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WO2015002293A1 - Ｗｎｔシグナル阻害剤 - Google Patents

Ｗｎｔシグナル阻害剤 Download PDF

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WO2015002293A1
WO2015002293A1 PCT/JP2014/067898 JP2014067898W WO2015002293A1 WO 2015002293 A1 WO2015002293 A1 WO 2015002293A1 JP 2014067898 W JP2014067898 W JP 2014067898W WO 2015002293 A1 WO2015002293 A1 WO 2015002293A1
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WO
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wnt signal
signal inhibitor
azole antifungal
wnt
molecular weight
Prior art date
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PCT/JP2014/067898
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English (en)
French (fr)
Inventor
直之 西谷
上原　至雅
Original Assignee
学校法人岩手医科大学
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • Wnt is a secreted glycoprotein with a molecular weight of about 40,000 that is preserved across species, and is known to be a factor involved in embryonic development and differentiation.
  • the intracellular signal transduction mechanism activated by Wnt acting on cells is called the Wnt signal pathway, and abnormal activation of Wnt signal is involved in the pathology of cancer such as colorectal cancer (for example, non-patent literature) 1 and non-patent literature 2) and the occurrence, growth and canceration of adenomas (polyps) are known (for example, non-patent literature 3), and prevention of such diseases and symptoms by inhibiting Wnt signal. And treatment is expected.
  • Non-Patent Document 4 Low molecular weight organic compounds having a Wnt signal inhibitory action include, for example, compounds represented by the following general formula (I) reported by the present inventors in Patent Document 1 as well as Non-Patent Documents 5 to 7 Only the compounds described in are known.
  • R 1 to R 5 represents a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group, one represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, and the remaining three are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • X represents an oxygen atom or —NR 6 — (R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • Ph represents an optionally substituted phenyl group
  • an object of the present invention is to provide a low molecular weight organic compound having a Wnt signal inhibitory action useful for prevention or treatment of adenoma (polyp) or cancer.
  • the present inventors have conducted extensive studies in view of the above points, and as a result, have an inhibitory action on the synthesis process of ergosterol that constitutes the fungal cell membrane, and thus are useful for the prevention and treatment of mycosis. It was found that the agent has an excellent Wnt signal inhibitory action.
  • the Wnt signal inhibitor of the present invention made based on the above findings is characterized in that, as described in claim 1, an azole antifungal agent is an active ingredient.
  • the Wnt signal inhibitor according to claim 2 is the Wnt signal inhibitor according to claim 1, wherein the azole antifungal agent has at least one imidazole ring and / or at least one triazole ring in the molecule. It is a low molecular weight organic compound having a molecular weight of 1000 or less and having at least one benzene ring which has at least one benzene ring which may be substituted with at least one halogen atom.
  • the Wnt signal inhibitor according to claim 3 is the Wnt signal inhibitor according to claim 1, wherein the azole antifungal agent is econazole, miconazole, sulconazole, fenticonazole, isconazole, clotrimazole, itraconazole, ketoconazole. At least one selected from the group consisting of, neticonazole, bifonazole, butconazole, croconazole, fluconazole, phosfluconazole, omoconazole, oxyconazole, sertaconazole, terconazole, thioconazole, voriconazole .
  • the azole antifungal agent is econazole, miconazole, sulconazole, fenticonazole, isconazole, clotrimazole, itraconazole, ketoconazole. At least one selected from the group consisting of, neticonazole, bifonazole,
  • the preventive and / or therapeutic agent for adenoma and / or cancer of the present invention is characterized in that, as described in claim 4, an azole antifungal agent is an active ingredient.
  • the preventive and / or therapeutic agent according to claim 5 is characterized in that, in the prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 4, the adenoma is a colon polyp and the cancer is colon cancer.
  • the preventive and / or therapeutic agent according to claim 6 is characterized in that, in the prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 5, the dosage form is a form that can be administered rectally.
