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WO2014192698A1 - 疼痛治療薬 - Google Patents

疼痛治療薬 Download PDF

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WO2014192698A1
WO2014192698A1 PCT/JP2014/063850 JP2014063850W WO2014192698A1 WO 2014192698 A1 WO2014192698 A1 WO 2014192698A1 JP 2014063850 W JP2014063850 W JP 2014063850W WO 2014192698 A1 WO2014192698 A1 WO 2014192698A1
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WO
WIPO (PCT)
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pain
administration
nnc
therapeutic agent
allodynia
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/063850
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
千春 十川
紀夫 十川
紋子 秦泉寺
Original Assignee
国立大学法人岡山大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人岡山大学 filed Critical 国立大学法人岡山大学
Priority to JP2015519850A priority Critical patent/JP6301920B2/ja
Publication of WO2014192698A1 publication Critical patent/WO2014192698A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for pain comprising 1- [3- (9H-carbazol-9-yl) propyl] -4- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinol as an active ingredient, and more particularly neurogenic It relates to a therapeutic agent for pain or a therapeutic agent for allodynia or hyperalgesia.
  • NP Neuropathic pain
  • IASP International Pain Society
  • NP pathogenesis is very complex and has not been fully elucidated. At present, various factors in the peripheral and central nervous systems are thought to be involved in the NP pathogenesis mechanism. In clinical practice, suppressing pain by selecting a drug based on the pathogenesis of NP has become a major means, and many drugs have been developed so far.
  • TCA tricyclic antidepressants
  • SNRI serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor
  • calcium channel ⁇ 2 ⁇ subunit binding drug local anesthetic (lidocaine topical drug)
  • opioid analgesic second-line drug
  • third-line drug selective Compounds such as serotonin reuptake inhibitors (SSRI), antiarrhythmic drugs, capsaicin are mentioned.
  • NNT number of how many patients the drug needs to be administered to obtain one patient whose pain is reduced by 50%
  • NNT number of drugs that the drug needs to be administered to obtain one patient whose pain is reduced by 50%
  • tricyclic antidepressants are approximately 3.1 and calcium channel ⁇ 2 ⁇ subunit binding agent is 4.7
  • Non-patent Document 1 It is difficult to say that pain has been sufficiently reduced.
  • tricyclic antidepressants are compounds that have a reuptake inhibitory effect on both noradrenaline and serotonin, such as tertiary amines such as amitriptyline and imipramine. Side effects due to various receptor inhibitory actions such as anticholinergic action, drowsiness (antihistamine action) and orthostatic hypotension (antiadrenergic action) are likely to occur, so secondary amine tricyclic antidepressants such as nortriptyline are Recommended.
  • the therapeutic effective range of tricyclic antidepressants is still narrow, and it is often impossible to increase the effective amount of the drug due to its side effects.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for pain with few side effects, particularly a therapeutic agent for neuropathic pain, which can obtain a sufficient therapeutic effect even with a single agent.
  • the present invention is characterized by comprising 1- [3- (9H-carbazol-9-yl) propyl] -4- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic drug for pain.
  • the pain is neuropathic pain or allodynia or hyperalgesia.
  • the neuropathic pain is prolonged postoperative pain, phantom limb pain, complex regional pain syndrome (CRPS), pain associated with polyneuropathy, postherpetic pain, reflex sympathy Pain associated with neuropathy, trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, or allodynia or hyperalgesia.
  • CRPS complex regional pain syndrome
  • the dose of 1- [3- (9H-carbazol-9-yl) propyl] -4- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinol is 0.2 ⁇ g / kg per day. As mentioned above, it is preferable that it is 100 mg / kg or less.
  • NNC 05-2090 which is an active ingredient of the pain therapeutic agent of the present invention, has a sufficient antiallodynic effect at a lower dose than a tricyclic antidepressant that is said to have a strong analgesic effect on conventional neuropathic pain. Play.
  • Such an effect at a low dose is very excellent in that a highly safe drug without side effects can be provided. That is, according to the present invention, the analgesic action can be safely brought about at a low dose by a single agent.
  • the present invention exhibits an excellent anti-allodynia effect against allodynia for which no promising applicable drug has been found at present.
  • the pain therapeutic agent of the present invention is effective in that the time to onset of action is short and the duration of action is relatively long as compared with similar conventional drugs for applying neuropathic pain.
  • the pain therapeutic agent of the present invention is characterized by containing 1- [3- (9H-carbazol-9-yl) propyl] -4- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinol as an active ingredient.
  • 1- [3- (9H-carbazol-9-yl) propyl] -4- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinol has the structure: NNC 05 as a selective BGT-1 inhibitor -It is known by the name 2090.
  • NNC 05-2090 is commercially available as hydrochloride from Tocris Bioscience.
  • NNC 05-2090 can also be used as various pharmaceutically acceptable salts.
  • the various pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, odorate, sulfate, phosphate, acetate, phthalate, fumarate, maleate, citrate, lactate, tartrate Inorganic acid addition salts such as oxalates and organic acid addition salts, or pharmaceutically acceptable salts conventionally used in the art.
  • GAT-1 For the GABA transporter, four subtypes have been identified, and the human subtypes are generally recognized as GAT-1, BGT-1, GAT-2 and GAT-3, respectively. In this specification, this nomenclature is adopted. There is a difference in the naming of subtypes in mice, and GAT-1, BGT-1, GAT-2 and GAT-3 mentioned above correspond to GAT1, GAT2, GAT3 and GAT4 of mice, respectively (Japan (See, for example, Folia Pharmacol. Jpn. 2006, 127, 279-287).
