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WO2014069626A1 - ピリミドジアゼピノン化合物の製造方法 - Google Patents

ピリミドジアゼピノン化合物の製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2014069626A1
WO2014069626A1 PCT/JP2013/079698 JP2013079698W WO2014069626A1 WO 2014069626 A1 WO2014069626 A1 WO 2014069626A1 JP 2013079698 W JP2013079698 W JP 2013079698W WO 2014069626 A1 WO2014069626 A1 WO 2014069626A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
production method
compound represented
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/079698
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
真里子 新田
大祐 坂井
務 松村
孝之 愛宕
茂樹 松宮
浩二 ▲萩▼原
Original Assignee
協和発酵キリン株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 協和発酵キリン株式会社 filed Critical 協和発酵キリン株式会社
Publication of WO2014069626A1 publication Critical patent/WO2014069626A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyrimidodiazepinone compound.
  • a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an affinity for alpha-2-delta ( ⁇ 2 ⁇ ) protein, and is a therapeutic and / or prophylactic agent for pain, pruritus, etc. Is known to be useful (see Patent Document 1).
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or lower alkyl, and Z represents an aryl which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • Patent Document 1 for example, compound 146 in which R 1 is methyl, R 2 is a hydrogen atom, and Z is 1-methylindoline-2,3-dione-4-yl can be produced according to the following scheme: It is shown.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a pyrimidodiazepinone compound represented by the formula (I) having affinity for ⁇ 2 ⁇ protein and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pain, pruritus, etc. It is to provide. Another object is to provide a crystalline form of the pyrimidodiazepinone compound represented by the formula (I) useful for use as a pharmaceutical product.
  • the present invention relates to the following (1) to (21).
  • (1) A method for producing a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof,
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or lower alkyl, and Z represents an aryl which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 1 , R 2 and Z are as defined above, R 3 represents lower alkyl, X is halogen, lower alkylsulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, nonafluorobutanesulfonyloxy or halogen, methyl And represents arylsulfonyloxy optionally having 1 to 3 substituents selected from nitro) (ii) A step of obtaining a compound represented by the formula (I) by treating the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof with an acid or a base.
  • step (i) is a step performed in a solvent containing water.
  • step (ii) is sulfuric acid.
  • step (ii) is potassium phosphate.
  • 3 shows a powder X-ray crystal diffraction pattern of type IA crystal of Compound IA.
  • the vertical axis represents diffraction intensity (counts per second), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (°).
  • 2 shows a powder X-ray crystal diffraction pattern of type II crystal of Compound IA.
  • the vertical axis represents diffraction intensity (counts per second), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (°).
  • 3 shows a powder X-ray crystal diffraction pattern of type I crystal of Compound IB.
  • the vertical axis represents diffraction intensity (counts per second), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (°).
  • 2 shows a powder X-ray crystal diffraction pattern of a type II crystal of compound IB.
  • the vertical axis represents diffraction intensity (counts per second), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (°).
  • the compound represented by the formula (I) is referred to as Compound I.
  • Examples of the lower alkyl part of lower alkyl and lower alkylsulfonyloxy include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • Examples of the aryl moiety of aryl and arylsulfonyloxy include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
  • Examples of the heterocyclic group include (1) a 5- or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and (2) 3 to 8 members.
  • bicyclic heterocyclic group examples include a bicyclic condensed group in which two 6-membered rings of the above heterocyclic group are condensed and containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a cyclic heterocyclic group and more specifically, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydro-2H-chromanyl, dihydro-4H-chromanyl, dihydro-2H-thiochromanyl, dihydro-4H-thiochromanyl, tetrahydroquinoxa Linyl, tetrahydroquinazolinyl, dihydrobenzodioxanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pyrido [1,2-a] pyrimidinyl, dihydroquinazolinyl, dihydroquinolinyl, dihydroiso And quinolinyl.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the substituents in the aryl which may have a substituent, the heterocyclic group which may have a substituent and the bicyclic heterocyclic group which may have a substituent are the same or different, For example, oxo having 1 to 3 substituents; halogen, hydroxy, C 1-10 alkoxy and —NRX bb RY bb (wherein RX bb and RY bb are the same or different and represent a hydrogen atom or C 1-10 alkyl) C 1-10 alkyl optionally substituted with a group selected from: C 3-8 cycloalkyl, etc., more preferably, for example, oxo; substituted with fluorine atom, hydroxy, methoxy or dimethylamino C 1-10 alkyl; cyclopropyl and the like.
  • halogen shown by are as defined above halogen, the C 1-10 alkyl moiety of C 1-10 alkyl and C 1-10 alkoxy, such groups mentioned for illustrative said lower alkyl can be mentioned, C 3 Examples of -8 cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specifically include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the production method of the present invention is specifically a production method according to the following scheme.
  • Process 1 Compound IV is compound II and compound III, for example, in an organic solvent or a mixed solvent of organic solvent and water, preferably in a mixed solvent of organic solvent and water, in the presence of a base, between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used. And preferably at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., more preferably at a temperature between 50 ° C. and 70 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • compound III may be in the form of a salt with hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • 0.5 to 2 equivalents, preferably 0.9 to 1.1 equivalents are used, and it is more preferable to use less than 1 equivalent (for example, 0.9 equivalents to less than 1 equivalent) of Compound II relative to Compound III.
  • organic solvent used here examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and dimethoxy.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate
  • diethyl ether tetrahydrofuran (THF)
  • dimethoxy dimethoxy
  • Ether solvents such as ethane (DME) and 1,4-dioxane
  • nitrile solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP)
  • amide solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), and preferably toluene. These are used alone or in combination.
  • the organic solvent is generally used in a volume of 1 to 20 volume / weight (v / w), more preferably 2 to 8 v / w, relative to Compound II.
  • the organic solvent is the above organic solvent, preferably the above aromatic hydrocarbon solvent, the above ether solvent, more preferably toluene or the like in the above volume.
  • Water is usually used in a volume of 1 to 30 v / w, preferably 1 to 20 v / w, relative to compound II.
  • the base include metal bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-dazaazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • DBU 1,8-dazaazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBU 1,8-dazaazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • bases can also be used as a mixture.
  • a metal base is preferable, and potassium carbonate, sodium carbonate, and the like are preferable.
  • the base is used in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 3 to 10 equivalents, relative to compound III.
  • Compound IV can be easily obtained in good purity and yield by filtering the reaction solution when Compound IV is precipitated as a solid after completion of the reaction.
  • compound IV when compound IV is dissolved in the organic solvent used, compound IV can be precipitated as a solid by adding a poor solvent to the organic solvent, and can be easily purified with high purity and high yield. Obtainable.
  • an acid such as hydrochloric acid may be added to the organic solvent to form a salt, whereby the salt of compound IV may be precipitated, and the acid addition salt of compound IV can be obtained with high purity.
  • Process 2 Compound I treats compound IV with acid or base, for example in the absence of solvent or in a solvent at a temperature between 0 ° C. and 120 ° C., preferably at a temperature between 40 ° C. and 100 ° C., for 5 minutes to 24 hours. Can be obtained.
  • Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, and preferably sulfuric acid.
  • 1 to 50 equivalents, preferably 5 to 10 equivalents, are used relative to compound IV.
  • Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium tert-butoxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide and the like, preferably potassium phosphate and the like. 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents are used.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, nitrile solvents such as acetonitrile, DMF, DMA, NMP, and DMI.
  • Amide solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like, and are usually used in a volume of 1 to 50 V / w, preferably 1 to 30 V / w with respect to Compound IV.
  • Compound I when treating with an acid, Compound I can be obtained by reacting Compound IV with no solvent or in a solvent such as toluene, THF, acetonitrile, DMF, preferably without solvent, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or acid used.
  • a solvent such as toluene, THF, acetonitrile, DMF, preferably without solvent
  • it can be obtained in good yield by treating with 0.5 to 3 v / w, preferably 0.8 to 1.5 v / w of sulfuric acid with respect to compound IV at a temperature preferably between 75 ° C. and 85 ° C.
  • compound I when treated with a base, compound I is obtained by reacting compound IV in a solvent such as toluene, THF, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, preferably in DMF, at a temperature between 0 ° C and 120 ° C. It can be obtained in good yield by treating with 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 6 equivalents of potassium phosphate with respect to Compound IV at a temperature preferably between 80 ° C. and 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours. .
  • a solvent such as toluene, THF, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, preferably in DMF
  • Compound I can be easily obtained with high purity and yield.
  • Compound I can be solidified by adding a solvent such as water to the reaction solution after completion of the reaction, or neutralizing after adding a solvent such as water. And can be easily obtained with good purity and yield.
  • Compound II which is a raw material compound can be obtained as a commercial product or can be obtained by the method shown in the following scheme.
  • Step a Compound II is obtained by reacting Compound A and Compound B in the presence of a base as necessary to obtain Compound IIb (Step a), and reacting Compound IIb with a corresponding halogenating agent or sulfonylating agent. It can be obtained by a production method comprising the step of obtaining compound II (step b).
  • Step a Compound A can be obtained as a commercial product, or can be obtained according to a known method (for example, the method described in J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1877, etc.). In the form of a salt with sulfuric acid or nitric acid.
  • Compound B can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method (for example, the method described in Org. Synth. 1955, 3, 395, etc.). -20 equivalents, preferably 3-7 equivalents are used.
  • the base include metal bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide and sodium ethoxide, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and DBU. Preferred examples include diisopropylethylamine, and the selection of the base can suppress the formation of the isomer of compound IIb to a minimum. Step a is usually performed in a solvent.
  • the solvent examples include ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, and nitrile solvents such as acetonitrile.
  • Amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, and butanol, and these can be used alone or in combination.
  • the solvent is usually used in a volume of 10 to 50 v / w, preferably 20 to 30 v / w, relative to compound A, and a solvent containing water is suitable for this step.
  • ethanol and A mixed solvent with water is preferred.
  • water can be contained, for example, in an amount of 1 to 50%, preferably 15 to 25% with respect to the organic solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 55 ° C. and 65 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • Step b As the halogenating agent, for example, when X is a chlorine atom, thionyl chloride, oxalyl dichloride, phosphorus oxychloride, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, 2-chloro-1,3- Examples thereof include dimethylimidazolinium chloride, and when X is a bromine atom, examples thereof include phosphorus oxybromide, and these are used in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 2 to 10 equivalents, relative to compound IIb.
  • the reaction is carried out in the absence of solvent or in a solvent, if necessary in the presence of an additive such as a catalytic amount to 50 equivalents of DMF, triethylamine, diisopropylethylamine, diethylaniline, etc. It is carried out at a temperature between the boiling points of the agents, preferably at a temperature between 20 ° C. and 30 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • an additive such as a catalytic amount to 50 equivalents of DMF, triethylamine, diisopropylethylamine, diethylaniline, etc. It is carried out at a temperature between the boiling points of the agents, preferably at a temperature between 20 ° C. and 30 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • solvent used here examples include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, nitrile solvents such as acetonitrile, amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI. These may be used alone or in admixture.
  • sulfonylating agent examples include lower alkylsulfonyl chlorides (specifically, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, etc.), lower alkylsulfonic acid anhydrides (specifically, methanesulfonic acid anhydrides, ethanesulfonic acid anhydrides).
  • Trifluoromethanesulfonyl chloride Trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, nonafluorobutanesulfonyl chloride, nonafluorobutanesulfonic anhydride, suitable arylsulfonyl chloride (specifically, benzenesulfonic acid chloride, p-toluenesulfonic acid) Chloride, 2-nitrobenzenesulfonyl chloride, 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride, etc.), suitable aryl sulfonic anhydrides (specifically, benzene sulfonic anhydride, p-toluene sulfonic anhydride, etc.), etc.
  • suitable arylsulfonic anhydrides specifically, benzene sulfonic anhydride, p-toluene sulfonic anhydride, etc.
  • reaction is carried out without solvent or in a solvent, if necessary in a catalytic amount to 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylimidazole.
  • a catalytic amount to 50 equivalents preferably 1 to 5 equivalents of potassium carbonate, sodium carbonate, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylamine, pyridine, DBU, NMI, etc.
  • a base the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or sulfonylating agent used, preferably at a temperature between 20 ° C. and 30 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • solvent used here examples include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, nitrile solvents such as acetonitrile, and halogens such as dichloromethane and chloroform.
