[go: up one dir, main page]

WO2013079586A1 - Carboxamid-substituierte heteroaryl-pyrazole und ihre verwendung - Google Patents

Carboxamid-substituierte heteroaryl-pyrazole und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2013079586A1
WO2013079586A1 PCT/EP2012/073944 EP2012073944W WO2013079586A1 WO 2013079586 A1 WO2013079586 A1 WO 2013079586A1 EP 2012073944 W EP2012073944 W EP 2012073944W WO 2013079586 A1 WO2013079586 A1 WO 2013079586A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mmol
alkoxy
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
PCT/EP2012/073944
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2013079586A4 (de
Inventor
Steffen Wildum
Burkhard Klenke
Astrid WENDT
Original Assignee
Aicuris Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aicuris Gmbh & Co. Kg filed Critical Aicuris Gmbh & Co. Kg
Priority to CN201280065589.2A priority Critical patent/CN104024242A/zh
Priority to US14/361,126 priority patent/US9296720B2/en
Priority to JP2014543885A priority patent/JP2015500218A/ja
Priority to CA 2857441 priority patent/CA2857441A1/en
Priority to EP12797851.8A priority patent/EP2785705A1/de
Publication of WO2013079586A1 publication Critical patent/WO2013079586A1/de
Publication of WO2013079586A4 publication Critical patent/WO2013079586A4/de
Priority to HK15103412.7A priority patent/HK1202868A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel carboxamide-substituted heteroaryl-pyrazoles, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular retroviral diseases, in humans and / or animals.
  • the human immunodeficiency virus causes a chronic-persistent, progressive infection.
  • the disease progresses through various stages from asymptomatic infection to Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
  • AIDS is the final stage of the disease caused by the infection.
  • Characteristic of the HIV / AIDS disease is the long clinical latency with persistent viremia, which leads to the failure of the immune system in the final stage.
  • the introduction of anti-HIV combination therapy in the 1990s has succeeded in sustainably slowing disease progression and thus substantially prolonging the life expectancy of HIV-infected patients (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238 , 853-860).
  • RT inhibitors There are two classes of RT inhibitors: Nucleosidic and nucleotidic RT inhibitors (NRTIs) act by competitive inhibition or chain termination in DNA polymerization.
  • NRTIs nucleosidic and nucleotidic RT inhibitors
  • NRTI Non-nucleoside RT inhibitors bind allosterically to a hydrophobic pocket near the active site of the RT and mediate a conformational change of the enzyme.
  • protease inhibitors block the active site of the viral protease and thus prevent the maturation of virgin particles into infectious virions.
  • the only currently approved integrase inhibitor, raltegravir binds to the active site of HIV integrase and prevents integration of the proviral DNA into the host cell genome.
  • Entry inhibitors fusion inhibitors and coreceptor antagonists
  • prevent HIV infection of cells by interacting with the HIV envelope protein or by blocking the cellular co-receptors CCR5 or CXCR4.
  • An urgent goal of HIV research is to identify new chemical leads that either target a new target in the propagation of HIV and / or are effective against the growing number of resistant clinical HIV isolates.
  • US 5,624,941 and EP 576357 describe pyrazoles as cannabinoid receptor antagonists, EP 418845, EP 554829 and WO 04/050632 inter alia for the treatment of inflammatory and thrombotic diseases, WO 03/037274 as sodium ion channel inhibitors for the treatment of pain, WO 06/015860 as adenosine receptor ligands for the treatment of inflammatory and obstructive airway diseases, EP 1762568 as inhibitors of platelet aggregation, WO 07/002559 as modulators of the activity of nuclear receptors, WO 07/020388 and WO 05/080343 as cannabinoid receptor modulators inter alia for the treatment of obesity and psychiatric and neurological disorders, WO 07/009701 and EP 1743637 for the treatment of cardiovascular risk factors, DE 10 2004 054 666 for controlling harmful plants or regulating the growth of plants.
  • WO 2011/058149 describes tricyclic pyrazole derivatives as PI3k inhibitors for the treatment of autoimmune diseases.
  • WO 2008/074982 describes pyrazole derivatives as CB1 receptor modulators in the treatment of obesity.
  • Pyrazole derivatives as platelet aggregation agents for the treatment of ischemic diseases have been described in WO 2004/069824 and WO 2006/004027.
  • Pyrazole derivatives as COX-1 inhibitors have been described in WO 2004/050632 and US 2004/0116475.
  • WO 2008/017932 describes various arylsulfonamides, including a pyrazole-containing example, as carbonic anhydrase inhibitors.
  • DE 10 2008 015 033 and DE 10 2008 015 032 describe phenyl-substituted pyrazoles and their use for the treatment and prophylaxis of infections with retroviruses.
  • An object of the present invention is to provide novel compounds having the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals, which do not have the disadvantages described above.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • phenyl or pyridyl where phenyl is substituted by 1 to 3, preferably 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (GC 4 ) -alkylamino and (GC 4 ) -alkoxy, wherein
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylamino and alkoxy in turn one to three, same or different, selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (Ci-C 4 ) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino , Di- (GC 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl, and wherein pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (GC 4) -alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, and (GC 4) alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl N-oxide can form wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy in turn one to three, same or different, selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (GC 4 ) alkoxy, amino, mono- (GC 4 ) - alkylamino, di- (GC 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl, is phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 3, preferably 2 substituents, wherein the substituents are independently selected are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylamino and (GC 4 ) -alkoxy in which
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylamino and alkoxy in turn one to three, same or different, selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (GC 4 ) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino, di - (GC 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, and wherein pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (GC 4) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl and (GC 4) alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl form an N-oxide can wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy are mono- to trisubstituted, identical or different, with radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono (GC 4 ) -alkylamino, di- ( C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4 to 7-membered heterocyclyl may be substituted, and
  • A is a nitrogen-linked 5- to 8-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxymethyl, formyl, amino, oxo , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (GC 4 ) -alkoxycarbonyl, where R 2 is pyridyl, when R 1 is phenyl, where R 2 is phenyl, when R 1 is pyridyl, and where R 1 is 3-pyridyl, it may not be substituted with unsubstituted alkoxy and its salts, solvates and solvates of its salts except the following compounds
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), (Ia), (Ib ), (Ic) and (Id), hereinafter referred to as embodiment (e) compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as those of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic ) and (Id), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkyl and the alkyl moieties in alkoxy and alkoxycarbonyl are straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, comprise (C 1 -C 6 ) -alkyl, in particular (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Heterocyclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having 4 to 8, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, S0 2 , wherein a nitrogen atom also can form an N-oxide.
  • the heterocycle may be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred unless otherwise specified.
  • (C.rCfi) -cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 6 ring carbon atoms.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl By way of example and preferably mention may be made of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, methyl and trifluoromethyl, and wherein pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, methyl and trifluoromethyl, and wherein the nitrogen atom of pyridyl can form an N-oxide
  • R 2 is phenyl or pyridyl, where phenyl is substituted by 1 or 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) - Cycloalkyl and (Ci-C 4 ) alkoxy, wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and wherein pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl , (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and where the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide, wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and
  • A represents pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 1,3-thiazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl or 1,4-oxazepan-4 yl, wherein pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 1,3-thiazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperazin-l-yl or l, 4-oxazepan- 4-yl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxymethyl, formyl, amino, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4 ) alkyl, ( Ci-C 4 ) alkoxy and (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl, wherein R 2 is pyridyl
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is pyridyl, wherein pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, methyl and trifluoromethyl, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl may form an N-oxide, is phenyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl, (C3-C 6 ) -cycloalkyl and (Ci -C 4 ) alkoxy, wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and
  • A is pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, l, 3-thiazolidin-3-yl or piperazin-1-yl, where pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, l, 3-thiazolidine 3-yl or piperazine-l-yl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, oxo, (Ci-C 4 ) alkyl and (C C 4 ) alkoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also provides compounds of the formula (I) in which R 1 is 3-pyridyl or 4-pyridyl, where pyridyl may be substituted by a halogen substituent,
  • R 2 is phenyl, where phenyl is substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoroalkoxy and difluoroalkoxy,
  • A is pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, l, 3-thiazolidin-3-yl or piperazin-1-yl, where pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, l, 3-thiazolidine 3-yl or piperazin-1-yl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo and (Ci-C 4 ) alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • R 3 is hydrogen, halogen, amino, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 4 is hydrogen, halogen, (Ci-C 4 ) -Alk l or (Ci-C 4 ) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms
  • R s is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, where R 4 and R 5 can not simultaneously be hydrogen, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is fluoro, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 5 is fluorine, chlorine, bromine or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • R 6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (GC 4 ) -alkyl or (GC 4 ) -alkoxy,
  • R 7 represents hydrogen, halogen, (GC 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and
  • R 8 represents hydrogen, halogen, cyano, (GC 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, where R 7 and R 8 can not simultaneously be hydrogen, and their Salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ib) in which
  • R 6 is chlorine, trifluoromethyl, methyl or methoxy
  • R 7 is fluoro, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 8 is fluorine, chlorine, bromine or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • R 10 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (GC 4 ) -alkyl or (GC 4 ) -alkoxy,
  • R 11 is hydrogen, halogen, cyano, (GC 4 ) -alkyl or (GC 4 ) -alkoxy, wherein alkyl and alkoxy may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and
  • R 12 is hydrogen or halogen, where R 9 and R 10 can not simultaneously be hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • R 13 is hydrogen, halogen, cyano, (GC 4 ) -alkyl or (GC 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (G-C4) Alkyl or (GC 4 ) alkoxy, and R i sfr is hydrogen, halogen, cyano, (GC 4 ) alkyl or (GC 4 ) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, wherein R 13 and R 14 can not be simultaneously hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) where a compound of the formula
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, is reacted with a 5-8 membered heterocycle or a salt thereof.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene or toluene, nitro methane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred are dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran or toluene.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. ⁇ , ⁇ '-diethyl, N, N'-dipropyl, ⁇ '-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N Cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-terf-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • a compound of formula (II) may be first thionyl chloride and in the second stage with a 5-8 membered heterocycle or a salt thereof in the presence of a base such.
  • a base such as triethylamine, be implemented.
  • the compounds of the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) prepared by the abovementioned processes can be prepared by selective oxidation with oxidizing agents known to the person skilled in the art into further compounds of the formula (I), (Ia) , (Ib), (Ic) and (Id) are transferred.
  • the ester is saponified with a base.
  • the saponification of the ester with a base is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • bases examples include alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preference being given to lithium, potassium or sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethyl glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, Dimethylacetamide, dimethyl
  • the preferred solvents are 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and / or methanol. Preference is given to lithium hydroxide in tetrahydrofuran or 1,4-dioxane-water mixtures or potassium hydroxide in methanol.
  • the compounds of formula (III) are known or can be prepared by reacting a compound of formula
  • R 1 has the abovementioned meaning, is reacted and heated in the second stage in acetic acid.
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 2-methoxyethanol, preference is given to ethanol.
  • the reaction of the second stage in acetic acid is generally carried out in a temperature range from room temperature to the reflux of acetic acid at atmospheric pressure.
  • the reaction can also be carried out in methanol, ethanol or dioxane in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents. Suitable mixtures of methanol, ethanol or dioxane with acetic acid in the volume ratio of 0.5 / 99.5 to 99.5 / 0.5.
  • mixtures of methanol, ethanol, dioxane or acetic acid with other acids such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or triflu oressigklare be used under the conditions mentioned.
  • the reaction is preferably carried out in acetic acid under reflux.
  • the compounds of formula (IV) are known, can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials or can be prepared by adding a compound of formula
  • R 2 has the meaning given above, is reacted with a dialkyl oxalate in the presence of lithium bases.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -78 ° C to room temperature.
  • Inert solvents are, for example, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane and mixtures of the abovementioned solvents, preference being given to tetrahydrofuran.
  • Preferred lithium bases are, for example, n-butyllithium and lithium hexamethyldisilazide.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral spectrum of activity.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • Examples of indications in human medicine include:
  • HIV-1 human immunodeficiency virus, formerly called HTLV III / LAV
  • HIV-2-related infections and diseases HIV
  • ARC HIV related complex
  • LAS lymphadenopathy syndrome
  • resistant HIV viruses means e.g. Viruses with resistance to nucleoside inhibitors (NRTIs), non-nucleoside inhibitors (NNRTIs), integrase inhibitors (II), protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other active principles, e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • NRTIs nucleoside inhibitors
  • NRTIs non-nucleoside inhibitors
  • II integrase inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • viruses with resistance to other active principles e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • Transmitter state 5.
  • the treatment or prophylaxis of HTLV-I or HTLV-II infection examples include: infections with a) maedivisna (in sheep and goats) b) progressive pneumonia virus (PPV) (in sheep and goats) c) caprine arthritis encephalitis virus (in sheep and goats) d) dwarfish virus (in sheep) e) infectious anemia virus (of the horse) f) infections caused by the feline leukemia virus g) infections caused by the feline immunodeficiency virus (FIV) h) infections caused by the monkey immunodeficiency virus (SIV)
  • compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can, in particular in the above-mentioned points 2, 3 and 4, also advantageously be used as constituents of a combination therapy with one or more other compounds active in these areas of application.
  • these compounds can be used in combination with effective doses of antivirally active substances based on the principles of action listed below:
  • Inhibitors of the HIV protease examples include: Saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir;
  • Nucleosidic, nucleotidic and non-nucleosidic inhibitors of HIV reverse transcriptase examples include: zidovudine, lamivudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, tenofovir, adefovir, emtricitabine, amdoxovir, apricitabine, racivir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, etravirine, rilvivirine, lersivirine;
  • Inhibitors of HIV integrase examples include: Raltegravir, Elvitegravir;
  • Inhibitors of HIV fusion may be mentioned by way of example: Enfuvirtid;
  • CXCR4 / CCR5 / gpl20 interaction may be mentioned by way of example: Maraviroc, Vicriviroc, INCB009471, AMD-070;
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses to give the desired result.
  • a single dose preferably contains the active substance (s) in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Lithium 1 (3-chloro-5-difluoromethoxyphenyl) -4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-enolate
  • Lithium 1- (3-fluoro-5- [2 ', 2', 2'-trifluoroethoxy] phenyl) -4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-enolate
  • the title compound is prepared starting from 1- (5-chloro-3-pyridinyl) ethanone (1.50 g, 9.64 mmol) and diethyl oxalate (1.57 ml, 11.57 mmol) analogously to the synthesis of the compound from Example 1A. You get 3.82 g with 71% Purity (107% of theory) of the title compound, which are used in the next step without further purification.
