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WO2014142086A1 - ピロリジン－３－イル酢酸誘導体およびピペリジン－３－イル酢酸誘導体 - Google Patents

ピロリジン－３－イル酢酸誘導体およびピペリジン－３－イル酢酸誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2014142086A1
WO2014142086A1 PCT/JP2014/056234 JP2014056234W WO2014142086A1 WO 2014142086 A1 WO2014142086 A1 WO 2014142086A1 JP 2014056234 W JP2014056234 W JP 2014056234W WO 2014142086 A1 WO2014142086 A1 WO 2014142086A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
mmol
piperidin
tert
added
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/056234
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
均 原田
信久 渡辺
芳章 大橋
裕二 鬼澤
泰信 松本
忠志 岡部
吉田　一郎
Original Assignee
エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 filed Critical エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Publication of WO2014142086A1 publication Critical patent/WO2014142086A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to pyrrolidin-3-ylacetic acid derivatives and piperidin-3-ylacetic acid derivatives. More particularly, the present invention relates to pyrrolidin-3-ylacetic acid derivatives and piperidin-3-ylacetic acid derivatives that have applicability as therapeutic agents for inflammatory bowel disease.
  • Chemokines are the main cell migration factors in the body, and control tissue infiltration of lymphocytes through enhancement of cell movement and activation of cell adhesion molecules. Chemokines are classified into four subfamilies, CC, CXC, C, and CX3C, based on the sequence of their first two cysteine residues.
  • Fractalkine is the only member of the CX3C chemokine, and its structure and function have distinctive features not found in other chemokines.
  • fractalkine binding to the receptor CX3CR1 it is possible to mediate strong adhesion alone without the intervention of selectins and integrins even in the presence of a physiological blood flow rate. That is, the fractalkine-CX3CR1 cell invasion system mediates a function similar to the multistage cell invasion mechanism via selectins and integrins in a single step reaction.
  • Fractalkine is induced when vascular endothelial cells are treated with inflammatory cytokines TNF and IL-1.
  • CX3CR1 is expressed in a part of T cells in monocytes and NK cells, but not in neutrophils.
  • the fractalkine-CX3CR1 cell invasion system appears to be a very efficient mechanism for recruiting certain immune cells on or into the endothelial cells of damaged tissues.
  • Non-Patent Document 1 Regarding the relationship between the fractalkine-CX3CR1 system and the pathological condition, the fractalkine-CX3CR1 system is involved in the pathogenesis and pathology of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, lupus nephritis, and multiple sclerosis.
  • Non-Patent Document 2 Regarding inflammatory bowel disease in particular, it has been reported that the expression of fractalkine is enhanced at the inflammatory site of the large intestine tissue of the patient, and that CX3CR1 plays an important role in infiltration of immune cells into the intestinal tissue.
  • Patent Document 7 is described as being useful as an antagonist of the chemokine CCR2 receptor, the target chemokine family is different.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a compound having an inhibitory action in the fractalkine-CX3CR1 pathway.
  • the present invention [1] 2- ⁇ 1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -3-[(1-pentylpiperidin-4-yl) carbamoyl] piperidin-3-yl ⁇ acetic acid, 2- (1-[(2-Chloro-6-methylphenyl) methyl] -3- ⁇ [(1-cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ piperidin-3-yl ) Acetic acid, 2-[(3S, 4R) -3- ⁇ [1- (Cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -1-[(2,6-dichloro-3-fluorophenyl ) Methyl] -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid, 2-[(3S * , 4S *
  • a medicament comprising the compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising the compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An inhibitor of the fractalkine-CX3CR1 pathway comprising the compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a fractalkine inhibitor comprising the compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a CX3CR1 inhibitor comprising the compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating inflammatory bowel disease comprising administering the compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient.
  • the method according to [8], wherein the inflammatory bowel disease is ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • a method for inhibiting the fractalkine-CX3CR1 pathway which comprises administering to the patient a compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting fractalkine comprising administering the compound of [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient.
  • a method for inhibiting CX3CR1, comprising administering the compound of [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient.
  • [18] Use of the compound of [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • [20] Use of the compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a fractalkine-CX3CR1 pathway inhibitor.
  • [21] Use of the compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the production of a fractalkine inhibitor.
  • [22] Use of the compound of [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a CX3CR1 inhibitor.
  • the compound according to the present invention has an inhibitory action in the fractalkine-CX3CR1 pathway. Therefore, the compound according to the present invention has applicability as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • Example 6 is a graph showing the results of Test Example 2 regarding the compound of Example 7.
  • the present invention is not limited to a specific crystal form, although a crystal polymorph may exist, and a single substance of any crystal form may be a mixture. There may be. Further, the present invention includes amorphous forms, and the compounds according to the present invention include anhydrides, hydrates and solvates.
  • the “pharmacologically acceptable salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention and is pharmacologically acceptable.
  • inorganic acid salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like
  • organic acid salts include, for example, acetate, succinate and fumarate.
  • Preferred examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt and the like, and preferred examples of organic base salts Examples thereof include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • acidic amino acid salts include aspartate and glutamate
  • basic amino acid salts include arginine salt, lysine salt and ornithine salt.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be formulated by a conventional method.
  • the dosage form include oral preparations (tablets, granules, powders, capsules, syrups, etc.). ), Injections (for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration), external preparations (transdermal absorption preparations (ointments, patches, etc.), eye drops, nasal drops, suppositories Etc.).
  • solid preparations such as tablets, capsules, granules, and powders are usually 0.001 to 99.5% by weight, preferably 0.01 to 90% by weight of the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable product thereof. Possible salts.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, etc.
  • an excipient if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, etc.
  • excipient examples include lactose, corn starch, crystalline cellulose, and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • disintegrant examples include carboxymethylcellulose calcium and croscarmette. Examples include sodium loose.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate and calcium stearate, and examples of the colorant include titanium oxide.
  • Examples of the film coating agent include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose and the like.
  • any of the above-mentioned additives is not limited to these.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as necessary.
  • PH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizers, antioxidants, preservatives (preservatives), isotonic agents, and the like can be added, and can be produced by conventional methods. Alternatively, it may be freeze-dried to obtain a freeze-dried preparation that is dissolved at the time of use.
  • These injections can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly and the like.
  • pH adjusting agents and buffering agents include organic acids or inorganic acids and / or salts thereof.
  • suspending agents include methyl cellulose, polysorbate 80, sodium carboxymethyl cellulose, and so on.
  • the agent include glucose, sodium chloride, mannitol and the like, but of course not limited thereto.
  • injection solutions can usually contain 0.000001 to 99.5% by weight, preferably 0.00001 to 90% by weight of the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a base material is added to the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and if necessary, the above-mentioned emulsifier, preservative, pH adjuster, coloring
  • a transdermal absorption preparation an ointment, a patch, etc.
  • an eye drop a nasal drop, a suppository, and the like can be produced by adding conventional preparations and the like.
  • various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like can be used.
  • animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, purified water And other raw materials can be used.
  • These external preparations can usually contain 0.000001 to 99.5% by weight, preferably 0.00001 to 90% by weight of the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the dose of the pharmaceutical agent according to the present invention usually varies depending on symptoms, age, sex, weight, etc., but may be an amount sufficient for producing a desired effect.
  • about 0.1 to 5000 mg (preferably 0.5 to 1000 mg, more preferably 1 to 600 mg) per day is once per day or 2 to 6 times a day. Used in divided times.
  • the present invention also includes isotope-labeled compounds of the compounds of the present invention, which have an atomic mass or mass number that differs from the atomic mass or mass number in which one or more atoms are normally found in nature. It is the same as the compound according to the present invention except that it is replaced by an atom having it.
  • the isotopes that can be incorporated into the compounds according to the present invention are, for example, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine. 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 13 N, 15 O, 18 F, 32 P, 35 S, 123 I, 125 I and the like are included.
  • Isotopically-labeled compounds of the present invention for example, compounds incorporating radioactive isotopes such as 3 H and / or 14 C, are useful in pharmaceutical and / or substrate tissue distribution assays. 3 H and 14 C are considered useful because of their ease of preparation and detection.
  • the isotopes 11 C and 18 F are considered useful in PET (positron emission tomography), and the isotope 125 I is considered useful in SPECT (single photon emission computed tomography), all useful in brain imaging. It is.
  • the isotope-labeled compounds of the compounds of the present invention can be prepared by using readily available isotope-labeled reagents in place of non-isotopically-labeled reagents and the procedures disclosed in the following schemes and / or examples. It can be uniformly prepared by carrying out.
  • the compound according to the present invention can be used as a chemical probe for capturing a target protein of a physiologically active low-molecular compound. That is, the compound according to the present invention is different from the structural portion essential for the expression of the activity of the compound in a portion different from J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5 2003, p492-498 or WO2007 / 139149 can be converted into affinity chromatography, photoaffinity probe, etc. by introducing a labeling group, a linker, etc. by the method described in WO2007 / 139149.
  • Examples of the labeling group and linker used for the chemical probe include groups shown in the following groups (1) to (5).
  • Photoaffinity labeling groups for example, benzoyl group, benzophenone group, azide group, carbonyl azide group, diaziridine group, enone group, diazo group and nitro group
  • chemical affinity groups for example, alpha carbon atom is halogen
  • a protein labeling group such as a ketone group substituted with an atom, a carbamoyl group, an ester group, an alkylthio group, a Michael acceptor such as an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone, an ester, and an oxirane group
  • a cleavable linker such as —SS—, —O—Si—O—, monosaccharide (glucose group, galactose group, etc.) or disaccharide (lactose etc.), and oligopeptide cleavable by enzymatic reaction Link
  • a probe prepared by introducing a labeling group selected from the group consisting of the above (1) to (5) into the compound according to the present invention according to the method described in the above document is a new drug discovery target. It can be used as a chemical probe for the identification of a labeled protein that is useful for searching for a protein.
  • the compounds according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following examples, and the effects of the compounds according to the present invention can be confirmed by the methods described in the following test examples. However, these are illustrative, and the present invention is not limited to the following specific examples in any case.
  • Example 1a tert-butyl N- (1-pentylpiperidin-4-yl) carbamate tert-butyl N- (piperidin-4-yl) carbamate (61 g, 304.6 mmol), acetic acid (6.1 mL), and A mixture of tetrahydrofuran (dehydrated) (700 mL) was cooled in an ice bath. To the mixture was added a solution of valeraldehyde (38.4 mL, 365.5 mmol) in tetrahydrofuran (dehydrated) (100 mL). After 20 minutes, sodium triacetoxyborohydride (84 g, 396.0 mmol) was added to the mixture.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours and 40 minutes.
  • the reaction mixture was cooled in an ice bath, and water (700 mL) was added to stop the reaction.
  • the resulting mixture was made alkaline by adding 5N aqueous sodium hydroxide solution (240 mL), and the resulting solution was extracted twice with ethyl acetate (600 mL).
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, the desiccant was filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a crude product (86.43 g).
  • Example 1b 1-pentylpiperidin-4-amine
  • tert-butyl N- (1-pentylpiperidin-4-yl) carbamate (86.43 g, 319.6 mmol) obtained in Example 1a and methanol (300 mL).