  • BGT-1 is not necessarily expressed in the vicinity of GABAergic neurons, and therefore, rather than the termination of neurotransmission of GABAergic neurons, the removal of GABA flowing out of the synapse or osmotic pressure control. It is highly likely that they are involved in For this reason, it is very surprising that NNC 05-2090, which is a selective inhibitor for BGT-1, has excellent therapeutic effects even at low doses compared with various existing drugs as pain treatment drugs. .
  • this NNC 05-2090 has a combined action of inhibiting serotonin and noradrenaline reuptake in addition to the selective BGT-1 inhibitory action.
  • the analgesic effect of NNC 05-2090 with a single agent at a low dose is thought to be due to this combined inhibitory action, and is additive or synergistic different from existing drugs targeting a single transporter An effect is obtained.
  • the pain remedy of the present invention has an effect on various types of pain, particularly neuropathic pain, allodynia or hyperalgesia.
  • allodynia and hyperalgesia are one of the pain symptoms and are not caused only by neuropathy. Accordingly, in the present invention, allodynia and hyperalgesia are intended to encompass not only neuropathic but also symptoms caused by other causes.
  • Neuropathic pain means pain that develops due to primary damage or functional impairment of the nervous system, including prolonged postoperative pain, phantom limb pain, complex regional pain syndrome (CRPS), frequent occurrence Pain associated with neuropathy (metabolism such as diabetes, or due to infectious, hereditary, inflammatory, cancerous, paraneoplastic, etc.), postherpetic pain, pain associated with reflex sympathetic atrophy, Trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, etc. are mentioned, and the symptoms are persistent spontaneous pain, allodynia, and hyperalgesia.
  • the therapeutic agent for pain of the present invention exhibits a particularly excellent therapeutic effect on neurogenic allodynia or hyperalgesia.
  • the pain treatment drug comprising NNC 05-2090 of the present invention as an active ingredient can be used in any dosage form of an oral preparation and a parenteral preparation according to the selected administration form, and is pharmaceutically acceptable. It can be produced according to a conventional method using a dosage form, a diluent, a carrier, other formulation aids and the like.
  • Examples of the dosage form of the preparation of the present invention include tablets, capsules, powders, pills, granules, dragees, troches, inhalants, capsules, solutions, suspensions, injections, patches, patches and the like. However, it is not limited to these.
  • Administration methods include oral administration, transdermal administration, transmucosal administration, intravenous administration, intraperitoneal administration, intrathecal administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intracerebroventricular administration or inhalation. From the point that immediate administration effects can be obtained, intrathecal administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intracerebroventricular administration, etc. are preferable, and a sustained effect is obtained. Therefore, intravenous administration and intraperitoneal administration are preferable, and oral administration is preferable from the viewpoint of widespread clinical application.
  • formulation aids such as pharmaceutically acceptable excipients that can be used in the present invention
  • those that are generally used in the field of pharmaceutics can be used.
  • sugars such as lactose, sucrose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol
  • celluloses such as crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, starches, pectin, agar, talc, gelatin, stearic acid
  • examples include magnesium, calcium stearate, carboxymethylcellulose, glyceryl monostearate, syrup, peanut oil, olive oil, hardened castor oil, water, and the like.
  • the dosage of the therapeutic agent for pain of the present invention is not particularly limited.
  • the amount of active ingredient NNC 05-2090 per day is within the range of 0.2 ⁇ g / kg or more and 100 mg / kg or less. It is appropriately selected according to various conditions such as the degree, age, patient age, dosage form, and administration route.
  • the lower limit is preferably 50 ⁇ g / kg, more preferably 100 ⁇ g, and most preferably 200 ⁇ g, with the amount of active ingredient NNC 05-2090 per day, and if it is less than 50 ⁇ g / kg, a sufficient effect is obtained.
  • the upper limit is preferably 100 mg / kg, more preferably 10 mg / kg, most preferably 5 mg / kg.
  • the lower limit is preferably 0.2 ⁇ g / kg More preferably, it is 0.7 ⁇ g / kg, most preferably 1 ⁇ g / kg. If it is less than 0.2 ⁇ g / kg, a sufficient effect may not be obtained, and the upper limit is preferably 200 ⁇ g / kg, more preferably Is 10 ⁇ g / kg, most preferably 5 ⁇ g / kg. If it exceeds 200 ⁇ g / kg, side effects may occur.
  • the daily amount of the active ingredient NNC 05-2090 is preferably 10 ⁇ g / kg, more preferably 50 ⁇ g / kg, most preferably 100 ⁇ g / kg, and the lower limit is 10 ⁇ g / kg. If it is less, sufficient effects may not be obtained, and the upper limit is preferably 10 mg / kg, more preferably 1 mg / kg, most preferably 500 ⁇ g / kg, and if it is 10 mg / kg or more, side effects appear. There is a fear.
  • Amitriptyline a typical TCA that has been considered to have a strong analgesic effect on neuropathic pain, has a daily dose limit of 10 to 75 mg from the viewpoint of side effects, and this dose has sufficient analgesic effect. Not obtained.
  • NNC 05-2090 exhibits a sufficient analgesic effect at a lower dose than amitriptyline.
  • NNC 05-2090 is known to have anticonvulsant action, but the dose for obtaining anticonvulsant action is 33 mg / kg, and the antiallodynic action found in the present invention is lower than this. Therefore, it is particularly safe.
  • Example 1 Inhibitory action on various transporters Chinese hamster ovary (CHO) cells stably expressing each transporter cDNA (mGAT1, mGAT2, mGAT3, mBGT1, rSERT, rNET and rDAT) were treated with Gerile et al., International Prepared with reference to Journal of Molecular Sciences, 13, 2578-2589, 2012. Using these CHO cells, each test reagent was allowed to act at 0.1 to 300 ⁇ M.