  • System solvents amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI, and basic solvents such as pyridine and NMI, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Compound II is purified by adding water after the reaction is completed, or neutralizing after adding water, and filtering the precipitated solid. It can be obtained easily and conveniently.
  • Compound IIb which is an intermediate in the above steps, can also be obtained by the method shown in the following scheme.
  • the present invention also provides a method for producing compound IIb according to the present method.
  • compound IIb is obtained from the step of obtaining compound IIa by reacting compound C and compound B in the presence of a base, if necessary (step c), and the step of reacting compound IIa with compound D to obtain compound IIb (step d). It can obtain by the manufacturing method which becomes.
  • Process c Compound C can be obtained as a commercial product, or can be obtained according to a known method (for example, the method described in J. Org. Chem., 1992, 57, 2497, etc.). In the form of a salt with nitric acid or the like.
  • Compound B is used in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to Compound C.
  • the base include metal bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide and sodium ethoxide, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and DBU. Is diisopropylethylamine.
  • the reaction is carried out without solvent or in a solvent.
  • solvent examples include ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, and nitriles such as acetonitrile.
  • the solvent is usually used in a volume of 10 to 50 v / w, preferably 15 to 25 v / w, relative to compound C.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 15 ° C. and 30 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • Compound IIa may be obtained as a salt depending on the base to be used, but can be used as it is in the next step (step d).
  • Process d Compound D is obtained as a commercial product.
  • Compound IIb is compound 1a with 1 to 50 equivalents, preferably 3 to 7 equivalents of compound D in the absence of a solvent or in a solvent, optionally in the presence of a catalytic amount to 5 equivalents of a base, at 0 ° C. And preferably at a temperature between 10 ° C. and 70 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base used here include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and DBU.
  • the solvent examples include ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, and amides such as DMF, DMA, NMP, and DMI.
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane
  • ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • amides such as DMF, DMA, NMP, and DMI.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, and butanol, water, and the like. These may be used alone or in combination, preferably include alcohol solvents, and more preferably. Examples include ethanol.
  • Compound III which is another raw material compound, can be obtained as a commercial product or can be obtained by the method shown in the following scheme.
  • P represents an amino-protecting group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, acetyl, trimethylacetyl
  • X 2 represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or trifluoromethanesulfonyloxy
  • Z is as defined above.
  • Compound III is a step of obtaining Compound IIIa by reacting Compound E and Compound F (Step e), and a step of deprotecting the protecting group (P) on the pyrrolidine ring of Compound IIIa to obtain Compound III (Step f) ).
  • Process e Compound E can be obtained as a commercial product, or can be obtained according to a known method (for example, a method described in WO2008 / 149834 and the like).
  • Compound F can be obtained as a commercial product, or can be obtained according to a known method (for example, a method described in WO2008 / 149834 and the like). In this step, a known method can be used.
  • a reaction performed in the presence of a palladium catalyst for example, Tetrahedron, 2008, 64, 2938
  • a reaction performed in the presence of a copper catalyst for example, J. Org. Chem., 2007, 72, 672, etc.
  • compound IIIa When utilizing a reaction carried out in the presence of a palladium catalyst, compound IIIa comprises compound F and 0.5 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of compound E in a solvent, preferably 0.1 to 10 equivalents of base and preferably In the presence of 0.001 to 1 equivalent of palladium catalyst, optionally in the presence of 0.002 to 2 equivalents of a phosphine compound, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 70 ° C. and 90 ° C. For 5 to 24 hours.
  • Examples of the base used here include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) Amides, lithium diisopropylamide and the like are preferable, and cesium carbonate, sodium tert-butoxide and the like are preferable.
  • the palladium catalyst examples include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and its chloroform adduct, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium.
  • -A dichloromethane 1: 1 adduct etc. are mentioned
  • a palladium acetate, a tris (dibenzylidene acetone) dipalladium, etc. are mentioned.
  • Examples of the phosphine compound include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, tri (o-tolyl) phosphine, tributylphosphine, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di-tert -Butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like are preferable, and 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl is preferable.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, nitrile solvents such as acetonitrile, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, and amides such as DMF, DMA, NMP, and DMI. System solvents and the like, and these may be used alone or in combination, preferably toluene.
  • compound IIIa contains compound E and 0.5 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound F in a solvent, preferably 0.1 to 10 equivalents of a base and Preferably in the presence of 0.001 to 1 equivalent of copper catalyst, optionally in the presence of 0.002 to 2 equivalents of additive, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 70 ° C. and 90 ° C. It can be obtained by reacting at a temperature for 5 minutes to 24 hours.
  • the base used here include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, diisopropylethylamine and the like, preferably cesium carbonate.
  • Examples of the copper catalyst include copper (I) iodide, copper (I) bromide, copper (I) chloride and the like.
  • Examples of the additive include ethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, N, N′-diethylethylenediamine, 1,1-bi (2-naphthol), 1,2-diaminocyclohexane, and preferably 1, Examples include 1-bi (2-naphthol).
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, nitrile solvents such as acetonitrile, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, and amides such as DMF, DMA, NMP, and DMI.
  • Hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane
  • amides such as DMF, DMA, NMP, and DMI.
  • Process f Methods for deprotection in step f include methods well known in the field of organic synthetic chemistry (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), green ( TW Greene), John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
  • compound III when P is tert-butoxycarbonyl, compound III is the boiling point of the solvent used at 0 ° C. in a solvent containing 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, of compound IIIa. Can be obtained by treating at a temperature between 5 minutes and 24 hours.
  • the acid used here include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like, preferably hydrochloric acid and the like.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, and butanol, hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, Examples include ester solvents such as isopropyl acetate and butyl acetate, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, and ethanol, ethyl acetate, and the like are preferable.
  • Compound III may be obtained as a salt with the acid used (for example, hydrochloride), but can be used as it is in Step 1 of the present invention.
  • the present invention also provides a production method according to the following scheme as another production method of Compound I.
  • Process 3 Compound VI is a compound between Compound II and Compound V, for example, in an organic solvent or a mixed solvent of organic solvent and water, preferably in a mixed solvent of organic solvent and water, in the presence of a base, at 0 ° C. and the boiling point of the solvent used. And preferably at a temperature between 20 ° C. and 70 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • Compound V may be in the form of a salt with, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • 0.5 to 2 equivalents, preferably 0.9 to 1.2 equivalents are used.
  • organic solvent used here examples include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate, diethyl ether, THF, DME, and dioxane.
  • organic solvents such as toluene and xylene
  • ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate
  • diethyl ether THF, DME, and dioxane.
  • examples include ether solvents, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI.
  • organic solvents are generally used in a volume of 1 to 20 v / w, preferably 3 to 10 v / w, relative to Compound II.
  • the organic solvent is preferably the above organic solvent, preferably the above hydrocarbon solvent, ester solvent or the like in the above volume.
  • it is usually used in a capacity of 1 to 20 v / w, preferably 3 to 10 v / w.
  • the base examples include metal bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and DBU, and preferably potassium carbonate, triethylamine and DBU. These bases can also be used as a mixture. In the case of using a mixed solvent of an organic solvent and water, a metal base is preferable, and potassium carbonate, sodium carbonate, and the like are preferable.
  • the base is used in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to Compound II.
  • Process 4 Compound VII is obtained by treating compound VI with hydrazine, for example, in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 10 ° C. and 90 ° C. for 5 minutes to 24 hours. Obtainable.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, and butanol, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, nitrile solvents such as acetonitrile, DMF, Examples include amide solvents such as DMA, NMP, and DMI, water, and the like. These are used alone or in combination, and preferably ethanol.
  • the solvent is usually used in a volume of 1 to 20 v / w with respect to compound VI.
  • hydrazine for example, hydrazine monohydrate can be used, and it is used in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to Compound VI.
  • Step 5 Compound I can be produced using Compound VII and Compound VIII, for example, using a known method (for example, a method described in WO2008 / 149834 and the like).
  • compound I is compounded with compound VII in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound VIII in a solvent, 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of base and 0.05 to 5 equivalents, preferably 0.1 to In the presence of a copper catalyst such as 1 equivalent of copper iodide, and optionally in the presence of an additive such as 0.05 to 5 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalent of N, N′-dimethylethylenediane (DMEDA), It can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points of the solvents to be used, preferably at 20 to 110 ° C., for 5 minutes to 24 hours.
  • DMEDA N, N′-dimethylethylenediane
  • Examples of the base used here include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate and the like, and potassium phosphate is preferable.
  • Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1.4-dioxane, amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI. Used alone or in combination. These solvents are generally used in a volume of 1 to 30 v / w, preferably 1 to 10 v / w, relative to compound VII.
  • Compound I can be easily obtained with high purity and yield.
  • Compound V which is a raw material compound, can be obtained as a commercial product, or can be obtained by the method shown in the following scheme.
  • compound V is obtained by reacting compound G and phthalimide to obtain compound Va (step g), and deprotecting the protecting group (P) on the pyrrolidine ring of compound Va to obtain compound V (step h). It can obtain by the manufacturing method which becomes.
  • Process g Compound G is obtained as a commercial product.
  • a known method for example, the method described in WO2008 / 149834, Synthesis, 1981, 1 can be used.
  • the compound Va is compound 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of phthalimide and 1 to 10 equivalents, preferably 1 in a solvent.
  • phosphine compound Obtained by reacting in the presence of ⁇ 1.5 equivalents of phosphine compound and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of azo compound, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours.
  • phosphine compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate (DEAD), di-tert-butyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperazine and the like.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperazine and the like.
  • a combination of the phosphine compound and the azo compound used for example, a combination of triphenylphosphine and DIAD is preferable.
  • the solvent examples include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate, and nitrile solvents such as acetonitrile.
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane, amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI. These may be used alone or in combination.
  • Process h Compound V can be obtained in the same manner as in Step f using Compound Va. That is, compound V can be obtained by deprotecting the protecting group (P) on the pyrrolidine ring.
  • the present invention also provides the following method according to the following scheme as another method for producing Compound I.
  • compound I is a step of reacting compound IX and compound F to obtain compound X (step 6), a step of reacting compound X and phthalimide to obtain compound XI (step 7), and cyclizing compound XI in the presence of hydrazine.
  • Step 8 Step of obtaining Compound XII (Step 8), Step of obtaining Compound XIII by reacting Compound XII and Compound VIII in the presence of a catalyst (Step 9), Step of treating Compound XIII with an oxidizing agent to obtain Compound XIV (Step 10), Further, it can be obtained by a production method comprising a step (Step 11) of reacting Compound XIV with Compound D to obtain Compound I.
  • Process 6 Compound F can be obtained as a commercial product, or can be obtained according to a known method (for example, the method described in J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 350, etc.).
  • Compound X is prepared by reacting Compound IX and Compound F with the boiling point of the solvent used at 0 ° C. in the presence of a base in an organic solvent or a mixed solvent of an organic solvent and water, preferably in a mixed solvent of an organic solvent and water. It can be obtained by reacting at a temperature between, preferably between 15 ° C. and 40 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • Compound F may be in the form of a salt with, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic solvent examples include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate, diethyl ether, THF, DME, 1,4- Examples include ether solvents such as dioxane, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI.
  • hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate
  • diethyl ether THF, DME, 1,4-
  • the organic solvent is generally used in a volume of 1 to 20 v / w, preferably 3 to 10 v / w, relative to compound IX.
  • the organic solvent is the above organic solvent, preferably the above hydrocarbon solvent, ester solvent or the like is used in the above volume, and the water is used for Compound IX.
  • it is used in a capacity of 1 to 20 v / w, preferably 3 to 10 v / w.
  • Process 7 Compound XI can be obtained using Compound X in the same manner as in Step g. That is, compound XI can be obtained by subjecting compound X and phthalimide to, for example, the Mitsunobu reaction.
  • Process 8 Compound XII can be obtained in the same manner as in Step 4 using Compound XI. That is, compound XII can be obtained by treating compound XI in the presence of hydrazine.
  • Step 9 Compound XIII can be obtained in the same manner as in Step 5 using Compound XII. That is, compound XIII can be obtained by reacting compound XII with compound VIII in the presence of, for example, a copper catalyst.
  • Compound XIV is compound XIII in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 0 ° C. and 40 ° C., such as oxone, metachloroperbenzoic acid (m-CPBA), It can be obtained by treatment in the presence of an oxidizing agent such as aqueous hydrogen oxide, preferably in the presence of oxone for 5 minutes to 24 hours.
  • an oxidizing agent such as aqueous hydrogen oxide
  • the oxidizing agent is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound XIII.