  • the mixture was cooled in an ice bath, to which 5N hydrochloric acid (300 mL, 1500 mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours and 45 minutes. Further, 5N hydrochloric acid (130 mL, 650 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was washed twice with tert-butyl methyl ether (500 mL).
  • the aqueous layer was basified with 5N aqueous sodium hydroxide solution (495 mL) to pH 12-13, and the resulting solution was extracted three times with ethyl acetate (500 mL).
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl acetate was added to the resulting residue, dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (42.08 g, yield: 77%).
  • Example 1d (3RS) -1-[(Benzyloxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] piperidine-3-carboxylic acid 1-benzyl 3 obtained in Example 1c 5N water for a solution of ethyl (3RS) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] piperidine-1,3-dicarboxylate (100.7 g, 248.3 mmol) in ethanol (700 mL) An aqueous alkali solution prepared from an aqueous sodium oxide solution (400 mL, 2000 mmol) and water (600 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 118 hours 30 minutes.
  • the reaction mixture was extracted 3 times with tert-butyl methyl ether, and the extracted layers were combined and concentrated.
  • Water and ethyl acetate (1 L) were added to the residue, and 2N hydrochloric acid (250 mL) was further added under ice cooling.
  • the organic layer and the aqueous layer were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1 L).
  • the aqueous layer produced upon extraction with tert-butyl methyl ether was acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layers were combined and dried over magnesium sulfate, and the desiccant was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1e Benzyl (3RS) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -3-[(1-pentylpiperidin-4-yl) carbamoyl] piperidine-1-carboxylate
  • Example 1d (3RS) -1-[(benzyloxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] piperidine-3-carboxylic acid (10.0 g, 26.5 mmol) obtained in Example
  • Example 1f tert-Butyl 2- ⁇ (3RS) -3-[(1-pentylpiperidin-4-yl) carbamoyl] piperidin-3-yl ⁇ acetate benzyl (3RS) -3- obtained in Example 1e [2- (tert-Butoxy) -2-oxoethyl] -3-[(1-pentylpiperidin-4-yl) carbamoyl] piperidine-1-carboxylate (71.8 g, 135.6 mmol) and methanol (350 mL) To the mixture, 10% Pd / C (7.2 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Example 1g tert-butyl 2- ⁇ (3RS) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -3-[(1-pentylpiperidin-4-yl) carbamoyl] piperidin-3-yl ⁇ acetate
  • Tert-butyl 2- ⁇ (3RS) -3-[(1-pentylpiperidin-4-yl) carbamoyl] piperidin-3-yl ⁇ acetate (54.7 g, 138.4 mmol) obtained in Example 1f was ice-cooled. Under mixing with potassium carbonate (38.2 g, 276.7 mmol) in dimethylformamide (200 mL).
  • Example 2a 1- (Cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-amine
  • tert-butyl N- (piperidin-4-yl) was obtained.
  • the title compound (57.0 g) was obtained from carbamate (65 g, 325 mmol) and 1-cyclohexene-1-carboxaldehyde (42.9 g, 389 mmol).
  • Example 2b 1-benzyl 3-ethyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] piperidine-1,3-dicarbochelate optically active substance
  • Example 1c 1-benzyl 3-ethyl (3RS) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] piperidine-1,3-dicarboxylate (5 g) obtained in 1 above was repeatedly optically resolved under the following conditions: The title compound (1.59 g) was obtained by fractionating a peak having a long retention time.
  • Example 2c 1-[(Benzyloxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy)]-2-oxoethyl] piperidine-3-carboxylic acid optically active substance 1-benzyl obtained in Example 2b 3-ethyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] piperidine-1,3-dicarbosichelate optically active substance (1.59 g, 3.92 mmol) was dissolved in ethanol (12 mL) and iced. Under cooling, 2N aqueous sodium hydroxide solution (16 mL, 32 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 92 hours 30 minutes.
  • Example 2d benzyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ piperidine- Optically active form of 1-carboxylate Optically active form of 1-[(benzyloxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy)]-2-oxoethyl] piperidine-3-carboxylic acid obtained in Example 2c (40 mg, 0.106 mmol), 1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-amine (33 mg, 0.17 mmol), triethylamine (0.045 mL, 0.323 mmol) obtained in Example 2a ), Bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (51 mg, 0.2 mmol), and tetra A mixture of hydrofuran (1.5 mL) was stir
  • Example 2e tert-butyl 2- ⁇ 1-[(2-chloro-6-methylphenyl) methyl] -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl ] Carbamoyl] piperidin-3-yl ⁇ acetate optically active benzyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-ene] obtained in Example 2d -1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ piperidine-1-carboxylate optically active substance (49 mg, 0.089 mmol) was mixed with 10% Pd / C (6.5 mg) in methanol under a hydrogen atmosphere.
  • tert-butyl 2- ⁇ 1-[(2-chloro-6-methylphenyl) methyl obtained in Example 2e ]
  • the optically active substance (7 mg, 0.013 mmol) of 3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl] piperidin-3-yl ⁇ acetate From the optically active substance (7 mg, 0.013 mmol) of 3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl] piperidin-3-yl ⁇ acetate, the title compound (4.5 mg, yield: 71.7%) was obtained.
  • Example 3a (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) methanol 10M borane-dimethylsulfide with respect to a solution of 2,6-dichloro-3-fluorobenzoic acid (1 g, 4.78 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) Complex (0.718 mL, 7.18 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred for 10 hours under heating to reflux. The reaction mixture was ice-cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 3b (4-Methoxyphenyl) methyl (2E) -but-2-enoate
  • Crotonic acid (17.2 g, 200 mmol) was cooled to N, N-dimethylformamide (100 mL) in an ice bath under nitrogen.
  • Dissolve and add powdered potassium carbonate (15.2 g, 110 mmol).
  • the mixture was stirred for 30 minutes before 4-methoxybenzyl chloride (29.8 g, 190 mmol) was added dropwise over 15 minutes.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and at 45 ° C. for 14 hours.
  • Ethyl acetate (500 mL) and water (200 mL) were added to the reaction solution.
  • Example 3c (4-Methoxyphenyl) methyl (3RS, 4RS) -1-benzyl-4-methylpyrrolidine-3-carboxylate (4-Methoxyphenyl) methyl (2E) -but-- obtained in Example 3b
  • 2-Enoate (40.6 g, 197 mmol) was dissolved in dichloromethane (250 mL) under nitrogen and the mixture was cooled in an ice / water bath with stirring. Trifluoroacetic acid (0.758 mL, 9.84 mmol) was added, and N- (methoxymethyl) -N- (trimethylsilylmethyl) benzylamine (51.4 g, 216 mmol) was added dropwise while washing with dichloromethane (5 mL).
  • reaction was allowed to reach room temperature and stirred for 14 hours.
  • the reaction solution was concentrated and purified by column chromatography (silica gel, elution solvent: ethyl acetate / heptane). The fraction containing the desired compound was concentrated to obtain the title compound (57.86 g, yield: 86.5%).
  • Example 3d (4-Methoxyphenyl) methyl (3RS, 4SR) -1-benzyl-3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylate
  • Example 3c (4-Methoxyphenyl) methyl (3RS, 4RS) -1-benzyl-4-methylpyrrolidine-3-carboxylate (56.7 g, 166 mmol) obtained in 1 above was equipped with two 200 mL dropping funnels and a thermometer. It was poured into a 3 L 4-neck flask that had been dried in an oven in advance while washing with tetrahydrofuran (dehydrated) (total 800 mL). The solution was cooled to ⁇ 74.5 ° C.
  • Example 3f (3RS, 4SR) -1-[(benzyloxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid
  • Example 3e The obtained (3RS, 4SR) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (9.84 g, 40.5 mmol), acetone (39 mL) and water ( (49 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (20.2 mL) was added under ice-cooling and stirring (0-1 ° C.), and the mixture was stirred for 45 minutes to obtain a reaction mixture.
  • benzyl chloroformate (6.35 mL, 44.5 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (22.3 mL) were simultaneously added with ice-cooling and stirring (0-1 ° C.) at an internal temperature of 3.5 ° C. or less. It was added dropwise over 20 minutes.
  • the reaction solution was stirred in an ice bath and gradually returned to room temperature.
  • the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was adjusted to pH 12 by adding 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) under ice-cooling and stirring (internal temperature around 15 ° C.). The reaction solution was returned to room temperature and washed three times by adding ethyl ether.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 2-3 by sequentially adding ice-cold stirring (internal temperature of 5 ° C. or lower), 2N hydrochloric acid (20.2 mL), and 1N hydrochloric acid (13 mL).
  • the aqueous layer was returned to room temperature and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed 4 times with water and then with saturated brine.
  • Example 3g 1,3-dibenzyl (3RS, 4SR) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-1,3-dicarboxylate obtained in Example 3f (3RS, 4SR) -1-[(Benzyloxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (14.5 g, 38.5 mmol) Benzyl bromide (4.48 mL, 37.7 mmol) was added to a mixture of potassium carbonate (10.6 g, 77 mmol) and N, N-dimethylformamide (50 mL) under ice-cooling and stirring (internal temperature: 3-7 ° C.).
  • Example 3h (3S, 4R) -3- [2- (tert-Butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid 1,3-dibenzyl (3RS, obtained in Example 3g) 4SR) -3- [2- (tert-Butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-1,3-dicarboxylate (9.1 g) is optically repeated under the following two preparative conditions A or B: Divided.
  • Example 3i tert-Butyl 2-[(3S, 4R) -3- ⁇ [1- (Cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -1-[(2, 6-Dichloro-3-fluorophenyl) methyl] -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetate (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) methanol obtained in Example 3a (150 mg, 0.77 mmol) in dichloromethane (5 mL), triphenylphosphine (303 mg, 1.16 mmol), and carbon tetrabromide (383 mg, 1.16 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 3j 2-[(3S, 4R) -3- ⁇ [1- (Cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -1-[(2,6-dichloro -3-Fluorophenyl) methyl] -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid
  • the title compound (35 mg, yield: 46.6%) was obtained from 3-yl] acetate (83 mg, 0.139 mmol).
  • Example 4 2-[(3S * , 4S * )-1- ⁇ [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-ene- 1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid
  • the absolute configuration is unknown, but if the relative configuration is known, * Used to indicate.
  • Example 4a 2- (Bromomethyl) -1-chloro-3- (trifluoromethyl) benzene [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methanol (150 g, 713 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 L) The solution was stirred under ice cooling, and triethylamine (199 mL, 1.43 mol) was added thereto. Further, methanesulfonyl chloride (82.8 mL, 1.07 mol) was added dropwise over 1 hour and 10 minutes in a nitrogen stream. After 10 minutes, water (1.5 L) and ethyl acetate (1.5 L) were added, and the aqueous layer was removed.
  • Example 4b 1-benzyl 4-tert-butyl 2- (dimethoxyphosphoryl) butanedioate To a solution of sodium hydride (5.41 g, 135 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) under ice-cooling, benzyl 2- (dimethoxyphosphoryl) Acetate (27 g, 104 mmol) was added and stirred at room temperature for 6 hours. Tert-butyl bromoacetate (20.4 g, 104 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 4c 1-benzyl 4-tert-butyl 2-ethylidenebutanedioate 1-benzyl 4-tert-butyl 2- (dimethoxyphosphoryl) butanedioate (3.4 g, 9.15 mmol) obtained in Example 4b
  • Tetrohydrofuran 34 mL
  • potassium tert-butoxide (1.13 g, 10.1 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring for 15 minutes.
