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WO2016088864A1 - ピリジン誘導体 - Google Patents

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WO2016088864A1
WO2016088864A1 PCT/JP2015/084098 JP2015084098W WO2016088864A1 WO 2016088864 A1 WO2016088864 A1 WO 2016088864A1 JP 2015084098 W JP2015084098 W JP 2015084098W WO 2016088864 A1 WO2016088864 A1 WO 2016088864A1
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WO
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lower alkylene
cycloalkyl
substituents selected
lower alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/084098
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English (en)
French (fr)
Inventor
川口　賢一
明裕 石畠
章 金井
土屋　和之
勇典 稲垣
純一 風見
浩至 森川
昌志 平本
健太郎 遠城
肇 ▲高▼松
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
壽製薬株式会社
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Publication date
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Priority to PL15865019T priority patent/PL3228616T3/pl
Priority to US15/532,772 priority patent/US10005762B2/en
Priority to ES15865019T priority patent/ES2755476T3/es
Priority to CN201580066157.7A priority patent/CN107001273B/zh
Priority to EP15865019.2A priority patent/EP3228616B1/en
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a novel pyridine derivative or a salt thereof expected as a therapeutic drug for nocturia and a pharmaceutical comprising the compound as an active ingredient.
  • Night nocturia is an “appeal that you must wake up at least once for nocturnal urination” (Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178). Nocturia increases with age (J Urol 2010; 184: 440-446) and is a lower urinary tract symptom common in older people (Eur Urol 2010; 57: 488-498). Causes include polyuria, nocturnal polyuria, decreased bladder capacity, and sleep disturbances, but many patients are suspected of having multiple factors (Eur Urol 2012; 62: 877-890). Among them, nocturnal polyuria with nighttime urine volume exceeding 33% of total daily urine volume is recognized in 80% of patients with nocturia (J Urol 2011; 186: 1358-1363).
  • Arginine vasopressin an antidiuretic hormone
  • AVP receptors are classified into three subtypes: V1a, V1b, and V2.
  • the main pharmacological actions of AVP in the periphery are vasoconstriction via V1a receptors and antidiuretic action via V2 receptors.
  • AVP acts on renal tubules, increasing water reabsorption in the kidneys and reducing urine output. Therefore, it is thought that the decrease in nighttime AVP secretion with aging contributes to the increase in nocturnal urine output (J Int Med 1991; 229: 131-134, BJU Int 2004; 94: 571-575).
  • V2 receptor is expected to improve nocturia
  • Desmopressin a selective agonist of V2 receptor
  • dDAVP Desmopressin
  • serum V2 receptor agonists are administered to elderly people who are the majority of patients with nocturia. It has been reported that attention such as measurement of sodium concentration is necessary (Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305).
  • Placental leucine aminopeptidase is an enzyme that degrades L-leucine- ⁇ -naphthylamide, Oxytocin and AVP (Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392). Cloned as an aminopeptidase (J Biol Chem 1996; 271: 56-61).
  • insulin-regulated aminopeptidase IRAP cloned from rat epididymal fat by Keller et al. Is 87% homologous to P-LAP and later suggested to be an AVP metabolizing enzyme.
  • Patent Document 1 the compound represented by the following formula (A) is useful as a therapeutic agent for dementia, diabetes and the like as an IRAP inhibitor.
  • Non-patent Document 2 a 13-14 membered cyclic tripeptide analog of AT 4 has a good IRAP inhibitory action
  • a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition in particular, a pharmaceutical composition for the treatment of nocturia.
  • the present inventors can expect to reduce the number of urinations at night by inhibiting P-LAP, which is a metabolic enzyme of AVP, at night, through the antidiuretic action by maintaining / increasing the endogenous AVP level.
  • P-LAP which is a metabolic enzyme of AVP
  • the compound of the formula (I) described below has a good P-LAP inhibitory action, and further, in an antidiuretic action test using drinking water-loaded rats, the compound of the formula (I) The present invention was completed by discovering that it has an endogenous AVP concentration based on the above and an accompanying urine production inhibitory action.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof and an excipient.
  • R 1 is from 1 to 5 substituents substituted C 1-10 alkyl is selected from Group G 1; have 1 to 5 substituents selected from Group G 1 good C 2-10 alkynyl optionally having 1 to 5 substituents selected from group G 1; which may C 2-10 alkenyl - 1 selected from lower alkylene -X- (group G 1 Lower alkyl optionally having 5 substituents); R 4 ; 5- to 6-membered heterocyclic group optionally having 1 to 5 substituents selected from Group G 3 ; Lower alkylene-R 4 ; -lower alkenylene-R 4 ; -lower alkylene-XR 4 ; or-lower alkylene-X-lower alkylene-R 4 ; Alternatively, R 1 together with R 21 or R 22 of the bonded pyridine ring forms a hydrocarbon ring condensed with the pyridine ring represented by any of the following formulas (i) to (iv): ,
  • the hydrocarbon ring has 1-5 lower alkyl which may have a substituent, 1 to 5 substituents selected from G 2 group selected from Group G 1
  • substituents selected from the group consisting of cycloalkyl, -lower alkylene-R 4 , and -O-lower alkylene-R 4 , or the hydrocarbon
  • the ring may form a spiro ring with C 3-8 cycloalkane, R 21 and R 22 are the same or different, H; 1 ⁇ 5 amino lower alkyl which may have a substituent selected from Group G 1; -X- lower alkyl; -X- halogeno lower alkyl ; 1-5 cycloalkyl which may have a substituent group selected from G 2 group; or, - have a (1 to 5 substituents selected from G 2 group - lower alkylene Cycloalkyl), R 3 is 1-5 lower alkyl which may have a substituent selected from Group G 1; - 1 to 5 substituent
  • R 4 are each, 1-5 may have a substituent cycloalkyl selected from G 2 group; optionally having 1-5 substituents selected from G 2 group Good cycloalkenyl; or aryl optionally having 1 to 5 substituents selected from group G 3 ;
  • Group G 1 is halogen, OH, -O-lower alkyl, -S-lower alkyl, -O-halogeno lower alkyl, and CN;
  • G 2 group Group G 1 radicals, 1-5 optionally substituted lower alkyl selected from Group G 1 and, - at (1-4 lower alkyl - lower alkylene Optionally substituted cycloalkyl), and
  • Group G 3 are, Group G 1 radicals, 1-5 optionally substituted lower alkyl selected from Group G 1, and benzyloxycarbonyl.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the said pharmaceutical composition includes the nocturia therapeutic agent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating nocturia containing a compound of formula (I) or a salt thereof and an excipient.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of nocturia, use of a compound of the formula (I) or a salt thereof for the treatment of nocturia,
  • the present invention relates to a method for treating nocturia comprising administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof and a compound of formula (I) or a salt thereof for the treatment of nocturia.
  • the “subject” is a human or other animal in need of the treatment, and in one embodiment, is a human in need of the treatment.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory action on P-LAP, which is a metabolic enzyme of AVP, and has a urine production inhibitory action based on the maintenance / increase of endogenous AVP concentration. It is expected that it can be used as a therapeutic agent. In addition, it is expected to be used as a therapeutic agent for other urination disorders and polyuria involving a decrease in AVP concentration, such as frequent urination, urinary incontinence, and nocturnal enuresis.
  • lower alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-10 ), for example, methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, isohexyl, isoheptyl, isooctyl, 3-ethylpentyl, 4-ethylhexyl, 4-ethylheptyl, n-hexyl, hexane-2-yl, 4- Methylpentan-2-yl, 2,2-dimethylpropyl, 3,3-dimethylpentyl, or 3,3-dimethylbutyl.
  • straight or branched C 1-6 alkyl in some embodiments, C 1-4 alkyl, and in some embodiments, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n -Butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, in some embodiments methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and in some embodiments methyl or ethyl.
  • lower alkyl in R 3 include n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, isohexyl, isoheptyl, isooctyl, 3-ethylpentyl, 4-ethylhexyl, An embodiment that is 4-ethylheptyl, n-hexyl, hexane-2-yl, 4-methylpentan-2-yl, 2,2-dimethylpropyl, 3,3-dimethylpentyl, or 3,3-dimethylbutyl Is C 1-5 alkyl. In some embodiments, isobutyl, isopentyl, or 2,2-dimethylpropyl.
  • the “C 1-10 alkyl” for R 1 is the linear or branched C 1-10 alkyl in the “lower alkyl”.
  • Some embodiments of “C 1-10 alkyl” in R 1 include methyl, ethyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylhexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, 3 , 3-dimethylpentyl or 3,3-dimethylbutyl, and in some embodiments, methyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, or 4-methylhexyl.
  • “Lower alkenyl” is linear or branched C 2-10 alkenyl such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl-2-propenyl. 2-methyl-1-propenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl.
  • One embodiment is C 2-6 alkenyl, one embodiment is propenyl or butenyl, and one embodiment is 2-propenyl.
  • the “C 2-10 alkenyl” in R 1 is the straight chain or branched C 2-10 alkenyl in the “lower alkenyl”, and as an aspect, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, Heptynyl, 1-methylvinyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl.
  • One embodiment is vinyl.
  • the ⁇ C 2-10 alkynyl '' in R 1 is linear or branched C 2-10 alkynyl, and in some embodiments, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, 1- Methyl-2-propynyl, 1,3-butadiynyl, or 1,3-pentadiynyl. In some embodiments, 1-heptynyl.
  • “Lower alkylene” is linear or branched C 1-10 alkylene, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, or 1,1,2,2-tetramethylethylene.
  • Some embodiments are C 1-6 alkylene, some embodiments are C 1-4 alkylene, and some embodiments are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene or 2-methyltrimethylene.
  • trimethylene is used.
  • methylene or ethylene is used, and in one embodiment, methylene is used.
  • “Lower alkenylene” is a linear or branched C 2-6 alkenylene, such as vinylene, ethylidene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, 1,3-butadienylene, or 1,3-pentadienylene. .
  • One embodiment is C 2-4 alkenylene, one embodiment is vinylene or ethylidene, and one embodiment is vinylene.
  • Halogen means F, Cl, Br or I. In some embodiments, it is Cl.
  • a “halogeno lower alkyl” is a linear or branched C 1-10 alkyl substituted with one or more halogens. Some embodiments are C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 halogens, and some embodiments include trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, 2-fluoro-2-methylpropyl, difluoro It is methyl, fluoromethyl or chloromethyl, and in one embodiment, is trifluoromethyl.
  • cycloalkyl is a C 3-12 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge and may form a spiro ring.
  • cyclopropyl, cyclopentyl, or spiro [2,5] octyl One embodiment is cyclopropyl.
  • cyclopropyl or cyclobutyl One embodiment is “C 3-10 cycloalkyl”, and one embodiment is “C 3-8 cycloalkyl”.
  • One embodiment is “C 3-6 cycloalkyl”.
  • C 3-8 cycloalkane as hydrocarbon ring condensed with a pyridine ring to form a C 3-8 cycloalkane and spiro ring, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane or cyclooctane
  • cyclopentane or cyclohexane In some embodiments, cyclopentane.
  • “Cycloalkenyl” is a non-aromatic hydrocarbon ring group having one or more unsaturated bonds of C 3-12 , which may have a bridge or may form a spiro ring.
  • aryl is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and in one embodiment, phenyl or naphthyl, and in one embodiment, phenyl.
  • the “5- to 6-membered heterocyclic group” is a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and includes a saturated ring, an aromatic ring, and Includes partially hydrogenated ring groups. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides.
  • Some embodiments are tetrahydropyridinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyrazolyl, and some embodiments are 1,2,3, 6-tetrahydropyridinyl, tetrahydro-2H-pyranyl or 3,4-dihydro-2H-pyranyl.
  • substituents in the present specification, “optionally having a substituent” means unsubstituted or having a substituent, for example, “having 1 to 5 substituents.
  • substituents when it has a some substituent, those substituents may be the same or may mutually differ.
  • the compound of the formula (I) having a carboxyl group has at least two asymmetric points, and the configuration of the carbon atom (position 2) to which the hydroxyl group is bonded is R.
  • the configuration of the carbon atom (position 3) to which the adjacent amino group is bonded may be either R or S, and includes isomers in which the configuration at the 3-position is R or S, or a mixture thereof.
  • An embodiment of the compound of formula (I) is a compound represented by the following formula (I ′) or a salt thereof.
  • the compound of formula (I) may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) includes a separated form of the isomer or a mixture thereof.
  • the compound of the formula (I) may have a stereoisomer based on an asymmetric carbon atom other than the above depending on the type of the substituent.