  • the solvent include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, amide solvents such as DMF, DMA, NMP, and DMI, water, and the like. These may be used alone or in combination.
  • the above-mentioned solvent can be selected depending on the oxidizing agent used. For example, when oxone is used, a mixed solvent of water and dichloromethane, a mixed solvent of water and chloroform, or NMP is preferably used.
  • the solvent is generally used in a volume of 1 to 30 v / w, preferably 1 to 15 v / w, relative to compound XIII.
  • Step 11 Compound I comprises compound XIV and compound D in the absence of solvent or in a solvent, optionally in the presence of a base, at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between 10 ° C and 50 ° C for 5 minutes. It can be obtained by reacting for ⁇ 72 hours.
  • Compound D is used in an amount of 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to Compound XIV, and may be in the form of a salt with, for example, hydrochloride when used in the reaction.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, etc., and 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, are used relative to compound XIV.
  • Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, THF, DME, and 1,4-dioxane.
  • Solvent nitrile solvent such as acetonitrile, halogen solvent such as dichloromethane, chloroform, amide solvent such as DMF, DMA, NMP, DMI, alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, butanol, Examples thereof include water, and these are used alone or in combination.
  • the solvent is generally used in a volume of 1 to 30 v / w, preferably 1 to 10 v / w, relative to compound XIV.
  • the product of each step in the above production method can be purified by subjecting it to separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. it can. Further, it may be isolated as a salt. When it is desired to obtain the salt, it can be purified as it is when the product of each step is obtained in the form of a salt, and when it is obtained in a free form, the product is dissolved or suspended in a suitable solvent. Isolation and purification may be performed by forming a salt by adding an acid or a base.
  • Examples of the salt of the product of each step in the above production method such as Compound I include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate; acetate, oxalate and maleate Organic acid salts such as acid salts, fumarate salts, citrate salts, benzoate salts, methanesulfonate salts; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; aluminum Salts; Zinc salts; Ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium; Organic amine addition salts such as morpholine and piperidine; Amino acid addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate
  • the intermediate of compound I obtained in each step can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Compound I can be obtained as a stable crystalline form (type I) with high purity by recrystallization or reslurrying from various solvents. Recrystallization can be performed by dissolving Compound I in a suitable solvent and then performing cooling crystallization, or by adding a poor solvent to precipitate the crystal, and the crystal can be obtained with good reproducibility.
  • Suitable solvents used for cooling crystallization include, for example, ethanol, acetone, ethyl acetate, isoamyl alcohol, water and the like, and a mixed solvent thereof can also be used. Examples of the poor solvent include water.
  • compound I is suspended in, for example, ethanol, acetone, ethyl acetate, isoamyl alcohol, water, or a mixed solvent thereof at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, and stirred for 5 minutes to 12 hours.
  • the precipitated crystals may be obtained by filtration or the like.
  • Step 1 Ethyl 2-methylamino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate methylguanidine sulfate (40.0 g), ethanol (800 mL), water (200 mL), diethyl ethoxymethylene malonate (328 mL) and a mixture of diisopropylethylamine (167 mL) were heated to 60 ° C. The mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours, then cooled to room temperature and allowed to stand for 2 days. Stirring was resumed and the temperature was raised to 50 ° C., and then water (600 mL) was added dropwise to the mixture.
  • Step 2 Ethyl 2-methylamino-4- (p-toluenesulfonyloxy) pyrimidine-5-carboxylate
  • Ethyl 2-methylamino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate obtained in Step 1 A mixture of (10.0 g), tosyl chloride (13.8 mL), THF (150 mL), triethylamine (20.0 mL), and N-methylimidazole (11.4 mL) was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (300 mL) was added dropwise to the mixture over 2 hours, and the mixture was ice-cooled and stirred at 4 ° C. for 1 hour.
  • Step 3 (S) -2,3-Dimethyl-9- (pyrrolidin-2-ylmethylamino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one dihydrochloride obtained in Reference Example 1 9 -Bromo-2,3-dimethyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (5.0 g), (S) -tert-butyl 2- (aminomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (5.72 mL), toluene (50 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (453.3 mg), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (1.23 g), and sodium tert-butoxide A mixture of (2.28 g) was stirred under an argon atmosphere.
  • Step 4 Compound IA (S) -2,3-dimethyl-9- (pyrrolidin-2-ylmethylamino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one dihydrochloride (3.0 g) obtained in step 3; Ethyl 2-methylamino-4- (p-toluenesulfonyloxy) pyrimidine-5-carboxylate (3.6 g) obtained in step 2, toluene (15 mL), and 2 mol / LK 2 CO 3 aqueous solution (30 mL) The mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 2 hours. The mixture was allowed to stand at room temperature and separated.
  • the aqueous layer was heated to 50 ° C., stirred for 1 hour, cooled to room temperature, and further stirred for 1 hour.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water (15 mL). The solid was dried under reduced pressure to obtain the title compound (3.5 g) as a pale yellow solid.
  • Step 1 (S) -3-Methyl-8- (pyrrolidin-2-ylmethylamino) quinazolin-4 (3H) -one dihydrochloride 8-Bromo-3-methyl-3H-quinazoline obtained in Reference Example 2 -4-one (7.0 g), (S) -tert-butyl 2- (aminomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (8.5 mL), toluene (70 mL), palladium acetate (329 mg), 2,2 ' A mixture of -bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (1.8 g) and cesium carbonate (11.5 g) was stirred under an argon atmosphere.
  • the temperature was raised to 100 ° C., stirred for 8 hours, cooled to room temperature, and allowed to stand overnight.
  • To the mixture were added palladium acetate (16.4 mg) and 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (90.0 mg), and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, water (70 mL) was added to separate the layers.
  • Step 2 (S) -Ethyl 4- ⁇ 2-[(3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-ylamino) methyl] pyrrolidin-1-yl ⁇ -2-methylaminopyrimidine-5 -Carboxylate (S) -3-Methyl-8- (pyrrolidin-2-ylmethylamino) quinazolin-4 (3H) -one dihydrochloride (4.0 g) obtained in Step 1, in Step 2 of Example 1 The resulting mixture of ethyl 2-methylamino-4- (p-toluenesulfonyloxy) pyrimidine-5-carboxylate (4.7 g), toluene (20 mL), and 2 mol / L aqueous potassium carbonate (40 mL) The temperature was raised to 60 ° C.
  • Step 3 Compound IB (S) -ethyl 4- [2- ⁇ (3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-ylamino) methyl ⁇ pyrrolidin-1-yl] -2-methylaminopyrimidine obtained in step 2
  • a mixture of ⁇ 5-carboxylate (3.0 g) and sulfuric acid (3 mL) was heated to 80 ° C., stirred for 3 hours, and allowed to stand at room temperature overnight. Stirring was resumed, water (30 mL) was added dropwise over 20 minutes under ice-cooling, and acetone (30 mL) was added.
  • a 10 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to adjust the pH to 10, and then crystals of compound IB obtained in Example 8 were inoculated and stirred at 15 ° C. for 2 hours.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water (15 mL).
  • Water (30 mL) was added to the crystals, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 1 hr, and the crystals were collected by filtration and washed with water (15 mL).
  • water (30 mL) was added to the crystals and the mixture was stirred at 15 ° C. for 1 hour, and then the crystals were collected by filtration and washed with water (15 mL).
  • Step 1 Ethyl 2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate 1-amidino-3,5-dimethylpyrazole nitrate (5.0 g) and diethyl ethoxymethylene malonate (5.9 g) were suspended in ethanol (100 mL), diisopropylethylamine (13 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours. After adding water (100 mL) to the mixture, 6 mol / L hydrochloric acid aqueous solution was added to adjust to pH 5.5, and the mixture was stirred at 5 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 Ethyl 2-ethylamino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate
  • Step 3 Compound IIA Ethyl 2-ethylamino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate (2.0 g) obtained in step 2 is dissolved in THF (20 mL), triethylamine (4.0 mL), N-methylimidazole is dissolved. (0.23 mL) and p-toluenesulfonyl chloride (2.2 g) were added, followed by stirring at 25 ° C. for 3 hours.
  • Step 1 (S) -3-Methyl-5- (3- (pyrrolidin-2-ylmethylamino) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one dihydrochloride
  • S -tert-Butyl 2- (aminomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (10.0 g) and 1,1-bi (2-naphthol) (2.86 g) were dissolved in DMF (50 mL) at room temperature, and cesium carbonate ( 32.6 g), copper (I) iodide (0.95 g) and 5- (3-iodophenyl) -3-methyl-1,3,4-oxadiazole-2 () obtained by the method described in WO2008 / 149834 3H) -one (22.6 g) was added, and the mixture was washed with DMF (50 mL), and then stirred at 80 ° C.
  • the obtained organic layer was divided into four, activated carbon (5.0 g) was added to one of them, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Activated charcoal was filtered and washed with ethyl acetate (10 mL).
  • To the filtrate was added 4.0 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution (20.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed once with ethyl acetate (5.0 mL) to obtain crude crystals (2.32 g) of the title compound.
  • Step 2 (S) -ethyl 2-ethylamino-4- [2- ⁇ 3- (4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) Phenylamino ⁇ methylpyrrolidin-1-yl] pyrimidine-5-carboxylate
  • Compound IIA (5.0 g) obtained in Example 3 was dissolved in DMF (100 mL), DBU (2.5 mL), triethylamine (3.8 mL), And (S) -3-methyl-5- (3- (pyrrolidin-2-ylmethylamino) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one dihydrochloride obtained in step 1 (5.0 g) was added, followed by stirring at 25 ° C.
  • Process 3 Compound IC (S) -ethyl 2-ethylamino-4- [2- ⁇ 3- (4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazole-2-] obtained in step 2 Yl) phenylamino ⁇ methylpyrrolidin-1-yl] pyrimidine-5-carboxylate (1.7 g) dissolved in DMF (50 mL), anhydrous potassium phosphate (1.5 g) was added, and nitrogen gas was blown into the solution. Stir at 90 ° C. for 3 hours. To the mixture was added water (94 mL), followed by stirring at 25 ° C. for 1 hour and then at 5 ° C. for 1 hour.
  • Step 1 (S) -2- (Pyrrolidin-2-ylmethyl) isoindoline-1,3-dione
  • a mixture of (S)-(-)-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinemethanol (5.0 g), THF (50 mL), phthalimide (4.0 g), and triphenylphosphine (7.2 g) was stirred at room temperature. Thereafter, isopropyl azodicarboxylate (DIAD) (5.4 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (100 mL) and 2 mol / L aqueous potassium carbonate solution (50 mL) were added to the mixture for extraction.
  • DIAD isopropyl azodicarboxylate
  • Step 2 (S) -2- (Methylamino) -6,7,7a, 8,9,10-hexahydro-5H-pyrimido [5,4-f] pyrrolo [1,2-a] [1,4 Diazepin-5-one Ethyl 2-methylamino-4- (p-toluenesulfonyloxy) pyrimidine-5-carboxylate (1.0 g) obtained in Step 2 of Example 1, (S)- A mixture of 2- (pyrrolidin-2-ylmethyl) isoindoline-1,3-dione (3.7 g), ethyl acetate (10 mL), and 2 mol / L aqueous potassium carbonate (5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 3 Compound IA (S) -2- (Methylamino) -6,7,7a, 8,9,10-hexahydro-5H-pyrimido [5,4-f] pyrrolo [1,2-a] [1 obtained in Step 2 , 4] diazepin-5-one (2.0 g), 1,4-dioxane (20 mL), copper (I) iodide (820 mg), N, N'-dimethylethylenediamine (DMEDA) (930 ⁇ L), and After heating the mixture of potassium phosphate (7.1 g) to 90 ° C., 9-iodo-2,3-dimethyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one obtained in Reference Example 4 (3.3 g) was added.
  • FIG. 1 shows the powder X-ray crystal diffraction pattern of the type I crystal of compound IA.
  • FIG. 3 shows the powder X-ray crystal diffraction pattern of the type I crystal of compound IB.
  • Step 2 (S) -6- (2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-9-yl) -2-methylthio-6,7, obtained in Step 1 7a, 8,9,10-Hexahydro-5H-pyrimido [5,4-f] pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepin-5-one (16.0 g) dissolved in dichloromethane (189 mL) M-CPBA (12.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour.