  • Lithium 1- (5-methoxypyridin-3-yl) -4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-enol-1-olate
  • the title compound is prepared starting from 1- (5-methoxy-3-pyridinyl) ethanone (1.43 g, 8.30 mmol) and diethyl oxalate (1.35 ml, 9.96 mmol) analogously to the synthesis of the compound from Example 1A. This gives 2.76 g of 57% purity (73% of theory) of the title compound, which are used in the next step without further purification.
  • the title compound is prepared starting from 1- (5-difluoromethoxy-3-pyridinyl) ethanone (380 mg, 2.03 mmol) and diethyl oxalate (0.33 ml, 2.44 mmol) analogously to the synthesis of the compound from Example 1A. This gives 662 mg of 85% purity (111% of theory) of the title compound, which are used in the next step without further purification.
  • the title compound is prepared starting from 1- (5-trifluoromethoxy-3-pyridinyl) ethanone (1.27 g, 6.72 mmol) and diethyl oxalate (1.10 ml, 8.06 mmol) analogously to the synthesis of the compound from Example 1A. This gives 2.26 g of 85% purity (114% of theory) of the title compound, which are used in the next step without further purification.
  • the title compound is prepared starting from 1- (2-chloro-4-pyridinyl) ethanone (1.00 g, 6.43 mmol) and diethyl oxalate (1.05 ml, 7.71 mmol) analogously to the synthesis of the compound from Example 1A. This gives 1.68 g of 100% purity (100% of theory) of the title compound, which are used in the next step without further purification.
  • the compound obtained in the first step is placed in 10 ml of THF and a solution of 998 mg (23.80 mmol) of lithium hydroxide monohydrate in 3 ml of water is added to the solution.
  • the reaction mixture is stirred at RT overnight, acidified with 1N hydrochloric acid and diluted with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is separated and discarded.
  • the organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and i. vac. concentrated.
  • the residue is stirred with diethyl ether / pentane, filtered and dried. 722 mg (57% of theory) of the title compound are obtained.
  • Example 61A 1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5- (5-chloropyridin-3-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid
  • Example 62A 1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5- (5-chloro-6-fluoropyridin-3-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid
  • Example 65A 1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5- (5-difluoromethoxypyridin-3-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid
  • Example 66A 1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5- (5-trifluoromethoxypyridin-3-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid
  • Example 1 1 - ⁇ [5- (3-Chloro-5-fluorophenyl) -1- (pyridin-2-yl) -1H-yrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imidazolidinone-4-one
  • Example 9 1 - ⁇ [5- (3-Chloro-5-fluorophenyl) -1- (5-chloropyridin-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imide-azolidin-4-one
  • Example 12 1 - ⁇ [1- (6-Aminopyridin-3-yl) -5- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imide-azolidin-4-one
  • Example 14 1 - ⁇ [5- (3-Chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-chloropyridin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imide-azolidin-4-one
  • Example 25 1 - ⁇ [5- (3-Chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-methoxypyridin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imidazolidin-4-one
  • Example 50 1 - ( ⁇ 5- [3-Bromo-5- (trifluoromethoxy) phenyl] -1- [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ carbonyl) imidazolidine 4-one
  • Example 55A 47 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 55A are reacted analogously to Example 1 with 15 mg (0.13 mmol) of 4-imidazolinone hydrochloride. 40 mg (72% of theory) of the title compound are obtained.
  • Example 90 1 - ⁇ [5- (3-Bromo-5-fluorophenyl) -1- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imidazolidin-4-one
  • Example 100 1 - ⁇ [1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5- (5-chloropyridin-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imide-azolidin-4-one
  • Example 102 1 - ⁇ [1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5- (5-methoxypyridin-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl] carbonyl ⁇ imidazolidin-4-one

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carboxamid substituierte Heteroaryl-Pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carboxamid substituierte Heteroaryl- Pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retro viralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
Das humane Immundefizienzvirus (HIV) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch die Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt. Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860).
Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikati- on des HI-Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkrip- tase (RT), Protease oder Integrase oder des Eintritts von HIV in die Zielzelle (Übersicht in Flexner, Nahire Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). Es existieren zwei Klassen von RT- Inhibitoren: Nukleosidische und nukleotidische RT-Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetitive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA- Polymerisation. Nicht-nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Protease- inhibitoren (PI) blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen. Der einzige derzeit zugelassene Integraseinhibitor Raltegravir bindet in das aktive Zentrum der HIV-Integrase und verhindert die Integration der proviralen DNA in das Wirtszellgenom. Entry-Inhibitoren (Fusions-Inhibitoren und Korezeptor- Antagonisten) verhindern die HIV-Infektion von Zellen durch Interaktion mit dem HIV-Hüllprotein oder durch Blockierung der zellulären Korezeptoren CCR5 oder CXCR4.
Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten innerhalb kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., /. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist. Das latente Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Lewin et al., J Int AIDS Soc. 2011 Jan 24;14:4.). HIV- infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kann es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren kommen. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse. Diese Kreuzresistenzproblematik ist bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier oft schon eine einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust aller NNRTIs zu bewirken (Übersicht in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Hrsg. De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279-312). Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und/oder kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
Somit besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist es ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, neue chemische Leitstrukturen zu identifizieren, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HIV-Isolate wirksam sind.
US 5,624,941 und EP 576357 beschreiben Pyrazole als Cannabinoid-Rezeptor- Antagonisten, EP 418845, EP 554829 und WO 04/050632 unter anderem zur Behandlung von inflammatorischen und thrombotischen Erkrankungen, WO 03/037274 als Natriumionen-Kanal-Inhibitoren zur Behandlung von Schmerz, WO 06/015860 als Adenosin-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von inflammatorischen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, EP 1762568 als Inhibitoren von Plättchenaggregation, WO 07/002559 als Modulatoren der Aktivität von Nuklearrezeptoren, WO 07/020388 und WO 05/080343 als Cannabinoid-Rezeptor-Modulatoren unter anderem zur Behandlung von Fettsucht und psychiatrischen und neurologischen Störungen, WO 07/009701 und EP 1743637 zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren, DE 10 2004 054 666 zur Bekämpfung von Schadpflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen.
WO 2011/058149 beschreibt tricyclische Pyrazolderivate als PI3k-Inhibitoren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. WO 2008/074982 beschreibt Pyrazolderivate als CB1 -Rezeptor-Modulatoren in der Behandlung von Übergewicht. Pyrazolderivate als Agentien gegen Blutplättchenaggregation zur Behandlung ischämischer Erkrankungen wurden in WO 2004/069824 und WO 2006/004027 beschrieben. Pyrazolderivate als COX-1 Inhibitoren wurden in WO 2004/050632 und US 2004/0116475 beschrieben. WO 2008/017932 beschreibt verschiedene Arylsulfona- mide, darunter auch ein Pyrazol enthaltendes Beispiel, als Carbonic Anhydrase Inhibitoren.
Die DE 10 2008 015 033 und DE 10 2008 015 032 beschreiben Phenyl-substituierte Pyrazole und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, die die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Carboxamid substituierten Heteroaryl-Pyrazole antiviral wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0001
für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (G-C4)-Alkylamino und (G-C4)- Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(G-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (G- C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (G-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (G-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(G-C4)- alkylamino, Di-(G-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylamino und (G-C4)- Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (G-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(G-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (G- C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (G-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci-C4) -Alkoxy, Amino, Mono-(G-C4)- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
A für einen über Stickstoff gebundenen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (G-C4)-Alkoxycarbonyl, wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl, wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht, und wobei wenn R1 für 3-Pyridyl steht dieses nicht mit unsubstituiertem Alkoxy substituiert sein kann, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze, ausgenommen die folgenden Verbindungen
Figure imgf000009_0001
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naph- thalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy und Alkoxycarbonyl stehen für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfassen, wenn nicht anders angegeben, (Ci-C6)-Alkyl, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, ter - Butyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, S02, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Der Heterocyclus kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für 1,4-Oxazepanyl, Pyrrolidin- 1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolin-3-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidin-l-yl, Piperidin-2-yl, Piperi- din-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, orpholin-4- yl, Thiomorpholin-2-yl, Thiomorpholin-3-yl, Thiomorpholin-4-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-l-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
(C.rCfi)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann
R2 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
A für Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3- Thiazolidin-3-yl, Piperidin-l-yl, Piperazin-l-yl oder l,4-Oxazepan-4-yl steht, wobei Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3- Thiazolidin-3-yl, Piperidin-l-yl, Piperazin-l-yl oder l,4-Oxazepan-4-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl steht, wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Pyridyl steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
A für Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin- 1-yl steht, wobei Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Pipera- zin-l-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci- C4) -Alkoxy, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten,
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluoralkoxy und Difluoralkoxy,
A für Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin- 1-yl steht, wobei Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Pipera- zin-l-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (Ci-C4)-Alkyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0001
in welcher
R3 für Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alk l oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
Rs für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R6 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)- Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (G-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R8 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4) -Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, wobei R7 und R8 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ib), in welcher
R6 für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht, R7 für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R8 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können,
R10 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)- Alkoxy steht,
R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei R9 und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kön nen, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4) Alkoxy steht, und Ris f r Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) wobei eine Verbindung der Formel
Figure imgf000020_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem 5-8 gliedrigen Heterocyclus oder einem Salz davon umgesetzt wird.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Nitro- methan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'-Diethyl-, N,N, '-Dipropyl-, ,Ν'-Diisopropyl-, N,N '-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclo- hexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonyl- verbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazolium Verbindungen wie 2-Eth- yl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-terf-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder 0-(Benzotriazol-l ^-Ν,Ν, ',Ν'- tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 - (2H)-pyridyl) -1,1,3,3 -tetramethyl- uroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-CZ-Azabenzotriazol-l-y^-N. .N'.iV'-tetra- methyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt. In einem alternativen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (II) zunächst mit Thionyl chlorid und in der zweiten Stufe mit einem 5-8 gliedrigen Heterocyclus oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, umgesetzt werden.
Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) tragen gegebenenfalls Schutzgruppen, die nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten werden können, um weitere Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) zu erhalten.
Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) können durch selektive Oxidation mit dem Fachmann bekannten Oxidationsmitteln in weitere Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in einer Verbindung der Formel
Figure imgf000022_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, der Ester mit einer Base verseift wird. Die Verseifung des Esters mit einer Base erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt sind Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl- terf-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethyl- englykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Wasser, oder Gemische von Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel sind bevorzugt 1,4- Dioxan, Tetrahydrofuran und/oder Methanol. Bevorzugt ist Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran- oder 1,4-Dioxan- Wasser-Gemischen oder Kaliumhydroxid in Methanol.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
Figure imgf000023_0001
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit einer Verbindung der Formel
R1-NH-NH2 (V), oder einem Salz einer Verbindung der Formel (V), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird und in der zweiten Stufe in Essigsäure erhitzt wird.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, fert-Butanol oder 2-Methoxyethanol, bevorzugt ist Ethanol.
Die Umsetzung der zweiten Stufe in Essigsäure erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Essigsäure bei Normaldruck. Die Reaktion kann auch in Methanol, Ethanol oder Dioxan in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind Mischungen von Methanol, Ethanol oder Dioxan mit Essigsäure im Volumenverhältnis von 0.5/99.5 bis 99.5/0.5. Auch können Mischungen von Methanol, Ethanol, Dioxan oder Essigsäure mit anderen Säuren wie z.B. Salzsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Triflu- oressigsäure unter den genannten Bedingungen eingesetzt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in Essigsäure unter Rückfluss durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
Figure imgf000025_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit einem Oxalsäuredialkylester in der Gegenwart von Lithium-Basen umgesetzt wird.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyl- tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Bevorzugte Lithium-Basen sind beispielsweise n- Buthyllithium und Lithiumhexamethyldisilazid.
Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Syntheseschema:
Figure imgf000026_0001
H
H2N R1
Figure imgf000026_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
1. ) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
2. ) Die Behandlung und Prophylaxe von durch HIV-1 (Virus der humanen Im- mundefizienz; früher HTLV III / LAV genannt) und HIV-2 verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie.
3. ) Die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch einfach-, mehrfach- oder multi-resistente HI- Viren.
Der Ausdruck resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosi- dische Inhibitoren (NRTI), nicht-nukleosidische Inhibitoren (NNRTI), Integraseinhi- bitoren (II), Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirkprinzipien, z.B. T20 (Fusionsinhibitoren).
4. ) Die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-Carrier-Zustandes (AIDS-
Überträger-Zustand) . 5.) Die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion. Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden: Infektionen mit a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen) b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen) c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen) d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen) e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes) f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Insbesondere geeignet sind die Substanzen zur Bekämpfung von HI-Viren, die Resistenzen gegen bekannte nicht-nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkriptase, wie z.B. Efavirenz oder Nevirapin, zeigen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, auch vorteilhaft als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen eingesetzt werden. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:
Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Tipranavir, Darunavir;
Nukleosidische, nukleotidische und nicht-nukleosidische Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Emtricitabin, Amdoxovir, Apricitabin, Racivir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Ril- pivirin, Lersivirine;
Inhibitoren der HIV Integrase; beispielhaft seien genannt: Raltegravir, Elvitegravir;
Inhibitoren der HIV Fusion; beispielhaft sei genannt: Enfuvirtid;
Inhibition der CXCR4/CCR5/gpl20 Wechselwirkung; beispielhaft seien genannt: Maraviroc, Vicriviroc, INCB009471, AMD-070;
Inhibition der Polyproteinreifung; beispielhaft sei genannt: Bevirimat. Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen. Prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu betrachten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysor- bitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: bs breites Singulett (bei NMR)
bd breites Dublett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent (e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
ges. gesättigt
h Stunde (n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiplett (bei NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR ernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
q Quartett (bei NMR)
quint Quintett (bei NMR) RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
Singulett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
wassr. wässrig, wässrige Lösung
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Ausgangs Verbindungen :
Die verwendeten (Hetero)Arylhydrazine und Methyl-(Hetero)Arylketone sind kommerziell erhältlich oder wurden nach literaturbekannten Methoden synthetisiert.
Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der (Hetero)Arylhydrazine genannt: K. H. Pilgram Synthetic Communications 1985, 15 (8), 697-706; M. T. Makhija Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12 (9), 2317-2333; A. Reisinger Organic & Biomolecular Chemistry 2004, 2 (2), 246-256; V. S. Padalkar Synthetic Communications 2011, 41 (6), 925-938; H. Y. Lo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20 (22), 6379-6383; M. G. C. Kahn Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16 (13), 3454-3458; WO 2007/064872; WO 2009/068617; US 2005/0215577; WO 2008/034008; WO 2011/033018.
Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der Methyl-(Hetero)Arylketone genannt: D. B. Bolstad Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51 (21), 6839-6852; D. Xu Tetrahedron Letters 2008, 49 (42), 6104-6107; M. A. Chowdhury Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52 (6), 1525-1529; J. Zheng Chemical Communications 2007, 48, 5149-5151; US 2009/0209529; WO 2007/064553; WO 2007/031440; WO 2009/077954.
Intermediate:
Im folgenden sind die Synthesen der Intermediate beschrieben; als Referenz wird auch auf WO 2009/115213 verwiesen. Beispiel 1A
Lithium-l-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000037_0001
Eine Lösung von LHMDS (1 N in THF, 14 ml, 14 mmol) wird mit Diethylether (7 ml) verdünnt und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von 3-Chlor-5-fluoracetophenon (2.1 g, 12.2 mmol) in Diethylether (18 ml) wird zugegeben und die Mischung 45 min bei - 78°C gerührt. Anschließend wird Diethyloxalat (2 ml, 14.6 mmol) bei -78°C zugetropft, auf RT erwärmt und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel i. vac. erhält man 3.9 g mit 85 % Reinheit (115% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M~-Li+2H]+. Beispiel 2A
Lithium-l-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000037_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5- fluoracetophenon (1.76 g, 7.30 mmol) und Diethyloxalat (1.2 ml, 8.76 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.65 g mit 70% Reinheit (78% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M-Li]". Beispiel 3A
Lithium-l-(3-Fluor-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000038_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Fluor-5- trifluormethoxyacetophenon (1.08 g, 4.88 mmol) und Diethyloxalat (0.8 ml, 5.86 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.82 g mit 85 % Reinheit (114% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M-Li+2H]+.
Beispiel 4A
Lithium-l-(3-Chlor-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000039_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chlor-5- trifluormethoxyacetophenon (2.43 g, 10.19 mmol) und Diethyloxalat (1.66 ml, 12.22 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.87 g mit 84 % Reinheit (92% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M-Li]-. Beispiel 5A
Lithium-l-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000039_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5- trifluormethoxyacetophenon (2.10 g, 7.42 mmol) und Diethyloxalat (1.22 ml, 8.90 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.30 g mit 85 % Reinheit (114% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M-Li]- Beispiel 6A
Lithium-l-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000040_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5-methoxy- acetophenon (1.05 g, 4.59 mmol) und Diethyloxalat (0.75 ml, 5.51 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.85 g mit 80 % Reinheit (120% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [ -Li]-. Beispiel 7A
Lithium-l-(3-difluormethoxy-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000040_0002
Die Herstellung der Titel Verbindung erfolgt ausgehend von 3-Difluormethoxy-5- fluoracetophenon (1.05 g, 5.12 mmol) und Diethyloxalat (0.83 ml, 6.14 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.77 g mit 53 % Reinheit (59% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M-Li]". Beispiel 8A
Lithium- 1 - (3 -chlor-5 -difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3, 4-dioxobut- 1 -en- 1 -olat
Figure imgf000041_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chlor-5- difluormethoxyacetophenon (235 mg, 1.07 mmol) und Diethyloxalat (170 μΐ, 1.28 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 356 mg mit 75 % Reinheit (78% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M-Li]". Beispiel 9A
Lithium-l-(3-brom-5-difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000041_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5- difluormethoxyacetophenon (319 mg, 1.21 mmol) und Diethyloxalat (200 μΐ, 1.45 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 495 mg mit 90 % Reinheit (110% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M-Lif. Beispiel 10A
Lithium-l-(3-methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000042_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Methoxy-5- trifluormethoxyacetophenon (1.10 g, 4.23 mmol) und Diethyloxalat (0.69 ml, 5.07 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.66 g mit 88 % Reinheit (102% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M-Li]-. Beispiel IIA
Lithium-l-(3-cyano-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000043_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Cyano-5- trifluormethoxyacetophenon (611 mg, 2.67 mmol) und Diethyloxalat (0.44 ml, 3.20 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 952 mg mit 90 % Reinheit (106% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M-Uy. Beispiel 12A
Lithium-l-(3-fluor-5-[2',2',2'-trifluorethoxy]phenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l- olat
Figure imgf000043_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Fluor-5-[2',2',2'- trifluorethoxy]acetophenon (1.53 g, 6.46 mmol) und Diethyloxalat (1.06 ml, 8.76 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.41 g mit 90 % Reinheit (109% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M-Li]".
Beispiel 13A
Lithium-l-(5-fluorpyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000044_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von l-(5-Fluor-3- pyridinyl)ethanon (1.50 g, 10.78 mmol) und Diethyloxalat (1.76 ml, 12.94 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.30 g mit 85 % Reinheit (106% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M-Li]". Beispiel 14A
Lithium- 1 -(5 -chlorpyridin-3-yl)-4-ethoxy-3 , 4-dioxobut- 1 -en- 1 -olat
Figure imgf000044_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von l-(5-Chlor-3- pyridinyl)ethanon (1.50 g, 9.64 mmol) und Diethyloxalat (1.57 ml, 11.57 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 3.82 g mit 71 % Reinheit (107% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M-Li]"". Beispiel 15A
Lithium-l-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000045_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von l-(4-Cloro-5-fluor-3- pyridinyl)ethanon (300 mg, 1.73 mmol) und Diethyloxalat (0.28 ml, 2.07 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 480 mg mit 100 % Reinheit (45% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M-Li]". Beispiel 16A
Lithium- l-(5-methoxypyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut- 1 -en- 1 -olat
Figure imgf000045_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von l-(5-Methoxy-3- pyridinyl)ethanon (1.43 g, 8.30 mmol) und Diethyloxalat (1.35 ml, 9.96 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.76 g mit 57 % Reinheit (73% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M-Li]-. Beispiel 17A
Lithium-l-(5-difluormethoxypyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000046_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von l-(5-Difluormethoxy-3- pyridinyl)ethanon (380 mg, 2.03 mmol) und Diethyloxalat (0.33 ml, 2.44 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 662 mg mit 85 % Reinheit (111% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
Beispiel 18A
Lithium-l-(5-trifluormethoxypyridin-3-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000046_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von l-(5-Trifluormethoxy-3- pyridinyl)ethanon (1.27 g, 6.72 mmol) und Diethyloxalat (1.10 ml, 8.06 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 2.26 g mit 85 % Reinheit (114% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [ -Li]-. Beispiel 19A
Lithium- 1 -(2-chlorpyridin-4-yl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut- 1 -en- 1-olat
Figure imgf000047_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von l-(2-Chlor-4- pyridinyl)ethanon (1.00 g, 6.43 mmol) und Diethyloxalat (1.05 ml, 7.71 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.68 g mit 100 % Reinheit (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
Beispiel 20A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000048_0001
Eine Lösung von 1.30 g (3.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 866 mg (5.95 mmol) 2-Pyridylhydrazin Hydrochlorid in 6 ml Ethanol wird 5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i. vac. entfernt und der Rückstand in 6 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. vac. entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril / DMSO gelöst, über Millipore filtriert und in zwei Portionen über präparative HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhält 856 mg (62% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung.
Die in der ersten Stufe erhaltene Verbindung wird in 10 ml THF vorgelegt und eine Lösung von 998 mg (23.80 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat in 3 ml Wasser wird zu der Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit IN Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether/Pentan verrührt, filtriert und getrocknet. Man erhält 722 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.12-7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.18 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+. Beispiel 21A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-chlorpyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000049_0001
1.30 g (3.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 854 mg (5.95 mmol) 6-Chlorpyridin-2-yl-hydrazin umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 815 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 13.30 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 22A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000049_0002
807 mg (2.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 464 mg (3.19 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlo- rid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 353 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (d, 1H); COOH nicht detektierbar.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
Beispiel 23A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000050_0001
1.21 g (4.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.04 g (4.78 mmol) 4-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Dihydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 220 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (dt, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 13.23 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+. Beispiel 24A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-methylpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
785 g (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 599 mg (3.38 mmol) 6-Methylpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 60 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49-2.56 (m, 3H), 7.18 (dt, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 13.14 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
Beispiel 25A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-aminopyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000052_0001
70 mg (80%ig, 0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A werden mit Ammoniak Lösung (14 N, 1.5 ml) versetzt und in der Mikrowelle im geschlossenen Röhrchen für 13 h bei 150°C gehalten, wobei sich ein Druck von 20 bar entwickelt. Nach Abkühlen auf RT wird die Ammoniak Lösung i. vac. entfernt und der Rückstand über präparati- ve HPLC (Lauf mittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhält 20 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.41 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.86 (d, 1H); COOH nicht detektierbar.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
Beispiel 26A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000052_0002
785 mg (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 608 mg (3.38 mmol) 5-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 270 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (dt, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.55 (dt, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 13.25 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 27A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000053_0001
1.30 g (3.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.08 g (5.95 mmol) 4-Pyridylhydrazin Dihydrochlo- rid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 9 mg (0.7% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
Beispiel 28A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000054_0001
807 mg (2.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 574 mg (3.19 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 248 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.60 (dt, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.35 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 29A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-trifluormethylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000054_0002
500 mg (1.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 358 mg (1.68 mmol) 2-Trifluormethylpyridin-4-yl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 444 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.82 (d, lH).COOH nicht detektierbar.
LC-MS (Methode 1): R, = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 30A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000055_0001
500 mg (1.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 342 mg (1.68 mmol) 2-Methylpyridin-4-yl-hydrazin Hydrobromid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 425 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47-2.53 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 13.24 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 31A
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-methoxypyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
500 mg (1.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 295 mg (1.68 mmol) 2-Methoxypyridin-4-yl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 8 mg (1.5% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+. Beispiel 32A
5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000056_0002
600 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 208 mg (1.43 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 406 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 13.18 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+.
Beispiel 33A
5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000057_0001
600 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 257 mg (1.43 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 175 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (dt, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.35 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H] Beispiel 34A
5-(3-Fluor-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000058_0001
1.82 g (4.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.03 g (7.07 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 1.12 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.03 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.41 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.83-7.89 (m, IH), 8.58 (d, IH), 8.67 (dd, IH), 13.20 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Beispiel 35A
5-(3-Fluor-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000058_0002
500 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 272 mg (1.51 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 261 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. Beispiel 36A
5-(3-Chlor-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000059_0001
500 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 197 mg (1.36 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 203 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.16 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
Beispiel 37A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000060_0001
1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 525 mg (3.61 mmol) 2-Pyridylhydrazin Hydrochlo- rid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 557 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.20 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
Beispiel 38A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(6-chlorpyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000060_0002
1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 518 mg (3.61 mmol) 6-Chlorpyridin-2-yl-hydrazin umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 737 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 13.31 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+. Beispiel 39A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000061_0001
600 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 303 mg (2.08 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlo- rid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 355 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.86 (dt, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.18 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
Beispiel 40A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000062_0001
280 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 171 mg (0.79 mmol) 6-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Dihydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 202 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.73-7.78 (m, IH), 7.91 (dd, IH), 8.28 (s, IH), 8.46 (d, IH), 13.23 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
Beispiel 41 A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(6-methylpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000062_0002
656 g (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 359 mg (2.02 mmol) 6-Methylpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 53 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 8.43 (d, 1H), 13.15 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 4432 [M+H]+.
Beispiel 42A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(6-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000063_0001
500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 284 mg (1.74 mmol) 6-Fluorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 256 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.21 (bs, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+. Beispiel 43A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000064_0001
656 g (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 364 mg (2.02 mmol) 5-Chlorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 278 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (dt, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 13.25 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
Beispiel 44A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(5-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000065_0001
500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 265 mg (1.62 mmol) 5-Fluorpyridin-3-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 340 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.74-7.79 (md, 2H), 7.97 (dt, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 13.26 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.
Beispiel 45A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000065_0002
1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 656 mg (3.61 mmol) 4-Pyridylhydrazin Dihydroch- lorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 23 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.74- 7.80 (m, 2H), 8.65-8.69 (m, 2H), 13.27 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+. Beispiel 46A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000066_0001
690 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 350 mg (1.94 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 475 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 13.37 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+. Beispiel 47A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(2-trifluormethylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000067_0001
500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 370 mg (1.74 mmol) 2-Trifluormethylpyridin-4-yl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 307 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-ΝΜβ. (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 13.40 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.
Beispiel 48A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbon-
Figure imgf000067_0002
500 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 315 mg (1.54 mmol) 2-Methylpyridin-4-yl-hydrazin Hydrobromid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 182 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.75-7.81 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 13.24 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.
Beispiel 49A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(2-methoxypyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbon-
Figure imgf000068_0001
500 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 305 mg (1.74 mmol) 2-Methoxypyridin-4-yl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 18 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+. Beispiel 5QA
5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000069_0001
500 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 260 mg (1.79 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlo- rid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 240 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.84 (t, IH), 7.04 (t, IH), 7.19 (t, IH), 7.22 (s, IH), 7.55 (dd, IH), 7.83-7.88 (m, IH), 8.57 (d, IH), 8.66 (dd, IH), 13.14 (bs, IH).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. Beispiel 51A
5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000069_0002
500 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 322 mg (1.79 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 259 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 13.27 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+.