  • the compound of the formula (I) includes a separated form of these stereoisomers or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include Prog. Med., 5, 157 2157-2161 (1985), “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198, “Prodrugs and Examples include groups shown in “targeted delivery” (Wiley-VCH 2011), Methods, and principals, in, medicinal, chemistry, volume, 47.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with metal cations such as sodium, potassium, magnesium,
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • R 1 is 1 to 5 substituents substituted C 1-10 alkyl is selected from Group G 1; 1-5 substituents selected from Group G 1 1-5 good C 2-10 alkynyl optionally having a substituent selected from group G 1; good C 2-10 alkenyl optionally having - lower alkylene -X- (group G 1 A lower alkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from: R 4 ; a 5 to 6 member optionally having 1 to 5 substituents selected from Group G 3 -Lower alkylene-R 4 ; -lower alkenylene-R 4 ; -lower alkylene-XR 4 ; or-lower alkylene-X-lower alkylene-R 4 , Alternatively, R 1 is combined with R 21 or R 22 of the pyridine ring to which R 1 is bonded to form a hydrocarbon ring that is condensed with the pyridine ring represented by any of the following formulas (i) to (iv): ,
  • the hydrocarbon ring has 1-5 lower alkyl which may have a substituent, 1 to 5 substituents selected from G 2 group selected from Group G 1
  • substituents selected from the group consisting of cycloalkyl, -lower alkylene-R 4 , and -O-lower alkylene-R 4 , or the hydrocarbon
  • the ring may form a spiro ring with C 3-8 cycloalkane, R 21 and R 22 are the same or different, H; 1 ⁇ 5 amino lower alkyl which may have a substituent selected from Group G 1; -X- lower alkyl; -X- halogeno lower alkyl ; 1-5 cycloalkyl which may have a substituent group selected from G 2 group; or, - have a (1 to 5 substituents selected from G 2 group - lower alkylene Cycloalkyl), X are each O or S, and, R 4 are each 1 to 5 substituents which may cycloalkyl have
  • R 1 is 1 to 5 substituents substituted C 1-10 alkyl is selected from Group G 1; 1-5 selected from Group G 1 which may have a substituent C 2-10 alkenyl; may have 1 to 5 substituents selected from group G 1 C 2-10 alkynyl; - lower alkylene -X- (G 1-5 lower alkyl which may have a substituent selected from group 1); R 4; 1 ⁇ selected from group G 3 5 substituents may be 5-6 have 6-membered heterocyclic group; -lower alkylene-R 4 ; -lower alkenylene-R 4 ; -lower alkylene-XR 4 ; or-lower alkylene-X-lower alkylene-R 4 ; R 21 and R 22 are the same or different, H; 1 ⁇ 5 amino lower alkyl which may have a substituent selected from Group G 1; -X- lower alkyl; -X- halogeno lower alkyl ; 1-5 cycloalky
  • R 1 is 1 to 5 substituents substituted C 1-10 alkyl is selected from Group G 1; 1-5 substituents selected from Group G 1 which may C 2-10 alkynyl optionally having 1 to 5 substituents selected from group G 1; which may C 2-10 alkenyl optionally having 1 to selected from G 2 group 5 substituents, cycloalkyl which may have; 1-5 selected from group G 3; cycloalkenyl; 1-5 optionally substituted aryl selected from group G 3 5- to 6-membered heterocyclic group optionally having 1 substituent; -lower alkylene- (cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from Group G 2 ); lower alkylene - (aryl which may have 1 to 5 substituents selected from group G 3); lower alkenylene - aryl; - lower alkylene -O- cycloalkyl; or - lower alkylene -O- aryl Whether or not there, Or, R 1 is combined with R 21 or
  • R 21 and R 22 may be the same or different and each may have 1 to 5 substituents selected from H and G 1 groups, and may have 1 to 5 substituents, -X-lower alkyl, or G 2
  • R 1 is 1 to 5 substituents substituted C 1-10 alkyl is selected from Group G 1; 1-5 selected from Group G 1 C 2-10 alkenyl optionally having substituent (s); C 2-10 alkynyl optionally having 1 to 5 substituents selected from group G 1 ; 1 selected from group G 2 to 5 substituents a cycloalkyl which may have; 1 selected from group G 3; cycloalkenyl; 1 ⁇ 5 substituents substituted aryl selected from group G 3 5- to 6-membered heterocyclic group optionally having 5 substituents; -lower alkylene- (cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from Group G 2 ) -Lower alkylene- (aryl optionally having 1 to 5 substituents selected from group G 3 ); lower alkenylene-aryl; -lower alkylene-O-cycloalkyl; or -lower alkylene-O -Ant Is Le, and, R 21 and
  • R 21 and R 22 may have 1 to 5 substituents selected from H, G 1 group, and may have a lower alkyl, —X-lower alkyl,
  • R 1 may have 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C 1-10 alkyl; C 2-10 alkynyl; lower alkyl and -lower Cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkylene-cycloalkyl; cycloalkenyl; aryl optionally substituted with one (—O-lower alkyl); Tetrahydropyridinyl optionally substituted by one benzyloxycarbonyl; dihydropyranyl; tetrahydropyranyl; -lower alkylene- (cycloalkyl optionally substituted by one lower alkyl); -lower alkylene -(Aryl optionally having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of lower alkyl and -O-lower alkyl); -lower alkenylene-aryl; -lower alkylene-O-cycloalkyl; - lower alkylene - lower al
  • R 1 may have 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C 1-10 alkyl; C 2-10 alkynyl; lower alkyl and -Cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of lower-alkylene-cycloalkyl; cycloalkenyl; optionally substituted with one (—O-lower alkyl) Aryl; tetrahydropyridinyl optionally substituted with one benzyloxycarbonyl; dihydropyranyl; tetrahydropyranyl; -lower alkylene- (cycloalkyl optionally substituted with one lower alkyl); Lower alkylene- (aryl optionally having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of lower alkyl and -O-lower alkyl); -lower alkenylene-aryl; -lower alkylene-O-cycloalkyl Or - a lower alky
  • R 1 is C 1-10 alkyl, cycloalkyl substituted with one (-lower alkylene-cycloalkyl), or -lower alkylene-cycloalkyl
  • R 21 is H
  • R 22 is H or lower alkyl
  • R 1 is combined with R 21 or R 22 of the pyridine ring to which R 22 is bonded, and is represented by any one of formulas (i) to (ii) The compound or a salt thereof according to (1-3), wherein a hydrocarbon ring condensed with a pyridine ring is formed, and the hydrocarbon ring is substituted with one (-lower alkylene-cycloalkyl).
  • R 1 is C 1-10 alkyl; cycloalkyl substituted with one (-lower alkylene-cycloalkyl); or -lower alkylene-cycloalkyl, and R 21 is H And a compound or a salt thereof according to (1-3-i), wherein R 22 is H or lower alkyl.
  • a hydrocarbon in which R 1 is combined with R 21 or R 22 of the pyridine ring to which R 1 is bonded to be condensed with the pyridine ring represented by any one of formulas (i) to (ii) The compound or a salt thereof according to (1-3-ii), wherein a ring is formed, and the hydrocarbon ring is substituted with one (-lower alkylene-cycloalkyl).
  • R 1 is -lower alkylene-cycloalkyl
  • R 21 is H
  • R 22 is H or C 1-4 alkyl
  • R 1 is the pyridine to which it is attached.
  • a hydrocarbon ring condensed with the pyridine ring shown in the formula (i) is formed, and the hydrocarbon ring is substituted with one (-lower alkylene-cycloalkyl) Or a salt thereof described in (1-3).
  • R 1 is united with R 21 of the pyridine ring to which R 1 is bonded to form a hydrocarbon ring condensed with the pyridine ring represented by formula (i), and the hydrocarbon ring Is a compound or a salt thereof according to (1-3-ii), which is substituted with one (-lower alkylene-cycloalkyl).
  • R 1 is 3-cyclopropylpropyl, R 21 is H, and R 22 is H or methyl, or R 1 is R 21 of the pyridine ring to which R 1 is bonded
  • R 3 is from 1 to 5 substituents which may have a lower alkyl selected from Group G 1; - 1 is selected from lower alkylene -X- (Group G 1 to 5 number of lower alkyl which may have a substituent); - lower alkylene -X- (1 ⁇ 5 amino substituted lower alkenyl which may have a substituent selected from group G 1); - lower alkylene - (cycloalkyl which may have 1 to 5 substituents selected from G 2 group); - Yes 1 to 5 substituents selected from lower alkylene -X- (G 2 group Or -lower alkylene-X-lower alkylene- (cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from Group G 2 ), wherein X is , A compound or a salt thereof which is O or S, respectively.
  • R 3 is from 1 to 5 substituents which may have a lower alkyl selected from Group G 1; - 1 is selected from lower alkylene -S- (Group G 1 to 5 Lower alkyl optionally having one substituent); -lower alkylene-S-lower alkenyl; -lower alkylene- (optionally having 1 to 5 substituents selected from Group G 2 ) Cycloalkyl); -lower alkylene-S- (cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from group G 2 ); or -lower alkylene-X-lower alkylene- (G 2 Or a salt thereof, which is a cycloalkyl optionally having 1 to 5 substituents selected from the group.
  • R 3 is lower alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens; -lower alkylene-S-lower alkyl; -lower alkylene-S-lower alkenyl; -lower alkylene- (1 C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with lower alkyl); -lower alkylene-SC 3-8 cycloalkyl; or -lower alkylene-X-lower alkylene-C 3-8 cycloalkyl ( 2-2) or a salt thereof.
  • R 3 is lower alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens; -lower alkylene-S-lower alkyl; or -lower alkylene-O-lower alkylene-C 3- A compound or a salt thereof, which is 8 cycloalkyl.
  • R 3 is lower alkyl; -lower alkylene-S-lower alkyl; -lower alkylene-C 3-8 cycloalkyl; -lower alkylene-SC 3-8 cycloalkyl; or -lower alkylene-O A compound or a salt thereof, which is -lower alkylene-C 3-8 cycloalkyl.
  • R 3 is lower alkyl; -lower alkylene-S-lower alkyl; or -lower alkylene-C 3-6 cycloalkyl.
  • (3-1) A compound or a salt thereof which is a combination of the above aspects (1-2) and (2-2).
  • (3-7) A compound or a salt thereof which is a combination of the above aspects (1-2-i) and (2-2).
  • (3-8) A compound or a salt thereof which is a combination of the above aspects (1-3-i) and (2-3).
  • the compound of Formula (I) or its salt is a compound selected from the following group, or its salt.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected and used according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • Compound (I) can be obtained by ring-opening and deprotection of compound (II).
  • This reaction can be carried out by using compound (II) and a hydrolysis reagent in an equivalent amount or in excess and stirring in a solvent inert to the reaction under cooling to heating under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, and 1,4-dioxane. N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like.
  • it may be suitable for reaction by using the mixed solvent of the said solvent and water.
  • hydrolysis reagent examples include, but are not limited to, bases such as aqueous sodium hydroxide and aqueous potassium hydroxide, and acids such as hydrogen chloride and trifluoroacetic acid. In some cases, it is preferable to treat with a base after treating with a base, or treat with a base after treating with an acid.
  • examples of the hydroxyl protecting group PO include methoxymethyl and benzyloxymethyl
  • examples of the amino protecting group PN include methoxymethyl and benzyloxymethyl.
  • R P1 and R P2 are lower alkyl, and in some embodiments, both are methyl.
  • Compound (I) can be obtained by deprotection of compound (III).
  • compound (III) and a deprotecting reagent are used in an equivalent amount or in excess, and the mixture is stirred in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent, from cooling to heating under reflux, usually from 0.1 hour to 5 days. It can be carried out.
  • the solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, and 1,4-dioxane. N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like.
  • Examples of the deprotecting reagent include, but are not limited to, bases such as aqueous sodium hydroxide and potassium hydroxide, and acids such as hydrogen chloride and trifluoroacetic acid. In some cases, it may be preferable to treat with a base and then an acid, or treat with an acid and then a base.
  • examples of the protecting group PN for the amino group include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl and the like.
  • Compound (2) can be obtained from compound (1) by halogenation of a hydroxyl group using thionyl chloride or the like, and compound (3) can be iodinated using Finkelstein reaction (Finkelstein reaction) from compound (2). Can be obtained.
  • Finkelstein reaction Finkelstein reaction
  • Compound (II) can be obtained by reacting compound (3) with compound (5).
  • the compound (3) and the compound (5) are used in the same amount or in an excess amount, and the mixture is used in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, from cooling to room temperature, preferably The mixture is usually stirred for 0.1 hour to 5 days under cooling.
  • the solvent used here are not particularly limited, but include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, hexane, and these. Of the mixture.
  • bases examples include lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, n-butyllithium, potassium Organic bases such as tert-butoxide, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydride are included.
  • compound (II) can also be obtained by reacting compound (4) brominated from compound (1) with PBr 3 and compound (5).
  • compound (5) is treated with lithium diisopropylamide in an argon atmosphere, then aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane.
  • ethers such as dichloromethane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, etc.
  • Compound (8) can be obtained by reacting compound (6) and compound (7) in the presence of pyridinium p-toluenesulfonate or p-toluenesulfonic acid.
  • This reaction includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform.
  • examples of the protecting group PN for the amino group include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl and the like.
  • Compound (III) can be obtained from Compound (8) and Compound (1).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for obtaining compound (II) from compound (1) using compound (5) described in raw material synthesis 1.
  • R c -B (OR) 2 is a boronic acid or boronic ester, and R b and R c are groups defined as R 1.
  • R a and R d each represent a group that can be a part of the group defined in R 1.
  • Compound (11) can be obtained from Compound (9) and Compound (10).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (5) of raw material synthesis 1 and compound (1).
  • compound (III) can be obtained from compound (11) using various coupling reactions known to those skilled in the art.
  • compound (IIIa) when an acetylene derivative of compound (12) is used, compound (IIIa) can be obtained using Sonogashira-Kashihara coupling reaction.
  • a palladium catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and a base such as triethylamine in a solvent inert
  • the compound (IIIa) can be obtained by reacting under microwave irradiation as desired. In this reaction, it may be suitable for the reaction to add a copper salt such as CuI.
  • compound (IIIa) can be obtained in the same manner as when compound (12) is used.
  • a desilylating agent such as tetra-n-butylammonium fluoride.
  • compound (IIIb) or (IIIc) can be obtained using the Suzuki-Miyaura coupling reaction.
  • compound (14) is compounded with compound (11) in a solvent inert to the reaction such as toluene, cesium carbonate, dicyclohexyl (2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine, and palladium acetate.
  • Compound (IIIb) can be obtained by reacting in the presence of a palladium catalyst such as Further, the compound (11) and the compound (15) can be converted into dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, etc. in a solvent inert to the reaction such as 1,4-dioxane and water.
  • Compound (IIIc) can be obtained by reacting in the presence of a palladium catalyst and a base such as tripotassium phosphate or sodium carbonate.
  • Compound (16) is mixed with compound (11) in a solvent inert to the reaction such as 1,4-dioxane, a base such as N-cyclohexyl-N-methylcyclohexaneamine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis Compound (IIId) can be obtained by using Mizorogi-Heck reaction, which is reacted in the presence of a palladium catalyst such as (tri-tert-butylphosphine) palladium.
