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WO2013117870A1 - Methods and compositions for treating cancer - Google Patents

Methods and compositions for treating cancer Download PDF

Info

Publication number
WO2013117870A1
WO2013117870A1 PCT/FR2013/050266 FR2013050266W WO2013117870A1 WO 2013117870 A1 WO2013117870 A1 WO 2013117870A1 FR 2013050266 W FR2013050266 W FR 2013050266W WO 2013117870 A1 WO2013117870 A1 WO 2013117870A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
odc
ligand
compounds
atom
nitrogen
Prior art date
Application number
PCT/FR2013/050266
Other languages
French (fr)
Inventor
Michel Pfeffer
Christian Gaiddon
Claude Sirlin
Bastien BOFF
Marjorie SIDHOUM
Original Assignee
Almetis
Universite De Strasbourg
Centre National De La Recherche Scientifique
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almetis, Universite De Strasbourg, Centre National De La Recherche Scientifique, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale filed Critical Almetis
Publication of WO2013117870A1 publication Critical patent/WO2013117870A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to uses or methods for the treatment of proliferative pathologies, in particular cancers, using osmium compounds and compositions containing them.
  • Platinum complexes are known to have significant antitumor activity. The best known of these is the Latin cisp, which is commonly used for the clinical treatment of many cancers. The resistance of certain cancer cells and the intrinsic toxicity of platinum are some of the problems encountered when using this compound. Since the 1970s, research has intensified to find molecules that can replace cisplatin and in recent years, compounds containing osmium have emerged as an interesting alternative to those containing platinum. Some complexes of osmium have thus already been described as being an alternative for cancer treatments.
  • the present invention describes osmium compounds which have particularly advantageous anti-tumor properties. These compounds are organometallic compounds, that is to say they contain at least one covalent carbon-osmium bond. In addition, this C-Os bond is stabilized by another intramolecular nitrogen-osmium (N-Os) bond, the nitrogen atom being an element of the organic moiety bonded to osmium by the carbon atom.
  • N-Os nitrogen-osmium
  • osmium is therefore part of a cyclic entity and this class of compounds is commonly called by the chemists of the discipline the class of cyclometallic compounds.
  • the cyclic entity containing the osmium is called a metallocycle.
  • osmium is therefore bound to an organic ligand by both a carbon-osmium covalent bond and a donor-acceptor (acid-Lewis base, or coordination link) nitrogen-osmium bond.
  • a donor-acceptor ascid-Lewis base, or coordination link
  • the existence of such a metallocycle in an organometallic molecule gives it particular properties in terms of reactivity and thermodynamic stability.
  • Various types of carbon atoms (aromatic, benzylic or aliphatic) can be metallated and the nature of the bond between the donor atom (nitrogen) and the carbon atom can be varied in many ways.
  • the subject of the present invention is therefore a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one osmium complex compound of the following general formula:
  • L 3 and L 4 which may be identical or different, represent an aromatic ligand or a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom,
  • L 5 and L 6 present or absent simultaneously, identical or different, represent, when present, a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a hydrogen atom. 'halogen,
  • each of L 3 , L 4 , L 5 and L 6 being covalently bonded to at least one other L 3 , L 4 , L 5 and L 6 ligand, and / or being covalently linked to at least one atom of the metallocycle different from the osmium atom,
  • one of L 3 and L 4 is an aromatic ligand.
  • L 5 and L 6 may be absent or present. If L 5 is absent, so is L 6 , and vice versa. In all cases, the osmium atom has a coordination number of 6. Thus, L5 and L6 may be absent simultaneously if one of L3 and L4 is an aromatic ligand such as benzene or p-cymene, for example.
  • L 3 and L 4 , and L 5 and L 6 when present, are called ancillary ligands. Their main role is to complete the coordination sphere of the osmium atom.
  • the presence in the compounds according to the invention of the metallocycle comprising both an Os-N bond and an Os-C bond confers on the complexes according to the invention a significant anti-proliferative activity.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” means substances such as excipients, vehicles, adjuvants, buffers that are conventionally used for the preparation of a medicament, and physiologically acceptable by the subject. The choice of such supports depends essentially on the intended route of administration.
  • the pharmaceutically acceptable carrier in which the compounds according to the invention can be employed, as well as its constituents, their amount, the dosage form of the composition, its method of preparation, and its mode of administration may be selected by the a person skilled in the art on the basis of his general knowledge according to the type of composition sought.
  • the compounds of the invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts, solvates and / or prodrugs.
  • the pro-drugs are variants of the compounds of the invention which can be converted in vivo into compounds of the general formula according to the invention.
  • halogen atom is meant in the present invention a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the halogen atom is a chlorine atom.
  • Two-electron donor ligands by a sulfur atom include, for example, di ((C 1-6 ) alkyl) S, di ((C 1-6 ) alkyl) S (O) and Preferably, the two-electron donor ligands by a sulfur atom are di ((C 1-6) alkyl) S (O) ligands, in particular the dimethylsulfoxide ligand.
  • the ligands that give two electrons via a nitrogen atom include, in particular, nitrile ligands, for example ligands of formula (Ci- 6 ) alkylCN (in particular CH 3 CN) and pyridine ligands, which may be substituted, on one or more atoms.
  • the two-electron donating ligands via a nitrogen atom are CH 3 CN ligands, unsubstituted pyridine ligands, or pyridine ligands substituted by an aryl, ester or amine radical.
  • the pyridine ligands are substituted with a phenyl radical, a methoxycarbonyl radical, an ethoxycarbonyl radical or an amino NH 2 radical.
  • ligands giving two electrons by a nitrogen atom there may be mentioned primary amines (C 1-6) alkylNH 2 , such as methylamine or ethylamine, and heterocycles such as oxazole, dihydrooxazole, imidazole or dihydroimidazole.
  • primary amines (C 1-6) alkylNH 2 such as methylamine or ethylamine
  • heterocycles such as oxazole, dihydrooxazole, imidazole or dihydroimidazole.
  • the two-electron donor ligands via a nitrogen atom are dihydrooxazole, imidazole or dihydroimidazole ligands.
  • Ligands donating two electrons by a phosphorus atom include phosphine ligands.
  • they are of formula P (Ph) 3- x (alkyl) x , where x represents 0, 1 or 2, preferably x represents 2, and Ph represents the phenyl group.
  • phosphine ligands there may be mentioned PPh 3 or P (Ph) (CH 3 ) 2 .
  • the aromatic ligands include in particular the arene ligands, in particular benzene and p-cymene (1-methyl-4- (1-methylethyl) benzene), optionally substituted by a ester (C0 2 -alkyl), alkyl or amine radical.
  • aromatic ligands one skilled in the art knows that the bond between the osmium atom and the aromatic ligand is not a covalent bond, it is in particular a ⁇ type interaction, the aromatic contributing to 6 electrons to the electronic counting of osmium.
  • the benzene ligands are substituted with methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methyl or dimethylamine.
  • alkyl denotes a linear or branched hydrocarbon radical, saturated or unsaturated, advantageously having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, etc. Groups having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • the alkyl groups may be substituted with an aryl group, in which case it is referred to as an arylalkyl group. Examples of arylalkyl groups include benzyl and phenethyl.
  • the alkyl or arylalkyl groups may optionally have one or more substituents, chosen in particular from a halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 -alkyl), thiol, thioether (S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxyamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
  • substituents chosen in particular from a halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 -alkyl), thiol, thioether
  • the "aryl" groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, optionally interrupted by at least one heteroatom (in particular O, S or N).
  • the aryl groups include monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of phenyl, naphthyl and biphenyl groups.
  • the aryl groups include pyridyl, imidazoyl, pyrrolyl and furanyl rings.
  • the aryl groups may optionally have one or more substituents, chosen in particular from a halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 - alkyl), thiol, thioether (S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
  • substituents chosen in particular from a halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 - alkyl), thiol, thioether (S-alkyl
  • two or three of the groups L 3 , L 4 , L 5 and L 6 may be connected to one another by at least one covalent bond.
  • the terpyridine units are substituted by an aryl radical or an ester radical.
  • the terpyridine units are substituted with a toluyl (4-methylphenyl), methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl radical.
  • the compounds of the invention have one, two, three or four L 3 , L 4 , L 5 and L 6 groups representing a donor ligand of two electrons by a nitrogen atom.
  • L 3 , L 4 , L 5 and / or L 6 can be taken alone (called ligand monodentate), two by two (named bidentate ligand), by three (named tridentate ligand), or by four (named ligand tetradentate).
  • bi- or tri-dentate ligands When they are bi- or tri-dentate ligands, they may in particular represent a pyridine, bipyridine, phenanthroline or terpyridine group, said groups being optionally substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl radical, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 -alkyl), dialkylsulfoxide, thiol, thioether (S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
  • halogen atom an alkyl radical, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alky
  • the compounds according to the invention are such that the groups L 3 , L 4 and L 5 together form a tridentate ligand, for example the L 3 , L 4 and L 5 groups may together form the terpyridine or optionally substituted 2- (2-pyridyl) -1,10-phenanthroline on one or more carbon atoms of its pyridine rings, by at least one halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 -alkyl), thiol, thioether radical (S-alkyl), sulfonic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
  • the substituent is an alkyl,
  • bipyridine phenanthroline
  • terpyridine 2- (2-pyridyl) -1,1,10-phenanthroline
  • the metallocycle comprises from 5 to 8 atoms in the ring represented in formula (I).
  • the metallocycle comprises 5 atoms in the ring.
  • the metallocycle is optionally substituted.
  • the atoms of the metallocycle - other than the Os, C and N atoms present in the formula (I) - are preferably chosen from carbon, nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atoms.
  • the atoms of the metallocycle - other than the Os, C and N atoms present in formula (I) - are carbon atoms, and possibly at least one oxygen and nitrogen atom.
  • the metallocycle may be optionally substituted by at least one halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, (C0 2 -alkyl), thiol, thioether (S-alkyl), sulfonic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
  • halogen atom an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, (C0 2 -alkyl), thiol, thioether (S-alkyl), sulfonic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxy
  • the metallocycle may in particular be chosen from:
  • the rings N A CH may be substituted according to the substituents defined above, more specifically they may be substituted by an amino radical (NH 2 ), monoalkylamine or dialkylamine.
  • the substituted ring may be a ring chosen from:
  • the metallocycle When the metallocycle is covalently linked to L 3 , it may in particular be chosen from:
  • the rings N A CH A N or N A N A CH may be substituted according to the substituents defined above, more specifically they may be substituted by at least one carboxylic acid, ester (CCValkyl) or alkyl radical, in particular CH 3 , -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 .
  • the substituted metallocycles may be a ring chosen from:
  • m is equal to 1.
  • Y " in the compounds of the invention is a counter-ion and is only present in the compound when the osmium complex bears a positive charge.
  • Y " is preferably a weakly nucleophilic anion, such as for example BF 4 ⁇ , B (CeH 5) 4 ", PF 6", CF 3 SO 3 ", tosylate (p-tolylS0 3 ⁇ ), mesylate (MeS0 3 ⁇ ), S0 4 2 ⁇ , CF 3 C0 2 ⁇ , CH 3 C0 2 ⁇ , bicarbonate (HC0 3 ⁇ ), C10 4 " , or N0 3 " , in particular PF 6 " .
  • the compounds of the invention have the formula (I) in which L 5 and L 6 are absent, L 3 is an aromatic ligand and L 4 represents a donor ligand of 2 electrons by an atom of nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom, and in particular the metallocycle is an N A CH type cycle as indicated above.
  • L 3 is a benzene ligand or p-cymene
  • L 4 is a chlorine atom, a di ((C 1-6 ) alkyl) S (O) ligand (in particular (CH 3 ) 2 S (O)) or a ligand (C 1-6) alkyl CN (in particular CH 3 CN).
  • the compounds according to the invention are in particular chosen from:
  • the compounds of the invention have the formula (I) in which L 3 and L 4 are linked covalently and together form a bidentate ligand, in particular an electron donor ligand by nitrogen atoms , L 5 and L 6 are either covalently linked and together form a bidentate ligand, in particular an electron-donating ligand by nitrogen atoms, or taken alone represent a monodentate ligand, in particular a 2-electron donor ligand by an atom nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom, and in particular the metallocycle is an N A CH cycle as indicated above.
  • L 3 and L 4 together represent a bipyridine or phenanthroline unit and L 5 and L 6 together represent a bipyridine unit or phenanthroline.
  • L 3 and L 4 together represent a bipyridine or phenanthroline unit and L 5 and L 6 , taken alone, represent a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a ligand (Ci_6). alkylCN (in particular CH 3 CN).
  • the compounds of the invention have the formula (I) in which L 3 , L 4 and L 5 are covalently connected and together form a tridentate ligand, in particular an electron donor ligand by d nitrogen, L 6 represents a monodentate ligand, in particular a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom, and in particular the metallocycle is a ring of type N A CH as indicated above.
  • L 3 , L 4 and L 5 together represent a terpyridine or 2- (2-pyridyl) -1,1,10-phenanthroline unit and L 6 represents a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a ligand (C 1-6) alkylCN (in particular CH 3 CN).
  • the compounds according to ivention may be in particular chosen from:
  • the compounds of the invention have the formula (I) in which the metallocycle is covalently linked to L 3 , in particular the ring is of type N A CH A N and N A N A CH as described above, L 4 and L 5 are either covalently connected and together form a bidentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms, or taken alone represent a monodentate ligand, particularly a ligand donor of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom, and L 6 represents a monodentate ligand, in particular a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom , oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom.
  • L 4 and L 5 together represent a bipyridine or phenanthroline unit and L 6 represents a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a ligand (C 1-6 ) alkylCN (in particular CH 3 CN ).
  • L 4 , L 5 and L 6 taken alone, represent a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a (C 1-6) alkylCN ligand (in particular CH 3 CN).
  • the compounds of the invention have the formula (I) in which the metallocycle is covalently linked to L3, in particular the ring is of type N A CH A N and N A N A CH such as described above, and L 4 , L 5 and L 6 are covalently connected and together form a tridentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms.
  • L 4 , L 5 and L 6 together represent a terpyridine or 2- (2-pyridyl) -1,1,10-phenanthroline unit.
  • the compounds of the invention may in particular be chosen from:
  • compositions or compounds according to the invention are useful as medicaments.
  • the compositions or compounds according to the invention are particularly useful in the treatment of diseases related to cellular hyperproliferation, in particular cancers.
  • Cancers include those with solid or liquid tumors.
  • the cancers correspond in particular to melanomas, glioblastomas, neuroblastomas, leukemias, cancers of the prostate, kidneys, ovaries, lungs, breasts, head and neck, digestive tract, especially liver, pancreas, colon, and non-Hodgkin's lymphoma.
  • the compounds of the invention exhibit an antiproliferative effect against tumor cells. They are particularly useful for treating cancers by accumulation of tumor cells in G0 / G1 or G2 / M phase and possibly by inducing apoptosis or another type of cell death of tumor cells.
  • the compounds of the invention appear in particular capable of accumulating tumor cells in G0 / G1 or G2 / M phase and thus by blocking their cell cycle, but also seem capable of generating their death rapidly, especially when their concentration is increased, sign of a dose-dependent toxicity.
  • the compounds of the invention are capable of inducing different molecular mechanisms or modes of action that can explain anticancer properties.
  • the compounds of the invention can bind to the DNA and induce damage to it.
  • they can induce early production of oxygen reactive derivatives and regulation of signaling pathways associated with cellular metabolism.
  • These compounds can suppress phosphorylation of the S6 protein which is a marker of mTOR pathway activity.
  • they can induce the expression of the CHOP protein, which is a marker of the UPR (unfolded protein response) pathway.
  • compositions or compounds according to the invention are particularly useful in the treatment of tumors resistant to cisplatin or other anticancer drugs.
  • compositions or compounds according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intravenously, arterial, etc., the intravenous, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation routes being preferred.
  • the compositions are generally in the form of liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered, etc. solutions compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions according to the invention may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in liquid and / or injectable formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • compositions may also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., possibly by means of dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the injection rate and / or the injected dose may be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds of the invention are administered at doses ranging between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally between 0.01 and 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg. kg.
  • repeated injections can be performed.
  • sustained release and / or delayed release systems may be advantageous.
  • the invention also relates to a method for treating a pathology related to cellular hyperproliferation, in particular cancer, by administering to a subject afflicted with such a pathology an effective amount of a composition or a compound according to the invention.
  • the subject of the present invention is also the use of at least one compound of formula (I), as defined above, in the context of the preparation of a pharmaceutical composition intended to treat diseases linked to cellular hyperproliferation. , especially cancers.
  • diseases linked to cellular hyperproliferation especially cancers.
  • benign tumors Among the other types of cell hyperproliferation whose treatment may be envisaged according to the invention may be mentioned benign tumors.
  • treatment refers to the preventive, curative and palliative treatment, as well as the management of the patients (reduction of the suffering, improvement of the lifespan, slowing of the progression of the disease , reduction of tumor growth, etc.).
  • the treatment may also be carried out in combination with other chemical or physical agents or treatments (chemotherapy, radiotherapy, gene therapy, etc.).
  • the treatments and medicaments of the invention are particularly intended for humans but may also be intended for the animal (horse, dog, cat, sheep, cattle, .
  • compositions or compounds according to the invention can advantageously be used in combination with an anti-cancer treatment using radiation, such as radiotherapy.
  • compositions or compounds according to the invention can be used with other chemical agents or therapeutic anti-cancer treatments, such as the following therapeutic chemical agents: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin , taxotere, taxol, irinotecan or rapamicine.
  • therapeutic chemical agents such as the following therapeutic chemical agents: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin , taxotere, taxol, irinotecan or rapamicine.
  • the compounds of the invention are preferably packaged and administered in a combined, separate or sequential manner with respect to other therapeutic agents or treatments.
  • the present invention also relates to a method for inhibiting the proliferation of tumor cells in vivo, in vitro or ex vivo, comprising contacting said tumor cells with a compound of formula (I) as defined above or a composition according to the invention. 'invention.
  • the tumor cells can be in particular those of the pathologies specified above.
  • the subject of the present invention is an osmium complex compound corresponding to the general formula (I) as defined above, as well as all the specific, specific or preferred modes mentioned above.
  • the osmium complex according to the present invention is chosen from the compounds represented in FIG. 1.
  • the compounds according to the invention are chosen from the compounds ODC4 -ODC24, ODC26-ODC37 , and ODC39
  • the compounds of the invention are synthesized through the reaction cyclometallation which provides the metallocyclic unit by reacting an osmium (II) complex such as dinuclear compound [(r
  • II osmium
  • ODC optical covalent metal-oxide-semiconductor
  • FIG. 1 Examples of complexes according to the invention - FIGS. 1A and 1B
  • FIG. 2A The IC50 in ⁇ obtained for each of the compounds on the Al 72 line are presented in the table, with as an indication, the IC50 in ⁇ obtained on the same line for the ruthenium equivalents (named RDC for compounds derived from ruthenium) .
  • the IC50s obtained for the RIN line m5F, HCT116 and OVCAR3 are also shown in the table of Figure 2A.
  • FIG. 2B The diagrams represent the cell proliferation rate of the A 172 line treated with increasing concentration ranges of osmium-derived compounds chosen from the 3 structural classes. The ranges include 8 concentrations ranging from 0.2 to 225 ⁇ depending on the activity of each compound and each concentration results from the average of 8 individual points.
  • An untreated control and RDC 11 at its IC50 (5 ⁇ ) constitute the internal controls.
  • the thickened line sets the level of 50% growth.
  • the amount of cells present in the wells was evaluated by an MTT test (MTT, Sigma) whose reaction products are quantified with an Elisa plate reader (Metertech, USA) (490-650 nm). The results obtained were related to the values of the control condition (100% viability).
  • Table 2 Summary of IC50s obtained on various human cancer cell lines: HL60 and MOLT-4 (promyelocytic leukemia), A549 (lung carcinoma), HCT116 (colorectal carcinoma), U251 and SF295 (glioblastoma), OVCAR3 (adenocarcinoma) ovary), SK-MEL-5 (melanoma), PC3 (adenocarcinoma of the prostate), A498 (carcinoma of the kidney) and MCF7 (mammary adenocarcinoma) are cultured in RPMI 1640 medium, 5% fetal calf serum and 2mM L-glutamine.
  • MOLT-4 promyelocytic leukemia
  • A549 lung carcinoma
  • HCT116 colonrectal carcinoma
  • U251 and SF295 glioblastoma
  • OVCAR3 adenocarcinoma) ovary
  • SK-MEL-5 melanoma
  • PC3 aden
  • FIG. 3 Survival curve of C57Black 6 females after repeated dose administration of Osmium ODC3 compound.
  • Four groups of four 8-week-old females receive repeated doses of ODC3 intraperitoneally according to the following protocol: J0; J7, J10, J14, J17, J21; J24. Their weight is tracked and reflects the survival of the animals during the experiment.
  • Figure 4A Upper panel: Growth curve of syngeneic lung tumors 3LL grafted subcutaneously on 2 groups of 8 female mice C57Black6 8 weeks treated at 1ODC4 (30 ⁇ / kg 2x / week) and untreated. Lower Panel: Representation of individual tumor volumes at D35 in 1ODC4 treated and untreated mice.
  • FIG. 4B Representation of the tumor volumes on days 7 and 14 in xenografted mice of a resistant solid cancer treated with oxaliplatin, 1ODC12 and untreated.
  • FIG. 1 Structures (ORTEP images) of the ODC1, ODC4, ODC37, ODC32, ODC16, ODC9, ODC12 and ODC13 compounds
  • ODCs interact with DNA. 500 ng of circular double-stranded plasmid DNA (5000 bp) was incubated overnight with increasing amounts of ODC or RDC compounds to obtain the indicated compound / 10 base pair ratios. After incubation, the complexes were migrated on 1% agarose gel until the complexes were separated. These were then labeled with ethidium bromide. BI ODCs induce phosphorylation of H2AX, a DNA damage marker. HCT1 16 cells were treated for 16h with the indicated compounds and at the indicated concentrations. Phosphorylation of the H2AX protein was then detected by Western blotting via a serine 137 phosphospecific antibody (Millipore®). Actin has been used as an indicator of gel loading.
  • C I ODCs induce DNA damage in cancer cells. DNA breaks were visualized by cornet assay. Cancer cells HCT116 were treated for one hour with 1ODC2, RDC 11 or cisplatin (cis) at a concentration of ⁇ . After treatment, the cells are fixed and placed in a soft agarose gel. The set is then placed in an electric field. After a 30 minute migration, the DNA is labeled with propidium ionide. The damaged DNA comes out of the nucleus. The area occupied by the fluorescent DNA released is quantified by the Image J program and a percentage relative to the control was calculated. All images are taken at the same magnification X20.
  • ODCs induce the production of oxygen radicals.
  • HCT116 cells were treated with ODC2 and ODC3 at the indicated times.
  • the presence of oxygen reactive derivatives was detected by the carboxy-H2DCFDA fluorescent probe.
  • the bars indicate the average of eight wells and are percentages vis-à-vis the control condition. Standard errors are indicated. Asterisks indicate a statistically significant difference (p ⁇ 0.001).
  • B I ODCs induce the expression of CHOP, a marker of the UPR pathway.
  • HCT116 cells were treated for 16h with the indicated compounds and at the indicated concentrations.
  • the expression of the CHOP protein was then detected by Western blotting via a specific antibody (Santacruz, USA, 1/1000). Actin has been used as an indicator of gel loading.
  • ODCs repress the phosphorylation of the S6 protein, a marker of the mTOR pathway.
  • HCT1 16 cells were treated for 16h with the indicated compounds and at the indicated concentrations. Phosphorylation of the S6 protein was then detected by Western blotting via specific antibody (S235, 236, 1/1000, Cell Signaling Technology). Actin has been used as an indicator of gel loading.
  • the syntheses were carried out under an argon atmosphere using a vacuum ramp.
  • the solvents were distilled under an argon atmosphere under the following conditions: diethyl ether and pentane on sodium / benzophenone, dichloromethane and acetonitrile on calcium hydride and methanol and ethanol on magnesium.
  • the chromatographic columns were made using alumina oxide (neutral neutralized Merk 90)
  • NMR spectra were obtained at room temperature on Brucker type spectrometers.
  • the 1 H NMR spectra were recorded at 300.13 MHz (AC-300) or 400.13 MHz (AM-400) and referenced to SiMe 4 .
  • the 13 C ⁇ 1H ⁇ spectra were recorded at 75.48 MHz (AC-300) or 100.62 MHz (AC-400) and also referenced to SiMe 4 .
  • Signal assignment was assisted by COZY experiments.
  • the chemical shifts ( ⁇ ) have been referenced relative to the peak of the residual solvent and are expressed in ppm.
  • the coupling constants / HH) were expressed in Hz.
  • the infrared spectra were recorded on an ATR spectrometer (Brucker Optics) and analyzed with the OPUS software.
  • the ES-MS spectra and the elementary analyzes were carried out respectively by the services of the Institute of Chemistry (University of France) and the CNRS Central Analysis Service (Vernaison).
  • Methyl-3,5- (2-pyridyl) benzoate (85 mg, 0.294 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (100 mg, 0.147 mmol), NaOH (12 mg, 0.294 mmol) and KPF 6 (91 mg, 0.588 mmol) in 10 mL of acetonitrile.
  • the medium is stirred under reflux for 72 hours under irradiation of an incandescent lamp (60W). After evaporation of the solvents and volatile products, the dark residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then is filtered over Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and concentrated to about 1 mL.
  • the addition of 10 mL of diethyl ether causes the precipitation of a yellow solid (164 mg, 75%).
  • IR (cm- 1 ): 2258 (average, vN ⁇ C), 1686 (average, vC 0), 830 (intense, vPF), 565;
  • 4-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,2'-bipyridine (179 mg, 0.588 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (200 mg, 0.294 mmol), NaOH (24 mg, 0.588 mmol) and KPF 6 (108 mg, 0.588 mmol) in 10 mL of acetonitrile.
  • the medium is stirred under reflux for 72 hours under irradiation of an incandescent lamp (60 W).
  • IR (cm- 1 ): 1700 (mean vC 0), 2238 (average, vN ⁇ C), 828 (intense, vPF), 570;
  • 4,4'-Di (methoxycarbonyl) -6-phenyl-2,2'-bipyridine (204 mg, 0.588 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C6H 6 ) ] 2 (200 mg, 0.294 mmol), NaOH (24 mg, 0.588 mmol) and KPF 6 (108 mg, 0.588 mmol) in 10 mL of acetonitrile.
  • the medium is stirred under reflux for 72 hours under the irradiation of an incandescent lamp (60W).
  • IR (cm- 1 ): 2240 (average, vN ⁇ C), 1700 (mean vC O), 827 (intense, vPF), 565;
  • N, N-Dimethyl-4- (pyridin-2-yl) benzenamine (200 mg, 1.010 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (343 mg, 0.504 mmol), NaOH (40 mg, 1.010 mmol) and KPF 6 (371 mg, 2.010 mmol) in 50 mL of acetonitrile. The medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 . Then filtered through filtered AI 2 O 3 (10: 1 CFLCyNCMe). The yellow fraction is collected and then concentrated to about 5 mL. The addition of diethyl ether causes the precipitation of a yellow solid (489 mg, 75%).
  • ODC 30 [Os (terpy) (NCMe) (3,6-C 6 H 3 NMe 2 -2-py-ft-C, N)] mp 6
  • ODC31 [Os (4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine (NCMe) (3,6-C 6 H 3 NMe 2 -2-py-xC, N)] mp 6
  • IR (cm- 1 ): 2260 (weak, vN ⁇ C), 1702 (medium, vC 0), 838 (intense, vPF), 555 (medium, vPF)
  • ODC 32 [Os (i / -C 6 H 6 ) (NCMe) (C 6 H 4 -oxazoline-ft-C, N)] PF 6
  • IR (cm- 1 ): 2250 (low, vN ⁇ C), 1685 (medium, vC 0), 836 (intense, vPF), 560 (medium, vPF)
  • 2-Phenylimidazole (382 mg, 2.6 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (? - cym)] 2 (900 mg, 1.32 mmol), NaOH (105 mg, 2.64 mmol) and KPF 6 (974 mg, 5.29 mmol) in 120 mL of acetonitrile.
  • the reaction medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and then concentrated to 5 mL. Addition of 50 mL of diethyl ether causes precipitation of a yellow / brown solid (640 mg, 45%).
  • ODC 38 can be synthesized following the protocol of reference 3. Another method has also been developed:
  • the products are tested on different cell lines.
  • the cells used are Al 72 (human glioblastoma), OVCAR3 (human ovarian cancer), the RIN m5F (rat insulinoma) and HCT116 (human colon cancer).
  • A172 cells are cultured in DMEM medium (PAN biotech) (DMEM (1%), NaHCO 3 (25mM), Glucose (25.5mM), Glutamine (2mM), HEPES (10mM), pH 7.3 in H 2 0) containing 10% fetal bovine serum and 0.5% penicillin and streptomycin.
  • DMEM 1%
  • NaHCO 3 25mM
  • Glucose 25.5mM
  • Glutamine 2mM
  • HEPES 10mM
  • pH 7.3 in H 2 0 containing 10% fetal bovine serum and 0.5% penicillin and streptomycin.
  • OVCAR3 cells were cultured in RPMI-1640 medium (PAN biotech) (RPMI (10%), NaHCO 3 (23.80mM) Glucose (2.7mM), insulin (60mM) Hepes (10mM), glutamine (2mM), bovine serum, 0.5% Gentamycin
  • the RIN m5F cells are cultured in RPMI-1640 medium (PAN Biotech), 10% fetal bovine serum, 1% Penicillin-Streptavidin, HCT116 cells are cultivated in medium DMEM (PAN biotech), 10% fetal bovine serum, 1% Penicillin-Streptavidin
  • the cells are cultured at 37 ° C with an atmosphere of 5%> CO 2 .
  • MTT test This colorimetric test makes it possible to estimate the number of living cells by quantifying their mitochondrial activity, which converts the MTT substrate into Formazan under the action of mitochondrial dehydrogenases.
  • the A172, RIN m5F and HCT116 cells are incubated for 48 hours and the OVCAR3 are incubated for 72 hours in 96-well plates (Microtest TM 96, Falcon) in the presence of the compounds at increasing concentrations.
  • the medium is then replaced by ⁇ of solution containing MTT (final concentration 0.5 mg / ml, Sigma M-2128). After one hour of incubation, the purple precipitates corresponding to Formazan are solubilized in ⁇ of 0.04N HCl / isopropanol and the plates are read at 550 nm (Model 680, Bio-Rad).
  • the selection of potential anti-cancer drugs is first made on the A172 line.
  • the effect of the various compounds derived from osmium on cell viability is first determined by a proliferation test as a function of product concentration.
  • the activity of compounds derived from Osmium is compared with that of the Latin cisp.
  • the exposure of A 172 cells to these derivatives results in a dose-dependent decrease in their proliferation.
  • the effect therefore depends on the organic complex that surrounds the Osmium nucleus.
  • the growth inhibition concentration of 50% of the cells (IC50) in ⁇ is determined for each of the products (FIG. 2A).
  • Figure 2B shows the diagrams of some ODCs from the 3 families of compounds described on the basis of their families of ligands. Of the compounds tested, the ODCs 13, 16, 20 and 9 appear to be the most active with an IC50 between 0.25 ⁇ and 0.8 ⁇ . Osmium derivatives showing too high IC50 (> 25 ⁇ ) were removed from the biological study.