  • an azole antifungal agent can be provided as a low molecular weight organic compound having a Wnt signal inhibitory action.
  • FIG. 2 is a graph showing the Wnt signal inhibitory action of five azole antifungal agents in Example 1.
  • FIG. It is a graph which shows the concentration dependence of the Wnt signal inhibitory effect of itraconazole similarly.
  • 2 is a graph showing the Wnt signal inhibitory action of clotrimazole and itraconazole in Example 2.
  • 4 is a graph showing the Wnt signal inhibitory action of clotrimazole in Example 3.
  • 4 is a graph showing the growth inhibitory action of five types of azole antifungal agents in Example 4 on human colon cancer cell lines.
  • 6 is a graph showing the action of clotrimazole in Example 5 to suppress the occurrence of large intestine polyps.
  • 2 is a photograph of the intestinal tract of a mouse showing the inhibitory effect of clotrimazole on the occurrence of colon polyps.
  • the Wnt signal inhibitor of the present invention comprises an azole antifungal agent as an active ingredient.
  • an azole antifungal agent used as an active ingredient of a Wnt signal inhibitor is a molecule useful for the prevention and treatment of mycosis by having an inhibitory action on the synthesis process of ergosterol constituting the fungal cell membrane.
  • Low molecular weight having a molecular weight of 1000 or less having at least one imidazole ring and / or at least one triazole ring and at least one benzene ring optionally substituted by at least one halogen atom Means an organic compound (may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as nitrate or sulfate);
  • the azole antifungal agents that can be used in the present invention may be known ones.
  • azole antifungal agents have been used as pharmaceuticals from the 1970s to today, and information on the safety of the human body is accumulated. Therefore, by using such known ones, it is possible to provide a Wnt signal inhibitor using the information on the safety to the human body accumulated so far.
  • Specific examples of known azole antifungal agents include econazole, miconazole, sulconazole, fenticonazole, and isoconazole, which are azole antifungal agents represented by the following general formula (2).
  • A shows an oxygen atom or a sulfur atom.
  • X and Y are the same or different and each represents a lower alkyl group, an optionally substituted arylthio group, or a halogen atom.
  • m and n are the same or different and represent an integer of 0 to 3]
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group. And a tert-butyl group.
  • the arylthio group include a phenylthio group, a 1-naphthylthio group, and a 2-naphthylthio group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the substituent which the optionally substituted arylthio group may have include a lower alkyl group and a halogen atom, and these are as defined above.
  • azole antifungal agents that are not azole antifungal agents represented by the above general formula (2) include clotrimazole, itraconazole, ketoconazole, neticonazole, bifonazole, butconazole, croconazole, Examples include fluconazole, phosfluconazole, omoconazole, oxyconazole, sertaconazole, turconazole, thioconazole, voriconazole and the like.
  • the Wnt signal inhibitor of the present invention prevents or treats diseases and symptoms caused by abnormal activation of Wnt signal, specifically, prevention and treatment of cancers such as colorectal cancer, generation and growth of adenomas (polyps). It can be used for prevention and treatment of canceration.
  • the Wnt signal inhibitor of the present invention can be used alone or via a low molecular weight organic compound having a molecular weight of 1000 or less having an activating action on the Wnt signal, such as ⁇ -catenin which is one of the Wnt signal pathways.
  • 6-bromoindirubin-3′-oxime (BIO: for example, Meijer et al.) Is known as a glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitor having an activating effect on ⁇ -catenin pathway signals that regulate gene expression. al., Chem. Biol.10: 1255 (2003)) and the like, and can be used for the control of embryo development and differentiation.
  • GSK3 glycogen synthase kinase 3
  • the administration method when the Wnt signal inhibitor of the present invention is administered to humans as a pharmaceutical may be an oral administration method or a parenteral administration method.
  • parenteral administration methods include intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, pulmonary administration, nasal administration, enteral administration, buccal administration, and transmucosal administration.