  • a solvent inert such as 1,4-dioxane
  • a base such as N-cyclohexyl-N-methylcyclohexaneamine
  • tris (dibenzylideneacetone) dipalladium bis Compound (IIId) can be obtained by using Mizorogi-Heck reaction, which is reacted in the presence of a palladium catalyst such as (tri-tert-butylphosphine) palladium.
  • the compound which has a corresponding saturated bond can be obtained by hydrogenating the compound which has the unsaturated bond obtained by the said coupling reaction using Pd / C, platinum oxide, etc.
  • R 1a represents any group contained in R 1.
  • Compound (IIa) can be obtained by various coupling reactions of compound (17). The reaction can be carried out in the same manner as described in the raw material synthesis 3.
  • a desired raw material compound can be obtained using methods known to those skilled in the art. For example, the method described in the following reaction scheme can be used.
  • R e and R f each represent a group forming a part of R 3.
  • the compound of formula (I) is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorphic substance.
  • the salt of the compound of the formula (I) can also be produced by a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • optical isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • the pharmacological activity of the compound of formula (I) was confirmed by the following test.
  • the dose of the test compound is expressed in terms of free body weight.
  • IRAP activity inhibitory action Adipose tissue of rat epididymis was homogenized and ultracentrifugated at 100000 ⁇ g for 30 minutes to obtain a microsome containing IRAP. After mixing the obtained microsome (total protein amount 0.55 ⁇ g / well) with a solvent (dimethyl sulfoxide (DMSO), final concentration 0.1%) or test compound (common ratio 3, maximum concentration 10 ⁇ M), the final concentration is 25 ⁇ M. AVP was added so that the reaction was carried out at 37 ° C. for 1 hour. Aqueous trifluoroacetic acid (TFA) (final concentration 1%) was added to stop the enzyme reaction, and the amount of remaining AVP was quantified by mass spectrometry (MALDI-MS).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • MALDI-MS mass spectrometry
  • a test compound concentration IC 50 value (nM) that inhibits the decrease in the AVP amount of the control group to which the solvent was added by 50% was calculated as an IRAP activity inhibitory action by Sigmoid-Emax model nonlinear regression analysis.
  • the results are shown in Table 1. It was confirmed that most of the Example compounds satisfactorily inhibited AVP degradation by IRAP, a rat homologue of P-LAP.
  • Urination rate (%) ⁇ [(Urine excretion rate in the solvent administration group) ⁇ (Urine excretion rate in the compound administration group)] / (Urine excretion rate in the solvent administration group) ⁇ ⁇ 100
  • Table 2 shows the inhibition rate (%) at the time of administration of 3 mg / kg of some Example compounds which are compounds of the formula (I). However, those marked with * are the inhibition rate (%) at the dose of 1 mg / kg. These Example compounds were confirmed to have a good antidiuretic action.
  • the plasma AVP concentration is strictly controlled by the plasma osmotic pressure, and it is known that excessive intake of water reduces AVP production and secretion, leading to diuresis.
  • the present inventors reduced the amount of urination that was reduced when there was excessive water intake due to the additional water load. (PCT / JP2015 / 065344), which was expected to be due to a decrease in the antidiuretic effect due to a decrease in the concentration of endogenous AVP due to the additional water load.
  • the compound of formula (I) having an antidiuretic effect based on P-LAP inhibition is low even when excessive water intake is taken, unlike a V2 receptor agonist that requires attention to hyponatremia. It is expected to be a therapeutic agent for nocturia with low concern about natriemia.
  • a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier. Can be prepared by a commonly used method.
  • Administration is oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intraarticular, intravenous, intramuscular, suppositories, transdermal solutions, transdermal patches, Any form of parenteral administration by transmucosal fluid, transmucosal patch, inhalant, etc. may be used.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. This is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • As a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of formula (I) is used for prevention or treatment of nocturia, it may be preferable to administer it once a day after dinner or before going to bed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. Or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown to a manufacture example.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples and production examples shown below.
  • the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • concentration mol / l is expressed as M.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution means a 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution.
  • the compounds described in the examples below which are compounds of the formula (I), have at least two asymmetric points, and the configuration of the carbon atom (position 2) to which the carboxyl group is bonded is R.
  • a compound marked with “*” in the chemical structural formula is a single isomer having the title configuration, and a compound marked with “# 1”
  • a compound with a configuration, and a configuration at an asymmetric carbon moiety not described in the configuration is an RS mixture
  • a compound to which “# 2” is assigned has the configuration shown above, and is further on the cyclopropyl ring. It shows that it is a mixture of diastereomers in which the arrangement of the two substituents (groups other than H) is trans.
  • the two compounds represented by the same structural formula given “$ -M” or “$ -L” have the configuration of the title, and the configuration of the asymmetric carbon without the description of the configuration is on the other side. R and the other are S. Of these two compounds, “$ -M” represents a highly polar diastereomer, and “$ -L” represents a low-polar diastereomer.
  • Two compounds represented by the same structural formula to which “$ 2” is given have the configuration shown above, and further the arrangement of substituents (groups other than H) on the cyclopropyl ring having two asymmetric carbon atoms.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for naming compounds.
  • Example 1 (3R, 4R) -3- ⁇ [4- (3-Cyclopropylpropyl) -5-methylpyridin-2-yl] methyl ⁇ -3- (methoxymethoxy) -1- (methoxymethyl) -4-[( TFA (1 ml) was added to a mixture of (methylsulfanyl) methyl] azetidin-2-one (100 mg) and CH 2 Cl 2 (2 ml) and stirred at room temperature overnight. MeOH (4 ml) and 6M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were added to the resulting reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 2 (3R, 4R) -3- ⁇ [4- (3-Cyclopropylpropyl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ -4-[(cyclopropylsulfanyl) methyl] -3- (methoxymethoxy) -1- (methoxy TFA (0.104 ml) was added to a mixture of methyl) azetidin-2-one (8.4 mg) and CH 2 Cl 2 (0.104 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, MeOH (0.323 ml) and 6M aqueous sodium hydroxide solution (0.323 ml) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 3 (3R, 4S) -4- (2-cyclopropylethyl) -3- ⁇ [4- (3-cyclopropylpropyl) -5-methylpyridin-2-yl] methyl ⁇ -3- (methoxymethoxy) -1
  • a mixture of-(methoxymethyl) azetidin-2-one (176 mg), THF (5 ml), and 6M hydrochloric acid (1 ml) was stirred at 60 ° C. for 1 hour, and then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The resulting reaction mixture was neutralized with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and then concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DOX (35 ml) was added to the resulting residue, and hydrogen chloride (4M DOX solution, 140 ml) was added dropwise under ice cooling. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 ⁇ (1S) -1-[(4R) -4- ⁇ [(6S) -6- (2-cyclopropylethyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [c] pyridin-1-yl] methyl ⁇ -2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl] -3-methylbutyl ⁇ carbamate 1M water in a mixture of tert-butyl (660 mg), MeOH (10 ml), and DOX (10 ml) An aqueous sodium oxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4.5 hours.
  • the resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure. After adding DOX (10 ml) to the obtained residue, hydrogen chloride (4M DOX solution, 10 ml) was added under ice cooling. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with DOX and water, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using ODS column chromatography (MeCN / 0.1% formic acid aqueous solution).
  • Example 6 ⁇ (1S) -1-[(4R) -4-( ⁇ 4-[(1R, 2R) -2- (cyclopropylmethyl) cyclopropyl] pyridin-2-yl ⁇ methyl) -2,2-dimethyl- Tert-Butyl 5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl] -3-methylbutyl ⁇ carbamate and ⁇ (1S) -1-[(4R) -4-( ⁇ 4-[(1S, 2S) -2- (Cyclopropylmethyl) cyclopropyl] pyridin-2-yl ⁇ methyl) -2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl] -3-methylbutyl ⁇ carbamate tert-butyl TFA (5 ml) was added to a mixture of the above (1.3 g) and CH 2 Cl 2 (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours
  • the reaction mixture was concentrated, MeOH (20 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hr.
  • the obtained reaction mixture was ice-cooled, 1M hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 7, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • MeOH (15 ml) and water (5 ml) were added to the resulting residue, and the insoluble material was filtered off.
  • the resulting filtrate was purified using ODS column chromatography (MeCN / 0.1% formic acid aqueous solution), and (2R, 3S) -3-amino-2-( ⁇ 4-[(1R, 2R) -2- (cyclo Propylmethyl) cyclopropyl] pyridin-2-yl ⁇ methyl) -2-hydroxy-5-methylhexanoic acid and (2R, 3S) -3-amino-2-( ⁇ 4-[(1S, 2S)- A mixture (760 mg) of two diastereomers of 2- (cyclopropylmethyl) cyclopropyl] pyridin-2-yl ⁇ methyl) -2-hydroxy-5-methylhexanoic acid was obtained.
  • Each fraction was concentrated under reduced pressure to obtain (1) one diastereomer (150 mg) as a solid from the first peak and (2) the other diastereomer (167 mg) as a solid from the second peak.
  • Example 7 ⁇ (1S) -1-[(4R) -4- ⁇ [4- (3-cyclopropylpropyl) -3-methylpyridin-2-yl] methyl ⁇ -2,2-dimethyl-5-oxo-1, TFA (0.5 ml) was added to a mixture of tert-butyl 3-dioxolan-4-yl] -3-methylbutyl ⁇ carbamate (90 mg) and CH 2 Cl 2 (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, MeOH (2 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hr.
  • Example 8 (3R, 4S) -4-isobutyl-3- (methoxymethoxy) -1- (methoxymethyl) -3-[(4-pentylpyridin-2-yl) methyl] azetidin-2-one (166 mg), 6M hydrochloric acid (3.2 ml) and a mixture of DOX (0.8 ml) were stirred at 60 ° C. for 12 hours. The resulting reaction mixture was concentrated, and the residue was purified using ODS column chromatography (MeCN / 0.1% formic acid aqueous solution). The obtained compound was dissolved in a mixture of MeCN and 1M hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. (2R, 3S) -3-Amino-2-hydroxy-5-methyl-2-[(4-pentylpyridine-2 -Yl) methyl] hexanoic acid dihydrochloride (127 mg) was obtained as a solid.
  • Example 9 ⁇ (1S) -1-[(4R) -4- ⁇ [6- (cyclopropylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-1-yl] methyl ⁇ -2,2-dimethyl-5- 1M aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added to a mixture of oxo-1,3-dioxolan-4-yl] -3-methylbutyl ⁇ tert-butyl carbamate (380 mg), MeOH (6 ml), and DOX (6 ml), Stir at 50 ° C. for 5 hours. The resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 12 (3R, 4S) -4-isobutyl-3- (methoxymethoxy) -1- (methoxymethyl) -3-( ⁇ 4- [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] pyridin-2-yl ⁇ methyl) azetidine
  • 6M aqueous sodium hydroxide solution 3 ml
  • 6M hydrochloric acid 3 ml
  • Example compounds shown in the table below were produced in the same manner as in Examples 1-12.
  • the structures, physicochemical data and production methods of the example compounds are shown in the table below.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / AcOEt), and (3R, 4S) -4-[(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]- 3- (Methoxymethoxy) -1- (methoxymethyl) azetidin-2-one (247 mg) was obtained as an oil.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and methanesulfonic acid [(2S, 3R) -3- ⁇ [4- (3-cyclopropylpropyl) -5-methylpyridin-2-yl] methyl ⁇ -3- (Methoxymethoxy) -1- (methoxymethyl) -4-oxoazetidin-2-yl] methyl (900 mg) was obtained as an oil.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / AcOEt) to obtain thioacetic acid S- ⁇ [(2R, 3R) -3- ⁇ [4- (3- Cyclopropylpropyl) -5-methylpyridin-2-yl] methyl ⁇ -3- (methoxymethoxy) -1- (methoxymethyl) -4-oxoazetidin-2-yl] methyl ⁇ (440 mg) was obtained as an oil. .
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and (3R, 4R) -3- ⁇ [4- (3-cyclopropylpropyl) -5-methylpyridin-2-yl] methyl ⁇ -3- (methoxymethoxy) -1- (Methoxymethyl) -4-[(methylsulfanyl) methyl] azetidin-2-one (100 mg) was obtained as an oil.
  • the obtained filtrate was subjected to flow rate using CatCart (registered trademark) 10% Pd / C (manufactured by ThalesNano, 70x4mm) as a cartridge-type catalyst in a continuous flow hydrogenation reactor (H-Cube (registered trademark); manufactured by ThalesNano).
  • CatCart registered trademark
  • Pd / C manufactured by ThalesNano, 70x4mm
  • H-Cube continuous flow hydrogenation reactor
  • the obtained reaction mixture was extracted 3 times with AcOEt, and then the organic layer was washed with saturated brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • MeOH (140 ml) and CH 2 Cl 2 (420 ml) were added, and (diazomethyl) (trimethyl) silane (2M hexane solution, 62 ml) was added under ice-cooling, and the internal temperature was lowered to 6 ° C. or less.
  • the solution was added dropwise while keeping, and then stirred under ice-cooling for 10 minutes and at room temperature for 1 hour. AcOH was added to the resulting reaction mixture, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into an ice-cooled mixture of 5% aqueous citric acid solution and AcOEt, and then stirred for 10 minutes.
  • the organic layer and the aqueous layer were separated, and the obtained organic layer was washed 3 times with 5% aqueous citric acid solution and then with saturated brine.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain [(2S) -4,4-dibromo-1- (2-cyclopropylethoxy) -3-oxobutan-2-yl] carbamine
  • a residue (10.7 g) containing acid tert-butyl was obtained as an oil.
  • the obtained mixture was ice-cooled, and 2M hydrochloric acid was added to adjust the pH of the aqueous layer to about 1.5.
  • the organic layer and the aqueous layer of the obtained reaction mixture were separated, and the aqueous layer was extracted 3 times with AcOEt.