  • Acetaldehyde (1.03 mL, 18.4 mmol) was then added dropwise. After returning to room temperature and stirring for 30 minutes, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 4d Benzyl (3RS, 4RS) -1-benzyl-3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylate 1-Benzyl obtained in Example 4c 4-tert-butyl 2-ethylidenebutanedioate (2,03 g, 6.99 mmol) versus N- (methoxymethyl) -N- (trimethylsilylmethyl) benzylamine (2.49 g, 10.5 mmol), dichloromethane (1 mL) and trifluoroacetic acid (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 4e (3RS, 4RS) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid benzyl (3RS, 4RS) -1 obtained in Example 4d -Benzyl-3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylate (1 g, 2.36 mmol) in methanol (20 mL) and 20% palladium hydroxide (300 mg) And stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction vessel was purged with nitrogen, water was added, and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • Example 4f tert-butyl 2-[(3RS, 4RS) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-ene -1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetate (3RS, 4RS) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl obtained in Example 4e ] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (280 mg, 1.15 mmol) was added to 1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-amine (290 mg, 1.5 mmol) obtained in Example 2a.
  • Example 4g tert-butyl 2-[(3S * , 4S * )-1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1 -En-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetate tert-Butyl obtained in Example 4f 2-[(3RS, 4RS) -1- ⁇ [2- Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] Acetate (302 mg) was optically resolved repeatedly under the following preparative conditions, and a peak with a short retention time was collected to obtain the title compound (132 mg).
  • Example 4h 2-[(3S * , 4S * )-1- ⁇ [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-ene- 1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid
  • the title compound (80 mg, yield: 66.6%) was obtained from carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetate (132 mg, 0.216 mmol).
  • Example 5a (2-Bromo-6-chlorophenyl) methanol From 2-bromo-6-chlorobenzoic acid (4 g, 17 mmol) in the same manner as described in Example 3a, the title compound (3.3 g) was obtained. Yield: 87.6%).
  • Example 5b [2-Chloro-6- (2-methoxypyridin-4-yl) phenyl] methanol 1 of (2-bromo-6-chlorophenyl) methanol (2.2 g, 10 mmol) obtained in Example 5a , 2-dimethoxyethane (44 mL) and water (15.5 mL) were mixed with 2-methoxypyridine-4-boronic acid (1.68 g, 10.8 mmol), sodium carbonate (1.6 g, 14.8 mmol). And 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (363 mg, 0.498 mmol) were added at room temperature.
  • the mixture was heated and stirred at an external temperature of 100 degrees for 4.5 hours.
  • the reaction mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified twice by column chromatography (NH silica gel, elution solvent: ethyl acetate / heptane and silica gel, elution solvent: ethyl acetate / heptane) to obtain the title compound (1.6 g, yield: 64.1%). It was.
  • Example 5c 4- [3-Chloro-2- (chloromethyl) phenyl] -2-methoxypyridine [2-Chloro-6- (2-methoxypyridin-4-yl) phenyl] obtained in Example 5b
  • thionyl chloride 0.73 mL, 10 mmol
  • To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 5d tert-butyl 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (2-methoxypyridin-4-yl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex Su-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetate obtained in Example 3h by a method similar to that described in Example 4f (3S , 4R) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (105 mg, 0.432 mmol), 1- (cyclohex-1) obtained in Example 2a -En-1-ylmethyl) piperidin-4-amine (126 mg, 0.648 mmol) and 4- [3-chloro-2- (chloromethyl) obtained in a manner similar to that described in Example 5c.
  • Example 5e 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-Chloro-6- (2-methoxypyridin-4-yl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1 -En-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid
  • tert-butyl 2- [(3S, 4R) -1- ⁇ [2-Chloro-6- (2-methoxypyridin-4-yl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl)
  • the title compound (100 mg, yield: 69.7%) was obtained from piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetate (157 mg, 0.241 mmol).
  • Example 6a (2-Methylcyclohex-1-en-1-yl) methanol ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate (10 g, 58.75 mmol) in a similar manner to that described in WO02068384 A2. The title compound (1.49 g) was obtained.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 1.26 (1H, t, J 8.0 Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 1.70 (3H, s ), 1.90-1.98 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 4.06-4.15 (2H, m).
  • Example 6b 2-Methylcyclohex-1-ene-1-carbaldehyde (2-Methylcyclohex-1-en-1-yl) methanol (1.49 g, 11.81 mmol) obtained in Example 6a , Triethylamine (8.23 mL, 59.04 mmol), dimethyl sulfoxide (3.69 mL, 51.95 mmol) in dichloromethane (60 mL), sulfatrioxide pyridine complex (8.27 g, 51.95 mmol) at 0 ° C. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure until the solvent amount was reduced to about half.
  • Example 6c tert-Butyl N- ⁇ 1-[(2-methylcyclohex-1-en-1-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ carbamate
  • 2-methylcyclohex-1-ene-1-carbaldehyde 8.59 g, content: 9.55%, 6.60 mmol
  • heptane obtained in Example 6b
  • tert-butyl N- piperidine-
  • the title compound (1.63 g, yield: 80%) was obtained from 4-yl) carbamate (1.59 g, 7.92 mmol).
  • Example 6d 1-[(2-Methylcyclohex-1-en-1-yl) methyl] piperidin-4-amine tert-butyl N- ⁇ 1-[(2-methylcyclohexyl) obtained in Example 6c
  • 5N hydrochloric acid (10 mL, 50 mmol) was added to ethanol (10 mL) of (S-1-en-1-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ carbamate (1.63 g, 5.28 mmol) and stirred at room temperature for 17 hours. did.
  • the reaction mixture was ice-cooled, 5N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL, 50 mmol) was added, and the solvent was evaporated.
  • Example 6e 2,6-Dichloro-3-fluorobenzaldehyde (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) methanol (1.93 g, 9.90 mmol) obtained in the same manner as described in Example 3a )
  • dimethyl sulfoxide (30 mL) was added triethylamine (11.0 mL, 78.9 mmol) and sulfatrioxide pyridine complex (7.88 g, 49.48 mmol) under water cooling, and the mixture was stirred for 110 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 6f (3S, 4R) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -1-[(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) methyl] -4-methylpyrrolidine- 3-Carboxylic acid (3S, 4R) -3- [2- (tert-Butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (200 mg, 0.822 mmol) obtained in Example 3h, acetic acid To a mixture of (0.047 mL, 0.822 mmol) and methanol (4 mL) was added 2,6-dichloro-3-fluorobenzaldehyde (159 mg, 0.820 mmol) obtained in Example 6e and sodium triacetoxyborohydride (180 mg, 0.85 mmol) was added, and the mixture was stirred at an external temperature of 45 ° C.
  • Example 6g tert-butyl 2-[(3S, 4R) -1-[(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) methyl] -4-methyl-3-( ⁇ 1-[(2-methyl Cyclohex-1-en-1-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ carbamoyl) pyrrolidin-3-yl] acetate obtained in Example 6f by a method similar to that described in Example 1e (3S, 4R) -3- [2- (tert-Butoxy) -2-oxoethyl] -1-[(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) methyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (60 mg, 0 From the 1-[(2-methylcyclohex-1-en-1-yl) methyl] piperidin-4-amine (38.7 mg, 0.186 mmol) obtained in Example 6d.
  • Example 6h 2-[(3S, 4R) -1-[(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) methyl] -4-methyl-3-( ⁇ 1-[(2-methylcyclohex- 1-en-1-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ carbamoyl) pyrrolidin-3-yl] acetic acid
  • the tert-butyl 2- [ (3S, 4R) -1-[(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) methyl] -4-methyl-3-( ⁇ 1-[(2-methylcyclohex-1-en-1-yl)
  • the title compound (47 mg, yield: 82.5%) was obtained from (methyl) piperidin-4-yl ⁇ carbamoyl) pyrrolidin-3-yl] acetate (63 mg, 0.103 mmol).
  • Example 7a tert-Butyl N- [1- (3-phenylpropyl) piperidin-4-yl] carbamate
  • tert-butyl N- (piperidin-4-yl) The title compound (2.1 g, yield: 66.0%) was obtained from carbamate (2 g, 9.99 mmol) and 3-phenylpropanal (1.47 g, 10.99 mmol).
  • Example 7b 1- (3-Phenylpropyl) piperidin-4-amine
  • tert-butyl N- [1- (3-phenylpropyl) obtained in Example 7a was used.
  • Piperidin-4-yl] carbamate (2.1 g, 6.594 mmol) gave the title compound (1.5 g, yield: quantitative).
  • Example 7c (3S, 4R) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (3S, 4R) -3- [2- (tert-Butoxy) -2-oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Example 3h by a method similar to that described in Example 6f ( The title compound (10.27 g, yield: 89%) was obtained from 7 g, 28.77 mmol) and 2,6-dichlorobenzaldehyde (12.59 g, 71.93 mmol).
  • Example 7d tert-butyl 2-[(3S, 4R) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -4-methyl-3- ⁇ [1- (3-phenylpropyl) piperidine-4- Yl] carbamoyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] acetate (3S, 4R) -3- [2- (tert-Butoxy) -2-oxoethyl obtained in Example 7c by a method similar to that described in Example 1e ] -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (70 mg, 0.174 mmol) and 1- (3-phenylpropyl) piperidine-4 obtained in Example 7b -The title compound (94 mg, yield: 90%) was obtained from the amine (45.6 mg, 0.209 mmol).
  • Example 7e 2-[(3S, 4R) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -4-methyl-3- ⁇ [1- (3-phenylpropyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ Pyrrolidin-3-yl] acetic acid
  • Example 8 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -4-methyl-3- ⁇ [1- (3-phenylpropyl) Piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] acetic acid
  • Example 8a (3S, 4R) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -4-methyl Pyrrolidine-3-carboxylic acid (3S, 4R) -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -4-methyl obtained in Example 3h by a method similar to that described in Example 6f From the pyrrolidine-3-carboxylic acid (0.2 g, 0.822 mmol) and 2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.857 g, 4.11 mmol), the title compound (0.252 g, yield: 70 .3%) was obtained.
  • Example 8b 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -4-methyl-3- ⁇ [1- (3-phenylpropyl) Piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] acetic acid (3S, 4R) -3- [2- (tert-butoxy) obtained in Example 8a by a method similar to that described in Example 1e -2-Oxoethyl] -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (50 mg, 0.115 mmol) and 1 obtained in Example 7b From-(3-phenylpropyl) piperidin-4-amine (30.1 mg, 0.138 mmol), tert-butyl 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoro (Chyl)
  • Example 9a 1-Benzyl 3-ethyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-1,3-dicarboxylate optically active substance 1-benzyl 3-ethyl (3RS) -pyrrolidine
  • 1,3-dicarboxylate (16 g, 57.7 mmol) in tetrahydrofuran (dehydrated) (250 mL) was cooled with dry ice-acetone and 1.14 M lithium bis (trimethylsilyl) amide / tetrahydrofuran solution (55.7 mL, 63 0.5 mmol) was added dropwise at -78 ° C.