  • the RDC compounds are as follows:
  • the cells are seeded in a 96-well plate at 5,000 and 40,000 cells / well as a function of the proliferation rate of each line and incubated at 37 ° C / 5% CO 2.
  • the number of cells is counted in the control plate (C) and the compounds to be tested are added to the other plates in the following concentration range: 10 ⁇ 8 ; 10 ⁇ 7 ; 10 ⁇ 6 ; 10 ⁇ 5 ; 10 ⁇ 4 M in quadruplicate.
  • the cells are fixed at 1 ° C. at 4 ° C. by adding TCA at the final concentration of 10%.
  • the proliferation rate is correlated with the evaluation of the amount of protein.
  • the compounds of the invention have anticancer activity on a large panel of human cancer lines. This panel offers a broader view of the impact of metal change and associated ligands.
  • the stock solution ODC3-DMSO 50 ⁇ is stored at -20 ° C.
  • the compounds are formulated in Cremophore EL (Fluka 27963) 10% - PBS extemporaneously to their intraperitoneal injection.
  • Cremophore EL Fluka 27963
  • the behavior, weight and survival of the animals are evaluated twice a week.
  • Figure 3 illustrates the survival of animals within each group.
  • the maximum tolerated dose of 1ODC3 is between 7.5 and 15 ⁇ le / kg and the lethal dose 50 is between 15 and 30 ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the data show that the dose of 5 ⁇ ⁇ ⁇ is tolerated at the rate of 2 injections / week.
  • the anticancer activity of the compounds of the invention is determined by monitoring the slowing down of the growth of a syngeneic tumor induced by the subcutaneous injection of 3LL cells (Lewis carcinoma).
  • Tumor induction is achieved by the injection of 120,000 3LL cells suspended in 0.5% penicillin / streptomycin DMEM on the flank of 8 week old C57 / Black6 females. After about 2 weeks, when the tumors reached an average of 80mm3, the mice are randomized into groups of 8 animals and receive either 30 ODC4 is the formulation only (untreated group) intraperitoneally 2x / week. Before each injection, the tumors are measured using an electronic caliper and the volume is determined according to the formula
  • Figure 4A shows the slower growth of a syncyic pulmonary tumor (3LL) model treated at 1ODC4 versus untreated. Each point is the average of 8 tumors.
  • the Treaty / Control report is 52% after 3 weeks of treatment 35 days after the implantation of the cancer cells.
  • the lower graph shows the volume distribution of each tumor after 3 weeks of treatment.
  • the tumors volume of the group treated with 1ODC4 are homogeneous and significantly lower compared to the untreated group which has tumors of more heterogeneous and globally larger volumes.
  • Figure 4B shows the slowing of growth of an irinotecan-resistant primary colorectal tumor model from a patient. Each point represents a tumor. The average and error bars are represented for each condition.
  • Tumor cells derived from surgical resection were first purified and then amplified in several so-called "passing" nude mice. The tumors were then extracted, homogenized and xenografted in a cohort of nude mice.
  • mice When the tumors reach a tumor volume of 100 mm 3 , the mice are divided into 3 groups and receive intraperitoneal oxaliplatin (once a week, 25 ⁇ ⁇ 6 / 13 ⁇ 4) or 1ODC12 (twice a week, 8 ⁇ ⁇ 6 / 13 ⁇ 4) or a formulation serving as a control. Tumors are measured twice a week. The results show that after 14 days of treatment, the tumors of animals treated with 1ODC12 are 50% lower than the control tumors.
  • Figure 6A shows that the ODC2 and ODC3 compounds cause a slowdown in the migration of plasmid DNA into the gel, indicating an interaction between these compounds and the DNA. This slowdown begins to be significant with a ratio of 2.5 molecules of ODC to 10 base pairs. Under the same experimental conditions, the equivalent ruthenium compounds have a significant effect from 5 molecules per 10 base pairs.
  • the compounds of the invention interact in vitro with the plasmid DNA. Substitution of the ruthenium atom by the osmium atom seems to favor the interaction with DNA for the cases presented here. There is little difference between the ability of ODC2 and ODC3 to interact with DNA in vitro, while 1ODC3 is more cytotoxic. Thus, it is likely that the cytotoxic activity of the compounds of the invention does not depend solely on their ability to interact with the DNA, although this is likely to participate in the process.
  • HCT116 cells colonal cancer line
  • Actin serves as a reference for the amounts of protein loaded on the gel.
  • Figure 6B shows that the compounds ODC2 and ODC3 moderately induce phosphorylation of H2AX. Few differences are visible after treatment of the cells with the equivalent ruthenium compounds (RDC11 and RDC34).
  • Figure 6C shows that 1ODC2 very significantly increases the amount of DNA out of the nucleus, indicating the presence of DNA damage.
  • the amount of DNA released after treatment of cells with 1ODC2 is greater than that induced by RDC11 or by cisplatin.
  • FIG 7A shows that the compounds ODC2 and ODC3 induce the formation of oxygen reactive derivatives.
  • 1ODC3 induces these radicals very significantly from 4 hours of treatment.
  • the compounds of the invention have the capacity to induce the production of oxygen-reactive derivatives, which are molecules having adverse effects on the cell and which are often products of an alteration of cellular metabolism.
  • CHOP a marker of activation of the UPR pathway.
  • oxygen-reactive derivatives can lead to damage of various kinds, such as DNA breaks or the oxidation of cellular proteins.
  • This protein oxidation induces protein misfolding, leading to activation of the unfolded protein response (UPR) pathway.
  • UPR unfolded protein response
  • Activation of this UPR pathway can lead to arrest of cell proliferation or cell death.
  • this signaling pathway is also induced during metabolic stress, such as during an alteration of extracellular glucose levels.
  • One of the markers of activation of this UPR pathway is the CHOP transcription factor.
  • the mTOR pathway is one of the important intracellular signaling pathways that controls the homeostasis of cellular metabolism.
  • One of the recognized markers of this pathway is the phosphorylation of the S6 protein on serines 235 and 236.
  • the mTOR pathway is particularly interesting in anticancer therapy. Its inactivation by compounds such as rapamycin promotes the reduction of tumor growth. Phosphorylation of this protein was followed by Western blotting from HCT116 cell extract treated with ODC or RDC.
  • Figure 7C shows that the compounds ODC2 and ODC3 reduce the phosphorylation of the S6 protein, indicating that these compounds repress the activity of the mTOR pathway.
  • the ODCs are slightly less active than the equivalent RDCs (RDC11 and RDC34).
  • the compounds of the invention repress the mTOR pathway. Replacing the ruthenium atom with an osmium atom reduces the activity of the osmium compounds on the mTOR pathway.

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Abstract

The present invention relates to uses or methods for treating proliferative diseases, in particular cancer, implementing osmium compounds and compositions containing same.

Description

METHODES ET COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER  METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
La présente invention concerne des utilisations ou des méthodes pour le traitement de pathologies prolifératives, en particulier des cancers, mettant en œuvre des composés de l'osmium et des compositions les contenant. The present invention relates to uses or methods for the treatment of proliferative pathologies, in particular cancers, using osmium compounds and compositions containing them.
Il est connu que les complexes du platine présentent des activités antitumorales importantes. Le plus connu d'entre eux est le cisp latine, qui est couramment utilisé pour le traitement clinique de nombreux cancers. La résistance de certaines cellules cancéreuses et la toxicité intrinsèque du platine font partie des problèmes rencontrés lors de l'utilisation de ce composé. Depuis les années 70, les recherches s'intensifient pour trouver des molécules susceptibles de se substituer au cisplatine et depuis quelques années des composés contenant de l'osmium sont apparus comme pouvant être une alternative intéressante à ceux qui contiennent du platine. Certains complexes de l'osmium ont ainsi déjà été décrits comme pouvant être une alternative lors de traitements anticancéreux. Platinum complexes are known to have significant antitumor activity. The best known of these is the Latin cisp, which is commonly used for the clinical treatment of many cancers. The resistance of certain cancer cells and the intrinsic toxicity of platinum are some of the problems encountered when using this compound. Since the 1970s, research has intensified to find molecules that can replace cisplatin and in recent years, compounds containing osmium have emerged as an interesting alternative to those containing platinum. Some complexes of osmium have thus already been described as being an alternative for cancer treatments.
Il existe donc un besoin de nouveaux agents anti-cancéreux qui pourraient être une alternative à ceux actuellement utilisés, et avantageusement plus efficaces, et/ou qui présenteraient des effets secondaires indésirables moindres. There is therefore a need for new anti-cancer agents which could be an alternative to those currently used, and advantageously more effective, and / or which would have less undesirable side effects.
La présente invention décrit des composés de l'osmium qui présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Ces composés sont des composés organométalliques, c'est-à-dire qu'ils contiennent au moins une liaison covalente Carbone-osmium. De plus, cette liaison C-Os est stabilisée par une autre liaison intramoléculaire azote-osmium (N-Os), l'atome d'azote étant un élément de la partie organique liée à l'osmium par l'atome de carbone. The present invention describes osmium compounds which have particularly advantageous anti-tumor properties. These compounds are organometallic compounds, that is to say they contain at least one covalent carbon-osmium bond. In addition, this C-Os bond is stabilized by another intramolecular nitrogen-osmium (N-Os) bond, the nitrogen atom being an element of the organic moiety bonded to osmium by the carbon atom.
Dans ce type d'arrangement d'atomes, l'osmium fait donc partie d'une entité cyclique et cette classe de composés est communément appelée par les chimistes de la discipline la classe des composés cyclométallés. L'entité cyclique contenant l'osmium est appelée un métallocycle. Dans un tel métallocycle, l'osmium est donc lié à un ligand organique à la fois par une liaison covalente carbone-osmium et par une liaison de type donneur- accepteur (acide-base de Lewis, ou liaison de coordination) azote-osmium. L'existence d'un tel métallocycle dans une molécule organométallique confère à celle-ci des propriétés particulières en termes de réactivité et de stabilité thermodynamique. Divers types d'atomes de carbone (aromatiques, benzyliques ou aliphatiques) peuvent être métallés et la nature du lien entre l'atome donneur (l'azote) et l'atome de carbone peut être modifiée de multiples façons. In this type of arrangement of atoms, osmium is therefore part of a cyclic entity and this class of compounds is commonly called by the chemists of the discipline the class of cyclometallic compounds. The cyclic entity containing the osmium is called a metallocycle. In such a metallocycle, osmium is therefore bound to an organic ligand by both a carbon-osmium covalent bond and a donor-acceptor (acid-Lewis base, or coordination link) nitrogen-osmium bond. The existence of such a metallocycle in an organometallic molecule gives it particular properties in terms of reactivity and thermodynamic stability. Various types of carbon atoms (aromatic, benzylic or aliphatic) can be metallated and the nature of the bond between the donor atom (nitrogen) and the carbon atom can be varied in many ways.
Selon un premier aspect, la présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé complexe d'osmium de formule générale suivante : According to a first aspect, the subject of the present invention is therefore a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one osmium complex compound of the following general formula:
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : in which :
entre C et N, représentée par une ligne courbe, il existe une succession d'atomes formant, avec C, N et Os représentés sur la formule, un cycle (dit métallocycle) qui est constitué de 5 à 8 atomes, between C and N, represented by a curved line, there exists a succession of atoms forming, with C, N and Os represented on the formula, a ring (said metallocycle) which consists of 5 to 8 atoms,
L3 et L4, identiques ou différents, représentent un ligand aromatique ou un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, L 3 and L 4 , which may be identical or different, represent an aromatic ligand or a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom,
L5 et L6, présents ou absents simultanément, identiques ou différents, représentent, lorsqu'ils sont présents, un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, L 5 and L 6 , present or absent simultaneously, identical or different, represent, when present, a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a hydrogen atom. 'halogen,
m est 0 ou 1 et Y" est un contre-ion, lorsque m=l, m is 0 or 1 and Y " is a counter-ion, when m = 1,
chacun des L3, L4, L5 et L6 pouvant être relié de façon covalente à au moins un autre ligand parmi L3, L4, L5 et L6, et/ou être relié de façon covalente à au moins un atome du métallocycle différent de l'atome d'osmium, each of L 3 , L 4 , L 5 and L 6 being covalently bonded to at least one other L 3 , L 4 , L 5 and L 6 ligand, and / or being covalently linked to at least one atom of the metallocycle different from the osmium atom,
lorsque L5 et L6 sont absents simultanément, un des L3 et L4 est un ligand aromatique. when L 5 and L 6 are absent simultaneously, one of L 3 and L 4 is an aromatic ligand.
L5 et L6 peuvent être absents ou présents. Si L5 est absent, L6 l'est aussi, et réciproquement. Dans tous les cas, l'atome d'osmium a un nombre de coordination de 6. Ainsi, L5 et L6 peuvent être absents simultanément si un des L3 et L4 est un ligand aromatique comme le benzène ou p-cymène, par exemple. L 5 and L 6 may be absent or present. If L 5 is absent, so is L 6 , and vice versa. In all cases, the osmium atom has a coordination number of 6. Thus, L5 and L6 may be absent simultaneously if one of L3 and L4 is an aromatic ligand such as benzene or p-cymene, for example.
L3 et L4, et L5 et L6, lorsqu'ils sont présents, sont dits ligands ancillaires. Leur rôle principal est de compléter la sphère de coordination de l'atome d'osmium. La présence dans les composés selon l'invention du métallocycle comprenant à la fois une liaison Os-N et une liaison Os-C confère aux complexes selon l'invention une activité anti-proliférative notable. L 3 and L 4 , and L 5 and L 6 , when present, are called ancillary ligands. Their main role is to complete the coordination sphere of the osmium atom. The presence in the compounds according to the invention of the metallocycle comprising both an Os-N bond and an Os-C bond confers on the complexes according to the invention a significant anti-proliferative activity.
Dans le contexte de l'invention, le terme « support acceptable sur le plan pharmaceutique » désigne des substances telles que les excipients, les véhicules, les adjuvants, les tampons qui sont classiquement utilisés pour la préparation d'un médicament, et physio logiquement acceptables par le sujet. Le choix de tels supports dépend essentiellement de la voie d'administration envisagée. In the context of the invention, the term "pharmaceutically acceptable carrier" means substances such as excipients, vehicles, adjuvants, buffers that are conventionally used for the preparation of a medicament, and physiologically acceptable by the subject. The choice of such supports depends essentially on the intended route of administration.
Le support acceptable sur le plan pharmaceutique dans lequel les composés selon l'invention peuvent être employés, ainsi que ses constituants, leur quantité, la forme galénique de la composition, son mode de préparation, et son mode d'administration peuvent être choisis par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition recherché.  The pharmaceutically acceptable carrier in which the compounds according to the invention can be employed, as well as its constituents, their amount, the dosage form of the composition, its method of preparation, and its mode of administration may be selected by the a person skilled in the art on the basis of his general knowledge according to the type of composition sought.
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, solvates et/ou de prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Les pro-drogues sont des variants des composés de l'invention qui peuvent être transformés in vivo en composés de formule générale selon l'invention. The compounds of the invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts, solvates and / or prodrugs. The pro-drugs are variants of the compounds of the invention which can be converted in vivo into compounds of the general formula according to the invention.
Ligands ligands
Par « atome d'halogène », on entend dans la présente invention un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Avantageusement, l'atome d'halogène est un atome de chlore. By "halogen atom" is meant in the present invention a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Advantageously, the halogen atom is a chlorine atom.
Les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'oxygène incluent, par exemple, H20, di((Ci_6)alkyl)0, di((Ci_6)alkyl)C=0 et
Figure imgf000004_0001
Two-electron donor ligands by an oxygen atom include, for example, H 2 O, di ((C 1-6 ) alkyl) O, di ((C 1-6 ) alkyl) C = O and
Figure imgf000004_0001
Les ligands donneurs de deux électrons par un atome de soufre incluent, par exemple, di((Ci_6)alkyl)S, di((Ci_6)alkyl)S(0) et
Figure imgf000004_0002
De préférence, les ligands donneurs de deux électrons par un atome de soufre sont des ligands di((Ci_6)alkyl)S(0), en particulier le ligand diméthylsulfoxyde. Les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote incluent notamment des ligands nitriles, comme par exemple des ligands de formule (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN) et des ligands pyridines, éventuellement substitués, sur un ou plusieurs atomes de carbone des cycles pyridines, par un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (O-alkyle), aryloxyle (O-aryle), acide carboxylique, ester (C02-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfmique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, aminé (N(alkyle ou aryle)xH2_x où x est un entier pouvant varier de 0 à 2), trialkylammonium (N(alkyle ou aryle)yH3_y + où y est un entier pouvant varier de 0 à 3), hydroxylamine (N(OH)z(alkyle ou aryle)2_z où z est un entier pouvant varier de 1 à 2), hydrazine, azo (N=N-(alkyle ou aryle)), diazonium, amide (CO-NHw(alkyle ou aryle)2_ w où w est un entier pouvant varier de 0 à 2) ou cyano. De préférence, les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote sont des ligands CH3CN, des ligands pyridines non substitués, ou des ligands pyridines substitués par un radical aryle, ester ou aminé. De façon préférée, les ligands pyridines sont substitués par un radical phényle, un radical méthoxycarbonyle, un radical éthoxycarbonyle ou un radical aminé NH2. Two-electron donor ligands by a sulfur atom include, for example, di ((C 1-6 ) alkyl) S, di ((C 1-6 ) alkyl) S (O) and
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Preferably, the two-electron donor ligands by a sulfur atom are di ((C 1-6) alkyl) S (O) ligands, in particular the dimethylsulfoxide ligand. The ligands that give two electrons via a nitrogen atom include, in particular, nitrile ligands, for example ligands of formula (Ci- 6 ) alkylCN (in particular CH 3 CN) and pyridine ligands, which may be substituted, on one or more atoms. of carbon of the pyridine rings, with a halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, (C0 2 -alkyl), thiol, thioether ( S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine (N (alkyl or aryl) x H 2 _ x where x is an integer ranging from 0 to 2), trialkylammonium (N (alkyl or aryl) y H 3 _ y + where y is an integer ranging from 0 to 3), hydroxylamine (N (OH) z (alkyl or aryl) 2 _ z wherein z is an integer which can vary from 1 to 2), hydrazine, azo ( N = N- (alkyl or aryl)), diazonium, amide (CO-NH w (alkyl or aryl) 2 w where w is an integer ranging from 0 to 2) or cyano. Preferably, the two-electron donating ligands via a nitrogen atom are CH 3 CN ligands, unsubstituted pyridine ligands, or pyridine ligands substituted by an aryl, ester or amine radical. Preferably, the pyridine ligands are substituted with a phenyl radical, a methoxycarbonyl radical, an ethoxycarbonyl radical or an amino NH 2 radical.
Les définitions des radicaux chimiques données dans ces paragraphes valent pour l'ensemble des utilisations de ces termes dans la présente demande. The definitions of chemical radicals given in these paragraphs apply to all uses of these terms in this application.
Parmi d'autres ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote, on peut notamment citer les aminés primaires (Ci_6)alkylNH2, telles que la méthylamine ou l'éthylamine, et les hétérocycles tels que l'oxazole, le dihydrooxazole, l'imidazole ou le dihydroimidazole. De préférence, les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote sont des ligands dihydrooxazoles, imidazoles ou dihydroimidazoles. Among other ligands giving two electrons by a nitrogen atom, there may be mentioned primary amines (C 1-6) alkylNH 2 , such as methylamine or ethylamine, and heterocycles such as oxazole, dihydrooxazole, imidazole or dihydroimidazole. Preferably, the two-electron donor ligands via a nitrogen atom are dihydrooxazole, imidazole or dihydroimidazole ligands.
Les ligands donneurs de deux électrons par un atome de phosphore incluent notamment les ligands de type phosphine. Avantageusement, ils sont de formule P(Ph)3_x(alkyle)x, avec x représentant 0, 1 ou 2, de préférence x représente 2, et Ph représentant le groupe phényle. Parmi ces ligands, on peut notamment citer PPh3 ou P(Ph)(CH3)2. Ligands donating two electrons by a phosphorus atom include phosphine ligands. Advantageously, they are of formula P (Ph) 3- x (alkyl) x , where x represents 0, 1 or 2, preferably x represents 2, and Ph represents the phenyl group. Among these ligands, there may be mentioned PPh 3 or P (Ph) (CH 3 ) 2 .
Les ligands aromatiques incluent notamment les ligands arènes, en particulier benzène et p-cymène (l-méthyl-4-(l-méthyléthyl)benzène), éventuellement substitués par un radical ester (C02-alkyle), alkyle ou aminé. Dans le cas des ligands aromatiques, l'homme du métier sait que la liaison entre l'atome d'osmium et le ligand aromatique n'est pas une liaison covalente, elle est en particulier une interaction de type π, l'aromatique contribuant pour 6 électrons au décompte électronique de l'osmium. The aromatic ligands include in particular the arene ligands, in particular benzene and p-cymene (1-methyl-4- (1-methylethyl) benzene), optionally substituted by a ester (C0 2 -alkyl), alkyl or amine radical. In the case of aromatic ligands, one skilled in the art knows that the bond between the osmium atom and the aromatic ligand is not a covalent bond, it is in particular a π type interaction, the aromatic contributing to 6 electrons to the electronic counting of osmium.
De préférence, les ligands benzène sont substitués par un radical méthoxycarbonyle, un radical éthoxycarbonyle, un radical méthyle ou un radical diméthy lamine. Preferably, the benzene ligands are substituted with methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methyl or dimethylamine.
Selon l'invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, etc. Les groupes ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyles sont notamment benzyle et phénéthyle. Les groupes alkyles ou arylalkyles peuvent éventuellement présenter un ou plusieurs substituants, choisis notamment parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (O-alkyle), aryloxyle (O-aryle), acide carboxylique, ester (C02-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfmique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, aminé, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxy lamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. According to the invention, the term "alkyl" denotes a linear or branched hydrocarbon radical, saturated or unsaturated, advantageously having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, etc. Groups having 1 to 4 carbon atoms are preferred. The alkyl groups may be substituted with an aryl group, in which case it is referred to as an arylalkyl group. Examples of arylalkyl groups include benzyl and phenethyl. The alkyl or arylalkyl groups may optionally have one or more substituents, chosen in particular from a halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 -alkyl), thiol, thioether (S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxyamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
Les groupes « aryles » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri- cycliques, éventuellement interrompus par au moins un hétéroatome (en particulier O, S ou N). Préférentiellement, les groupes aryles incluent les systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle. Lorsqu'ils sont interrompus par des hétératomes, les groupes aryles incluent les cycles pyridyle, imidazoyle, pyrrolyle et furanyle. Les groupes aryles peuvent éventuellement présenter un ou plusieurs substituants, choisis notamment parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (O-alkyle), aryloxyle (O-aryle), acide carboxylique, ester (C02-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfmique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, aminé, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. Selon un mode particulier, deux ou trois des groupements L3, L4, L5 et L6 peuvent être reliés entre eux par au moins une liaison covalente. Dans ce cadre, on peut notamment citer les motifs bipyridine, phénanthroline ou terpyridine, éventuellement substitués, notamment par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (O-alkyle), aryloxyle (O-aryle), acide carboxylique, ester (C02-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfmique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, aminé, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. De préférence, les motifs terpyridines sont substitués par un radical aryle ou un radical ester. En particulier, les motifs terpyridines sont substitués par un radical toluyle (4-méthylphényle), méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. The "aryl" groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, optionally interrupted by at least one heteroatom (in particular O, S or N). Preferably, the aryl groups include monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of phenyl, naphthyl and biphenyl groups. When interrupted by hetero atoms, the aryl groups include pyridyl, imidazoyl, pyrrolyl and furanyl rings. The aryl groups may optionally have one or more substituents, chosen in particular from a halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 - alkyl), thiol, thioether (S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano. According to one particular embodiment, two or three of the groups L 3 , L 4 , L 5 and L 6 may be connected to one another by at least one covalent bond. In this context, mention may be made especially of the bipyridine, phenanthroline or terpyridine units, which are optionally substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl) or aryloxyl (O-aryl) radical. carboxylic acid, (C0 2 -alkyl) ester, thiol, thioether (S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano. Preferably, the terpyridine units are substituted by an aryl radical or an ester radical. In particular, the terpyridine units are substituted with a toluyl (4-methylphenyl), methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl radical.
De manière préférentielle, les composés de l'invention présentent un, deux, trois ou quatre groupements L3, L4, L5 et L6 représentant un ligand donneur de deux électrons par un atome d'azote. Preferably, the compounds of the invention have one, two, three or four L 3 , L 4 , L 5 and L 6 groups representing a donor ligand of two electrons by a nitrogen atom.
L3, L4, L5 et/ou L6 peuvent être pris seuls (nommé ligand monodentate), deux à deux (nommé ligand bidentate), par trois (nommé ligand tridentate), ou par quatre (nommé ligand tetradentate). L 3 , L 4 , L 5 and / or L 6 can be taken alone (called ligand monodentate), two by two (named bidentate ligand), by three (named tridentate ligand), or by four (named ligand tetradentate).
Lorsqu'ils sont des ligands bi- ou tri-dentate, ils peuvent en particulier représenter un groupement pyridine, bipyridine, phénanthroline, ou terpyridine, lesdits groupements étant éventuellement substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (O-alkyle), aryloxyle (O-aryle), acide carboxylique, ester (C02-alkyle), dialkylsulfoxyde, thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfmique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, aminé, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. When they are bi- or tri-dentate ligands, they may in particular represent a pyridine, bipyridine, phenanthroline or terpyridine group, said groups being optionally substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl radical, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 -alkyl), dialkylsulfoxide, thiol, thioether (S-alkyl), sulfamic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
De manière plus spécifique, les composés selon l'invention sont tels que les groupements L3, L4, et L5 forment à eux trois un ligand tridentate, par exemple les groupements L3, L4, et L5 peuvent former ensemble la terpyridine ou la 2-(2-pyridyle)- 1,10-phénanthroline, éventuellement substituée, sur un ou plusieurs atomes de carbone de ses cycles pyridines, par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (O-alkyle), aryloxyle (O-aryle), acide carboxylique, ester (C02- alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfïnique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, aminé, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. De préférence, le substituant est un radical aryle, de préférence le phényle, avantageusement lui-même substitué par un radical méthyle ou méthoxyle. More specifically, the compounds according to the invention are such that the groups L 3 , L 4 and L 5 together form a tridentate ligand, for example the L 3 , L 4 and L 5 groups may together form the terpyridine or optionally substituted 2- (2-pyridyl) -1,10-phenanthroline on one or more carbon atoms of its pyridine rings, by at least one halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, ester (C0 2 -alkyl), thiol, thioether radical (S-alkyl), sulfonic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano. Preferably, the substituent is an aryl radical, preferably phenyl, advantageously itself substituted by a methyl or methoxyl radical.
Selon l'invention, les termes « bipyridine », « phénanthroline », « terpyridine » et « 2- (2-pyridyle)-l,10-phénanthroline » sont tels que définis ci-après, correspondant respectivement aux ligands 5, 6, 7 et 8 : According to the invention, the terms "bipyridine", "phenanthroline", "terpyridine" and "2- (2-pyridyl) -1,1,10-phenanthroline" are as defined below, corresponding respectively to the ligands 5, 6, 7 and 8:
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(5) (6) (7) (8)  (5) (6) (7) (8)
Le métallocycle comprend de 5 à 8 atomes dans le cycle représenté dans la formule (I). De préférence, le métallocycle comprend 5 atomes dans le cycle. Le métallocycle est éventuellement substitué. Les atomes du métallocycle - autres que les atomes d'Os, C et N présents dans la formule (I) - sont de préférence choisis parmi des atomes de carbone, d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore. Avantageusement, les atomes du métallocycle - autres que les atomes d'Os, C et N présents dans la formule (I) - sont des atomes de carbone, et éventuellement au moins un atome d'oxygène et d'azote. The metallocycle comprises from 5 to 8 atoms in the ring represented in formula (I). Preferably, the metallocycle comprises 5 atoms in the ring. The metallocycle is optionally substituted. The atoms of the metallocycle - other than the Os, C and N atoms present in the formula (I) - are preferably chosen from carbon, nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atoms. Advantageously, the atoms of the metallocycle - other than the Os, C and N atoms present in formula (I) - are carbon atoms, and possibly at least one oxygen and nitrogen atom.
Le métallocycle peut être éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (O-alkyle), aryloxyle (O-aryle), acide carboxylique, ester (C02-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfïnique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, aminé, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. The metallocycle may be optionally substituted by at least one halogen atom, an alkyl, aryl, hydroxyl, alkoxyl (O-alkyl), aryloxyl (O-aryl), carboxylic acid, (C0 2 -alkyl), thiol, thioether (S-alkyl), sulfonic acid, sulfonic acid, nitro, nitroxyl, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- or dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide or cyano.
Selon un mode particulier de l'invention, le métallocycle peut être en particulier choisi parmi : According to one particular embodiment of the invention, the metallocycle may in particular be chosen from:
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Les cycles indiqués ci-dessus sont nommés dans le présent document NACH. The cycles indicated above are named in this document N A CH.
Dans ces formules, seul le cycle est représenté, l'osmium est bien entendu aussi relié à In these formulas, only the cycle is represented, osmium is of course also connected to
L3, L4, L5 et L6 selon la formule (I) définie ci-dessus. L3, L4, L5 and L6 according to formula (I) defined above.
Les cycles NACH peuvent être substitués selon les substituants définis ci-dessus, plus spécifiquement ils peuvent être substitués par un radical aminé (NH2), mono alky lamine ou dialky lamine. The rings N A CH may be substituted according to the substituents defined above, more specifically they may be substituted by an amino radical (NH 2 ), monoalkylamine or dialkylamine.
En particulier, le cycle substitué peut être un cycle choisi parmi :  In particular, the substituted ring may be a ring chosen from:
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Lorsque le métallocycle est relié de façon covalente à L3, il peut en particulier être choisi parmi :
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When the metallocycle is covalently linked to L 3 , it may in particular be chosen from:
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Les deux métallo cycles indiqués ci-dessus sont nommés dans le présent document NACHAN et NANACH respectivement. The two metallo rings indicated above are named in this document N A CH A N and N A N A CH respectively.
Dans ces formules, seul le cycle est représenté, l'osmium est bien entendu aussi relié à L4, L5 et L6 selon la formule (I) définie ci-dessus. In these formulas, only the cycle is represented, the osmium is of course also connected to L 4 , L 5 and L 6 according to the formula (I) defined above.
Les cycles NACHAN ou NANACH peuvent être substitués selon les substituants définis ci-dessus, plus spécifiquement ils peuvent être substitués par au moins un radical acide carboxylique, ester (CCValkyle), ou alkyle, en particulier CH3, -COOCH3, -COOC2H5. En particulier, les métallocycles substitués euvent être un cycle choisi parmi : The rings N A CH A N or N A N A CH may be substituted according to the substituents defined above, more specifically they may be substituted by at least one carboxylic acid, ester (CCValkyl) or alkyl radical, in particular CH 3 , -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 . In particular, the substituted metallocycles may be a ring chosen from:
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Selon un mode particulier de l'invention, m est égal à 1. According to a particular embodiment of the invention, m is equal to 1.