  • the obtained organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give (3S) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4- (2-cyclopropylethoxy) -2-hydroxybutanoic acid (4.53 g) as an oil.
  • the resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and cyclopropylboronic acid (24.0 mg) and dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium (21.0 mg) were added. The resulting reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. The obtained mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with AcOEt. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and dicyclohexyl (2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (39.2 mg) and Pd (OAc) 2 (9.4 mg) were added. The resulting mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours. The resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with AcOEt. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / AcOEt), and (3R, 4S) -4-isobutyl-3- (methoxymethoxy) -1- (methoxymethyl) -3- ⁇ [4- (Phenoxymethyl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ azetidin-2-one (116 mg) was obtained as an oil.
  • the resulting reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with AcOEt.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / AcOEt), and ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1-methylcyclopropyl) -L-alaninate (3.2 g) was obtained as an oil.
  • ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1-methylcyclopropyl) -L-alaninate 3.2 g
  • the obtained reaction mixture was ice-cooled again, m-chloroperbenzoic acid (containing about 25% water, 400 mg) was added in several portions, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • m-chloroperbenzoic acid containing about 25% water, 400 mg
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a 5% aqueous sodium sulfite solution were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and extracted with CHCl 3 .
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture obtained was 3- (but-3-en-1-yl) cyclopent-2-en-1-one (4.78 g) and toluene (28 ml, bubbled with argon gas for 30 minutes or more) ) And the mixture was stirred at room temperature for 13 hours.
  • the obtained reaction mixture was diluted with THF (70 ml), and 3M aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added under ice cooling.
  • the resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours, after which water was added and extracted with Et 2 O.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to about 25 ml.
  • the obtained reaction mixture was extracted with CHCl 3 , and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in this order.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (CHCl 3 / MeOH), and ethyl (5R) -5- (2-cyclopropylethyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [c] pyridine- 1-carboxylate 2-oxide (1.5 g) was obtained as an oil.
  • Production Example 50 Add 28% aqueous ammonia (35 ml) to a solution of 2-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5-cyclopropyl-4H-pyran-4-one (1.55 g) in EtOH (35 ml) And stirred at 60 ° C. overnight. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (CHCl 3 / MeOH).
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, CHCl 3 (20 ml) and formic acid (0.5 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the obtained reaction mixture, and the mixture was extracted with AcOEt. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (CHCl 3 / MeOH) to give 2-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5- Cyclopropylpyridin-4-ol (733 mg) was obtained as a solid.
  • N, N, N ′, N ′, N ′′, N ′′ -hexamethylphosphoric triamide 32 ml was added to the resulting reaction mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then (2-bromoethyl) cyclo Propane (27 g) was added dropwise over 5 minutes and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. Water was added to the resulting reaction mixture under ice cooling, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / AcOEt), and (3R, 4S) -3-[(4-chloropyridin-2-yl) methyl] -4-isobutyl-3- (methoxy Methoxy) -1- (methoxymethyl) azetidin-2-one (5.44 g) was obtained as an oil.
  • the mixture D was added dropwise to the reaction mixture, and then the mixture was stirred for 1 hour while being cooled in a dry ice-acetone bath. After adding propionic acid (0.10 ml) to the obtained reaction mixture, the temperature was raised to 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Dimethylamine (2M THF solution, 0.91 ml) was added to the obtained reaction mixture, and the mixture was stirred for 20 minutes under ice cooling. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the resulting reaction mixture, and the mixture was extracted with AcOEt. The resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was divided into two and each stirred at 90 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • the resulting reaction mixtures were each allowed to cool to room temperature, mixed, water was added, and the mixture was extracted with AcOEt.
  • the obtained organic layer was washed with water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution in this order.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory action on P-LAP, which is a metabolic enzyme of AVP, and has a urine production inhibitory action based on the maintenance / increase of endogenous AVP concentration. It is expected that it can be used as a therapeutic agent. In addition, it is expected to be used as a therapeutic agent for other urination disorders and polyuria, for example, frequent urination, urinary incontinence, and nocturnal enuresis that involve a decrease in AVP concentration.

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Abstract

　本発明の課題は、医薬組成物、特に夜間頻尿治療剤に適した化合物を提供することである。　AVPの代謝酵素である胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼ（Placental leucine aminopeptidase: P-LAP）を夜間に阻害することにより、内因性AVP濃度の維持・増加に基づく抗利尿作用を介して、夜間の排尿回数を減少させることを期待し、P-LAPを阻害する化合物について鋭意検討を行った。その結果、(2R)-3-アミノ-2-(ピリジルメチル)-2-ヒドロキシプロパン酸誘導体が良好なP-LAP阻害作用を有することを見出し、更に、飲水負荷ラットを用いた抗利尿作用試験において、当該化合物が、P-LAP阻害に基づく内因性AVP濃度上昇に伴う尿生成抑制作用を有することを知見した。よって、本発明は、P-LAP阻害を機序とする夜間頻尿治療剤として使用が期待される化合物を提供する。

Description

ピリジン誘導体
　本発明は、医薬、殊に夜間頻尿治療薬として期待される新規ピリジン誘導体又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。
　夜間頻尿とは、「夜間排尿のために1回以上起きなければならないという訴え」である（Neurourol Urodyn 2002;21:167-178）。夜間頻尿は年齢とともに増加し（J Urol 2010; 184: 440-446）、睡眠障害や骨折リスクの増加などQOLを低下させる、高齢者に多い下部尿路症状である（Eur Urol 2010; 57: 488-498）。原因として、多尿、夜間多尿、膀胱容量の減少、睡眠障害が挙げられるが、多くの患者は，複数の要因がある混合型と想定される（Eur Urol 2012; 62: 877-890）。中でも、夜間の尿量が1日総尿量の33%を超える夜間多尿は夜間頻尿患者の8割で認められている（J Urol 2011; 186: 1358-1363）。
　抗利尿ホルモンであるアルギニンバソプレシン（AVP）は、視床下部－下垂体系にて生合成・分泌される9個のアミノ酸からなるペプチドである。AVPの受容体は、V1a、V1b及びV2の3種類のサブタイプに分類され、末梢におけるAVPの主な薬理作用にはV1a受容体を介する血管収縮作用と、V2受容体を介する抗利尿作用が知られている。AVPは腎尿細管に作用し、腎における水の再吸収を亢進して尿量を減少させる。そのため、加齢に伴う夜間のAVP分泌低下が夜間尿量増加の一因と考えられている（J Int Med 1991; 229: 131-134，BJU Int 2004; 94: 571-575）。
　V2受容体を刺激することで夜間頻尿を改善することが期待され、V2受容体選択的作動薬であるDesmopressin（dDAVP）が夜間頻尿患者の治療に用いられている。dDAVPは夜間尿量及び夜間排尿回数を減少させ、初回睡眠時間を延長することが報告されている（J Urol 2013; 190: 958-964，J Urol 2013; 190: 965-972）。しかしながら、V2受容体作動薬は理論的には体液貯留を促し、低ナトリウム血症の懸念があるため、夜間頻尿患者の多数を占める高齢者へのV2受容体作動薬投与の際には血清ナトリウム濃度測定などの注意が必要であることが報告されている（Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305）。
　胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼ（Placental leucine aminopeptidase: P-LAP）は、L-leucine-β-naphthylamide、Oxytocin及びAVPを分解する酵素であり（Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392）、1996年にRogiらによってアミノペプチダーゼとしてクローニングされた（J Biol Chem 1996; 271: 56-61）。一方、Kellerらによってラット精巣上体の脂肪からクローニングされたインスリン制御アミノペプチダーゼ（Insulin regulated aminopeptidase: IRAP）はP-LAPと87%の相同性があり、のちにAVP代謝酵素であることが示唆され、P-LAPのラットホモログと報告されている（J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618，Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102）。ウシ副腎から単離されたアンジオテンシンIV（AT4）受容体もまた、生化学的及び薬理学的な研究によりIRAPであることが示唆されている（J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626）。
　P-LAPノックアウトマウスを用いた実験において、一日総排尿量は野生型とノックアウトマウスとの間で差が無いが、AVP投与による一日総排尿量の減少量はノックアウトマウスにおいて増大したことが報告されており、P-LAPがAVPの分解を介し排尿量調節に関与している可能性が示唆されている（非特許文献１）。
　下式（A）で示される化合物が、IRAP阻害剤として認知症や糖尿病などの治療剤として有用であることが報告されている（特許文献１及び特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、XはO、NR’又はSであり、他の記号については当該公報を参照のこと）
　また、AT4の13～14員環状トリペプタイドアナログが良好なIRAP阻害作用を有することが報告されている（非特許文献２）。
　しかしながら、現在までP-LAP（若しくはIRAP）を介したメカニズムを有する抗利尿剤あるいは夜間頻尿治療剤については、全く報告が無い。
　このような状況下、夜間頻尿の治療に適する安全性に優れた抗利尿薬の開発が切望されている。
国際公開第2006/026832号 国際公開第2009/065169号
Life Sciences 84 (2009) 668-672 J Med Chem 2011; 54; 3779-3792
　医薬組成物、特に夜間頻尿治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者等は、AVPの代謝酵素であるP-LAPを夜間に阻害することにより、内因性AVPレベルの維持・増加による抗利尿作用を介して、夜間の排尿回数を減少させることが期待できるのではないかと考え、P-LAP（そのラットホモログであるIRAPを含む）を阻害する化合物について鋭意検討を行った。
　その結果、後記式（Ｉ）の化合物が良好なP-LAP阻害作用を有することを見出し、更に、飲水負荷ラットを用いた抗利尿作用試験において、式（Ｉ）の化合物が、P-LAP阻害に基づく内因性AVP濃度の上昇と、それに伴う尿生成抑制作用を有することを知見して、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩と賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、
R1は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、
又は、R1は、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
R21及びR22は、同一又は異なって、H；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
R3は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル)；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xは、それぞれ、O又はSであり、
R4は、それぞれ、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリールであり、
G1群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及びCNであり、
G2群は、G1群の基、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、-低級アルキレン-(1～4個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)であり、及び、
G3群は、G1群の基、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、ベンジルオキシカルボニルである。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物にも関する。なお、当該医薬組成物は、夜間頻尿治療剤を包含する。また、式（Ｉ）の化合物又はその塩と賦形剤を含有する夜間頻尿治療用医薬組成物にも関する。
　さらに、本発明は、夜間頻尿治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、夜間頻尿治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、夜間頻尿治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる夜間頻尿治療方法に関する。なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、AVPの代謝酵素であるP-LAPの阻害作用を有し、内因性AVP濃度の維持・上昇に基づく尿生成抑制作用を有することから、夜間頻尿の治療剤として使用できることが期待される。また、AVP濃度の低下が関与するその他の排尿障害や多尿、例えば、頻尿、尿失禁、夜尿症の治療剤として使用できることが期待される。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から10（以後、C1-10と略す）のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、3-エチルペンチル、4-エチルヘキシル、4-エチルヘプチル、n-ヘキシル、ヘキサン-2-イル、4-メチルペンタン-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、3,3-ジメチルペンチル、又は3,3-ジメチルブチルである。ある態様としては、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキルであり、ある態様としては、C1-4アルキルであり、ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はエチルである。
　R3における「低級アルキル」のある態様としては、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、3-エチルペンチル、4-エチルヘキシル、4-エチルヘプチル、n-ヘキシル、ヘキサン-2-イル、4-メチルペンタン-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、3,3-ジメチルペンチル、又は3,3-ジメチルブチルであり、ある態様としては、C1-５アルキルである。ある態様としては、イソブチル、イソペンチル又は2,2-ジメチルプロピルである。
　R1における「C1-10アルキル」としては、前記「低級アルキル」における直鎖又は分枝状のC1-10アルキルである。R1における「C1-10アルキル」のある態様としては、メチル、エチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルヘキシル、n-ヘプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、3,3-ジメチルペンチル又は3,3-ジメチルブチルであり、ある態様としては、メチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、又は4-メチルヘキシルである。
　「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-10のアルケニルであり、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニルである。ある態様としては、C2-6アルケニルであり、ある態様としては、プロペニル又はブテニルであり、ある態様としては、2-プロペニルである。
　R1における「C2-10アルケニル」としては、前記「低級アルケニル」における直鎖又は分枝状のC2-10のアルケニルであり、ある態様としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプチニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニルである。ある態様としては、ビニルである。
　R1における「C2-10アルキニル」としては、直鎖又は分枝状のC2-10のアルキニルであり、ある態様としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、又は1,3-ペンタジイニルである。ある態様としては、1-ヘプチニルである。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-10のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、プロピレン、2-メチルトリメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、又は1,1,2,2-テトラメチルエチレンである。ある態様としては、C1-6アルキレンであり、ある態様としては、C1-4アルキレンであり、ある態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン又は2-メチルトリメチレンであり、またある態様としては、トリメチレンである。ある態様としては、メチレン又はエチレンであり、ある態様としてはメチレンである。
　「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレンであり、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、又は1,3-ペンタジエニレンである。ある態様としては、C2-4アルケニレンであり、ある態様としては、ビニレン又はエチリデンであり、ある態様としては、ビニレンである。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br又はIを意味する。ある態様としては、Clである。
　「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換された、直鎖又は分枝状のC1-10アルキルである。ある態様としては、1～5個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、ある態様としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル又はクロロメチルであり、ある態様としては、トリフルオロメチルである。
　「シクロアルキル」とは、C3-12の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、ビシクロ[3,1,0]ヘキシル、ビシクロ[3,1,1]ヘプチル、アダマンチル、スピロ[2,5]オクチル、スピロ[3,5]ノニル、又はスピロ[4,5]デシルである。ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はスピロ[2,5]オクチルであり、ある態様としては、シクロプロピル、シクロペンチル又はスピロ[2,5]オクチルである。ある態様としては、シクロプロピルである。ある態様としては、シクロプロピル又はシクロブチルである。ある態様としては、「C3-10シクロアルキル」であり、ある態様としては、「C3-8シクロアルキル」である。ある態様としては、「C3-6シクロアルキル」である。
　ピリジン環と縮合する炭化水素環がC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成する場合の「C3-8シクロアルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン又はシクロオクタンであり、ある態様としては、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、ある態様としては、シクロペンタンである。
　「シクロアルケニル」とは、C3-12の1以上の不飽和結合を有する非芳香族炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルである。ある態様としては、C5-10シクロアルケニルであり、ある態様としては、シクロヘキセニルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、ある態様としてはフェニル又はナフチルであり、ある態様としてはフェニルである。