  • Formulation according to the administration method can be performed by a method known per se.
  • oral preparations include tablets (including sugar-coated tablets, coated tablets, and buccal tablets), powders, capsules (including soft capsules), granules (including those coated), pills, troches, liquids, and the like. And a pharmaceutically acceptable sustained release preparation.
  • parenteral preparations include injections, suppositories (especially effective for the prevention and treatment of rectal polyps and rectal cancer), aerosols, transdermal absorption agents, topical skin preparations, eye drops, nasal drops, etc. Is mentioned.
  • the dose can be appropriately set depending on the age, sex, weight, degree of disease or symptoms of the subject.
  • Example 1 Wnt signal inhibitory action of azole antifungal agent (Part 1) Inhibitory effect on ⁇ -catenin / TCF transcriptional activation was assessed by luciferase assay.
  • the Wnt signal ultimately causes the nuclear translocation of ⁇ -catenin.
  • ⁇ -catenin translocated into the nucleus cooperates with the transcription factor TCF to promote the expression of genes that respond to Wnt signals. Therefore, if the test substance has a ⁇ -catenin / TCF transcription activation inhibitory action, the expression of the gene group that responds to the Wnt signal is suppressed. According to this method, it is possible to evaluate what action the test substance has on the Wnt signal by knowing the expression level of luciferase from the luminescence intensity by the chemical reaction between luciferase and the substrate compound.
  • a dual-luciferase reporter assay system (Promega) was used according to the manual (reference: Veeman et al., Current Biology 13: 680 (2003)).
  • a suspension of CHO cells (ATCC: The American Type Culture Collection) (prepared using DMEM medium supplemented with 1% FBS) is seeded on a 6-well plate at 5 ⁇ 10 5 cells / well. 2.
  • luciferase expression increases when transcription activation by ⁇ -catenin / TCF occurs in TOP-Flash (Addgene: Luciferase expression plasmid having ⁇ -catenin / TCF binding sequence as promoter sequence) ) And pRL / CMV (Promega). 3. After overnight culture in a CO 2 incubator, a DMSO solution of the test substance (final concentration 10 ⁇ M) or DMSO (control) is added, and pretreatment is performed for 30 minutes. 4).
  • a DMSO solution (final concentration 2 ⁇ M) or DMSO (control) of BIO (SIGMA-Aldrich), which is a Wnt signal activator, is added and cultured overnight in a CO 2 incubator. 5. Cells are washed with phosphate buffered saline. 6). Lyse the cells with 200 ⁇ L of PLB (Passive Lysis Buffer). 7). Transfer 20 ⁇ L of cell lysate to a 96-well plate, add 100 ⁇ L of Luciferase Assay Reagent II to the cell lysate, mix, and then measure luminescence intensity with a plate reader (luminescence intensity derived from ⁇ -catenin / TCF transcription activity) . 8.
  • Example 2 Wnt signal inhibitory action of an azole antifungal agent (part 2) The Wnt signal inhibitory action of clotrimazole and itraconazole was examined in the same manner as in the experimental method of Example 1 except that HEK293 cells (ATCC) were used instead of CHO cells. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 3, any azole antifungal agent effectively inhibited Wnt signal activation by BIO.
  • Example 3 Wnt signal inhibitory action of an azole antifungal agent (part 3) Use HEK293 cells instead of CHO cells, and dissolve human Wnt3A recombinant protein (R & D systems) as a ligand for Wnt signal in 3 mg / mL BSA-added DMEM medium instead of adding BIO in DMSO at a final concentration of 2 ⁇ M.
  • the Wnt signal inhibitory action of clotrimazole was examined in the same manner as in the experimental method of Example 1 except that the final concentration was 30 ng / mL. The results are shown in FIG. As is apparent from FIG. 4, clotrimazole effectively inhibited Wnt signal activation by Wnt3A.