  • the reaction solution was diluted with chloroform, and washed with an aqueous sodium thiosulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was suspended in THF (160 mL), a 2.0 mol / L methylamine / THF solution (37.8 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 (S) -6- (3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-yl) -2-methylthio-6,7,7a, 8,9,10 obtained in Step 1 -Hexahydro-5H-pyrimido [5,4-f] pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepin-5-one (17.2 g) was dissolved in dichloromethane (210 mL) and m-CPBA (13.4 g ) And stirred at room temperature for 0.5 hour. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 10 Production of Type II Crystal of Compound IA
  • the Type I crystal of Compound IA obtained in Example 6 was suspended in ethanol, stirred at 60 ° C. for 1 week, and then centrifuged to remove the supernatant.
  • a ethanol stream of Compound IA was prepared by blowing a nitrogen stream on the precipitate and drying.
  • the obtained ethanol solvate was transferred to a thermogravimetric (TG) apparatus, kept at 220 ° C. for 10 minutes, and then allowed to cool in air to prepare a type II crystal of Compound IA.
  • FIG. 2 shows a powder X-ray crystal diffraction pattern of a type II crystal of compound IA.
  • Test Example 1 Stability test of compound IA (type I crystal) (competitive slurry agitation experiment of type I and type II (room temperature)) About 8 mg of compound IA type I crystal obtained in Example 6 and about 8 mg of compound IA type II crystal obtained in Reference Example 10 were weighed and mixed in a screw bottle, and 1.5 mL of ethyl acetate was mixed. After adding a rotor and sealing with a rotor, the bottle was covered with aluminum foil to shield it from light, and stirred for 2 weeks using a magnetic stirrer. After completion of stirring, the supernatant was removed by centrifuging and the remaining precipitate was blown with a dry nitrogen stream to remove the solvent, and then the crystal form was determined by powder X-ray crystal diffraction.
  • Test Example 2 Compound IB (type I crystal) stability test (competitive slurry agitation experiment of type I and type II (60 ° C)) About 45 mg of the compound IB type I crystal obtained in Example 7 and about 45 mg of the compound IB type II crystal obtained in Reference Example 11 were weighed and mixed, and then placed in a brown vial for trace amount. Weigh out mg of the mixture, add 0.25 mL of ethanol (99.5%), put a rotor and seal tightly, insert into a hot stirrer set to 60 ° C, stir for 1 week while shielding light with aluminum foil. It was. After completion of stirring, the supernatant was removed with a centrifuge and the remaining precipitate was blown with a dry nitrogen stream to remove the solvent, and then the crystal form was determined by powder X-ray crystal diffraction.
  • the obtained crystal was type I, and it was considered that type I was more stable than type II at 60 ° C.

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Abstract

　下記式(I)（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子などを表し、Zは置換基を有していてもよいアリールなどを表す）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、 (i) 式(II)（式中、R1およびR2は前記と同義であり、R3は低級アルキルを表し、Xはハロゲンなどを表す）で表される化合物と式(III)（式中、Zは前記と同義である）で表される化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、式(IV)（式中、R1、R2、R3およびZは前記と同義である）で表される化合物またはその塩を得る工程、および (ii) 式(IV)で表される化合物またはその塩を酸または塩基で処理することにより式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法などが提供される。

Description

ピリミドジアゼピノン化合物の製造方法
　本発明は、ピリミドジアゼピノン化合物の製造方法に関する。
　式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩などがアルファ-2-デルタ（α2δ）タンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用であることが知られている（特許文献1参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、Zは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい複素環基を表す）
　特許文献1によれば、例えばR1がメチルであり、R2が水素原子であり、Zが1-メチルインドリン-2,3-ジオン-4-イルである化合物146は、下記スキームに従い製造できることが示されている。即ち、N-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリジンメタノールより導かれる式(ii)で表される化合物を4-クロロピリミジン誘導体と反応させ式(iii)で表される化合物を得た後、メルカプト酢酸で処理し分子内で環化し、Zに相当する基を導入した後、メチルチオ基を酸化後、メチルアミンと置換することで製造している（式(ii)で表される化合物から5工程5％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
国際公開第2008/149834号パンフレット
　本発明の目的は、α2δタンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用な式(I)で表されるピリミドジアゼピノン化合物の製造方法を提供することにある。また別の目的は、医薬品としての使用に有用な式(I)で表されるピリミドジアゼピノン化合物の結晶形態を提供することにある。
　本発明は、以下の(1)～(21)に関する。
(1)　下記式(I)で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、Zは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい複素環基を表す）
(i) 式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、式(IV)で表される化合物またはその塩を得る工程、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、R1、R2およびZはそれぞれ前記と同義であり、R3は低級アルキルを表し、Xはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシまたはハロゲン、メチルおよびニトロから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシを表す）
(ii) 式(IV)で表される化合物またはその塩を酸または塩基で処理することにより式(I)で表される化合物を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、R1、R2、R3およびZはそれぞれ前記と同義である）
を含む製造方法。
(2)　Xが塩素原子またはp-トルエンスルホニルオキシである(1)記載の製造方法。
(3)　R3がエチルである(1)または(2)記載の製造方法。
(4)　R1が低級アルキルであり、R2が水素原子である(1)～(3)のいずれかに記載の製造方法。
(5)　Zが置換基を有していてもよい2環性複素環基である(1)～(4)のいずれかに記載の製造方法。
(6)　工程(i)の塩基が炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである(1)～(5)のいずれかに記載の製造方法。
(7)　工程(i)が水を含む溶媒中で行う工程である(1)～(6)のいずれかに記載の製造方法。
(8)　工程(ii)の酸または塩基が硫酸である(1)～(7)のいずれかに記載の製造方法。
(9)　工程(ii)の酸または塩基がリン酸カリウムである(1)～(7)のいずれかに記載の製造方法。
(10)　下記式(I)で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、R1、R2およびZはそれぞれ前記と同義である）
(iii) 式(II)で表される化合物と式(V)で表される化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、式(VI)で表される化合物またはその塩を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、R1、R2、R3およびXはそれぞれ前記と同義である）
(iv) 式(VI)で表される化合物またはその塩をヒドラジンで処理することにより式(VII)で表される化合物またはその塩を得る工程、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前記と同義である）
(v) 式(VII)で表される化合物またはその塩と式(VIII)で表される化合物を銅触媒またはパラジウム触媒の存在下で反応させ、式(I)で表される化合物またはその塩を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、X1はハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシまたはハロゲン、メチルおよびニトロから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシを表し、R1、R2およびZはそれぞれ前記と同義である）
を含む製造方法。
(11)　X1が塩素原子またはp-トルエンスルホニルオキシである(10)記載の製造方法。
(12)　R3がエチルである(10)または(11)記載の製造方法。
(13)　R1が低級アルキルであり、R2が水素原子である(10)～(12)のいずれかに記載の製造方法。
(14)　Zが置換基を有していてもよい2環性複素環基である(10)～(13)のいずれかに記載の製造方法。
(15)　工程(iii)の塩基が炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである(10)～(14)のいずれかに記載の製造方法。
(16)　工程(iii)が水を含む溶媒中で行う工程である(10)～(15)のいずれかに記載の製造方法。
(17)　工程(v)の銅触媒またはパラジウム触媒が銅触媒である(10)～(16)のいずれかに記載の製造方法。
(18)　工程(v)の銅触媒またはパラジウム触媒がパラジウム触媒である(10)～(16)のいずれかに記載の製造方法。
(19)　化合物(II)の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、R1、R2、R3およびXはそれぞれ前記と同義である）
(vi) 化合物(IIa)とR1R2NH（式中、R1およびR2はそれぞれ前記と同義である）とを反応させ、化合物(IIb)を得る工程、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、R4およびR5は同一または異なって、水素原子、低級アルキルまたはフェニルを表し、R1、R2、R3およびXはそれぞれ前記と同義である）
(vii) 化合物(IIb)を対応するハロゲン化剤またはスルホニル化剤で処理する工程
を含む化合物(II)の製造方法。
(20)　粉末X線結晶回折（Cu Kα線）において2θ＝6.1°、10.4°、12.1°、12.2°、19.1°、21.0°、23.5°、23.7°、24.3°および26.5°にピークを有する式(IA)で表される化合物の結晶。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(21)　粉末X線結晶回折（Cu Kα線）において2θ＝9.0°、10.9°、13.1°、15.3°、19.7°、20.4°、21.0°、23.0°、24.4°および 26.2°にピークを有する式(IB)で表される化合物の結晶。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　本発明により、α2δタンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用な式(I)で表されるピリミドジアゼピノン化合物またはその塩の効率的で再現性のよい工業的製造方法などが提供される。
化合物IAのI型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（カウント毎秒）、横軸は２θ(°)を表す。 化合物IAのII型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（カウント毎秒）、横軸は２θ(°)を表す。 化合物IBのI型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（カウント毎秒）、横軸は２θ(°)を表す。 化合物IBのII型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（カウント毎秒）、横軸は２θ(°)を表す。
　以下、式(I)で表される化合物を化合物Iという。他の式番号の化合物についても同様である。
　各化合物における各基の定義において、
　低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1～10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
　アリールおよびアリールスルホニルオキシのアリール部分としては、例えば炭素数6～14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
　複素環基としては、例えば、(1) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5または6員の単環性脂肪族複素環基、(2) 3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基、(3) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、(4)3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-4H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-4H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾリル、2,3-ジヒドロ-1,3,4-チアジアゾリル、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル、4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[1,2-a]ピリミジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-トリアゾリルなどがあげられる。
　2環性複素環基としては、例えば、上記複素環基のうちの2つの6員の環が縮合した2環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性複素環基があげられ、より具体的にはテトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-4H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-4H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[1,2-a]ピリミジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニルなどがあげられる。
　ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい複素環基および置換基を有していてもよい2環性複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、オキソ；ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルコキシおよび-NRXbbRYbb(式中、RXbbおよびRYbbは同一または異なって、水素原子またはC1-10アルキルを表す)から選ばれる基で置換されていてもよいC1-10アルキル；C3-8シクロアルキルなどがあげられ、より好ましくは例えば、オキソ；フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシまたはジメチルアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；シクロプロピルなどがあげられる。
　ここで示したハロゲンは前記ハロゲンと同義であり、C1-10アルキルおよびC1-10アルコキシにおけるC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基があげられ、C3-8シクロアルキルとしては、例えば炭素数3～8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明の製造方法は、具体的には下記スキームに準ずる製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、R1、R2、R3、XおよびZはそれぞれ前記と同義である）
　以下、各工程について具体的に説明する。
工程1
