール（１５０ｋｇ）を添加し、１５℃から３０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去し、エタノール（１５０ｋｇ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にエタノール（５０ｋｇ）を加え、０℃から１０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａの１－エタノール和物［１８］（２４．２ｋｇ，６７．９ｍｏｌ）を収率８８．８％で得た。
［実施例３０］化合物Ａ（化合物［１９］）の精製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　窒素雰囲気下、化合物Ａの１－エタノール和物［１８］（２４．０ｋｇ，６７．３ｍｏｌ）及びｎ－ブタノール（１４６ｋｇ）を混合し、１００℃から１１０℃にて溶解させた。この溶液を９５℃から１１０℃にて濾過し、溶解容器と濾過残渣をｎ－ブタノール（９．８ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。瀘液は８０℃から８５℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調整した化合物Ａの結晶（２４ｇ）を添加した。この混合液を８０℃から８５℃にて２時間、７０℃から７５℃にて１時間撹拌した後、２０℃から２５℃まで５時間かけて冷却し、１５℃から２５℃にて１３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ－ブタノール（３８ｋｇ）及び酢酸エチル（４４ｋｇ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（１９．１ｋｇ，６１．５ｍｏｌ）を収率９１．３％で得た。得られた化合物は粉末Ｘ線分析及び赤外分光法等で分析し、化合物Ａであることを確認した。
［実施例３１］化合物Ａ（化合物［１９］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１７］（９０．０ｇ，３７０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（９００ｍＬ）を添加した後、ＤＰＣＮ［２１］（６３．５ｇ，３８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４０ｍＬ）溶液を７０℃から８０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（９０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を７０℃から８０℃にて１．５時間撹拌した後、ｎ－ブタノール（９００ｍＬ）を加え、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にｎ－ブタノール（９００ｍＬ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にｎ－ブタノールを加えて全量を２．１Ｌとし、９０℃から１００℃にて溶解させた。この溶液を６０℃から７０℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａの結晶（９０ｍｇ）を添加した。この混合液を６０℃から７０℃にて２時間撹拌した後、３０℃まで４時間かけて冷却した。２０℃から３０℃にて１時間撹拌した後、０℃から５℃にて４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ－ブタノール（１８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１８０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（１０４ｇ，３３５ｍｍｏｌ）を収率９０．５％で得た。
　同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 3.0, 2.7 Hz), 6.58 (br s, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
［実施例３２］化合物Ａ（化合物［１９］）の精製
　窒素雰囲気下、上記実施例３１で製造した化合物Ａ［１９］（１００ｇ，３２２ｍｍｏｌ）及びｎ－ブタノール（１．８Ｌ）を混合し、９０℃から１００℃にて溶解させた。この溶液を８５℃から１００℃にて濾過し、溶解容器と濾過残渣をｎ－ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。濾液を６０℃から７０℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａの結晶（１００ｍｇ）を添加した。この混合液を６０℃から７０℃にて２時間撹拌した後、３０℃まで３時間かけて冷却した。２０℃から３０℃にて１時間撹拌した後、０℃から５℃にて４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ－ブタノール（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（９１．７ｇ，２９５ｍｍｏｌ）を収率９１．７％で得た。得られた化合物は粉末Ｘ線分析等で分析し、化合物Ａであることを確認した。
　同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.7, 2.4 Hz), 6.59 (br s, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.1, 6.0 Hz), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
　本発明に係る化合物は、化合物Ａを製造するための合成中間体として有用である。また、本発明に係る製造方法は、化合物Ａを良好な化学および光学純度で安定的に製造する方法を提供する。さらに、本発明に係る製造方法は、化合物Ａを良好な収率で安定的に製造することができることから工業的な大量合成法として有用である。本発明に係る化合物Ａの製造中間体の製造方法は、化合物Ａの製造中間体であるＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ及びＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸを良好な化学純度及び光学純度で安定的に製造する方法を提供する。

Claims (36)