Y" dans les composés de l'invention est un contre-ion et est seulement présent dans le composé lorsque le complexe de l'osmium porte une charge positive. Y" est de préférence un anion peu nucléophile, tel que par exemple BF4 ~, B(CeH5)4 ", PF6 ", CF3SO3 ", tosylate (p-tolylS03 ~), mésylate (MeS03 ~), S04 2~, CF3C02 ~, CH3C02 ~, bicarbonate (HC03 ~), C104 ", ou N03 ", en particulier PF6 ". Y " in the compounds of the invention is a counter-ion and is only present in the compound when the osmium complex bears a positive charge.Y " is preferably a weakly nucleophilic anion, such as for example BF 4 ~ , B (CeH 5) 4 ", PF 6", CF 3 SO 3 ", tosylate (p-tolylS0 3 ~), mesylate (MeS0 3 ~), S0 4 2 ~, CF 3 C0 2 ~, CH 3 C0 2 ~ , bicarbonate (HC0 3 ~ ), C10 4 " , or N0 3 " , in particular PF 6 " .
Selon un premier mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle L5 et L6 sont absents, L3 est un ligand aromatique et L4 représente un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et en particulier le métallocycle est un cycle de type NACH tel qu'indiqué ci-dessus. Selon un mode particulier, L3 est un ligand benzène ou p-cymène, L4 est un un atome de chlore, un ligand di((Ci_ 6)alkyl)S(0) (en particulier (CH3)2S(0)) ou un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). According to a first embodiment, the compounds of the invention have the formula (I) in which L 5 and L 6 are absent, L 3 is an aromatic ligand and L 4 represents a donor ligand of 2 electrons by an atom of nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom, and in particular the metallocycle is an N A CH type cycle as indicated above. According to a particular embodiment, L 3 is a benzene ligand or p-cymene, L 4 is a chlorine atom, a di ((C 1-6 ) alkyl) S (O) ligand (in particular (CH 3 ) 2 S (O)) or a ligand (C 1-6) alkyl CN (in particular CH 3 CN).
Selon ce premier mode, les composés selon l'invention sont en particulier choisis parmi : According to this first embodiment, the compounds according to the invention are in particular chosen from:
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ODC 37 ODC 38 ODC 39  ODC 37 ODC 38 ODC 39
Selon un deuxième mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle L3 et L4 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, L5 et L6 sont soit reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, soit pris seuls représentent un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et en particulier le métallocycle est un cycle de type NACH tel qu'indiqué ci-dessus. Selon un mode plus particulier, L3 et L4 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline et L5 et L6 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline. Selon un autre mode plus particulier, L3 et L4 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline et L5 et L6, pris seuls, représentent un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). According to a second embodiment, the compounds of the invention have the formula (I) in which L 3 and L 4 are linked covalently and together form a bidentate ligand, in particular an electron donor ligand by nitrogen atoms , L 5 and L 6 are either covalently linked and together form a bidentate ligand, in particular an electron-donating ligand by nitrogen atoms, or taken alone represent a monodentate ligand, in particular a 2-electron donor ligand by an atom nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom, and in particular the metallocycle is an N A CH cycle as indicated above. In a more particular embodiment, L 3 and L 4 together represent a bipyridine or phenanthroline unit and L 5 and L 6 together represent a bipyridine unit or phenanthroline. According to another more particular embodiment, L 3 and L 4 together represent a bipyridine or phenanthroline unit and L 5 and L 6 , taken alone, represent a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a ligand (Ci_6). alkylCN (in particular CH 3 CN).
Selon un troisème mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle L3, L4 et L5 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand tridentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, L6 représente un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et en particulier le métallocycle est un cycle de type NACH tel qu'indiqué ci-dessus. Selon un mode plus particulier, L3, L4 et L5 représentent ensemble un motif terpyridine ou 2-(2-pyridyle)-l , 10-phénanthroline et L6 représente un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). According to a third embodiment, the compounds of the invention have the formula (I) in which L 3 , L 4 and L 5 are covalently connected and together form a tridentate ligand, in particular an electron donor ligand by d nitrogen, L 6 represents a monodentate ligand, in particular a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom, and in particular the metallocycle is a ring of type N A CH as indicated above. In a more particular embodiment, L 3 , L 4 and L 5 together represent a terpyridine or 2- (2-pyridyl) -1,1,10-phenanthroline unit and L 6 represents a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a ligand (C 1-6) alkylCN (in particular CH 3 CN).
Selon ces deuxièmes et troisième modes, les composés selon l'ivention peuvent être en particulier choisis parmi : According to these second and third modes, the compounds according to ivention may be in particular chosen from:
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Figure imgf000014_0001
Selon un quatrième mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle le métallocycle est relié de façon covalente à L3 , en particulier le cycle est de type NACHAN et NANACH tel que décrit ci-dessus, L4 et L5 sont soit reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, soit pris seuls représentent un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et L6 représente un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène. Selon un mode plus particulier, L4 et L5 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline et L6 représente un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). Selon un autre mode plus particulier, L4, L5 et L6, pris seuls, représentent un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). According to a fourth embodiment, the compounds of the invention have the formula (I) in which the metallocycle is covalently linked to L 3 , in particular the ring is of type N A CH A N and N A N A CH as described above, L 4 and L 5 are either covalently connected and together form a bidentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms, or taken alone represent a monodentate ligand, particularly a ligand donor of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom, and L 6 represents a monodentate ligand, in particular a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom , oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom. In a more particular embodiment, L 4 and L 5 together represent a bipyridine or phenanthroline unit and L 6 represents a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a ligand (C 1-6 ) alkylCN (in particular CH 3 CN ). According to another mode more particularly, L 4 , L 5 and L 6 , taken alone, represent a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen atom, in particular a (C 1-6) alkylCN ligand (in particular CH 3 CN).
Selon un cinquième mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle le métallocycle est relié de façon covalente à L3 , en particulier le cycle est de type NACHAN et NANACH tel que décrit ci-dessus, et L4, L5 et L6 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand tridentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote. Selon un mode plus particulier, L4, L5 et L6 représentent ensemble un motif terpyridine ou 2-(2-pyridyle)-l , 10- phénanthroline. According to a fifth embodiment, the compounds of the invention have the formula (I) in which the metallocycle is covalently linked to L3, in particular the ring is of type N A CH A N and N A N A CH such as described above, and L 4 , L 5 and L 6 are covalently connected and together form a tridentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms. In a more particular embodiment, L 4 , L 5 and L 6 together represent a terpyridine or 2- (2-pyridyl) -1,1,10-phenanthroline unit.
Selon ces quatrième et cinquième modes, les composés de l'invention peuvent en particulier choisis parmi : According to these fourth and fifth modes, the compounds of the invention may in particular be chosen from:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Les compositions ou composés selon l'invention sont utiles en tant que médicament. Les compositions ou composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des maladies liées à une hyperprolifération cellulaire, en particulier des cancers. Les cancers incluent ceux à tumeurs solides ou liquides. Les cancers correspondent notamment à des mélanomes, des glioblastomes, des neuroblastomes, des leucémies, les cancers de la prostate, des reins, des ovaires, des poumons, des seins, de la tête et du cou, des voies digestives, en particulier du foie, du pancréas, du colon, et les lymphomes non-Hodgkiniens. The compositions or compounds according to the invention are useful as medicaments. The compositions or compounds according to the invention are particularly useful in the treatment of diseases related to cellular hyperproliferation, in particular cancers. Cancers include those with solid or liquid tumors. The cancers correspond in particular to melanomas, glioblastomas, neuroblastomas, leukemias, cancers of the prostate, kidneys, ovaries, lungs, breasts, head and neck, digestive tract, especially liver, pancreas, colon, and non-Hodgkin's lymphoma.
Les composés de l'invention présentent un effet antiprolifératif vis-à-vis de cellules tumorales. Ils sont particulièrement utiles pour traiter des cancers par accumulation des cellules tumorales en phase G0/G1, ou G2/M et éventuellement par induction d'apoptose ou d'un autre type de mort cellulaire des cellules tumorales. The compounds of the invention exhibit an antiproliferative effect against tumor cells. They are particularly useful for treating cancers by accumulation of tumor cells in G0 / G1 or G2 / M phase and possibly by inducing apoptosis or another type of cell death of tumor cells.
En effet, sans vouloir se lier à une quelconque théorie de l'invention, les composés de l'invention semblent notamment capables d'accumuler les cellules tumorales en phase G0/G1, ou G2/M et donc en bloquant leur cycle cellulaire, mais semblent également capables de générer leur mort rapidement, en particulier lorsque leur concentration est augmentée, signe d'une toxicité dose-dépendante. Indeed, without wishing to be bound to any theory of the invention, the compounds of the invention appear in particular capable of accumulating tumor cells in G0 / G1 or G2 / M phase and thus by blocking their cell cycle, but also seem capable of generating their death rapidly, especially when their concentration is increased, sign of a dose-dependent toxicity.
De plus, et sans vouloir se lier à une quelconque théorie de l'invention, les composés de l'invention sont capables d'induire différents mécanismes moléculaires ou modes d'action pouvant expliquer les propriétés anticancéreuses. In addition, and without wishing to be bound to any theory of the invention, the compounds of the invention are capable of inducing different molecular mechanisms or modes of action that can explain anticancer properties.
En effet, d'une part, les composés de l'invention peuvent se lier à l'ADN et induire des dommages à celui-ci. D'autre part, ils peuvent induire de manière précoce la production de dérivés réactifs à l'oxygène et une régulation de voies de signalisation associées au métabolisme cellulaire. Ces composés peuvent réprimer la phosphorylation de la protéine S6 qui est un marqueur de l'activité de la voie mTOR. A l'inverse, ils peuvent induire l'expression de la protéine CHOP, qui est un marqueur de la voie de l'UPR (unfolded protein response). Indeed, on the one hand, the compounds of the invention can bind to the DNA and induce damage to it. On the other hand, they can induce early production of oxygen reactive derivatives and regulation of signaling pathways associated with cellular metabolism. These compounds can suppress phosphorylation of the S6 protein which is a marker of mTOR pathway activity. Conversely, they can induce the expression of the CHOP protein, which is a marker of the UPR (unfolded protein response) pathway.
En outre, les compositions ou composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des tumeurs résistantes au cisplatine ou à d'autres drogues anticancéreuses. In addition, the compositions or compounds according to the invention are particularly useful in the treatment of tumors resistant to cisplatin or other anticancer drugs.
Les compositions ou composés selon l'invention peuvent être administrées de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, elles peuvent être administrées de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra- artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les compositions sont généralement sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, Phydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. The compositions or compounds according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intravenously, arterial, etc., the intravenous, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation routes being preferred. For injections, the compositions are generally in the form of liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. In this respect, the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered, etc. solutions compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. Thus, the compositions according to the invention may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc. Agents or vehicles that can be used in liquid and / or injectable formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
Les compositions peuvent également être administrées sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que de la cellulose, des carbonates ou des amidons. The compositions may also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., possibly by means of dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Il est entendu que le débit d'injection et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés de l'invention sont administrés à des doses pouvant varier entre 0,1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement entre 0,01 et 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes à libération prolongée et/ou retardée peuvent être avantageux.  It is understood that the injection rate and / or the injected dose may be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc. Typically, the compounds of the invention are administered at doses ranging between 0.1 μg and 100 mg / kg of body weight, more generally between 0.01 and 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg. kg. In addition, repeated injections can be performed. On the other hand, for chronic treatments, sustained release and / or delayed release systems may be advantageous.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie liée à une hyperprolifération cellulaire, en particulier un cancer, par l'administration à un sujet atteint d'une telle pathologie d'une quantité efficace d'une composition ou d'un composé selon l'invention. The invention also relates to a method for treating a pathology related to cellular hyperproliferation, in particular cancer, by administering to a subject afflicted with such a pathology an effective amount of a composition or a compound according to the invention.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), tel que défini ci-dessus, dans le cadre de la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter des maladies liées à une hyperprolifération cellulaire, en particulier des cancers. Parmi les autres types d'hyperprolifération cellulaire dont le traitement peut être envisagé selon l'invention peuvent être citées les tumeurs bénignes. The subject of the present invention is also the use of at least one compound of formula (I), as defined above, in the context of the preparation of a pharmaceutical composition intended to treat diseases linked to cellular hyperproliferation. , especially cancers. Among the other types of cell hyperproliferation whose treatment may be envisaged according to the invention may be mentioned benign tumors.
Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie, réduction de la croissance tumorale, etc.). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements chimiques ou physiques (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie génique, etc.). Les traitements et médicaments de l'invention sont tout particulièrement destinés aux humains mais peuvent être également destinés à l'animal (cheval, chien, chat, ovin, bovin,...). In the context of the invention, the term "treatment" refers to the preventive, curative and palliative treatment, as well as the management of the patients (reduction of the suffering, improvement of the lifespan, slowing of the progression of the disease , reduction of tumor growth, etc.). The treatment may also be carried out in combination with other chemical or physical agents or treatments (chemotherapy, radiotherapy, gene therapy, etc.). The treatments and medicaments of the invention are particularly intended for humans but may also be intended for the animal (horse, dog, cat, sheep, cattle, ...).
Ainsi, les compositions ou composés selon l'invention peuvent être utilisés de manière avantageuse en combinaison avec un traitement anti-cancéreux mettant en œuvre des rayonnements, tel que la radiothérapie. Thus, the compositions or compounds according to the invention can advantageously be used in combination with an anti-cancer treatment using radiation, such as radiotherapy.
Selon un autre aspect de l'invention, les compositions ou composés selon l'invention peuvent être utilisées avec d'autres agents chimiques ou traitements thérapeutiques anti-cancéreux, tels que les agents chimiques thérapeutiques suivants : le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine, le taxotère, le taxol, l'irinotecan ou la rapamicine. Les composés de l'invention sont de préférence conditionnés et administrés de façon combinée, séparée ou séquentielle par rapport à d'autres agents ou traitements thérapeutiques. According to another aspect of the invention, the compositions or compounds according to the invention can be used with other chemical agents or therapeutic anti-cancer treatments, such as the following therapeutic chemical agents: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin , taxotere, taxol, irinotecan or rapamicine. The compounds of the invention are preferably packaged and administered in a combined, separate or sequential manner with respect to other therapeutic agents or treatments.
La présente invention concerne aussi une méthode pour inhiber in vivo, in vitro ou ex vivo la prolifération de cellules tumorales, comprenant la mise en contact desdites cellules tumorales avec un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou une composition selon l'invention. Les cellules tumorales peuvent être notamment celles des pathologies spécifiées ci-dessus. The present invention also relates to a method for inhibiting the proliferation of tumor cells in vivo, in vitro or ex vivo, comprising contacting said tumor cells with a compound of formula (I) as defined above or a composition according to the invention. 'invention. The tumor cells can be in particular those of the pathologies specified above.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un composé complexe d'osmium répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que tous les modes particuliers, spécifiques ou préférés mentionnés ci-dessus. En particulier, le complexe d'osmium selon la présente invention est choisi parmi les composés représentés à la figure 1. Selon un mode particulier de l'invention, les composés selon l'invention sont choisis parmi les composés ODC4 -ODC24, ODC26- ODC37, et ODC39 According to another aspect, the subject of the present invention is an osmium complex compound corresponding to the general formula (I) as defined above, as well as all the specific, specific or preferred modes mentioned above. In particular, the osmium complex according to the present invention is chosen from the compounds represented in FIG. 1. According to one particular embodiment of the invention, the compounds according to the invention are chosen from the compounds ODC4 -ODC24, ODC26-ODC37 , and ODC39
Méthodes de préparation : Preparation methods:
Il existe plusieurs méthodes de synthèse des composés de l'invention. De préférence, les composés selon l'invention sont synthétisés par la voie de la réaction de cyclométallation qui permet d'obtenir l'unité métallocyclique en faisant réagir un complexe d'Osmium(II) tel que le composé dinucléaire [(r|6-benzene)OsCl2]2 avec le ligand NACH ou NACHAN ou encore NANACH en présence d'une base. A partir de ces composés, les composés désirés sont obtenus par des réactions classiques de substitution des ligands ancillaires. Ces réactions se déroulent soit dans un solvant non coor dînant comme le dichlorométhane, soit dans l'acétonitrile en présence de quantités stoechiométriques des ligands qui doivent être greffés sur l'atome d'osmium. There are several methods of synthesis of the compounds of the invention. Preferably, the compounds of the invention are synthesized through the reaction cyclometallation which provides the metallocyclic unit by reacting an osmium (II) complex such as dinuclear compound [(r | 6 - benzene) OsCl2] 2 with the ligand N A CH or N A CH A N or N A N A CH in the presence of a base. From these compounds, the desired compounds are obtained by conventional substitution reactions of ancillary ligands. These reactions take place either in a non-coiling solvent such as dichloromethane, or in acetonitrile in the presence of stoichiometric amounts of the ligands which must be grafted onto the osmium atom.
DESCRIPTION DES FIGURES DESCRIPTION OF THE FIGURES
Dans les figures et les exemples qui suivent, les termes « ODC » signifient « composé dérivé de l'Osmium».  In the figures and examples that follow, the terms "ODC" mean "compound derived from Osmium".
Figure 1 : Exemples de complexes selon l'invention - Figures 1 A et 1B  FIG. 1: Examples of complexes according to the invention - FIGS. 1A and 1B
Figure 2A : Les IC50 en μΜ obtenues pour chacun des composés sur la lignée Al 72 sont présentées dans le tableau, avec à titre indicatif, les IC50 en μΜ obtenues sur la même lignée pour les équivalents ruthénium (nommés RDC pour composés dérivés du ruthénium). Les IC50 obtenues pour la lignée RIN m5F, HCT116 et OVCAR3 sont également présentés dans le tableau de la figure 2A. FIG. 2A: The IC50 in μΜ obtained for each of the compounds on the Al 72 line are presented in the table, with as an indication, the IC50 in μΜ obtained on the same line for the ruthenium equivalents (named RDC for compounds derived from ruthenium) . The IC50s obtained for the RIN line m5F, HCT116 and OVCAR3 are also shown in the table of Figure 2A.
Figure 2B : Les diagrammes représentent le taux de prolifération cellulaire de la lignée A 172 traitées avec des gammes de concentrations croissantes de composés dérivés de l'osmium choisis parmi les 3 classes structurales. Les gammes incluent 8 concentrations comprises entre 0,2 à 225 μΜ selon l'activité de chaque composé et chaque concentration résulte de la moyenne de 8 points individuels. Un contrôle non traité et le RDC 11 à son IC50 (5μΜ) constituent les contrôles internes. Le trait épaissi fixe le niveau de 50% de croissance. La quantité de cellules présentent dans les puits a été évaluée par un test MTT (MTT, Sigma) dont les produits de la réaction sont quantifiés avec un lecteur de plaque Elisa (Metertech, USA) (490-650 nm). Les résultats obtenus ont été rapportés aux valeurs de la condition contrôle (100 % de viabilité). FIG. 2B: The diagrams represent the cell proliferation rate of the A 172 line treated with increasing concentration ranges of osmium-derived compounds chosen from the 3 structural classes. The ranges include 8 concentrations ranging from 0.2 to 225 μΜ depending on the activity of each compound and each concentration results from the average of 8 individual points. An untreated control and RDC 11 at its IC50 (5μΜ) constitute the internal controls. The thickened line sets the level of 50% growth. The amount of cells present in the wells was evaluated by an MTT test (MTT, Sigma) whose reaction products are quantified with an Elisa plate reader (Metertech, USA) (490-650 nm). The results obtained were related to the values of the control condition (100% viability).
Tableau 2: Résumé des IC50 obtenues sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines : Les lignées HL60 et MOLT-4 (leucémie promyélocytaire), A549 (carcinome du poumon), HCT116 (carcinome colorectal), U251 et SF295 (glioblastome), OVCAR3 (adénocarcinome de l'ovaire), SK-MEL-5 (mélanome), PC3 (adénocarcinome de la prostate), A498 (carcinome du rein) et MCF7 (adénocarcinome mammaire) sont cultivées dans du milieu RPMI 1640, 5% de sérum fœtal de veau et 2mM de L-glutamine. Après 2 jours de traitement, l'utilisation d'une solution de sulforhodamine B permet la quantification des protéines par un dosage colorimétrique. Figure 3 : Courbe de survie de femelles C57Black 6 après administration d'une dose répétée de composé dérivé de l'Osmium ODC3. Quatre groupes de 4 femelles âgées de 8 semaines reçoivent des doses répétées d'ODC3 par voie intrapéritonéale selon le protocole suivant : J0 ; J7, J10, J14, J17, J21 ; J24. Leur poids est suivi et reflette la survie des animaux au cours de l'expérience.  Table 2: Summary of IC50s obtained on various human cancer cell lines: HL60 and MOLT-4 (promyelocytic leukemia), A549 (lung carcinoma), HCT116 (colorectal carcinoma), U251 and SF295 (glioblastoma), OVCAR3 (adenocarcinoma) ovary), SK-MEL-5 (melanoma), PC3 (adenocarcinoma of the prostate), A498 (carcinoma of the kidney) and MCF7 (mammary adenocarcinoma) are cultured in RPMI 1640 medium, 5% fetal calf serum and 2mM L-glutamine. After 2 days of treatment, the use of a solution of sulforhodamine B allows the quantification of proteins by a colorimetric assay. Figure 3: Survival curve of C57Black 6 females after repeated dose administration of Osmium ODC3 compound. Four groups of four 8-week-old females receive repeated doses of ODC3 intraperitoneally according to the following protocol: J0; J7, J10, J14, J17, J21; J24. Their weight is tracked and reflects the survival of the animals during the experiment.
Figure 4A : Panel supérieur : Courbe de croissance de tumeurs pulmonaires syngéniques 3LL greffées en sous-cutanée sur 2 groupes de 8 souris femelles C57Black6 de 8 semaines traitées à 1ODC4 (30 μΜ/kg 2x/semaine) et non-traitées. Panel inférieur : Représentation des volumes tumoraux individuels à J35 chez les souris traitées à 1ODC4 et non-traitées.  Figure 4A: Upper panel: Growth curve of syngeneic lung tumors 3LL grafted subcutaneously on 2 groups of 8 female mice C57Black6 8 weeks treated at 1ODC4 (30 μΜ / kg 2x / week) and untreated. Lower Panel: Representation of individual tumor volumes at D35 in 1ODC4 treated and untreated mice.
Figure 4B : Représentation des volumes tumoraux à J7 et J14 chez des souris xénogreffées d'un cancer collique résistant et traitées à l'oxaliplatine, 1ODC12 et non- traitées.  FIG. 4B: Representation of the tumor volumes on days 7 and 14 in xenografted mice of a resistant solid cancer treated with oxaliplatin, 1ODC12 and untreated.
Figure 5 : Structures (clichés ORTEP) des composés ODC1, ODC4, ODC37, ODC32, ODC16, ODC9, ODC12 et ODC13  Figure 5: Structures (ORTEP images) of the ODC1, ODC4, ODC37, ODC32, ODC16, ODC9, ODC12 and ODC13 compounds
Figure 6 : Figure 6:
A| Les ODC interagissent avec l'ADN. 500 ng d'ADN plasmidique double brin circulaire (5000 bp) a été incubé pendant une nuit avec les quantités croissantes de composés ODC ou RDC afin d'obtenir les ratios composés/10 paires de bases indiqués. Après incubation, les complexes ont été mis à migrer sur gel d'agarose 1% jusqu'à séparation des complexes. Ceux-ci ont ensuite été marqués au bromure d'éthidium. B I Les ODC induisent la phosphorylation de H2AX, un marqueur de dommage à l'ADN. Des cellules HCT1 16 ont été traitées pendant 16h avec les composés indiqués et aux concentrations indiquées. La phosphorylation de la protéine H2AX a ensuite été détectée par Western blot via un anticorps phosphospécifïque à la sérine 137 (Millipore®). L'actine a été utilisée comme indicateur de charge des gels. A | ODCs interact with DNA. 500 ng of circular double-stranded plasmid DNA (5000 bp) was incubated overnight with increasing amounts of ODC or RDC compounds to obtain the indicated compound / 10 base pair ratios. After incubation, the complexes were migrated on 1% agarose gel until the complexes were separated. These were then labeled with ethidium bromide. BI ODCs induce phosphorylation of H2AX, a DNA damage marker. HCT1 16 cells were treated for 16h with the indicated compounds and at the indicated concentrations. Phosphorylation of the H2AX protein was then detected by Western blotting via a serine 137 phosphospecific antibody (Millipore®). Actin has been used as an indicator of gel loading.
C I Les ODC induisent des dommages à l'ADN dans les cellules cancéreuses. Les cassures de l'ADN ont été visualisés par cornet assay. Les cellules cancéreuses HCT116 ont été traitées pendant une heure avec 1ODC2, le RDC 11 ou le cisplatine (cis) à une concentration de ΙΟμΜ. Après traitement, les cellules sont fixées et placées dans un gel d'agarose mou. L'ensemble est ensuite placé dans un champ électrique. Après une migration de 30 minutes, l'ADN est marqué au propidium ionide. L'ADN endommagé sort du noyau. La surface occupée par l'ADN fluorescent libéré est quantifiée par le programme Image J et un pourcentage par rapport au contrôle a été calculé. L'ensemble des images est pris au même grossissement X20. C I ODCs induce DNA damage in cancer cells. DNA breaks were visualized by cornet assay. Cancer cells HCT116 were treated for one hour with 1ODC2, RDC 11 or cisplatin (cis) at a concentration of ΙΟμΜ. After treatment, the cells are fixed and placed in a soft agarose gel. The set is then placed in an electric field. After a 30 minute migration, the DNA is labeled with propidium ionide. The damaged DNA comes out of the nucleus. The area occupied by the fluorescent DNA released is quantified by the Image J program and a percentage relative to the control was calculated. All images are taken at the same magnification X20.
Figure 7 : Figure 7:
A I Les ODC induisent la production de radicaux oxygénés. Les cellules HCT116 ont été traitées avec les composes ODC2 et ODC3 aux temps indiqués. La présence de dérivés réactifs à l'oxygène a été détectée par la sonde fluorescente carboxy- H2DCFDA. Les barres indiquent la moyenne de huit puits et sont des pourcentages vis- à-vis de la condition contrôle. Les erreurs standards sont indiquées. Les astérisques indiquent une différence statistiquement significative (p<0.001).  ODCs induce the production of oxygen radicals. HCT116 cells were treated with ODC2 and ODC3 at the indicated times. The presence of oxygen reactive derivatives was detected by the carboxy-H2DCFDA fluorescent probe. The bars indicate the average of eight wells and are percentages vis-à-vis the control condition. Standard errors are indicated. Asterisks indicate a statistically significant difference (p <0.001).
B I Les ODC induisent l'expression de CHOP, un marqueur de la voie UPR. Des cellules HCT116 ont été traitées pendant 16h avec les composés indiqués et aux concentrations indiquées. L'expression de la protéine CHOP a ensuite été détectée par Western blot via un anticorps spécifique (Santacruz, USA, 1/1000). L'actine a été utilisée comme indicateur de charge des gels.  B I ODCs induce the expression of CHOP, a marker of the UPR pathway. HCT116 cells were treated for 16h with the indicated compounds and at the indicated concentrations. The expression of the CHOP protein was then detected by Western blotting via a specific antibody (Santacruz, USA, 1/1000). Actin has been used as an indicator of gel loading.
C I Les ODC répriment la phosphorylation de la protéine S6, un marqueur de la voie mTOR. Des cellules HCT1 16 ont été traitées pendant 16h avec les composés indiqués et aux concentrations indiquées. La phosphorylation de la protéine S6 a ensuite été détectée par Western blot via un anticorps spécifique (S235, 236, 1/1000; Cell Signaling Technology). L'actine a été utilisée comme indicateur de charge des gels.  ODCs repress the phosphorylation of the S6 protein, a marker of the mTOR pathway. HCT1 16 cells were treated for 16h with the indicated compounds and at the indicated concentrations. Phosphorylation of the S6 protein was then detected by Western blotting via specific antibody (S235, 236, 1/1000, Cell Signaling Technology). Actin has been used as an indicator of gel loading.
D'autres aspects et avantages de la présente demande apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. EXEMPLES Other aspects and advantages of the present application will appear on reading the examples which follow, which should be considered as illustrative and not limiting. EXAMPLES
Exemple 1 : Synthèse des complexes selon l'invention Example 1 Synthesis of Complexes According to the Invention
Généralités pour la synthèse des composés Generalities for the synthesis of compounds
Les synthèses ont été réalisées sous atmosphère d'argon en utilisant une rampe à vide. Les solvants ont été distillés sous atmosphère d'argon dans les conditions suivante : le diéthyléther et le pentane sur sodium/benzophénone, le dichlorométhane et l'acétonitrile sur hydrure de calcium et le méthanol et l'éthanol sur magnésium. Les colonnes chromatographiques ont été réalisées à l'aide d'oxyde d'alumine (Merk 90 neutre standardisé) The syntheses were carried out under an argon atmosphere using a vacuum ramp. The solvents were distilled under an argon atmosphere under the following conditions: diethyl ether and pentane on sodium / benzophenone, dichloromethane and acetonitrile on calcium hydride and methanol and ethanol on magnesium. The chromatographic columns were made using alumina oxide (neutral neutralized Merk 90)
Les composés ci-après ont été utilisés tel quels: Aldrich : 1,3-cyclohexadiène, a- phellandrène, 2-phénylpyridine, 2,2'-bipyridine ; Strem : trichlorure d'osmium, 2,2';6',2"-terpyridine ; Alfa Aesar : 1 , 10-phénanthroline ; Lancaster : hexafluorophosphate de potassium. The following compounds were used as such: Aldrich: 1,3-cyclohexadiene, alpha-phellandrene, 2-phenylpyridine, 2,2'-bipyridine; Strem: osmium trichloride, 2,2 ', 6', 2 "-terpyridine, Alfa Aesar: 1,10-phenanthroline, Lancaster: potassium hexafluorophosphate.