  • Example 4 Growth inhibitory action of azole antifungal agents on human colon cancer cell lines
  • Five azole antifungal agents clotrimazole, econazole, itraconazole, miconazole, sulconazole were used as test substances in human colon cancer cell lines.
  • Each growth inhibitory effect on a certain HT-29 (ATCC) was evaluated by MTT assay.
  • (experimental method) 1. Cell suspension (prepared using RPMI 1640 medium supplemented with 1% FBS) is seeded on a 96-well plate at 4000 cells / well. 2. Add DMSO solution of test substance at various concentrations, or add DMSO (control). 3.4 Incubate overnight in CO 2 incubator. 4).
  • MTT (3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazole bromide: SIGMA-Aldrich) is added at a final concentration of 0.5 mg / mL, and cultured in a CO 2 incubator for 4 hours. 5. Sodium dodecyl sulfate is added at a final concentration of 8% and left overnight in a CO 2 incubator. 6). The absorbance at 570 nm (OD (A570)) is measured with a plate reader.
  • Example 5 Antitumor action of azole antifungal agent (inhibition of colon polyp generation)
  • the inhibitory effect of clotrimazole on the occurrence of colonic polyps was evaluated using a model in which polyps are generated in the intestinal tract of ApcMin mice by administering dextran sulfate sodium (DSS).
  • DSS dextran sulfate sodium
  • clotrimazole dissolved in olive oil by heating is administered once a day at 30 mg / kg into the abdominal cavity of mice, or dispersed in a hard fat and then solidified by cooling.
  • the clotrimazole prepared in the following form is administered at 30 mg / kg into the rectum of a mouse once a day. Clotrimazole will be administered until the end of the breeding period. 3. After the end of the breeding, the mouse colon and rectum are removed, and the intestine (about 4 cm long) is opened under a stereomicroscope, and the number of polyps generated inside the intestine is counted.
  • FIG. 7 shows the state of the intestine in which clotrimazole and placebo (control) were respectively administered intrarectally.
  • FIG. 6 the number of polyps generated inside the intestinal tract was significantly reduced by intraperitoneal administration of clotrimazole. This result was the same even when clotrimazole was administered intrarectally, and the effectiveness of local administration of clotrimazole against the occurrence of polyps that could be recognized as precancerous lesions was confirmed (FIG. 7: boxed). Part is polyp).
  • the present invention has industrial applicability in that an azole antifungal agent can be provided as a low molecular weight organic compound having a Wnt signal inhibitory action.

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Abstract