  1. 　式［１４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     の化合物又はその有機酸との塩を用いて、
    　式［１９］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程を含む製法：
    （１）式［１４］の化合物又はその有機酸との塩を式［２０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     の化合物又はその塩と反応させることにより式［１６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の化合物又はその塩を得る工程、
    （２）式［１６］の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［１７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の化合物又はその塩を得る工程、及び
    （３）式［１７］の化合物又はその塩を式［２１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     の化合物と反応させることにより式［１９］の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を得る工程。
  2. 　式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 　式［１３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  4. 　式［１２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. 　式［１１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. 　式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 　還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、請求項６に記載の方法。
  8. 　式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６又は７のいずれかに記載の方法。
  9. 　式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
  10. 　式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
  11. 　式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 　式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 　式［１４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     の化合物又はその有機酸との塩。
  14. 　式［１４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     の化合物と一シュウ酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．２°、９．０°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．１°±０．２°又は２１．２°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。
  15. 　有機酸との塩が一シュウ酸塩である請求項１３に記載の塩。
  16. 　有機酸との塩が一フマル酸塩である請求項１３に記載の塩。
  17. 　有機酸との塩が一Ｌ－酒石酸塩である請求項１３に記載の塩。
  18. 　有機酸との塩が一Ｄ－酒石酸塩である請求項１３に記載の塩。
  19. 　式［１４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程を含む製法。
  20. 　式［１３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 　式［１２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 　式［１１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 　式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 　還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、請求項２３に記載の方法。
  25. 　式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２３又は２４のいずれかに記載の方法。
  26. 　式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 　式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 　式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 　式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 　式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     の化合物の二ナトリウム塩・二水和物。
  31. 　式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     の化合物の二ナトリウム塩・二水和物の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．２°、１２．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１９．２°±０．２°又は２２．７°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。
  32. 　式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を製造する方法であって、
    　式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程を含む製法。
  33. 　式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 　式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 　式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 　式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     の化合物を、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で、還元することにより
    　式［１１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     の化合物を製造する方法。
PCT/JP2016/070046 2015-07-07 2016-07-06 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 WO2017006968A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020187003308A KR20180025940A (ko) 2015-07-07 2016-07-06 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체
MX2017016772A MX2017016772A (es) 2015-07-07 2016-07-06 Metodo para producir un derivado de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina e intermediario del mismo.
JP2017527480A JP6871856B2 (ja) 2015-07-07 2016-07-06 ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体
RU2018104347A RU2755618C2 (ru) 2015-07-07 2016-07-06 Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата
CN201680040056.7A CN107709337B (zh) 2015-07-07 2016-07-06 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法和其中间体
BR112017026173-1A BR112017026173A2 (ja) 2015-07-07 2016-07-06 The manufacturing method and its intermediate of a 7H-pyrrolo [2 and 3-d] pyrimidine derivative
AU2016289061A AU2016289061B2 (en) 2015-07-07 2016-07-06 Method for producing 7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof
US15/741,926 US10822354B2 (en) 2015-07-07 2016-07-06 Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof
EP16821437.7A EP3321271B1 (en) 2015-07-07 2016-07-06 Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof
CA2991020A CA2991020A1 (en) 2015-07-07 2016-07-06 Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof
IL255775A IL255775B (en) 2015-07-07 2017-11-20 A method for producing a derivative of h7-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine and its intermediate
HK18110560.9A HK1251223A1 (zh) 2015-07-07 2018-08-16 7h-吡咯並[2，3-d]嘧啶衍生物的製備方法和其中間體

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-136196 2015-07-07
JP2015136196 2015-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017006968A1 true WO2017006968A1 (ja) 2017-01-12

Family

ID=57685105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/070046 WO2017006968A1 (ja) 2015-07-07 2016-07-06 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10822354B2 (ja)
EP (1) EP3321271B1 (ja)
JP (1) JP6871856B2 (ja)
KR (1) KR20180025940A (ja)
CN (1) CN107709337B (ja)
AU (1) AU2016289061B2 (ja)
BR (1) BR112017026173A2 (ja)
CA (1) CA2991020A1 (ja)
HK (1) HK1251223A1 (ja)
IL (1) IL255775B (ja)
MX (1) MX2017016772A (ja)
RU (1) RU2755618C2 (ja)
TW (1) TWI729990B (ja)
WO (1) WO2017006968A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018117151A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
WO2018117152A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US10822354B2 (en) 2015-07-07 2020-11-03 Japan Tobacco Inc. Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof
WO2021025129A1 (ja) 2019-08-07 2021-02-11 ロート製薬株式会社 涙液分泌促進用眼科組成物
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021132598A1 (ja) 2019-12-27 2021-07-01 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022025279A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2022025281A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物
US11339181B2 (en) 2016-12-21 2022-05-24 Japan Tobacco Inc. Crystalline forms of a Janus kinase inhibitor
WO2024225445A1 (en) 2023-04-27 2024-10-31 Japan Tobacco Inc. Crystalline form of delgocitinib