　「５～６員ヘテロ環基」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５～６員の単環ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロチオピラニル等の単環式飽和又は部分的に水素化されたヘテロ環基である。ある態様としては、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、ある態様としては、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニルである。
　本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を有していることを意味し、例えば、「1～5個の置換基を有していてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を1～5個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　カルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物は、不斉点が少なくとも2か所存在し、そのうち水酸基が結合する炭素原子（2位）の立体配置はRである。そして、その隣接するアミノ基が結合する炭素原子（3位）の立体配置はR、Sいずれでもよく、3位の立体配置がR又はSである異性体、あるいはそれらの混合物を包含する。式（Ｉ）の化合物のある態様としては、下記式（I’）で示される化合物又はその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、(2R)は2位の立体配置がRであることを示す。）
　更に、式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。式（Ｉ）の化合物は、当該異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をも包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、上記以外の不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物は、これらの立体異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をも包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198、「Prodrugs and targeted delivery」(Wiley-VCH 2011) Methods and principles in medicinal chemistry volume 47に示される基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属陽イオンとの塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、以下の化合物又はその塩である。
　（１－１）R1が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
R21及びR22が、同一又は異なって、H；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
　（１－１－ｉ）R1が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、
R21及びR22が、同一又は異なって、H；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
　（１－１－ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、前記式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
R21及びR22が、H；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
Xが、それぞれ、O又はSであり、及び、R4が、それぞれ、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリールである、化合物又はその塩。
　（１－２）R1が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)；低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び
R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである、（１－１）に記載される化合物又はその塩。
　（１－２－ｉ）R1が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)；低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである、（１－１－ｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－２－ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22が、H、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである、（１－１－ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－３）R1が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；C2-10アルキニル；低級アルキル及び-低級アルキレン-シクロアルキルからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；１個の(-O-低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；１個のベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロピラニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はシクロアルキルであるか、
又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22がHである、（１－２）に記載される化合物又はその塩。
　（１－３－ｉ）R1が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；C2-10アルキニル；低級アルキル及び-低級アルキレン-シクロアルキルからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；１個の(-O-低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；１個のベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロピラニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はシクロアルキルである、（１－２－ｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－３－ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22がHである、（１－２－ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－４）R1が、C1-10アルキル、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換されたシクロアルキル、又は-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又は低級アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(ii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１－３）に記載される化合物又はその塩。
　（１－４－ｉ）R1が、C1-10アルキル；１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換されたシクロアルキル；又は-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又は低級アルキルである、（１－３－ｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－４－ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(ii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１－３－ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－５）R1が、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又はC1-4アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(i)に示される、該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１－３）に記載される化合物又はその塩。
　（１－５－ｉ）R1が、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又はC1-4アルキルである、（１－３－ｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－５－ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(i)に示される、該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、１個の（-低級アルキレン-シクロアルキル）で置換された、（１－３－ｉｉ）に記載される化合物又はその塩。
　（１－６）R1が、3-シクロプロピルプロピルであり、R21がHであり、及びR22がH又はメチルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、下式（ia）に示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成する、化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（１－６－ｉ）R1が、3-シクロプロピルプロピルであり、R21がHであり、及びR22がH又はメチルである化合物又はその塩。
　（１－６－ｉｉ）R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(ia)に示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成する、化合物又はその塩。
　（２－１）R3が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル)；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、Xが、それぞれ、O又はSである化合物又はその塩。
　（２－２）R3が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-S-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、（２－１）に記載される化合物又はその塩。
　（２－３）R3が、1～5個のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)；-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、（２－２）に記載される化合物又はその塩。
　（２－３－ｉｉ）R3が、1～5個のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。
　（２－４）R3が、低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；-低級アルキレン-C3-8シクロアルキル；-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。
　（２－４－ｉｉ）R3が、低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。
　（２－５）R3が、低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；又は-低級アルキレン-C3-6シクロアルキルである、化合物又はその塩。
　（２－５－ｉｉ）R3が、低級アルキル又は-低級アルキレン-S-低級アルキルである、化合物又はその塩。
　（２－６）R3が、イソブチル、メチルチオメチル、n-プロピルチオメチル又は2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。
　（２－６－ｉ）R3が、イソブチル、メチルチオメチル又は2-シクロプロピルエチルである、化合物又はその塩。
　（２－６－ｉｉ）R3が、イソブチル、メチルチオメチル又はn-プロピルチオメチルである、化合物又はその塩。
　（２－７）R3が、-低級アルキレン-C3-6シクロアルキルである、化合物又はその塩。
　（２－８）R3が、-低級アルキレン-S-低級アルキルである、化合物又はその塩。
　（２－９）R3が、低級アルキルである、化合物又はその塩。
　（３）前記（１－１）～（１－６－ｉｉ）に記載されたいずれかの態様、及び（２－１）～（２－９）に記載されたいずれかの態様の組み合わせである化合物又はその塩。例えば、以下の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　（３－１）前記（１－２）及び（２－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－２）前記（１－３）及び（２－３）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－３）前記（１－４）及び（２－４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－４）前記（１－５）及び（２－５）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－５）前記（１－６）及び（２－６）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－６）前記（１－１－ｉ）及び（２－１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－７）前記（１－２－ｉ）及び（２－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－８）前記（１－３－ｉ）及び（２－３）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－９）前記（１－４－ｉ）及び（２－４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１０）前記（１－５－ｉ）及び（２－５）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１１）前記（１－６－ｉ）及び（２－６－ｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１２）前記（１－１－ｉｉ）及び（２－１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１３）前記（１－２－ｉｉ）及び（２－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１４）前記（１－３－ｉｉ）及び（２－３－ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１５）前記（１－４－ｉｉ）及び（２－４－ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１６）前記（１－５－ｉｉ）及び（２－５－ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１７）前記（１－６－ｉｉ）及び（２－６－ｉｉ）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１８）前記（１－４－ｉ）及び（２－７）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－１９）前記（１－４－ｉ）及び（２－８）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　（３－２０）前記（１－４－ｉ）及び（２－９）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、前記式（Ｉ’）の化合物における上記（３－１）から（３－２０）に記載されるいずれかの態様である。
　更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、下記群から選択される化合物又はその塩である。
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(プロピルスルファニル)ブタン酸、
(2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び、
(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、POは水酸基の保護基を、PNはアミノ基の保護基を意味する。）
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）の開環及び脱保護により得ることができる。
　本反応は、化合物（ＩＩ）と加水分解試薬を当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間攪拌することによって行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、塩基で処理した後に酸で処理するか、あるいは、酸で処理した後に塩基で処理することが好適な場合がある。
　ここに、水酸基の保護基POとしては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられ、アミノ基の保護基PNとしては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、RP1及びRP2は低級アルキルであり、ある態様としてはともにメチルである。）
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）の脱保護によって得ることができる。
　本反応は、化合物（ＩＩＩ）と脱保護試薬を当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間攪拌することによって行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、塩基で処理した後に酸で処理するか、あるいは、酸で処理した後に塩基で処理することが好適な場合もある。
　ここに、アミノ基の保護基PNとしては、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。
（その他の製法）
　前記各製法で得た式（Ｉ）の化合物を原料として、更に、シアノ化、水素添加等の当業者が通常用いる化学修飾反応を行うことによって、別の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　化合物（２）は、化合物（１）より塩化チオニル等を用いた水酸基のハロゲン化により得ることができ、化合物（３）は該化合物（２）よりフィンケルシュタイン反応(Finkelstein reaction)を用いたヨウ素化により得ることができる。
〔文献〕
Chirality, 2011, 23(1), 24-33
　化合物（ＩＩ）は、化合物（３）と化合物（５）との反応により得ることができる。
　この反応では、化合物（３）と化合物（５）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは冷却下において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が含まれる。
〔文献〕
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526
　あるいは、化合物（ＩＩ）は、化合物（１）よりPBr3を用いてブロモ化した化合物（４）と化合物（５）を反応させることによっても得ることができる。反応は、アルゴン雰囲気下で化合物（５）をリチウムジイソプロピルアミドで処理した後、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは冷却下で、1時間～5日間攪拌することにより行うことができる。
〔文献〕
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　化合物（６）と化合物（７）をp-トルエンスルホン酸ピリジニウムあるいはp-トルエンスルホン酸の存在下で反応させることにより化合物（８）を得ることができる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、p-トルエンスルホン酸ピリジニウムあるいはp-トルエンスルホン酸の存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは40～120℃で、1時間～5日間攪拌することにより行うことができる。
　ここに、アミノ基の保護基PNとしては、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等が挙げられる。
　化合物（８）と化合物（１）より、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応は、原料合成１に記載の化合物（５）を用いて化合物（１）より化合物（ＩＩ）を得る反応と同様にして行うことができる。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　（式中、LはCl、Br、I、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を、Rc-B(OR)2はボロン酸若しくはボロン酸エステルを、Rb及びRcはR1に定義された基に含まれるいずれかの基を、及び、Ra及びRdはR1に定義された基の一部分となり得る基を、それぞれ示す。）
　化合物（９）と化合物（１０）から化合物（１１）を得ることができる。反応は、原料合成１の化合物（５）と化合物（１）の反応と同様にして行うことができる。
　更に、化合物（１１）から当業者に公知の各種カップリング反応を用いて、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
　例えば、化合物（１２）のアセチレン誘導体を用いる場合は薗頭・萩原カップリング反応を用いて化合物（ＩＩＩａ）を得ることが出来る。例えば化合物（１２）を化合物（１１）と、N,N-ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基とビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド等のパラジウム触媒の存在下、所望によりマイクロ波照射下で反応させることにより化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。なお、本反応はCuIなどの銅塩を添加することが反応に好適な場合がある。
　化合物（１３）のシリル基が置換したアセチレン誘導体を用いる場合も、化合物（１２）を用いる場合と同様にして、化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。なお、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の脱シリル化剤を添加することが反応に好適な場合がある。
　化合物（１４）のトリフルオロボレート塩または化合物（１５）のボロン酸若しくはボロン酸エステルを用いる場合は、鈴木・宮浦カップリング反応を用いて化合物（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）を得ることができる。例えば、化合物（１４）を化合物（１１）と、トルエン等の反応に不活性な溶媒中、炭酸セシウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、及び、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩＩｂ）を得ることができる。また、化合物（１１）と化合物（１５）を、1,4-ジオキサン、水等の反応に不活性な溶媒下で、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ-ｔert-ブチルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒及びリン酸三カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩＩｃ）を得ることができる。
　化合物（１６）を化合物（１１）と、1,4-ジオキサン等の反応に不活性な溶媒中、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン等の塩基と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(トリ-ｔert-ブチルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒の存在下で反応させる溝呂木・ヘック反応を用いることにより、化合物（ＩＩＩｄ）を得ることができる。
〔文献〕
Chem. Rev., 2007, 107, 874-922
Tetrahedron Letters, 2014, 55(7), 1357-1361
Org. Lett., 2008, 10(11), 2135-2138 
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(6), 1692-1696
J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(29), 6989-7000
　なお、上記カップリング反応で得られた不飽和結合を有する化合物に、Pd/C、酸化白金等を用いて水素添加することにより、対応する飽和結合を有する化合物を得ることができる。
（原料合成４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、R1aはR1に含まれるいずれかの基を示す。）
　化合物（１７）の各種カップリング反応により、化合物（ＩＩａ）を得ることができる。反応は原料合成３に記載の方法と同様にして行うことができる。
（その他の原料合成）
　その他、当業者に公知の方法を用いて所望の原料化合物を得ることができる。例えば、以下の反応スキームに記載の方法を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Re及びRfは、R3の一部分を形成する基を、それぞれ示す。）
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応により製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。なお、本明細書において、被験化合物の用量はフリー体の重量に換算して表示する。
（１）IRAP活性阻害作用
　ラット精巣上体の脂肪組織をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでIRAPを含むミクロゾームを得た。取得したミクロゾーム（タンパク総量として0.55 μg/well）を溶媒（ジメチルスルホキシド（DMSO）、終濃度0.1%）又は被験化合物（公比3、最大濃度10 μM）と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。トリフルオロ酢酸（TFA）水溶液（終濃度1%）を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法（MALDI-MS）によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50%阻害する被験化合物濃度IC50値（nM）をIRAP活性阻害作用として算出した。
　結果を表１に示す。殆どの実施例化合物は、P-LAPのラットホモログであるIRAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。
（２）ヒトP-LAP(hP-LAP)活性阻害作用