　本発明の課題は、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物を提供することである。その解決手段としての本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とするものである。本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、Ｗｎｔシグナルの異常な活性化によって引き起こされる疾患や症状の予防や治療、具体的には、大腸癌などの癌の予防や治療、腺腫（ポリープ）の発生や成長や癌化の予防や治療などに用いることができる。また、本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、単独で、または、Ｗｎｔシグナルに対して活性化作用を有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物と組み合わせ、胚の発生や分化の制御のために用いることもできる。

Description

Ｗｎｔシグナル阻害剤
　本発明は、Ｗｎｔシグナル阻害剤に関する。より詳細には、Ｗｎｔシグナルに対して阻害作用を有することで、腺腫（ポリープ）や癌の予防や治療などに有用な低分子有機化合物に関する。
　Ｗｎｔは生物種を超えて保存されている分子量が約４万の分泌性糖タンパク質であり、胚の発生や分化に関わる因子であることが知られている。Ｗｎｔが細胞に作用することで活性化される細胞内シグナル伝達機構はＷｎｔシグナル経路と呼ばれ、Ｗｎｔシグナルの異常な活性化は、大腸癌などの癌の病態に関与すること（例えば非特許文献１や非特許文献２）や、腺腫（ポリープ）の発生や成長や癌化に関与すること（例えば非特許文献３）が知られており、Ｗｎｔシグナルを阻害することによるこうした疾患や症状の予防や治療が期待されている。また、Ｗｎｔシグナルに対する活性化と阻害の制御は、胚の発生や分化の制御を可能にすることが期待されており、すでに遺伝子工学的手法による方法が提案されている（例えば非特許文献４）。しかしながら、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物は、例えば本発明者らが特許文献１において報告した下記の一般式（Ｉ）で表される化合物の他、非特許文献５～非特許文献７に記載されている化合物などが知られているに過ぎない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
〔式中、Ｒ１～Ｒ５のうちの１つはカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、１つは水酸基または低級アルコキシ基を示し、残りの３つは同一または異なって水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基のいずれかを示す。Ｘは酸素原子または－ＮＲ６－（Ｒ６は水素原子または低級アルキル基）を示す。Ｐｈは置換されていてもよいフェニル基を示す〕
国際公開第２０１２／１１７９６８号
Ｋｏｒｉｎｅｋ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７５：１７８４（１９９７） Ｍｏｒｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７５：１７８７（１９９７） Ｏｓｈｉｍａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９２：４４８２（１９９５） Ａｕｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：１２４０（２００２） Ｅｍａｍｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　１０１：１２６８２（２００４） Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１００（２００８） Ｈｕａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　４６１：６１４（２００９）
　そこで本発明は、腺腫（ポリープ）や癌の予防や治療などに有用なＷｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、真菌の細胞膜を構成するエルゴステロールの合成過程の阻害作用を有することで真菌症の予防や治療などに有用なアゾール系抗真菌剤が、優れたＷｎｔシグナル阻害作用を有することを見出した。
　上記の知見に基づいてなされた本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、請求項１記載の通り、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とする。
　また、請求項２記載のＷｎｔシグナル阻害剤は、請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤において、アゾール系抗真菌剤が、分子内にイミダゾール環を少なくとも１個以上および／またはトリアゾール環を少なくとも１個以上有するとともに少なくとも１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環を少なくとも１個以上有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物であることを特徴とする。
　また、請求項３記載のＷｎｔシグナル阻害剤は、請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤において、アゾール系抗真菌剤が、エコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、ターコナゾール、ティオコナゾール、ボリコナゾールからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする。
　また、本発明の腺腫および／または癌の予防および／または治療薬は、請求項４記載の通り、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とする。
　また、請求項５記載の予防および／または治療薬は、請求項４記載の予防および／または治療薬において、腺腫が大腸ポリープであって癌が大腸癌であることを特徴とする。
　また、請求項６記載の予防および／または治療薬は、請求項５記載の予防および／または治療薬において、剤形が直腸投与可能な形態であることを特徴とする。
　本発明によれば、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物として、アゾール系抗真菌剤を提供することができる。