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190105417A (ko) 2018-03-05 2019-09-17 현대자동차주식회사 브리더 호스 미체결 진단 방법
CN111574540B (zh) * 2020-06-30 2023-08-29 云南华派医药科技有限公司 一种德高替尼的制备方法
CN111606929B (zh) * 2020-06-30 2023-07-07 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 德高替尼的制备方法
WO2024180493A1 (en) 2023-02-28 2024-09-06 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of delgocitinib and process thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013785A1 (ja) * 2009-07-31 2011-02-03 日本たばこ産業株式会社 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7230119B2 (en) 2004-08-25 2007-06-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted pyrrolidine derivatives and intermediates
US7825110B2 (en) 2006-09-22 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiroheterocycles
ES2335380B1 (es) * 2008-09-24 2011-03-22 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Nuevos aminoacidos cuaternarios derivados de azepanos y sus aplicaciones.
CN103328442A (zh) * 2011-01-19 2013-09-25 加拉帕戈斯股份有限公司 可用于治疗代谢性和炎性疾病的氮杂环丁烷衍生物
CN103570601B (zh) * 2012-07-20 2016-03-30 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种光学活性药物中间体的制备方法
EP2964616B1 (en) 2013-03-05 2017-05-03 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2017006968A1 (ja) 2015-07-07 2017-01-12 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体
IL288080B2 (en) 2016-12-21 2024-03-01 Leo Pharma As A process for the preparation of H7-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives and their artificial intermediates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013785A1 (ja) * 2009-07-31 2011-02-03 日本たばこ産業株式会社 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAWABATA, T. ET AL.: "Stereochemical Diversity in Asymmetric Cyclization via Memory of Chirality", J. AM. CHEM. SOC., vol. 128, no. 48, 2006, pages 15394 - 15395, XP055345498 *
NORIAKI HIRAYAMA, YUKI KAGOBUTSU KESSHO SAKUSEI HANDBOOK, 2008, pages 10 - 11 , 57 to 72, 78 to 81, XP009508206 *
See also references of EP3321271A4 *
STEPHEN M BERGE ET AL: "Pharmaceutical salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, 1977, pages 1 - 19, XP002675560 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10822354B2 (en) 2015-07-07 2020-11-03 Japan Tobacco Inc. Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof
US11339181B2 (en) 2016-12-21 2022-05-24 Japan Tobacco Inc. Crystalline forms of a Janus kinase inhibitor
US11312728B2 (en) 2016-12-21 2022-04-26 Japan Tobacco Inc. Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and co-crystals thereof
JP2019048806A (ja) * 2016-12-21 2019-03-28 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP7098496B2 (ja) 2016-12-21 2022-07-11 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体
EP3560932A4 (en) * 2016-12-21 2020-10-28 Japan Tobacco, Inc. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A 7H-PYROLLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ITS SYNTHETIC INTERMEDIATE
WO2018117152A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体
WO2018117151A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
US11673900B2 (en) 2016-12-21 2023-06-13 Japan Tobacco Inc. Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof
US12195481B2 (en) 2016-12-21 2025-01-14 Japan Tobacco Inc. Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof
JP6359791B1 (ja) * 2016-12-21 2018-07-18 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
KR20220044288A (ko) 2019-08-07 2022-04-07 로토 세이야쿠 가부시키가이샤 누액 분비 촉진용 안과 조성물
WO2021025129A1 (ja) 2019-08-07 2021-02-11 ロート製薬株式会社 涙液分泌促進用眼科組成物
JP7597714B2 (ja) 2019-08-07 2024-12-10 ロート製薬株式会社 涙液分泌促進用眼科組成物
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021132598A1 (ja) 2019-12-27 2021-07-01 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022025281A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物
KR20230047401A (ko) 2020-07-30 2023-04-07 로토 세이야쿠 가부시키가이샤 수성 조성물
KR20230047400A (ko) 2020-07-30 2023-04-07 로토 세이야쿠 가부시키가이샤 수성 조성물
WO2022025279A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2024225445A1 (en) 2023-04-27 2024-10-31 Japan Tobacco Inc. Crystalline form of delgocitinib

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180025940A (ko) 2018-03-09
EP3321271A1 (en) 2018-05-16
JPWO2017006968A1 (ja) 2018-04-19
RU2755618C2 (ru) 2021-09-17
IL255775B (en) 2021-03-25
CN107709337B (zh) 2021-11-16
AU2016289061B2 (en) 2020-07-09
AU2016289061A1 (en) 2017-12-21
US10822354B2 (en) 2020-11-03
RU2018104347A (ru) 2019-08-08
CN107709337A (zh) 2018-02-16
MX2017016772A (es) 2018-05-14
JP6871856B2 (ja) 2021-05-19
HK1251223A1 (zh) 2019-01-25
US20190062346A1 (en) 2019-02-28
EP3321271B1 (en) 2024-05-29
TW201708231A (zh) 2017-03-01
TWI729990B (zh) 2021-06-11
RU2018104347A3 (ja) 2019-12-23
BR112017026173A2 (ja) 2018-08-14
IL255775A (en) 2018-01-31
EP3321271A4 (en) 2020-12-16
CA2991020A1 (en) 2017-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6871856B2 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体
JP6434678B2 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP6359791B1 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
RU2776802C2 (ru) Способ получения производных 7h-пирроло[2,3-d]пиримидина и промежуточных продуктов для их синтеза

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16821437

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 255775

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017527480

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2017/016772

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016289061

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20160706

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2991020

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20187003308

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2018104347

Country of ref document: RU

Ref document number: 2016821437

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017026173

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017026173

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20171205