Les composés ci-après ont été synthétisés en suivant des procédures déjà décrites : [(η6- bz)OsCi2]2, (Peacock, A. F.; Habtemariam, A.; Fernandez, R.; Walland, V.; Fabbiani, F.B.A.; Parsons, S.; Aird, R.E.; Jodrell, I.; Sadler, P.J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1739-1748) [(/?-cym)OsCi2]2, (Werner, H.; Zenkert, K. J. Organomet. Chem. 1988, 345, 151-166) ODC 1: [Os(o-C6H4py-/cC,N)(//6-C6H6)(NCMe)]PF6, (Ceron-Camacho, R.; Morales-Morales, D.; Hernandez, S.; Le Lagadec, R.; Ryabov, A.D. Inorg. Chem. 2008, 47, 4988-4995) ODC 2: [Os(o-C6H4py-KC,N)(phen)(NCMe)2]PF6,3 ODC 3: The following compounds were synthesized following procedures already described: [(η 6 -bz) OsCi 2 ] 2 , (Peacock, AF, Habtemariam, A. Fernandez, R. Walland, V. Fabbiani, FBA Parsons, S. Aird, Jr., Jodrell, I., Sadler, PJJ Am., Chem., Soc., 2006, 128, 1739-1748) [(/? - cym) OsCi 2 ] 2, (Werner, H .; Zenkert, KJ Organomet Chem 1988, 345, 151-166) ODC 1:.. [Os (Py-oC 6 H 4 / cC, N) (// 6 -C 6 H 6) (NCMe)] PF 6, ( Ceron-Camacho, R, Morales-Morales, D, Hernandez, S. Lagadec, R, Ryabov, AD Inorg Chem 2008, 47, 4988-4995) ODC 2: [Os (oC 6 H 4) py-KC, N) (phen) (NCMe) 2] PF 6, 3 ODC 3:
[Os(o-C6H4py-/cC,N)(phen)2]PF6,3 ODC 38: [Os(o-C6H4py-/cC,N)(//6-C6H6)(Cl)]PF6,3 méthyl-3,5-di(2-pyridyl) benzoate (Me02C-NAC(H)AN), (Williams, G.; Beeby, A.; Davies, E.S.; Weinstein, J.A.; Wilson, C. Inorg. Chem. 2003, 42, 8609-8611) 3,5-di(2- pyridyl)toluène (Me-NAC(H)AN),4 4'-éthoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine, (Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) triméthyl 2,2':6',2"-terpyridine-4- 4'-4" tricarboxylate, (Nazeeruddin, M.K.; Péchy, P.; Renouard,T.; Zakeeruddin, S. M.; Humphry-Baker, R.; Comte, P.; Liska, P.; Cevey, L.; Costa, E.; Shklover, V.; Spiccia, L.; Deacon, G.B.; Bignozzi, C.A.; Grâtzel, M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1613- 1624) 4'-(4-méthylphényl)-2,2':6',2"-terpyridine, (Bhaumik, C; Das, S., Saha, D.; Dutta, S.; Baitalik, S. Inorg. Chem. 2010, 49, 4049-4062) 4-éthoxycarbonyl-6-phényl- 2,2'-bipyridine (NAN-(Et02C)AC(H)),'(Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569- 1579) (Lu, W.; Chan, M.C.W.; Zhu, N.; Che, C.-M.; Li, C; Hui, Z. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7639-7651) 4,4'-di(méthoxycarbonyl)-6-phényl-2,2'-bipyridine (Me02C)AN-(Me02C)AN-C(H)), (Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) Ν,Ν- diméthyl-4-(pyridin-2-yl)benzènamine, (Gosmini, C; Bassene-Ernst, C; Durandetti, M. Tetrahedron, 2009, 65, 6141-6146 Gosmini, C; Lasry, S.; Nedelec, J.-Y.; Perichonn, J. Tetrahedron, 1998, 54, 1289-1298) 4-amino-2-phénylpyridine. (Streef, J.W.; Den Hertog, H.J. Tetrahedron Lett., 1968, 57, 5945-5948). La 4'-méthoxycarbonyl-2,2':6',2"- terpyridine a été synthétisée en utilisant la même méthode que pour la 4'- éthoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine (Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569- 1579) en utilisant du méthanol au lieu de l'éthanol pour l'estérification finale. [Os (Py-oC 6 H 4 / cC, N) (phen) 2] PF 6, 3 ODC 38: [Os (Py-oC 6 H 4 / cC, N) (// 6 -C 6 H 6) (Cl)] PF 6, 3 methyl-3,5-di (2-pyridyl) benzoate (me0 2 CN A C (H) A N), (Williams, G .; Beeby, A .; Davies ES, Weinstein , JA; Wilson, C. Inorg Chem 2003, 42, 8609-8611) 3,5-di (2-pyridyl) toluene (me-N A C (H) A N), 4 4'-ethoxycarbonyl-2.. , 2 ': 6', 2 "-terpyridine, (Wadman, SH; Kroon, JM; Bakker, K; Havenith RWA; Van Klink, G., Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) trimethyl 2,2 ': 6', 2 "-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate, (Nazeeruddin, MK; Pechy, P., Renouard, T., Zakeeruddin, SM; Humphry-Baker, R .; Liska, P., Cevey, L., Costa, E., Shklover, V., Spiccia, L., Deacon, GB, Bignozzi, CA, Grâtzel, MJ Am, Chem Soc 2001, 123, 1613. 1624) 4 '- (4-methylphenyl) -2,2': 6 ', 2 "-terpyridine, (Bhaumik, C, Das, S., Saha, D, Dutta, S., Baitalik, S. Inorg Chem., 2010, 49, 4049-4062) 4-ethoxycarbonyl-6-phenyl- 2,2'-bipyridine (N A N- (Et 2 C) A C (H)), (Wadman, SH, Kroon, JM, Bakker, K, Havenith RWA, Van Klink, G, Van Koten, G Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) (Lu, W, Chan, MCW, Zhu, N, Che, C, M, Li, C, Hui, ZJ Am, Chem Soc, 2004, 126). , 7639-7651) 4,4'-di (methoxycarbonyl) -6-phenyl-2,2'-bipyridine (MeO 2 C) A N- (MeO 2 C) A NC (H)), (Wadman, SH; Kroon, JM, Bakker, K. Havenith RWA, Van Klink, G., Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) Ν, Ν-Dimethyl-4- (pyridin-2-yl) benzenamine, ( Gosmini, C. Bassene-Ernst, C. Durandetti, M. Tetrahedron, 2009, 65, 6141-6146 Gosmini, C. Lasry, S. Nedelec, J.-Y .; Perichonn, J. Tetrahedron, 1998, 54, 1289-1298) 4-amino-2-phenylpyridine. (Streef, JW, Den Hertog, HJ Tetrahedron Lett., 1968, 57, 5945-5948). 4'-Methoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine was synthesized using the same method as for 4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2" -terpyridine (Wadman, SH Kroon, JM, Bakker, K. Havenith RWA, Van Klink, G., Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) using methanol instead of ethanol for final esterification.
Les spectres RMN ont été obtenus à température ambiante sur des spectromètres de type Brucker. Les spectres 1H RMN ont été enregistrés à 300.13 MHz (AC-300) ou 400.13 MHz (AM-400) et référencés au SiMe4. Les spectres 13C{1H} ont été enregistrés à 75.48 MHz (AC-300) ou 100.62 MHz (AC-400) et également référencés au SiMe4. L'attribution des signaux a été assistée par des expériences COSY. Les déplacements chimiques (δ) ont été référencés par rapport au pic du solvant résiduel et sont exprimés en ppm. Les constantes de couplages /HH) ont été exprimées en Hz. Les multiplicités des signaux ont été exprimées comme suit: s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, sept = septuplet, m = multiplet. NMR spectra were obtained at room temperature on Brucker type spectrometers. The 1 H NMR spectra were recorded at 300.13 MHz (AC-300) or 400.13 MHz (AM-400) and referenced to SiMe 4 . The 13 C {1H} spectra were recorded at 75.48 MHz (AC-300) or 100.62 MHz (AC-400) and also referenced to SiMe 4 . Signal assignment was assisted by COZY experiments. The chemical shifts (δ) have been referenced relative to the peak of the residual solvent and are expressed in ppm. The coupling constants / HH) were expressed in Hz. The multiplicities of the signals were expressed as follows: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, seven = septuplet, m = multiplet.
Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un spectromètre de type ATR (Brucker Optics) et analysés avec le logiciel OPUS. Les spectres ES-MS et les analyses élémentaires ont été réalisés respectivemenet par les services de Γ Institut de chimie (Université de Strasbourg) et du Service Central d'Analyse du CNRS (Vernaison)  The infrared spectra were recorded on an ATR spectrometer (Brucker Optics) and analyzed with the OPUS software. The ES-MS spectra and the elementary analyzes were carried out respectively by the services of the Institute of Chemistry (University of Strasbourg) and the CNRS Central Analysis Service (Vernaison).
(ODC 4): [Os(p-cymene)(NCMe)(2-C6H4-2-py-ft-C,N)]PF6 (ODC 4): [Os (p-cymene) (NCMe) (2-C 6 H 4 -2-py-ft-C, N)] mp 6
Figure imgf000024_0001
De la 2-phénylpyridine (311 mg, 2.0 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl)(/?-cym)]2 (795 mg, 1.0 mmol), de NaOH (80 mg, 2.0 mmol) et de KPF6 (369 mg, 4.0 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité à 40°C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20mL de CH2CI2 puis filtré sur AI2O3 (10: 1 CFLCyNCMe). La fraction de couleur jaune vive est collectée et concentrée à environ 5mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (962 mg, 75%).
Figure imgf000024_0001
2-Phenylpyridine (311 mg, 2.0 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (? - cym)] 2 (795 mg, 1.0 mmol), NaOH (80 mg, 2.0 mmol) and KPF 6 (369 mg, 4.0 mmol) in 120 mL of acetonitrile. The medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 mL of CH 2 Cl 2 and then filtered through Al 2 O 3 (10: 1 CFLCyNCMe). The bright yellow fraction is collected and concentrated to about 5 mL. Addition of 50 mL of diethyl ether causes precipitation of a yellow solid (962 mg, 75%).
Anal. cale, pour C23H25F6N2POs: C, 41.56; H, 3.79; N, 4.21. Trouvé: C, 41.64; H, 3.85; N, 4.21 Anal. hold, for C 2 3H 2 5 F 6 N 2 POs: C, 41.56; H, 3.79; N, 4.21. Found: C, 41.64; H, 3.85; N, 4.21
MS (ES, m/z): Cale, pour C23H25N2 192Os: 521.1633 (M); Trouvé: 521.164 MS (ES, m / z): Calcd for C23H 25 N 2 192 Os: 521.1633 (M); Found: 521.164
IR (cm"1): 2287 (faible, vN≡C), 837 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2287 (low, vN≡C), 837 (intense, vPF), 575 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.13 (dd, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.2), 8.03-8.98 (m,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.13 (dd, 1H, 3 J HH = 5.7, 4 J HH = 1.2), 8.03-8.98 (m,
2H), 7.90 (td, 1H, 3JHH=7.3, 4JHH=1.5), 7.84 (dd, 1H, 3JHH=7.3, 4JHH=1.8), 7.24-7.102H), 7.90 (td, 1H, 3 J HH = 7.3, 4 J HH = 1.5), 7.84 (dd, 1H, 3 J HH = 7.3, 4 J HH = 1.8), 7.24-7.10
(m, 3H), 5.86 (d, 1H, 3JHH=5.7,), 5.83 (d, 1H, 3JHH=5.7), 5.73 (d, 1H, 3JHH=5.7), 5.51(m, 3H), 5.86 (d, 1H, 3 J HH = 5.7), 5.83 (d, 1H, 3 J HH = 5.7), 5.73 (d, 1H, 3 J HH = 5.7), 5.51
(d, 1H, 3JHH=5.7),2.32 (q, 1H, 3JHH=6.9), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.92 (d, 3H,(d, 1H, 3 J HH = 5.7), 2.32 (q, 1H, 3 J HH = 6.9), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.92 (d, 3H,
3JHH=6.9), 0.86 (d, 3H, 3JHH=6.9) 3 H HH = 6.9), 0.86 (d, 3H, 3 J HH = 6.9)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 156.2, 139.7, 138.9, 130.5, 124.3, 123.6, 123.4, 119.4, 83.2, 79.8, 74.8, 30.8 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 156.2, 139.7, 138.9, 130.5, 124.3, 123.6, 123.4, 119.4, 83.2, 79.8, 74.8, 30.8
(ODC 5): [Os(terpy)(NCMe)(2- -2-py- C,N)]PF6 (ODC 5): [Os (terpy) (NCMe) (2- (2-py-C, N)] PF 6
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
Une solution d' ODC 1 (20 mg, 0.033 mmol) contenant de la 2,2';6',2"-terpyridine (7.28 mg, 0.031 mmol) dans de l'acétonitrile (5 mL) est agitée au reflux pendant 24 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2CI2 puis filtré sur A1203 (90: 10 CH2Cl2/NCMe). La fraction de couleur pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange acétone/pentane (diffusion lente) ou dichlorométhane/pentane provoque la précipitation de cristaux de couleur pourpre (20 mg, 80%) qui sont ensuite lavés au pentane puis séchés sous vide. Anal. cale, pour C28H22F6N5POs: C, 44.04; H, 2.90; N, 9.17. Trouvé: C, 43.81; H, 2.89; N, 8.97 A solution of ODC 1 (20 mg, 0.033 mmol) containing 2,2 ', 6', 2 "-terpyridine (7.28 mg, 0.031 mmol) in acetonitrile (5 mL) is stirred under reflux for 24 hours. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (90:10 CH 2 Cl 2 / NCME) The purple fraction is collected and then evaporated The recrystallization of this solid from a mixture of acetone / pentane (slow diffusion) or dichloromethane / pentane causes the precipitation of purple crystals (20 mg, 80%) which are then washed with pentane and then dried under vacuum. Anal. hold, for C 2 8H 2 2F 6 N 5 POs: C, 44.04; H, 2.90; N, 9.17. Found: C, 43.81; H, 2.89; N, 8.97
MS (ES, m/z):Calc. pour C28H22N5 192Os: 620.1490 (M); Trouvé: 620.154 MS (ES, m / z): Calc. for C 28 H 22 N 5 192 Os: 620.1490 (M); Found: 620.154
IR (cm"1): 2287 (faible, vN≡C), 830 (intense, vPF), 562 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2287 (low, vN≡C), 830 (intense, vPF), 562 (medium, vPF)
1H NMR (400 MHz, CD3CN, 300K): 8.44 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.28 (d, 2H,3JHH=8.2),1H NMR (400 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.44 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 8.28 (d, 2H, 3 J HH = 8.2)
8.24 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.98 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.82-7.87 (m, 3H), 7.68 (td, 2H,8.24 (d, 1H, 3 J HH = 7.5), 7.98 (d, 1H, 3 J HH = 7.5), 7.82-7.87 (m, 3H), 7.68 (td, 2H,
3JHH=8.2, 4JHH=1.4), 7.6 (dd, 1H, 3JHH=8.1), 7.35 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.2), 7.24 (td, 3 J HH = 8.2, 4 J HH = 1.4), 7.6 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1), 7.35 (td, 1H, 3 J HH = 7.5, 4 J HH = 1.2), 7.24 (td,
1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.5), 7.15 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 6.96 (td, 1H, 3JHH=7.5,1H, 3 J HH = 7.5, 4 J HH = 1.5), 7.15 (td, 2H, 3 J HH = 8.2, 4 J HH = 1.5), 6.96 (td, 1H, 3 J HH = 7.5,
4JHH=1.5), 6.63 (d, 1H, 3JHH=7.5), 6.42 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.5), 2.11 (s, 3H) 4 J HH = 1.5), 6.63 (d, 1H, 3 J HH = 7.5), 6.42 (td, 1H, 3 J HH = 7.5, 4 J HH = 1.5), 2.11 (s, 3H)
13C {¾ NMR (100.62 MHz, CD3CN, 300K): 156.2, 149.0, 135.5, 135.2, 135.0, 13 C {¾ NMR (100.62 MHz, CD 3 CN, 300K): 156.2, 149.0, 135.5, 135.2, 135.0,
132.8, 129.4, 128.5, 123.6, 120.8, 120.7, 119.9 132.8, 129.4, 128.5, 123.6, 120.8, 120.7, 119.9
(ODC 6): [Os(bipy)(NCMe)2(2- -2-py- C,N)]PF6 (ODC 6): [Bone (bipy) (NCMe) 2 (2--2-py-C, N)] PF 6
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 5, en utilisant un ligand 2,2'-bipyridine à la place de la 2,2';6',2"-terpyridine (rendement 80%). Procedure similar to that for obtaining ODC 5, using a 2,2'-bipyridine ligand in place of 2,2 ', 6', 2 "-terpyridine (80% yield).
Anal. cale, pour C25H22F6N5POs: C, 41.26; H, 3.05; N, 9.62. Trouvé: C, 41.05; H, 2.95; N, 9.52 Anal. hold, for C 25 H 22 F 6 N 5 POs: C, 41.26; H, 3.05; N, 9.62. Found: C, 41.05; H, 2.95; N, 9.52
MS (ES, m/z):Calc. pour C25H22N5 192Os : 584.1490 (M); Trouvé: 584.158 MS (ES, m / z): Calc. for C 25 H 22 N 5 192 Os: 584.1490 (M); Found: 584.158
IR (cm"1): 2287 (faible, vN≡C), 830 (intense, vPF), 570 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2287 (low, vN≡C), 830 (intense, vPF), 570 (medium, vPF)
1H NMR (400 MHz, CD3CN, 300K): 9.23 (d, 1H, 3JHH=5.4), 8.39 (d, 1H,3JHH=8.2),1H NMR (400 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.23 (d, 1H, 3 J HH = 5.4), 8.39 (d, 1H, 3 J HH = 8.2)
8.20 (d, 1H, 3JHH=8.0), 7.92-8.00 (m, 3H), 7.85 (d, 1H, 3JHH=8.6), 7.81 (d, 1H,8.20 (d, 1H, 3 J HH = 8.0), 7.92-8.00 (m, 3H), 7.85 (d, 1H, 3 J HH = 8.6), 7.81 (d, 1H,
3JHH=7.2), 7.71 (td, 1H, 3JHH=6.7, 4JHH=1.3), 7.50 (td, 1H, 3JHH=7.9, 4JHH=1.4), 7.41 3 J HH = 7.2), 7.71 (td, 1H, 3 J HH = 6.7, 4 J HH = 1.3), 7.50 (td, 1H, 3 J HH = 7.9, 4 J HH = 1.4), 7.41
(td, 1H, 3JHH=7.8, 4JHH=1.5), 7.32 (d, 1H, 3JHH=5.7), 7.18 (td, 1H, 3JHH=7.3, 4JHH=1.3),(td, 1H, 3 J HH = 7.8, 4 J HH = 1.5), 7.32 (d, 1H, 3 J HH = 5.7), 7.18 (td, 1H, 3 J HH = 7.3, 4 J HH = 1.3)
6.90-6.99 (m, 2H,), 6.67 (td, 1H, 3JHH=6.7, 4JHH=1.3), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) 6.90-6.99 (m, 2H,), 6.67 (td, 1H, 3 J HH = 6.7, 4 J HH = 1.3), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
13C {¾ NMR (100.62 MHz, CD3CN, 300K): 154.8, 150.4, 149.0, 136.0, 135.8, 13 C {¾ NMR (100.62 MHz, CD 3 CN, 300K): 154.8, 150.4, 149.0, 136.0, 135.8,
135.3, 133.9, 129.5, 127.7, 126.2, 124.4, 123.2, 123.0, 121.4, 120.0 135.3, 133.9, 129.5, 127.7, 126.2, 124.4, 123.2, 123.0, 121.4, 120.0
(ODC 7): [Os(phen)(NCMe)(Me02C-NACAN)]PF6
Figure imgf000027_0001
(ODC 7): [Os (phen) (NCMe) (Me0 2 CN A C A N)] mp 6
Figure imgf000027_0001
Une solution d' ODC 21(57 mg, 0.076 mmol) contenant de la 1,10-phénanthroline (15 mg, 0.076 mmol) dans le méthanol (5 mL) est agitée au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun foncé est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2Cl2/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange acétone/pentane (diffusion lente) ou dichlorométhane/pentane provoque la précipitation de cristaux de couleur pourpre (43 mg, 68%) qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide. A solution of ODC 21 (57 mg, 0.076 mmol) containing 1,10-phenanthroline (15 mg, 0.076 mmol) in methanol (5 mL) is stirred at reflux for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the dark brown residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 0.5 CH 2 Cl 2 / NCMe). The purple fraction is collected and then evaporated to dryness. Recrystallization of this solid from a mixture of acetone / pentane (slow diffusion) or dichloromethane / pentane causes the precipitation of purple crystals (43 mg, 68%) which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum.
Anal. cale, pour C32H24F6N502POs: C, 45.44; H, 2.86; N, 8.28. Trouvé: C, 45.25; H, 2.91; N, 8.18 Anal. hold, for C 32 H 24 F 6 N 5 0 2 POs: C, 45.44; H, 2.86; N, 8.28. Found: C, 45.25; H, 2.91; N, 8.18
MS (ES, m/z):Calc. pour C32H24N502 192Os: 702.1545 (M); Trouvé: 702.159 MS (ES, m / z): Calc. for C 32 H 24 N 5 0 2 192 Os: 702.1545 (M); Found: 702.159
IR (cm"1): 2249 (faible, vN≡C), 1688 (moyen vC=0), 831 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2249 (low, vN≡C), 1688 (mean vC = 0), 831 (intense, vPF), 565 (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.83 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 8.69 (s, 2H), 8.50 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 8.21-8.26 (m, 4H), 8.00 (d, 1H, 3JHH=9.0), 7.85 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 7.63 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 7.57 (d, 2H, 3JHH=5.9), 7.21 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 7.07 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 6.78 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 4.00 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 9.83 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.1), 8.69 (s, 2H), 8.50 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1 , 4 J HH = 1.1), 8.21-8.26 (m, 4H), 8.00 (d, 1H, 3 J HH = 9.0), 7.85 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.1), 7.63 (td, 2H, 3 J HH = 5.9, 4 J HH = 1.5), 7.57 (d, 2H, 3 J HH = 5.9), 7.21 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.1) 7.07 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.5), 6.78 (td, 2H, 3 J HH = 5.9, 4 J HH = 1.5), 4.00 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). )
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.4, 169.0, 155.9, 154.3, 149.6, 144.1, 137.0, 134.5, 133.9, 132.0, 131.3, 128.9, 128.6, 127.3, 125.0, 123.8, 121.5, 120.8, 120.0, 51.5 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.4, 169.0, 155.9, 154.3, 149.6, 144.1, 137.0, 134.5, 133.9, 132.0, 131.3, 128.9, 128.6, 127.3, 125.0, 123.8, 121.5, 120.8, 120.0, 51.5
(ODC 8): [Os(bpy)(NCMe)(Me02C-NACAN)]PF6 (ODC 8): [Os (bpy) (NCMe) (Me0 2 CN A C A N)] mp 6
Figure imgf000027_0002
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 2,2'-bipyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%).
Figure imgf000027_0002
Similar procedure to that to obtain ODC 7, using a 2,2'-bipyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline (65% yield).
Anal. cale, pour C3oH24F6N502POs: C, 43.85; H, 2.94; N, 8.52. Trouvé: C, 43.55; H, 2.91; N, 8.39 Anal. hold, for C 3 oH 24 F 6 N 5 O 2 POs: C, 43.85; H, 2.94; N, 8.52. Found: C, 43.55; H, 2.91; N, 8.39
MS (ES, m/z):Calc. pour C30H24N5O2 192Os: 678.1545 (M); Trouvé: 678.150 MS (ES, m / z): Calc. for C 30 H 24 N 5 O 2 192 Os: 678.1545 (M); Found: 678.150
IR (cm"1): 2251 (faible, vN≡C), 1696 (moyen vC=0), 834 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2251 (low, vN≡C), 1696 (mean vC = 0), 834 (intense, vPF), 565 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.51 (d, 1H, 3JHH=5.7), 8.64 (s, 2H), 8.52 (d, 1H, 3JHH=7.5), 8.19-8.26 (m, 3H), 7.95 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.3), 7.80 (dd, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.3), 7.63-7.70 (m, 4H), 7.33 (dd, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.3), 6.88-6.95 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 3.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.51 (d, 1H, 3 J HH = 5.7), 8.64 (s, 2H), 8.52 (d, 1H, 3 J HH = 7.5), 8.19-8.26 ( m, 3H), 7.95 (td, 1H, 3 J HH = 7.5, 4 J HH = 1.3), 7.80 (dd, 1H, 3 J HH = 5.7, 4 J HH = 1.3), 7.63-7.70 (m, 4H ), 7.33 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5, 4 J HH = 1.3), 6.88-6.95 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.3), 3.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 153.8, 153.0, 147.8, 142.9, 136.0, 133.9, 133.1, 127.6, 125.9, 124.0, 123.5, 122.9, 119.8, 51.5 1 3 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 153.8, 153.0, 147.8, 142.9, 136.0, 133.9, 133.1, 127.6, 125.9, 124.0, 123.5, 122.9, 119.8, 51.5
(ODC 9): [Os(terpy)(Me02C- ACAN)]PF6 (ODC 9): [Os (terpy) (MeO 2 C- A C A N)] mp 6
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 2,2';6',2"- terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%). Procedure similar to that for obtaining ODC 7, using a 2,2 ', 6', 2 "- terpyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline (65% yield).
Anal. cale, pour C33H24F6N502POs: C, 46.21; H, 2.82; N, 8.16. Trouvé: C, 46.05; H, 2.83; N, 8.06 Anal. hold, for C 33 H 2 4 F 6 N 5 0 2 POs: C, 46.21; H, 2.82; N, 8.16. Found: C, 46.05; H, 2.83; N, 8.06
MS (ES, m/z):Calc. pour C33H24N502 192Os: 714.1545 (M); Trouvé: 714.155 MS (ES, m / z): Calc. for C 33 H 2 4N 5 0 2 192 Os: 714.1545 (M); Found: 714.155
IR (cm"1): 1698 (moyen vC=0), 834 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 1698 (mean vC = 0), 834 (intense, vPF), 565 (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.91 (s, 2H), 8.73 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.42 (d, 2H,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.91 (s, 2H), 8.73 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 8.42 (d, 2H,
3JHH=8.1), 8.30 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.81 (t, 1H, 3JHH=8.1), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.06 (d, 3 J HH = 8.1), 8.30 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.81 (t, 1H, 3 J HH = 8.1), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.06 (d,
2H,3JHH=5.9), 6.91 (d, 2H, 3JHH=5.9), 6.85 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 6.64 (td, 2H,2H, 3 J HH = 5.9), 6.91 (d, 2H, 3 J HH = 5.9), 6.85 (td, 2H, 3 J HH = 5.9, 4 J HH = 1.5), 6.64 (td, 2H,
3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 4.04 (s, 3H) 3 H HH = 5.9, 4 J HH = 1.5), 4.04 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 155.4, 151.9, 135.3, 134.7, 131.0, 127.1, 124.3, 123.7, 122.1, 120.9, 120.1, 51.5 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 155.4, 151.9, 135.3, 134.7, 131.0, 127.1, 124.3, 123.7, 122.1, 120.9, 120.1, 51.5
(ODC 10): [Os(phen)(NCMe)(Me-NACAN)]PF6
Figure imgf000029_0001
(ODC 10): [Os (phen) (NCMe) (Me-N A C A N)] mp 6
Figure imgf000029_0001
Une solution d'ODC 22 (65 mg, 0.092 mmol) contenant de la 1,10-phénanthroline (18.3 mg, 0.092 mmol) dans le méthanol (5 mL) est agitée au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2Cl2/NCMe). Le fraction pourpre est collectée et évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange acétone/pentane (diffusion lente) ou dichlorométhane/pentane provoque la précipitation de cristaux de couleur pourpre (50 mg, 68%) qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide. A solution of ODC 22 (65 mg, 0.092 mmol) containing 1,10-phenanthroline (18.3 mg, 0.092 mmol) in methanol (5 mL) was stirred under reflux for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the brown residue is dissolved in 10 mL of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 0.5 CH 2 Cl 2 / NCMe). The purple fraction is collected and evaporated to dryness. Recrystallization of this solid from a mixture of acetone / pentane (slow diffusion) or dichloromethane / pentane causes the precipitation of purple crystals (50 mg, 68%) which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum.
Anal. cale, pour C3iH24F6N5POs: C, 46.44; H, 3.01; N, 8.74. Trouvé: C, 46.25; H, 3.02; N, 8.65 Anal. hold, for C 3 H 24 F 6 N 5 POs: C, 46.44; H, 3.01; N, 8.74. Found: C, 46.25; H, 3.02; N, 8.65
MS (ES, m/z):Calc. pour C3iH24N5 192Os: 658.1647 (M); Trouvé: 658.165 MS (ES, m / z): Calc. for C 3 H 24 N 5 192 Os: 658.1647 (M); Found: 658.165
IR (cm"1): 2248 (faible, vN≡C), 835 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2248 (low, vN≡C), 835 (intense, vPF), 575 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.85 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 8.40 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 8.20 (d, 1H, 3JHH=8.8), 8.17 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 8.07 (d, 2H, 3JHH=7.5), 7.98 (d, 1H, 3JHH=8.8), 7.97 (s, 2H), 7.79 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 7.56 (td, 2H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.5), 7.48 (d, 2H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.1), 7.28 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 7.08 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=5.5), 6.68 (td, 2H, 3JHH=7.3, 4JHH=2.1), 2.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 9.85 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.1), 8.40 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.1) , 8.20 (d, 1H, 3 J HH = 8.8), 8.17 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.5), 8.07 (d, 2H, 3 J HH = 7.5), 7.98 (d, 1H, 3 J HH = 8.8), 7.97 (s, 2H), 7.79 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.1), 7.56 (td, 2H, 3 J HH = 7.5, 4 J HH = 1.5), 7.48 (d, 2H, 3 J HH = 7.5, 4 J HH = 1.1), 7.28 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.1), 7.08 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 5.5), 6.68 (td, 2H, 3 J HH = 7.3, 4 J HH = 2.1), 2.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.2, 155.3, 153.1, 148.05, 142.7, 135.5, 132.5, 132.0, 131.1, 130.2, 128.7, 127.8, 127.5, 126.3, 124.3, 122.0, 119.2, 21.0, 3.58 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.2, 155.3, 153.1, 148.05, 142.7, 135.5, 132.5, 132.0, 131.1, 130.2, 128.7, 127.8, 127.5, 126.3, 124.3, 122.0, 119.2, 21.0, 3.58
(ODC 11): [Os(bpy)(NCMe)(Me-NACAN)]PF6 (ODC 11): [Os (bpy) (NCMe) (Me-N A C A N)] mp 6
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 2,2'-bipyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%). Anal. cale, pour C29H24F6N5POs:C, 44.79; H, 3.11; N, 9.00. Trouvé: C, 44.45; H, 3.08; N, 8.95 Procedure similar to that for obtaining ODC 10, using a 2,2'-bipyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline (65% yield). Anal. calcd for C 2 9H 2 4F 6 POs N 5: C, 44.79; H, 3.11; N, 9.00. Found: C, 44.45; H, 3.08; N, 8.95
MS (ES, m/z):Calc. pour C29H24N5 192Os 634.1647 (M); Trouvé: 634.166 MS (ES, m / z): Calc. for C 2 9H 24 N 5192 Os 634.1647 (M); Found: 634.166
IR (cm"1): 2244 (faible, vN≡C), 830 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2244 (low, vN≡C), 830 (intense, vPF), 575 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.53 (d, 1H, 3JHH=5.7), 8.48 (d, 1H, 3JHH=8.2),1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.53 (d, 1H, 3 J HH = 5.7), 8.48 (d, 1H, 3 J HH = 8.2)
8.20 (d, 1H, 3JHH=8.2), 8.07 (dd, 2H, 3JHH=8.4, 4JHH=1.6), 7.95 (s, 2H), 7.87 (td, 1H,8.20 (d, 1H, 3 J HH = 8.2), 8.07 (dd, 2H, 3 J HH = 8.4, 4 J HH = 1.6), 7.95 (s, 2H), 7.87 (td, 1H,
3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.76 (td, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.5), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.30 (dd, 3 J HH = 8.2, 4 J HH = 1.5), 7.76 (td, 1H, 3 J HH = 5.7, 4 J HH = 1.5), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.30 (dd,
1H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 6.99 (d, 1H, 3JHH=5.7), 6.83 (td, 2H, 3JHH=8.4, 4JHH=1.5), 6.681H, 3 J HH = 8.2, 4 J HH = 1.5), 6.99 (d, 1H, 3 J HH = 5.7), 6.83 (td, 2H, 3 J HH = 8.4, 4 J HH = 1.5), 6.68
(td, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.5), 2.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) (td, 1H, 3 J HH = 5.7, 4 J HH = 1.5), 2.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 153.8, 152.9, 147.6, 142.7, 135.6, 132.8, 132.2, 127.5, 125.6, 124.3, 123.5, 122.7, 122.2, 119.3, 21.0, 3.51 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 153.8, 152.9, 147.6, 142.7, 135.6, 132.8, 132.2, 127.5, 125.6, 124.3, 123.5, 122.7, 122.2, 119.3, 21.0, 3.51
(ODC 12): [Os(tpy)(NCMe)( -NACAN)]PF6 (ODC 12): [Os (tpy) (NCMe) (-N A C A N)] mp 6
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 2,2';6',2"- terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%). Procedure similar to that for obtaining ODC 10, using a 2,2 ', 6', 2 "- terpyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline (65% yield).