実施例１における５種類のアゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用を示すグラフである。 同、イトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 実施例２におけるクロトリマゾールとイトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を示すグラフである。 実施例３におけるクロトリマゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を示すグラフである。 実施例４における５種類のアゾール系抗真菌剤のヒト大腸癌細胞株に対する増殖阻害作用を示すグラフである。 実施例５におけるクロトリマゾールの大腸ポリープ発生抑制作用を示すグラフである。 同、クロトリマゾールの大腸ポリープ発生抑制作用を示すマウスの腸管の写真である。
　本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とするものである。
　本発明において、Ｗｎｔシグナル阻害剤の有効成分として用いるアゾール系抗真菌剤は、真菌の細胞膜を構成するエルゴステロールの合成過程の阻害作用を有することで真菌症の予防や治療などに有用な、分子内にイミダゾール環を少なくとも１個以上および／またはトリアゾール環を少なくとも１個以上有するとともに少なくとも１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環を少なくとも１個以上有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物を意味する（硝酸塩や硫酸塩などの薬学的に許容される塩の形態であってもよい）。本発明において用いることができるアゾール系抗真菌剤は公知のものであってよい。アゾール系抗真菌剤は、１９７０年代から今日まで数多くが医薬品として使用されており、その人体に対する安全性についての情報が蓄積されている。従って、こうした公知のものを用いることで、これまでに蓄積された人体に対する安全性についての情報を利用してＷｎｔシグナル阻害剤を提供することができる。公知のアゾール系抗真菌剤の具体例としては、例えば下記の一般式（２）で表されるアゾール系抗真菌剤であるエコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾールなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
〔式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を示す。ＸとＹは同一または異なって低級アルキル基、置換されていてもよいアリールチオ基、ハロゲン原子のいずれかを示す。ｍとｎは同一または異なって０～３の整数を示す〕
　ここで、低級アルキル基とは、炭素数が１～６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。アリールチオ基としては、フェニルチオ基、１－ナフチルチオ基、２－ナフチルチオ基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。置換されていてもよいアリールチオ基が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン原子などが挙げられ、これらは上記と同義である。
　また、上記の一般式（２）で表されるアゾール系抗真菌剤ではない公知のアゾール系抗真菌剤の具体例としては、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、ターコナゾール、ティオコナゾール、ボリコナゾールなどが挙げられる。
　本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、Ｗｎｔシグナルの異常な活性化によって引き起こされる疾患や症状の予防や治療、具体的には、大腸癌などの癌の予防や治療、腺腫（ポリープ）の発生や成長や癌化の予防や治療などに用いることができる。また、本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、単独で、または、Ｗｎｔシグナルに対して活性化作用を有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物、例えばＷｎｔシグナル経路の１つであるβ－カテニンを介して遺伝子発現を制御するβ－カテニン経路のシグナルに対して活性化作用を有するグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤として知られている６－ブロモインジルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ：例えばＭｅｉｊｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１０：１２５５（２００３））などと組み合わせ、胚の発生や分化の制御のために用いることもできる。
　本発明のＷｎｔシグナル阻害剤を医薬品としてヒトに対して投与する場合の投与方法は、経口的な投与方法であってもよいし、非経口的な投与方法であってもよい。非経口的な投与方法としては、例えば、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与などが挙げられる。投与方法に応じた製剤化は自体公知の方法で行うことができる。経口投与製剤としては、例えば、錠剤（糖衣錠、コーティング錠、バッカル錠を含む）、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、顆粒剤（コーティングしたものを含む）、丸剤、トローチ剤、液剤、これらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤などが挙げられる。非経口投与製剤としては、例えば、注射剤、坐剤（とりわけ直腸ポリープや直腸癌の予防や治療に有効である）、エアゾール剤、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤などが挙げられる。投与量は、投与対象者の年齢、性別、体重、疾患や症状の程度などによって適宜設定することができる。
　以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は、以下の記載に何ら限定して解釈されるものではない。