  • tert-butyl bromoacetate (12.6 g, 70.7 mmol) was added dropwise over 40 minutes. Stirring was continued at ⁇ 78 ° C. for 3 hours, and then the temperature was gradually raised to room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered and concentrated.
  • Example 9b 1-[(Benzyloxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid optically active substance 1-benzyl 3 obtained in Example 9a -Ethyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-1,3-dicarboxylate optically active substance (4.2 g, 10.7 mmol), tetrahydrofuran (5 mL), methanol (20 mL), A mixture of 2N aqueous sodium hydroxide (10 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated, 2N hydrochloric acid (10 mL) and ethanol were added and concentrated.
  • Example 9c 1-benzyl 3-methyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-1,3-dicarboxylate optically active substance 1-[(benzyl) obtained in Example 9b Oxy) carbonyl] -3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid optically active substance (1 g, 2.75 mmol), tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (10 mL) in a mixture. Trimethylsilyldiazomethane (4.13 mL, 8.25 mmol) was added at room temperature and stirred for 1 hour.
  • Example 9e Optical activity of methyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ pyrrolidine-3-carboxylate
  • the optically active form (545 mg, 2.24 mmol) of methyl 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-3-carboxylate obtained in Example 9d and N, N-dimethylformamide (4 mL) was stirred at room temperature, potassium carbonate (619 mg, 4.48 mmol), 2- (bromomethyl) -1-chloro-3- (trifluoromethyl) benzene (796 mg, 2.91 mmol) and N, N-dimethylformamide ( 3 mL) of the mixture was added.
  • the mixture was stirred for 11 hours and 20 minutes.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by NH silica gel column chromatography to obtain the title compound (897 mg, yield: 91.9%).
  • Example 9f Optically active substance of 3- [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ pyrrolidine-3-carboxylic acid
  • Example 9g tert-butyl 2- [1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) Optically active form of piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] acetate 3- [2- (tert-butoxy) -2 obtained in Example 9f by a method similar to that described in Example 1e -Oxoethyl] -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ pyrrolidine-3-carboxylic acid optically active substance (59 mg, 0.14 mmol) and 1- (obtained in Example 2a) The title compound (74 mg, yield: 88%) was obtained from cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-amine (32.6 mg, 0.168 mmol).
  • Example 9h 2- [1- ⁇ [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine-4 -Il] carbamoyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] acetic acid optically active substance tert-butyl 2- [1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3-] obtained in Example 9g ⁇ [1- (Cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] acetate optically active substance (70 mg, 0.117 mmol) in toluene (2 mL, 18.
  • the precipitated solid was filtered and washed with a mixed solution of ethanol and tert-butyl methyl ether (75 mL + 150 mL). The obtained solid was dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (106.40 g, yield: 70.9%).
  • the obtained organic layer was washed twice with water (60 mL, 60 mL) and concentrated at 30 ° C. under reduced pressure.
  • Methanol (150 mL) and palladium hydroxide (885 mg) were added to the obtained concentrate, and the mixture was stirred under hydrogen pressure (0.35 MPa) for 7 hours and 20 minutes.
  • Water (200 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) were added to the reaction solution and filtered, and the catalyst was washed successively with methanol (50 mL) and water (50 mL ⁇ 2). The filtrate was concentrated at 50 ° C.
  • Oxoethyl] -4-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid 500 mg
  • hydrogen phosphate (R)-( ⁇ )-1,1′-binaphthyl-2,2′-diyl 359 mg
  • ethanol 10.0 mL
  • water 10.0 mL
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with a 1: 1 ethanol-water mixture (2 mL).
  • the wet substance was dried under reduced pressure at 40 ° C. for about 1 hour to obtain the title compound (269 mg, yield: 20.5%).
  • the white solid (8.85 mg) was weighed into a screw glass container. To this was added MilliQ water (0.2 mL) and 99.5% ethanol (0.8 mL). This was then aliquoted into 1.5 mL LCMS vials, loosely capped and left at room temperature. After 9 days, it was observed that crystals were deposited in the vial. Using the obtained single crystal (0.40 ⁇ 0.40 ⁇ 0.06 mm), an X-ray diffraction experiment was conducted with R-AXIS RAPID II (Rigaku Corporation). Crystallographic data and structural analysis results are shown in Table 1, and atomic coordinate data are shown in Tables 2 to 4. From these results, the absolute structure of the title compound was identified.
  • the number of cells that migrated to the lower layer was evaluated using CellTiter (manufactured by Promega).
  • the amount of cell migration in the presence of fractalkine / test compound [A] was determined as [C] by the following formula, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated based on this.
  • Inhibition rate (%) [1- ⁇ (AC) / (BC) ⁇ ] ⁇ 100
  • T cell transfer colitis model (Test Example 2) Body weight reduction inhibitory effect in T cell transfer colitis model (1) Method Using a colitis model induced by transferring CD4 positive CD45RB high positive cells collected from Balb / c mice into scid mice, The body weight reduction inhibitory effect of the example compounds was examined. The experiment was carried out over 28 days. On the first day, CD4 positive CD45RB high positive cells (5 ⁇ 10 5 cells / mouse) collected from the spleen of Balb / c mice were intravenously administered. From the 14th day to the 28th day, the Example compounds were orally administered once a day, and body weights were measured on the 14th, 17th, 19th, 21st, 23rd, 25th and 28th days.
  • the body weight reduction inhibitory effect was evaluated by the body weight change rate (BW gain,%) on the 14th, 17, 19, 21, 23, 25, and 28th days.
  • the body weight on the 14th day is [A]
  • the body weight on each body weight measurement day is [B]
  • the rate (%) was determined.
  • Body weight change rate (%) B / A ⁇ 100

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Abstract

　ピロリジン－３－イル酢酸誘導体もしくはピペリジン－３－イル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路における阻害作用を有する。

Description

[規則26に基づく補充 01.04.2014]　ピロリジン－３－イル酢酸誘導体およびピペリジン－３－イル酢酸誘導体
　本発明はピロリジン－３－イル酢酸誘導体およびピペリジン－３－イル酢酸誘導体に関する。より詳細には、炎症性腸疾患治療剤としての利用可能性を有するピロリジン－３－イル酢酸誘導体およびピペリジン－３－イル酢酸誘導体に関する。
　ケモカインは生体内での主たる細胞遊走因子であり、細胞運動の亢進や細胞接着分子の活性化を介して、リンパ球の組織浸潤を制御している。ケモカインは、その最初の２つのシステイン残基の配列により、ＣＣ、ＣＸＣ、Ｃ、ＣＸ３Ｃの４つのサブファミリーに分類される。
　フラクタルカインはＣＸ３Ｃケモカインの唯一のメンバーであり、その構造と機能において、他のケモカインには見られない際だった特徴を有している。フラクタルカインは受容体であるＣＸ３ＣＲ１と結合することで、生理的血流速存在下においても、セレクチンやインテグリンの介在なしに、単独で強固な接着を媒介することが可能である。すなわち、セレクチンやインテグリンを介する多段階の細胞浸潤機構と同様な機能を、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１細胞浸潤系は一段階の反応で媒介する。
　フラクタルカインは、血管内皮細胞を炎症性サイトカインのＴＮＦやＩＬ－１で処理すると発現が誘導される。一方、ＣＸ３ＣＲ１は、単球や、ＮＫ細胞のほとんどにおいて、Ｔ細胞の一部において発現しているものの、好中球には発現していない。したがって、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１細胞浸潤系は、損傷を受けた組織の内皮細胞上または組織内に、ある種の免疫細胞を動員するための、きわめて効率の良い機構であると考えられる。
　フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１系と病態との関係については、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス腎炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患において、その発症や病態にフラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１系が関与していることが示唆されている（非特許文献１）。特に炎症性腸疾患に関しては、患者の大腸組織の炎症部位においてフラクタルカインの発現が増強していること、免疫細胞の腸組織への浸潤にＣＸ３ＣＲ１が重要な働きを担っていることが報告されている（非特許文献２）。
　これまでにフラクタルカイン阻害剤として、特許文献１記載の抗体や特許文献２ないし６に記載の低分子化合物が知られている。
　さらに、特許文献７に記載の化合物は、ケモカインＣＣＲ２レセプターのアンタゴニストとして有用である旨、記載されているが、対象とするケモカインのファミリーが異なる。
特開２００２－３４５４５４号公報 国際公開第２００６／１０７２５７号 国際公開第２００６／１０７２５８号 国際公開第２００８／０３９１３８号 国際公開第２００８／０３９１３９号 国際公開第２００９／１２０１４０号 米国特許出願公開２０１０／０２１０６３３号明細書
Ｕｍｅｈａｒａら，"Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ　ｉｎ　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ"，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２４巻，３４－４０頁，２００４年 Ｋｏｂａｙａｓｈｉら，"Ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ＣＸ３ＣＲ１＋ＣＤ２８－ＣＤ４＋　Ｔ　Ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｂｏｗｅｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　ａｓ　Ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ"，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．，１３巻，８３７－８４６頁，２００７年
　本発明が解決しようとする課題は、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路において阻害作用を有する化合物を提供することである。
　本発明者等は、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。すなわち、本発明は、
［１］　２－｛１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝酢酸、
　２－（１－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチル］－３－｛［（１－シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピペリジン－３－イル）酢酸、
　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸、
　２－［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸、
　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸、
　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチル－３－（｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバモイル）ピロリジン－３－イル］酢酸、
　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸、
　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸、および
　２－［１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロへキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸からなる群から選択される化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
［２］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［３］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患治療剤。
［４］　炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［３］記載の治療剤。
［５］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害剤。
［６］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、フラクタルカイン阻害剤。
［７］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＸ３ＣＲ１阻害剤。
［８］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、炎症性腸疾患の治療方法。
［９］　炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［８］記載の方法。
［１０］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害方法。
［１１］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、フラクタルカインの阻害方法。
［１２］　［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、ＣＸ３ＣＲ１の阻害方法。
［１３］　炎症性腸疾患の治療に使用する、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１４］　炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［１３］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１５］　フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害に使用する、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１６］　フラクタルカインの阻害に使用する、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１７］　ＣＸ３ＣＲ１の阻害に使用する、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１８］　炎症性腸疾患治療剤の製造における、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［１９］　炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［１８］記載の使用。
［２０］　フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路阻害剤の製造における、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［２１］　フラクタルカイン阻害剤の製造における、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［２２］　ＣＸ３ＣＲ１阻害剤の製造における、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
に関する。
　下記記載の試験の結果より、本発明にかかる化合物は、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路において阻害作用を有する。従って本発明にかかる化合物は、炎症性腸疾患治療剤としての利用可能性を有している。
実施例７の化合物に関する、試験例２の結果を表すグラフである。
　以下、本発明の内容について詳細に説明する。
　本明細書中においては、本発明は、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物、水和物、溶媒和物が包含される。
　以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
　本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
　無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ´－ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
　酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
　本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩は、常法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
　これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、通常０．００１～９９．５重量％、好ましくは０．０１～９０重量％等の本発明にかかる化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含むことができる。
　経口用固形製剤を製造する場合には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
　賦形剤は、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、等などが挙げられ、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
　皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
　上述したいずれの添加剤についても、もちろんこれらに限定される訳ではない。
　注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）を製造する場合には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
　ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸又は無機酸及び／又はその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α－トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
　これらの注射液は、通常０．０００００１～９９．５重量％、好ましくは０．００００１～９０重量％等の本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を含むことができる。
　外用剤を製造する場合には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、上述した乳化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤等を加えて、常法により、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等などを製造することができる。
　使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、精製水などの原料が挙げられる。
　これらの外用剤は、通常０．０００００１～９９．５重量％、好ましくは０．００００１～９０重量％等の本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を含むことができる。
　本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なるが、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、１日あたり約０．１～５０００ｍｇ（好ましくは０．５～１０００ｍｇ、より好ましくは１～６００ｍｇ）が、１日または複数日の間に１回または１日に２～６回に分けて使用される。
　本発明には、本発明にかかる化合物の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、本発明にかかる化合物と同一である。本発明にかかる化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
　前述の同位元素および／または他の同位元素を含む本発明にかかる化合物またはその薬学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は本願明細書の特許請求の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本発明にかかる化合物の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および／または実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
　本発明にかかる化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明にかかる化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊｐｎ．　Ｖｏｌ．　５１，　Ｎｏ．　５　２００３，　ｐ４９２－４９８またはＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
　ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β－不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