  • CHO Chinese hamster ovary
  • the CHO cells were treated with Krebs-Ringer HEPES buffer solution (KRH: 125 mM NaCl, 5.2 mM KCl, 1.2 mM CaCl 2 , 1.4 mM MgSO 4 , 1.2 mM KH 2 PO 4 , 5 mM glucose, 20 mM HEPES, pH 7. After washing 3 times in 3), each substrate labeled with [ 3 H] was reacted at 37 ° C. for 10 minutes. After the reaction, excess [ 3 H] -labeled substrate was removed, and the reaction was completely stopped by washing 3 times with ice-cold KRH.
  • KRH Krebs-Ringer HEPES buffer solution
  • IC 50 value was calculated by preparing an inhibition curve and using Prism 5 (Graphpad Software).
  • NNC 05-2090 has been recognized as a selective inhibitor of BGT-1 until now, but SERT (serotonin transporter), NET (noradrenaline transporter), DAT (to the same extent as BGT-1). It was proved to inhibit the dopamine transporter) and proved to have a combined inhibitory action on the monoamine transporter.
  • Example 2 Effect on neuropathic pain
  • the most commonly used sciatic nerve partial ligation model was used. First, after anesthetizing a mouse (ddY male mouse 4-5 weeks old: body weight 25-35 g) with Nembutal 60 mg / kg, the unilateral sciatic nerve was ligated 1 / 2-1 / 3, and after 2 weeks of ligation allodynia reaction was observed. confirmed. The control group was sham operated.
  • NNC 05-2090 hydrochloride was dissolved in DMSO (40 mg / ml) and used after serial dilution with physiological saline.
  • SKF 89976A was dissolved in DMSO (30 mg / ml) and used after serial dilution with physiological saline.
  • Amitriptyline was used by dissolving in physiological saline at a concentration of 1 mg / ml.
  • Each reagent was administered into the spinal cord, and the allodynia reaction immediately before and after the drug administration was measured over time up to 28 hours after the drug administration, with 0 being the drug administration time.
  • NNC 05-2090 in intrathecal administration, decreased the allodynia score from 15 pmol (administration group 1) in a dose-dependent manner (FIG. 1), and also increased the pain threshold in a dose-dependent manner (FIG. 2). The pain response was almost completely suppressed at 150 pmol (administration group 3) (FIGS. 1 and 2).
  • SKF 89976A which is a typical GAT-1 selective inhibitor, has NNC 05 at the same dose (comparison administration groups 2 and 3) as NNC 05-2090 or higher (comparison administration group 4). It did not show a sufficient anti-allodynia effect comparable to ⁇ 2090 (FIG. 3).
  • NNC 05-2090 showed a continuous antiallodynia effect from 2 hours to 24 hours (FIG. 4).
  • amitriptyline which is a typical antiallodynia drug, was not observed to have an antiallodynia effect even when used in an amount 100 times that of NNC 05-2090 (FIG. 5).
  • NNC 05-2090 has a sufficient pain treatment effect at a low dose compared with existing drugs. Even in intraperitoneal administration, the sufficient effect was obtained at 100 ⁇ g / kg, which is very surprising and has no side effects, whereas the anticonvulsant action of NNC 05-2090 appears at 33 mg / kg. It is very effective as a safe pain medicine.
  • Example 3 Antidepressant Action The forced swimming test is a method proposed by Porsolt et al. And is the most widely used method for evaluating antidepressant action. Impaired state under forced swimming has been reported to be based on a decrease in central catecholaminergic activity, and the changes in central catecholaminergic activity are verified by assessing the antidepressant action of the drug.
  • a forced swimming test was conducted in the same manner for amitriptyline, which has already been reported to have an antidepressant effect.
  • NNC 05-2090 did not differ in immobility time in administration group 5 at 100 ⁇ g / kg, which is a dose showing an antiallodynia effect, compared with control group 3, but in immobilization time in administration group 6 at 2 mg / kg. Decreased significantly. Similarly, in the comparative administration group 6 of amitriptyline 20 mg / kg, the immobility time was significantly reduced as compared with the control group 4.
  • NNC 05-2090 significantly decreased the immobility time under forced swimming in the administration group 6 at 2 mg / kg, NNC 05-2090 exhibited central catecholamine activity at a dose of 2 mg / kg. It was found to show antidepressant action due to elevation. This action is considered to be caused by the NNC 05-2090 complex monoamine transporter inhibitory action demonstrated in Example 1 above, and the NNC 05-2090 complex monoamine transporter also in behavioral pharmacological analysis. An inhibitory effect was demonstrated.
  • Example 4 Effect on small intestinal gastrointestinal motility Tricyclic antidepressants such as amitriptyline are known to exhibit side effects such as constipation due to anticholinergic action and suppression of salivary secretion. Therefore, whether or not NNC 05-2090 has an effect on gastrointestinal motility was examined by a mouse small intestine transport ability experiment.
  • charcoal powder 2% aqueous gum arabic solution in which 12% activated carbon powder was suspended
  • NNC 05-2090 was dissolved in 0.5% DMSO at 10 ⁇ g / ml and 200 ⁇ g / ml, respectively, and administered to mice at 10 ml / kg, and amitriptyline was 1 mg / ml in 0.5% DMSO. The mouse was dissolved at 10 ml / kg.
  • Results are shown in FIG.
  • Statistical treatment was performed using one-way analysis of variance and Dunnett's multiple comparison test.