Beispiel 52A
5-(3-Fluor-5-difluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000070_0001
590 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 161 mg (1.11 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 150 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.96 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+. Beispiel 53A
5-(3-Fluor-5-difluormethoxyphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000071_0001
590 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 200 mg (1.11 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl-hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 160 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. m-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.07 (s, 1H), 7.11, 7.19-7.34, 7.47 (s, m, s, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.359 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+. Beispiel 54A
5-(3-Chlor-5-difluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000071_0002
350 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 128 mg (0.88 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlo- rid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 176 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.06-7.09 (m, IH), 7.25 (t, IH), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.38 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.84-7.89 (m, IH), 8.59 (d, IH), 8.67 (dd, IH), 13.18 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+. Beispiel 55A
5-(3-Brom-5-difluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000072_0001
247 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 145 mg (1.00 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlo- rid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 51 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.11 (s, IH), 7.25 (t, IH), 7.29 (s, IH), 7.39 (t, IH), 7.49 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.83-7.89 (m, IH), 8.58 (d, IH), 8.67 (dd, IH), 13.17 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+. Beispiel 56A
5-(3-Methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
500 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 207 mg (1.42 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydro- chlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 248 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 13.15 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. Beispiel 57A
5 - (3-Methoxy-5 -trif luormethoxyphenyl)- 1 -(2-chlorpyridin-4-yl) - lH-pyrazol-3- carbonsäure
Figure imgf000074_0001
500 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 256 mg (1.42 mmol) 2-Chlorpyridin-4-yl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 149 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.32 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 58A
5-(3-Cyano-5-trifluormethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000074_0002
300 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 175 mg (1.21 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydro- chlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 148 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (s, IH), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, IH), 8.04 (t, IH), 8.08 (s, IH), 8.59 (d, IH), 8.67 (dd, IH), 13.22 (bs, IH).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
Beispiel 59A
5-(3-Fluor-5-[2,2/2]-trifluorethoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000075_0001
500 mg (1.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 287 mg (1.97 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydro- chlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 398 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.79 (q, 2H), 6.77 (d, IH), 6.94 (s, IH), 7.08 (dt, IH), 7.23 (s, IH), 7.55 (dd, IH), 7.82-7.88 (m, IH), 8.56 (d, IH), 8.65 (d, IH), 13.16 (bs, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. Beispiel 60A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000076_0001
1.42 g (4.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.28 g (6.50 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 854 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 13.19 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
Beispiel 61A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000077_0001
1.70 g (4.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 1.25 g (6.36 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 896 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 13.18 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 62A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000077_0002
240 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 253 mg (1.29 mmol) 3-Chlor-4- fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 16 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+. Beispiel 63A l-(3-Chlorphenyl)-5-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000078_0001
240 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 230 mg (1.29 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 21 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 64A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000079_0001
600 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 288 mg (1.46 mmol) 3-Chlor-4- fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Hydrolyse wird die gesamte Reaktionsmischung i. vac. zur Trockene einreduziert. Man erhält 712 mg (37% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
Beispiel 65A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-difluormethoxypyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbon- säure
Figure imgf000079_0002
220 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 188 mg (0.96 mmol) 3-Chlor-4- fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 120 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.47, 7.51-7.59 (s, m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 13.19 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
Beispiel 66A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-trifluormethoxypyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbon- säure
Figure imgf000080_0001
1.13 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 961 mg (4.88 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 576 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.45 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.19 (bs, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+. Beispiel 67A l-(3-Chlorphenyl)-5-(5-trifluormethoxypyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000081_0001
1.13 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 874 mg (4.88 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 609 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.19 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Beispiel 68A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000082_0001
560 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 464 mg (2.36 mmol) 3-Chlor-4- fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 488 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.18 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.38 (d, lH).COOH nicht detektierbar.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 69A l-(3-Chlorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000082_0002
560 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 20A mit 422 mg (2.36 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 494 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (dd, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.58-7.64 (ra, 2H), 8.40 (d, 1H), 13.22 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]
Ausfuhrungsbeispiele: Beispiel 1 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-2-yl)-lH^yrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin- 4-on
Figure imgf000084_0001
Zu einer Lösung von 75 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A, 32 mg (0.26 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 126 mg (0.33 mmol) HATU in 1 ml THF werden 0.12 ml (0.71 mmol) Diisopropylethylamin sowie 0.5 ml DMF zugegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Acetonitril verdünnt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Lauf mittel: Acetonitril/ Wasser-Gradient). Man erhält 71 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.47 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.13-7.29 (m, 3H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.07-8.17 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.67/8.74 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+. Beispiel 2 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-chlorpyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}iraid- azolidin-4-οη
Figure imgf000085_0001
75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 29 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 44 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.20-7.38 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.08-8.18 (m, 1H), 8.70/8.75 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 3 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin- 4-on
Figure imgf000086_0001
Zu einer Lösung von 75 mg (0.21 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 22A, 28 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 113 mg (0.30 mmol) HATU in 2 ml THF werden 0.11 ml (0.64 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 3 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas THF gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 36 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es werden weitere 22 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.14-7.36 (m, 3H), 7.46-7.62 (m, 2H), 7.80-7.94 (m, 1H), 8.56-8.81 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 4
4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2- on
Figure imgf000087_0001
Zu einer Lösung von 75 mg (0.21 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 22A, 23 mg (0.23 mmol) 2-Oxopiperazin und 113 mg (0.30 mmol) HATU in 2 ml THF werden 0.07 ml (0.43 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels prä- parativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute (87 mg).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.37 (m, 1H), 3.78-3.87/4.09-4.19/4.51-4.58 (je m, 5H), 7.16-7.29 (m, 3H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.58-8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. Beispiel 5
[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl] (l,3-thiazolidin-3- yl)methanon
Figure imgf000088_0001
150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 41 mg (0.46 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) erhält man 122 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08 (t, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H); 7.50-7.58 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 1H), 8.61-8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 6
[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl](l-oxido-l,3-thiazolidin- 3-yl)methanon (racemisch)
Figure imgf000088_0002
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 63 mg (0.26 mmol, 70% Reinheit) raeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 97 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99-3.38 (m, 2H), 3.99-4.09/4.25-4.37/4.39- 4.52/4.57-4.70/4.96/5.46 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 1H), 8.63-8.71 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 25:75; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 45°C; UV- Detektion: 220 nm] werden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 6-1:
Rt = 7.13 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohex- an/Isopropanol/Diethylamin 500:499:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV- Detektion: 220 nm];
[a]D 20 = + 133.1°, c = 0.440, Methanol; Enantiomer 6-2:
Rt = 9.03 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohex- an/Isopropanol/Diethylamin 500:499:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV- Detektion: 220 nm];
[a]D 20 = - 130.1°, c = 0.420, Methanol. Beispiel 7 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000090_0001
75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 24 mg (0.24 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas THF gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 52 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.21-7.38 (m, 3H), 7.56 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.87-7.98 (m, IH), 8.52 (s, IH), 8.63-8.78 (m, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 8
4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piper- azin-2-οη
Figure imgf000091_0001
75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 19 mg (0.19 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 68 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.36 (m, 1H), 3.79-3.86/4.07-4.18/4.52 (m, m, s, 5H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.44-8.52 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
Beispiel 9 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000092_0001
75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 29 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 74 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.15-8.22 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.62-8.78 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.930 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 10
4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piper- azin-2-οη
Figure imgf000092_0002
75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.23 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 77 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.38/3.79-3.86/4.08-4.18/4.52 (m, m, m, s, 6H), 7.20 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.32 (s, IH), 7.56 (d, IH), 8.09-8.20 (m, 2H), 8.48-8.55 (m; IH), 8.74 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+. Beispiel 11 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(6-methylpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000093_0001
57 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 58 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98/4.42 (je s, 2H), 4.90/5.31 (je s, 2H), 7.19 (d, IH), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, IH), 7.53 (d, IH), 7.70-7.79 (m, IH), 8.49 (d, IH), 8.65/8.73 (je s, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. Beispiel 12 l-{[l-(6-Aminopyridin-3-yl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000094_0001
19 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach Filtration des Niederschlags und dessen Reinigung mittels präparati- ver HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 14 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
Man erhält 58 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97/4.40 (je s, 2H), 4.89/5.28 (je s, 2H), 6.38-6.52 (m, 3H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.63/8.71 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Beispiel 13 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin- 4-on
Figure imgf000095_0001
9 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 4 mg (0.03 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 4 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d5): δ = 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.35 (je s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 8.65-8.77 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 14 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000096_0001
192 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 71 mg (0.58 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 152 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung als Niederschlag sowie 57 mg (25% d. Th.) nach Reinigung des Filtrats mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.45-8.49 (m, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 15
4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piper- azin-2-οη
Figure imgf000097_0001
30 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 32 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.39 (m, 1H), 3.78-3.88/4.04-4.21/4.50 (m, m, s, 5H), 7.17 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.51-7.66 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.42-8.51 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
Beispiel 16 l-({5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-lH-pyrazol-3-yl}carb- onyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000098_0001
50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 17 mg (0.14 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 49 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.69/8.76 (je s, 1H), 8.84 (t, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
Beispiel 17
4-({5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-lH-pyrazol-3-yl}carb- onyl)piperazin-2-on
Figure imgf000099_0001
50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 14 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 51 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.36 (m, 2H), 3.84/4.08 (je t, 2H), 4.16/4.49 (je s, 2H), 7.19 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (s, IH), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.81 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.83 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
Beispiel 18
{5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-lH-pyrazol-3-yl}(l;3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000100_0001
120 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 30 mg (0.33 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 85 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (t, IH), 3.15 (t, IH), 3.88 (t, IH), 4.21 (t, IH), 4.70 (s, IH), 5.04 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.41 (s, IH), 7.59-7.72 (m, 2H), 7.84 (d, IH), 8.83 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 19
{5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)- 1 - [2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl] -lH-pyrazol-3-yl} (1 - oxido-l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000101_0001
36 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 19 mg (0.08 mmol, 70%ig) meto-Chlorperbenzoesäure 2 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 33 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01-3.38 (m, 2H), 4.00-4.11/4.25-4.37/4.40- 4.53/4.56-4.66/4.70 (m, m, m, m, d, 3H), 4.96/5.45 (je dd, 1H), 7.27-7.45 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.86/7.90 (je s, 1H), 8.84 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 20
{5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)- 1- [2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl] - lH-pyrazol-3-yl} (1 , 1 - dioxido-l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000102_0001
36 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 39 mg (0.16 mmol, 70% Reinheit) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 7 mg (0.04 mmol, 70% Reinheit) meta- Chlorperbenzoesäure und Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 38 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.53/3.60 (je t, 2H), 4.10/4.54 (je t, 2H), 4.76/5.20 (je s, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.68-7.72/7.74-7.79 (je m, 1H), 7.86/7.91 (je s, 1H), 8.84 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+. Beispiel 21 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbon- yl}imidazolidin-4-on
Figure imgf000103_0001
75 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 30 mg (0.24 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 81 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48-2.53 (m, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (dt, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
Beispiel 22
4-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbon- yl}piperazin-2-on
Figure imgf000104_0001
75 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 24 mg (0.24 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 77 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48-2.53 (m, 3H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.83/4.10 (je t, 2H), 4.15/4.51 (je s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 23
[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl] (l,3-thiazolidin- 3-yl)methanon
Figure imgf000105_0001
150 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 43 mg (0.48 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 137 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47-2.53 (m, 3H), 3.08/3.14 (je t, 2H), 3.87/4.21 (je t, 2H), 4.69/5.04 (je s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.22/7.24 (je s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Beispiel 24
[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl](l-oxido-l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
O
H3C 55 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 34 mg (0.14 mmol, 70%ig) raet -Chlorperbenzoesäure 2 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 53 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48-2.52 (m, 3H), 2.99-3.25 (m, 2H), 4.00- 4.13/4.24-4.36/4.39-4.52/4.56-4.73 (je m, 3H), 4.95/5.44 (je d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21- 7.29 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.40/7.44 (je s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Beispiel 25 l-{[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(2-methoxypyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbon- yl}imidazolidin-4-on
Figure imgf000106_0001
8 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 3 mg (0.03 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 6 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 6.85-6.89 (m, IH), 6.94 (ddd, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, IH), 7.59 (dt, IH), 8.24 (dd, IH), 8.65/8.74 (je s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 26 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000107_0001
75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 24 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 75 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.47 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.18-7.24 (m, IH), 7.28-7.33 (m, IH), 7.47-7.54 (m, IH), 7.71 (s, 2H), 7.91 (dd, IH), 8.07-8.16 (m, IH), 8.27-8.35 (m, IH), 8.68/8.74 (je s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. Beispiel 27
1 -({5- [3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 -(6-chlorpyridin-2-yl)- lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000108_0001
75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.18 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 65 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.70/8.75 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+. Beispiel 28 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000109_0001
75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 21 mg (0.17 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 73 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 8.60-8.78 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.
Beispiel 29
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000110_0001
75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 17 mg (0.17 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 21 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung als feinen Niederschlag sowie 37 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung nach Reinigung des Filtrats mittels präparativer HPLC (Lauf mittel: Acetonitril/ Wasser-Gradient).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.39 (m, 1H), 3.79-3.87/4.09-4.19/4.54 (m, m, s, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.58-8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
Beispiel 30
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000111_0001
130 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.03 ml (0.33 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 116 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00-3.21 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66-7.80 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.64 (s, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+. Beispiel 31
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l-oxido-l,3- thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
Figure imgf000111_0002
97 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 48 mg (0.19 mmol, 70%ig) raet -Chlorperbenzoesäure über Nacht umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore- Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 82 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99-3.37 (m, 2H), 3.99-4.09/4.25-4.37/4.39- 4.52/4.56-4.70/4.96/5.46 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.85-7.93 (m, 1H), 8.63-8.71 (m, 2H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; UV- Detektion: 220 nm] werden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 31-1:
Rt = 6.02 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μπι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 40:60; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm];
[a]D 20 = + 111.9°, c = 0.335, Methanol;
Enantiomer 31-2:
Rt = 8.57 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μπι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 40:60; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm];
[a]D 20 = - 111.1°, c = 0.360, Methanol. Beispiel 32
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l, l-dioxido- 1 , 3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000113_0001
59 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden über Nacht bei RT mit 61 mg (0.25 mmol, 70%ig) raeta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore-Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 23 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung sowie 16 mg der Verbindung aus Beispiel 33.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43-3.63 (m, 2H), 4.10/4.55/4.75/5.17 (je s, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.81-8.01 (m, 1H), 8.67 (s, 2H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
Beispiel 33
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(l-oxidopyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l, l- dioxido-l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000114_0001
59 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden über Nacht bei RT mit 61 mg (0.25 mmol, 70%ig) raeta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore-Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Lauf mittel: Acetonitril/ Wasser-Gradient) erhält man 16 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung sowie 23 mg der Verbindung aus Beispiel 32.
Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.57 (je t, 2H), 4.09/4.55 (je t, 2H), 4.74/5.19 (je s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.53/8.68 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+.
Beispiel 34 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000115_0001
75 mg (0.14 mmol, 84% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 40A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 18 mg (0.15 mmol) 4-Imidazolinon- Hydrochlorid umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 48 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.43 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.66-8.77 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+.
Beispiel 35
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000116_0001
75 mg (0.14 mmol, 84% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 40A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 15 mg (0.15 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 56 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.36 (m, 2H), 3.79-3.86/4.08-4.18/4.52 (m, m, s, 4H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.43-8.51 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
Beispiel 36
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000117_0001
170 mg (0.28 mmol, 76% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 40A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 27 mg (0.30 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 96 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08/3.12 (je t, 2H), 3.87/4.21 (je t, 2H), 4.70/5.03 (je s, 2H), 7.24 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.77 (s, 2H), 7.89-7.96 (m, IH), 8.48- 8.53 (m, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+.
Beispiel 37
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l- oxido-l,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
Figure imgf000118_0001
Cl
38 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 18 mg (0.07 mmol, 70%ig) raet -Chlorperbenzoesäure 72 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 31 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99-3.39 (m, 2H), 3.98-4.09/4.25-4.37/4.38- 4.52/4.54-4.69/4.95/5.45 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.32/7.35 (je s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+.
Beispiel 38
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l, l- dioxido- 1 ,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000119_0001
38 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 35 mg (0.14 mmol, 70% Reinheit) raefa-Chlorperbenzoesäure versetzt und 72 h bei RT gerührt. Nach der Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 34 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.57 (je t, 2H), 4.09/4.54 (je t, 2H), 4.75/5.17 (je s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.90-8.02 (m, 1H), 8.50- 8.59 (m, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+.
Beispiel 39 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000120_0001
75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 64 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.43 (je s, 2H), 4.91/5.31 (je s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.03-8.16 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.66/8.74 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
Beispiel 40
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000121_0001
50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 12 mg (0.12 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 51 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.36 (m, 2H), 3.79-3.87/4.08-4.19/4.53 (m, m, s, 4H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.03-8.11 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
Beispiel 41
{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000122_0001
1 13 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 25 mg (0.28 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 91 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08/3.12 (je t, 2H), 3.87/4.21 (je t, 2H), 4.70/5.03 (je s, 2H), 7.21 (s, IH), 7.30 (s, IH), 7.36 (dd, IH), 7.75 (s, 2H), 8.04-8.13 (m, IH), 8.35 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
Beispiel 42 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000123_0001
75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.18 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 72 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.26 (s, IH), 7.37 (d, IH), 7.79 (s, 2H), 8.13-8.20 (m, IH), 8.55-8.60 (m, IH), 8.62-8.78 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+. Beispiel 43
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000123_0002
75 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 18 mg (0.18 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 76 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23-3.39/3.79-3.83/4.07-4.19/4.52 (m, m, m, s, 6H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 8.08-8.21 (m, 2H), 8.52-8.59 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+. Beispiel 44 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(5-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000124_0001
75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 71 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.46 (je s, 2H), 4.92/5.34 (je s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.98-8.07 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.66/8.71-8.77 (s, m, 2H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+. Beispiel 45
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(5-fluorpyridin-3-yl)-lH- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000125_0001
75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 19 mg (0.19 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 80 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.37/3.79-3.87/4.09-4.19/4.52 (m, m, m, s, 6H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.91-8.02 (m, IH), 8.16 (s, IH), 8.49 (s, IH), 8.73 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
Beispiel 46 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(6-methylpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000126_0001
50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 15 mg (0.13 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 47 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.42 (je s, 2H), 4.91/5.31 (je s, 2H), 7.20 (s, IH), 7.33 (d, IH), 7.39 (dd, IH), 7.69-7.79 (m, 3H), 8.48 (d, IH), 8.65/8.73 (je s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
Beispiel 47 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000126_0002
22 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 7 mg (0.06 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 24 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.46 (je s, 2H), 4.91/5.35 (je s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.64-8.77 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.
Beispiel 48 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000127_0001
175 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 50 mg (0.41 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 136 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.47 (je s, 2H), 4.91/5.35 (je s, 2H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.68/8.75 (je s, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+.
Beispiel 49
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000128_0001
30 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 42 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.38 (m, 2H), 3.78-3.87/4.04-4.19/4.50 (m, m, s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.44- 8.51 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
Beispiel 50 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-lH-pyr- azol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000129_0001
75 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 20 mg (0.17 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 72 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.47 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.69/8.76 (je s, 1H), 8.83-8.89 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
Beispiel 51
{5- [3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 - [2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl] - 1 H-pyrazol- 3 -yl} (1 -oxido- 1 , 3-thiazolidin-3 -yl)methanon
Figure imgf000130_0001
43 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 19 mg (0.08 mmol, 70%ig) raeta-Chlorperbenzoesäure über Nacht umgesetzt. Nach dem Filtrieren des Rohproduktes durch einen Millipore- Spritzenfilter und anschließender Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 38 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.02-3.32 (m, 2H), 4.01-4.11/4.25-4.37/4.40- 4.53/4.56-4.65/4.69 (m, m, m, m, d, 3H), 4.96/5.45 (je dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.76-7.89 (m, 4H), 8.86 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+. Beispiel 52
{5 - [3-Brom-5 - (trifluormethoxy)phenyl] - 1 - [2-(trif luormethyl)pyridin-4-yl] - 1 H-pyrazol- 3-yl} ( 1 , 1 -dioxido- 1 , 3 -thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000131_0001
43 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117 werden in 2.5 ml Di- chlormethan gelöst, mit 39 mg (0.16 mmol, 70% Reinheit) raeta-Chlorper- benzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril verdünnt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/ Wasser-Gradient). Man erhält 37 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.52/3.60 (je t, 2H), 4.10/4.54 (je t, 2H), 4.76/5.19 (je s, 2H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.75-7.90 (m, 4H), 8.86 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+.
Beispiel 53 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000132_0001
75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 23 mg (0.19 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 72 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.49 (m, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
Beispiel 54
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(2-methylpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000133_0001
50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 12 mg (0.12 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 51 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.79-3.87/4.05- 4.19/4.51 (m, m, s, 4H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.46-8.53 (m, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+.
Beispiel 55 l-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(2-methoxypyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000133_0002
18 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 5 mg (0.04 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 4 mg (14% d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
Beispiel 56 l-({5-[3-Brom-5-(difluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000134_0001
Analog Beispiel 1 werden 47 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A mit 15 mg (0.13 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 40 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.08/7.26/7.44 (je s, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.67-8.76 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+. Beispiel 57 l-({5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000135_0001
100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 37 mg (0.30 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 98 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.05 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.51-7.59 (m, IH), 7.83-7.92 (m, IH), 8.61-8.77 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
Beispiel 58
4-({5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)piperazin-2-on
Figure imgf000136_0001
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.17 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 72 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22-3.41/3.78-3.88/4.08-4.21/4.55 (m, m, m, s, 6H), 6.99-7.09 (m, IH), 7.23 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.50-7.60 (m, IH), 7.85 (d, IH), 8.16 (s, IH), 8.56-8.70 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+. Beispiel 59
{5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000136_0002
200 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.05 ml (0.60 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 193 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10 (dt, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.60-8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 60
{5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l-oxido-l,3- thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
Figure imgf000137_0001
102 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 57 mg (0.23 mmol, 70% Reinheit) met -Chlorperbenzoesäure versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Acetonitril versetzt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 87 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.98-3.43 (m, 2H), 3.98-4.10/4.25-4.37/4.39- 4.53/4.56-4.71/4.96/5.47 (m, m, m, m, dd, dd, 4H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 8.67 (d, 2H).
LC-MS (Methode 1:): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 30:70; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 45°C; UV- Detektion: 220 nm] werden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 60-1 :
Rt = 7.90 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μπι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 30:70; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
[a]D 20 = + 125.6°, c = 0.445, Methanol;
Enantiomer 60-2:
Rt = 13.50 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 30:70; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
[a]D 20 = - 125.0°, c = 0.440, Methanol.
Beispiel 61
{5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(morpholin- 4-yl)methanon
Figure imgf000139_0001
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.02 ml (0.23 mmol) Morpholin umgesetzt. Man erhält 80 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.58-3.71 (m, 6H), 3.91-4.03 (m, 2H), 7.03 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.41 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.80-7.87 (m, IH), 8.60 (d, IH), 8.65 (dd, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+. Beispiel 62 l-({l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000139_0002
60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 15 mg (0.13 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 36 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.92/5.36 (je s, 2H), 7.16-7.22 (m, IH), 7.33 (d, IH), 7.38 (ddd, IH), 7.51-7.62 (m, 3H), 8.45-8.50 (m, IH), 8.68/8.76 (je s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+. Beispiel 63
4-({l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000140_0001
40 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 8 mg (0.08 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 27 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.37/3.80-3.87/4.07-4.18/4.50 (m, m, m, s, 6H), 7.19 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.32-7.38 (m, IH), 7.49-7.60 (m, 3H), 8.18 (s, IH), 8.45-8.50 (m, IH). LC- S (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+. Beispiel 64
{l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-3-yl}(l- oxido-l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000141_0001
46 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 48 mg (0.20 mmol, 70%ig) raera-Chlorperbenzoesäure 4 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 8 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung sowie 38 mg der Verbindung aus Beispiel 65.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00-3.29 (m, 2H), 4.00-4.11/4.25-4.37/4.41- 4.53/4.57-4.74/4.96/5.47 (m, m, m, m, d, d, 4H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51-7.69 (m, 3H), 8.44-8.51 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+. Beispiel 65
{l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-3-yl}(l,l- dioxido-l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000142_0001
46 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 48 mg (0.20 mmol, 70%ig) raefa-Chlorperbenzoesäure 4 h bei RT umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 38 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung sowie 8 mg der Verbindung aus Beispiel 64.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.59 (je t, 2H), 4.05/4.55 (je t, 2H), 4.75/5.20 (je m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.47 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+. Beispiel 66 l-({5-[3-(Difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000143_0001
75 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 28 mg (0.23 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid für 18 h bei RT umgesetzt. Man erhält 68 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.19-7.32/7.44 (m, s, 3H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 8.60-8.77 (m, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+. Beispiel 67
4-({5-[3-(Difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)piperazin-2-on
Figure imgf000143_0002
30 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 30 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.39/3.79-3.87/4.10-4.21/4.56 (m, m, m, s, 6H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.05-7.13/7.16-7.28/7.44 (m, m, s, 4H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.56-8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+. Beispiel 68 l-({l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-(difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000144_0001
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 26 mg (0.21 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 66 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.49 (je s, 2H), 4.91/5.37 (je s, 2H), 7.06- 7.13/7.21-7.38/7.49 (m, m, s, 6H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.68/8.75 (je s, 1H). LC-MS (Methode 3): R, = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
Beispiel 69
4-({l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-(difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000145_0001
40 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 11 mg (0.11 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 39 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.38/3.80-3.86/4.07-4.18/4.50 (m, m, m, s, 6H), 7.05-7.13/7.15-7.35/7.48 (m, m, s, 6H), 7.54/7.57 (je s, IH), 8.17 (s, IH), 8.44- 8.49 (m, IH).
LC-MS (Methode 7): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
Beispiel 70 l-({5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000146_0001
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 74 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.80 (q, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 6.78 (d, IH), 6.96 (s, IH), 7.06-7.13 (m, IH), 7.24-7.29 (m, IH), 7.52-7.59 (m, IH), 7.82-7.91 (m, IH), 8.60-8.77 (m, 3H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+. Beispiel 71
4-({5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)piperazin-2-on
Figure imgf000146_0002
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.22 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 81 mg (89% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.37/3.79-3.87/4.11-4.20/4.56 (m, m, m, s, 6H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55-8.68 (m, 2H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+. Beispiel 72
{5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000147_0001
120 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.03 ml (0.35 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 110 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10 (dt, 2H), 3.87/4.23 (je t, 2H), 4.70/5.05 (je s, 2H), 4.97 (q, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.59-8.67 (m, 2H). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+. Beispiel 73
{5-[3-Fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l-oxido- l,3-thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
Figure imgf000148_0001
44 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 24 mg (0.10 mmol, 70%ig) meto-Chlorperbenzoesäure über Nacht bei RT umgesetzt. Das Rohprodukt wird über einen Millipore- Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) getrennt. Man erhält 35 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.97-3.40 (m, 2H), 3.98-4.09/4.26-4.38/4.40- 4.52/4.57-4.70 (je m, 3H), 4.80 (q, 2H), 4.96/5.48 (je dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.23/7.26 (je s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 8.61- 8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. Beispiel 74
(1 -Dioxido-l,3-thiazolidin-3-yl){5-[3-fl
in-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}methanon
Figure imgf000149_0001
44 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72 werden in 2.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 mg (0.21 mmol, 70% Reinheit) raeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Acetonitril versetzt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 17 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung sowie 8 mg der Verbindung aus Beispiel 75.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.50/3.56 (je t, 2H), 4.09/4.57 (je t, 2H), 4.75/5.19 (je s, 2H), 4.80 (q, 2H), 6.74-6.81 (m, IH), 6.96 (s, IH), 7.06-7.13 (m, IH), 7.26 (s, IH), 7.55 (dd, IH), 7.86/7.92 (je d, IH), 8.61-8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 75
(l,l-Dioxido-l,3-thiazolidin-3-yl){5-[3-fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-l-(l- oxidopyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}methanon
Figure imgf000150_0001
44 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72 werden in 2.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 mg (0.21 mmol, 70% Reinheit) mef -Chlorperbenzoesäure versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Acetonitril versetzt, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Lauf mittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 8 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung sowie 17 mg der Verbindung aus Beispiel 74.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.50/3.57 (je t, 2H), 4.08/4.57 (je t, 2H), 4.74/5.21 (je s, 2H), 4.83 (q, 2H), 6.88-6.96 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.10-7.17 (m, IH), 7.25/7.27 (je s, 2H), 7.42-7.51 (m, IH), 8.30 (d, IH), 8.49/8.65 (je s, IH).
LC-MS (Methode 3:): R, = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+.