Anal. cale, pour C32H24F6N5POs: C, 47.23; H, 2.97; N, 8.61. Trouvé: C, 46.93; H, 2.98; N, 8.61 Anal. hold, for C 32 H 24 F 6 N 5 POs: C, 47.23; H, 2.97; N, 8.61. Found: C, 46.93; H, 2.98; N, 8.61
MS (ES, m/z):Calc. pour C32H24N5 192Os : 670.1647 (M); Trouvé: 670.163 MS (ES, m / z): Calc. for C 32 H 24 N 5 192 Os: 670.1647 (M); Found: 670,163
IR (cm"1): 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 836 (intense, vPF), 560 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.70 (d, 2H, 3JHH=8.0), 8.41 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.22 (s, 2H), 8.12 (d, 2H, 3JHH=8.2), 7.70 (t, 1H, 3JHH=8.0), 7.55 (td, 2H, 3JHH=8.5, 4JHH=1.5), 7.45 (td, 2H, 3JHH=8.5, 4JHH=1.5), 7.55 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.88 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 6.76 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.51 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 2.90 (s, 3H) 1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.70 (d, 2H, 3 J HH = 8.0), 8.41 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.22 (s, 2H), 8.12 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 7.70 (t, 1H, 3 J HH = 8.0), 7.55 (td, 2H, 3 J HH = 8.5, 4 J HH = 1.5), 7.45 (td, 2H, 3 J HH = 8.5, 4 J HH = 1.5), 7.55 (d, 2H, 3 J HH = 5.5), 6.88 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.5), 6.76 (d, 2H, 3 J). HH = 5.5), 6.51 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.5), 2.90 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 170.8, 160.7, 155.3, 152.7, 151.8, 139.8, 134.9, 133.9, 129.5, 127.0, 124.3, 123.5, 121.3, 120.7, 119.6, 20.8 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 170.8, 160.7, 155.3, 152.7, 151.8, 139.8, 134.9, 133.9, 129.5, 127.0, 124.3, 123.5, 121.3, 120.7, 119.6, 20.8
(ODC 13): [Os(4'-methoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine)(Me-NACAN)]PF6
Figure imgf000031_0001
(ODC 13): [Os (4'-methoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine) (Me-N A C A N)] mp 6
Figure imgf000031_0001
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 4'- methoxycarbonyl-2,2' :6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 65%). Procedure similar to that for obtaining ODC 10, using a 4'-methoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline The reaction time is 72h instead 48h (65% yield).
Anal. cale, pour C34H26F6N502POs: C, 46.84; H, 3.01; N, 8.03. Trouvé: C, 46.78; H, 3.01; N, 8.05 Anal. hold, for C 3 4H26F 6 N 5 0 2 POs: C, 46.84; H, 3.01; N, 8.03. Found: C, 46.78; H, 3.01; N, 8.05
MS (ES, m/z):Calc. pour C34H26N502 192Os: 728.1701 (M); Trouvé: 728.163 MS (ES, m / z): Calc. for C 34 H 26 N 5 O 2 192 Os: 728.1701 (M); Found: 728.163
IR (cm"1): 1700 (moyen vC=0), 836 (intense, vPF), 570 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 1700 (mean vC = 0), 836 (intense, vPF), 570 (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.10 (s, 2H), 8.59 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.25 (s,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.10 (s, 2H), 8.59 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 8.25 (s,
2H), 8.13 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.61 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.4), 7.45 (td, 2H, 3JHH=8.1,2H), 8.13 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.61 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.4), 7.45 (td, 2H, 3 J HH = 8.1,
4JHH=1.4), 7.18 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.98 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 6.69 (d, 2H, 4 J HH = 1.4), 7.18 (d, 2H, 3 J HH = 5.5), 6.98 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.3), 6.69 (d, 2H,
3JHH=5.5), 6.49 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 4.13 (s, 3H), 2.90 (s, 3H) 3 J HH = 5.5), 6.49 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.3), 4.13 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.7, 162.0, 157.0, 153.5, 153.0, 140.6, 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.7, 162.0, 157.0, 153.5, 153.0, 140.6,
138.2, 136.9, 136.0, 131.9, 128.6, 128.4, 125.9, 125.0, 122.9, 122.7, 121.2, 54.0, 22.0,138.2, 136.9, 136.0, 131.9, 128.6, 128.4, 125.9, 125.0, 122.9, 122.7, 121.2, 54.0, 22.0,
15.2 15.2
(ODC 14): [Os(4'-ethoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine)(Me-NACAN)]PF6 (ODC 14): [Os (4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine) (Me-N A C A N)] mp 6
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 4'- éthoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le milieu est agité au reflux du dichlorométhane (rendement 45%). Procedure similar to that for obtaining ODC 10, using a 4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline The medium is stirred under reflux of dichloromethane ( yield 45%).
Anal. cale, pour C35H28F6N502POs: C, 47.46; H, 3.19; N, 7.91. Trouvé: C, 47.35; H, 3.33; N, 7.97 Anal. calcd for C 35 H28F 6 No 5 0 2 POs: C, 47.46; H, 3.19; N, 7.91. Found: C, 47.35; H, 3.33; N, 7.97
MS (ES, m/z):Calc. pour C35H28N502 192Os: 742.1858 (M); Trouvé: 743.187 MS (ES, m / z): Calc. for C 35 H 2 8 N 5 O 2 192 Os: 742.1858 (M); Found: 743.187
IR (cm"1): 1695 (moyen vC=0), 834 (intense, vPF), 572 (moyen, vPF) 1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K) : 9.10 (s, 2H), 8.60 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.25 (s, 2H), 8.13 (d, 2H, 3JHH=8.2), 7.61 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.45 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.18 (d, 2H, 3JHH=5.9), 6.99 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 6.69 (d, 2H, 3JHH=5.9), 6.49 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 4.59 (q, 3JHH=7.1), 2.92 (s, 3H), 1.56 (3H,
Figure imgf000032_0001
IR (cm -1 ): 1695 (average vC = 0), 834 (intense, vPF), 572 (average, vPF) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 9.10 (s, 2H), 8.60 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.25 (s, 2H), 8.13 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 7.61 (td, 2H, 3 J HH = 8.2, 4 J HH = 1.5), 7.45 (td, 2H, 3 J HH = 8.2, 4 J HH = 1.5), 7.18 (d, 2H, 3 J) HH = 5.9), 6.99 (td, 2H, 3 J HH = 5.9, 4 J HH = 1.5), 6.69 (d, 2H, 3 J HH = 5.9), 6.49 (td, 2H, 3 J HH = 5.9, 4 J HH = 1.5), 4.59 (q, 3 J HH = 7.1), 2.92 (s, 3H), 1.56 (3H,
Figure imgf000032_0001
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.8, 166.4, 163.2, 157.0, 153.5, 143.9, 141.8, 136.9, 136.0, 130.7, 128.9, 128.5, 125.9, 125.0, 122.9, 122.8, 121.2,63.3, 32.9, 22.0, 15.2 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.8, 166.4, 163.2, 157.0, 153.5, 143.9, 141.8, 136.9, 136.0, 130.7, 128.9, 128.5, 125.9, 125.0, 122.9, 122.8, 121.2, 63.3, 32.9, 22.0, 15.2
(ODC 15) : [Os(trimethyl2,2 ' : 6 '2 ' '-terpyridine-4-4 '-4 ' 'tricarboxylate)(Me-(ODC 15): [Os (trimethyl2,2 ': 6' 2 '' -terpyridine-4-4'-4 '' tricarboxylate) (Me-
NACAN)]PF6 N A C A N)] PF 6
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand trimethyl 2,2' :6',2"-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 25%). Procedure similar to that for obtaining ODC 10, using a 2,2 ': 6', 2 "-terpyridine-4-4'-4" -tricarboxylate trimethyl ligand in place of 1,10-phenanthroline. The reaction time is 72h instead of 48h (25% yield).
Anal. cale, pour C38H3oF6N506POs: C, 46.20; H, 3.06; N, 7.09. Trouvé: C, 46.10; H, 3.08; N, 7.12 Anal. hold, for C 38 H 3 F 6 N 50 6 POs: C, 46.20; H, 3.06; N, 7.09. Found: C, 46.10; H, 3.08; N, 7.12
MS (ES, m/z):Calc. pour C38H3oN506 192Os: 844.1811 (M); Trouvé: 844.184 MS (ES, m / z): Calc. for C 3 8H3oN 5 0 6192 Os: 844.1811 (M); Found: 844.184
IR (cm"1): 1695 (moyen vC=0), 828 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm -1 ): 1695 (average vC = 0), 828 (intense, vPF), 565 (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.35 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.12 (d,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.35 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.12 (d,
2H, 3JHH=8.1), 7.61 (td, 2H, 3JHH=7.1, 4JHH=1.6), 7.45 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.38 (dd, 2H,2H, 3 J HH = 8.1), 7.61 (td, 2H, 3 J HH = 7.1, 4 J HH = 1.6), 7.45 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.38 (dd, 2H,
3JHH=7.1, 4JHH=1.6), 6.54 (d, 2H, 3JHH=7.1), 6.46 (d td, 2H, 3JHH=7.1, 4JHH=1.6), 4.16 3 J HH = 7.1, 4 J HH = 1.6), 6.54 (d, 2H, 3 J HH = 7.1), 6.46 (d td, 2H, 3 J HH = 7.1, 4 J HH = 1.6), 4.16
(s, 3H), 3.91 (s, 6H), 2.97 (s, 3H) (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 2.97 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 178.6, 166.4, 163.2, 157.0, 153.5, 145.4, 141.8, 136.9, 132.0, 130.7, 128.9, 128.5, 125.9, 125.0, 122.9, 122.8, 121.2,99.4, 63.3, 56.4, 46.5, 32.9, 22.0, 15.2 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 178.6, 166.4, 163.2, 157.0, 153.5, 145.4, 141.8, 136.9, 132.0, 130.7, 128.9, 128.5, 125.9, 125.0, 122.9, 122.8, 121.2, 99.4, 63.3, 56.4, 46.5, 32.9, 22.0, 15.2
(ODC 16): [Os(4,-(4-methylphényl)-2,2,:6,,2M-terpyridine)(MeNACAN)]PF6
Figure imgf000033_0001
(ODC 16): [Os (4 - (4-methylphenyl) -2,2, 6,, 2M -terpyridine) (MeN I C N)] PF 6
Figure imgf000033_0001
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand triméthyl 4'-(4- methylphényl)-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 60%). Procedure similar to that for obtaining ODC 10, using a trimethyl 4 '- (4-methylphenyl) -2,2': 6 ', 2 "-terpyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline. is 72h instead of 48h (60% yield).
Anal. cale, pour C39H30F6N5POs: C, 51.82; H, 3.35; N, 7.75. Trouvé: C, 51.57; H, 3.34; N, 7.80 Anal. hold, for C 39 H 30 F 6 N 5 POs: C, 51.82; H, 3.35; N, 7.75. Found: C, 51.57; H, 3.34; N, 7.80
MS (ES, m/z):Calc. pour C39H3oN5 192Os: 760.2116 (M); Trouvé: 760.212 MS (ES, m / z): Calc. for C 9 H 3 3 oN 5192 Os: 760.2116 (M); Found: 760.212
IR (cm"1): 837 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 837 (intense, vPF), 575 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.98 (s, 2H), 8.56 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.24 (s, 2H), 8.14 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.07 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.58 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 7.53 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.46 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 7.10 (d, 2H, 3JHH=5.6), 6.89 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 6.84 (d, 2H, 3JHH=5.6), 6.52 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 2.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.98 (s, 2H), 8.56 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.24 (s, 2H), 8.14 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.07 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.58 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.3), 7.53 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.46 ( td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.3), 7.10 (d, 2H, 3 J HH = 5.6), 6.89 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.3), 6.84 (d, 2H, 3 J HH = 5.6), 6.52 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.3), 2.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.6, 161.7, 155.6, 151.8, 134.9, 133.9, 129.9, 127.7, 127.0, 124.1, 123.6, 121.3, 119.7, 118.3, 117.3, 63.7, 59.8, 20.7, 20.3 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.6, 161.7, 155.6, 151.8, 134.9, 133.9, 129.9, 127.7, 127.0, 124.1, 123.6, 121.3, 119.7, 118.3, 117.3, 63.7, 59.8, 20.7, 20.3
(ODC 17): [Os(4'-methoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine)(Me02C-NACAN)]PF6 (ODC 17): [Os (4'-methoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine) (Me0 2 CN A C A N)] PF6
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 4'- méthoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 45%). Procedure similar to that for obtaining ODC 7, using a 4'-methoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline The reaction time is 72h instead 48h (45% yield).
Anal. cale, pour C35H26F6N504POs: C, 45.90; H, 2.86; N, 7.65. Trouvé: C, 45.56; H, 2.91; N, 7.69 Anal. hold, for C 35 H 26 F 6 N 5 O 4 POs: C, 45.90; H, 2.86; N, 7.65. Found: C, 45.56; H, 2.91; N, 7.69
MS (ES, m/z):Calc. pour C35H26N504 192Os: 772.1600 (M); Trouvé: 772.157 MS (ES, m / z): Calc. for C 35 H 26 N 5 O 4 192 Os: 772.1600 (M); Found: 772.157
IR (cm"1): 1705 (moyen vC=0), 835 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.14 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.59 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.29 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.61 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.4), 7.52 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.4), 7.16 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.95 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 6.82 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.61 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 4.14 (s, 3H), 4.05 (s, 3H) IR (cm -1 ): 1705 (mean vC = 0), 835 (intense, vPF), 565 (medium, vPF) 1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.14 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.59 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 8.29 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.61 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.4), 7.52 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 JHH = 1.4), 7.16 (d, 2H, 3 J HH = 5.5), 6.95 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.3), 6.82 (d, 2H, 3 J HH = 5.5), 6.61 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.3), 4.14 (s, 3H), 4.05 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 169.6, 163.2, 159.9, 155.7, 152.1, 151.3, 135.9, 135.2, 127.2, 124.5, 123.9, 122.2, 121.5, 120.3, 54.3, 51.6, 48.9 1 3 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 169.6, 163.2, 159.9, 155.7, 152.1, 151.3, 135.9, 135.2, 127.2, 124.5, 123.9, 122.2, 121.5, 120.3, 54.3, 51.6, 48.9
(ODC 18): [Os(4'-ethoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine)(Me02C-NACAN)]PF6 (ODC 18): [Os (4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine) (Me0 2 CN A C A N)] PF6
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 4'- éthoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le milieu est agité au reflux du dichlorométhane pendant 72h au lieu de 48h (rendement 10%).Procedure similar to that for obtaining ODC 7, using a 4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine ligand in place of 1,10-phenanthroline The medium is stirred at reflux of dichloromethane for 72h instead of 48h (yield 10%).
Anal. cale, pour Csef^sFeNsC^POs: C, 46.50; H, 3.04; N, 7.53. Trouvé: C, 46.40; H, 3.07; N, 7.58 Anal. for example: C, 46.50; H, 3.04; N, 7.53. Found: C, 46.40; H, 3.07; N, 7.58
MS (ES, m/z):Calc. pour
Figure imgf000034_0002
786.1756 (M); Trouvé: 786.174 MS (ES, m / z): Calc. for
Figure imgf000034_0002
786.1756 (M); Found: 786.174
IR (cm"1): 1698 (moyen vC=0), 836 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 1698 (mean vC = 0), 836 (intense, vPF), 575 (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.14 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.61 (d, 2H,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.14 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.61 (d, 2H,
3JHH=8.2), 8.30 (d, 2H, 3JHH=8.2), 7.62 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.53 (td, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.30 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 7.62 (td, 2H, 3 J HH = 8.2, 4 J HH = 1.5), 7.53 (td, 2H,
3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.16 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.95 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 6.83 (d, 3 J HH = 8.2, 4 JHH = 1.5), 7.16 (d, 2H, 3 J HH = 5.5), 6.95 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.5), 6.83 (d,
2H, 3JHH=5.5), 6.61 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 4.61 (q, 3JHH=7.1), 4.05 (s, 3H), 1.562H, 3 J HH = 5.5), 6.61 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.5), 4.61 (q, 3 J HH = 7.1), 4.05 (s, 3H), 1.56
(3H, t, 3JHH=7.1) (3H, t, 3 J HH = 7.1)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.8, 166.4, 163.2, 158.7, 155.7, 152.2, 137.9, 138.8, 135.8, 135.1, 136.0, 130.7, 128.9, 127.1, 124.7, 124.4, 123.9, 122.1, 121.4, 120.3, 106.4, 62.1, 51.5, 19.9 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.8, 166.4, 163.2, 158.7, 155.7, 152.2, 137.9, 138.8, 135.8, 135.1, 136.0, 130.7, 128.9, 127.1, 124.7, 124.4, 123.9, 122.1, 121.4, 120.3, 106.4, 62.1, 51.5, 19.9
(ODC 19): [Os(trimethyl 2,2':6'2"-terpyridine-4-4'-4"tricarboxylate)(Me02C- NACAN)] PF6
Figure imgf000035_0001
(ODC 19): [Os (2,2'-trimethyl: 6'2 "-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate) (MeO 2 C- N A C A N)] mp 6
Figure imgf000035_0001
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand triméthyl 2,2' :6',2"-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 45%). Similar procedure to that to obtain ODC 7, using a 2,2'-trimethyl-6 ', 2 "-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate ligand in place of 1,10-phenanthroline. The reaction time is 72h instead of 48h (45% yield).
Anal. cale, pour C39H3oF6N508POs: C, 45.39; H, 2.93; N, 6.79. Trouvé: C, 45.76; H, 3.31; N, 6.88 Anal. hold, for C 39 H 3 F 6 N 50 8 POs: C, 45.39; H, 2.93; N, 6.79. Found: C, 45.76; H, 3.31; N, 6.88
MS (ES, m/z):Calc. pour C39H3oN508 192Os: 888.1709 (M); Trouvé: 888.167 MS (ES, m / z): Calc. for C 3 9H3oN 5 0 8192 Os: 888.1709 (M); Found: 888.167
IR (cm"1): 1695 (moyen vC=0), 834 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm -1 ): 1695 (average vC = 0), 834 (intense, vPF), 565 (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.37 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.95 (s,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.37 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.95 (s,
2H), 8.29 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.55 (td, 2H, 3JHH=7.3, 4JHH=1.6), 7.42 (d, 2H, 3JHH=8.1),2H), 8.29 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.55 (td, 2H, 3 J HH = 7.3, 4 J HH = 1.6), 7.42 (d, 2H, 3 J HH = 8.1)
7.33 (dd, 2H, 3JHH=7.3, 4JHH=1.6), 6.69(d, 2H, 3JHH=7.3), 6.59 (d td, 2H, 3JHH=7.3,7.33 (dd, 2H, 3 J HH = 7.3, 4 J HH = 1.6), 6.69 (d, 2H, 3 J HH = 7.3), 6.59 (d td, 2H, 3 J HH = 7.3,
4JHH=1.6), 4.17 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 6H) 4 J HH = 1.6), 4.17 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 6H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 181.7, 167.4, 162.5, 157.5, 153.9, 141.0, 138.0, 128.2, 127.1, 124.5, 123.8, 123.0, 121.9, 120.6, 115.5, 54.2, 54.0, 53.0, 15.8 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 181.7, 167.4, 162.5, 157.5, 153.9, 141.0, 138.0, 128.2, 127.1, 124.5, 123.8, 123.0, 121.9, 120.6, 115.5, 54.2, 54.0, 53.0, 15.8
(ODC 20): [Os(4,-(4-methylphényl)-2,2,:6,,2M-terpyridine)(Me02C-NACAN)]PF6 (ODC 20): [Os (4 - (4-methylphenyl) -2,2, 6,, 2M -terpyridine) (me0 2 CN C I N)] PF 6
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand triméthyl 2,2' :6',2"-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 65%). Similar procedure to that to obtain ODC 7, using a 2,2'-trimethyl-6 ', 2 "-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate ligand in place of 1,10-phenanthroline. The reaction time is 72h instead of 48h (65% yield).
Anal. cale, pour C4oH3oF6N502POs: C, 50.68; H, 3.19; N, 7.39. Trouvé: C, 50.19; H, 3.25; N, 7.50 Anal. hold, for C 4 H 3 OF 6 N 5 0 2 POs: C, 50.68; H, 3.19; N, 7.39. Found: C, 50.19; H, 3.25; N, 7.50
MS (ES, m/z):Calc. pour C4oH30N502 192Os: 804.2014 (M); Trouvé: 804.199 MS (ES, m / z): Calc. for C 4 H 30 N 5 O 2 192 Os: 804.2014 (M); Found: 804.199
IR (cm"1): 835 (intense, vPF), 572 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 835 (intense, vPF), 572 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.99 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 8.57 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.31 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.06 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.59 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 7.55 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.53 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 7.07 (d, 2H, 3JHH=5.6), 6.99 (d, 2H, 3JHH=5.6), 6.86 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 6.66 (td, 2H,
Figure imgf000036_0001
4JHH=1.3), 4.04 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) 1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.99 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 8.57 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.31 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.06 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.59 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.3), 7.55 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.53 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.3), 7.07 (d, 2H, 3 J HH = 5.6 ), 6.99 (d, 2H, 3 J HH = 5.6), 6.86 (td, 2H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.3), 6.66 (td, 2H,
Figure imgf000036_0001
4 JHH = 1.3), 4.04 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.6, 161.7, 156.9, 153.7, 153.3, 141.2, 136.7, 136.0, 131.4, 129.1, 128.4, 125.7, 125.2, 123.5, 121.5, 119.9, 51.5, 41.0 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.6, 161.7, 156.9, 153.7, 153.3, 141.2, 136.7, 136.0, 131.4, 129.1, 128.4, 125.7, 125.2, 123.5, 121.5, 119.9, 51.5, 41.0
(ODC 21): [Os(NCMe)3(Me02C-NACAN)]PF6 (ODC 21): [Bone (NCMe) 3 (Me0 2 CN A C A N)] mp 6
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
Du methyl-3,5-(2-pyridyl)benzoate (85 mg, 0.294 mmol) est additionné à une suspension de [OsCl(u-Cl)(//6-C6H6)]2 (100 mg, 0.147 mmol), de NaOH (12 mg, 0.294 mmol) et de KPF6 (91 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux pendant 72h sous irradiation d'une lampe à incandescence (60W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu sombre est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis est filtré sur Al2O3(10: l CH2Cl2/NCMe). La fraction jaune est collectée et concentrée à environ 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (164 mg, 75%). Methyl-3,5- (2-pyridyl) benzoate (85 mg, 0.294 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (100 mg, 0.147 mmol), NaOH (12 mg, 0.294 mmol) and KPF 6 (91 mg, 0.588 mmol) in 10 mL of acetonitrile. The medium is stirred under reflux for 72 hours under irradiation of an incandescent lamp (60W). After evaporation of the solvents and volatile products, the dark residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then is filtered over Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and concentrated to about 1 mL. The addition of 10 mL of diethyl ether causes the precipitation of a yellow solid (164 mg, 75%).
Anal. cale, pour C24H22F6N502POs: C, 38.55; H, 2.97; N, 9.37. Trouvé: C, 38.54; H, 3.01; N, 9.43 Anal. hold, for C 2 4H22F 6 N 5 0 2 POs: C, 38.55; H, 2.97; N, 9.37. Found: C, 38.54; H, 3.01; N, 9.43
MS (ES, m/z):Calc. pour C24H22N502 192Os: 604.1388 (M); Trouvé: 604.143 MS (ES, m / z): Calc. for C 2 4H22N 5 0 2 192 Os: 604.1388 (M); Found: 604.143
IR (cm"1): 2258 (moyen, vN≡C), 1686 (moyen, vC=0), 830 (intense, vPF), 565IR (cm- 1 ): 2258 (average, vN≡C), 1686 (average, vC = 0), 830 (intense, vPF), 565;
(moyen, vPF) (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.98 (d, 2H, 3JHH=5.5), 8.43 (s, 2H), 8.19 (d, 2H, 3JHH=8.0), 7.84 (td, 2H, 3JHH=8.0, 4JHH=1.5), 7.33 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 3.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.97 (s, 6H) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.98 (d, 2H, 3 J HH = 5.5), 8.43 (s, 2H), 8.19 (d, 2H, 3 J HH = 8.0), 7.84 (td, 2H, 3 J HH = 8.0, 4 J HH = 1.5), 7.33 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.5), 3.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.97 ( s, 6H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 226.2, 168.9, 168.3, 154.7, 146.6, 137.5, 123.7, 123.6, 122.7, 120.3, 52.4, 3.27 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 226.2, 168.9, 168.3, 154.7, 146.6, 137.5, 123.7, 123.6, 122.7, 120.3, 52.4, 3.27
(ODC 22): [Os(NCMe)3(Me-NACAN)]PF6
Figure imgf000037_0001
(ODC 22): [Bone (NCMe) 3 (Me-N A C A N)] mp 6
Figure imgf000037_0001
Du 3,5-di(2-pyridyl)toluene (73 mg, 0.294 mmol) est additionné à une suspension de [OsCl(u-Cl)(//6-C6H6)]2 (100 mg, 0.147 mmol), de NaOH (12 mg, 0.294 mmol) et de KPF6 (91 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux de l'acétonitrile pendant 72h sous irradiation d'une lampe à incandescence (60W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (151 mg, 73%). 3,5-di (2-pyridyl) toluene (73 mg, 0.294 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (100 mg, 0.147 mmol). ), NaOH (12 mg, 0.294 mmol) and KPF 6 (91 mg, 0.588 mmol) in 10 mL of acetonitrile. The medium is stirred under reflux of acetonitrile for 72 hours under irradiation of an incandescent lamp (60W). After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and then concentrated to 1 mL. The addition of 10 mL of diethyl ether causes the precipitation of a yellow solid (151 mg, 73%).
Anal. cale, pour C23H22F6N5POs: C, 39.26; H, 3.15; N, 9.95. Trouvé: C, 39.16; H, 2.35; N, 9.86 Anal. hold, for C 23 H 22 F 6 N 5 POs: C, 39.26; H, 3.15; N, 9.95. Found: C, 39.16; H, 2.35; N, 9.86
MS (ES, m/z):Calc. pour C23H22N5 192Os: 560.1490 (M); Trouvé: 560.153 MS (ES, m / z): Calc. for C 23 H 22 N 5 192 Os: 560.1490 (M); Found: 560.153
IR (cm"1): 2240 (moyen, vN≡C), 827 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2240 (average, vN≡C), 827 (intense, vPF), 565 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.99 (d, 2H, 3JHH=5.5), 8.00 (d, 2H, 3JHH=8.2),1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.99 (d, 2H, 3 J HH = 5.5), 8.00 (d, 2H, 3 J HH = 8.2)
7.76 (td, 2H, 3JHH=8.0, 4JHH=1.5), 7.74 (s, 2H), 7.24 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 2.597.76 (td, 2H, 3 J HH = 8.0, 4 J HH = 1.5), 7.74 (s, 2H), 7.24 (td, 2H, 3 J HH = 5.5, 4 J HH = 1.5), 2.59
(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 6H) (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.2, 155.3, 151.9, 145.6, 140.0, 135.8, 128.7, 123.4, 122.7, 120.0, 118.7, 112.2, 20.8, 2.61 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 171.2, 155.3, 151.9, 145.6, 140.0, 135.8, 128.7, 123.4, 122.7, 120.0, 118.7, 112.2, 20.8, 2.61
(ODC 23): [Os(NCMe)3(NAN-(Et02C)AC)]PF6 (ODC 23): [Bone (NCMe) 3 (N A N- (EtO 2 C) A C)] mp 6
De la 4-ethoxycarbonyl-6-phényl-2,2'-bipyridine (179 mg, 0.588 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl)(//6-C6H6)]2 (200 mg, 0.294 mmol), de NaOH (24 mg, 0.588 mmol) et de KPF6 (108 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux pendant 72 h sous irraddiation d'un lampe à incandescence (60 W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction orange/brune est collectée puis concentrée à 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipiation d'un solide brun (110 mg, 25%). 4-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,2'-bipyridine (179 mg, 0.588 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (200 mg, 0.294 mmol), NaOH (24 mg, 0.588 mmol) and KPF 6 (108 mg, 0.588 mmol) in 10 mL of acetonitrile. The medium is stirred under reflux for 72 hours under irradiation of an incandescent lamp (60 W). After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 10 mL of CH 2 Cl 2 and then filtered through Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The orange / brown fraction is collected and then concentrated to 1 mL. Addition of 10 mL of diethyl ether causes the precipitation of a brown solid (110 mg, 25%).
Anal. cale, pour C25H24F6N502POs : C, 39.42; H, 3.18; N, 9.19. Trouvé: C, 39.56; H, 3.38; N, 9.09 Anal. hold, for C 25 H 24 F 6 N 5 0 2 POs: C, 39.42; H, 3.18; N, 9.19. Found: C, 39.56; H, 3.38; N, 9.09
MS (ES, m/z) :Calc. pour C25H24N502 192Os : 618.1545 (M); Trouvé: 618.154 MS (ES, m / z): Calc. for C 25 H 24 N 5 O 2 192 Os: 618.1545 (M); Found: 618.154
IR (cm"1) : 1700 (moyen vC=0), 2238 (moyen, vN≡C), 828 (intense, vPF), 570IR (cm- 1 ): 1700 (mean vC = 0), 2238 (average, vN≡C), 828 (intense, vPF), 570;
(moyen, vPF) (average, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K) : 8.89 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.41 (d, 1H, 3JHH=8.1), 8.18 (m, 2H), 7.79 (td, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.5), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.39 (td, 1H, 3JHH=6.1, 4JHH=1.5), 7.30 (td, 1H, 3JHH=6.1, 4JHH=1.5), 4.35 (q, 2H, 3JHH=7.1), 2.75 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (t, 3H, 3JHH=7.1) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.89 (d, 1H, 3 J HH = 5.5), 8.41 (d, 1H, 3 J HH = 8.1), 8.18 (m, 2H), 7.79 (td, 1H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.5), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.39 (td, 1H, 3 J HH = 6.1, 4 J HH = 1.5), 7.30 (td, 1H, 3 J HH = 6.1, 4 J HH = 1.5), 4.35 (q, 2H, 3 J HH = 7.1), 2.75 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (t, 3H, 3 J HH = 7.1). )
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K) : 153.5, 141.0, 138.0, 130.1, 129.4, 127.0, 125.2, 122.1, 61.8, 15.2, 5.1, 4.2 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 153.5, 141.0, 138.0, 130.1, 129.4, 127.0, 125.2, 122.1, 61.8, 15.2, 5.1, 4.2
(ODC 24): [Os(NCMe)3((Me02C)AN-(Me02C)AN-C)]PF6 (ODC 24): [Bone (NCMe) 3 ((MeO 2 C) A N- (MeO 2 C) A NC)] mp 6
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
De la 4,4'-di(methoxycarbonyl)-6-phényl-2,2'-bipyridine (204 mg, 0.588 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl)(//6-C6H6)]2 (200 mg, 0.294 mmol), de NaOH (24 mg, 0.588 mmol) et de KPF6 (108 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux pendant 72 h sous l'irradiation d'une lampe à incandescence (60W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2C12/NCM). La fraction orange/brune est collectée puis concentrée à 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide brun (118 mg, 25%). 4,4'-Di (methoxycarbonyl) -6-phenyl-2,2'-bipyridine (204 mg, 0.588 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C6H 6 ) ] 2 (200 mg, 0.294 mmol), NaOH (24 mg, 0.588 mmol) and KPF 6 (108 mg, 0.588 mmol) in 10 mL of acetonitrile. The medium is stirred under reflux for 72 hours under the irradiation of an incandescent lamp (60W). After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCM). The orange / brown fraction is collected and then concentrated to 1 mL. The addition of 10 mL of diethyl ether causes the precipitation of a brown solid (118 mg, 25%).