　化合物IVは、化合物IIと化合物IIIを、例えば有機溶媒中または有機溶媒と水の混合溶媒中、好ましくは有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃と100℃の間の温度で、より好ましくは50℃と70℃の間の温度で、5分間～24時間反応させることにより得ることができる。化合物IIIは、使用に際し、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩の形態であってもよく、化合物IIに対して、0.5～2当量、好ましくは0.9～1.1当量用いられ、化合物IIIに対して化合物IIを1当量未満（例えば0.9当量以上１当量未満）用いるのがさらに好ましい。ここで用いる有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメトキシエタン(DME)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのアミド系溶媒などがあげられ、好ましくはトルエンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。該有機溶媒は、化合物IIに対して、通常1～20容量／重量（v/w）、より好ましくは2～8 v/wの容量で用いられる。有機溶媒と水の混合溶媒を用いる場合、該有機溶媒は、上記の有機溶媒、好ましくは上記の芳香族炭化水素系溶媒、上記のエーテル系溶媒など、より好ましくはトルエンなどを上記の容量で用い、水は、化合物IIに対して、通常1～30 v/w、好ましくは1～20 v/wの容量で用いられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドなどの金属塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジザアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）などの有機塩基などがあげられ、好ましくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、DBUなどがあげられる。これら塩基は混合して用いることもできる。有機溶媒と水の混合溶媒を用いる場合は金属塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが好適であるが、トリエチルアミン、DBUなどまたはこれらを混合した有機塩基も利用できる。該塩基は、化合物IIIに対して1～20当量、好ましくは3～10当量用いられる。
　化合物IVは、反応終了後、化合物IVが固体として析出する場合は反応液をろ過することで純度よく簡便にかつ収率よく得ることができる。また、化合物IVが使用した有機溶媒中に溶解している場合は、該有機溶媒中に貧溶媒を添加することで、化合物IVを固体として析出させることができ、純度よく簡便にかつ収率よく得ることができる。さらに該有機溶媒中に、塩酸等の酸を添加することで塩を形成させ、化合物IVの塩を析出させることができる場合もあり、化合物IVの酸付加塩を純度よく得ることができる。
工程2
　化合物Iは、化合物IVを例えば無溶媒でまたは溶媒中、0℃と120℃の間の温度で、好ましくは40℃と100℃の間の温度で、5分間～24時間、酸または塩基で処理することにより得ることができる。
　酸としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸などがあげられ、好ましくは硫酸などがあげられ、化合物IVに対して1～50当量、好ましくは5～10当量用いられる。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどがあげられ、好ましくはリン酸カリウムなどがあげられ、化合物IVに対して１～10当量、好ましくは3～5当量用いられる。
　溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（DMSO）などがあげられ、化合物IVに対して通常1～50 v/w、好ましくは1～30 v/wの容量で用いられる。
　例えば、酸で処理する場合、化合物Iは、化合物IVを無溶媒でまたはトルエン、THF、アセトニトリル、DMFなどの溶媒中、好ましくは無溶媒で、0℃と用いる溶媒または酸の沸点の間の温度で、好ましくは75℃と85℃の間の温度で、化合物IVに対し0.5～3 v/w、好ましくは0.8～1.5 v/wの硫酸で処理することにより収率良く得ることができる。
　また例えば塩基で処理する場合、化合物Iは、化合物IVを、トルエン、THF、アセトニトリル、DMF、DMA、NMP、DMSOなどの溶媒中、好ましくはDMF中、0℃と120℃の間の温度で、好ましくは80℃と100℃の間の温度で、5分間～24時間、化合物IVに対し1～20当量、好ましくは1～6当量のリン酸カリウムで処理することにより収率良く得ることができる。
　本工程により、化合物Iを純度よく簡便にかつ収率よく得ることができる。特に、DMFなどの水溶性溶媒を用いることで、化合物Iは、反応終了後、反応液に水などの溶媒を添加することで、または水などの溶媒を添加した後、中和することで固体として析出させることができ、純度よく簡便にかつ収率よく得ることができる。
　原料化合物である化合物IIは、市販品として得られるか、または下記スキームに示す方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、R1, R2, R3およびXはそれぞれ前記と同義である）
　即ち化合物IIは、化合物Aと化合物Bを必要に応じて塩基の存在下反応させることにより化合物IIbを得る工程（工程a）、および化合物IIbを対応する各種ハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させ化合物IIを得る工程（工程b）からなる製造方法によって得ることができる。
工程a
　化合物Aは、市販品として得られるか、または公知の方法（例えばJ. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1877などに記載の方法）に従い得ることができ、反応に用いる際には塩酸、硫酸、硝酸などとの塩の形態であってもよい。化合物Bは市販品として得られるか、または公知の方法（例えばOrg. Synth. 1955, 3, 395などに記載の方法）に従い得ることができ、反応に用いる際には化合物Aに対して、1～20当量、好ましくは3～7当量用いられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどの有機塩基などがあげられる。好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられ、該塩基を選択することで化合物IIbの異性体の生成を最小限に抑制することができる。工程aは、通常溶媒中で行われ、該溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。該溶媒は化合物Aに対して、通常10～50 v/w、好ましくは20～30 v/wの容量で用いられ、これに水を含有させた溶媒が本工程に好適であり、例えばエタノールと水との混合溶媒などが好ましい。この場合、水は有機溶媒に対して例えば1～50%、好ましくは15～25%含有できる。また反応は、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは55℃と65℃の間の温度で、5分間～24時間行われる。
　なお、化合物IIbは、用いる塩基によって塩として得られることもあるが、次工程（工程b）にはそのまま用いることができる。
工程b
　ハロゲン化剤としては、例えばXが塩素原子の場合は、塩化チオニル、二塩化オキサリル、オキシ塩化リン、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリドなどがあげられ、Xが臭素原子の場合は、オキシ臭化リンなどがあげられ、これらは化合物IIbに対して1当量～大過剰量、好ましくは2～10当量用いられる。ハロゲン化剤を用いる場合、反応は無溶媒でまたは溶媒中で、必要により触媒量～50当量のDMF、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアニリンなどの添加剤の存在下、0℃と用いる溶媒またはハロゲン化剤の沸点の間の温度で、好ましくは20℃と30℃の間の温度で、5分間～72時間行われる。ここで用いる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　スルホニル化剤としては、例えば低級アルキルスルホニルクロリド（具体的には、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドなど）、低級アルキルスルホン酸無水物（具体的には、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物など）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物、適当なアリールスルホニルクロリド（具体的には、ベンゼンスルホン酸クロリド、p-トルエンスルホン酸クロリド、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドなど）、適当なアリールスルホン酸無水物（具体的には、ベンゼンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物など）などがあげられ、これらは化合物IIbに対して0.8～50当量、好ましくは0.9～1.5当量用いられる。スルホニル化剤を用いる場合、反応は無溶媒でまたは溶媒中で、必要により触媒量～50当量、好ましくは1～5当量の、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルイミダゾール（NMI）などの添加物の存在下、さらに必要により触媒量～50当量、好ましくは1～5当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、DBU、NMIなどの塩基の存在下、0℃と用いる溶媒またはスルホニル化剤の沸点の間の温度で、好ましくは20℃と30℃の間の温度で、5分間～24時間行われる。ここで用いる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、ピリジン、NMIなどの塩基性溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　上記のハロゲン化剤を用いる場合も、スルホニル化剤を用いる場合も、化合物IIは、反応終了後、水を添加し、または水を添加後に中和し、析出した固体をろ取することで純度よく簡便に得ることができる。
　上記工程の中間体である化合物IIbは、下記スキームに示す方法によっても得ることもできる。本発明は、本方法による化合物IIbの製造方法をも提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ前記と同義である）
　即ち化合物IIbは、化合物Cと化合物Bを必要により塩基の存在下反応させることにより化合物IIaを得る工程（工程c）、および化合物IIaを化合物Dと反応させ化合物IIbを得る工程（工程d）からなる製造方法によって得ることができる。
工程c
　化合物Cは、市販品として得られるか、または公知の方法（例えばJ. Org. Chem., 1992, 57, 2497などに記載の方法）に従い得ることができ、反応に用いる際には塩酸、硫酸、硝酸などとの塩の形態であってもよい。化合物Bは、化合物Cに対し、1～20当量、好ましくは1～3当量用いられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどの有機塩基などがあげられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンがあげられる。反応は、無溶媒でまたは溶媒中で行われ、該溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、水などがあげられ、好ましくはアルコール系溶媒などがあげられ、より好ましくはエタノールなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。該溶媒は化合物Cに対して、通常10～50 v/w、好ましくは15～25 v/wの容量で用いられる。また反応は、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは15℃と30℃の間の温度で、5分間～24時間行われる。
　なお、化合物IIaは、用いる塩基によって塩として得られることもあるが、次工程（工程d）にはそのまま用いることができる。
工程d
　化合物Dは、市販品として得られる。化合物IIbは、化合物IIaと1～50当量、好ましくは3～7当量の化合物Dを、無溶媒でまたは溶媒中、必要により触媒量～5当量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは10℃と70℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより得ることができる。ここで用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどの有機塩基などがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられ、好ましくはアルコール系溶媒などがあげられ、より好ましくはエタノールなどがあげられる。該溶媒は、化合物IIaに対して、通常1～50 v/w、好ましくは15～25 v/wの容量で用いられる。
　もう一つの原料化合物である化合物IIIは、市販品として得られるか、または下記スキームに示す方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Pはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、アセチル、トリメチルアセチルなどのアミノ基の保護基を表し、X2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Zは前記と同義である）
　即ち化合物IIIは、化合物Eと化合物Fを反応させることにより化合物IIIaを得る工程（工程e）、および化合物IIIaのピロリジン環上の保護基（P）を脱保護し化合物IIIを得る工程（工程f）からなる製造方法によって得ることができる。
工程e
　化合物Eは、市販品として得られるか、または公知の方法（例えばWO2008/149834などに記載の方法）に従い得ることができる。化合物Fは、市販品として得られるか、または公知の方法（例えばWO2008/149834などに記載の方法）に従い得ることができる。本工程には、公知の方法を利用でき、例えばパラジウム触媒の存在下で行う反応（例えばTetrahedron, 2008, 64, 2938など）、銅触媒の存在下で行う反応（例えばJ. Org. Chem., 2007, 72, 672など）などが利用できる。
　パラジウム触媒の存在下で行う反応を利用する場合は、化合物IIIaは、化合物Fと0.5～3当量、好ましくは1～1.5当量の化合物Eを溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基および好ましくは0.001～1当量のパラジウム触媒の存在下、必要により0.002～2当量のホスフィン化合物の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは70℃と90℃の間の温度で、5分間～24時間反応させることにより得ることができる。ここで用いる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどがあげられ、好ましくは炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシドなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物などがあげられ、好ましくは酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどがあげられる。ホスフィン化合物としては、例えば2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、トリ（o-トリル)ホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルなどがあげられ、好ましくは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルがあげられる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられ、好ましくはトルエンなどがあげられる。
　また、銅触媒の存在下で行う反応を利用する場合は、化合物IIIaは、化合物Eと0.5～3当量、好ましくは1～2当量の化合物Fを溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基および好ましくは0.001～1当量の銅触媒の存在下、必要により0.002～2当量の添加物の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは70℃と90℃の間の温度で、5分間～24時間反応させることにより得ることができる。ここで用いる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられ、好ましくは炭酸セシウムなどがあげられる。銅触媒としては、例えばヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)などがあげられる。添加剤としては、例えばエチレンジアミン、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、N,N’-ジエチルエチレンジアミン、1,1-ビ(2-ナフトール)、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどがあげられ、好ましくは1,1-ビ(2-ナフトール)などがあげられる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられ、好ましくはDMFなどがあげられる。
工程f
　工程fにおける脱保護する方法としては、有機合成化学の分野でよく知られた方法(例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons, Inc.(1999年)に記載の方法など）を利用することができる。具体的には、例えばPがtert-ブトキシカルボニルである場合は、化合物IIIは、化合物IIIaを1～20当量、好ましくは2～10当量の酸を含有する溶媒中、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～24時間処理することにより得ることができる。ここで用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などがあげられ、好ましくは塩酸などがあげられる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒などがあげられ、好ましくはエタノール、酢酸エチルなどがあげられる。なお、化合物IIIは、用いた酸との塩（例えば、塩酸塩など）として得られることもあるが、本発明の工程1にはそのまま用いることができる。
　本発明は、化合物Iの別な製造方法として下記スキームに準ずる製造方法をも提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、R1、R2、R3、X、X1およびZはそれぞれ前記と同義である）
　以下、各工程について具体的に説明する。
工程3
　化合物VIは、化合物IIと化合物Vを、例えば有機溶媒中または有機溶媒と水の混合溶媒中、好ましくは有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは20℃と70℃の間の温度で、5分間～24時間反応させることにより得ることができる。化合物Vは、使用に際し、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩の形態であってもよく、化合物IIに対して、0.5～2当量、好ましくは0.9～1.2当量用いられる。ここで用いる有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられ、好ましくはトルエン、酢酸エチルなどがあげられる。これら有機溶媒は、化合物IIに対して、通常1～20 v/w、好ましくは3～10 v/wの容量で用いられる。また有機溶媒と水の混合溶媒を用いる場合、該有機溶媒は、上記の有機溶媒、好ましくは上記の炭化水素系溶媒、エステル系溶媒などを上記の容量で用いるのが好ましく、水は化合物IIに対して、通常1～20 v/w、好ましくは3～10 v/wの容量で用いられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの金属塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどの有機塩基などがあげられ、好ましくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、DBUなどがあげられる。これら塩基は混合して用いることもできる。有機溶媒と水の混合溶媒を用いる場合は金属塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが好適であるが、トリエチルアミン、DBUなどまたはこれらを混合した有機塩基も利用できる。該塩基は、化合物IIに対して1～20当量、好ましくは2～10当量用いられる。