　上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明にかかる化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
　本発明にかかる化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、本発明にかかる化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
　化合物の構造確認のための１Ｈ－ＮＭＲで、測定溶媒に重水を用いた場合、各化合物のスペクトルのケミカルシフトは、重水中のｓｏｌｖｅｎｔ　ｒｅｓｉｄｕａｌ　ｐｅａｋのケミカルシフトを４．７９として補正した値を示す。
（実施例１）　２－｛１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝酢酸の光学活性体
（実施例１ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（６１ｇ，３０４．６ｍｍｏｌ）、酢酸（６．１ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（脱水）（７００ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却した。混合物にバレルアルデヒド（３８．４ｍＬ，３６５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（脱水）（１００ｍＬ）を加えた。２０分後、混合物にナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（８４ｇ，３９６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間４０分撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却後、水（７００ｍＬ）を加えて反応を停止した。得られた混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）を加えてアルカリ性とし、得られた溶液を酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過した後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗体（８６．４３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２０－１．６８（８Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８８－１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．５０（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．４５（１Ｈ、ｍ）．
（実施例１ｂ）　１－ペンチルピペリジン－４－アミン
　実施例１ａで得たｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバメート（８６．４３ｇ，３１９．６ｍｍｏｌ）とメタノール（３００ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却し、これに対し５Ｎ塩酸（３００ｍＬ，１５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１５時間４５分撹拌した。さらに５Ｎ塩酸（１３０ｍＬ，６５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４９５ｍＬ）でｐＨ１２～１３まで塩基性化し、得られた溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下濃縮することで標記化合物（４２．０８ｇ，収率：７７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２０－１．５４（１０Ｈ，ｍ），１．７６－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１－２．００（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６０－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９０（２Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｃ）　１－ベンジル　３－エチル　（３ＲＳ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－１，３－ジカルボシキレート
　ＷＯ２００８／０９０９４４　Ａ１に記載の方法と同様の方法により、１－ベンジル　３－エチル　ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（２０ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２５．７ｇ，収率：９２．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１０－１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３０－１．５０（９Ｈ，ｍ），１．５５－１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９０－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０７－４．２０（２Ｈ，ｍ），５．０２－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間６．２４分のピークと８．１２分のピークが認められた。
（実施例１ｄ）　（３ＲＳ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－３－カルボン酸
　実施例１ｃで得た１－ベンジル　３－エチル　（３ＲＳ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－１，３－ジカルボシキレート（１００．７ｇ，２４８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍＬ）溶液に対し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ，２０００ｍｍｏｌ）と水（６００ｍＬ）から調製したアルカリ水溶液を加え、室温で１１８時間３０分撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで３回抽出し、抽出層を合わせ、濃縮した。残渣に水と酢酸エチル（１Ｌ）を加え、さらに氷冷下２Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。はじめにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した際に生じた水層を５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物（６２ｇ，収率：６６．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２－１．４３（９Ｈ，ｍ），１．６０－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．９２－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．２０－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．７８（３Ｈ，ｍ），５．０２－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｅ）　ベンジル　（３ＲＳ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
　実施例１ｄで得た（３ＲＳ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－３－カルボン酸（１０．０ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、実施例１ｂで得た１－ペンチルピペリジン－４－アミン、トリエチルアミン（１１ｍＬ，７８．９ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物に対し、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（以下、ＰｙＢＯＰと称する）（２０．７ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加えて層を分離した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下濃縮することで、標記化合物の粗体（２４ｇ）を得た。上記と同様の反応と操作を繰り返し、（３ＲＳ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－３－カルボン酸（５２．１ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（１２１ｇ）を別途得た。得られた標記化合物の粗体を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により３回精製し、標記化合物（７７．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２０－１．６０（１３Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８４－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９５―２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．３０（４Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．７０－２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８６－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８５－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．６２（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７０－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｆ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－｛（３ＲＳ）－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテート
　実施例１ｅで得たベンジル　（３ＲＳ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７１．８ｇ，１３５．６ｍｍｏｌ）とメタノール（３５０ｍＬ）の混合物に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．２ｇ）を加え、水素雰囲気下にて室温で１４時間撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒を留去することにより、標記化合物（５４．７ｇ，収率：定量的）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２０－１．７４（１１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８５－２．０５（５Ｈ，ｍ），２．１５－２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３０－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．９５（３Ｈ，ｍ），３．００－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．９３（１Ｈ，ｍ），９．１０－９．１５（１Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｇ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－｛（３ＲＳ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテート
　実施例１ｆで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－｛（３ＲＳ）－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテート（５４．７ｇ，１３８．４ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中炭酸カリウム（３８．２ｇ，２７６．７ｍｍｏｌ）と混合させた。混合物に２，６－ジクロロベンジルブロミド（３４．９ｇ，１４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）を加え、水層と有機層を分離した。水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物（６３．７ｇ，収率：８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．１０－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５－１．４０（４Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４２－１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６０－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５－２．０２（５Ｈ，ｍ），２．１０－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８５－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１７－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
分析条件
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間２．７０分のピークと３．７６分のピークが認められた。
（実施例１ｈ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－｛１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテートの光学活性体
　実施例１ｇで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－｛（３ＲＳ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテート（３１ｇ）を以下の条件で繰り返し光学分割し、保持時間の短いピークを分取することで、標記化合物（１３．１６ｇ）を得た。
（分取条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（３ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ）、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．１０－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５－１．４０（４Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４２－１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６０－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５－２．０２（５Ｈ，ｍ），２．１０－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８５－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１７－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）精製した光学活性体を上記分析条件で分析したところ、保持時間は２．７１分、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例１ｉ）　２－｛１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝酢酸の光学活性体
　実施例１ｈで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－｛１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテートの光学活性体（１３．１６ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２２．５ｍＬ）の混合物に対し、氷冷下トリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）を加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで共沸しながら濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒：水／メタノール）により２回精製し、標記化合物をロットＡ（４．７１ｇ），ロットＢ（５．８３ｇ）として得た。以下にロットＡのＮＭＲデータを記載する。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，８Ｈｚ），１．２５－１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４１－１．７４（７Ｈ，ｍ），１．８０－１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５－２．５０（８Ｈ，ｍ），２．６０－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９０－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．８０（３Ｈ，ｍ），７．１９－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），９．００－９．０７（１Ｈ，ｍ）．
ロットＢの１Ｈ－ＮＭＲ：ロットＡの１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
（実施例２）　２－（１－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチル］－３－｛［（１－シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピペリジン－３－イル）酢酸の光学活性体
（実施例２ａ）　１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－アミン
　実施例１ａと１ｂで記載した方法と同様の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（６５ｇ，３２５ｍｍｏｌ）と１－シクロヘキセン－１－カルボキサルデヒド（４２．９ｇ，３８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５７．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０－１．５０（４Ｈ，ｍ），１．５１－１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７５－２．０８（８Ｈ，ｍ），２．５９－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８８（４Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２ｂ）　１－ベンジル　３－エチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－１，３－ジカルボシキレートの光学活性体
　実施例１ｃに記載の方法と同様の方法で得た１－ベンジル　３－エチル　（３ＲＳ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－１，３－ジカルボシキレート（５ｇ）を以下の条件で繰り返し光学分割し、保持時間の長いピークを分取することで、標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
（分取条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ）、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）精製した光学活性体を上記分析条件で分析したところ、保持時間は７．９９分、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例２ｃ）　１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）］－２－オキソエチル］ピペリジン－３－カルボン酸の光学活性体
　実施例２ｂで得た１－ベンジル　３－エチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピペリジン－１，３－ジカルボシキレートの光学活性体（１．５９ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で９２時間３０分撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（１６ｍＬ）を加え、濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物（１．１１ｇ，収率：７５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２－１．４３（９Ｈ，ｍ），１．６０－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．９２－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．２０－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．７８（３Ｈ，ｍ），５．０２－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（実施例２ｄ）　ベンジル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの光学活性体
　実施例２ｃで得た１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）］－２－オキソエチル］ピペリジン－３－カルボン酸の光学活性体（４０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、実施例２ａで得た１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－アミン（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ，０．３２３ｍｍｏｌ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニック　クロリド（５１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物を室温で１９時間５０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物（４９ｍｇ，収率：８３．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２－１．７１（１０Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８０－２．０５（８Ｈ，ｍ），２．０８－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５８－２．８０（５Ｈ，ｍ），２．８５－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８５－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．６５（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（実施例２ｅ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－｛１－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチル］－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテートの光学活性体
　実施例２ｄで得たベンジル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの光学活性体（４９ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）をメタノール中１０％Ｐｄ／Ｃ（６．５ｍｇ）と混合させ、水素雰囲気下にて室温で２時間３０分撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン中、２－クロロ－６－メチルベンズアルデヒド（５５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２０ｍＬ）、及びナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と混合させ、５０℃にて４時間３０分撹拌した。さらに室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物（７ｍｇ、収率：１４．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２１－１．３９（３Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｓ），１．４２－１．７０（４Ｈ，ｍ），１．８１－２．２８（１４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９２－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６８－３．７８（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．０８－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．９０－８．０１（１Ｈ，ｍ）．
（実施例２ｆ）　２－（１－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチル］－３－｛［（１－シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピペリジン－３－イル）酢酸の光学活性体
　実施例１ｉで記載した方法と同様の方法により、実施例２ｅで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－｛１－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチル］－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝アセテートの光学活性体（７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４．５ｍｇ，収率：７１．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１－１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３９－１．７０（５Ｈ，ｍ），１．７２－２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．１５－２．３３（３Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７０－２．９０（６Ｈ，ｍ），２．９６－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．７５（３Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．０８－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２９（１Ｈ，ｍ），８．９０－９．０５（１Ｈ，ｍ）．
（実施例３）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸
（実施例３ａ）　（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メタノール
　２，６－ジクロロ－３－フルオロ安息香酸（１ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に対し、１０Ｍボラン－ジメチルスルフィド錯体（０．７１８ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を加熱還流下１０時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮することで、標記化合物（８７３ｍｇ，収率：９３．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０８－２．１５（１Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ）．
（実施例３ｂ）　（４－メトキシフェニル）メチル　（２Ｅ）－ブト－２－エノエート