Beispiel 76 l-({5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbonyl)- imidazolidin-4-οη
Figure imgf000151_0001
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 26 mg (0.21 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 71 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.17 (s, IH), 7.36 (d, IH), 7.51-7.58 (m, IH), 7.63 (d, 2H), 7.84-7.92 (m, IH), 8.62-8.76 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+. Beispiel 77
{5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000151_0002
120 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 30 mg (0.34 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 86 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08 (t, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.87/4.22 (je t, 2H), 4.70/5.04 (je s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.83- 7.91 (m, 1H), 8.61-8.68 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. Beispiel 78
{5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l-oxido-l,3- thiazolidin-3-yl)methanon (racemisch)
Figure imgf000152_0001
38 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit 21 mg (0.08 mmol, 70%ig) raer -Chlorperbenzoesäure 4 h bei RT umgesetzt. Man erhält 39 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99-3.38 (m, 2H), 3.99-4.09/4.26-4.37/4.40- 4.52/4.56-4.70 (je m, 3H), 4.96/5.46 (je dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.85-7.93 (m, 1H), 8.63-8.70 (m, 2H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+. Beispiel 79
{5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,l-dioxido- l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000153_0001
38 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 41 mg (0.17 mmol, 70% Reinheit) meto-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 16 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung sowie 15 mg der Verbindung aus Beispiel 80.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.44-3.62 (m, 2H), 4.04-4.16/4.50-4.61 (je m, 2H), 4.75/5.18 (je s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.83- 7.98 (m, 1H), 8.61-8.72 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 80
{5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(l-oxidopyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,l- dioxido-l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000154_0001
38 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 41 mg (0.17 mmol, 70% Reinheit) raeta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 15 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung sowie 16 mg der Verbindung aus Beispiel 79.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.57 (je t, 2H), 4.09/4.55 (je t, 2H), 4.75/5.19 (je s, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.53/8.69 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+. Beispiel 81 l-({5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000155_0001
75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 73 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.07-7.11 (m, IH), 7.25-7.33/7.38-7.41/7.45 (m, m, s, 3H), 7.52-7.59 (m, IH), 7.84-7.91 (m, IH), 8.63-8.76 (m, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+. Beispiel 82
{5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,3-thiazol- idin-3-yl)methanon
Figure imgf000155_0002
95 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 25 mg (0.28 mmol) Thiazolidin 30 min bei RT umgesetzt. Man erhält 65 mg (57% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08/3.12 (je t, 2H), 3.87/4.22 (je t, 2H), 4.70/5.04 (je s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39/7.44 ( je s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.61-8.68 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+. Beispiel 83
{5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}(l,l-dioxido- l,3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000156_0001
56 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82 werden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 63 mg (0.26 mmol, 70% Reinheit) raet -Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 11 mg (0.06 mmol, 70% Reinheit) meta- Chlorperbenzoesäure und Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhält 21 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.51/3.56 (je t, 2H), 4.09/4.56 (je t, 2H), 4.75/5.18 (je s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.40/7.44 (je s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.84- 7.97 (m, 1H), 8.63-8.71 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. Beispiel 84 l-({5-[3-Methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl}carbon- yl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000157_0001
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 35 mg (0.28 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid 3 h bei RT umgesetzt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches durch einen Millipore- Spritzenfilter und anschließender Reinigung mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhält man 52 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.60-8.76 (m, 3H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+. Beispiel 85
4-({5-[3-Methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000158_0001
50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 14 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 54 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.37 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.79-3.87/4.11- 4.20/4.56 (m, m, s, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55-8.67 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
Beispiel 86 l-({l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000159_0001
100 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 32 mg (0.26 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 103 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 4.00/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.28/7.29 (je s, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.68/8.76 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
Beispiel 87
4-({l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000159_0002
31 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 8 mg (0.08 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 37 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.53/3.76-3.88/4.08-4.19/4.51 (m, m, m, s, 9H), 6.83 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43-8.50 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. Beispiel 88
3-{3-[(4-Oxoimidazolidin-l-yl)carbonyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-yl}-5-(trifluor- methoxy)benzonitril
Figure imgf000160_0001
98 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 35 mg (0.29 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 80 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.44 (je s, 2H), 4.92/5.35 (je s, 2H), 7.40/7.41 (je s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.60-8.70/8.74 (m, s, 3H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+. Beispiel 89
3-{3-[(3-Oxopiperazin-l-yl)carbonyl]-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-5-yl}-5-(trifluor- methoxy)benzonitril
Figure imgf000161_0001
30 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 30 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.36 (m, 2H), 3.80-3.87/4.10-4.20/4.55 (m, m, s, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.05/8.09/8.17 (je s, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 90 l-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin- 4-on
Figure imgf000162_0001
75 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 68 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.29/7.30 (je s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.62-8.69/8.74 (m, s, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. Beispiel 91
4-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2- on
Figure imgf000162_0002
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 15 mg (0.15 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 59 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.38/3.78-3.87/4.09-4.19/4.55 (m, m, m, s, 6H), 7.19 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7.37 (s, IH), 7.51-7.59 (m, IH), 7.64 (d, IH), 7.85 (d, IH), 8.16 (s, IH), 8.59-8.68 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+. Beispiel 92 l-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000163_0001
75 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 22 mg (0.18 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 55 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 7.28/7.29 (je s, IH), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, IH), 7.64 (dd, IH), 7.72 (dt, IH), 8.48 (dd, IH), 8.67/8.75 (je s, IH). LC-MS (Methode 2): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+. Beispiel 93
4-{[5-(3-Brom-5-fluorphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piper- azin-2-οη
Figure imgf000164_0001
50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 14 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 49 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.37 (m, 2H), 3.83/4.09 (je t, 2H), 4.15/4.50 (je s, 2H), 7.17 (s, IH), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.68-7.75 (m, IH), 8.17 (s, IH), 8.44-8.50 (m, IH).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+. Beispiel 94 l-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000165_0001
80 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 29 mg (0.24 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 76 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.24/7.25 (je s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.61-8.67/8.73 (m, s, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.
Beispiel 95
4-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-l-(pyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin- 2-on
Figure imgf000165_0002
50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 15 mg (0.15 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 54 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.36 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.79-3.86/4.10- 4.19/4.56 (m, m, s, 4H), 6.82-6.88 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56-8.67 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 96 l-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}- imidazolidin-4-οη
Figure imgf000166_0001
80 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 26 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 70 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 3.99/4.48 (je s, 2H), 4.91/5.36 (je s, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22/7.23 (je s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.67/8.75 (je s, 1H). LC-MS (Methode 1): R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+. Beispiel 97
4-{[5-(3-Brom-5-methoxyphenyl)-l-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbon- yl}piperazin-2-on
Figure imgf000167_0001
50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 13 mg (0.14 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 50 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.36 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.83/4.10 (je t, 2H), 4.15/4.50 (je s, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.44-8.49 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
Beispiel 98 l-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000168_0001
Zu einer Lösung von 100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A, 40 mg (0.33 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 217 mg (0.42 mmol) PYBOP in 2 ml THF werden 0.16 ml (0.89 mmol) ΛΓ,Ν-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril verdünnt, über einen Millipore- Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Aceto- nitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 96 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.34 (d, IH), 7.37-7.44 (m, IH), 7.54 (dt, IH), 7.75-7.81 (m, IH), 7.83-7.88 (m, IH), 8.34-8.38 (m, IH), 8.63 (d, IH), 8.64/8.74 (je s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
Beispiel 99
4-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piper- azin-2-οη
Figure imgf000169_0001
100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 98 mit 33 mg (0.33 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 92 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.35/3.79-3.87/4.09-4.20/4.55 (m, m, m, s, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.72-7.85 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
Beispiel 100 l-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid- azolidin-4-οη
Figure imgf000170_0001
100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 98 mit 38 mg (0.31 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 62 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.35 (d, IH), 7.38-7.45 (m, IH), 7.55 (dt, IH), 7.84-7.89 (m, IH), 7.95-7.99 (m, IH), 8.40-8.43 (m, IH), 8.64/8.73 (je s, IH), 8.66 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 101
4-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piper- azin-2-οη
Figure imgf000171_0001
100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 98 mit 31 mg (0.31 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 71 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.37/3.79-3.87/4.09-4.20/4.54 (m, m, m, s, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 8.65 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
Beispiel 102 l-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbon- yl}imidazolidin-4-on
Figure imgf000172_0001
Zu einer Lösung von 220 mg (0.23 mmol, 37% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 64A, 57 mg (0.47 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid und 142 mg (0.38 mmol) HATU in 6 ml THF werden 0.12 ml (0.70 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 20 h bei RT gerührt. Nach der weiteren Zugabe von 57 mg (0.47 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid sowie 89 mg (0.23 mmol) HATU wird 16 h bei 60°C nachgerührt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhält 39 mg (35% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.54 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.31- 8.35 (m, 1H), 8.65/8.74 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 103
4-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3- yl] carbonyl}piperazin-2-on
Figure imgf000173_0001
Zu einer Lösung von 150 mg (0.16 mmol, 37% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 64A, 32 mg (0.32 mmol) 2-Oxopiperazin und 97 mg (0.26 mmol) HATU in 5 ml THF werden 0.06 ml (0.32 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 20 h bei RT gerührt. Nach der weiteren Zugabe von 32 mg (0.32 mmol) 2-Oxopiperazin wird 5 h bei 60°C nachgerührt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC getrennt (Lauf mittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.33 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80-3.86/4.11- 4.20/4.56 (m, m, s, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.54 (dt, 1H), 7.76-7.84 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.32 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. Beispiel 104
{l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-3-yl}(l,3- thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000174_0001
200 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 0.05 ml (0.60 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 193 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10 (dt, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.60-8.69 (m, 2H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
Beispiel 105 l-({l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[5-(difluormethoxy)pyridin-3-yl]-lH-pyrazol-3- yl} carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000175_0001
109 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 38 mg (0.31 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 108 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.12/7.30/7.48 (je s, IH), 7.35/7.36 (m, IH), 7.38-7.46 (m, IH), 7.55 (dt, IH), 7.58- 7.62 (m, IH), 7.85 (dd, IH), 8.39-8.44 (m, IH), 8.52 (d, IH), 8.64/8.74 (je s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
Beispiel 106 l-({l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000176_0001
75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 26 mg (0.21 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 76 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.45 (je s, 2H), 4.92/5.34 (je s, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.55 (dt, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+. Beispiel 107
4-({l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000177_0001
75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 21 mg (0.21 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 75 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.3%/3.79-3.88/4.10-4.20/4.55 (m, m, m, s, 6H), 7.33 (s, IH), 7.40-7.46 (m, IH), 7.50-7.59 (m, IH), 7.78-7.87 (m, IH), 8.11/8.16 (je s, 2H), 8.78-8.84 (m, IH), 9.00 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
Beispiel 108 l-({l-(3-Chlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)imidazolidin-4-on
Figure imgf000178_0001
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 27 mg (0.22 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 74 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00/4.46 (je s, 2H), 4.92/5.35 (je s, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.51/7.59 (je s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.08-8.16 (m, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+. Beispiel 109
4-({l-(3-Chlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-lH-pyrazol-3- yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000178_0002
75 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 22 mg (0.22 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 76 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.36/3.80-3.88/4.10-4.21/4.56 (m, m, m, s, 6H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 8.08 (s, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+. Beispiel 110 l-{[5-(5-Chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-l-(3-chlorphenyl)-lH-pyrazol-3- yl] carbonyl) imidazolidin-4-οη
Figure imgf000179_0001
21 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 8 mg (0.07 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 15 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.45 (je s, 2H), 4.91/5.34 (je s, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.45-7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 (d, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+. Beispiel 111 l-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(5-chlor-6-fluorpyridin-3-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbon- yl}imidazolidin-4-on
Figure imgf000180_0001
16 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 6 mg (0.05 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 11 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.33 (d, IH), 7.37-7.45 (m, IH), 7.53 (dt, IH), 7.85-7.91 (m, IH), 8.12 (s, IH), 8.24 (dt, IH), 8.64/8.74 (je s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. Beispiel 112 l-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl] carbonyl}imidazolidin-4-on
Figure imgf000181_0001
100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 37 mg (0.30 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid über Nacht bei RT umgesetzt. Man erhält 106 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.32 (je s, 2H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.64/8.74 (je s, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+. Beispiel 113
4-{[l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3- yl]carbonyl}piperazin-2-on
Figure imgf000182_0001
100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 30 mg (0.30 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 111 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25-3.36/3.78-3.87/4.07-4.18/4.53 (m, m, m, s, 6H), 7.19 (t, IH), 7.33 (s, IH), 7.40-7.46 (m, IH), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, IH), 8.16 (s, IH), 8.40 (d, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
Beispiel 114 l-{[l-(3-Chlorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin- 4-on
Figure imgf000183_0001
100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69 A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3 mit 39 mg (0.32 mmol) 4-Imidazolinon-Hydrochlorid über Nacht bei RT umgesetzt. Man erhält 98 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99/4.44 (je s, 2H), 4.91/5.33 (je s, 2H), 7.21 (d, IH), 7.31-7.38 (m, IH), 7.44 (d, IH), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, IH), 7.67-7.71 (m, IH), 8.40 (d, IH), 8.64/8.74 (je s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. Beispiel 115
4-{[l-(3-Chlorphenyl)-5-(2-chlorpyridin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl}piperazin-2- on
Figure imgf000183_0002
100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 mit 32 mg (0.32 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 111 mg (890% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.37/3.78-3.87/4.07-4.18/4.54 (m, m, m, s, 6H), 7.21 (t, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.40 (d, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 116
4-({5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-l-[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]-lH-pyr- azol-3-yl}carbonyl)piperazin-2-on
Figure imgf000184_0001
75 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 17 mg (0.17 mmol) 2-Oxopiperazin umgesetzt. Man erhält 74 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.26-3.36/3.84/4.08/4.16/4.49 (m, t, t, s, s, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.82-7.87 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.82-8.87 (m, 1H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+. Beispiel 117
{5 - [3-Brom-5 -(trifluormethoxy)phenyl] - 1 - [2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl] - 1 H-pyrazol- 3-yl} ( 1 , 3-thiazolidin-3-yl)methanon
Figure imgf000185_0001
130 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit 26 mg (0.29 mmol) Thiazolidin umgesetzt. Man erhält 105 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10/3.15 (je t, 2H), 3.88/4.21 (je s, 2H), 4.71/5.04 (je s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.85 (d, 1H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+. B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMSO Dimethylsulfoxid
FKS Fötales Kälber Serum (Biochrom AG, Berlin, Deutschland)
PBS Phosphate buffered saline
MOI Multiplicity of infection
MTP Mikro titerplatte
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
In vitro Assays
Biochemischer Reverse Transkriptase Assay
Es wird der "Reverse Transcriptase Assay, colorimetric" (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) entsprechend den Herstellerangaben verwendet. Die Prüfsubstanzen werden in DMSO gelöst und in 5er Schritten verdünnt in dem Test eingesetzt (DMSO Endkonzentration 1%). Die resultierenden Werte der photometrischen Auswertung (405/492 nm) sind bei der Negativkontrolle (Ansatz ohne Reverse Transkriptase) kleiner 0,1 und liegen bei der Positivkontrolle (Ansatz ohne Prüf Substanz) im Bereich von 1,5. Die IC5o-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration der Prüfsubstanzverdünnung ermittelt, bei der die gemessene optische Dichte 50% der Positivkontrolle beträgt.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reverse Transkriptase Aktivität hemmen. Die IC5o Werte liegen dabei im Bereich von 0,05 - 0,85 μΜ. Beispielsweise wurden folgende Werte gemessen: ICSo (Beispiel 28) = 0,213 μΜ, ICSo (Beispiel 49) = 0,758 μΜ, IC50 (Beispiel 58) = 0,056 μΜ, und IC50 (Beispiel 83) = 0,065 μΜ.