実施例１：アゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用（その１）
　β－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性化に対する阻害作用をルシフェラーゼアッセイによって評価した。Ｗｎｔシグナルは最終的にβ－ｃａｔｅｎｉｎの核内移行を引き起こす。核内移行したβ－ｃａｔｅｎｉｎは転写因子ＴＣＦと協調し、Ｗｎｔシグナルに応答する遺伝子群の発現を促す。従って、被験物質がβ－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性化阻害作用を有していれば、Ｗｎｔシグナルに応答する遺伝子群の発現が抑制される。この方法によれば、ルシフェラーゼと基質化合物の化学反応による発光強度からルシフェラーゼの発現量を知ることで、被験物質がＷｎｔシグナルに対してどのような作用を有するかを評価することができる。
（被験物質：５種類のアゾール系抗真菌剤）
１．クロトリマゾール（Ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）分子量：３４４．８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
２．エコナゾール（Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：３８１．６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
３．イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：７０５．６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
４．ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：４１６．１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
５．スルコナゾール（Ｓｕｌｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：３９７．７５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（実験方法）
　Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、そのマニュアルに従って行った（参考文献：Ｖｅｅｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　１３：６８０（２００３））。
１．ＣＨＯ細胞（ＡＴＣＣ：Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の懸濁液（１％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地を用いて調製）を５×１０５細胞／ｗｅｌｌずつ６－ｗｅｌｌプレートに播種する。
２．ＣＯ２インキュベーター中で１夜培養後、ＴＯＰ－Ｆｌａｓｈ（Ａｄｄｇｅｎｅ社：β－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ結合配列をプロモータ配列として有するルシフェラーゼ発現プラスミドでβ－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦによる転写活性化が起こるとルシフェラーゼ発現が上昇する）とｐＲＬ／ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をトランスフェクションする。
３．ＣＯ２インキュベーター中で１夜培養後、被験物質のＤＭＳＯ溶液（終濃度１０μＭ）またはＤＭＳＯ（コントロール）を加え、３０分間前処理を行う。
４．Ｗｎｔシグナル活性化剤であるＢＩＯ（ＳＩＧＭＡ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）のＤＭＳＯ溶液（終濃度２μＭ）またはＤＭＳＯ（コントロール）を加え、ＣＯ２インキュベーター中で１夜培養する。
５．細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。
６．細胞をＰＬＢ（Ｐａｓｓｉｖｅ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ）２００μＬで溶解する。
７．細胞溶解液２０μＬを９６－ｗｅｌｌプレートに移し、１００μＬのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｒｅａｇｅｎｔ　ＩＩを細胞溶解液に加え、混和後、プレートリーダーで発光強度を測定する（β－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性に由来する発光強度）。
８．１００μＬのＳｔｏｐ＆Ｇｌｏ　Ｒｅａｇｅｎｔを加え、混和後、プレートリーダーで発光強度を測定する（トランスフェクション効率に由来する発光強度）。
９．（７の発光強度）／（８の発光強度）を算出し、トランスフェクション効率などを補正したβ－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性化の値（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ｕｎｉｔ（Ａ．Ｕ．））を求める。
（実験結果）
　結果を図１に示す。図１から明らかなように、いずれのアゾール系抗真菌剤も、ＢＩＯによるＷｎｔシグナルの活性化を効果的に阻害した。また、同様の実験方法でイトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用の濃度依存性を調べたところ、その作用は濃度依存的であることを確認できた（図２）。
実施例２：アゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用（その２）
　ＣＨＯ細胞のかわりにＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ）を用いること以外は実施例１の実験方法と同様にして、クロトリマゾールとイトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を調べた。結果を図３に示す。図３から明らかなように、いずれのアゾール系抗真菌剤も、ＢＩＯによるＷｎｔシグナルの活性化を効果的に阻害した。