　クロトン酸（１７．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に窒素下、氷浴で冷却しながら溶解し、粉状の炭酸カリウム（１５．２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌してから、４－メトキシベンジルクロリド（２９．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を室温にて４時間、４５℃にて１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加えた。分離した有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗体（４０．５１ｇ，収率：９８．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ），６．８６－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７，１６Ｈｚ），７．２８－７．３４（２Ｈ，ｍ）．
（実施例３ｃ）　（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート
実施例３ｂで得た（４－メトキシフェニル）メチル　（２Ｅ）－ブト－２－エノエート（４０．６ｇ，１９７ｍｍｏｌ）を窒素下にてジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、混合物を撹拌しながら氷／水浴にて冷却した。トリフルオロ酢酸（０．７５８ｍＬ，９．８４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５１．４ｇ，２１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）にて洗い込みながら滴下した。反応液を室温になるまで放置し、１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、標記化合物（５７．８６ｇ，収率：８６．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１７－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３－２．８６（２Ｈ，ｍ），２．８７－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０３－５．１０（２Ｈ，ｍ），６．８６－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．３５（７Ｈ，ｍ）．
（実施例３ｄ）　（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－ベンジル－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート
実施例３ｃで得た（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（５６．７ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を、２つの２００ｍＬ滴下漏斗と温度計を備えた、あらかじめオーブンで乾燥させた３Ｌの４頚フラスコに、テトラヒドロフラン（脱水）（合計８００ｍＬ）にて洗いこみながら投入した。溶液を窒素雰囲気下撹拌しながら－７４．５℃まで冷却した。１．１１Ｍ　リチウム　ジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン溶液（１７２ｍＬ，１９１ｍｍｏｌ）をカニューレで滴下漏斗に移し、そのものを内温が－７３℃を超えないような速さで反応液に滴下した。滴下に６５分を要した。混合物を－７５℃にて３０分撹拌した後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチル　ブロモアセテート（３０．４ｍＬ，２０８ｍｍｏｌ）を滴下漏斗に移し、そのものを内温が－７２℃を超えないような速さで反応液に滴下した。滴下に４０分を要した。混合物を－７５℃にてさらに１５分撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）を加えた。その後すぐに酢酸エチル（２Ｌ）を加えた。分離した有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をすぐにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、標記化合物（６０．３ｇ，収率：８０．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），２．０５－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９０－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８５－６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．３４（７Ｈ，ｍ）．
（実施例３ｅ）　（３ＲＳ，４ＳＲ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　実施例３ｄで得た（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－ベンジル－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（２０ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３１６ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．９３ｇ）を加えて、水素ガスで置換した。混合物を室温にて終夜撹拌した後、温水（３６℃，１６０ｍＬ）を加えて３０分撹拌し、析出している固体を溶解させた。Ｐｄ／Ｃをろ過後、水が２０－４０ｍＬ残る程度に濃縮し、水を含んだ白濁した残渣に、メタノール（８０ｍＬ）を加えて３０分撹拌した。析出している固体をろ過した（ロットＡ）。ロットＡの１Ｈ－ＮＭＲを下記に示す。
　（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－ベンジル－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（２１ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を用い、同様の方法で（ロットＢ）を得た。ロットＢの１Ｈ－ＮＭＲがロットＡの１Ｈ－ＮＭＲと同一であることを確認した後、ロットＡとロットＢをあわせて乾燥し、標記化合物（９．９１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１２－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（実施例３ｆ）　（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　実施例３ｅで得た（３ＲＳ，４ＳＲ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（９．８４ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）、アセトン（３９ｍＬ）及び水（４９ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下（０－１℃）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．２ｍＬ）を加えて４５分撹拌し、反応混合物を得た。反応混合物に氷冷撹拌下（０－１℃）、ベンジル　クロロホルメート（６．３５ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．３ｍＬ）を同時に、内温３．５℃以下で、２０分かけて滴下した。反応液を氷浴中にて撹拌させ、徐々に室温に戻した。そのまま室温にて終夜撹拌した。反応液に氷冷撹拌下（内温１５℃前後）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてｐＨ１２に調整した。この反応液を室温に戻し、エチルエーテルを加えて３回洗浄した。水層に氷冷撹拌下（内温５℃以下）、２Ｎ塩酸（２０．２ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１３ｍＬ）、を順次加えてｐＨ２－３に調整した。水層を室温に戻し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で４回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮し、標記化合物（１４．５３ｇ，収率：９５．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１４－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，１７Ｈｚ），３．１２－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ），３．６５－３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ），５．０９－５．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
（実施例３ｇ）　１，３－ジベンジル　（３ＲＳ，４ＳＲ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
　実施例３ｆで得た（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（１４．５ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下（内温３－７℃）、ベンジルブロミド（４．４８ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌し、室温に戻して終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を併せて、飽和塩化アンモニウム水溶液（５回）、水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮し、標記化合物（１７．６７ｇ，収率：９８．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４－０．８９（３Ｈ，ｍ），１．３６－１．３９（９Ｈ，ｍ），２．０９－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１７Ｈｚ），３．０４－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），３．５９－３．６８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０６－５．２０（４Ｈ，ｍ），７．２９－７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件１）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件１で分析したところ、保持時間８．５６分のピークと１０．８５分のピークが認められた。
　（分析条件２）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件２で分析したところ、保持時間６．７８分のピークと８．２０分のピークが認められた。
（実施例３ｈ）　（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　実施例３ｇで得た１，３－ジベンジル　（３ＲＳ，４ＳＲ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．１ｇ）を以下の２つの分取条件ＡまたはＢで繰り返し光学分割を行った。
ＨＰＬＣによる光学分割；
（分取条件Ａ）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝８５／１５（ｖ／ｖ）、流速：８－１０ｍＬ／ｍｉｎ．
（分取条件Ｂ）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（３ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：２２ｍＬ／ｍｉｎ．
　保持時間の短いピークを分取後、得られた３ロットを以下の分析条件にて分析した。
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）保持時間は９．０分－９．３分であり、すべてのロットで鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
　３ロットをまとめて、得られた光学活性体（４．０４ｇ）をメタノール（１２１ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７７ｇ）を加えて、水素ガスで置換した。混合物を室温にて１３時間撹拌した後、温水（３０－４０℃，１２２ｍＬ）を加えて撹拌し、析出している固体を溶解させた。Ｐｄ／Ｃをろ過後、溶媒を濃縮、乾燥し、標記化合物（２．１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１５－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（実施例３ｉ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート
　実施例３ａで得た（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メタノール（１５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３０３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び四臭化炭素（３８３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルパッドに通し、溶出液を濃縮することで、２－（ブロモメチル）－１，３－ジクロロ－４－フルオロベンゼン（２５０ｍｇ）を得た。別途、実施例３ｈで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）に、実施例２ａで得た１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－アミン（１８０ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２．８６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２５９ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（６４３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。そこに上記で得た２－（ブロモメチル）－１，３－ジクロロ－４－フルオロベンゼン（２５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１２８ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで２度精製し（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン及びシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）、標記化合物（８３ｍｇ，収率：２２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２－１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５４－１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２－２．１２（１０Ｈ，ｍ），２．５６－２．７６（６Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６０－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例３ｊ）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸
　実施例１ｉで記載した方法と同様の方法により、実施例３ｉで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート（８３ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３５ｍｇ，収率：４６．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４０－１．７１（７Ｈ，ｍ），１．８０－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９５－２．１２（６Ｈ，ｍ），２．２５－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．６８（３Ｈ，ｍ），２．７２－３．０７（６Ｈ，ｍ），３．３２－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），８．５２－８．６２（１Ｈ，ｍ）．
（実施例４）　２－［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸
　ＩＵＰＡＣの命名法にあるように、絶対立体配置が不明であるが、相対立体配置が分かる場合、*を用いて表記した。本実施例においては、２－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸、または２－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸を意味する。
（実施例４ａ）　２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン
　［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１５０ｇ，７１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液を氷冷撹拌し、そこへトリエチルアミン（１９９ｍＬ，１．４３ｍｏｌ）を加えた。さらに窒素気流中メタンスルホニルクロリド（８２．８ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）を１時間１０分かけて滴下した。１０分後、水（１．５Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、水層を除いた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過した。得られた混合物に対して氷冷撹拌下、リチウムブロミド（１８６ｇ，２．１５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２０分後、室温に戻してさらに２時間４５分撹拌した。水（１．５Ｌ）を加えて洗浄した。有機層を飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮することで、標記化合物（１８１．１ｇ，収率：９２．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７３（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）．
（実施例４ｂ）　１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（ジメトキシホスホリル）ブタンジオエート
　ナトリウムヒドリド（５．４１ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンジル　２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（２７ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル　ブロモアセテート（２０．４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（１８．８ｇ，収率：４８．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（９Ｈ，ｓ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９７－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．７４（６Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．３１－７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（実施例４ｃ）　１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－エチリデンブタンジオエート
　実施例４ｂで得た１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（ジメトキシホスホリル）ブタンジオエート（３．４ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）にテトロヒドロフラン（３４ｍＬ）を加え、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。その後アセトアルデヒド（１．０３ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻して３０分間撹拌した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（２．０３ｇ，幾何異性体混合物，収率：７６．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（２．７Ｈ，ｓ），１．４０（６．３Ｈ，ｓ），１．８３（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０９（０．９Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝０．８，７Ｈｚ），３．１９－３．２０（０．６Ｈ，ｍ），３．２９－３．３０（１．４Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．１４－６．２０（０．３Ｈ，ｍ），７．０６－７．１２（０．７Ｈ，ｍ），７．２８－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（実施例４ｄ）　ベンジル　（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－ベンジル－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート
　実施例４ｃで得た１－ベンジル　４－ｔｅｒｔ－ブチル　２－エチリデンブタンジオエート（２，０３ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）に対して、Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２．４９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（１．５１ｇ，収率：５０．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５０－２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．１９－７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
（実施例４ｅ）　（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　実施例４ｄで得たベンジル　（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－ベンジル－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（１ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）、及び２０％水酸化パラジウム（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。反応容器中を窒素置換し、水を加え、５分間撹拌した。２０％水酸化パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮することで標記化合物（５３０ｍｇ，収率：９２．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．３４－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（実施例４ｆ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート
　実施例４ｅで得た（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）に、実施例２ａで得た１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－アミン（２９０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（１．０２ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。そこに実施例４ａで得た２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４０９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで２度精製し（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン及びシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）、標記化合物（３０２ｍｇ，収率：４２．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４－１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５４－１．７２（５Ｈ，ｍ），１．７６－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９５－２．１２（６Ｈ，ｍ），２．２２－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．７８（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５７－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．４，８Ｈｚ），７．６１－７．６５（２Ｈ，ｍ）．
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間４．３４分のピークと６．８２分のピークが認められた。
（実施例４ｇ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート
　実施例４ｆで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート（３０２ｍｇ）を以下の分取条件で繰り返し光学分割し、保持時間の短いピークを分取することで、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
（分取条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ），流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）精製した光学活性体を上記分析条件で分析したところ、保持時間は４．３５分であり、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例４ｈ）　２－［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸
　実施例１ｉで記載した方法と同様の方法により、実施例４ｇで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート（１３２ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（８０ｍｇ，収率：６６．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０－１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．７０（６Ｈ，ｍ），１．７５－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．０７（５Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．３３－２．５０（３Ｈ，ｍ），２．７５－２．９６（５Ｈ，ｍ），３．２０－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２－７．７４（３Ｈ，ｍ）．
（実施例５）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸
（実施例５ａ）　（２－ブロモ－６－クロロフェニル）メタノール
　実施例３ａで記載した方法と同様の方法により、２－ブロモ－６－クロロ安息香酸（４ｇ，１７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３．３ｇ，収率：８７．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．１Ｈｚ）．
（実施例５ｂ）　［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メタノール
　実施例５ａで得た（２－ブロモ－６－クロロフェニル）メタノール（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（４４ｍＬ）と水（１５．５ｍＬ）の混合溶液に、２－メトキシピリジン－４－ボロン酸（１．６８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６３ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を外温１００度で４．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで２度精製し（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン及びシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）、標記化合物（１．６ｇ，収率：６４．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．２－８．２４（１Ｈ，ｍ）．