Lumineszenz Reduction Assay
Für diesen Assay werden HIV-INL« Reporterviren verwendet, die anstelle des nef Gens das luziferasel64 Gen (lul64) tragen. Die Viren werden durch Transfektion von 293T- Zellen mit dem entsprechenden proviralen pNL4-3 Plasmid generiert (Lipofectamine Reagent, Invi trogen, Karlsruhe, Deutschland). Ausgehend von der pro viralen Plas- mid-DNA werden mit dem "QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit" (Strata- gene, Cedar Creek, Texas, USA) Viren mit definierten Resistenzmutationen im Reverse Transkriptase Gen hergestellt. Es werden u.a. folgende Mutationen generiert: A98G, A98G-K103N-V108I, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, K101E, K101Q- K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, K103N-G190S, K103N-M230L, K103N- N348I, K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-V108I-P225H, K103N-V179F-Y181C, K103N-Y181C, K103N-Y181C-G190A, L100I, L100I-K103N, L100I-K103N-V179I- Y181C, L100I-K103N-Y181C, L234I, N348I, P225H, P236L, V106A, V106A-E138K, V106A-F227C, V106A-F227L, V106I, V106I-Y188L, V106M, V108I, V179F-Y181C, V179I, V179I-Y181C, Y181C, Y181C-G190A, Y181C-M230L, Y181I, Y188L. Mit diesen Reporterviren infizierte MT4 Zellen (NIH AIDS Research and Reference Reagent Program) sekretieren Luziferase ins Medium, was die luminometrische Quantifizierung der Virusreplikation ermöglicht.
Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen MT4 Zellen pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge des entsprechenden HIV-INL« Reportervirus für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 8 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 2mM L- Glutamine / 1% Pen/Strep suspendiert. Davon werden 80μ1 pro Well in eine weiße 96-well MTP zu 20μ1 Prüf Substanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 2mM L- Glutamine / 1% Pen/Strep. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden 5 Tage bei 37°C / 5% CO2 inkubiert und nach Zugabe von 15μ1 Lul64-Puffer (65 mM NaCl, 300 mM MES pH 5.8, 5 mM Glutathione und 1:200 coelenterazine (5 mg/ml in 30μΜ Glutathione/DMSO) (P.J.K. GmbH, Kleinblittersdorf, Deutschland)) luminometrisch ausgewertet. Die resultierenden Werte liegen bei der Viruskontrolle im Bereich von 1 Million RLUs (relative Lichteinheiten) und bei der Zellkontrolle bei 300 bis 400 RLUs. Die EC50- Werte der Prüf Substanzen werden als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die in RLUs gemessene Virusreplikation 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Replikation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
PBL- und alamarBlue viability Assay
Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBLs) werden über Ficoll-Paque Leucosep Röhrchen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) aus Blut isoliert und in RPMI 1640 Medium (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2 mM L- Glutamine / 1% Pen/Strep mit Phytohaemagglutinin (90 μg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) 3 Tage stimuliert. Für den Ansatz einer 96-Well-MTP werden 3 Millionen PBLs pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge HIV-1LAI (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, USA) für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 18 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2mM L- Glutamine / 1% Pen/Strep / Interleukin-2 (40U/ml) suspendiert. Davon werden 180μ1 pro well in eine weiße 96-well MTP zu 20μ1 Prüf Substanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Alternativ wird das HIV nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in der MTP zusammen mit den Zellen zupipettiert und wird nicht mehr ausgewaschen (Überstandsinfektion). Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L- Glutamine / 1% Pen/Strep / Interleukin-2 (40U/ml). Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden bei 37°C / 5% C02 inkubiert. Nach 5 und 7 Tagen erfolgt die Abnahme von jeweils 50 μΐ zellfreiem Überstand aus jedem Well zur Bestimmung der enthaltenen p24 Menge mittels p24 ELISA (HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, USA). Aus den resultierenden Werten der photometrischen Auswertung (450/620 nm) werden die EC5o- Werte der Prüf Substanzen als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die p24 Menge 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
Alternativ werden MT4-Zellen anstelle von PBLs zur Testung der Prüfsubstanzen eingesetzt. HIV-1LAI infizierte MT4-Zellen (MOI 0.01, Überstandsinfektion) werden nach oben beschriebenem Muster in RPMI 1640 Medium mit 2% oder 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep in Gegenwart der Testsubstanzen 5 Tage bei 37°C / 5% CO2 inkubiert (20μ1 Substanzverdünnung und 80μ1 Zellen/Virus pro Well). Anschließend wird je Well ΙΟμΙ AlamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) zugegeben und die MTPs werden für 3 Stunden bei 37°C inkubiert, bevor die fluori- metrische Auswertung erfolgt (544/590 nm). Die resultierenden Werte liegen bei den unbehandelten nicht infizierten Zellen bei etwa 30.000 und bei den unbehandelten infizierten Zellen bei etwa 6.000. Im niedrigen Konzentrationsbereich werden die EC5o-Werte der Prüfsubstanzen als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt (jeweils abzüglich der Werte der unbehandelten infizierten Zellen). Außerdem werden im hohen Konzentrationsbereich die CC50- Werte der Prüfsubstanzen als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt (jeweils abzüglich der Werte der unbehandelten infizierten Zellen).
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV- Replikati on hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
Assay zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen
Zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen in nicht infizierten Zellen werden die Substanzen in entsprechenden Konzentrationen auf durchsichtige 96-well MTPs pipettiert und mit nicht infizierten Zellen (z.B. H9, PBLs, THP-1, MT4, CEM, Jurkat) inkubiert (analog zu den oben beschriebenen Assays). Nach 5 Tagen wird zu den Testansätzen je Well 1/10 Volumen AlamarBlue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend erfolgt die fluorimetrische Auswertung (544/590 nm). Die resultierenden Werte liegen bei nicht behandelten Zellen je nach Zellart zwischen 20.000 und 40.000. Die CC5o-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration der behandelten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten Zellen beträgt. Tabelle A:
EC50 (μΜ) ECso (μΜ) ECso (μΜ) MT4-Zellen MT4-Zellen MT4-Zellen
Beispiel HIV- s HIV-1NL4-3 HIV-ILAI
Wildtyp K103N-Y181C Wildtyp 2% FKS 2% FKS 10% FKS
1 0.345 > 3.300 > 3.300
2 0.272 > 3.300 > 3.300
3 0.006 0.067 0.028
4 0.036 0.132 0.108
5 0.023 1.319 0.533
6 0.054 1.356 0.201
6-1 0.255 > 3.300 1.488
6-2 0.007 0.986 0.112
7 0.010 0.018 0.064
8 0.060 0.290 0.205
9 0.035 0.320 0.149
10 0.149 > 3.300 1.709
11 0.007 0.061 0.057
12 0.189 0.377 1.795
13 0.323 0.880 1.340
14 0.005 0.067 0.096
15 0.018 0.452 0.151
16 0.055 0.339 0.490
17 0.248 > 3.300 3.666
18 0.284 > 3.300 > 3.300
19 0.152 > 3.300 2.505
20 0.162 1.385 1.458
21 0.092 0.436 0.397
22 0.375 > 3.300 3.182
23 0.439 > 3.300 > 3.300
24 0.066 > 3.300 0.668 ECso (μΜ) EC50 (μΜ) ECso (μΜ) MT4-Zellen MT4-Zellen MT4-Zellen
Beispiel HIV-Ws HIV- 3 HIV-ILAI
Wildtyp K103N-Y181C Wildtyp 2% FKS 2% FKS 10% FKS
25 0.004 0.040 0.011
26 0.120 0.071 > 3.300
27 0.098 0.114 > 3.300
28 0.005 0.005 0.044
29 0.012 0.032 0.097
30 0.033 0.181 0.794
31 0.017 0.045 0.180
31-1 0.084 0.981 0.820
31-2 0.010 0.041 0.336
32 0.007 0.014 0.083
33 0.069 0.299 1.016
34 0.010 0.003 0.098
35 0.042 0.010 0.232
36 0.149 0.080 2.368
37 0.004 0.005 2.322
38 0.023 0.007 1.220
39 0.009 0.007 0.062
40 0.013 0.044 0.213
41 0.042 0.087 0.991
42 0.018 0.028 0.247
43 0.103 0.529 0.751
44 0.018 0.020 0.274
45 0.095 0.232 0.550
46 0.007 0.007 0.097
47 0.112 0.031 1.159
48 0.010 0.007 0.111
49 0.008 0.038 0.230
50 0.102 0.167 1.860 ECso (μΜ) ECso (μΜ) ECso (μΜ) MT4-Zellen MT4-Zellen MT4-Zellen
Beispiel HIV-1NL4-3 HIV-W3 HIV-ILAI
Wildtyp K103N-Y181C Wildtyp 2% FKS 2% FKS 10% FKS
51 0.249 1.051 1.930
52 0.376 0.740 > 3.300
53 0.023 0.008 0.302
54 0.323 0.387 1.683
55 0.003 0.010 0.104
56 0.002 0.005 0.011
57 0.016 0.050 0.183
58 0.204 1.091 0.955
59 0.256 1.108 2.781
60 0.077 0.621 0.997
60-1 0.431 > 3.300 > 3.300
60-2 0.084 0.446 0.797
61 0.092 0.767 0.600
62 0.044 0.066 0.352
63 0.354 0.892 2.076
64 0.103 0.771 1.555
65 0.026 0.291 0.491
66 0.013 0.058 0.083
67 0.051 0.721 0.641
68 0.062 0.193 0.326
69 0.320 1.138 1.981
70 < 0.002 0.315 0.034
71 0.013 > 3.300 0.246
72 0.038 > 3.300 0.585
73 0.018 0.951 0.243
74 0.004 0.302 0.066
75 0.272 > 3.300 > 3.300
76 0.014 0.019 0.207 ECso (μΜ) EC50 (μΜ) ECso (μΜ) MT4-Zellen MT4-Zellen MT4-Zellen
Beispiel HIV HIV-1 HIV-
Wildtyp K103N-Y181C Wildtyp 2% FKS 2% FKS 10% FKS
77 0.067 0.364 0.861
78 0.078 0.277 0.367
79 0.038 0.125 0.244
80 0.164 0.075 2.788
81 0.003 0.008 0.015
82 0.016 0.307 0.348
83 0.008 0.168 0.089
84 0.010 0.008 0.048
85 0.050 0.123 0.302
86 0.014 0.01 1 0.065
87 0.1 10 0.068 0.618
88 0.015 0.026 0.186
89 0.258 0.523 0.129
90 0.003 0.033 0.01 1
91 0.006 0.392 0.055
92 0.005 0.033 0.026
93 0.016 0.256 0.137
94 < 0.002 0.012 0.006
95 0.005 0.054 0.033
96 0.004 0.020 0.016
97 0.013 0.1 16 0.068
98 0.018 0.032 0.056
99 0.1 13 1.308 0.258
100 0.005 0.009 0.010
101 0.016 0.088 0.034
102 0.026 0.022 0.1 1 1
103 0.205 0.375 0.785
104 0.580 3.300 > 3.300 ECso (μΜ) EC50 (μΜ) ECso (μΜ)
MT4-Zellen MT4-Zellen MT4-Zellen
Beispiel HIV- 3 HIV- 3 HIV-ILAI
Wildtyp K103N-Y181C Wildtyp
2% FKS 2% FKS 10% FKS
105 0.018 0.007 0.116
106 0.082 0.120 0.084
107 0.299 1.278 0.263
108 0.052 0.093 0.036
109 0.232 0.768 0.246
110 0.024 0.039 0.025
111 0.030 0.173 0.024
112 0.016 0.030 0.079
113 0.025 0.298 0.233
114 0.007 0.171 0.063
115 0.027 1.086 0.352
116 0.648 0.896 > 3.300
117 1.281 3.300 > 3.300
In vivo Assay
Tiermodell:
NOD Seid Mäuse, in der Regel 5 - 6 Wochen alt, werden von kommerziellen Züchtern (z. B. Taconic oder Jackson Laboratory) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Eine definierte Anzahl von Zellen (z. B. 5 x 106 T-Zellen (z. B. C8166)) wird mit einer geeigneten MOI (z.B. 0.01 TCID50) mit HIV infiziert. Die infizierten Zellen werden in Kollagenschwämme eingebracht. Die so vorbehandelten Schwämme werden den Mäusen unter die Rückenhaut implantiert. Die Mäuse werden einmal oder mehrfach täglich per oral, intraperitoneal, subcutan oder intravenös behandelt, wobei die erste Behandlung vor der Implantation liegen kann. Die Behandlungsgruppen umfassen in der Regel 10 Mäuse. Mindestens eine Gruppe wird mit Placebo behandelt, mindestens eine Gruppe mit einer bekanntermaßen wirksamen Substanz (= Positivkontrolle) und in der Regel mehrere Gruppen mit der erfindungsgemäßen Substanz. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Substanz liegt zwischen 0.01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS) oder einer anderen geeigneten Mischung, die die Löslichkeit der Substanzen unterstützt. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel viereinhalb Tage. Nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere getötet und die Schwämme entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau aus dem Schwamm gewonnen.