実施例３：アゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用（その３）
　ＣＨＯ細胞のかわりにＨＥＫ２９３細胞を用いることと、ＢＩＯのＤＭＳＯ溶液を終濃度２μＭで加えるかわりにＷｎｔシグナルのリガンドとしてヒトＷｎｔ３Ａの組み換えタンパク質（Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ社）を３ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ添加ＤＭＥＭ培地に溶解して終濃度３０ｎｇ／ｍＬで加えること以外は実施例１の実験方法と同様にして、クロトリマゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を調べた。結果を図４に示す。図４から明らかなように、クロトリマゾールは、Ｗｎｔ３ＡによるＷｎｔシグナルの活性化を効果的に阻害した。
実施例４：アゾール系抗真菌剤のヒト大腸癌細胞株に対する増殖阻害作用
　５種類のアゾール系抗真菌剤、クロトリマゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾールを被験物質として、ヒト大腸癌細胞株であるＨＴ－２９（ＡＴＣＣ）に対するそれぞれの増殖阻害作用をＭＴＴアッセイによって評価した。
（実験方法）
１．細胞の懸濁液（１％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて調製）を４０００細胞／ｗｅｌｌずつ９６－ｗｅｌｌプレートに播種する。
２．被験物質のＤＭＳＯ溶液を種々の濃度で加えるか、ＤＭＳＯ（コントロール）を加える。
３．４夜、ＣＯ２インキュベーター中で培養する。
４．ＭＴＴ（３－［４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－２－ｙｌ］－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ：ＳＩＧＭＡ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を終濃度０．５ｍｇ／ｍＬで加え、ＣＯ２インキュベーター中で４時間培養する。
５．ドデシル硫酸ナトリウムを終濃度８％で加え、ＣＯ２インキュベーター中で１夜静置する。
６．プレートリーダーで５７０ｎｍの吸光度（ＯＤ（Ａ５７０））を測定する。
（実験結果）
　結果を図５に示す。図５から明らかなように、いずれのアゾール系抗真菌剤も、ヒト大腸癌細胞株であるＨＴ－２９の増殖を効果的に阻害したが、とりわけイトラコナゾールは低濃度で顕著な作用を有することを確認できた。
実施例５：アゾール系抗真菌剤の抗腫瘍作用（大腸ポリープ発生抑制作用）
　クロトリマゾールの大腸ポリープ発生抑制作用を、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を投与することによってＡｐｃＭｉｎマウスの腸管にポリープを発生させるモデルを用いて評価した。
（実験方法）
１．生後４週のＡｐｃＭｉｎ／Ｃ５７ＢＬ６ヘテロ接合体マウス（ジャクソンラボラトリー社）に、２％ＤＳＳ水溶液を１週間飲水投与する。ＤＳＳ飲水投与期間が終了した後は通常の飲料水に置き換えてさらに３～４週間飼育する。
２．ＤＳＳ飲水投与開始日から、オリーブ油に加温溶解したクロトリマゾールを３０ｍｇ／ｋｇでマウスの腹腔内に１日１回投与するか、または、ハードファットに分散させてから冷却固化することで坐剤の形態に調製したクロトリマゾールを３０ｍｇ／ｋｇでマウスの直腸内に１日１回投与する。クロトリマゾールの投与は飼育終了日まで行う。
３．飼育終了日にマウスの結腸および直腸を摘出した後、実体顕微鏡下で腸管（約４ｃｍ長）を切開し、腸管の内側に発生したポリープの個数を計数する。
（実験結果）
　クロトリマゾールとプラセボ（コントロール）をそれぞれ腹腔内投与することで発生したポリープの個数を図６に示す（それぞれｎ＝３）。また、クロトリマゾールとプラセボ（コントロール）をそれぞれ直腸内投与した腸管の様子を図７に示す。図６から明らかなように、クロトリマゾールを腹腔内投与することで、腸管の内側に発生するポリープの個数は顕著に減少した。この結果は、クロトリマゾールを直腸内投与した場合でも同様であり、前癌病変と認識し得るポリープの発生に対するクロトリマゾールの局所投与の有効性を確認できた（図７：枠で囲った部分がポリープ）。
　本発明は、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物として、アゾール系抗真菌剤を提供することができる点において、産業上の利用可能性を有する。

Claims (6)

  1. 　アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とするＷｎｔシグナル阻害剤。
  2. 　アゾール系抗真菌剤が、分子内にイミダゾール環を少なくとも１個以上および／またはトリアゾール環を少なくとも１個以上有するとともに少なくとも１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環を少なくとも１個以上有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物であることを特徴とする請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤。
  3. 　アゾール系抗真菌剤が、エコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、ターコナゾール、ティオコナゾール、ボリコナゾールからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤。
  4. 　アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とする腺腫および／または癌の予防および／または治療薬。
  5. 　腺腫が大腸ポリープであって癌が大腸癌であることを特徴とする請求項４記載の予防および／または治療薬。
  6. 　剤形が直腸投与可能な形態であることを特徴とする請求項５記載の予防および／または治療薬。
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