　リポフェクション法によりhP-LAP（J Biol Chem 1996; 271: 56-61）を一過性に強制発現させたHEK293細胞をホモジナイズし、100000 x gで30分間超遠心することでhP-LAPを含むミクロゾームを取得した。取得したミクロゾーム（タンパク総量として0.5～1.5 μg/well）を溶媒（DMSO、終濃度0.1%）又は被験化合物（公比3、最大濃度10 μM）と混和した後、最終濃度が25 μMになるようにAVPを添加し、37℃で1時間反応させた。TFA水溶液（終濃度1%）を添加して酵素反応を停止させた後、残存するAVP量を質量分析法（MALDI-MS）によって定量した。得られた結果よりSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で、溶媒を添加したコントロール群のAVP量の減少を50%阻害する被験化合物濃度IC50値（nM）をヒトP-LAP(hP-LAP)活性阻害作用として算出した。結果を表１に示す。試験した実施例化合物はhP-LAPによるAVP分解を良好に阻害することが確認された。
　なお、後記表１及び表２において、Exは被験化合物の実施例番号を、--- は未実施であることをそれぞれ示す。
（３）水負荷ラット抗利尿試験（経口投与）
　被験化合物は溶媒（10% N,N-ジメチルホルムアミド、10%プロピレングリコール及び80%蒸留水）に溶解し、ラットに経口投与した。なお、被験化合物がフリー体の場合は1モル等量の塩酸を溶媒に添加して溶解した。溶媒投与群には溶媒のみを投与した。その1時間後に水負荷として30 ml/kgの蒸留水をラットに強制投与した。その後1時間の尿量を測定し（但し、0.3 ml未満の尿量は0 mlと見做した）、水負荷量に対する排尿量の割合（尿排泄率）を算出した。下式により、化合物投与群の溶媒投与群に対する排尿阻害率（％）を算出した(各群4～5例)。
排尿阻害率（％）＝{[(溶媒投与群の尿排泄率)－(化合物投与群の尿排泄率)]／(溶媒投与群の尿排泄率)}×100
　式（I）の化合物である、いくつかの実施例化合物について、3 mg/kg投与時の阻害率（%）を表２に示す。但し、＊の付与されたものは1 mg/kg投与時の阻害率（%）である。これらの実施例化合物は良好な抗利尿作用を有することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　以上の結果より、式（Ｉ）の化合物は、AVP代謝酵素であるP-LAP(IRAP)を阻害することにより、内在性AVPの分解を抑制し、結果として尿生成を抑制することが示唆された。
　血漿中AVP濃度は血漿浸透圧により厳密に制御されており、過剰に水分摂取した場合、AVP産生および分泌が減少し、利尿に至ることが知られている。本発明者等は、P-LAP阻害に基づく抗利尿作用を有する化合物を用いた追加水負荷ラット抗利尿試験において、追加水負荷による過剰な水分摂取があった場合に、減少していた排尿量が回復する結果を得ており（PCT/JP2015/065344）、これは追加水負荷による内在性AVPの濃度低下によって、抗利尿作用が減弱したためと予想された。従って、P-LAP阻害に基づく抗利尿作用を有する式（Ｉ）の化合物は、低ナトリウム血症に留意が必要なV2受容体作動薬とは異なり、過剰に水分摂取した場合であっても低ナトリウム血症の懸念が低い夜間頻尿治療剤となり得ることが期待される。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。式（Ｉ）の化合物を夜間頻尿の予防若しくは治療に用いる場合は、1日1回夕食後あるいは就寝前等に投与することが好適である場合がある。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製法は、以下に示される具体的実施例・製造例の製法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　なお、本願明細書において、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
　DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、AcOEt：酢酸エチル、AcOH：酢酸、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、EtOH：エタノール、MeOH：メタノール、DOX：1,4-ジオキサン、DMSO：ジメチルスルホキシド、Et2O：ジエチルエーテル、TFA：トリフルオロ酢酸、Et3N：トリエチルアミン、DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、Pd(OAc)2：酢酸パラジウム、Pd/C：パラジウム担持炭素、NaBH4：水素化ホウ素ナトリウム、LDA：リチウムジイソプロピルアミド、ODS：オクタデシルシリル、PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、Str：化学構造式、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、TIPS：トリイソプロピルシリル、TBDMS：tert-ブチル（ジメチル）シリル、TMS：トリメチルシリル、DATA：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、及び、CI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]+）。
　式（Ｉ）の化合物である後記実施例に記載される化合物は、不斉点が少なくとも2か所存在し、そのうちカルボキシル基が結合する炭素原子（2位）の立体配置はRである。また、後記表において、化学構造式中に「*」が付された化合物は、標記の立体配置を有する単一異性体であることを、「#1」が付与された化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素部分における立体はRS混合であることを、「#2」が付与された化合物は、標記の立体配置を有し、更にシクロプロピル環上の２つの置換基（H以外の基）の配置がtransであるジアステレオマーの混合物であることを示す。「$-M」又は「$-L」が付与された同一の構造式で示される２化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素の立体配置が一方はR、他方はSであり、該２化合物のうち「$-M」は高極性のジアステレオマーを、「$-L」は低極性のジアステレオマーをそれぞれ示す。「$2」が付与された同一の構造式で示される２化合物は、標記の立体配置を有し、更に２つ不斉炭素を有するシクロプロピル環上の置換基（H以外の基）の配置がtransかつ単一の立体異性体であって、２化合物の当該シクロプロピル環上の不斉炭素の立体配置が各々逆の関係にあることを示す。「$-PEx57（1）」又は「$-PEx57（2）」が付与された同一の構造式で示される２化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素の立体配置が一方はR、他方がSであり、該２化合物のうち、「$-PEx57（1）」は製造例５７（１）の化合物を原料として製造されたジアステレオマーを、「$-PEx57（2）」は製造例５７（２）の化合物を原料として製造されたジアステレオマーをそれぞれ示す。構造式中の2HClはその化合物が二塩酸塩であることを示す。更に、構造式中で交差する二本の線で示される二重結合を有する化合物は、その二重結合がE体又はZ体、あるいはそれらの混合物であることを示す。
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
実施例１
 (3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼチジン-2-オン（100mg）と、CH2Cl2（2ml）の混合物にTFA（1ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物にMeOH（4ml）及び6M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸（35mg）を固体として得た。
実施例２
 (3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-4-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（8.4mg）と、CH2Cl2（0.104ml）の混合物にTFA（0.104ml）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にMeOH（0.323ml）及び6M水酸化ナトリウム水溶液（0.323ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3R)-4-(アリルスルファニル)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシブタン酸（3.3mg）を固体として得た。
実施例３
 (3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（176mg）、THF（5ml）、及び6M塩酸（1ml）の混合物を60℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで放冷した。得られた反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸（115mg）を固体として得た。
実施例４
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル(3.1g)、MeOH(35ml)、及びDOX(70ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（50ml）を室温で加え、55℃で3時間攪拌した後、室温まで放冷した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にDOX(35ml)を加え、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、140ml）を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、（１）(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸（1.21g）、（２）(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(4-クロロヘキシル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸(160mg)、及び（３）(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-{[4-(4-ヒドロキシヘキシル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-5-メチルヘキサン酸(138mg)をそれぞれ固体として得た。 
実施例５
{(1S)-1-[(4R)-4-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（660mg）、MeOH（10ml）、及びDOX（10ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え、50℃で4.5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX（10ml）を加えた後に、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、10ml）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、DOXと水で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物をMeCNと1M塩酸の混合物に溶解し、溶媒を減圧下留去し(2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸 二塩酸塩（495mg）を固体として得た。
実施例６
{(1S)-1-[(4R)-4-({4-[(1R,2R)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチルと、{(1S)-1-[(4R)-4-({4-[(1S,2S)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチルの混合物（1.3g）と、CH2Cl2（30ml）の混合物にTFA（5ml）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にMeOH（20ml）、及び1M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加え、60℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にMeOH（15ml）と水（5ml）を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-2-({4-[(1R,2R)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、及び、(2R,3S)-3-アミノ-2-({4-[(1S,2S)-2-(シクロプロピルメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸の2種のジアステレオマーの混合物（760mg）を得た。
このジアステレオマー混合物（400mg）を超臨界流体クロマトグラフィー（ダイセルキラルカラムOZ-H（10x250mm），二酸化炭素：0.1%ジエチルアミン含有EtOH＝65：35，流速15ml／分，カラム温度40℃）により、第一ピーク（保持時間＝3.98分）と第二ピーク（保持時間＝5.29分）を分取した。それぞれのフラクションを減圧下で濃縮し、第一ピークより（１）一方のジアステレオマー（150mg）を、第二ピークより（２）もう一方のジアステレオマー（167mg）をそれぞれ固体として得た。
実施例７
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（90mg）と、CH2Cl2（2ml）の混合物にTFA（0.5ml）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にMeOH（2ml）、及び1M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、60℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、1M塩酸を加えてpHを約7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水（3ml）を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物に1M塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去して(2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸 二塩酸塩（45mg）を固体として得た。
実施例８
(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-[(4-ペンチルピリジン-2-イル)メチル]アゼチジン-2-オン（166mg）、6M塩酸（3.2ml）、及びDOX（0.8ml）の混合物を60℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物をMeCNと1M塩酸の混合物に溶解し、溶媒を減圧下留去し(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-ペンチルピリジン-2-イル)メチル]ヘキサン酸 二塩酸塩（127mg）を固体として得た。
実施例９
{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（380mg）、MeOH（6ml）、及びDOX（6ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（6ml）を加え、50℃で5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX（6ml）を加えた後に、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、6ml）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液（6ml）を加えた。得られた混合物をDOXで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し(2R,3S)-3-アミノ-2-{[6-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸（229mg）を固体として得た。
実施例１０
 [(1S)-1-{(4R)-4-[(7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-3-メチルブチル]カルバミン酸 tert-ブチル（60mg）、MeOH（1ml）、及びDOX（1ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（1ml）を加え、50℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にDOX（1ml）を加えた後に、氷冷下、塩化水素（4M DOX溶液、1ml）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌後、減圧下で濃縮し、(2R,3S)-3-アミノ-2-[(7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸の2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて分離精製し、（１）高極性のジアステレオマー（18.2mg）と（２）低極性のジアステレオマー（8.9mg）をそれぞれ固体として得た。
実施例１１
(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-(2-メチルプロピル)-3-({4-[(1S,2S)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オンと、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-(2-メチルプロピル)-3-({4-[(1R,2R)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オンの2種のジアステレオマーの混合物(100mg)にMeOH(5ml)と6M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を室温で加え、60℃で16時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、6M塩酸（8ml）を加え、その後室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製した。得られた化合物に1M塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去して、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-({4-[(1S,2S)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)ヘキサン酸 二塩酸塩と、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-({4-[(1R,2R)-2-プロピルシクロプロピル]ピリジン-2-イル}メチル)ヘキサン酸 二塩酸塩の2種のジアステレオマーの混合物（80mg）を固体として得た。
実施例１２
 (3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-({4-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オン（129mg）、MeOH（4ml）、及びTHF（3ml）の混合物に6M水酸化ナトリウム水溶液（3ml）を加え、70℃で5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後に、6M塩酸（3ml）を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣に1M塩酸（6ml）とイソプロパノール（1ml）を加え、22時間攪拌した。得られた反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%蟻酸水溶液）を用いて精製し、(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-({4-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ピリジン-2-イル}メチル)-5-メチルヘキサン酸（55.5mg）を固体として得た。
　実施例１～１２の方法と同様にして、後記表に示す実施例化合物を製造した。実施例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
製造例１
氷冷下にて、[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（3.2g）とCH2Cl2（50ml）の混合物に塩化チオニル（2.3ml）を加えた。得られた反応混合物を同温で2時間攪拌したのち、あらかじめ氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）にて精製した。目的物を含むフラクションに塩化水素（4M AcOEt溶液、5ml）を加えたのち、減圧下で濃縮し、固体（3.05g）を得た。
得られた固体（420mg）とCHCl3の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え5分間撹拌した。有機層を分離し、水層をCHCl3で抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣にアセトン（5ml）とヨウ化ナトリウム（540mg）を加え、室温で３時間攪拌したのち、反応混合物にAcOEtを加え、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で約5mlの溶液となるまで濃縮した。得られた溶液にトルエンを加え、減圧下で約2mlの溶液となるまで再度濃縮した。（混合物A）。アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（200mg）とTHF（5ml）の混合物をドライアイス－MeOH浴で冷却し、攪拌しながらLDA（1.09Mヘキサン－THF溶液、0.9ml）を加え、15分間攪拌した。この反応混合物に混合物Aを15分間かけて加え、その後ドライアイス－MeOH浴で冷却したまま30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温へと昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（185mg）を油状物として得た。
製造例２
(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.5g）とTHF（3ml）の混合物を氷冷した後、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、3ml）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（1.02g）を油状物として得た。
製造例３
アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルアゼチジン-2-オン（38.9g）、クロロ(メトキシ)メタン（90ml）及びTHF（778ml）の混合物に氷冷下でNaH（60%鉱油分散体、26g）を5g程度ずつ複数回に分けて、1時間かけて加えた。得られた反応混合液を氷冷下にて1時間攪拌した後、5%塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、水層をAcOEtにて3回抽出した。得られた有機層をまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt）にて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（57.89g）を油状物として得た。
製造例４
 (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（302mg）、クロロ(メトキシ)メタン（0.15ml）、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド（500mg）及びTHF（9ml）の混合物に、氷冷下、カリウムヘキサメチルジシラジド（1.0M THF溶液、1.5ml）を加え1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（247mg）を油状物として得た。
製造例５
 (3R,4S)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（1g）、ピリジン（1ml）及びCH2Cl2（10ml）の混合物に、塩化メタンスルホニル（0.6ml）を加え室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル（900mg）を油状物として得た。
製造例６
メタンスルホン酸 [(2S,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル（900mg）、DMF（20ml）及びチオ酢酸カリウム（400mg）の混合物を60℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物にチオ酢酸カリウム（400mg）を追加し、60℃でさらに2時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}（440mg）を油状物として得た。
製造例７
 (3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（1.456g）のEtOH（45.5ml）溶液に10%Pd/C(50%含水、0.73g)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（760mg）を固体として得た。
製造例８
チオ酢酸 S-{[(2R,3R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]メチル}（110mg）、DMF（1.1ml）、MeOH（1.1ml）、トリフェニルメタンチオール（5mg）及び炭酸カリウム（105mg）の混合物にヨードメタン（0.05ml）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3R,4R)-3-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼチジン-2-オン（100mg）を油状物として得た。
製造例９
アルゴン雰囲気下、5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-1-フェニル-1H-テトラゾール（3.32g）とTHF（60ml）の混合物を-78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1.3M THF溶液、11ml）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（3.00g）を加え、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.73g）を固体として得た。
製造例１０
(3R)-4-(2-シクロプロピルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（831mg）のトルエン（25ml）溶液に、PtO2（61mg）を加え、水素雰囲気下0℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（574mg）を油状物として得た。
製造例１１
 (3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.24g）、MeCN（30ml）及び水（15ml）の混合物に、氷冷下、硝酸セリウム(IV)アンモニウム（6.3g）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に攪拌しながら、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その後、2%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液をCHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（601mg）を固体として得た。
製造例１２