  • NNC 05-2090 showed no difference in the small intestine transport ability compared to the control group 5 in both the administration group 7 at 100 ⁇ g / kg and the administration group 8 at 2 mg / kg.
  • the comparative administration group 7 of amitriptyline 10 mg / kg the small intestine transport ability was significantly reduced even at a low dose such that the anti-aderonia effect was not obtained in Example 2 (P ⁇ 0.01). ).
  • NNC 05-2090 has a sufficient analgesic effect at 100 ⁇ g / kg. Therefore, from these results, NNC 05-2090 does not develop the side effects of constipation as seen with amitriptyline, a tricyclic antidepressant, up to the dose used for analgesia and 20 times that dose. it is conceivable that.

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Abstract

　本発明は、１－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことを特徴とする疼痛治療薬に関し、これにより単剤でも充分な治療効果を得ることができる副作用の少ない疼痛治療薬、特に神経因性疼痛治療薬、またはアロデニアもしくは痛覚過敏の治療薬を提供する。

Description

疼痛治療薬
　本発明は、１－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールを有効成分とする疼痛治療薬に関し、より詳細には神経因性疼痛治療薬またはアロデニアもしくは痛覚過敏の治療薬に関する。
　神経因性疼痛（Neuropathic Pain: NP）は、２００８年に国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）において「体性神経を司る神経系の損傷または疾患に伴って生じる慢性疼痛」と定義された。さらにＮＰは、発症の特徴にもとづき、自発性ＮＰと誘発性ＮＰに分類される。自発性ＮＰにおける疼痛症状の発症は、末梢神経の刺激によらないが、誘発性ＮＰにおける疼痛症状は、外部からの刺激によって誘発され、軽微な触圧覚や一般的な冷熱刺激といった末梢自然刺激に対する明らかな異痛症（アロデニア）や日常の疼痛刺激に対する過敏な反応である痛覚過敏が主な症状である。
　ＮＰの発症機序は非常に複雑であり、完全な解明には至っておらず、現在のところ、末梢および中枢神経系における様々な要素がＮＰの発症メカニズムに関わっていると考えられている。臨床においては、ＮＰの発症機序にもとづいて薬物を選択することによって疼痛を抑制することが主要な手段となっており、これまでにも多くの薬剤の開発が行われてきた。
　国際疼痛学会が２００７年に提示した指針を参考に、日本での承認ならびに使用可能状況を鑑み日本神経治療学会から示された治療指針によると、第一選択薬として、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、カルシウムチャネルα２δサブユニット結合薬、局所麻酔薬（リドカイン外用薬）、第二選択薬として、オピオイド系鎮痛薬、第三選択薬として、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、抗不整脈薬、カプサイシンといった化合物が挙げられている。
　ここで、神経因性疼痛治療薬の有効性の指標としては、ＮＮＴ（疼痛が５０％軽減する患者１人得るために何人の患者に薬剤を投与する必要があるか、という数値）が用いられているが、末梢性神経因性疼痛に対し、三環系抗うつ薬ではおおよそ３．１、カルシウムチャネルα２δサブユニット結合薬で４．７と報告されており（非特許文献１）、患者の苦痛を充分に軽減できているとは言い難いのが現状である。
　現在もっとも有効とされている三環系抗うつ薬は、三級アミン系のアミトリプチリンやイミプラミンなどのノルアドレナリンおよびセロトニンの両方の再取込み阻害作用を有する化合物であるが、これらは、便秘や口渇といった抗コリン作用、眠気（抗ヒスタミン作用）や起立性低血圧（抗アドレナリン作用）といった様々な受容体阻害作用による副作用が出現しやすいため、ノルトリプチリンなどの二級アミン系の三環系抗うつ薬が推奨される。しかし、依然として三環系抗うつ薬の治療有効域は狭く、その副作用のため薬剤の有効量まで増量できないことが多い。
　そこで、三環系抗うつ薬の副作用発現に対する問題を解決するために、セロトニンまたはノルアドレナリントランスポーター選択的阻害薬ＳＳＲＩやＳＮＲＩの使用が試みられているが、これらはＮＮＴ値が大きく（ＳＳＲＩはおおよそ６．８、ＳＮＲＩはおおよそ５．５）、その鎮痛効果が劣るという欠点がある。以上のように、神経因性疼痛治療の現状では、単剤では充分な治療効果を得ることができず、多剤併用や他の療法と組み合わせた治療が一般的である。
　一方、ＧＡＢＡトランスポーター阻害剤としては、ＧＡＴ－１選択的阻害剤について鎮痛作用が報告されているが、作用持続時間は比較的長いが、作用発現には高投与量を必要とし、作用発現までに時間がかかるという問題がある。このため副作用が懸念され、臨床応用は難しい（非特許文献２）。その他のサブタイプ選択的阻害剤、とりわけＢＧＴ－１選択的阻害剤については、鎮痛作用に関する報告はなされていない。
Finnerup NB, et al., Pain, 118, (2005), p.289-305 Neuroscience Letters, 494, (2011), p.6-9