　本工程により、化合物VIを純度よく簡便にかつ収率よく得ることができる。
工程4
　化合物VIIは、化合物VIを、例えば溶媒中、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは10℃と90℃の間の温度で、5分間～24時間、ヒドラジンで処理することにより得ることができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられ、好ましくはエタノールなどがあげられる。該溶媒は化合物VIに対し、通常1～20 v/wの容量で用いられる。ヒドラジンとしては、例えばヒドラジン・1水和物などを利用でき、化合物VIに対し、1～20当量、好ましくは1～5当量用いられる。
　本工程により、化合物VIIを純度よく簡便にかつ収率よく得ることができる。
工程5：化合物Iは、化合物VIIおよび化合物VIIIを用い、例えば公知の方法（例えばWO2008/149834などに記載の方法）を利用して製造することができる。例えば、化合物Iは、化合物VIIと1～10当量、好ましくは1～2当量の化合物VIIIを溶媒中、0.5～10当量、好ましくは1～5当量の塩基および0.05～5当量、好ましくは0.1～1当量のヨウ化銅などの銅触媒の存在下、必要により0.05～5当量の好ましくは0.1～1当量のN,N’-ジメチルエチレンジアン(DMEDA)などの添加物の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは20～110℃で、5分間～24時間反応させることにより得ることができる。ここで用いる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどがあげられ、リン酸カリウムなどが好ましい。溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1.4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。これら溶媒は、化合物VIIに対して、通常1～30 v/w、好ましくは1～10 v/wの容量で用いられる。
　本工程により、化合物Iを純度よく簡便にかつ収率よく得ることができる。
　原料化合物である化合物Vは市販品として得られるか、または下記スキームに示す方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Pは前記と同義である）
　即ち化合物Vは、化合物Gとフタルイミドとを反応させ化合物Vaを得る工程（工程g）、および化合物Vaのピロリジン環上の保護基（P）を脱保護し化合物Vを得る工程（工程h）からなる製造方法によって得ることができる。
工程g
　化合物Gは、市販品として得られる。本工程には、公知の方法（例えばWO2008/149834、Synthesis, 1981, 1などに記載の方法）が利用できる。例えば、光延反応（Synthesis, 1981, 1）を利用する場合、化合物Vaは、化合物Gを、1～10当量、好ましくは1～1.5当量のフタルイミドと、溶媒中、1～10当量、好ましくは1～1.5当量のホスフィン化合物および1～10当量、好ましくは1～1.5当量のアゾ化合物の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～24時間反応させることにより得ることができる。ここで、ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどがあげられる。アゾ化合物としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペラジンなどがあげられる。用いられるホスフィン化合物とアゾ化合物の組み合わせとしては、例えばトリフェニルホスフィンとDIADの組み合わせが好ましい。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程h
　化合物Vは、化合物Vaを用い、前記工程ｆと同様にして得ることができる。即ち、化合物Vはピロリジン環上の保護基（P）を脱保護することにより得ることができる。
　本発明は、化合物Iの別な製造方法として、下記スキームに準ずる以下の方法をも提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、R1、R2、R3、X、X1およびZはそれぞれ前記と同義であり、mは1または2を表す）
　即ち化合物Iは、化合物IXと化合物Fを反応させ化合物Xを得る工程（工程6）、化合物Xとフタルイミドとを反応させ化合物XIを得る工程（工程7）、化合物XIをヒドラジンの存在下閉環し化合物XIIを得る工程（工程8）、化合物XIIと化合物VIIIを触媒の存在下反応させ化合物XIIIを得る工程（工程9）、化合物XIIIを酸化剤で処理し化合物XIVを得る工程（工程10）、および化合物XIVを化合物Dと反応させ化合物Iを得る工程（工程11）からなる製造方法によって得ることができる。
工程6
　化合物Fは市販品として得られるか、または公知の方法（例えばJ.Am. Chem. Soc., 1943, 65, 350などに記載の方法）に従い得ることができる。化合物Xは、化合物IXと化合物Fを、有機溶媒中または有機溶媒と水との混合溶媒中、好ましくは有機溶媒と水との混合溶媒中、塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは15℃と40℃の間の温度で、5分間～24時間反応させることにより得ることができる。化合物Fは、使用に際し、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩の形態であってもよく、化合物IXに対して、0.5～2当量、好ましくは0.9～1.1当量用いられる。ここで用いる有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられ、酢酸エチルなどが好ましい。該有機溶媒は、化合物IXに対して、通常1～20 v/w、好ましくは3～10 v/wの容量で用いられる。有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、該有機溶媒は上記の有機溶媒、好ましくは上記の炭化水素系溶媒、エステル系溶媒などを上記の容量で用い、水は、化合物IXに対して、通常1～20 v/w、好ましくは3～10 v/wの容量で用いられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどがあげられ、好ましくは、炭酸カリウムなどがあげられ、化合物IXに対して1～20当量、好ましくは2～10当量用いられる。
工程7
　化合物XIは化合物Xを用い、前記工程gと同様にして得ることができる。即ち、化合物Xとフタルイミドとを、例えば光延反応に付すことにより化合物XIを得ることができる。
工程8
　化合物XIIは、化合物XIを用い、前記工程4と同様にして得ることができる。即ち、化合物XIをヒドラジンの存在下で処理することにより、化合物XIIを得ることができる。
工程9
　化合物XIIIは、化合物XIIを用い、前記工程5と同様にして得ることができる。即ち、化合物XIIと化合物VIIIを例えば銅触媒などの存在下反応させることにより、化合物XIIIを得ることができる。
工程10
　化合物XIVは、化合物XIIIを溶媒中、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃と40℃の間の温度で、例えばオキソン、メタクロロ過安息香酸（m-CPBA）、過酸化水素水などの酸化剤の存在下、好ましくはオキソンなどの存在下、5分間～24時間処理することにより得ることができる。酸化剤は、化合物XIIIに対し、例えばオキソンの場合1～10当量、好ましくは1～3当量用いられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いられる。用いる酸化剤によって上記の溶媒を選択することができ、例えばオキソンを用いる場合には、好ましくは、水とジクロロメタンの混合溶媒、水とクロロホルムの混合溶媒、またはNMPが用いられる。該溶媒は、化合物XIIIに対して、通常1～30 v/w、好ましくは1～15 v/wの容量で用いられる。
工程11
　化合物Iは、化合物XIVと化合物Dを無溶媒でまたは溶媒中、必要により塩基の存在下、0℃と150℃の間の温度で、好ましくは10℃と50℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより得ることができる。化合物Dは化合物XIVに対し、1～30当量、好ましくは1～10当量用いられ、反応に用いる際には例えば塩酸塩などとの塩の形態であってもよい。塩基としては例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどの有機塩基などがあげられ、化合物XIVに対し、1～30当量、好ましくは1～10当量用いられる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、DMF、DMA、NMP、DMIなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。該溶媒は、化合物XIVに対して、通常1～30 v/w、好ましくは1～10 v/wの容量で用いられる。
　上記の製造方法における各工程の生成物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して精製することができる。さらに、塩として単離してもよい。該塩を取得したいとき、各工程の生成物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、該生成物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　化合物Iなど上記の製造方法における各工程の生成物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；亜鉛塩；アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどのアンモニウム塩；モルホリン、ピペリジンなどの有機アミン付加塩；リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸付加塩があげられる。
　また、各工程で得られる化合物Iの中間体は特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物Iは再結晶または各種溶媒からリスラリーすることにより、純度良い安定な結晶形（I型）として得ることができる。
　再結晶は、化合物Iを適当な溶媒に溶解した後、冷却晶析を行うか、貧溶媒を添加し結晶を析出させることにより行うことができ、再現性よく結晶を取得することができる。冷却晶析に用いる適当な溶媒としては、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソアミルアルコール、水などがあげられ、これらの混合溶媒も利用できる。貧溶媒としては、例えば水などがあげられる。
　リスラリーは、化合物Iを、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソアミルアルコール、水、またはこれらの混合溶媒に0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で懸濁させ、5分間～12時間攪拌することにより行うことができ、析出している結晶をろ過などにより取得すればよい。
　以下、本発明を実施例、参考例および試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
　なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。また、各化合物の命名にはChemDrawUltra Ver. 10.0を用いた。
　化合物IA（(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
工程1：エチル 2-メチルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシラート
　メチルグアニジン硫酸塩 (40.0 g)、エタノール (800 mL)、水 (200 mL)、ジエチル エトキシメチレンマロネート (328 mL)、およびジイソプロピルエチルアミン (167 mL) の混合物を60℃まで昇温した。混合物を60℃で12時間撹拌した後、室温まで冷却し、2日間静置した。撹拌を再開し、50℃まで昇温した後、混合物に水 (600 mL) を滴下した。室温まで冷却した後、6 mol/L 塩酸水溶液を滴下してpH 4に調節し、室温にて2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール／水 (1:1, 200 mL) で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物 (30.9 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.69 (brs, 1H).
工程2：エチル 2-メチルアミノ-4-(p-トルエンスルホニルオキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
　工程1で得られるエチル 2-メチルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシラート (10.0 g)、トシルクロリド (13.8 mL)、THF (150 mL)、トリエチルアミン (20.0 mL)、およびN-メチルイミダゾール (11.4 mL) の混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物に水 (300 mL) を2時間かけて滴下した後、氷冷し、4℃で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水 (50 mL) で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物 (13.9 g) を白色固体として得た。
A* 1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.58 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
B* 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.16 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
＊A、Bの2種のピーク (互変異性体) が検出される。
工程3：(S)-2,3-ジメチル-9-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 2塩酸塩
　参考例1で得られる9-ブロモ-2,3-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン (5.0 g)、(S)-tert-ブチル 2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (5.72 mL)、トルエン (50 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (453.3mg)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (1.23 g)、およびナトリウムtert-ブトキシド (2.28 g) の混合物を、アルゴン雰囲気下、撹拌した。80℃まで昇温し、5時間撹拌した後、室温まで冷却し、終夜静置した。混合物を濃縮乾固した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘプタン＝3／7) で精製し、黄色アモルファス状固体 (6.1 g) を得た。
　上記で得られた黄色アモルファス状固体 (6.1 g) および1 mol/L 塩化水素－酢酸エチル溶液 (120 mL) の混合物を、70℃まで昇温し、7時間撹拌した後、室温まで冷却し、終夜静置した。析出した固体をろ取し、酢酸エチル (18 mL) で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物 (4.5 g) を黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.05-2.20 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.31 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.11 (brs, 1H), 11.16 (brs, 1H).
工程4：化合物IA
　工程3で得られる(S)-2,3-ジメチル-9-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 2塩酸塩 (3.0 g)、工程2で得られるエチル2-メチルアミノ-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート (3.6 g)、トルエン (15 mL)、および2 mol/L K2CO3水溶液(30 mL) の混合物を60℃まで昇温し、2時間撹拌した。混合物を室温で静置し、分液した。有機層に室温にて、硫酸 (3 mL) を加えて80℃まで昇温し、7時間撹拌した後、室温で6日間静置した。混合物を70℃まで昇温し、撹拌した後。4℃まで氷冷し、水 (30 mL) を30分間かけて滴下した。混合物を室温で静置し、分液して得た水層に10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL) および6 mol/L 塩酸水溶液を滴下してpH 7に調節した。この水層を50℃まで昇温し、1時間撹拌した後、室温まで冷却し、更に1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水 (15 mL) で洗浄した。固体を減圧下にて乾燥し、標記化合物(3.5 g) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.73 (m, 1H), 1.89-2.11 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.79-3.91 (m, 2H), 5.24 (brs, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.95 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H).
　化合物IB（(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
工程1：(S)-3-メチル-8-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン 2塩酸塩
　参考例2で得られる8-ブロモ-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン (7.0 g)、(S)-tert-ブチル 2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (8.5 mL)、トルエン (70 mL)、酢酸パラジウム (329 mg)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (1.8 g)、および炭酸セシウム (11.5 g) の混合物を、アルゴン雰囲気下、撹拌した。100℃まで昇温し、8時間撹拌した後、室温まで冷却し、終夜静置した。混合物に酢酸パラジウム (16.4 mg)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (90.0 mg) を添加し、更に100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、水 (70 mL) を加えて分液した。
　得られた有機層に2 mol/L 塩化水素／エタノール溶液 (70 mL) を加え、60℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。氷冷し、更に1時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、冷却したエタノール (21 mL) で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物 (8.3 g) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.82-1.89 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 1H), 3.54-3.68 (m, 5H), 3.93-4.03 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.65 (m, 1H).