Anal. cale, pour C26H24F6N504POs: C, 38.76; H, 3.00; N, 8.69. Trouvé: C, 38.96; H, 3.10; N, 8.75 Anal. hold, for C 26 H 24 F 6 N 5 O 4 POs: C, 38.76; H, 3.00; N, 8.69. Found: C, 38.96; H, 3.10; N, 8.75
MS (ES, m/z):Calc. pour C26H24N504 192Os : 662.1443 (M); Trouvé: 662.144 MS (ES, m / z): Calc. for C 26 H 24 N 5 O 4 192 Os: 662.1443 (M); Found: 662.144
IR (cm"1): 2240 (moyen, vN≡C), 1700 (moyen vC=0), 827 (intense, vPF), 565IR (cm- 1 ): 2240 (average, vN≡C), 1700 (mean vC = O), 827 (intense, vPF), 565;
(moyen, vPF) 1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.08 (d, 1H, 3JHH=5.9), 8.75 (d, 1H, 3JHH=2.0), 8.17 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H, 3JHH=5.9, 3JHH=2.0), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.41 (td, 1H,
Figure imgf000039_0001
4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 6H) (average, vPF) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 9.08 (d, 1H, 3 J HH = 5.9), 8.75 (d, 1H, 3 J HH = 2.0), 8.17 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H, 3 J HH = 5.9, 3 J HH = 2.0), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.41 (td, 1H,
Figure imgf000039_0001
4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 155.8, 142.5, 139.0, 128.2, 129.5, 126.0, 124.8, 121.2, 68.5, 62.3, 15.8, 18.4, 5.3, 4.5 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 155.8, 142.5, 139.0, 128.2, 129.5, 126.0, 124.8, 121.2, 68.5, 62.3, 15.8, 18.4, 5.3, 4.5
(ODC 26): [Os(i/6-C6H6)(NC -C6H3NMe2-2-py-ifC,N)]PF6 (ODC 26): [Os (i / 6 -C6H6) (NC -C6H 3 NMe2-2-py-IFC, N)] PF6
De la N,N-dimethyl-4-(pyridin-2-yl)benzenamine (200 mg, 1.010 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl)(//6-C6H6)]2 (343 mg, 0.504 mmol), de NaOH (40 mg, 1.010 mmol) et de KPF6 (371 mg, 2.010 mmol) dans 50 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité à 40°C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2CI2. Puis filtré sur filtrée sur AI2O3 (10: 1 CFLCyNCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à environ 5 mL. L'addition de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (489 mg, 75%). N, N-Dimethyl-4- (pyridin-2-yl) benzenamine (200 mg, 1.010 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (343 mg, 0.504 mmol), NaOH (40 mg, 1.010 mmol) and KPF 6 (371 mg, 2.010 mmol) in 50 mL of acetonitrile. The medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 . Then filtered through filtered AI 2 O 3 (10: 1 CFLCyNCMe). The yellow fraction is collected and then concentrated to about 5 mL. The addition of diethyl ether causes the precipitation of a yellow solid (489 mg, 75%).
Anal. cale, pour C2iH22F6N3POs: C, 38.71; H, 3.40; N, 6.45. Trouvé: C, 38.60; H, 3.42; N, 6.40 Anal. hold, for C 2 H 22 F 6 N 3 POs: C, 38.71; H, 3.40; N, 6.45. Found: C, 38.60; H, 3.42; N, 6.40
MS (ES, m/z): Cale, pour C2iH22N3 192Os: 508.1429 (M); Trouvé: 508.145 MS (ES, m / z): Calcd for C 21 H 22 N 3 192 Os: 508.1429 (M); Found: 508.145
IR (cm"1): 2289 (faible, vN≡C), 836 (intense, vPF), 562 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2289 (low, vN≡C), 836 (intense, vPF), 562 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.01 (d, 1H, 3JHH=5.9), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.611H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.01 (d, 1H, 3 J HH = 5.9), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.61
(d, 1H, 3JHH=8.8), 7.35 (d, 1H, 3JHH=2.6), 6.97 (td, 1H, 3JHH=6.2, 4JHH=2.4), 6.51 (dd,(d, 1H, 3 J HH = 8.8), 7.35 (d, 1H, 3 J HH = 2.6), 6.97 (td, 1H, 3 J HH = 6.2, 4 J HH = 2.4), 6.51 (dd,
1H, 3JHH=8.8, 3JHH=2.6), 5.73 (s, 6H), 3.07 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) 1H, 3 J HH = 8.8, 3 J HH = 2.6), 5.73 (s, 6H), 3.07 (s, 6H), 2.22 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 168.8, 160.8, 157.0, 153.4, 139.5, 134.7, 127.0, 122.9, 121.8, 120.4, 119.2, 109.5, 81.1, 40.9 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 168.8, 160.8, 157.0, 153.4, 139.5, 134.7, 127.0, 122.9, 121.8, 120.4, 119.2, 109.5, 81.1, 40.9
(ODC 27): [Os(i/6-C6H6)(NCMe)](2-phenyl-4-aminopyridine-ifC,N)PF6
Figure imgf000040_0001
(ODC 27): [Os (i / 6 -C6H6) (NCMe)] (2-phenyl-4-aminopyridine-IFC, N) PF6
Figure imgf000040_0001
De la 4-amino-2-phénylpyridine (300 mg, 1.762 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl) (//6-C6H6)]2 (599 mg, 0.881 mmol), de NaOH (70 mg, 1.762 mmol) et de KPF6 (649 mg, 3.525 mmol) dans 50 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité à 40°C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL of CH2C12 puis filtré sur sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (768 mg, 70%). 4-Amino-2-phenylpyridine (300 mg, 1.762 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (// 6 -C 6 H 6 )] 2 (599 mg, 0.881 mmol), NaOH (70 mg, 1.762 mmol) and KPF 6 (649 mg, 3.525 mmol) in 50 mL of acetonitrile. The medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 mL of CH 2 Cl 2 and then filtered over to Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and then concentrated to 5 mL. Addition of 50 mL of diethyl ether causes precipitation of a yellow solid (768 mg, 70%).
Anal. cale, pour Ci9Hi8F6N3POs: C, 36.60; H, 2.91; N, 6.74. Trouvé: C, 36.32; H, 2.87; N, 6.69 Anal. calcd for Ci 9 Hi 8 F 6 N 3 POs: C, 36.60; H, 2.91; N, 6.74. Found: C, 36.32; H, 2.87; N, 6.69
MS (ES, m/z): Cale, pour Ci9Hi8N3 1920s: 480.1116 (M); Trouvé: 480.110 MS (ES, m / z): Calcd for Ci 9 Hi 8 N 3192 0s: 480.1116 (M); Found: 480.110
IR (cm"1): 2289 (faible, vN≡C), 836 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2289 (low, vN≡C), 836 (intense, vPF), 565 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.58 (d, 1H, 3JHH=6.6), 8.01 (d, 1H, 3JHH=8.8,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.58 (d, 1H, 3 J HH = 6.6), 8.01 (d, 1H, 3 J HH = 8.8,
4JHH=2.0), 7.60 (d, 1H, 3JHH=8.8, 4JHH=2.0), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H, 3JHH=6.6, 4 J HH = 2.0), 7.60 (d, 1H, 3 J HH = 8.8, 4 J HH = 2.0), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H, 3 J HH = 6.6,
3JHH=2.0), 5.67 (s, 6H), 5.45 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) 3 H HH = 2.0), 5.67 (s, 6H), 5.45 (s, 6H), 2.22 (s, 3H);
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 167.4, 158.3, 157.3, 156.9, 147.3, 140.9, 131.2, 124.9, 124.7, 110.3, 104.5, 80.6 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 167.4, 158.3, 157.3, 156.9, 147.3, 140.9, 131.2, 124.9, 124.7, 110.3, 104.5, 80.6
(ODC 28): [Os(phen)2(3,6-C6H3NMe2-2-py-ft-C,N)]PF6 (ODC 28): [Os (phen) 2 (3.6-C 6 H 3 NMe 2 -2-py-ft-C, N)] mp 6
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
Une solution d'ODC 26 (100 mg, 0.153 mmol) en présence de 1,10-phénanthroline (61 mg, 0.307) dans le méthanol (10 mL) est agité au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL of CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2Cl2/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange CH2Cl2/pentane ou acetone/pentane (diffusion lente) provoque la précipitation de cristaux pourpres qui sont ensuite lavé au diéthyéther puis séchés sous vide (87 mg, 65%). Anal. cale, pour C37H26F6N6POs: C, 49.77; H, 3.27; N, 9.41. Trouvé: C, 49.53; H, 3.31; N, 9.41 A solution of ODC (100 mg, 0.153 mmol) in the presence of 1,10-phenanthroline (61 mg, 0.307) in methanol (10 mL) is stirred at reflux for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the brown residue is dissolved in 10 ml of CH 2 C1 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 0.5 CH 2 Cl 2 / NCMe). The purple fraction is collected and then evaporated to dryness. Recrystallization of this solid from a CH 2 Cl 2 / pentane or acetone / pentane mixture (slow diffusion) causes the precipitation of purple crystals which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum (87 mg, 65%). Anal. calcd for C 6 N 6 3 7H26F POs: C, 49.77; H, 3.27; N, 9.41. Found: C, 49.53; H, 3.31; N, 9.41
MS (ES, m/z): Calcd. pour C37H26N6 192Os: 749.2069 (M); Trouvé: 749.207 MS (ES, m / z): Calcd. for C 37 H 26 N 6 192 Os: 749.2069 (M); Found: 749.207
IR (cm"1): 836 (intense, vPF), 562 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 836 (intense, vPF), 562 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.54 (d, 1H, 3JHH=5.2), 8.38 (d, 1H, 3JHH=5.2), 8.23(d, 1H, 3JHH=8.1), 8.09 (d, 2H, 3JHH=20.0), 8.01 (d, 2H, 3JHH=20.0), 9.91-8.14 (m, 5H), 7.75 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 4JHH=1.4), 7.62 (d, 1H, 3JHH=8.6), 7.58 (dd, 1H, 3JHH=5.2, 3JHH=8.1), 7.49 (dd, 1H, 3JHH=5.2, 3JHH=8.1), 7.48 (dd, 1H, 3JHH=5.2, 3JHH=8.1),7.36 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 3JHH=1.4), 7.22 (dd, 1H, 3JHH=5.2, 3JHH=8.1), 7.19 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 3JHH=1.4), 6.54 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 4JHH=1.4), 6.19 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 3JHH=2.4), 5.26 (d, 1H, 3JHH=2.4), 2.51 (s, 1H) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.54 (d, 1H, 3 J HH = 5.2), 8.38 (d, 1H, 3 J HH = 5.2), 8.23 (d, 1H, 3 J HH = 8.1 ), 8.09 (d, 2H, 3 J HH = 20.0), 8.01 (d, 2H, 3 J HH = 20.0), 9.91-8.14 (m, 5H), 7.75 (dd, 1H, 3 J HH = 8.6, 4 J HH = 1.4), 7.62 (d, 1H, 3 J HH = 8.6), 7.58 (dd, 1H, 3 J HH = 5.2, 3 J HH = 8.1), 7.49 (dd, 1H, 3 J HH = 5.2, 3 J HH = 8.1), 7.48 (dd, 1H, 3 J HH = 5.2, 3 J HH = 8.1), 7.36 (dd, 1H, 3 J HH = 8.6, 3 J HH = 1.4), 7.22 (dd, 1H) , 3 HH = 5.2, 3 J HH = 8.1), 7.19 (dd, 1H, 3 J HH = 8.6, 3 J HH = 1.4), 6.54 (dd, 1H, 3 J HH = 8.6, 4 J HH = 1.4 ), 6.19 (dd, 1H, 3 J HH = 8.6, 3 J HH = 2.4), 5.26 (d, 1H, 3 J HH = 2.4), 2.51 (s, 1H)
13C NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 156.3, , 153.4, 153.3, 153.1, 152.7, 152.4, 151.9, 151.5, 151.3, 150.8, 145.4, 136.9, 136.6, 134.7, 133.6, 133.4, 133.3, 133.2, 132.4, 132.3, 132.2, 132.1, 132.0,130.1, 129.9, 129.8, 129.7, 129.6, 129.4, 129.1, 129.0, 128.1, 128.0, 127.5, 121.4, 40.2, 31.2 13 C NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 156.3, 153.4, 153.3, 153.1, 152.7, 152.4, 151.9, 151.5, 151.3, 150.8, 145.4, 136.9, 136.6, 134.7, 133.6, 133.4, 133.3, 133.2 , 132.4, 132.3, 132.2, 132.1, 132.0,130.1, 129.9, 129.8, 129.7, 129.6, 129.4, 129.1, 129.0, 128.1, 128.0, 127.5, 121.4, 40.2, 31.2
(ODC 29): [Os(phen)2(4-amin -2-C6H4py-ifC,N)]PF6 (ODC 29): [Os (phen) 2 (4-amin-2-C 6 H 4 py-1C, N)] PF 6
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Une solution d'ODC 27 (100 mg, 0.160 mmol) en présence de 1,10-phénanthroline (63 mg, 0.320) dans le méthanol (10 mL) est agitée au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL of CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2Cl2/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange CFLCVpentane ou acetone/pentane (diffusion lente) provoque la précipitation de cristaux pourpres qui sont ensuite lavés au diéthyéther puis séchés sous vide (91 mg, 66%). A solution of ODC 27 (100 mg, 0.160 mmol) in the presence of 1,10-phenanthroline (63 mg, 0.320) in methanol (10 mL) is stirred under reflux for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the brown residue is dissolved in 10 ml of CH 2 C1 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 0.5 CH 2 Cl 2 / NCMe). The purple fraction is collected and then evaporated to dryness. Recrystallization of this solid in a CFLCVpentane or acetone / pentane mixture (slow diffusion) causes the precipitation of purple crystals which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum (91 mg, 66%).
Anal. cale, pour C35H25F6N6POs: C, 48.61; H, 2.91; N, 9.72. Trouvé: C, 48.53; H, 3.04; N, 10.12 Anal. hold, for C 35 H 5 F 6 N 6 POs: C, 48.61; H, 2.91; N, 9.72. Found: C, 48.53; H, 3.04; N, 10.12
MS (ES, m/z): Cale, pour C35H25N6 192Os : 721.1756 (M); Trouvé: 721.176 MS (ES, m / z): Calcd for C 35 H 25 N 6 192 Os: 721.1756 (M); Found: 721.176
IR (cm"1): 836 (intense, vPF), 568 (moyen, vPF) 1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.43 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.38 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.19 (d, 1H, 3JHH=7.9, Hp), 8.38 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.07 (d, 4H, 3JHH=19.6), 7.97 (d, 1H,
Figure imgf000042_0001
7.66 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 7.52 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 7.43 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 7.21 (d, 1H, 3JHH=2.1), 7.17 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 6.72 (dd, 1H, 3JHH=6.4, 3JHH=2.1), 6.65 (m, 2H), 6.06 (dd, 1H, 3JHH=6.4, 4JHH=2.1), 5.84 (m, 1H) IR (cm- 1 ): 836 (intense, vPF), 568 (medium, vPF) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.43 (d, 1H, 3 J HH = 5.5), 8.38 (d, 1H, 3 J HH = 5.5), 8.19 (d, 1H, 3 J HH = 7.9 , H p), 8.38 (d, 1H, 3 J HH = 5.5), 8.07 (d, 4H, 3 J HH = 19.6), 7.97 (d, 1H,
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7.66 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 3 J HH = 7.9), 7.52 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 3 J HH = 7.9), 7.43 (dd, 1H , 3 J HH = 5.5, 3 J HH = 7.9), 7.21 (d, 1H, 3 J HH = 2.1), 7.17 (dd, 1H, 3 J HH = 5.5, 3 J HH = 7.9), 6.72 (dd, 1H, 3 J HH = 6.4, 3 J HH = 2.1), 6.65 (m, 2H), 6.06 (dd, 1H, 3 J HH = 6.4, 4 J HH = 2.1), 5.84 (m, 1H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 169.8, 167.3, 156.1, 155.7, 154.0, 152.9, 152.6, 152.4, 151.8, 151.3, 150.9, 150.7, 150.3, 147.6, 141.3, 136.2, 134.1, 133.4, 133.2, 132.4, 132.3, 132.1, 132.0, 129.9, 129.8, 129.4, 129.2, 129.0, 127.3, 127.1, 127.0, 124.6, 122.7, 110.1, 104.9 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 169.8, 167.3, 156.1, 155.7, 154.0, 152.9, 152.6, 152.4, 151.8, 151.3, 150.9, 150.7, 150.3, 147.6, 141.3, 136.2, 134.1, 133.4, 133.2, 132.4, 132.3, 132.1, 132.0, 129.9, 129.8, 129.4, 129.2, 129.0, 127.3, 127.1, 127.0, 124.6, 122.7, 110.1, 104.9
(ODC 30): [Os(terpy)(NCMe)(3,6-C6H3NMe2-2-py-ft-C,N)]PF6 (ODC 30): [Os (terpy) (NCMe) (3,6-C 6 H 3 NMe 2 -2-py-ft-C, N)] mp 6
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Une solution d'ODC 26 (100 mg, 0.153 mmol) en présence de 2,2';6',2"-terpyridine (25 mg, 0.153) dans l'acétonitrile (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans lOmL de CH2Cl2 puis filtrée sur A1203 (10:0.5 CH2Cl2/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange CH2Cl2/pentane ou acétone/pentane (diffusion lente) provoque la précipitation de cristaux pourpres qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (74 mg, 60%). A solution of ODC (100 mg, 0.153 mmol) in the presence of 2,2 ', 6', 2 "-terpyridine (25 mg, 0.153) in acetonitrile (10 mL) is stirred at reflux for 72 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the brown residue is dissolved in 10 mL of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 0.5 CH 2 Cl 2 / NCMe) The purple fraction is collected and then evaporated to dryness. recrystallization of this solid from a CH 2 Cl 2 / pentane or acetone / pentane mixture (slow diffusion) causes the precipitation of purple crystals which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum (74 mg, 60%).
Anal. cale, pour C30H27F6N6POs: C, 44.66; H, 3.37; N, 10.42. Trouvé: C, 44.63; H, 3.40; N, 10.43 Anal. hold, for C 30 H 2 7 F 6 N 6 POs: C, 44.66; H, 3.37; N, 10.42. Found: C, 44.63; H, 3.40; N, 10.43
MS (ES, m/z): Cale, pour C30H27N6192Os: 663.1912 (M); Trouvé: 663.192 MS (ES, m / z): Calcd for C 30 H 27 N 6 192 Os: 663.1912 (M); Found: 663.192
IR (cm"1): 836 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 836 (intense, vPF), 565 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.43 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.28 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.00 (d, 2H, 3JHH=5.3), 7.86 (d, 1H, 3JHH=8.8), 7.68 (dd, 2H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.6), 7.51- 7.58 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (dd, 2H, 3JHH=5.6), 7.10 (t, 1H, 3JHH=8.8), 6.40 (d, 1H, 3JHH=5.8), 6.33 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, 3JHH=6.3), 3.16 (s, 6H), 2.12 (s, 3H) 13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 163.6, 159.6, 149.5, 136.7, 135.8, 133.7, 130.1, 124.8, 121.9, 119.7, 117.6, 41.0, 4.2 1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.43 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 8.28 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 8.00 (d, 2H, 3 J HH = 5.3) ), 7.86 (d, 1H, 3 J HH = 8.8), 7.68 (dd, 2H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.6), 7.51- 7.58 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (dd, 2H, 3 J HH = 5.6), 7.10 (t, 1H, 3 J HH = 8.8), 6.40 (d, 1H, 3 J HH = 5.8), 6.33 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, 3 J HH = 6.3), 3.16 (s, 6H), 2.12 (s, 3H) 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 163.6, 159.6, 149.5, 136.7, 135.8, 133.7, 130.1, 124.8, 121.9, 119.7, 117.6, 41.0, 4.2
(ODC31): [Os(4'-ethoxycarbonyl-2,2':6',2"-terpyridine (NCMe)(3,6-C6H3NMe2-2- py-x-C,N)]PF6 (ODC31): [Os (4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine (NCMe) (3,6-C 6 H 3 NMe 2 -2-py-xC, N)] mp 6
Figure imgf000043_0001
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Procédure similaire à celle pour obtenir ODC30, en utilisant de la 4'-ethoxycarbonyl- 2,2' :6',2"-terpyridine au lieu de la 2,2';6',2"-terpyridine (rendement 55%). Procedure similar to that for obtaining ODC30, using 4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine instead of 2,2 ', 6', 2" -terpyridine (55% yield) .
Anal. cale, pour CssHsiFgNgPOs: C, 45.10; H, 3.56; N, 9.56. Trouvé: C, 45.08; H, 3.65; N, 9.34 Anal. calcd for C₁HH₁iFgNgPOPO: C, 45.10; H, 3.56; N, 9.56. Found: C, 45.08; H, 3.65; N, 9.34
MS (ES, m/z) : Cale, pour C33H3iN6 192Os: 735.2123 (M); Trouvé: 735.211 MS (ES, m / z): Calcd. For C 33 H 3 N 6 192 Os: 735.2123 (M); Found: 735.211
IR (cm"1): 2260 (faible, vN≡C), 1702 (moyen, vC=0), 838 (intense, vPF), 555 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2260 (weak, vN≡C), 1702 (medium, vC = 0), 838 (intense, vPF), 555 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.81 (s, 2H), 8.47 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.99 (d, 2H, 3JHH=5.1), 7.88 (d, 1H, 3JHH=8.8), 7.74 (dd, 2H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.1), 7.57 (d, 1H,
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1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.81 (s, 2H), 8.47 (d, 2H, 3 J HH = 8.1), 7.99 (d, 2H, 3 J HH = 5.1), 7.88 (d, 1H, 3 J HH = 8.8), 7.74 (dd, 2H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.1), 7.57 (d, 1H,
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(q, 2H, 3JHH=7.1), 3.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, 3JHH=7.1) (q, 2H, 3 J HH = 7.1), 3.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, 3 J HH = 7.1)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 163.2, 159.5, 158.0, 149.7, 137.3, 136.3, 132.3, 130.2, 125.1, 122.2, 119.7, 63.4, 41.0, 15.1, 4.2 1 3 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 163.2, 159.5, 158.0, 149.7, 137.3, 136.3, 132.3, 130.2, 125.1, 122.2, 119.7, 63.4, 41.0, 15.1, 4.2
(ODC 32): [Os(i/ -C6H6)(NCMe)(C6H4-oxazoline-ft-C,N)]PF6 (ODC 32): [Os (i / -C 6 H 6 ) (NCMe) (C 6 H 4 -oxazoline-ft-C, N)] PF 6
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De la 2-phényloxazoline (389 mg, 2.6 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl)(/?-cym)]2 (900 mg, 1.32 mmol), de NaOH (105 mg, 2.64 mmol) et de KPF6 (974 mg, 5.29 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à 40 °C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction jaune est collectée et concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune/brun (1 144 mg, 72%). 2-phenyloxazoline (389 mg, 2.6 mmol) was added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (/ - cym)] 2 (900 mg, 1.32 mmol), NaOH (105 mg, 2.64 mmol) and KPF 6 (974 mg, 5.29 mmol) in 120 mL of acetonitrile. The reaction medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 mL of CH 2 Cl 2 and then filtered through Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and concentrated to 5 mL. Addition of 50 mL of diethyl ether causes precipitation of a yellow / brown solid (1144 mg, 72%).
Anal. cale, pour Ci7Hi7F6N2OPOs: C, 34.00; H, 2.85; N, 4.66. Trouvé: C, 34.24; H, 2.88; N, 4.82 Anal. hold, for C 7 H 7 F 6 N 2 OPOs: C, 34.00; H, 2.85; N, 4.66. Found: C, 34.24; H, 2.88; N, 4.82
MS (ES, m/z): Cale, pour Ci7Hi7N201920s: 457.0956 (M); Trouvé: 457.094 MS (ES, m / z): Calcd for Ci 7 Hi 7 N 0192 2 0s: 457.0956 (M); Found: 457.094
IR (cm"1): 2258 (faible, vN≡C), 1686 (moyen, vC=0), 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2258 (low, vN≡C), 1686 (average, vC = 0), 836 (intense, vPF), 560 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.05 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.42 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.22 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 7.09 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 5.71 (s, 6H), 4.83-4.91 (m, 2H), 4.83- 4.91 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.05 (d, 1H, 3 J HH = 7.5), 7.42 (d, 1H, 3 J HH = 7.5), 7.22 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5 ), 7.09 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5), 5.71 (s, 6H), 4.83-4.91 (m, 2H), 4.83- 4.91 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.93 -4.03 (m, 1H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 187.4, 181.5, 173.8, 160.4, 141.1 , 133.4, 132.6, 127.8, 124.8, 120.8, 80.0, 73.9, 56.7 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 187.4, 181.5, 173.8, 160.4, 141.1, 133.4, 132.6, 127.8, 124.8, 120.8, 80.0, 73.9, 56.7
(ODC 33): [Os(phen)(NCMe)2( -oxazoline-ft-C,N)]PF6 (ODC 33): [Os (phen) (NCMe) 2 (-oxazolin-ft-C, N)] mp 6
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
Une solution d'ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) en présence de 1 , 10-phénanthroline (26.5 mg, 0.133) dans l'acétonitrile (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La cristalisation de ce solide dans un mélange CH2Cl2/pentane provoque la précipitation de cristaux rouge foncés qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (63 mg, 64%). A solution of ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) in the presence of 1,10-phenanthroline (26.5 mg, 0.133) in acetonitrile (10 mL) is stirred at reflux for 72 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The purple fraction is collected and then evaporated to dryness. Crystallization of this solid in a CH 2 Cl 2 / pentane mixture causes the precipitation of dark red crystals which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum (63 mg, 64%).
Anal. cale, pour C25H22F6N5OPOs: C, 40.38; H, 2.98; N, 9.42. Trouvé: C, 40.48; H, 3.20; N, 9.35 Anal. hold, for C 25 H 22 F 6 N 5 OPOs: C, 40.38; H, 2.98; N, 9.42. Found: C, 40.48; H, 3.20; N, 9.35
MS (ES, m/z): Cale, pour C25H22N50192Os: 600.1439 (M); Trouvé: 600.144 MS (ES, m / z): Calcd for C 25 H 22 N 5 O 192 Os: 600.1439 (M); Found: 600.144
IR (cm"1): 2258 (faible, vN≡C), 840 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2258 (low, vN≡C), 840 (intense, vPF), 560 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.50 (d, 1H, 3JHH=5.1), 8.39 (dd, 1H, 3JHH=8.1 ,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 9.50 (d, 1H, 3 J HH = 5.1), 8.39 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1,
4JHH=1.1), 8.25 (d, 1H, 3JHH=5.1), 8.1 1 (d, 1H, 3JHH=8.8), 8.04 (d, 1H, 3JHH=8.8), 8.03 4 J HH = 1.1), 8.25 (d, 1H, 3 J HH = 5.1), 8.1 1 (d, 1H, 3 J HH = 8.8), 8.04 (d, 1H, 3 J HH = 8.8), 8.03
(dd, 1H, 3JHH=8.1 , 4JHH=1.1), 7.96 (dd, 2H, 3JHH=8.1 , 3JHH=5.1), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 7.24 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 6.89 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.22-2.38 (m, 1H) (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 4 J HH = 1.1), 7.96 (dd, 2H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.1), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5), 7.24 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5), 6.89 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.18- 4.28 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.22-2.38 (m, 1H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 183.5, 157.7, 154.6, 151.5, 150.8, 138.3, 135.7, 134.5, 132.1, 131.7, 131.5, 128.8, 128.7, 127.4, 127.0, 126.3, 71.8, 51.3, 5.0, 4.4 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 183.5, 157.7, 154.6, 151.5, 150.8, 138.3, 135.7, 134.5, 132.1, 131.7, 131.5, 128.8, 128.7, 127.4, 127.0, 126.3, 71.8, 51.3, 5.0, 4.4
(ODC 34): [Os(phen)2(C6H4-ox (ODC 34): [Os (phen) 2 (C 6 H 4 -ox
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
Une solution d'ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) en présence de 1,10-phénanthroline (54 mg, 0.268) dans le méthanol (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL of CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La cristalisation de ce solide dans un mélange CFLCVpentane provoque la précipitation de cristaux rouge foncés qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (94 mg, 84%). A solution of ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) in the presence of 1,10-phenanthroline (54 mg, 0.268) in methanol (10 mL) was stirred at reflux for 72 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the brown residue is dissolved in 10 mL of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The purple fraction is collected and then evaporated to dryness. Crystallization of this solid in a CFLCVpentane mixture causes the precipitation of dark red crystals which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum (94 mg, 84%).
Anal. cale, pour C33H24F6N5OPOs: C, 47.09; H, 2.87; N, 8.32. Trouvé: C, 47.33; H, 3.13; N, 8.08 Anal. hold, for C 33 H 24 F 6 N 5 OPOs: C, 47.09; H, 2.87; N, 8.32. Found: C, 47.33; H, 3.13; N, 8.08
MS (ES, m/z): Cale, pour C33H24N50192Os: 698.1596 (M); Trouvé: 698.160 MS (ES, m / z): Calcd for C 33 H 24 N 5 0 192 Os: 698.1596 (M); Found: 698.160
IR (cm"1): 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 836 (intense, vPF), 560 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.50 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.47 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.18 (d, 1H, 3JHH=8.1), 8.01-8.16 (m, 7H), 7.99 (d, 1H, 3JHH=5.5), 7.95 (d, 1H, 3JHH=8.1), 7.70 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 7.64 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 7.41 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 7.35 (dd, 1H, 3JHH=6.8, 4JHH=2.2), 7.22 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 6.63-6.71 (m, 2H), 6.03 (dd, 1H, 3JHH=6.8, 4JHH=2.2), 4.81-4.90 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 9.50 (d, 1H, 3 J HH = 5.5), 8.47 (d, 1H, 3 J HH = 5.5), 8.18 (d, 1H, 3 J HH = 8.1 ), 8.01-8.16 (m, 7H), 7.99 (d, 1H, 3 J HH = 5.5), 7.95 (d, 1H, 3 J HH = 8.1), 7.70 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.5), 7.64 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.5), 7.41 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.5), 7.35 (dd, 1H, 3 J HH = 6.8, 4 J HH = 2.2), 7.22 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1, 3 J HH = 5.5), 6.63-6.71 (m, 2H), 6.03 (dd, 1H, 3 J HH = 6.8, 4 J HH = 2.2), 4.81-4.90 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H);
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 182.3, 146.9, 154.3, 153.8, 153.1, 152.5, 152.3, 151.5, 151.4, 150.8, 150.7, 136.0, 135.8, 134.9, 134.3, 133.6, 132.9, 132.5, 132.2, 132.1, 132.0, 131.9, 129.2, 129.1, 129.0, 129.9, 127.9, 127.3, 127.2, 127.1, 126.8, 121.8, 72.4 (ODC 35): [Os(C6H4-oxazoline-ft-C,N)(4'-ethoxycarbonyl-2,2':6',2"- terpyridine)(NCMe)] PF6 1 3 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 182.3, 146.9, 154.3, 153.8, 153.1, 152.5, 152.3, 151.5, 151.4, 150.8, 150.7, 136.0, 135.8, 134.9, 134.3, 133.6, 132.9 , 132.5, 132.2, 132.1, 132.0, 131.9, 129.2, 129.1, 129.0, 129.9, 127.9, 127.3, 127.2, 127.1, 126.8, 121.8, 72.4 (ODC 35): [Os (C 6 H 4 -oxazolin-1-C, N) (4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "- terpyridine) (NCMe)] mp 6
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
Une solution d'ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) en présence de 4'-éthoxycarbonyl- 2,2' :6',2"-terpyridine (41 mg, 0.133) dans l'acétonitrile (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La cristalisation de ce solide dans un mélange CH2Cl2/pentane provoque la précipitation de cristaux rouge foncés qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (66 mg, 60%). A solution of ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) in the presence of 4'-ethoxycarbonyl-2,2 ': 6', 2 "-terpyridine (41 mg, 0.133) in acetonitrile (10 mL) is stirred at room temperature. reflux for 72 h After evaporation of the solvents and volatile products, the brown residue is dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe) .The purple fraction is collected. The crystallization of this solid in a CH 2 Cl 2 / pentane mixture causes the precipitation of dark red crystals which are then washed with diethyl ether and then dried under vacuum (66 mg, 60%).