　本発明は、単剤でも充分な治療効果を得ることができる副作用の少ない疼痛治療薬、特に神経因性疼痛治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、ＧＡＢＡトランスポーターＢＧＴ－１の選択的阻害剤であり抗痙攣作用を有する化合物として知られる１－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノール（以下、ＮＮＣ　０５－２０９０と略称する場合もある）が、低用量で有意な疼痛治療効果をもたらすことを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、１－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことを特徴とする疼痛治療薬に関する。
　本発明の好ましい態様においては、疼痛が神経因性疼痛またはアロデニアもしくは痛覚過敏である。
　本発明のより好ましい態様においては、神経因性疼痛が、遷延性術後疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、多発性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後痛、反射性交感神経萎縮症に伴う疼痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、またはアロデニアもしくは痛覚過敏である。
　本発明の疼痛治療薬においては、１－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールの投与量が、１日当たり０．２μｇ／ｋｇ以上、１００ｍｇ／ｋｇ以下であることが好ましい。
　本発明の疼痛治療薬の有効成分であるＮＮＣ　０５－２０９０は、従来の神経因性疼痛に対して鎮痛効果が強いとされる三環系抗うつ薬よりも低用量で十分な抗アロデニア効果を奏する。このような低用量での効果は、副作用のない安全性の高い薬剤を提供できる点でも非常に優れたものである。つまり、本発明によれば、単剤により低用量で安全に鎮痛作用をもたらすことができる。とりわけ本発明は、現状において有望な適用薬が見出されていないアロデニアに対し、優れた抗アロデニア効果を奏するものである。
　また、本発明の疼痛治療薬は、同様の従来の神経因性疼痛適用薬と比較しても、作用発現までの時間が短く、作用持続時間も比較的長い有効なものである。
ＮＮＣ　０５－２０９０の脊髄腔投与による抗アロデニア効果を、アデロニアスコアを用いて評価した結果を示すグラフである。 ＮＮＣ　０５－２０９０の脊髄腔投与による抗アロデニア効果を、疼痛閾値を用いて評価した結果を示すグラフである。 ＳＫＦ　８９９７６Ａの脊髄腔投与による抗アロデニア効果を、疼痛閾値を用いて評価した結果を示すグラフである。 ＮＮＣ　０５－２０９０の腹腔内投与による抗アロデニア効果を、疼痛閾値を用いて評価した結果を示すグラフである。 アミトリプチリンの腹腔内投与による抗アロデニア効果を、疼痛閾値を用いて評価した結果を示すグラフである。 ＮＮＣ　０５－２０９０およびアミトリプチリンの強制水泳試験の結果を示すグラフである。 ＮＮＣ　０５－２０９０およびアミトリプチリンの小腸輸送能試験の結果を示すグラフである。
　本発明の疼痛治療薬は、１－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールを有効成分として含有することを特徴とする。１－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールは、次のような構造を有し、選択的ＢＧＴ－１阻害剤としてＮＮＣ　０５－２０９０の名称で知られているものである。また、ＮＮＣ　０５－２０９０は塩酸塩としてトクリス・バイオサイエンス社（Tocris Bioscience）などから市販されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明においては、ＮＮＣ　０５－２０９０は、薬学的に許容され得る種々の塩としても使用することができる。薬学的に許容され得る種々の塩としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩などのような無機酸付加塩および有機酸付加塩、または本技術分野において慣用されている薬学的に許容され得る塩などが挙げられる。
　ＧＡＢＡトランスポーターについては、４つのサブタイプが同定されており、一般的にはヒトのサブタイプについての、それぞれＧＡＴ－１、ＢＧＴ－１、ＧＡＴ－２、ＧＡＴ－３との命名が認知されており、本明細書においてもこの命名法を採用する。マウスにおけるサブタイプでは命名に違いがあり、前述のＧＡＴ－１、ＢＧＴ－１、ＧＡＴ－２およびＧＡＴ－３が、それぞれマウスのＧＡＴ１、ＧＡＴ２、ＧＡＴ３およびＧＡＴ４に対応しているとされる（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）２００６年、１２７巻、２７９～２８７頁など参照）。
　このなかで、ＢＧＴ－１については、その発現が必ずしもＧＡＢＡ作動性ニューロン近傍ではないことから、ＧＡＢＡ作動性ニューロンの神経伝達の終結というよりは、シナプスから流出してきたＧＡＢＡの除去かあるいは浸透圧制御に関与している可能性が高いとされている。このため、ＢＧＴ－１に対する選択的阻害剤であるＮＮＣ　０５－２０９０が疼痛治療薬として種々の既存の薬剤と比較しても低用量で優れた治療効果を有することは非常に驚くべきことである。
　本発明においては、このＮＮＣ　０５－２０９０が、選択的ＢＧＴ－１阻害作用に加えて、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害作用を複合的に有することを見出した。ＮＮＣ　０５－２０９０の奏する低用量での単剤による鎮痛効果は、この複合的な阻害作用によるものと考えられ、単独のトランスポーターを標的とする既存の薬物とは異なる相加的あるいは相乗的な効果が得られる。
　本発明の疼痛治療薬は、種々の疼痛、とりわけ神経因性疼痛またはアロデニアもしくは痛覚過敏に効果を有する。