(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)アゼチジン-2-オン（591mg）、1,2-ジクロロエタン（15.4ml）、クロロ(メトキシ)メタン（1.5ml）、DIPEA（4ml）の混合物を90℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（609mg）を油状物として得た。
製造例１３
 (3R)-4-(2-シクロブチルビニル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（1.06g）とCH2Cl2（24ml）の混合物に、(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(I) ヘキサフルオロリン酸塩（270mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(2-シクロブチルエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（960mg）を油状物として得た。
製造例１４
窒素雰囲気下、(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール（10g）、(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（12.1g）、Et3N（42ml）、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、74ml）及びMeCN（80ml）の混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.69g）を加えた。得られた混合物を85℃で2.5時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（7.65g）を油状物として得た。
製造例１５
{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（3.0g）をEtOH（132ml）に溶解し、ろ過した。得られたろ液を連続フロー式水素化反応装置（H-Cube（登録商標）；ThalesNano製）にてカートリッジ式触媒としてCatCart（登録商標）10%Pd/C（ThalesNano製、70x4mm）を用い、流速1.0ml/分、温度60℃、圧力50barで反応を行った。得られた混合物を減圧下で濃縮し、{(1S)-1-[(4R)-4-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（3.1g）を泡状固体として得た。
製造例１６
窒素雰囲気下、ジエチル亜鉛（1.09M ヘキサン溶液、36ml）とCH2Cl2（40ml）の混合物を氷冷し、TFA（3ml）とCH2Cl2（15ml）の混合物を滴下した。得られた反応混合物を氷冷下20分間攪拌後、ジヨードメタン（3.2ml）とCH2Cl2（15ml）の混合物を同温で滴下した。反応混合物を氷冷下20分間攪拌後、(6S)-6-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（950mg）とCH2Cl2（15ml）の混合物を同温でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌後、氷冷下1M塩酸（100ml）を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（965mg）を油状物として得た。
製造例１７
 (2S,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸（19.0g）、トルエン（140ml）、2,2-ジメトキシプロパン（95ml）及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム（900mg）の混合物を80℃で14時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、1M塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、{(1S)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（18.8g）を油状物として得た。
製造例１８
[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メタノール（986mg）とTHF（30ml）の混合物に、氷冷下でPBr3（0.32ml）とTHF（3ml）の混合物を加えた後、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCH2Cl2の混合物に注ぎ、混合物を室温で5分間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンで希釈後、減圧下約30mlになるまで濃縮した。得られた混合物を再度トルエンで希釈し、減圧下で約20mlになるまで濃縮した（混合物B）。窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.5g）とTHF（20ml）の混合物をドライアイス－アセトン浴で冷却し、攪拌しながらLDA（1.09Mヘキサン－THF溶液、5.7ml）を加え、20分間攪拌した。この反応混合物に混合物Bを滴下し、その後ドライアイス－アセトン浴で冷却したまま1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温まで昇温しAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（1.97g）を油状物として得た。
製造例１９
窒素雰囲気下、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリン(20g)とDMF(480ml)の混合物に、NaH（60%鉱油分散体、8.6g）を氷冷下、内温を5℃以下に保ちながら5回に分けて加え、その後氷冷下で1時間攪拌した。得られた反応混合物に、(2-ヨードエチル)シクロプロパン(24g)を加え、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した後、水と1M塩酸を加えpHを約2.5に調節した。得られた反応混合物をAcOEtで3回抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、MeOH(140ml)、CH2Cl2(420ml)を加えた後、氷冷下で(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン（2Mヘキサン溶液、62ml）を、内温を6℃以下に保ちながら滴下し、その後氷冷下で10分間、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物にAcOHを加えた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.51g)を油状物として得た。
製造例２０
窒素雰囲気下、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(2-シクロプロピルエチル)-L-セリナート(6.5g)、ジブロモメタン(8.0g)及びTHF(22ml)の混合物に、-20℃で2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体(1M THF-トルエン溶液、91ml)を内温-11℃以下を保ちながら2時間かけて滴下し、その後、-15℃で2時間攪拌した。反応混合物をあらかじめ氷冷した5%クエン酸水溶液とAcOEtの混合物に注ぎ、その後10分間攪拌した。有機層と水層を分離し、得られた有機層を5%クエン酸水溶液で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、[(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチルを含む残渣(10.7g)を油状物として得た。
製造例２１
 [(2S)-4,4-ジブロモ-1-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル(9.6g)とトルエン(76ml)の混合物に、氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液(57ml)を15分間かけて滴下し、その後、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にトルエンと水を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を水で2回抽出し、先ほどの水層とまとめた後、AcOEtを加えた。得られた混合物を氷冷した後、2M塩酸を加え水層のpHを約1.5に調節した。得られた反応混合物の有機層と水層を分離し、水層をAcOEtで3回抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-ヒドロキシブタン酸(4.53g)を油状物として得た。
製造例２２
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（50.0mg）、シクロプロピルボロン酸（36.2mg）、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム（31.0mg）、リン酸三カリウム（59.5mg）、DOX（1.0ml）及び水（0.14ml）の混合物を90℃で18時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、シクロプロピルボロン酸（24.0mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム（21.0mg）を加えた。得られた反応混合物を90℃で24時間攪拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-[(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（41mg）を油状物として得た。
製造例２３
アルゴン雰囲気下、(3-ブロモ-2-メチルプロピル)シクロプロパン（400mg）のDMF（5ml）溶液にトリフェニルホスフィン（77mg）、CuI（43mg）、ビス(ピナコラト)二ほう素（750mg）及びリチウムメトキシド（10%MeOH溶液、1.72g）を加え、室温で18時間激しく攪拌した。反応混合物にAcOEtを加え、不溶物をセライト濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Et2O）を用いて精製し2-(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（410mg）を油状物として得た。
上記で得られた2-(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（300mg）のMeCN（3ml）溶液に、氷冷下でフッ化水素カリウム（330mg）の水（0.8ml）溶液を加えた。得られた反応混合物を同温で20分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をアセトンで洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にEt2Oを加え、生じた不溶物を濾取して(3-シクロプロピル-2-メチルプロピル)(トリフルオロ)ホウ酸 カリウム（200mg）を固体として得た。
製造例２４
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（150mg）、カリウムフェノキシメチルトリフルオロボレート（135mg）、炭酸セシウム（411mg）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（19.6mg）、Pd(OAc)2（4.7mg）、トルエン（3.0ml）及び水（0.63ml）の混合物を100℃で17時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（39.2mg）とPd(OAc)2（9.4mg）を加えた。得られた混合物を100℃で6時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-{[4-(フェノキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アゼチジン-2-オン（116mg）を油状物として得た。
製造例２５
窒素雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.04M CH2Cl2溶液、50ml）とEt2O（7ml）の混合溶液に氷冷下で(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（6.5g）のEt2O（100ml）溶液を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌後、40℃で2時間攪拌した。次いで得られた反応混合物を-78℃に冷却しI2(27g)のTHF（100ml）溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで昇温し、1M塩酸を加えた。得られた反応混合物をEt2Oで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、25%チオ硫酸ナトリウム水溶液の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、[(1E)-3-シクロプロピル-1-ヨードプロパ-1-エン-1-イル](トリメチル)シラン（13.3g）を油状物として得た。
得られた、[(1E)-3-シクロプロピル-1-ヨードプロパ-1-エン-1-イル](トリメチル)シラン（12g）のMeOH（20ml）溶液を、窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド（28% MeOH溶液、25g）のMeOH（100ml）溶液に室温で加え、40℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えペンタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、[(2E)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-イル]シクロプロパン（8.9g）を油状物として得た。
製造例２６
アルゴン雰囲気下、[(2E)-3-ヨードプロパ-2-エン-1-イル]シクロプロパン（8.8g）、ビス(ピナコラト)二ほう素（21g）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.88g）、カリウムフェノキシド（16.8g）及びトルエン（500ml）の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、Et2Oで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し2-[(1E)-3-シクロプロピルプロパ-1-エン-1-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（3.8g）を油状物として得た。
製造例２７
(3R,4R)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（21.94g）、1,2-ジクロロエタン（300ml）、クロロ(メトキシ)メタン（23.6ml）及びDIPEA（70ml）の混合物を110℃で12時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。生じた固体を、ジイソプロピルエーテル－MeOHの混合溶媒を用いて洗浄することで、(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（12.30g）を固体として得た。更に、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し同化合物（12.75g）を固体として得た。
製造例２８
 [4-(3-シクロプロピルプロパ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（500mg）、EtOH（10ml）及び10%Pd/C（50%含水、50.2mg）の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮し、[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メタノール（507mg）を固体として得た。
製造例２９
 (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（3.17g）、AcOH（50ml）及び水（13ml）の混合物を50℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（2.57g）を油状物として得た。
製造例３０
(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-オン（2.09g）、CH2Cl2（40ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1ml）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（2.3g）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、(2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（1.80g）を固体として得た。
製造例３１
 (2R,3R)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-オキソアゼチジン-2-カルバルデヒド（5.08g）とTHF（50ml）の混合物に氷冷下、NaBH4（1.2g）を加え、30分間攪拌した。得られた反応混合物に水（5ml）を加えた後に無水硫酸マグネシウムを加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をろ過した後に、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、(3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（4.43g）を油状物として得た。
製造例３２
 (3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（100mg）、トリイソプロピルクロロシラン（0.21ml）、イミダゾール（140mg）及びDMF（2ml）の混合物を室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を水に加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（137mg）を油状物として得た。
製造例３３
エチル (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート（5.7g）のCH2Cl2（40ml）溶液にTFA（12ml）を加え室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF（60ml）、クロロギ酸ベンジル（3.2ml）、炭酸水素ナトリウム（4.3g）及び水（60ml）を加え室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物をAcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、エチル (2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタ-4-エノアート（4.2g）を油状物として得た。
製造例３４
エチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニナート（3.8g）のEtOH（76ml）溶液に10%Pd/C(50%含水、0.95g)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣のTHF（76ml）溶液に、氷冷下で二炭酸ジ-tert-ブチル（2.85g）及びDIPEA（2.3ml）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニナート（3.2g）を油状物として得た。
製造例３５
フッ化水素-ピリジン（25g）を-10℃に冷却（MeOH-氷浴）し、エチル (2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エノアート モノ{[(1R,4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル]メタンスルホン酸}塩（7.5g）を内温が-5℃以下に保たれるように少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した後、再度MeOH-氷浴で冷却し、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えた。次いで28%アンモニア水溶液を加え、反応混合物のpHを約9.5に調整した。得られた混合物をメチル-tert-ブチルエーテルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にTHF（50ml）を加え、室温でDIPEA（3.3ml）、二炭酸ジ-tert-ブチル（3.86ml）を加え4時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）にて精製しエチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-L-ロイシナート（2.65g）を油状物として得た。
製造例３６
窒素雰囲気下、1,2,4-トリアジン-3-カルボン酸エチル（1.25g）、(3S)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン（1.14g）、CHCl3（12.5ml）の混合物にピロリジン（0.75ml）を加えた。得られた反応混合物を40℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷し、CHCl3（12.5ml）で希釈後、内温を13℃以下に保ちながらm-クロロ過安息香酸（約25%含水、1.88g）を数回に分けて加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を再度氷冷し、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、400mg）を数回に分けて加えた後、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で15分間攪拌後、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）を用いて精製し（１）(6S)-6-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（960mg）と（２）(5S)-5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（487mg）をそれぞれ油状物として得た。
製造例３７
窒素雰囲気下、(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（954mg）とMeOH（30ml）の混合物に、氷冷下NaBH4（1.12g）を数回に分けて加えた。得られた反応混合物を2時間かけて徐々に室温まで昇温後、室温で12時間攪拌した。得られた反応混合物にアセトンを加えた後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣にAcOEtと食塩水を加えた。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt）を用いて精製し[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メタノール（715mg）を油状物として得た。
製造例３８
 (1-メチルシクロプロピル)メタノール（887mg）、トリフェニルホスフィン（2.8g）、イミダゾール（725mg）、MeCN（3ml）及びEt2O（10ml）の混合物にI2（2.8g）を加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物を濾別し、濾液にヘキサン（20ml）とシリカゲルを加え、再度不溶物を濾別した。得られた濾液を減圧下で濃縮し1-(ヨードメチル)-1-メチルシクロプロパン（1.9g）を油状物として得た。
製造例３９
アルゴン雰囲気下、[(4S)-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール-5,5'-ジイル]ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン]（160mg）、酢酸銅(II) 一水和物（27.0mg）及びトルエン（10ml、アルゴンガスのバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にポリメチルヒドロシロキサン（1.77g）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン（2.0g）とトルエン（12ml、アルゴンガスのバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を加え、室温で13時間攪拌した。得られた反応混合物をTHF（30ml）で希釈し、氷冷下で3M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、2時間攪拌した後に、水を加え、Et2Oで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で約15mlになるまで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O）を用いて精製し(3S)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン（1.20g）を油状物として得た。
製造例４０
アルゴン雰囲気下、[(4R)-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール-5,5'-ジイル]ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン]（621mg）、酢酸銅(II) 一水和物（105mg）及びトルエン（25ml、アルゴンガスでバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物にポリメチルヒドロシロキサン（4.23g）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン（4.78g）とトルエン（28ml、アルゴンガスでバブリングを30分以上行ったものを使用）の混合物を加え、室温で13時間攪拌した。得られた反応混合物をTHF（70ml）で希釈し、氷冷下3M水酸化ナトリウム水溶液（50ml）を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、2時間攪拌した後に、水を加え、Et2Oで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で約25mlになるまで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O）を用いて精製し(3R)-3-(ブタ-3-エン-1-イル)シクロペンタノン（3.74g）を油状物として得た。
製造例４１
4-メチルペンタナール（1.1g）、(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-アミン（1.29g）、CH2Cl2（21.9ml）及び無水硫酸マグネシウム（3.97g）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(2R,5R)-2,5-ジメチル-N-[(1E)-4-メチルペンチリデン]ピロリジン-1-アミン（1.63g）を油状物として得た。
製造例４２
(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（1.41g）とCH2Cl2（35ml）の混合物を氷冷した後、m-クロロ過安息香酸（約25%含水、1.9g）を加え、室温で4時間攪拌した。得られた反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をCHCl3で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、エチル (5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボキシラート 2-オキシド(1.5g)を油状物として得た。
製造例４３