工程2：(S)-エチル 4-{2-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-メチルアミノピリミジン-5-カルボキシラート
　工程1で得られる(S)-3-メチル-8-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン 2塩酸塩(4.0 g)、実施例1の工程2で得られるエチル 2-メチルアミノ-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(4.7 g)、トルエン (20 mL)、および2 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (40 mL) の混合物を、60℃まで昇温し、2時間撹拌した。混合物を室温で1時間放冷した後、氷冷し、更に1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水 (40 mL) で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物 (5.5 g) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.76-1.97 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 5H), 3.39-3.75 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.89 (brs, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H).
工程3：化合物IB
　工程2で得られる(S)-エチル4-[2-{(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イルアミノ)メチル}ピロリジン-1-イル]-2-メチルアミノピリミジン-5-カルボキシラート (3.0 g)、および硫酸 (3 mL) の混合物を、80℃まで昇温し、3時間撹拌した後、室温で終夜静置した。撹拌を再開し、氷冷下、水 (30 mL) を20分間かけて滴下した後、アセトン (30 mL) を添加した。10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpH 10に調節した後、実施例8で得られる化合物IBの結晶を接種し、15℃で2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水 (15 mL) で洗浄した。結晶に水 (30 mL) を加えて15℃で1時間撹拌した後、結晶をろ取し、水 (15 mL) で洗浄した。再度、結晶に水 (30 mL) を加えて15℃で1時間撹拌した後、結晶をろ取し、水 (15 mL) で洗浄した。結晶を減圧乾燥し、標記化合物 (1.1 g) を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (td, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 1.92-2.20 (m, 7H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.80-3.98 (m, 2H), 4.35 (brs, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (brs, 1H).
　化合物IIA（エチル 2-エチルアミノ-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
工程1：エチル 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシラート
　1-アミジノ-3,5-ジメチルピラゾール硝酸塩（5.0 g）とジエチル　エトキシメチレンマロネート（5.9 g）をエタノール（100 mL）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（13 mL）を添加した後、室温で約14時間撹拌した。混合物に、水（100 mL）を添加した後、6 mol/L 塩酸水溶液を添加してpH 5.5に調節し、5℃で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、冷却した50％含水エタノール（25 mL）で洗浄した後、50℃で減圧下乾燥して標記化合物（5.8 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 8.46 (brs, 1H), 12.63 (brs,1H).
工程2：エチル 2-エチルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキラート
　工程1で得られたエチル 2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシラート（5.0 g）をエタノール（100 mL）に懸濁させ、2 mol/L エチルアミン／THF溶液（48 mL）を添加した後、60℃で48時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（100 mL）を添加した後、6 mol/L 塩酸水溶液を添加してpH 5.5に調節し、5℃で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、冷却したエタノール／水（1:2; 25 mL）で洗浄した後、50℃で減圧下乾燥して標記化合物（3.4 g）を得た。
工程3：化合物IIA
　工程2で得られるエチル 2-エチルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキラート (2.0 g) をTHF (20 mL) に溶解し、トリエチルアミン (4.0 mL)、N-メチルイミダゾール (0.23 mL)、およびp-トルエンスルホニルクロリド (2.2 g) を添加した後、25℃で3時間撹拌した。混合物に、水 (30 mL) を添加した後、25℃で1時間、次いで5℃で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、冷水 (60 mL) で洗浄した後、50℃で減圧下乾燥して標記化合物（2.8 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H).
　化合物IC ((S)-5-[3-{2-エチルアミノ-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル}フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン) の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
工程1：(S)-3-メチル-5-(3-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 2塩酸塩
　(S)-tert-ブチル 2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（10.0g）および1,1-ビ（２－ナフトール）（2.86 g）を室温でDMF（50 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（32.6 g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.95 g）およびWO2008/149834に記載の方法で得られる5-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（22.6 g）を加え、DMF（50 mL）で洗いこんだ後、窒素気流下80℃で6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（200 mL）、および水（100 mL）を加えて、抽出した。有機層を28% アンモニア水（50 mL）と飽和食塩水溶液（50 mL）の混合液で2回洗浄した後、飽和食塩水（100 mL）で1回洗浄した。
　得られた有機層を4分割し、その1つに活性炭（5.0 g）を加えて室温で30分間撹拌した。活性炭をろ過し、酢酸エチル（10 mL）で洗浄した。ろ液に4.0 mol/L 塩化水素／酢酸エチル溶液（20.0 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ別し、酢酸エチル（5.0 mL）で1回洗浄することにより、標記化合物の粗結晶（2.32 g）を得た。
　得られた粗結晶（630 mg）にエタノール（10.0 mL）を加え、80℃で溶解させた後、活性炭（100 mg）を加えて30分間撹拌した。熱時ろ過で活性炭をろ別し、ろ液を室温まで放冷して2.5時間撹拌した後、氷冷して1.5時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール（1.0 mL）で洗浄した。得られた結晶を50℃で減圧乾燥することにより標記化合物（287 mg）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1.76-2.32 (4H, m), 3.26-3.39 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.48 (2H, d, J = 3.7 Hz), 3.82-3.92 (1H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 7.16 (2H, dt, J = 6.8, 1.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 10.6 Hz).
工程2：(S)-エチル 2-エチルアミノ-4-[2-{3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルアミノ}メチルピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキシラート
　実施例3で得られる化合物IIA (5.0 g) をDMF (100 mL) に溶解し、DBU (2.5 mL)、トリエチルアミン (3.8 mL)、および工程1で得られる(S)-3-メチル-5-(3-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 2塩酸塩(5.0 g)を添加した後、25℃で2時間撹拌した。反応液に、水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (75 mL) で抽出した。さらに水層を酢酸エチル (75 mL) で抽出した。全ての有機層を合併し、水 (50 mL) で2回水洗した後、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した。有機層を濃縮し、標記化合物（6.3 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (brs, 1H), 4.85 (brs, 1H), 5.11 (brs, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (s,1H).
工程3：化合物IC
　工程2で得られる(S)-エチル 2-エチルアミノ-4-[2-{3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルアミノ}メチルピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキシラート (1.7 g) をDMF (50 mL) に溶解し、無水リン酸カリウム (1.5 g) を添加した後、窒素ガスを吹き込みながら90℃で3時間撹拌した。混合物に、水 (94 mL) を添加した後、25℃で1時間、次いで5℃で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、冷水 (33 mL) で洗浄した後、50℃で減圧下乾燥して標記化合物（1.1 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H) , 3.42-3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 7.44 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
　化合物IAの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
工程1：(S)-2-(ピロリジン-2-イルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン 
　(S)-(-)-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリジンメタノール (5.0 g)、THF (50 mL)、フタルイミド (4.0 g)、およびトリフェニルホスフィン (7.2 g) の混合物を、室温で撹拌した後、イソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD) (5.4 mL) を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチル (100 mL)、および2 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (50 mL) を加え抽出した。有機層を2 mol/L 炭酸カリウム水溶液(50 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を正確に2分割し、一方のろ液を12.5 mL まで濃縮した。得られた濃縮液に1 mol/L 塩酸／酢酸エチル溶液 (25 mL) を加えて60℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した固体をろ取し、酢酸エチル (12.5 mL) で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物 (3.3 g) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.21 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 7.95 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 9.48 (brs, 1H), 10.35 (brs, 1H).
工程2：(S)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン
　実施例1の工程2で得られるエチル 2-メチルアミノ-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート (1.0g)、工程1で得られる(S)-2-(ピロリジン-2-イルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン (3.7 g)、酢酸エチル (10 mL)、および2 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (5 mL) の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチル (10 mL)、および水 (10 mL) を加えて50℃に昇温し、分液した。有機層を濃縮乾固した後、エタノール (10 mL)、およびヒドラジン・1水和物 (554 μL) を加え、60℃に昇温し、6時間撹拌した。室温まで冷却した後、クロロホルム (20 mL)、および2 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (10 mL) を加えて抽出した。有機層を濃縮乾固した後、メタノール／水(3:1, 4 mL) を加えて、70℃で還流した。混合物を4℃に冷却し、更に1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、冷却した水 (5 mL) で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物 (483 mg) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.71 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 2H), 5.33 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H).
工程3：化合物IA
　工程2で得られる(S)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン (2.0 g)、1,4-ジオキサン (20 mL)、ヨウ化銅(I) (820 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (DMEDA) (930 μL)、およびリン酸カリウム (7.1 g) の混合物を、90℃まで昇温した後、参考例4で得られる9-ヨード-2,3-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン (3.3 g) を添加した。100℃で8時間撹拌した後、室温まで冷却し、終夜静置した。混合物にクロロホルム (20 mL)、および水 (20 mL) を加えて抽出した。さらに水層にクロロホルム (20 mL) を加えて抽出した。全ての有機層を合併し、28% アンモニア水 (10 mL)と水 (10 mL) を加えて抽出した。有機層を濃縮乾固した後、エタノール (6 mL) を加えて再度濃縮乾固した。濃縮残渣にエタノール (20 mL) を加え、80℃で1時間撹拌した。室温で1時間冷却した後、氷冷し、更に1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水 (6 mL) で洗浄した。結晶を減圧乾燥し、標記化合物 (1.9 g) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.73 (m, 1H), 1.89-2.11 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.79-3.91 (m, 2H), 5.24 (brs, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.95 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H).
　化合物IAのI型結晶の製造
　ねじ口びんに参考例8で得た化合物IAを約15 mg量り取り、酢酸エチルを10 mL添加後、60℃の恒温槽で加温した後振盪し、完全に溶解させた。室温まで冷却した後、針で通気孔を開けたアルミ箔で軽くふたをして、室温遮光下で3日間放置した。沈殿が生じた懸濁液を遠心機にかけて、上清を除去し、沈殿に窒素気流を吹き付けて乾燥することにより化合物IAのI型結晶を調製した。図1に化合物IAのI型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示した。
粉末X線結晶回折ピーク（Cu Kα線）：2θ = 6.1°, 10.4°, 12.1°, 12.2°, 19.1°, 21.0°, 23.5°, 23.7°,24.3°,26.5°
　化合物IBのI型結晶の製造
　ねじ口びんに参考例9で得た化合物IBを約15 mg量り取り、エタノール(99.5%) 2 mLを添加し、回転子を入れて密栓した後、びんをアルミ箔で包んで遮光し、マグネチックスターラーを用いて室温下2週間撹拌を行った。撹拌終了後、遠心機にかけて、上清をピペットで除去し、残った沈殿に乾燥窒素気流を吹き付けて溶媒を除去することにより化合物IBのI型結晶を調製した。図3に化合物IBのI型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示した。
粉末X線結晶回折ピーク（Cu Kα線）：2θ = 9.0°, 10.9°, 13.1°, 15.3°, 19.7°, 20.4°, 21.0°, 23.0°,24.4°,26.2°
　化合物IBのI型結晶の製造
　参考例9で得られる化合物IB (135 g) を80% アセトン水溶液（1.35 L）に懸濁させ、加熱還流下で0.5時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、室温で1時間撹拌した後、氷冷下で2時間撹拌した。生じた固体をろ取し、氷冷したアセトン（405 mL）で洗浄し、50℃で減圧乾燥し、化合物IBのI型結晶 (112 g) を得た。

参考例1：9-ブロモ-2,3-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　2-アミノ-3-ブロモピリジン (100.0 g) および2-メチル-3-オキソブタン酸エチル (125.0 mL) の混合物を、35℃にて30分間撹拌した溶液を、Eaton試薬（10 wt% P2O5 in CH3SO3H） (500 mL) に、60℃で1時間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を60℃にて5時間撹拌し、室温で一晩静置した。混合物に氷冷下、水 (500 mL) を1時間かけて滴下し、トルエン (500 mL) を添加して室温にて1時間撹拌した。分液して得た水層に、室温にて6.5 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (1250 mL) を滴下してpH 3に調整した。滴下終了後、室温にて1時間撹拌し、一晩静置した後、氷冷下さらに3時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、水 (300 mL) で洗浄し、50℃にて減圧乾燥することで標記化合物 (141.0 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.27 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H).