　疼痛の分類には様々な方法があり、その１つが原因による分類であり、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛に分けられる。その他には、たとえば慢性痛と急性痛といった分類もある。そして、神経因性疼痛とは、神経障害が原因となり起こる痛みの総称である。
　また、アロデニアや痛覚過敏は、疼痛症状の１つであり、神経障害のみが原因となるものではない。したがって、本発明においては、アロデニアおよび痛覚過敏は、神経因性のもののみならず、その他の原因により生じる症状をも包含するものとする。
　神経因性疼痛としては、神経系の一次的損傷あるいは機能的障害によって発症する痛みを意味し、具体的には、遷延性術後疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、多発性神経障害（糖尿病性など代謝性、あるいは、感染性、遺伝性、炎症性、癌性、傍腫瘍性によるものなど）に伴う疼痛、帯状疱疹後痛、反射性交感神経萎縮症に伴う疼痛、三叉神経痛、舌咽神経痛などが挙げられ、その症状としては、持続的な自発痛やアロデニア、痛覚過敏が特徴的である。本発明の疼痛治療薬は中でも、神経因性のアロデニアもしくは痛覚過敏に対してとりわけ優れた治療効果を示す。
　本発明のＮＮＣ　０５－２０９０を有効成分とする疼痛治療薬は、選択する投与形態にあわせて、経口製剤、非経口製剤のいずれの製剤形態をも用いることができ、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、その他の製剤助剤などを用いて常法にしたがって製造することができる。
　本発明の製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、散剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、トローチ剤、吸入剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パッチ剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　投与方法は、経口投与、経皮投与、経粘膜投与、静脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与または吸入などの投与経路が使用でき、即時の効果が得られる点からは髄腔内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与などが好ましく、持続的な効果が得られる点からは静脈内投与や腹腔内投与が好ましく、臨床応用が広がる点からは経口投与が好ましい。
　本発明において使用できる薬学的に許容される賦形剤など製剤助剤としては、一般的に製剤学の分野において使用されているものを使用することができる。具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖類、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース類、デンプン類、ペクチン、寒天、タルク、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、硬化ひまし油、水などがあげられる。
　本発明の疼痛治療薬の投与量は特に限定されるものではないが、例えば１日当たりの有効成分ＮＮＣ　０５－２０９０の量で０．２μｇ／ｋｇ以上、１００ｍｇ／ｋｇ以下の範囲で、疼痛の種類や程度、患者の年齢、剤形、投与経路など種々の条件によって適宜選択されるものである。例えば、経口投与の場合、有効成分ＮＮＣ　０５－２０９０の１日当たりの量で、下限は好ましくは５０μｇ／ｋｇ、より好ましくは１００μｇ、最も好ましくは２００μｇであり、５０μｇ／ｋｇより少ないと十分な効果が得られない恐れがあり、また上限は好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは５ｍｇ／ｋｇであり、１００ｍｇ／ｋｇより多いと、副作用が現れる恐れがある。髄腔内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与などの場合、有効成分ＮＮＣ　０５－２０９０の１日当たりの量で、下限は好ましくは０．２μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．７μｇ／ｋｇ、最も好ましくは１μｇ／ｋｇであり、０．２μｇ／ｋｇより少ないと十分な効果が得られない恐れがあり、また上限は、好ましくは２００μｇ／ｋｇ、より好ましくは１０μｇ／ｋｇ、最も好ましくは５μｇ／ｋｇであり、２００μｇ／ｋｇより多いと副作用が現れる恐れがある。静脈内投与や腹腔内投与の場合、有効成分ＮＮＣ　０５－２０９０の１日当たりの量で、下限は好ましくは１０μｇ／ｋｇ、より好ましくは５０μｇ／ｋｇ、最も好ましくは１００μｇ／ｋｇであり、１０μｇ／ｋｇより少ないと十分な効果が得られない恐れがあり、また上限は、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは５００μｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ／ｋｇ以上であると副作用が現れる恐れがある。
　従来神経因性疼痛に対して鎮痛効果が強いとされる代表的なＴＣＡであるアミトリプチリンでは、副作用の点から１日投与量が１０～７５ｍｇと制限されており、この用量では充分な鎮痛効果が得られていない。しかしながら、ＮＮＣ　０５－２０９０では、アミトリプチリンと比較して低用量で十分な鎮痛効果を発揮するものである。ＮＮＣ　０５－２０９０については、抗痙攣作用が知られているが、抗痙攣作用を得るための用量は、３３ｍｇ／ｋｇであり、本願発明において見出された抗アロデニア作用は、これよりも低用量で示されているため、特に安全性が高いものである。
　以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例において使用した試薬はつぎのとおりである。
＜試薬＞
　ＮＮＣ　０５－２０９０塩酸塩（トクリス・バイオサイエンス社）
　ＳＫＦ　８９９７６Ａ（トクリス・バイオサイエンス社）
　アミトリプチリン（シグマ－アルドリッチ社）
実施例１：各種トランスポーターに対する阻害作用