Anal. cale, pour C29H26F6N503POs: C, 42.08; H, 3.17; N, 8.46. Trouvé: C, 42.24; H, 3.21; N, 8.54 Anal. hold, for C 29 H 26 F 6 N 5 0 3 POs: C, 42.08; H, 3.17; N, 8.46. Found: C, 42.24; H, 3.21; N, 8.54
MS (ES, m/z): Cale, pour C29H26N503 192Os: 684.1650 (M); Trouvé: 684.164 MS (ES, m / z): Calcd for C 29 H 26 N 5 0 3 192 Os: 684.1650 (M); Found: 684.164
IR (cm"1): 2250 (faible, vN≡C), 1685 (moyen, vC=0), 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) IR (cm- 1 ): 2250 (low, vN≡C), 1685 (medium, vC = 0), 836 (intense, vPF), 560 (medium, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.75 (s, 2H), 8.44 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.17 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.97 (d, 2H, 3JHH=5.9), 7.76 (dd, 2H, 3JHH=8.2, 3JHH=5.9), 7.52 (d, 1H, 3JHH=7.7), 7.44 (dd, 1H, 3JHH=7.5, 3JHH=7.7), 7.35 (dd, 2H, 3JHH=8.2, 3JHH=5.9), 6.89 (dd, 1H, 3JHH=7.5, 3JHH=7.7), 4.52 (q, 2H, 3JHH=7.1), 4.21 (t, 2H, 3JHH=9.3), 2.17 (t, 2H, 3JHH=9.3), 2.11 (s, 3H), 1.50 (t, 3H, 3JHH=7.1) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.75 (s, 2H), 8.44 (d, 2H, 3 J HH = 8.2), 8.17 (d, 1H, 3 J HH = 7.5), 7.97 (d, 2H, 3 J HH = 5.9), 7.76 (dd, 2H, 3 J HH = 8.2, 3 J HH = 5.9), 7.52 (d, 1H, 3 J HH = 7.7), 7.44 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5, 3 J HH = 7.7), 7.35 (dd, 2H, 3 J HH = 8.2, 3 J HH = 5.9), 6.89 (dd, 1H, 3 J HH = 7.5, 3 J HH = 7.7), 4.52 ( q, 2H, 3 J HH = 7.1), 4.21 (t, 2H, 3 J HH = 9.3), 2.17 (t, 2H, 3 J HH = 9.3), 2.11 (s, 3H), 1.50 (t, 3H, 3 J HH = 7.1)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 182.8, 181.7, 165.5, 163.3, 159.2, 158.4, 137.1, 136.6, 132.7, 131.7, 130.5, 130.1, 127.7, 124.4, 121.9, 121.7, 71.7, 63.3, 48.4, 15.0, 4.2 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 182.8, 181.7, 165.5, 163.3, 159.2, 158.4, 137.1, 136.6, 132.7, 131.7, 130.5, 130.1, 127.7, 124.4, 121.9, 121.7, 71.7, 63.3, 48.4, 15.0, 4.2
(ODC 36): [Os(i/6-C6H6)(NCMe)(C6H4-imidazole-ifC,N)]PF6 (ODC 36): [Os (i / 6 -C6H6) (NCMe) (C 6 H 4 -imidazol-IFC, N)] PF6
Figure imgf000046_0002
De la 2-phénylimidazole (382 mg, 2.6 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl)(/?-cym)]2 (900 mg, 1.32 mmol), de NaOH (105 mg, 2.64 mmol) et de KPF6 (974 mg, 5.29 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à 40 °C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune/brun (640 mg, 45%).
Figure imgf000046_0002
2-Phenylimidazole (382 mg, 2.6 mmol) is added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (? - cym)] 2 (900 mg, 1.32 mmol), NaOH (105 mg, 2.64 mmol) and KPF 6 (974 mg, 5.29 mmol) in 120 mL of acetonitrile. The reaction medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and then concentrated to 5 mL. Addition of 50 mL of diethyl ether causes precipitation of a yellow / brown solid (640 mg, 45%).
Anal. cale, pour Ci7Hi6F6N3POs: C, 34.17; H, 2.70; N, 7.03. Trouvé: C, 34.12; H, 2.71; N, 7.05 Anal. calcd for Ci Hi 7 6 F 6 N 3 POs: C, 34.17; H, 2.70; N, 7.03. Found: C, 34.12; H, 2.71; N, 7.05
MS (ES, m/z): Cale, pour Ci7Hi6N3 1920s: 454.0959 (M); Trouvé: 454.098 MS (ES, m / z): Calcd for Ci 7 Hi 6 N 3192 0s: 454.0959 (M); Found: 454.098
IR (cm"1): 2258 (faible, vN≡C), 835 (intense, vPF), 565 (intense, vPF) IR (cm- 1 ): 2258 (low, vN≡C), 835 (intense, vPF), 565 (intense, vPF)
1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.03-8.05 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.36 (d,1H NMR (300 MHz, CD 3 CN, 300K): 8.03-8.05 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.36 (d,
1H, 3JHH=1.7), 7.15 (d, 1H, 3JHH=1.7), 7.08-7.11 (m, 2H), 5.70 (s, 6H), 2.18 (m, 1H),1H, 3 J HH = 1.7), 7.15 (d, 1H, 3 J HH = 1.7), 7.08-7.11 (m, 2H), 5.70 (s, 6H), 2.18 (m, 1H),
1.96 (s, 3H) 1.96 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 159.9, 156.1, 141.3, 136.8, 131.7, 130.4, 125.0, 123.1, 119.0, 79.9 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 159.9, 156.1, 141.3, 136.8, 131.7, 130.4, 125.0, 123.1, 119.0, 79.9
(ODC 37): [Os(i/6-C6H6)(NCMe -imidazoline-ifC,N)]PF6 (ODC 37): [Os (i / 6 -C6H6) (NCMe-imidazoline-ifC, N)] PF6
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
De la 2-phénylimidazoline (387 mg, 2.6 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(u-Cl)(/?-cym)]2 (900 mg, 1.32 mmol), de NaOH (105 mg, 2.64 mmol) et de KPF6 (974 mg, 5.29 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à 40 °C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10: 1 CH2Cl2/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune/brun (1031 mg, 65%). 2-phenylimidazoline (387 mg, 2.6 mmol) was added to a suspension of [OsCl (u-Cl) (/ - cym)] 2 (900 mg, 1.32 mmol), NaOH (105 mg, 2.64 mmol) and KPF 6 (974 mg, 5.29 mmol) in 120 mL of acetonitrile. The reaction medium is stirred at 40 ° C. for 48 h. After evaporation of the solvents and volatile products, the residue is dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and then filtered on Al 2 O 3 (10: 1 CH 2 Cl 2 / NCMe). The yellow fraction is collected and then concentrated to 5 mL. Addition of 50 mL of diethyl ether causes precipitation of a yellow / brown solid (1031 mg, 65%).
Anal. cale, pour Ci7Hi8F6N3POs: C, 34.06; H, 3.03; N, 7.01. Trouvé: C, 34.16; H, 3.02; N, 7.07 Anal. calcd for Ci 7 Hi 8 F 6 N 3 POs: C, 34.06; H, 3.03; N, 7.01. Found: C, 34.16; H, 3.02; N, 7.07
MS (ES, m/z): Cale, pour Ci7Hi8N3 1920s: 456.1116 (M); Trouvé: 456.109 MS (ES, m / z): Calcd for Ci 7 Hi 8 N 3192 0s: 456.1116 (M); Found: 456.109
IR (cm"1): 2259 (faible, vN≡C), 838 (intense, vPF), 565 (intense, vPF) 1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.02 (d, 1H, 3JHH=7.3), 7.35 (d, 1H, 3JHH=7.3), 7.16 (dd, 1H, 3JHH=7.3), 7.06 (dd, 1H, 3JHH=7.3), 6.45(m, 1H), 5.63 (s, 6H), 3.79-4.12 (m, 4H), 1.96 (s, 3H) IR (cm- 1 ): 2259 (low, vN≡C), 838 (intense, vPF), 565 (intense, vPF) 1H NMR (300 MHz, 3 CN CD, 300K): 8.02 (d, 1H, 3 J HH = 7.3), 7.35 (d, 1H, 3 J HH = 7.3), 7.16 (dd, 1H, 3 J HH = 7.3 ), 7.06 (dd, 1H, 3 J HH = 7.3), 6.45 (m, 1H), 5.63 (s, 6H), 3.79-4.12 (m, 4H), 1.96 (s, 3H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 178.6, 161.0, 141.1, 136.6, 132.3, 126.5, 124.5, 79.6, 57.7, 47.1, 2.1 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 178.6, 161.0, 141.1, 136.6, 132.3, 126.5, 124.5, 79.6, 57.7, 47.1, 2.1
(ODC 38): [Os /6-C6H6)(2-C6H4-2-p -ft-C,N)(Cl)]
Figure imgf000048_0001
(ODC 38): [Os / 6 -C 6 H 6 ) (2-C 6 H 4-2-p-t-C, N) (Cl)
Figure imgf000048_0001
L'ODC 38 peut être synthétisé en suivant le protocole de la référence 3. Une autre méthode a également été développée: ODC 38 can be synthesized following the protocol of reference 3. Another method has also been developed:
Une suspension de [OsCl u-Cl)(//6-C6H6)]2 (200 mg, 294 mmol), de 2-phénylpyridine (100.3 mg, 646 mmol) et d'acétate de sodium (60 mg, 740 mmol) dans 10 mL de CH2CI2 est agitée au reflux pendant 6h. La solution est filtrée sur célite et évaporée à sec. Le produit est ensuite recristallisé dans un mélange CELCk/pentane provoquant l'apparition de cristaux jaunes qui sont lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (190 mg, 70%). A suspension of [OsCl 2 -Cl- (H 6 -C 6 H 6 )] 2 (200 mg, 294 mmol), 2-phenylpyridine (100.3 mg, 646 mmol) and sodium acetate (60 mg, 740 mmol) ) in 10 mL of CH 2 Cl 2 is stirred under reflux for 6 h. The solution is filtered on celite and evaporated to dryness. The product is then recrystallized from a CELC 2 / pentane mixture causing the appearance of yellow crystals which are washed with diethyl ether and then dried under vacuum (190 mg, 70%).
Anal. cale, pour Ci7Hi4ClNOs: C, 44.58; H, 3.08; N, 3.06. Trouvé: C, 44.46; H, 3.07; N, 3.13 Anal. hold, for C 7 H 4 ClNOs: C, 44.58; H, 3.08; N, 3.06. Found: C, 44.46; H, 3.07; N, 3.13
MS (ES, m/z): Cale, pour Ci7Hi4ClN1920s: 459.0430 (M); Trouvé: 459.040 MS (ES, m / z): Calcd for Ci 7 Hi 4 ClN 192 0s: 459.0430 (M); Found: 459.040
1H NMR (300 MHz, CDC13, 300K): 9.20 (d, 1H, 3JHH=5.2), 8.10 (d, 1H, 3JHH=7.4), 7.79 (d, 1H, 3JHH=8.1), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, 3JHH=8.1), 6.98-7.06 (m, 2H), 5.54 (s, 6H) 1H NMR (300 MHz, CDC1 3, 300K): 9.20 (d, 1H, 3 J HH = 5.2), 8.10 (d, 1H, 3 J HH = 7.4), 7.79 (d, 1H, 3 J HH = 8.1) , 7.61-7.70 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, 3 J HH = 8.1), 6.98-7.06 (m, 2H), 5.54 (s, 6H)
13C {¾ NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 166.9, 165.7, 155.3, 144.4, 139.2, 137.3, 130.7, 124.4, 123.1, 122.5, 119.2, 77.6 13 C {¾ NMR (78 MHz, CD 3 CN, 300K): 166.9, 165.7, 155.3, 144.4, 139.2, 137.3, 130.7, 124.4, 123.1, 122.5, 119.2, 77.6
(ODC 39): [Os /6-C6H6)(DMSO)(2-C6H4-2-py-icC,N)] PF6 (ODC 39): [Os / 6 -C 6 H 6 ) (DMSO) (2-C 6 H 4 -2-py-icC, N)] mp 6
Figure imgf000048_0002
A une suspension d'ODC 38 (100 mg, 0.22 mmol) dans 5mL de CH2CI2, sont ajoutés de l'AgPF6 (56 mg, 0.22 mmol) et du dimethyl sulfoxyde (20μί, 0.22 mmol). Le milieu est agité à température ambiante pendant 15min puis filtré sur célite en utilisant du CH2CI2. La fraction jaune pâle est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 ML de pentane provoque la précipitation d'un solide beige (128 mg, 90%), qui est lavé à l'éther et séché sous vide.
Figure imgf000048_0002
To a suspension of ODC 38 (100 mg, 0.22 mmol) in 5 ml of CH 2 Cl 2 are added AgPF 6 (56 mg, 0.22 mmol) and dimethyl sulfoxide (20 μl, 0.22 mmol). The medium is stirred at ambient temperature for 15 min and then filtered through Celite using CH 2 Cl 2 . The pale yellow fraction is collected and then concentrated to 5 mL. The addition of 50 ML of pentane causes the precipitation of a beige solid (128 mg, 90%), which is washed with ether and dried under vacuum.
Anal. cale, pour Ci9H2oF6NOPSOs: C, 35.35; H, 3.12; N, 2.17. Trouvé: C, 35.30; H, 3.01; N, 2.12 Anal. hold, for C 9 H 2 OF 6 NOPSOs: C, 35.35; H, 3.12; N, 2.17. Found: C, 35.30; H, 3.01; N, 2.12
MS (ES, m/z): Cale, pour Ci9H20NOS192Os : 502.0880 (M); Trouvé: 502.089 MS (ES, m / z): Calcd for C 19 H 20 NOS 192 Os: 502.0880 (M); Found: 502.089
IR (cm"1): 838 (intense, vPF), 562 (intense, vPF) IR (cm- 1 ): 838 (intense, vPF), 562 (intense, vPF)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 300K): 9.30 (d, 1H, 3JHH=5.4), 8.10 (d, 1H, 3JHH=7.4), 7.92-8.04 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H, 3JHH=7.9), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.14 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) 1H NMR (300 MHz, DMSO, 300K): 9.30 (d, 1H, 3 J HH = 5.4), 8.10 (d, 1H, 3 J HH = 7.4), 7.92-8.04 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H, 3 J HH = 7.9), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.14 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
13C NMR (78 MHz, DMSO, 300K): 167.0, 156.9, 154.4, 145.9, 140.2, 139.3, 130.3, 125.0, 123.8, 123.5, 120.1, 50.5, 45.9 13 C NMR (78 MHz, DMSO, 300K): 167.0, 156.9, 154.4, 145.9, 140.2, 139.3, 130.3, 125.0, 123.8, 123.5, 120.1, 50.5, 45.9
Exemple 2 : Test de prolifération des composés selon l'invention sur des lignées cellulaires tumorales EXAMPLE 2 Proliferation Test of the Compounds According to the Invention on Tumor Cell Lines
Cellules  cells
Les produits sont testés sur différentes lignées cellulaires. Les cellules utilisées sont la lignée Al 72 (glioblastome humain), les OVCAR3 (cancer de l'ovaire humain), les RIN m5F (insulinome de rat) et les HCT116 (cancer colique humain).  The products are tested on different cell lines. The cells used are Al 72 (human glioblastoma), OVCAR3 (human ovarian cancer), the RIN m5F (rat insulinoma) and HCT116 (human colon cancer).
Les cellules A172 sont cultivées dans du milieu DMEM (PAN biotech) (DMEM (1%), NaHC03 (25mM), Glucose (25,5mM), Glutamine (2mM), HEPES (lOmM), pH 7,3 dans H20) contenant de 10% de sérum fœtal bovin et 0.5%> de pénicilline et streptomycine. Les cellules OVCAR3 ont été cultivées dans du milieu RPMI-1640 (PAN biotech) (RPMI (10%), NaHC03 (23.80mM) Glucose (2.7mM), insuline (60mM) Hepes (lOmM), glutamine (2mM), 20%> sérum fœtal bovin, 0.5%> Gentamycine. Les cellules RIN m5F sont cultivées dans du milieu RPMI-1640 (PAN Biotech), 10% de sérum fœtal bovin, 1%> Pénicilline-Streptavidine. Les cellules HCT116 sont cultivées dans du milieu DMEM (PAN biotech), 10% de sérum fœtal bovin, 1% Pénicilline- Streptavidine. Les cellules sont cultivées à 37°C avec une atmosphère de 5%> en CO2. A172 cells are cultured in DMEM medium (PAN biotech) (DMEM (1%), NaHCO 3 (25mM), Glucose (25.5mM), Glutamine (2mM), HEPES (10mM), pH 7.3 in H 2 0) containing 10% fetal bovine serum and 0.5% penicillin and streptomycin. OVCAR3 cells were cultured in RPMI-1640 medium (PAN biotech) (RPMI (10%), NaHCO 3 (23.80mM) Glucose (2.7mM), insulin (60mM) Hepes (10mM), glutamine (2mM), bovine serum, 0.5% Gentamycin The RIN m5F cells are cultured in RPMI-1640 medium (PAN Biotech), 10% fetal bovine serum, 1% Penicillin-Streptavidin, HCT116 cells are cultivated in medium DMEM (PAN biotech), 10% fetal bovine serum, 1% Penicillin-Streptavidin The cells are cultured at 37 ° C with an atmosphere of 5%> CO 2 .
Test de prolifération : Test MTT Ce test colorimétrique permet de réaliser une estimation du nombre de cellules vivantes via la quantification de leur activité mitochondriale qui convertit le substrat, MTT en Formazan sous l'action des déshydrogénases mitochondriales. Les cellules A172, RIN m5F et HCT116 sont incubées 48h et les OVCAR3 sont incubées 72h dans des plaques 96 puits (Microtest™ 96, Falcon) en présence des composés aux concentrations croissantes. Le milieu est alors remplacé par ΙΟΟμΙ de solution contenant le MTT (concentration finale 0,5mg/ml ; Sigma M-2128). Après une heure d'incubation, les précipités pourpres correspondant au Formazan sont solubilisés dans ΙΟΟμΙ de HCl 0,04N/isopropanol et les plaques sont lues à 550nm (Model 680, Bio-Rad). Proliferation test: MTT test This colorimetric test makes it possible to estimate the number of living cells by quantifying their mitochondrial activity, which converts the MTT substrate into Formazan under the action of mitochondrial dehydrogenases. The A172, RIN m5F and HCT116 cells are incubated for 48 hours and the OVCAR3 are incubated for 72 hours in 96-well plates (Microtest ™ 96, Falcon) in the presence of the compounds at increasing concentrations. The medium is then replaced by ΙΟΟμΙ of solution containing MTT (final concentration 0.5 mg / ml, Sigma M-2128). After one hour of incubation, the purple precipitates corresponding to Formazan are solubilized in ΙΟΟμΙ of 0.04N HCl / isopropanol and the plates are read at 550 nm (Model 680, Bio-Rad).
- Test de prolifération de la Usitée Al 72 avec chaque composé - Proliferation test of Usual Al 72 with each compound
La sélection des anti-cancéreux potentiels est faite, dans un premier temps, sur la lignée A172. L'effet des différents composés dérivés de l'osmium sur la viabilité cellulaire est d'abord déterminé par un test de prolifération en fonction de la concentration en produit. L'activité des composés dérivés de l'Osmium est comparée à celle du cisp latine. L'exposition des cellules A 172 à ces dérivés se traduit par une diminution dose-dépendante de leur prolifération. L'effet dépend donc du complexe organique qui entoure le noyau d'Osmium. La concentration d'inhibition de la croissance de 50% des cellules (IC50) en μΜ est déterminée pour chacun des produits (figure 2A). La figure 2B présente les diagrammes de quelques ODC issus des 3 familles de composés décrits sur la base de leurs familles de ligands. Des composés testés, les ODC 13, 16, 20 et 9 apparaissent comme étant les plus actifs avec une IC50 comprise entre 0,25μΜ et 0,8μΜ. Les dérivés de l'osmium montrant une IC50 trop importante (>25μΜ) ont été éliminés de l'étude biologique. The selection of potential anti-cancer drugs is first made on the A172 line. The effect of the various compounds derived from osmium on cell viability is first determined by a proliferation test as a function of product concentration. The activity of compounds derived from Osmium is compared with that of the Latin cisp. The exposure of A 172 cells to these derivatives results in a dose-dependent decrease in their proliferation. The effect therefore depends on the organic complex that surrounds the Osmium nucleus. The growth inhibition concentration of 50% of the cells (IC50) in μΜ is determined for each of the products (FIG. 2A). Figure 2B shows the diagrams of some ODCs from the 3 families of compounds described on the basis of their families of ligands. Of the compounds tested, the ODCs 13, 16, 20 and 9 appear to be the most active with an IC50 between 0.25μΜ and 0.8μΜ. Osmium derivatives showing too high IC50 (> 25μΜ) were removed from the biological study.
Les composés RDC sont les suivants : The RDC compounds are as follows:
RDC 11 : DRC 11:
[Ruthénium (1,10-phénanthroline) ôz's-(acétonitrile) (2-phénylpyridyl, KC,N)] [Ruthenium (1,10-phenanthroline) 6 '- (acetonitrile) (2-phenylpyridyl, KC, N)]
hexafluorophosphate hexafluorophosphate
RDC 36 :  DRC 36:
[Ruthénium 3zs-(l,10-phénanthroline) (N,N-diméthyl-4-(2-pyridinyl)aniline, KC,N)] hexafluorophosphate  [Ruthenium 3zs- (1,10-phenanthroline) (N, N-dimethyl-4- (2-pyridinyl) aniline, KC, N)] hexafluorophosphate
RDC 37 :  DRC 37:
[Ruthénium 3z's-(l,10-phénanthroline) (2-phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate [Ruthénium (n6-(l-méthyl-4-(l-méthyléthyl)benzène)) (acétonitrile) (2-phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate [Ruthenium 3z ' s- (1,10-phenanthroline) (2-phenylpyridyl, KC, N)] hexafluorophosphate [Ruthenium ( 6 - (1-methyl-4- (1-methylethyl) benzene) (acetonitrile) (2-phenylpyridyl, KC, N)] hexafluorophosphate
RDC 49-C1 : DRC 49-C1:
[Ruthénium (n6-(l-méthyl-4-(l-méthyléthyl)benzène)) (chloro) (2-phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate [Ruthenium ( 6 - (1-methyl-4- (1-methylethyl) benzene) (chloro) (2-phenylpyridyl, KC, N)] hexafluorophosphate
RDC 49-DMSO :  DRC 49-DMSO:
[Ruthénium (n6-(l-méthyl-4-(l-méthyléthyl)benzène)) (diméthyl-sulfoxyde, KS) (2- phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate [Ruthenium ( 6 - (1-methyl-4- (1-methylethyl) benzene) (dimethylsulfoxide, KS) (2-phenylpyridyl, KC, N) hexafluorophosphate
RDC 54 : DRC 54:
[Ruthénium (2,2':6',2"-terpyridine) (3,5-di(pyridin-2-yl)parabenzoate de méthyl, KN,C,N)] hexafluorophosphate  [Ruthenium (2,2 ': 6', 2 "-terpyridine) (methyl 3,5-di (pyridin-2-yl) parabenzoate, KN, C, N)] hexafluorophosphate
RDC 55 :  DRC 55:
[Ruthénium (1,10-phénanthroline) (acétonitrile) (3,5-di(pyridin-2-yl)parabenzoate de méthyle, KN,C,N)] hexafluorophosphate  [Ruthenium (1,10-phenanthroline) (acetonitrile) (methyl 3,5-di (pyridin-2-yl) parabenzoate, KN, C, N)] hexafluorophosphate
RDC 56 : DRC 56:
[Ruthénium (1,10-phénanthroline) (acétonitrile) (2-(4-méthyl-6-(pyridin-2- yl)phényl)pyridyl, KN,C,N)] hexafluorophosphate  [Ruthenium (1,10-phenanthroline) (acetonitrile) (2- (4-methyl-6- (pyridin-2-yl) phenyl) pyridyl, KN, C, N)] hexafluorophosphate
RDC 57 : DRC 57:
[Ruthénium ([2,2':6',2"-terpyridine]-4'-carboxylate d'éthyle) (6-phényl-[2,2'-bipyridine]-4- carboxylate de méthyle, KN,N,C)] hexafluorophosphate  [Ruthenium ([2,2 ', 6', 2 "-terpyridine] -4'-ethyl carboxylate) (methyl 6-phenyl- [2,2'-bipyridine] -4-carboxylate, KN, N, C)] hexafluorophosphate
Conclusion : Les données de la figure 2 A montrent que l'ensemble des composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse sur les lignées testées. De plus, la substitution du ruthénium par l'osmium ne suffit pas à accroître systématiquement l'activité anticancéreuse des composés selon l'invention sur cette lignée. Il semble donc que le potentiel cytotoxique résulte de l'association du métal et des ligands. Conclusion: The data of FIG. 2A show that all the compounds according to the invention have anticancer activity on the lines tested. In addition, the substitution of ruthenium with osmium is not sufficient to systematically increase the anticancer activity of the compounds according to the invention on this line. It therefore seems that the cytotoxic potential results from the association of metal and ligands.
-Test de prolifération sur un large panel de lignées cancéreuses humaines -Test of proliferation on a large panel of human cancer lines
Sur la base des IC50 obtenues sur la lignée Al 72, les composés les plus actifs sont testés sur un nombre plus important de lignées cancéreuses humaines. On the basis of the IC50s obtained on line Al 72, the most active compounds are tested on a larger number of human cancer lines.
A J-l, les cellules sont ensemencées dans une plaque 96 puits à raison de 5 000 et 40 000 cellules/puits en fonction de la vitesse de prolifération de chaque lignée et incubées à 37°C/5% de C02. A J0, le nombre de cellules est compté dans la plaque contrôle (C) et les composés à tester sont ajoutés dans les autres plaques selon la gamme de concentrations suivantes : 10~8 ; 10~7 ; 10~6 ; 10~5 ; 10~4 M en quadruplicata. A J+2, les cellules sont fixées 1H à 4°C par ajout de TCA à la concentration finale de 10%. Le taux de prolifération est corrélé à l'évaluation de la quantité de protéines. Une solution de Sulforhodamine B 0.4% dans de l'acide acétique 1% est ajoutée dans chaque puit. Le précipité est resuspendu dans du Trisma Base lOmM et l'absorbance est lue à 515nm. Le taux de croissance cellulaire est corrélé au différentiel du nombre de cellules entre J2 (Ti) et J0 (Tz) selon les formules suivantes : At 11, the cells are seeded in a 96-well plate at 5,000 and 40,000 cells / well as a function of the proliferation rate of each line and incubated at 37 ° C / 5% CO 2. At D0, the number of cells is counted in the control plate (C) and the compounds to be tested are added to the other plates in the following concentration range: 10 ~ 8 ; 10 ~ 7 ; 10 ~ 6 ; 10 ~ 5 ; 10 ~ 4 M in quadruplicate. At D + 2, the cells are fixed at 1 ° C. at 4 ° C. by adding TCA at the final concentration of 10%. The proliferation rate is correlated with the evaluation of the amount of protein. A solution of Sulforhodamine B 0.4% in 1% acetic acid is added to each well. The precipitate is resuspended in 10 mM Trisma Base and the absorbance is read at 515 nm. The cell growth rate is correlated with the cell number difference between J2 (Ti) and J0 (Tz) according to the following formulas:
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] X 100 pour les nombres de cellules où Ti>Tz [(Ti-Tz) / (C-Tz)] X 100 for the numbers of cells where Ti> Tz
[(Ti-Tz)/Tz] X 100 pour les nombres de cellules où Ti<Tz [(Ti-Tz) / Tz] X 100 for cell numbers where Ti <Tz
Pour chaque indication étudiée, plusieurs lignées cancéreuses sont testées. Le tableau 2 résume les IC50 en μΜ obtenues pour une lignée de chaque indication. Ces résultats démontrent que la seule présence de l'atome d'Osmium ne suffit pas à induire l'activité cytotoxique puisqu'au sein d'une même lignée, les effets sont très variables d'un composé à un autre : par exemple dans la lignée colorectale HCT116, 1ODC19 et 1OCD13 ont une IC50 >1 micromolaire, alors que les autres composés sont plus actifs avec une IC50 <1 micromolaire. De plus, pour un même composé, les activités sont spécifiques d'une lignée à une autre : par exemple 1ODC19 est plus actif sur les lignées de leucémies HL60 et du sein MCF7 avec une IC50 <1 micromolaire, alors qu'il l'est moins sur les autres lignées avec une IC50 >1 micromolaire. Enfin, la substitution seule du métal de ruthénium par l'osmium en gardant les mêmes ligands (RDC 11 vs ODC2) met en évidence un gain d'activité cytotoxique allant du x2 (lignée PC3) au xlO (lignée MCF7). For each indication studied, several cancer lines are tested. Table 2 summarizes the IC50 μΜ obtained for a line of each indication. These results demonstrate that the mere presence of the Osmium atom is not sufficient to induce the cytotoxic activity since within the same line, the effects are very variable from one compound to another: for example in the Colorectal line HCT116, 1ODC19 and 1OCD13 have an IC50> 1 micromolar, while the other compounds are more active with an IC50 <1 micromolar. In addition, for the same compound, the activities are specific from one line to another: for example, 1COD19 is more active on HL60 leukemia and MCF7 breast lines with an IC50 <1 micromolar, whereas it is more active. less on other lines with an IC50> 1 micromolar. Finally, the substitution of the ruthenium metal with osmium alone, keeping the same ligands (RDC 11 vs ODC2), shows a gain in cytotoxic activity ranging from x2 (PC3 line) to x10 (line MCF7).
Conclusion : Les composés issus de l'invention ont une activité anticancéreuse sur un large panel de lignées cancéreuses humaines. Ce panel offre une vision plus large de l'impact du changement du métal et des ligands associés. Conclusion: The compounds of the invention have anticancer activity on a large panel of human cancer lines. This panel offers a broader view of the impact of metal change and associated ligands.