（実施例５ｃ）　４－［３－クロロ－２－（クロロメチル）フェニル］－２－メトキシピリジン
　実施例５ｂで得た［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メタノール（０．５ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（脱水）（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．７３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、その後室温で２時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮し、標記化合物（０．４９ｇ，収率：９１．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．００（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．８１－６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），８．２３－８．２６（１Ｈ，ｍ）．
（実施例５ｄ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート
　実施例４ｆで記載した方法と同様の方法により、実施例３ｈで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（１０５ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）、実施例２ａで得た１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－アミン（１２６ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）及び実施例５ｃで記載した方法と同様の方法で得た４－［３－クロロ－２－（クロロメチル）フェニル］－２－メトキシピリジン（１７４ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１５７ｍｇ，収率：５５．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８１－０．９０（３Ｈ，ｍ），１．３２－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５２－１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８０－２．０６（１１Ｈ，ｍ），２．３５－２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６５－２．７９（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６０－３．８０（３Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．６４－６．６７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
（実施例５ｅ）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸
　実施例１ｉで記載した方法と同様の方法により、実施例５ｄで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］アセテート（１５７ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１００ｍｇ，収率：６９．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２－１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７６－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．２４（９Ｈ，ｍ），２．４２－２．６１（４Ｈ，ｍ），２．７６－２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０９－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．７５－３．８２（３Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例６）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチル－３－（｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバモイル）ピロリジン－３－イル］酢酸
（実施例６ａ）　（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メタノール
　エチル　２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１０ｇ，５８．７５ｍｍｏｌ）からＷＯ０２０６８３８４　Ａ２に記載の方法と同様の方法で標記化合物（１．４９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５０－１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．９０－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．１５（２Ｈ，ｍ），４．０６－４．１５（２Ｈ，ｍ）．
（実施例６ｂ）　２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－カルボアルデヒド
　実施例６ａで得た（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メタノール（１．４９ｇ，１１．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．２３ｍＬ，５９．０４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．６９ｍＬ，５１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、サルファトリオキシドピリジン複合体（８．２７ｇ，５１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後室温で１時間撹拌した。溶媒量が半分程度になるまで、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）、ヘプタンを含んだ標記化合物（８．５９ｇ，含量：９．５５％，収率：５５．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５－１．６８（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．２５（４Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例６ｃ）　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート
　実施例１ａで記載した方法と同様の方法により、実施例６ｂで得たヘプタンを含んだ２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－カルボアルデヒド（８．５９ｇ，含量：９．５５％，６．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．５９ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．６３ｇ，収率：８０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０－２．０５（１７Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．６５－２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｓ），３．３４－３．５０（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．５０（１Ｈ，ｍ）．
（実施例６ｄ）　１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－アミン
　実施例６ｃで得たｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート（１．６３ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）に、５Ｎ塩酸（１０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、標記化合物（１．０３ｇ，収率：９４．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３２－１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５４－１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．７２－１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８５－２．０５（６Ｈ，ｍ），２．５７－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｓ）．
（実施例６ｅ）　２，６－ジクロロ－３－フルオロベンズアルデヒド
　実施例３ａで記載した方法と同様の方法で得た（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メタノール（１．９３ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．０ｍＬ，７８．９ｍｍｏｌ）、サルファトリオキシドピリジン複合体（７．８８ｇ，４９．４８ｍｍｏｌ）を水冷下で加え、その後１１０分撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）、標記化合物（０．９８４ｇ，収率：５１．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２６－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４０（１Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例６ｆ）　（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　実施例３ｈで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４７ｍＬ，０．８２２ｍｍｏｌ）及びメタノール（４ｍＬ）の混合物に、実施例６ｅで得た２，６－ジクロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（１５９ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）及びナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（１８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、外温４５℃で２．５時間撹拌した。さらに、２，６－ジクロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（１５８ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（１８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、外温４５℃で４．５時間撹拌した。さらに、２，６－ジクロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（１５８ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）、ナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（１８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、外温４５℃で１９時間５０分撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで４回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＡＭシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１８０ｍｇ，収率：５２．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．０５－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９６－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０７－４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ）．
（実施例６ｇ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチル－３－（｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバモイル）ピロリジン－３－イル］アセテート
　実施例１ｅで記載した方法と同様の方法により、実施例６ｆで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）及び実施例６ｄで得た１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－アミン（３８．７ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６３ｍｇ，収率：７２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８０－０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２６－２．１０（１９Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５５－２．７４（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５５－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例６ｈ）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチル－３－（｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバモイル）ピロリジン－３－イル］酢酸
　実施例１ｉで記載した方法と同様の方法により、実施例６ｇで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチル－３－（｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバモイル）ピロリジン－３－イル］アセテート（６３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４７ｍｇ，収率：８２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２０－１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．６８（５Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．８５－２．２５（８Ｈ，ｍ），２．５０－２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９９－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．２６－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７０－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９９－４．０６（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ）．
（実施例７）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸
（実施例７ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバメート
　実施例１ａで記載した方法と同様の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（２ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）と３－フェニルプロパナール（１．４７ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２．１ｇ，収率：６６．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７７－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３１－２．３６（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７４－２．８９（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．５０（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．４５（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．３２（５Ｈ，ｍ）．
（実施例７ｂ）　１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－アミン
　実施例６ｄで記載した方法と同様の方法により、実施例７ａで得たｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（２．１ｇ，６．５９４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．５ｇ，収率：定量的）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５－１．４３（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９８－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（３Ｈ，ｍ），２．８７－２．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４－７．２７（５Ｈ，ｍ）．
（実施例７ｃ）　（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　実施例６ｆで記載した方法と同様の方法により、実施例３ｈで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（７ｇ，２８．７７ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（１２．５９ｇ，７１．９３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１０．２７ｇ，収率：８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．０５－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９６－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０７－４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例７ｄ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］アセテート
　実施例１ｅで記載した方法と同様の方法により、実施例７ｃで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（７０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）と、実施例７ｂで得た１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－アミン（４５．６ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（９４ｍｇ，収率：９０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８６－０．９１（３Ｈ，ｍ），１．２３－２．１０（１０Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．２９－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．６４（４Ｈ，ｍ），２．７４－２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５５－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．１３－７．３７（８Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例７ｅ）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸
　実施例１ｉで記載した方法と同様の方法により、実施例７ｄで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］アセテート（９４ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４７．５ｍｇ，収率：５６．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８０－０．９１（３Ｈ，ｍ），１．５４－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．９５（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４０－２．６９（８Ｈ，ｍ），２．９９－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７０－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９８－４．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例８）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸
（実施例８ａ）　（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　実施例６ｆで記載した方法と同様の方法により、実施例３ｈで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（０．２ｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．８５７ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２５２ｇ，収率：７０．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．０５－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７４－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４－７．６７（２Ｈ，ｍ）．
（実施例８ｂ）　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸
　実施例１ｅで記載した方法と同様の方法により、実施例８ａで得た（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）及び実施例７ｂで得た１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－アミン（３０．１ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］アセテート（７３ｍｇ，収率：定量的）を得た。実施例１ｉで記載した方法と同様の方法により、上記のｔｅｒｔ－ブチル　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］アセテート（７３ｍｇ）から、標記化合物（４０ｍｇ，収率：６０．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２５－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．８５（３Ｈ，ｍ），１．８７－１．９７（３Ｈ，ｍ），２．１２－２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４０－２．７０（７Ｈ，ｍ），２．９５－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６５－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９３－４．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４５－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６９－７．７７（２Ｈ，ｍ）．
（実施例９）　２－［１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロへキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸の光学活性体
（実施例９ａ）　１－ベンジル　３－エチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの光学活性体
　１－ベンジル　３－エチル　（３ＲＳ）－ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１６ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（脱水）（２５０ｍＬ）溶液にドライアイス－アセトン冷却下、１．１４Ｍ　リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（５５．７ｍＬ，６３．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。１時間後、ｔｅｒｔ－ブチル　ブロモアセテート（１２．６ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。－７８℃で３時間撹拌を続け、その後徐々に室温まで昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで２度精製し（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン及びシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）、標記化合物のラセミ体（１５．６ｇ，収率：６９．１％）を得た。
ＨＰＬＣによる光学分割；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ），流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物のラセミ体を上記分析条件で分析したところ、保持時間４．０６分のピークと６．７４分のピークが認められた。
上記で得られた、標記化合物のラセミ体（５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を下記分取条件で繰り返し光学分割し、保持時間の短い異性体を分取することで、標記化合物（２．０４ｇ，収率：４０．８％）を得た。
（分取条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９１／９（ｖ／ｖ）、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８４－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．３４－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２８－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間は４．０２分であり、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例９ｂ）　１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体
　実施例９ａで得た１－ベンジル　３－エチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの光学活性体（４．２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）とエタノールを加え濃縮した。残渣にエタノールを加えろ過し、濾液を濃縮した。残渣にエタノール／酢酸エチル（１／１）を加えろ過し、濾液を濃縮することにより標記化合物（３．８ｇ，収率：９７．７％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ），２．３４－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６０－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，６Ｈｚ），３．５０－３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），５．１０－５．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（実施例９ｃ）　１－ベンジル　３－メチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの光学活性体