　各トランスポーターｃＤＮＡ（ｍＧＡＴ１、ｍＧＡＴ２、ｍＧＡＴ３、ｍＢＧＴ１、ｒＳＥＲＴ、ｒＮＥＴおよびｒＤＡＴ）を安定発現させたチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、Gerile et al., International Journal of Molecular Sciences, 13, 2578-2589, 2012を参考にして作製した。このＣＨＯ細胞を用い、各試験試薬を０．１～３００μＭ作用させた。その後、ＣＨＯ細胞をクレブス・リンガーＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＫＲＨ：１２５ｍＭ　ＮａＣｌ、５．２ｍＭ　ＫＣｌ、１．２ｍＭ　ＣａＣｌ2、１．４ｍＭ　ＭｇＳＯ4、１．２ｍＭ　ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ　グルコース、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３）で３回洗浄し、［3Ｈ］ラベルした各基質を３７℃、１０分間反応させた。反応後は過剰な［3Ｈ］ラベル基質を除き、氷冷ＫＲＨで３回洗浄して完全に反応を止めた。細胞を１Ｍ　ＮａＯＨにて溶解させて回収し、１Ｍ　ＨＣｌで中和した後、細胞内へ残った放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。ＩＣ50値は、阻害曲線を作成し、Ｐｒｉｓｍ５（Graphpad Software）を用いて算出した。
　結果を表１に示す。ＮＮＣ　０５－２０９０およびＳＫＦ　８９９７６ＡのＧＡＴサブタイプに対する阻害作用（ＩＣ50）は、それぞれ文献値とよく一致していた。また、ＮＮＣ　０５－２０９０は、ＢＧＴ－１に対する阻害とほぼ同程度にＳＥＲＴに対しても強い阻害作用を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　これらの結果から、ＮＮＣ　０５－２０９０は、これまでＢＧＴ－１選択的阻害剤として認識されてきたが、ＢＧＴ－１と同程度にＳＥＲＴ（セロトニントランスポーター）、ＮＥＴ（ノルアドレナリントランスポーター）、ＤＡＴ（ドパミントランスポーター）を阻害することがわかり、モノアミントランスポーターに対する複合的な阻害作用を有することが証明された。
実施例２：神経因性疼痛への作用
　神経因性疼痛モデルとしては、最も一般的に使用されている坐骨神経部分結紮モデルを使用した。まず、マウス（ｄｄＹ系雄性マウス４～５週齢：体重２５～３５ｇ）をネンブタール６０ｍｇ／ｋｇにて麻酔後、片側坐骨神経を１／２～１／３結紮し、結紮２週間後にアロデニア反応を確認した。対照群には、偽手術を施した。
　ＮＮＣ　０５－２０９０塩酸塩をＤＭＳＯに溶解し（４０ｍｇ／ｍｌ）、生理的食塩水で段階希釈して用いた。ＳＫＦ　８９９７６Ａは、ＤＭＳＯに溶解し（３０ｍｇ／ｍｌ）、生理食塩水で段階希釈して用いた。アミトリプチリンは１ｍｇ／ｍｌの濃度で生理的食塩水に溶解して用いた。各試薬を脊髄腔内に投与し、薬剤投与直前および投与後のアロデニア反応を、薬剤投与時を０として薬剤投与後２８時間まで経時的に測定した。ＮＮＣ　０５－２０９０の投与群１～３の薬剤投与量は、投与群１：１５ｐｍｏｌ（ｎ＝６）、投与群２：５０ｐｍｏｌ（ｎ＝６）および投与群３：１５０ｐｍｏｌ（ｎ＝７）であり、ＳＫＦ　８９９７６Ａの比較投与群１～４の薬剤投与量は、比較投与群１：１．５ｐｍｏｌ（ｎ＝６）、比較投与群２：１５ｐｍｏｌ（ｎ＝７）、比較投与群３：１５０ｐｍｏｌ（ｎ＝１０）および比較投与群４：５００ｐｍｏｌ（ｎ＝７）とした。また別に、ＮＮＣ　０５－２０９０（１００μｇ／ｋｇ）を神経結紮群および対照群に腹腔内投与（それぞれ投与群４：ｎ＝８および対照群１：ｎ＝７）し、アミトリプチリン（１０ｍｇ／ｋｇ）を神経結紮群および対照群に腹腔内投与（それぞれ比較投与群５：ｎ＝５および対照群２：ｎ＝４）した。薬剤投与直前および投与後のアロデニア反応を、薬剤投与時を０として薬剤投与後２４時間まで経時的に測定した。
＜機械的アロデニアの評価＞
　神経因性疼痛に対する鎮痛効果の指標として、機械的アロデニアを（１）アロデニアスコアまたは（２）疼痛閾値を用いて評価した。
（１）アロデニアスコア
　絵筆で右側後肢をなでたときの反応を以下のとおりスコア化し、アロデニアスコアとして用いた。
　　　０：無反応
　　　１：足を上げる（触圧部位から逃れる）
　　　２：足を舐める・噛む、足を激しく振る
（２）疼痛閾値
　所定の力を与えることができるいくつかのフィラメント（von Frey フィラメント）を結紮側後肢足底にあて、逃避反応を起こす閾値（マウスがフィラメントに反応する際のフィラメント荷重グラム数）を測定し、評価した。
　結果を図１～５に示す。ＮＮＣ　０５－２０９０は、脊髄腔内投与では、１５ｐｍｏｌ（投与群１）から用量依存的にアロデニアスコアを低下させ（図１）、さらに、疼痛閾値も用量依存的に上昇させ（図２）、１５０ｐｍｏｌ（投与群３）でほぼ完全に疼痛反応が抑えられた（図１および２）。これに対し、代表的なＧＡＴ－１選択的阻害剤であるＳＫＦ　８９９７６Ａでは、ＮＮＣ　０５－２０９０と同用量（比較投与群２および３）あるいはそれ以上の用量（比較投与群４）においてもＮＮＣ　０５－２０９０と同程度の十分な抗アロデニア効果は示さなかった（図３）。腹腔内投与では、ＮＮＣ　０５－２０９０は、２時間後から２４時間後まで持続的な抗アロデニア効果が見られた（図４）。一方、代表的な抗アロデニア薬であるアミトリプチリンは、ＮＮＣ　０５－２０９０の１００倍量使用しても抗アロデニア効果は観察されなかった（図５）。
　これらの結果から、ＮＮＣ　０５－２０９０は、既存薬と比較して低用量で十分な疼痛治療効果を有することがわかった。腹腔内投与においても、１００μｇ／ｋｇで十分な効果が得られたことは、ＮＮＣ　０５－２０９０の抗痙攣作用が３３ｍｇ／ｋｇであらわれるのに対して、非常に驚くべきものであり、副作用のない安全な疼痛治療薬として非常に有効である。
実施例３：抗うつ作用
　強制水泳試験は、Porsoltらにより提案された方法で、現在最も汎用されている抗うつ作用評価法である。強制水泳下における無動状態は、中枢のカテコールアミン作動活性の低下に基づくと報告されており、薬剤の抗うつ作用を評価することによって、中枢におけるカテコールアミン作動性活性の変化を検証する。