参考例2：9-ブロモ-2,3-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　100 ℃に加熱したポリリン酸（75.0 mL）に市販の2-アミノ-3-ブロモピリジン（24.0 g, 139 mmol）を加え、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル（29.4 mL, 208 mmol）を3回に分けて添加し、100 ℃にて4時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、6.0 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルでリスラリーすることにより標記化合物（27.1 g）を得た。
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ: 2.27 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
参考例3：8-ブロモ-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン
　市販の7-ブロモイサチン（18.0 g）を5% 水酸化ナトリウム水溶液（400 mL）に溶解し、50 ℃にて30% 過酸化水素水 （22.5mL）を滴下した後、50 ℃にて30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、2.0 mol/L 塩酸にて中和し、析出してきた結晶をろ取し、減圧下にて一晩乾燥させることにより2-アミノ-3-ブロモ安息香酸 （16.9g）を得た。
　2-アミノ-3-ブロモ安息香酸（16.9 g）をTHF（170 mL）に懸濁し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（19.0 g）を加え、70 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、2.0 mol/L メチルアミン／THF溶液（78.0 mL）を加え、70 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を1.0 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、5% クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより2-アミノ-3-ブロモ-N-メチルベンズアミド（18.4 g）を得た。
　2-アミノ-3-ブロモ-N-メチルベンズアミド（18.4 g）をNMP（180 mL）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（38.4 mL）および4.0 mol/L 塩酸／1,4-ジオキサン溶液（10.0 mL）を加え、110 ℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎこみ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。混合物を酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルによりリスラリーすることにより標記化合物（16.0 g）を得た。
ESI-MS: m/z 239, 241 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ: 3.62 (s, 3H), 7.37 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H).
参考例 4：9-ヨード-2,3-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　市販の2-アミノ-3-ヨードピリジン (900 mg) および市販のエチル 2-メチルアセトアセテート (0.868 mL) の混合物を、室温で撹拌した後、Eaton試薬 (ca. 10 wt% P2O5 in CH3SO3H, 4.5 mL) を20分間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を60℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物に氷冷下、水 (4.5 mL) を滴下した後、室温でトルエン (4.5 mL) を添加した。抽出して得た水層を室温で撹拌し、6.5 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (ca. 7.2 mL) を30分間かけて滴下してpH 7に調整した。滴下終了後、室温にて1時間撹拌し、一晩静置した後、氷冷下2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水 (2.7 mL) で洗浄し、減圧乾燥することで標記化合物 (1.1 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 1H).
参考例5：(S)-エチル 4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキシラート
　エチル 4-クロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキシラート (10.0 g) を酢酸エチル (100 mL)に溶解させ、室温にて2.0 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (40 mL)、および(S)-プロリノール (4.45 mL) を加え、4時間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水 (50.0 mL) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し、標記化合物 (13.6 g) を得た。この化合物は更なる精製を行うことなく次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-2.19 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.15-3.64 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.58-4.68 (m, 1H), 8.48 (s, 1H).
参考例6：(S)-エチル 4-{2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチルピロリジン-1-イル}-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキシラート
　参考例5で得られる(S)-エチル4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキシラート (13.6 g)、およびTHF (100 mL)の混合物に、室温にてトリフェニルホスフィン (13.5 g)、およびフタルイミド (7.59 g)を加え、氷冷下にてDIAD (10.2 mL) を5分間かけて滴下した後、室温にて12時間撹拌した。混合物に酢酸エチル (200 mL)を加え、有機層を2.0 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (200 mL)、2.0 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (50.0 mL)、および飽和食塩水 (50.0 mL) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をイソプロピルアルコール (60.0 mL) に溶解させ、80℃にて水 (90.0 mL) を滴下し、1時間撹拌した。徐々に冷却し、氷冷下1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、イソプロピルアルコール／水 (2:3, 30.0 mL) で洗浄した。減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物(13.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71-1.91 (m, 2H), 1.90-2.11 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.95-3.10 (brs, 1H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 7.7, 13.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 5.3, 13.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.07 (dt, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.46 (s, 1H).
参考例7：(S)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン
　参考例6で得られる(S)-エチル 4-{2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチルピロリジン-1-イル}-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキシラート (11.0 g)、およびエタノール (110 mL) の混合物に、室温にて、ヒドラジン・1水和物 (5.0 mL) を加えた後、60℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチル (220 mL) を加え、2.0 mol/L 炭酸カリウム水溶液 (55.0 mL)、および飽和食塩水 (55.0 mL) を加え抽出した。さらに水層を酢酸エチル (55.0 mL) で2回抽出した。全ての有機層を合併し、飽和食塩水 (55.0 mL) にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物に酢酸イソプロピル (220 mL) を加え、75℃にて1時間撹拌した。徐々に冷却し、氷冷下1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸イソプロピル (33.0 mL) で洗浄した。減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物 (6.59 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.99 (m, 3H), 2.16 (dt, J = 5.9, 11.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.15 (ddd, J = 3.5, 7.9, 11.7 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.58-3.78 (m, 3H), 8.22 (dd, J = 3.3, 7.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).
参考例8：(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物IA）
工程1：参考例7で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.0 g）をトルエン（160 mL）に懸濁し、参考例2で得られる9-ブロモ-2,3-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（24.3 g）、炭酸カリウム（26.5 mg）、ヨウ化銅（I）（12.2 g）およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン（13.6 mL）を加え、100 ℃にて1.5時間攪拌した。さらにヨウ化銅（I）（12.2 g）およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン（13.6 mL）を加え、100 ℃にて2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、10% アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を10% アンモニア水で2回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をメタノールでリスラリーすることにより(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.2 g）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.69 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.69-3.99 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.1, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H).
工程2：工程1で得られる(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.0 g）をジクロロメタン（189 mL）に溶解しm-CPBA（12.0 g）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（160 mL）に懸濁し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（37.8 mL）を加え、60 ℃にて2.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、得られた固体を更に酢酸エチルでリスラリーすることにより化合物IA（12.2 g）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.68 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.63-3.95 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 5.13 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 7.0, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
参考例9：(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物IB）
工程１：参考例7で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（14.1 g）および参考例3で得られる8-ブロモ-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（20.1 g）を用い、参考例8の工程1と同様の方法により、(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.9 g, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.66 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.69-3.99 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
工程2：工程1で得られる(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（17.2 g）をジクロロメタン（210 mL）に溶解しm-CPBA（13.4 g）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（170 mL）に懸濁し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（42.0 mL）を加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノールでリスラリーすることにより化合物IB（13.9 g）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.62 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.65-3.97 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
参考例10：化合物IAのII型結晶の製造
　実施例6で得られる化合物IAのI型結晶をエタノールに懸濁し、60℃で一週間撹拌後、遠心機にかけて上清を除去した。沈殿に窒素気流を吹き付けて乾燥することで、化合物IAのエタノール和物を調製した。得られたエタノール和物を熱重量測定（TG）装置に移して、220℃で10分間保持した後、空気中で放冷することにより化合物IAのII型結晶を調製した。図2に化合物IAのII型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示した。
参考例11：化合物IBのII型結晶の製造
　実施例7で得られる化合物IBのI型結晶を約50 mgとり、熱重量測定（TG）装置中で270℃で3分間保持した後、空気中で放冷することにより化合物IBのII型結晶を調製した。図4に化合物IBのII型結晶の粉末X線結晶回折パターンを示した。
試験例1：化合物IA（I型結晶）の安定性試験（I型とII型の競合スラリー撹拌実験（室温））
　ねじ口びんに約8 mgの実施例6で得られた化合物IAのI型結晶と約8 mgの参考例10で得られた化合物IAのII型結晶を量り取って混合後、酢酸エチル1.5 mLを添加し、回転子を入れて密栓した後、びんをアルミ箔で包んで遮光し、マグネチックスターラーを用いて2週間撹拌を行った。撹拌終了後、遠心機にかけて、上清を除去し、残った沈殿に乾燥窒素気流を吹き付けて溶媒を除去した後、粉末X線結晶回折法により結晶形を判定した。
　得られた結晶はI型であり、室温ではI型の方がII型よりも安定であると考えられた。
試験例2：化合物IB（I型結晶）の安定性試験（I型とII型の競合スラリー撹拌実験（60℃））
　約45 mgの実施例7で得られた化合物IB のI型結晶と約45 mgの参考例11で得られた化合物IB のII型結晶を量り取って混合した後、微量用褐色バイアルに約10 mgの混合物を量り取り、エタノール(99.5%) 0.25 mLを添加して、回転子を入れて密栓した後、60℃に設定したホットスターラーに挿入し、アルミ箔で遮光して1週間撹拌を行った。撹拌終了後、遠心機にかけて、上清をピペットで除去し、残った沈殿に乾燥窒素気流を吹き付けて溶媒を除去した後、粉末X線結晶回折法により結晶形を判定した。
　得られた結晶はI型であり、60℃ではI型の方がII型よりも安定であると考えられた。
　本発明により、α2δタンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用なピリミドジアゼピノン化合物またはその塩の効率的で再現性のよい工業的製造方法が提供される。

Claims (21)

  1. 下記式(I)で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、Zは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい複素環基を表す）
    (i) 式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、式(IV)で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、R1、R2およびZはそれぞれ前記と同義であり、R3は低級アルキルを表し、Xはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシまたはハロゲン、メチルおよびニトロから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシを表す）
    (ii) 式(IV)で表される化合物またはその塩を酸または塩基で処理することにより式(I)で表される化合物を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、R1、R2、R3およびZはそれぞれ前記と同義である）
    を含む製造方法。
  2. Xが塩素原子またはp-トルエンスルホニルオキシである請求項1記載の製造方法。
  3. R3がエチルである請求項1または2記載の製造方法。
  4. R1が低級アルキルであり、R2が水素原子である請求項1～3のいずれかに記載の製造方法。
  5. Zが置換基を有していてもよい2環性複素環基である請求項1～4のいずれかに記載の製造方法。
  6. 工程(i)の塩基が炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである請求項1～5のいずれかに記載の製造方法。
  7. 工程(i)が水を含む溶媒中で行う工程である請求項1～6のいずれかに記載の製造方法。
  8. 工程(ii)の酸または塩基が硫酸である請求項1～7のいずれかに記載の製造方法。
  9. 工程(ii) の酸または塩基がリン酸カリウムである請求項1～7のいずれかに記載の製造方法。
  10. 下記式(I)で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、R1、R2およびZはそれぞれ前記と同義である）
    (iii) 式(II)で表される化合物と式(V)で表される化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、式(VI)で表される化合物またはその塩を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、R1、R2、R3およびXはそれぞれ前記と同義である）
    (iv) 式(VI)で表される化合物またはその塩をヒドラジンで処理することにより式(VII)で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前記と同義である）
    (v) 式(VII)で表される化合物またはその塩と式(VIII)で表される化合物を銅触媒またはパラジウム触媒の存在下で反応させ、式(I)で表される化合物またはその塩を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、X1はハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシまたはハロゲン、メチルおよびニトロから選ばれる1～3個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシを表し、R1、R2およびZはそれぞれ前記と同義である）
    を含む製造方法。
  11. X1が塩素原子またはp-トルエンスルホニルオキシである請求項10記載の製造方法。
  12. R3がエチルである請求項10または11記載の製造方法。
  13. R1が低級アルキルであり、R2が水素原子である請求項10～12のいずれかに記載の製造方法。
  14. Zが置換基を有していてもよい2環性複素環基である請求項10～13のいずれかに記載の製造方法。
  15. 工程(iii)の塩基が炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである請求項10～14のいずれかに記載の製造方法。
  16. 工程(iii)が水を含む溶媒中で行う工程である請求項10～15のいずれかに記載の製造方法。
  17. 工程(v)の銅触媒またはパラジウム触媒が銅触媒である請求項10～16のいずれかに記載の製造方法。
  18. 工程(v)の銅触媒またはパラジウム触媒がパラジウム触媒である請求項10～16のいずれかに記載の製造方法。
  19. 化合物(II)の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、R1、R2、R3およびXはそれぞれ前記と同義である）
    (vi) 化合物(IIa)とR1R2NH（式中、R1およびR2はそれぞれ前記と同義である）とを反応させ、化合物(IIb)を得る工程、および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、R4およびR5は同一または異なって、水素原子、低級アルキルまたはフェニルを表し、R1、R2、R3およびXはそれぞれ前記と同義である）
    (vii) 化合物(IIb)を対応するハロゲン化剤またはスルホニル化剤で処理する工程
    を含む化合物(II)の製造方法。
  20. 粉末X線結晶回折（Cu Kα線）において2θ＝6.1°、10.4°、12.1°、12.2°、19.1°、21.0°、23.5°、23.7°、24.3°および26.5°にピークを有する式(IA)で表される化合物の結晶。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  21. 粉末X線結晶回折（Cu Kα線）において2θ＝9.0°、10.9°、13.1°、15.3°、19.7°、20.4°、21.0°、23.0°、24.4°および 26.2°にピークを有する式(IB)で表される化合物の結晶。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
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