(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（470mg）、MeOH（15.5ml）、及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム 六水和物（1.3g）の混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（188mg）を固体として得た。
製造例４４
窒素雰囲気下、エチル(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボキシラート2-オキシド（1.5g）と1,2-ジクロロエタン（30ml）の混合物に、ジメチルカルバモイルクロリド（1.6ml）を加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物にトリメチルシリルシアニド（3ml）を加え、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(5R)-3-シアノ-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（1.17g）を油状物として得た。
製造例４５
 (5R)-3-シアノ-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸エチル（1.17g）とMeOH（15ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に1M塩酸（13ml）とDOX（15ml）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約7に調整し、CHCl3で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸（990mg）を油状物として得た。
製造例４６
窒素雰囲気下、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-3-(メトキシカルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-カルボン酸（990mg）、Cu2O（25mg）、1,10-フェナントロリン（63mg）、キノリン（2ml）及びN-メチル-2-ピロリドン（8ml）の混合物をマイクロ波照射下190℃で10分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷した後、水を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(5R)-5-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-カルボン酸メチル（59mg）を油状物として得た。
製造例４７
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン（4g）、炭酸カリウム（3g）及びDMF（40ml）の混合物にヨードメタン（1.2ml）を加え、その後DMF（20ml）を加えて室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン（5.32g）を油状物として得た。
得られた、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン（5.32g）のEtOH（100ml）溶液に28%アンモニア水（100ml）を加え、60℃で8時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、CHCl3：イソプロパノール=10：１の混合液で3回抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-オール（1.5g）を固体として得た。
製造例４８
窒素雰囲気下、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-オール（1g）とEt3N（1ml）のCH2Cl2（20ml）溶液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1ml）を加え、同温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、トリフルオロメタンスルホン酸 2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メトキシピリジン-4-イル（1.35g）を油状物として得た。
製造例４９
アルゴン雰囲気下、[(1S)-1-{(4R)-4-[(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル}-3-メチルブチル]カルバミン酸 tert-ブチル（77mg）、3-メチル-1-ブチン(0.05ml)、Et3N（0.155ml）、DMF（0.77ml）及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（23mg）の混合物をマイクロ波照射下90℃で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えAcOEtで抽出した。得られた有機層を水で2回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、{(1S)-1-[(4R)-2,2-ジメチル-4-{[5-メチル-4-(3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（68.8mg）を固体として得た。
製造例５０
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-シクロプロピル-4H-ピラン-4-オン（1.55g）のEtOH（35ml）溶液に28%アンモニア水（35ml）を加え、60℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製した。得られた化合物にDMF（20ml）を加え、氷冷下でEt3N（2ml）、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン（2g）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（10mg）を加え、室温で3時間攪拌した。得られた反応混合物に室温でEt3N（4ml）及びtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン（2g）を追加し、室温で2時間攪拌した。
得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にCHCl3（20ml）とギ酸（0.5ml）を加え、室温で4時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）を用いて精製し、2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-シクロプロピルピリジン-4-オール（733mg）を固体として得た。
製造例５１
4-ベンジル-2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド（334mg）に無水酢酸（6ml）を加え、85℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、MeOH（6ml）と炭酸カリウム（500mg）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(4-ベンジル-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール（175mg）を固体として得た。
製造例５２
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（25ml）とTHF（170ml）の混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液、115ml）を滴下した。得られた反応混合物を氷冷下15分間攪拌後、再度-78℃に冷却した。得られた反応混合物にN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸 トリアミド（32ml）を加え、同温で30分間攪拌した後、(2-ブロモエチル)シクロプロパン（27g）を5分以上かけて滴下し、同温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで昇温し、16時間攪拌した。得られた反応混合物に氷冷下、水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（31.8g）を油状物として得た。
製造例５３
窒素雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（150mg）、1-メトキシ-2-ビニルベンゼン（0.57ml）、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン（0.12ml）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（96.0mg）、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム（107mg）及びDOX（3ml）の混合物を100℃で24時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷し、塩基性シリカゲルを加えた後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-3-({4-[(E)-2-(2-メトキシフェニル)ビニル]ピリジン-2-イル}メチル)アゼチジン-2-オン（139mg）を油状物として得た。
製造例５４
{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(ベンジルオキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸tert-ブチル（100mg）、PtO2（20mg）及びTHF（2ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で30時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にTHF（2ml）とPtO2（20mg）を加え、水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。得られた反応混合物から不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、{(1S)-1-[(4R)-4-{[6-(シクロヘキシルメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-メチルブチル}カルバミン酸 tert-ブチル（93.2mg）を固体として得た。
製造例５５
 (2R,5R)-2,5-ジメチル-N-[(1E)-4-メチルペンチリデン]ピロリジン-1-アミン（1.62g）、Et3N（9.2ml）及びトルエン（48ml）の混合物を80℃に加熱し、攪拌しながらベンジルオキシアセチルクロリド（0.4Mトルエン溶液、83ml）を4時間かけて加えた。反応混合物を室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-(3-メチルブチル)アゼチジン-2-オン（2.02g）を油状物として得た。
製造例５６
窒素雰囲気下、4-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン（7g）とTHF（100ml）の混合物に、真空下30℃で7時間、更に室温で5日間の乾燥を実施したヨウ化ナトリウム（6.8g）を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に、真空下50℃で4時間の乾燥を実施した無水硫酸ナトリウム（3g）を加え、さらに30分間攪拌した（混合物C）。
窒素雰囲気下、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（5g）のTHF溶液（50ml）をドライアイス－アセトン浴で冷却し、LDA（1.12Mヘキサン－THF溶液、25ml）をゆっくり加えた。反応混合物をドライアイス－アセトン浴で冷却したまま30分間攪拌した後、混合物Cを滴下し、さらに30分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、AcOEtで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-[(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（5.44g）を油状物として得た。
製造例５７
 (6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メタノール（210mg）とTHF（6ml）の混合物に、氷冷下でPBr3（0.11ml）とTHF（1ml）の混合物を加えた後、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とAcOEtの混合物に注ぎ、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。得られた有機層をまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層をトルエンで希釈した後、減圧下で約10mlになるまで濃縮した。得られた混合物を再度トルエンで希釈し、減圧下で約5mlになるまで濃縮した（混合物D）。窒素雰囲気下、(3R,4S)-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（210mg）とTHF（3ml）の混合物をドライアイス－アセトン浴で冷却し、攪拌しながらLDA（1.09Mヘキサン－THF溶液、1.3ml）を加え、25分間攪拌した。この反応混合物に混合物Dを滴下し、その後ドライアイス－アセトン浴で冷却したまま1時間攪拌した。得られた反応混合物にプロピオン酸（0.10ml）を加えた後、0℃まで昇温し、同温で20分間攪拌した。得られた反応混合物にジメチルアミン（2M THF溶液、0.91ml）を加えた後に氷冷下20分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し (3R,4S)-3-[(6-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)メチル]-4-イソブチル-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オンの2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて分離精製し、（１）低極性のジアステレオマー（136mg）と（２）高極性のジアステレオマー（103mg）をそれぞれ油状物として得た。
製造例５８
アルゴン雰囲気下、(3R,4S)-3-[(4-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)-4-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}アゼチジン-2-オン（2g）、(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)(トリメチル)シラン（1.8g）、Et3N（3.6ml）、DMF（20ml）、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.5g）の混合物にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、11ml）を加えた。得られた混合物を2つに分割し、それぞれマイクロ波照射下、90℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物をそれぞれ室温まで放冷したのち混合し、水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt）を用いて精製し、(3R,4S)-3-{[4-(4-シクロプロピルブタ-1-イン-1-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-(メトキシメチル)アゼチジン-2-オン（1.28g）を油状物として得た。
　製造例１～５８の方法と同様にして、後記表に示す製造例化合物を製造した。製造例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、AVPの代謝酵素であるP-LAPの阻害作用を有し、内因性AVP濃度の維持・上昇に基づく尿生成抑制作用を有することから、夜間頻尿の治療剤として使用できることが期待される。また、AVP濃度低下が関与するその他の排尿障害や多尿、例えば、頻尿、尿失禁、夜尿症の治療剤として使用できることが期待される。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    R1は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であるか、
    又は、R1は、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、下式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
    R21及びR22は、同一又は異なって、H；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
    R3は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルケニル)；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-X-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)であり、
    Xは、それぞれ、O又はSであり、
    R4は、それぞれ、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル；又はG3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリールであり、
    G1群は、ハロゲン、OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及びCNであり、
    G2群は、G1群の基、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、-低級アルキレン-(1～4個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)であり、及び、
    G3群は、G1群の基、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、及び、ベンジルオキシカルボニルである。）
  2. 　R1が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであるか、
    又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)、及び、-O-低級アルキレン-(G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、
    R21及びR22が、同一又は異なって、H、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、-X-低級アルキル、又は、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、及び、
    R3が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-S-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　R1が、ハロゲン及びOHからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；C2-10アルキニル；低級アルキル及び-低級アルキレン-シクロアルキルからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；シクロアルケニル；１個の(-O-低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；１個のベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロピラニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；-低級アルキレン-(低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいアリール)；-低級アルケニレン-アリール；-低級アルキレン-O-シクロアルキル；又は-低級アルキレン-O-アリールであり、及び、R21及びR22が、同一又は異なって、H、低級アルキル、-O-低級アルキル又はシクロアルキルであるか、
    又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(iii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、低級アルキル、-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-O-低級アルキレン-シクロアルキル及び-O-低級アルキレン-アリールからなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-6シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、R21及びR22はHであり、
    R3が、1～5個のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルキル；-低級アルキレン-S-低級アルケニル；-低級アルキレン-(１個の低級アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル)；-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、
    請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R1が、C1-10アルキル；１個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換されたシクロアルキル；又は-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又は低級アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(ii)のいずれかに示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、1個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換され、及び、R3が、低級アルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキル、-低級アルキレン-C3-8シクロアルキル、-低級アルキレン-S-C3-8シクロアルキル、又は、-低級アルキレン-O-低級アルキレン-C3-8シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. R1が、-低級アルキレン-シクロアルキルであり、R21がHであり、及びR22がH又はC1-4アルキルであるか、又は、R1が、その結合するピリジン環のR21と一体となって、式(i)に示される、該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、該炭化水素環は、1個の(-低級アルキレン-シクロアルキル)で置換され、及び、R3が、低級アルキル、-低級アルキレン-S-低級アルキル、又は-低級アルキレン-C3-6シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. 　R1が、3-シクロプロピルプロピルであり、R21がHであり、及びR22がH又はメチルであるか、又は、R1がその結合するピリジン環のR21と一体となって、下式（ia）に示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、及び、R3が、イソブチル、メチルチオメチル、n-プロピルチオメチル又は2-シクロプロピルエチルである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  7. 　R1が、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルケニル；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいC2-10アルキニル；-低級アルキレン-X-(G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル)；R4；G3群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい5～6員ヘテロ環基；-低級アルキレン-R4；-低級アルケニレン-R4；-低級アルキレン-X-R4；又は、-低級アルキレン-X-低級アルキレン-R4であり、及び、
    R21及びR22が、同一又は異なって、H；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  8. 　R1が、その結合するピリジン環のR21又はR22と一体となって、式(i)～(iv)のいずれかで示される該ピリジン環と縮合する炭化水素環を形成し、ここに、該炭化水素環は、G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル、G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、及び、-O-低級アルキレン-R4からなる群から選択される1～4個の置換基を有していてもよく、あるいは該炭化水素環はC3-8シクロアルカンとスピロ環を形成していてもよく、及び、
    R21及びR22が、H；G1群から選択される1～5個の置換基を有していてもよい低級アルキル；-X-低級アルキル；-X-ハロゲノ低級アルキル；G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル；又は、-低級アルキレン-(G2群から選択される1～5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル)である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  9. 　 (2R,3R)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)-5-メチルピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、
    (2R,3S)-3-アミノ-5-シクロプロピル-2-{[4-(3-シクロプロピルプロピル)ピリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシペンタン酸、
    (2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、
    (2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(プロピルスルファニル)ブタン酸、
    (2R,3R)-3-アミノ-2-{[(6S)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン酸、及び、
    (2R,3S)-3-アミノ-2-{[(6R)-6-(2-シクロプロピルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸
    からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  10. 　請求項１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  11. 　医薬組成物が夜間頻尿治療剤である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 　請求項１記載の化合物又はその塩と賦形剤を含有する、夜間頻尿治療用医薬組成物。
  13. 　夜間頻尿治療用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
  14. 　夜間頻尿治療のための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
  15. 　夜間頻尿治療のための、請求項１記載の化合物又はその塩。
  16. 　請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、夜間頻尿治療方法。
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