　実施例９ｂで得た１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体（１ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物に室温でトリメチルシリルジアゾメタン（４．１３ｍＬ，８．２５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（８３５ｍｇ，収率：８０．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８４－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２，１６Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ），３．４８－３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２８－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
（実施例９ｄ）　メチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－３－カルボキシレートの光学活性体
　実施例９ｃで得た１－ベンジル　３－メチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの光学活性体（８３４ｍｇ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間室温撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより標記化合物（５４４ｍｇ，収率：定量的）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６９－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７５（３Ｈ，ｍ），２．８８－３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３１－３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
（実施例９ｅ）　メチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン－３－カルボキシレートの光学活性体
　実施例９ｄで得たメチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］ピロリジン－３－カルボキシレートの光学活性体（５４５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物を室温撹拌し、炭酸カリウム（６１９ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（７９６ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を加えた。１１時間２０分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物（８９７ｍｇ，収率：９１．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．６４－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．８１（５Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ＝８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例９ｆ）　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体
　実施例９ｅで得たメチル　３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン－３－カルボキシレートの光学活性体（８９７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０５ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。氷冷撹拌し反応液に２Ｎ塩酸（２．１１ｍＬ）加え減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより標記化合物（８３７ｍｇ，収率：９６．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８４－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１０－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例９ｇ）　ｔｅｒｔ－ブチル　２－［１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロへキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］アセテートの光学活性体
　実施例１ｅで記載した方法と同様の方法により、実施例９ｆで得た３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び実施例２ａで得た１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－アミン（３２．６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（７４ｍｇ，収率：８８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７－１．６９（７Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７２－２．０８（９Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．３９－２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．００－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５７－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．９４（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例９ｈ）　２－［１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロへキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸の光学活性体
　実施例９ｇで得たｔｅｒｔ－ブチル　２－［１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロへキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］アセテートの光学活性体（７０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ，１８．７７６ｍｍｏｌ）溶液を室温撹拌し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間室温撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒：水／メタノール）にて精製し、標記化合物（４９ｍｇ，収率：７７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０－１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．６９（５Ｈ，ｍ），１．７２－２．１４（１０Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５８－２．８３（６Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５７－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（参考例１）　（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
（参考例１ａ）　（４－メトキシフェニル）メチル　（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレートの（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩
　実施例３ｃに記載の方法と同様の方法で得た（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（１０００ｍｇ，２．９４６ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン（４ｍＬ）に溶解させ、（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸（１０５５ｍｇ）を加え、溶解させた。得られた溶液に、実施例３ｃと同様の方法で得た（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレートと（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸から得られた結晶を種結晶として加え、得られた析出物をろ過し、標記化合物（７５７ｍｇ，収率：３６．８％）を得た。得られた固体のうち７５５ｍｇにエタノール（３．０２ｍＬ）を加え、加熱溶解後に、さらにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６．０４ｍＬ）を加えた。得られた析出物をろ過し、標記化合物（６５８ｍｇ，収率：８７．２％）を結晶として得た。
　実施例３ｃに記載の方法と同様の方法で別途得た（４－メトキシフェニル）メチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（１５０．０ｇ，４４１ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン（６００ｍＬ）に溶解させ、撹拌下（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸（１５７．０ｇ）を加え、溶解させた。得られた溶液に、上記方法で得られた標記化合物を種結晶（７．５ｍｇ）として加え１８時間１８分撹拌した。析出固体をろ過し、メチルイソブチルケトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（１５２．０７ｇ，収率：４９．４％）を得た。得られた固体のうち１５０．００ｇにエタノール（６００ｍＬ）を加え、撹拌しながら８０℃に加熱し、固体の溶解を確認した後に加熱を停止した。加熱停止５９分後に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を９分間かけて加え、さらに６分後に種結晶（５ｍｇ）を添加した。１２分後にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（９００ｍＬ）を２時間３８分間かけて加え、さらに１０時間４３分間撹拌した。析出固体をろ過し、エタノールとｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの混合液（７５ｍＬ＋１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、標記化合物（１０６．４０ｇ，収率：７０．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３２－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．１２（３Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０－３．９４（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，１６Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．９０－６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３８（７Ｈ，ｍ），７．５２－７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６６－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９５－８．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ－Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφＸ２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５０／１５０／１（ｖ／ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２２６ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間８．６２分のピーク（鏡像体過剰率：９８．０％ｅｅ）と１０．９分のピークが認められた。
（参考例１ｂ）　（４－メトキシフェニル）メチル　（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート
　参考例１ａで得た（４－メトキシフェニル）メチル　（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレートの（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩（１０４．０ｇ）に酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、撹拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）を加えた。水層を廃棄し、有機層を水で２回（１００ｍＬ，５０ｍＬ）洗浄した。得られた有機層を５０℃で減圧下濃縮し、標記化合物（４９．８ｇ，収率：９８．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．４４－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３－２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８５－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０２－５．１０（２Ｈ，ｍ），６．８５－６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．３３（７Ｈ，ｍ）．
（参考例１ｃ）　（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸
　参考例１ｂで得た（４－メトキシフェニル）メチル　（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（２９．５０ｇ，８７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、共沸脱水した。さらに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、共沸脱水した。このものに、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を加え、ドライアイス－エタノール浴で冷却し、１．１１Ｍ　リチウム　ジイソプロピルアミド／ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液（１２９ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を２７分間かけて加えた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル　ブロモアセテート（２１．２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を７分間かけて加えた。３９分後に、２０％塩化アンモニウム水溶液（４４０ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチル（４４０ｍＬ）を加えて抽出を行った。得られた有機層を水で２回（６０ｍＬ，６０ｍＬ）洗浄し、３０℃で減圧下濃縮した。得られた濃縮物に、メタノール（１５０ｍＬ）、水酸化パラジウム（８８５ｍｇ）を加え、水素加圧条件下（０．３５ＭＰａ）で７時間２０分間撹拌した。反応液に、水（２００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えてろ過し、触媒をメタノール（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬｘ２）で順次洗浄した。ろ洗液を５０℃で減圧下濃縮し、得られた水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄後の水層を５０℃で減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）を加え、超音波で処理した後に、ろ過を行った。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、標記化合物（８．１６ｇ，収率：３８．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１６－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５０－３．５８（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（参考例２）　（３Ｓ，４Ｒ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸　リン酸水素（Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル塩　エタノール和物
　５０ｍＬナスフラスコに、実施例３ｅと同様な方法で得られた、（３ＲＳ，４ＳＲ）－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ）、リン酸水素（Ｒ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（３５９ｍｇ）、エタノール（１０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）を順次加えて室温で約２２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、１：１エタノール－水混合液（２ｍＬ）で洗浄した。湿体を４０℃で約１時間減圧下乾燥し、標記化合物（２６９ｍｇ，収率：２０．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．０９－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４１－３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８－７．４５（４Ｈ，ｍ），８．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
　上記白色固体（８．８５ｍｇ）をスクリューガラス容器に秤取した。これにＭｉｌｌｉＱ　水（０．２ｍＬ）、９９．５％エタノール（０．８ｍＬ）を加えた。その後これを１．５ｍＬ　ＬＣＭＳバイアルに３等分し、キャップをゆるく締め室温で放置した。９日後、バイアル中に結晶が析出しているのを認めた。得られた単結晶（０．４０×０．４０×０．０６ｍｍ）を用いてＲ－ＡＸＩＳ　ＲＡＰＩＤ　ＩＩ（株式会社リガク）にてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表１に、原子座標データを表２～４に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１～９の化合物のうち絶対立体化学が特定されているものは、上記参考例２で得られた情報に基づいて、命名した。
　実施例１～９の化合物の化学式は、以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（試験例１）フラクタルカイン誘導の細胞遊走モデルにおける細胞遊走阻害効果
（１）方法
　ＣＸ３ＣＲ１を強制発現させたＢ３００細胞を用いて、フラクタルカイン誘導の細胞遊走に対する実施化合物の阻害効果を検討した。
　Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（２４　ｗｅｌｌ　ｃｌａｓｔｅｒｓ，　ｐｏｒｅ　ｓｉｚｅ：５μｍ，Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）を平衡化した後にフラクタルカイン溶液（０．３ｎＭ，ＲａｎｄＤ社製）を下層に添加した。続けて実施例の化合物（最終濃度：０．００１，０．００３，０．０１，０．０３μＭ）と３０分間プレインキュベートしたＣＸ３ＣＲ１発現Ｂ３００細胞をＴｒａｎｓｗｅｌｌの上層に加え、５％ＣＯ２，３７℃条件で３．５時間インキュベートした。下層に遊走した細胞数の評価は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて行った。
　フラクタルカイン誘導の細胞遊走に対する実施例化合物の阻害率の算出は、フラクタルカイン・試験化合物共存下での細胞遊走量を［Ａ］，　フラクタルカイン存在下・試験化合物非存在下での細胞遊走量を［Ｂ］，　フラクタルカイン・試験化合物双方とも非存在下での細胞遊走量を［Ｃ］として以下の式によって求め、これをもとに５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
阻害率（％）＝［１－｛（Ａ－Ｃ）／（Ｂ－Ｃ）｝］×１００
（２）結果
　本試験例の結果を表５に示す。実施例１～９の化合物は、全て１５ｎＭ以下のＩＣ５０を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（試験例２）Ｔ細胞移入大腸炎モデルにおける体重量減少抑制効果
（１）方法
　Ｂａｌｂ／ｃマウスから採取したＣＤ４陽性ＣＤ４５ＲＢ高陽性細胞をｓｃｉｄマウスに移入することで誘導する大腸炎モデルを用い、実施例化合物の体重量減少抑制効果を検討した。実験は２８日間にわたって実施した。第１日目はＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から分取したＣＤ４陽性ＣＤ４５ＲＢ高陽性細胞（５×１０５個／ｍｏｕｓｅ）を静脈内投与した。第１４日目から第２８日目まで、実施例化合物を１日１回経口投与すると共に、第１４、１７、１９、２１、２３、２５、２８日目に体重量測定を行った。
　体重量減少抑制効果は第１４、１７、１９、２１、２３、２５、２８日目の体重量変化率（ＢＷ　ｇａｉｎ，％）で評価した。第１４日目の体重量を［Ａ］、各体重量測定日（第１７、１９、２１、２３、２５、２８日目）の体重量を［Ｂ］とし、以下に示す式より体重量変化率（％）を求めた。
体重量変化率（％）＝Ｂ／Ａ×１００
（２）結果
　本試験例の結果を図１に示す。

Claims (7)

  1. 　２－｛１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－［（１－ペンチルピペリジン－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－３－イル｝酢酸、
    　２－（１－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチル］－３－｛［（１－シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピペリジン－３－イル）酢酸、
    　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸、
    　２－［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸、
    　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロヘキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝－４－メチルピロリジン－３－イル］酢酸、
    　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）メチル］－４－メチル－３－（｛１－［（２－メチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝カルバモイル）ピロリジン－３－イル］酢酸、
    　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸、
    　２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－３－｛［１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸、および
    　２－［１－｛［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－｛［１－（シクロへキス－１－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－３－イル］酢酸からなる群から選択される化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
  2. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  3. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患治療剤。
  4. 　炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項３記載の治療剤。
  5. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、フラクタルカイン－ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害剤。
  6. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、フラクタルカイン阻害剤。
  7. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＸ３ＣＲ１阻害剤。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007507494A (ja) * 2003-10-07 2007-03-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体アンタゴニストとりわけＣＸ３ＣＲ１として有用な新規な２−置換４−アミノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
JP2008535834A (ja) * 2005-04-06 2008-09-04 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な５，７−二置換された［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３ｈ）−オン誘導体
JP2011513371A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ 新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体およびそのｍｃｐ−１およびｃｘ３ｃｒ１の発現に基づく疾患の治療への使用
US20130065925A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative
WO2013039057A1 (ja) * 2011-09-13 2013-03-21 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピロリジン－３－イル酢酸誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007507494A (ja) * 2003-10-07 2007-03-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体アンタゴニストとりわけＣＸ３ＣＲ１として有用な新規な２−置換４−アミノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
JP2008535834A (ja) * 2005-04-06 2008-09-04 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な５，７−二置換された［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３ｈ）−オン誘導体
JP2011513371A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ 新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体およびそのｍｃｐ−１およびｃｘ３ｃｒ１の発現に基づく疾患の治療への使用
US20130065925A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative
WO2013039057A1 (ja) * 2011-09-13 2013-03-21 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピロリジン－３－イル酢酸誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN.J.CLIN.IMMUNOL., vol. 28, no. 3, 2005, pages 131 - 139 *

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