　マウス（ｄｄＹ系雄性マウス７～８週齢：体重３５～４０ｇ）を試験前日に２３～２４℃の水浴中で予備水泳（１０分間）させた。２４時間後、ＮＮＣ　０５－２０９０を０．５容量％のＤＭＳＯに溶解し、１００μｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔内投与（それぞれ投与群５および６：ｎ＝７）し、１時間後に本水泳（４分間）に供した。本水泳４分間の無動時間を算出した。対照群３として、０．５容量％ＤＭＳＯを腹腔内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）したマウスについて無動時間を比較した（ｎ＝５）。
　また、すでに抗うつ効果の報告されているアミトリプチリンについても同様に強制水泳試験を行った。アミトリプチリン２０ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔内投与（比較投与群６：ｎ＝１２）し、４０分後に本水泳（４分間）に供した。対照群４として、生理的食塩水を腹腔内投与（１０ｍｌ／ｋｇ）したマウスについて無動時間を比較した（ｎ＝５）。
　結果を図６に示す。ＮＮＣ　０５－２０９０は、抗アロデニア効果を示す用量である１００μｇ／ｋｇの投与群５では無動時間は対照群３と比較して差がなかったが、２ｍｇ／ｋｇの投与群６では無動時間が有意に減少した。アミトリプチリン２０ｍｇ／ｋｇの比較投与群６でも同様に無動時間は対照群４と比較して有意に減少した。
　この結果から、ＮＮＣ　０５－２０９０は２ｍｇ／ｋｇの投与群６において、強制水泳下での無動時間が有意に減少したことから、ＮＮＣ　０５－２０９０は２ｍｇ／ｋｇの用量で中枢におけるカテコールアミン活性の上昇による抗うつ作用を示すことがわかった。この作用は、先の実施例１で証明されたＮＮＣ　０５－２０９０の複合的なモノアミントランスポーター阻害作用に起因すると考えられ、行動薬理学的解析においてもＮＮＣ　０５－２０９０の複合的なモノアミントランスポーター阻害作用が証明された。
実施例４：小腸消化管運動への影響
　アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬は、抗コリン作用による便秘、唾液分泌抑制などの副作用が発現することが知られている。このため、ＮＮＣ　０５－２０９０について、消化管運動に対して影響を及ぼすかどうか、マウス小腸輸送能実験によって検討した。
　マウス（ｄｄＹ系雄性マウス６～７週齢：体重３０～４０ｇ）を４～６時間絶食させ、ＮＮＣ　０５－２０９０を２ｍｇ／ｋｇ（投与群７：ｎ＝９）、１００μｇ／ｋｇ（投与群８：ｎ＝８）の用量にて腹腔内投与した。また、対照として０．５％ＤＭＳＯを腹腔内投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した（対照群５：ｎ＝９）。投与から４０分経過後、炭末（１２％活性炭末を懸濁させた２％アラビアゴム水溶液）を０．２ｍｌ経口投与した。炭末投与の２０分後にエーテル麻酔下、瀉血致死させて全小腸を摘出した。また、アミトリプチリンについては、１０ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔内投与し（比較投与群７：ｎ＝８）、３０分後に炭末を０．２ｍｌ経口投与し、炭末投与の２０分後に上記と同様にして全小腸を摘出した。ここで、ＮＮＣ　０５－２０９０は、０．５％ＤＭＳＯに、１０μｇ／ｍｌおよび２００μｇ／ｍｌでそれぞれ溶解したものを１０ｍｌ／ｋｇでマウスに投与し、アミトリプチリンは、０．５％ＤＭＳＯに１ｍｇ／ｍｌで溶解したものを１０ｍｌ／ｋｇでマウスに投与した。
＜小腸輸送能の評価＞
　摘出した小腸全長および幽門部から炭末の先端までの距離をそれぞれ測定し、炭末移動率（％）＝（炭末の幽門部からの移動距離）／（全小腸の長さ）×１００を算出し、小腸輸送能として評価した。
　結果を図７に示す。統計学的な処理は、一元配置分散分析およびダネットの多重比較検定を用いて行った。ＮＮＣ　０５－２０９０は、１００μｇ／ｋｇの投与群７および２ｍｇ／ｋｇの投与群８のいずれにおいても対照群５と比べて小腸輸送能に差が見られなかった。一方、アミトリプチリン１０ｍｇ／ｋｇの比較投与群７では、実施例２において抗アデロニア効果が得られなかったような低用量であっても、小腸輸送能は有意に減少していた（Ｐ＜０．０１）。
　ＮＮＣ　０５－２０９０は、１００μｇ／ｋｇで十分な鎮痛効果が見られる。したがって、これらの結果より、ＮＮＣ　０５－２０９０は、鎮痛に用いられる用量およびその２０倍の用量まで、三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンを用いた場合に見られるような便秘の副作用は発現しないと考えられる。

Claims (4)

  1. １－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことを特徴とする疼痛治療薬。
  2. 疼痛が神経因性疼痛またはアロデニアもしくは痛覚過敏であることを特徴とする請求項１記載の治療薬。
  3. 神経因性疼痛が、遷延性術後疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、多発性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後痛、反射性交感神経萎縮症に伴う疼痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、またはアロデニアもしくは痛覚過敏であることを特徴とする請求項２記載の治療薬。
  4. １－［３－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）プロピル］－４－（２－メトキシフェニル）－４－ピペリジノールの投与量が、１日当たり０．２μｇ／ｋｇ以上、１００ｍｇ／ｋｇ以下であることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の治療薬。
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