Exemple 3 : Etude de tolérance in vivo des composés selon l'invention sur souris Black6 Example 3 In Vivo Tolerance Study of the Compounds According to the Invention on Black6 Mice
Afin de déterminer les concentrations à administer au cours des études d'activité anticancéreuse sur des tumeurs implantées chez la souris, des études de tolérance basée sur l'administration de concentrations croissantes de composés issus de l'invention sont réalisées. In order to determine the concentrations to be administered during studies of cancer activity on tumors implanted in mice, tolerance studies based on on the administration of increasing concentrations of compounds of the invention are carried out.
La solution stock ODC3-DMSO 50μΜ est stockée à -20°C. Les composés sont formulés dans du Cremophore EL (Fluka 27963) 10% - PBS extemporanément à leur injection intrapéritonéale. Quatre groupes de 4 femelles C57Black6 âgées de 8 semaines reçoivent 4 concentrations de produit (5 μιηο le/kg ; 7,5 μιηο le/kg ; 15 μι οΐε^ et 30 μι οΐε^) selon le schéma suivant : J0-J7-J14-J17-J21-J24-J28. Le comportement, le poids et la survie des animaux sont évalués 2 fois par semaines. La figure 3 illustre la survie des animaux au sein de chacun des groupes.  The stock solution ODC3-DMSO 50μΜ is stored at -20 ° C. The compounds are formulated in Cremophore EL (Fluka 27963) 10% - PBS extemporaneously to their intraperitoneal injection. Four groups of 4 C57Black6 females, 8 weeks old, receive 4 product concentrations (5 μιηο / kg, 7.5 μιηο / kg, 15 μι οΐε ^ and 30 μι οΐε ^) according to the following scheme: J0-J7-J14 J21-J24 -J17-D28-. The behavior, weight and survival of the animals are evaluated twice a week. Figure 3 illustrates the survival of animals within each group.
Conclusion : En toxicité aiguë, la dose maximale tolérée de 1ODC3 est comprise entre 7,5 et 15 μιηο le/kg et la dose léthale 50 est comprise entre 15 et 30 μι οΐε^. En traitement chronique, les données montrent que la dose de 5 μι οΐε^ est tolérée à raison de 2 injections/semaine. Conclusion: In acute toxicity, the maximum tolerated dose of 1ODC3 is between 7.5 and 15 μιηο le / kg and the lethal dose 50 is between 15 and 30 μι οΐε ^. In chronic treatment, the data show that the dose of 5 μι οΐε ^ is tolerated at the rate of 2 injections / week.
Exemple 4 : Etude de l'activité anticancéreuse des composés selon l'invention sur tumeur syngénique implantée en sous-cutané EXAMPLE 4 Study of the Anticancer Activity of the Compounds According to the Invention on Syngeneous Tumor Implanted Subcutaneously
L'activité anticancéreuse des composés de l'invention est déterminée par le suivi du ralentissement de la croissance d'une tumeur syngénique induite par l'injection sous- cutanée de cellules 3LL (carcinome de Lewis).  The anticancer activity of the compounds of the invention is determined by monitoring the slowing down of the growth of a syngeneic tumor induced by the subcutaneous injection of 3LL cells (Lewis carcinoma).
L'induction des tumeurs est réalisée par l'injection de 120 000 cellules 3LL en suspension dans du DMEM 0,5% Pénicilline/Streptomycine sur le flanc de femelles C57/Black6 âgées de 8 semaines. Après 2 semaines environ, lorsque les tumeurs ont atteints une moyenne de 80mm3, les souris sont randomisées en groupes de 8 animaux et reçoivent soit 30
Figure imgf000053_0001
d'ODC4 soit la formulation uniquement (groupe non- traité) par voie intra-péritonéale 2x/semaine. Avant chaque injection, les tumeurs sont mesurées grâce à un pied à coulisse électronique et le volume est déterminé selon la formule Tumor induction is achieved by the injection of 120,000 3LL cells suspended in 0.5% penicillin / streptomycin DMEM on the flank of 8 week old C57 / Black6 females. After about 2 weeks, when the tumors reached an average of 80mm3, the mice are randomized into groups of 8 animals and receive either 30
Figure imgf000053_0001
ODC4 is the formulation only (untreated group) intraperitoneally 2x / week. Before each injection, the tumors are measured using an electronic caliper and the volume is determined according to the formula
V (mm3) =axb2/2 où a=largeur (en mm) et b=longueur (en mm) de la tumeur V (mm3) = axb 2/2 where a = width (in mm) and b = length (in mm) of the tumor
La figure 4A montre le ralentissement de la croissance d'un modèle de tumeur pulmonaire syngénique (3LL) traité à 1ODC4 versus non traité. Chaque point constitue la moyenne de 8 tumeurs. Le rapport Traité/Contrôle est de 52% après 3 semaines de traitement soit 35 jours après l'implantation des cellules cancéreuses. Le graphique du bas présente la répartition du volume de chaque tumeur après 3 semaines de traitement. Le volume des tumeurs du groupe traité à 1ODC4 sont homogène et signifîcativement plus faible par rapport au groupe non-traité qui présente des tumeurs de volumes plus hétérogènes et globalement plus importants. Figure 4A shows the slower growth of a syncyic pulmonary tumor (3LL) model treated at 1ODC4 versus untreated. Each point is the average of 8 tumors. The Treaty / Control report is 52% after 3 weeks of treatment 35 days after the implantation of the cancer cells. The lower graph shows the volume distribution of each tumor after 3 weeks of treatment. The tumors volume of the group treated with 1ODC4 are homogeneous and significantly lower compared to the untreated group which has tumors of more heterogeneous and globally larger volumes.
Conclusion : In vivo, 1ODC4 a démontré une activité anticancéreuse sur un modèle de tumeur implantée. Conclusion: In vivo, 1ODC4 demonstrated anticancer activity on an implanted tumor model.
La figure 4B montre le ralentissement de la croissance d'un modèle de tumeur primaire colorectale résistante à l'irinotecan issue d'un patient. Chaque point représente une tumeur. La moyenne et les barres d'erreur sont représentées pour chaque condition. Des cellules tumorales issues de la résection chirurgicale ont d'abord été purifiées puis amplifiées dans plusieurs souris nude dites de « passage ». Les tumeurs ont ensuite été extraites, homogénéisées et xénogreffées dans une cohorte de souris nude. Lorsque les tumeurs atteignent un volume tumoral de 100 mm3, les souris sont réparties en 3 groupes et reçoivent par voie intrapéritonale de l'oxaliplatine (une fois par semaine, 25 μι οΐ6/1¾) ou de 1ODC12 (2 fois par semaine, 8 μι οΐ6/1¾) ou une formulation servant de contrôle. Les tumeurs sont mesurées 2 fois par semaine. Les résultats montrent qu'après 14 jours de traitements, les tumeurs des animaux traités à 1ODC12 sont 50% plus faibles que les tumeurs contrôles. Figure 4B shows the slowing of growth of an irinotecan-resistant primary colorectal tumor model from a patient. Each point represents a tumor. The average and error bars are represented for each condition. Tumor cells derived from surgical resection were first purified and then amplified in several so-called "passing" nude mice. The tumors were then extracted, homogenized and xenografted in a cohort of nude mice. When the tumors reach a tumor volume of 100 mm 3 , the mice are divided into 3 groups and receive intraperitoneal oxaliplatin (once a week, 25 μι οΐ6 / 1¾) or 1ODC12 (twice a week, 8 μι οΐ6 / 1¾) or a formulation serving as a control. Tumors are measured twice a week. The results show that after 14 days of treatment, the tumors of animals treated with 1ODC12 are 50% lower than the control tumors.
Conclusion : In vivo, 1ODC12 a démontré une activité anticancéreuse sur un modèle de tumeur humaine implantée. Conclusion: In vivo, 1ODC12 demonstrated anticancer activity on an implanted human tumor model.
Exemple 5 : Etude de l'interaction des composés selon l'invention avec l'ADN Interaction in vitro entre les composés de l'invention et de l'ADN plasmidique : Example 5 Study of the Interaction of the Compounds According to the Invention with the DNA In Vitro Interaction Between the Compounds of the Invention and the Plasmid DNA
Afin d'approcher le mode d'action des composés issus de l'invention, la capacité de ceux-ci à interagir avec l'ADN a été testé en utilisant de l'ADN plasmidique double brin. Ces expériences ont été menées comparativement aux dérivés de ruthénium équivalent (RDC 11 pour ODC2 et RDC34 pour ODC3). Les composés ont été incubés pendant une nuit à température ambiante avec de l'ADN plasmidique nu avec des ratios molaires de composés pour 10 pairs de bases allant de 1 à 20. Après incubation, les mélanges ont été déposés sur gel d'agarose 1% et mis à migrer dans un champ électrique jusqu'à séparation des diverses formes de plasmide (superenroulé, coupé, linéaire). L'ADN est alors marqué par de l'éthidium bromide sous lampe UV. L'interaction entre les composés et l'ADN plasmidique entraine un ralentissement de la migration de l'ADN sur gel pouvant être induit par la formation du complexe plus lourd et/ou par l'induction de cassure dans l'ADN plasmidique superenroulé. In order to approach the mode of action of the compounds of the invention, the ability of these compounds to interact with the DNA was tested using double-stranded plasmid DNA. These experiments were conducted compared to ruthenium equivalent derivatives (RDC 11 for ODC2 and RDC34 for ODC3). The compounds were incubated overnight at room temperature with naked plasmid DNA with molar ratios of compounds for 10 base pairs ranging from 1 to 20. After incubation, the mixtures were deposited on 1% agarose gel. and put to migrate in a field until separation of the various plasmid forms (supercoiled, cut, linear). The DNA is then labeled with ethidium bromide under a UV lamp. The interaction between the compounds and the plasmid DNA results in a slowing of the migration of the DNA on gel that can be induced by the formation of the heavier complex and / or by the induction of breakage in the supercoiled plasmid DNA.
La figure 6A montre que les composés ODC2 et ODC3 entraînent un ralentissement de la migration de l'ADN plasmidique dans le gel, indiquant une interaction entre ces composés et l'ADN. Ce ralentissement commence à être significatif avec un ratio de 2.5 molécules d'ODC pour 10 paires de base. Dans les mêmes conditions expérimentales, les composés de ruthénium équivalent ont un effet significatif à partir de 5 molécules pour 10 paires de base. Figure 6A shows that the ODC2 and ODC3 compounds cause a slowdown in the migration of plasmid DNA into the gel, indicating an interaction between these compounds and the DNA. This slowdown begins to be significant with a ratio of 2.5 molecules of ODC to 10 base pairs. Under the same experimental conditions, the equivalent ruthenium compounds have a significant effect from 5 molecules per 10 base pairs.
Conclusion : Les composés de l'invention interagissent in vitro avec l'ADN plasmidique. La substitution de l'atome de ruthénium par l'atome d'osmium semble pour les cas présentés ici favoriser l'interaction avec l'ADN. Il y a peu de différence entre la capacité des composés ODC2 et ODC3 à interagir avec l'ADN in vitro, alors que 1ODC3 est plus cytotoxique. Ainsi, il est probable que l'activité cytotoxique des composés de l'invention ne dépende pas uniquement de leur capacité à interagir avec l'ADN bien que celle-ci participe vraisemblablement au processus. Conclusion: The compounds of the invention interact in vitro with the plasmid DNA. Substitution of the ruthenium atom by the osmium atom seems to favor the interaction with DNA for the cases presented here. There is little difference between the ability of ODC2 and ODC3 to interact with DNA in vitro, while 1ODC3 is more cytotoxic. Thus, it is likely that the cytotoxic activity of the compounds of the invention does not depend solely on their ability to interact with the DNA, although this is likely to participate in the process.
Etude de la phosphorylation de la protéine H2AX, un marqueur de dommage à l'ADN. Study of the phosphorylation of the protein H2AX, a marker of damage to the DNA.
Afin de comprendre les répercussions d'une interaction entre les composés de l'invention et l'ADN, la phosphorylation de la protéine H2AX a été suivie par western blot. La phosphorylation de H2AX est un marqueur reconnu de l'existence de dommages à l'ADN dans une cellule. Des cellules HCT1 16 (lignée de cancer colorectal) ont été traitées avec les divers composés pendant 16h et les protéines ont été extraites, séparées sur gel SDS acrylamide, transférées sur nitrocellulose et identifiées à l'aide d'anticorps spécifiques pour la protéine H2AX phosphorylée et pour l'actine. L'actine sert de référence pour les quantités de protéines chargées sur le gel. La figure 6B montre que les composés ODC2 et ODC3 induisent modérémment la phosphorylation de H2AX. Peu de différences sont visibles après le traitement des cellules avec les composés ruthénium équivalents (RDC11 et RDC34). In order to understand the repercussions of an interaction between the compounds of the invention and the DNA, the phosphorylation of the H2AX protein was followed by Western blot. Phosphorylation of H2AX is a recognized marker of the existence of DNA damage in a cell. HCT116 cells (colorectal cancer line) were treated with the various compounds for 16 hours and the proteins were extracted, separated on SDS acrylamide gel, transferred to nitrocellulose and identified using specific antibodies for the phosphorylated H2AX protein. and for actin. Actin serves as a reference for the amounts of protein loaded on the gel. Figure 6B shows that the compounds ODC2 and ODC3 moderately induce phosphorylation of H2AX. Few differences are visible after treatment of the cells with the equivalent ruthenium compounds (RDC11 and RDC34).
Conclusion : Les composés de l'invention induisent la phosphorylation de la protéine H2AX, suggérant que ces composés peuvent induire des dommages à l'ADN. La substitution du ruthénium par l'osmium ne semble pas affecté significativement cet activité pour les exemples présentés ici. Conclusion: The compounds of the invention induce phosphorylation of the H2AX protein, suggesting that these compounds can induce DNA damage. The substitution of ruthenium with osmium does not seem to significantly affect this activity for the examples presented here.
Etude de l'induction de dommage à l'ADN dans des cellules cancéreuses traitées avec les composés de l'invention. Study of the induction of damage to DNA in cancer cells treated with the compounds of the invention.
Afin de démontrer la capacité des composés de l'invention à provoquer de dommages à l'ADN des cellules cancéreuses, une approche dite par cornet assay a été entreprise. Cette approche consiste à évaluer l'état de l'ADN génomique des cellules. Les cellules cancéreuses HCT116 ont été traitées pendant une heure avec 1ODC2, le RDC 11 ou le cisplatine (cis) à une concentration de ΙΟμΜ. Après traitement, les cellules sont fixées et placées dans un gel d'agarose mou. L'ensemble est ensuite placé dans un champ électrique. Après une migration de 30 minutes, l'ADN est marqué au propidium ionide. L'ADN endommagé sort du noyau.  In order to demonstrate the ability of the compounds of the invention to cause damage to the DNA of cancer cells, a so-called cornet assay approach has been undertaken. This approach consists in evaluating the state of the genomic DNA of the cells. Cancer cells HCT116 were treated for one hour with 1ODC2, RDC 11 or cisplatin (cis) at a concentration of ΙΟμΜ. After treatment, the cells are fixed and placed in a soft agarose gel. The set is then placed in an electric field. After a 30 minute migration, the DNA is labeled with propidium ionide. The damaged DNA comes out of the nucleus.
La figure 6C montre que 1ODC2 augmente très significativement la quantité d'ADN étant sorti du noyau, indiquant la présence de dommages à l'ADN. En outre, la quantité d'ADN sortie après traitement des cellules à 1ODC2 est supérieure à celle induite par le RDC11 ou par le cisplatine. Figure 6C shows that 1ODC2 very significantly increases the amount of DNA out of the nucleus, indicating the presence of DNA damage. In addition, the amount of DNA released after treatment of cells with 1ODC2 is greater than that induced by RDC11 or by cisplatin.
Conclusion : Ces résultats indiquent que les composés de l'invention induisent dans les cellules cancéreuses des dommages à l'ADN. Par ailleurs, le remplacement de l'atome de ruthénium pas l'atome d'osmium modifie les propriétés des composés au regard de leur capacité à interagir avec l'ADN et à induire des dommages à l'ADN. Conclusion: These results indicate that the compounds of the invention induce DNA damage in cancer cells. In addition, the replacement of the ruthenium atom not the osmium atom modifies the properties of the compounds with respect to their ability to interact with DNA and to induce DNA damage.
Exemple 6 : Etude de la régulation de voies de signalisation liées au métabolisme cellulaire Example 6 Study of the Regulation of Signaling Pathways Related to Cellular Metabolism
Analyse de la production de dérivés réactifs à l'oxygène. Etant donné qu'une des caractéristiques particulières des composés à base d'osmium est leur potentiel rédox, l'effet de ces composés sur la production de dérivés réactifs à l'oxygène a été étudié. En effet, il est possible que les propriétés rédox des composés à base de ruthénium altèrent l'activité d'enzymes de type oxydo-réductase impliquées dans le métabolisme cellulaire, conduisant ainsi à la production de dérivés réactifs à l'oxygène. Pour mesurer la production de ces dérivés réactifs à l'oxygène, une sonde fluorescent (carboxy-H2DCFDA) a été utilisée. Les cellules HCT116 on été traitées à différents temps et différentes concentrations d'ODC avant d'être incubées pour 15 minutes avec la sonde fluoresecente. Le signal a ensuite été quantifié avec un fluorimètre. La ménadione (men) a été utilisée comme témoin positif. Analysis of the production of reactive derivatives with oxygen. Since one of the particular characteristics of osmium-based compounds is their redox potential, the effect of these compounds on the production of oxygen-reactive derivatives has been studied. Indeed, it is possible that the redox properties of ruthenium compounds alter the activity of oxidoreductase enzymes involved in cell metabolism, thus leading to the production of oxygen reactive derivatives. To measure the production of these oxygen-reactive derivatives, a fluorescent probe (carboxy-H2DCFDA) was used. The HCT116 cells were treated at different times and concentrations of ODC before being incubated for 15 minutes with the fluorescent probe. The signal was then quantified with a fluorimeter. Menadione (men) was used as a positive control.
La figure 7A montre que les composés ODC2 et ODC3 induisent la formation de dérivés réactifs à l'oxygène. En particulier, 1ODC3 induit ces radicaux de manière très importante dès 4 heures de traitement. Figure 7A shows that the compounds ODC2 and ODC3 induce the formation of oxygen reactive derivatives. In particular, 1ODC3 induces these radicals very significantly from 4 hours of treatment.
Conclusion: Les composés de l'invention ont la capacité d'induire la production de dérivés réactifs à l'oxygène, qui sont des molécules ayant des effets néfastes sur la cellule et qui sont souvent des produits d'une altération du métabolisme cellulaire. Conclusion: The compounds of the invention have the capacity to induce the production of oxygen-reactive derivatives, which are molecules having adverse effects on the cell and which are often products of an alteration of cellular metabolism.
Analyse de l'expression de CHOP, un marqueur de l'activation de la voie UPR. Expression analysis of CHOP, a marker of activation of the UPR pathway.
La formation de dérivés réactifs à l'oxygène peut conduire à des dommages de divers ordres, tel que des cassures de l'ADN ou l'oxydation de protéines cellulaires. Cette oxydation protéique induit un mauvais repliement des protéines, conduisant ainsi à l'activation de la voie UPR (unfolded protein response). L'activation de cette voie UPR peut conduire à un arrêt de la prolifération cellulaire ou une mort cellulaire. Par ailleurs, cette voie de signalisation est également induite lors de stress métaboliques, tel que lors d'une altération des niveaux de glucose extracellulaire. Un des marqueurs de l'activation de cette voie UPR est le facteur de transcription CHOP.  The formation of oxygen-reactive derivatives can lead to damage of various kinds, such as DNA breaks or the oxidation of cellular proteins. This protein oxidation induces protein misfolding, leading to activation of the unfolded protein response (UPR) pathway. Activation of this UPR pathway can lead to arrest of cell proliferation or cell death. Moreover, this signaling pathway is also induced during metabolic stress, such as during an alteration of extracellular glucose levels. One of the markers of activation of this UPR pathway is the CHOP transcription factor.
Afin de connaître les répercussions et/ou l'origine de la production des dérivés réactifs à l'oxygène induits par les ODC, l'expression de CHOP a été analysé par Western blot après traitement des cellules HCT116 avec les composés de l'invention. La figure 7B montre que 1ODC2 et 1ODC3 (doses entre 2.5 et ΙΟμΜ) induisent tous deux l'expression de CHOP. LODC3 semble être légèrement plus actif. Cependant, le RDC11 et le RDC34 ont un effet plus important sur l'expression de CHOP. In order to know the repercussions and / or the origin of the ODC-induced oxygen reactive derivative production, the expression of CHOP was analyzed by Western blotting after treatment of the HCT116 cells with the compounds of the invention. Figure 7B shows that 1ODC2 and 1ODC3 (doses between 2.5 and ΙΟμΜ) both induce CHOP expression. LODC3 seems to be slightly more active. However, RDC11 and RDC34 have a greater effect on CHOP expression.
Conclusion : Les composés de l'invention induisent CHOP et donc vraisemblablement la voie de l'UPR. Cependant, le remplacement du ruthénium par l'osmium ne semble pas donner un avantage aux composés de l'invention dans l'activation de cette voie. Conclusion: The compounds of the invention induce CHOP and therefore presumably the UPR pathway. However, the replacement of ruthenium with osmium does not seem to give an advantage to the compounds of the invention in the activation of this route.
Analyse de la phosphorylation de la protéine S6, un marqueur de l'activité de la voie mTOR. Analysis of phosphorylation of S6 protein, a marker of mTOR pathway activity.
La formation de dérivés réactifs à l'oxygène étant un indicateur d'une altération du métabolisme cellulaire, une étude de la voie mTOR a été réalisée. En effet, la voie mTOR est une des voies de signalisation intracellulaire importante qui contrôle l'homéostasie du métabolisme cellulaire. Un des marqueurs reconnus de cette voie est la phosphorylation de la protéine S6 sur les sérines 235 et 236. La voie mTOR est particulièrement intéressante dans la thérapie anticancéreuse. Son inactivation par des composés comme la rapamycine favorise la réduction de la croissance tumorale. La phosphorylation de cette protéine a été suivie par Western blot à partir d'extrait de cellules HCT116 traitées aux ODC ou au RDC.  The formation of oxygen-reactive derivatives being an indicator of an alteration of cellular metabolism, a study of the mTOR pathway was carried out. Indeed, the mTOR pathway is one of the important intracellular signaling pathways that controls the homeostasis of cellular metabolism. One of the recognized markers of this pathway is the phosphorylation of the S6 protein on serines 235 and 236. The mTOR pathway is particularly interesting in anticancer therapy. Its inactivation by compounds such as rapamycin promotes the reduction of tumor growth. Phosphorylation of this protein was followed by Western blotting from HCT116 cell extract treated with ODC or RDC.
La figure 7C montre que les composés ODC2 et ODC3 réduisent la phosphorylation de la protéine S6, indiquant que ces composés répriment l'activité de la voie mTOR. Cependant il est intéressant de noter que les ODC sont légèrement moins actifs que les RDC équivalents (RDC11 et RDC34). Figure 7C shows that the compounds ODC2 and ODC3 reduce the phosphorylation of the S6 protein, indicating that these compounds repress the activity of the mTOR pathway. However it is interesting to note that the ODCs are slightly less active than the equivalent RDCs (RDC11 and RDC34).
Conclusion : Les composés de l'invention répriment la voie mTOR. Le remplacement de l'atome de ruthénium par un atome d'osmium réduit l'activité des composés à base d'osmium sur la voie mTOR. Conclusion: The compounds of the invention repress the mTOR pathway. Replacing the ruthenium atom with an osmium atom reduces the activity of the osmium compounds on the mTOR pathway.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé complexe d'osmium de formule générale suivante :
Figure imgf000059_0001
A pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one osmium complex compound of the following general formula:
Figure imgf000059_0001
dans laquelle : in which :
entre C et N, représentée par une ligne courbe, il existe une succession d'atomes formant, avec C, N et Os représentés sur la formule, un cycle (dit métallocycle) qui est constitué de 5 à 8 atomes, between C and N, represented by a curved line, there exists a succession of atoms forming, with C, N and Os represented on the formula, a ring (said metallocycle) which consists of 5 to 8 atoms,
L3 et L4, identiques ou différents, représentent un ligand aromatique ou un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, , L 3 and L 4 , which are identical or different, represent an aromatic ligand or a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom,,
L5 et L6, présents ou absents simultanément, identiques ou différents, représentent, lorsqu'ils sont présents, un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, L 5 and L 6 , present or absent simultaneously, identical or different, represent, when present, a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a hydrogen atom. 'halogen,
m est 0 ou 1 et Y" est un contre-ion, lorsque m=l, m is 0 or 1 and Y " is a counter-ion, when m = 1,
chacun des L3, L4, L5 et L6 pouvant être relié de façon covalente à au moins un autre ligand parmi L3, L4, L5 et L6, et/ou être relié de façon covalente à au moins un atome du métallocycle différent de l'atome d'osmium, each of L 3 , L 4 , L 5 and L 6 being covalently bonded to at least one other L 3 , L 4 , L 5 and L 6 ligand, and / or being covalently linked to at least one atom of the metallocycle different from the osmium atom,
lorsque L5 et L6 sont absents simultanément, un des L3 et L4 est un ligand aromatique. when L 5 and L 6 are absent simultaneously, one of L 3 and L 4 is an aromatic ligand.
2. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle L5 et L6 sont absents, L3 est un ligand aromatique et L4 représente un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et en particulier le métallocycle est un cycle de type NACH. 2. Composition according to the preceding claim, wherein L 5 and L 6 are absent, L 3 is an aromatic ligand and L 4 represents a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom. , or a halogen atom, and in particular the metallocycle is an N A CH cycle.
3. Composition selon la revendication 1, dans laquelle L3 et L4 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote ; L5 et L6 sont soit reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, soit pris seuls représentent un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène ; et en particulier le métallocycle est un cycle de type NACH. 3. A composition according to claim 1, wherein L 3 and L 4 are covalently connected and together form a bidentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms; L 5 and L 6 are either covalently linked and together form a bidentate ligand, in particular an electron-donating ligand by nitrogen atoms, or taken alone represent a monodentate ligand, in particular a 2-electron donor ligand by a hydrogen atom, nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom; and in particular the metallocycle is an N A CH cycle.
4. Composition selon la revendication 1, dans laquelle L3, L4 et L5 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand tridentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote ; L6 représente un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène ; et en particulier le métallocycle est un cycle de type NACH. 4. The composition according to claim 1, wherein L 3 , L 4 and L 5 are covalently connected and together form a tridentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms; L 6 represents a monodentate ligand, in particular a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom; and in particular the metallocycle is an N A CH cycle.
5. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le métallocycle est relié de façon covalente à L3 , en particulier le cycle est de type NACHAN et NANACH ; L4 et L5 sont soit reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, soit pris seuls représentent un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène ; et L6 représente un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène. The composition of claim 1, wherein the metallocycle is covalently bonded to L 3 , in particular the ring is of N A CH A N and N A N A CH; L 4 and L 5 are either covalently connected and together form a bidentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms, or taken alone represent a monodentate ligand, particularly a donor ligand of 2 electrons by a d nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur, or a halogen atom; and L 6 represents a monodentate ligand, in particular a donor ligand of 2 electrons by a nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, or a halogen atom.
6. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le métallocycle est relié de façon covalente à L3 , en particulier le cycle est de type NACHAN et NANACH, et L4, L5 et L6 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand tridentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote. The composition according to claim 1, wherein the metallocycle is covalently linked to L 3 , in particular the ring is of type N A CH A N and N A N A CH, and L 4 , L 5 and L 6 are covalently connected together form a tridentate ligand, particularly an electron donor ligand by nitrogen atoms.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que m est égal à 1.  7. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that m is equal to 1.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que Y" est BF4 ", B(C6H5)4 ", PF6 ", CF3S03 ", tosylate (p-tolylS03 ~), mésylate (MeS03 ~), S04 2", CF3C02 ~, CH3C02 ~, bicarbonate (HC03 ~), C104 ~, ou N03\ 8. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that Y " is BF 4 " , B (C 6 H 5 ) 4 " , PF 6 " , CF 3 SO 3 " , tosylate (p-tolylS0 3 ~ ) mesylate (MeS0 3 ~ ), S0 4 2 " , CF 3 CO 2 ~ , CH 3 CO 2 ~ , bicarbonate (HC0 3 ~ ), C10 4 ~ , or N0 3
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : 9. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula (I) is chosen from:
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
ODC 37 ODC 38 ODC 39 ODC 37 ODC 38 ODC 39
10. Composition selon l'une des revendications précédentes 1-8, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : 10. Composition according to one of the preceding claims 1-8, characterized in that the compound of formula (I) is chosen from:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
ODC 30 ODC 31 ODC 33
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ODC 30 ODC 31 ODC 33
Figure imgf000062_0002
ODC 34 ODC 35  ODC 34 ODC 35
11. Composition selon l'une des revendications précédentes 1-8, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi : 11. Composition according to one of the preceding claims 1-8, characterized in that the compound of formula (I) is chosen from:
Figure imgf000063_0001
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12. Composé de l'osmium choisi parmi 12. A compound of osmium selected from
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ODC 12 ODC 13 ODC 12 ODC 13
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ODC 20 ODC 21 ODC 20 ODC 21
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ODC30 ODC 31 ODC30 ODC 31
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ODC 34 ODC 35  ODC 34 ODC 35
Figure imgf000067_0003
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ODC 36 ODC 37 ODC 39  ODC 36 ODC 37 ODC 39
13. Composition ou composé selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement des maladies liées à une hyperprolifération cellulaire. 13. Composition or compound according to one of the preceding claims, for use in the treatment of diseases related to cell hyperproliferation.
14. Composition ou composé selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement des cancers. 14. Composition or compound according to one of the preceding claims, for use in the treatment of cancers.
15. Composition ou composé selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement des glioblastomes, des neuroblastomes, des leucémies promyélocytaires, des cancers de la prostate, des reins, des ovaires, des poumons, des seins, de la tête et du cou, des voies digestives, en particulier du foie, du pancréas, du colon, des lymphomes non-Hodgkiniens ou des mélanomes. 15. Composition or compound according to one of the preceding claims, for use in the treatment of glioblastomas, neuroblastomas, promyelocytic leukemias, cancers of the prostate, kidneys, ovaries, lungs, breasts, head. and neck, digestive tract, especially liver, pancreas, colon, non-Hodgkin lymphoma or melanoma.
16. Composition ou composé selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement des tumeurs résistantes au cisplatine ou à d'autres drogues anticancéreuses. 16. Composition or compound according to one of the preceding claims, for use in the treatment of tumors resistant to cisplatin or other anticancer drugs.
17. Composition ou composé selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement des cancers en combinaison avec un traitement anticancéreux mettant en œuvre des rayonnements, tel que la radiothérapie. 17. Composition or compound according to one of the preceding claims, for use in the treatment of cancers in combination with an anti-cancer treatment using radiation, such as radiotherapy.
18. Composition ou composé selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement des cancers en combinaison avec au moins un autre agent chimique anti-cancéreux, conditionné et administré de façon combinée, séparée ou séquentielle. 18. Composition or compound according to one of the preceding claims, for use in the treatment of cancers in combination with at least one other anti-cancer chemical agent, packaged and administered in a combined, separate or sequential manner.
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