Aus den Zellen wird Gesamt-RNA gewonnen, die in der quantitativen PCR auf den Gehalt an Virus-RNA überprüft wird. Die Menge an Virus-RNA wird anhand der Menge eines house-keeping Gens (z. B. GAPDH) normalisiert. Ermittelt wird die Menge an HIV-RNA nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe. Wurde ein HIV verwendet, das eine Luziferase trägt, kann zusätzlich oder ersatzweise eine Luziferase-Messung durchgeführt werden. In diesem Fall wird die HIV-Menge über die Höhe des Luziferase-Signals bestimmt, da es in diesem Fall als Maß für die Virusreplikation dient. Die statistische Auswertung erfolgt mittels geeigneter Computerprogramme, z. B. Graph Päd Prism.
B) Bewertung der pharmakokinetischen Eigenschaften In vivo Studien
Zur Bestimmung der in vivo Pharmakokinetik werden die Testsubstanzen Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Hunden intravenös und oral appliziert. Bei intravenöser Gabe wird eine Dosis von 0,5-1 mg/kg und bei oraler Gabe eine Dosis von 1-10 mg/kg verwendet. Die Testsubstanzen werden zur intravenösen Gabe in 1% DMSO / 99% Plasma formuliert, bei oraler Gabe in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS), Labrafil Ml 944 CS oder PEG 400 mit Ethanol und Wasser in variierenden Anteilen.
Die quantitative Bestimmung der Substanzen erfolgt aus dem gewonnenen Tierplasma und Eichproben, die in Plasma eingestellt werden. Die Plasmaproteine werden durch Fällung mit Acetonitril (ACN) entfernt. Anschließend werden die Proben mittels HPLC unter Verwendung unterschiedlicher Säulen aufgetrennt und massen- spektroskopisch analysiert. Die Auswertung des Plasmakonzentrations-Zeitverlaufs erfolgt unter Einsatz eines internen Standards und unter Verwendung eines validierten Kinetikauswerteprogramms.
Plasmastabilität
Das verwendete Plasma der unterschiedlichen Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) wird durch Blutabnahme, in mit Li-Heparin beschichtete Monovetten und anschließender Zentrifugation, frisch gewonnen oder kommerziell erworben. Zur Bestimmung der Plasmastabilität der Testsubstanzen wird je eine 1 μΜ Lösung bei 37°C inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten, über ein Intervall bis zu 90 min, werden Proben dem Inkubationsgefäß entnommen. Die gewonnenen Proben werden mit ACN gefällt, um die Umsetzung zu stoppen und die Plasmaproteine abzutrennen. Die Proben werden äquivalent zu den in vivo Studien analysiert. Mikrosomale und Hepatozyten-Inkubationen
Inkubationen mit Lebermikrosomen verschiedener Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) werden bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischungen enthalten jeweils 1 μΜ Testsubstanz sowie 0,5 mg/ml mikrosomales Protein. Zusätzlich wird 0.05 M Phosphatpuffer (pH = 7.4), 1 mM EDTA, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1.5 U/ml Glucose-6-phosphate Dehydroxygenase aus Leuconostoc Mesenteroides zugesetzt. Die mikrosomale Inkubation wird durch Zugabe von NADPH (Endkonzentration: 1 mM) gestartet.
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in CD-1 Maus Hepatozyten werden 3xl05 Zellen/ml verwendet. Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in Hepatozyten von Wistar Ratte und Mensch werden lxlO6 Zellen/ml verwendet. Äquivalent dem mikrosomalen Assay werden den Hepatozyten jeweils 1 μΜ Testsubstanz zugesetzt.
In Zeitintervallen zwischen 0 und 90 min werden 100 μΐ aus dem jeweiligen Inkubationsansatz entnommen und mit ACN versetzt, um die enzymatischen Reaktionen zu stoppen. Nach der Zentrifugation werden die Proben mittels LC-MS/MS analysiert; CL'intnnsic [ml/(min-kg)] und Halbwertszeit [min] werden berichtet.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung und Herstellung: Beispiel 1
2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS)
Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Tylose suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Ultra-Turax, bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist.
Beispiel 2
100% Labrafil M 1944 CS
Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen Labrafil M 1944 CS suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Ultra-Turax, bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist. i.v. Lösung:
Zusammensetzung und Herstellung: Beispiel 3
1% DMSO / 99% Plasma
Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Plasma suspendiert. Die Suspension wird gemischt bis eine Lösung entstanden ist.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000201_0001
für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylamino und (G-C4)- Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (G-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(G-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (G- C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (G-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(G-G)- alkylamino, Di-(G-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (G-C4)-Alkylamino und (G-G)- Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (G-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- (G-C4)-alkylamino, Di-(G-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (G- C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (d-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (G-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(G-C4)- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
A für einen über Stickstoff gebundenen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl steht, wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht, und wobei wenn R1 für 3-Pyridyl steht dieses nicht mit unsubstituiertem Alkoxy substituiert sein kann, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze, ausgenommen die folgenden Verbindungen
Figure imgf000204_0001
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann
R2 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, worin Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
A für Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3- Thiazolidin-3-yl, Piperidin-l-yl, Piperazin-l-yl oder l,4-Oxazepan-4-yl steht, wobei Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,3- Thiazolidin-3-yl, Piperidin-l-yl, Piperazin-l-yl oder l,4-Oxazepan-4-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Formyl, Amino, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl, (0-C4)-Alkoxy und (C1-C4) -Alkoxy carbonyl, wobei R2 für Pyridyl steht, wenn R1 für Phenyl steht, wobei R2 für Phenyl steht, wenn R1 für Pyridyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Pyridyl steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann,
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
A für Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin- 1-yl steht, wobei Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Pipera- zin-l-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci- C4)-Alkoxy, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten,
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluoralkoxy und Difluoralkoxy,
A für Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Piperazin- 1-yl steht, wobei Pyrrolidin- 1-yl, Morpholin-4-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl oder Pipera- zin-l-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (Ci-C4)-Alkyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000208_0001
entspricht, in welcher
R3 für Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (Ci-C )-Alkoxy steht, wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000209_0001
entspricht, in welcher
R6 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl oder (C C4)- Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R8 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, wobei R7 und R8 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht,
R7 für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R8 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000210_0001
entspricht, in welcher
R9 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4) -Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)- Alkoxy steht, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei R9 und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000211_0001
entspricht, in welcher
R13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können,
R14 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkoxy steht, und
R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (G-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel
Figure imgf000212_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem 5-8 gliedrigen Heterocyclus wie in Anspruch 1 für A definiert oder einem Salz davon umgesetzt wird.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
16. Arzneimittel, das mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff enthält.
17. Arzneimittel, das mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthält.
18. Arzneimittel nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
19. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren, das die Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Arzneimittels nach Anspruch 16 oder 17 an einen Menschen oder ein Tier, der (das) dieses benötigt, aufweist.
PCT/EP2012/073944 2011-11-29 2012-11-29 Carboxamid-substituierte heteroaryl-pyrazole und ihre verwendung WO2013079586A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280065589.2A CN104024242A (zh) 2011-11-29 2012-11-29 甲酰胺取代的杂芳基吡唑及其用途
US14/361,126 US9296720B2 (en) 2011-11-29 2012-11-29 Carboxamide-substituted heteroaryl-pyrazoles and the use thereof
JP2014543885A JP2015500218A (ja) 2011-11-29 2012-11-29 カルボキサミド置換ヘテロアリールピラゾール及びそれらの使用
CA 2857441 CA2857441A1 (en) 2011-11-29 2012-11-29 Carboxamide-substituted heteroaryl-pyrazoles and their use
EP12797851.8A EP2785705A1 (de) 2011-11-29 2012-11-29 Carboxamid-substituierte heteroaryl-pyrazole und ihre verwendung
HK15103412.7A HK1202868A1 (en) 2011-11-29 2015-04-08 Carboxamide substituted heteroaryl pyrazoles and the use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011055815.2 2011-11-29
DE201110055815 DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2011-11-29 Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2013079586A1 true WO2013079586A1 (de) 2013-06-06
WO2013079586A4 WO2013079586A4 (de) 2013-11-14

Family

ID=47297223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2012/073944 WO2013079586A1 (de) 2011-11-29 2012-11-29 Carboxamid-substituierte heteroaryl-pyrazole und ihre verwendung

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9296720B2 (de)
EP (1) EP2785705A1 (de)
JP (1) JP2015500218A (de)
CN (1) CN104024242A (de)
CA (1) CA2857441A1 (de)
DE (1) DE102011055815A1 (de)
HK (1) HK1202868A1 (de)
WO (1) WO2013079586A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015175855A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
US9951046B2 (en) 2014-01-06 2018-04-24 Algomedix, Inc. TRPA1 modulators

Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0418845A1 (de) 1989-09-22 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellung
EP0554829A2 (de) 1992-02-05 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate mit entzündunghemmender, analgetischer und antithrombotischer Wirkung
EP0576357A1 (de) 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Pyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO2003037274A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
US20040116475A1 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
WO2004069824A1 (ja) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
WO2005080343A2 (en) 2004-02-20 2005-09-01 Astrazeneca Ab 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole derivatives useful as cb1 modulators
US20050215577A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Henrietta Dehmlow Tetrahydrocarbazoles and derivatives
WO2006004027A1 (ja) 2004-07-01 2006-01-12 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
WO2006015860A2 (en) 2004-08-11 2006-02-16 Novartis Ag Pyrazole derivatives for treating conditions mediated by activation of the adenosine a2b or a3 receptor
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2007002559A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
EP1743637A1 (de) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Verwendung substituierter Pyrazolinderivate und Kombinationen davon zur Behandlung des metabolischen Syndroms
WO2007009701A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007020388A1 (en) 2005-08-13 2007-02-22 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as therapeutic agents
WO2007031440A2 (en) 2005-09-13 2007-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
WO2007064872A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Urea compounds useful in the treatment of cancer
WO2007064553A2 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Merck & Co., Inc. Thiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators
WO2008017932A2 (en) 2006-08-09 2008-02-14 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
WO2008034008A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
WO2008074982A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Pyrazole derivatives as modulators of cannabinoid receptor
WO2009068617A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
WO2009077954A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyrazole derivatives
US20090209529A1 (en) 2008-02-18 2009-08-20 Matteo Andreini 4,5-dihydro-oxazol-2-yl amine derivatives
WO2009115213A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg (pyrazolyl-carbonyl) imidazolidinone-derivate zur behandlung retroviraler erkrankungen
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
WO2011033018A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines
WO2011058149A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Merck Serono S.A. Tricyclic pyrazol amine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2283811T3 (es) * 2002-09-09 2007-11-01 Amgen Inc. Derivados de 1,2-dihidro-pirazol-3-ona y 3-alcoxi-1h-pirazol sustituidos 1,4,5- para la utilizacion como agentes reductores de tnf-alfa e interleukina en el tratamiento de inflamaciones.
JP2010511635A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｉｖ複製の阻害剤
US8791265B2 (en) * 2010-01-27 2014-07-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors

Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0418845A1 (de) 1989-09-22 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellung
EP0554829A2 (de) 1992-02-05 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate mit entzündunghemmender, analgetischer und antithrombotischer Wirkung
EP0576357A1 (de) 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Pyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5624941A (en) 1992-06-23 1997-04-29 Sanofi Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
WO2003037274A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
US20040116475A1 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
WO2004050632A1 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives useful as cox-i inhibitors
EP1591443A1 (de) * 2003-02-07 2005-11-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivat
WO2004069824A1 (ja) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
WO2005080343A2 (en) 2004-02-20 2005-09-01 Astrazeneca Ab 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole derivatives useful as cb1 modulators
US20050215577A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Henrietta Dehmlow Tetrahydrocarbazoles and derivatives
WO2006004027A1 (ja) 2004-07-01 2006-01-12 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
EP1762568A1 (de) 2004-07-01 2007-03-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate
WO2006015860A2 (en) 2004-08-11 2006-02-16 Novartis Ag Pyrazole derivatives for treating conditions mediated by activation of the adenosine a2b or a3 receptor
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2007002559A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
WO2007009701A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
EP1743637A1 (de) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Verwendung substituierter Pyrazolinderivate und Kombinationen davon zur Behandlung des metabolischen Syndroms
WO2007020388A1 (en) 2005-08-13 2007-02-22 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as therapeutic agents
WO2007031440A2 (en) 2005-09-13 2007-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
WO2007064553A2 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Merck & Co., Inc. Thiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators
WO2007064872A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Urea compounds useful in the treatment of cancer
WO2008017932A2 (en) 2006-08-09 2008-02-14 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
WO2008034008A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
WO2008074982A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Pyrazole derivatives as modulators of cannabinoid receptor
WO2009068617A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
WO2009077954A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyrazole derivatives
US20090209529A1 (en) 2008-02-18 2009-08-20 Matteo Andreini 4,5-dihydro-oxazol-2-yl amine derivatives
WO2009115213A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg (pyrazolyl-carbonyl) imidazolidinone-derivate zur behandlung retroviraler erkrankungen
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
WO2011033018A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines
WO2011058149A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Merck Serono S.A. Tricyclic pyrazol amine derivatives

Non-Patent Citations (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. REISINGER, ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 2, no. 2, 2004, pages 246 - 256
CARPENTER ET AL., J. AM. MED. ASSOC., vol. 283, 2000, pages 381 - 390
D. B. BOLSTAD, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 21, 2008, pages 6839 - 6852
D. XU, TETRAHEDRON LETTERS, vol. 49, no. 42, 2008, pages 6104 - 6107
DATABASE PUBCHEM [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002690138, Database accession no. CID 53002267 *
DATABASE PUBCHEM [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002690145, Database accession no. CID 53006264 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691369, Database accession no. CID 53002269 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691370, Database accession no. CID 53033735 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691371, Database accession no. CID 53033740 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691372, Database accession no. CID 53033748 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691373, Database accession no. CID 53067754 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691374, Database accession no. CID 53067759 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691375, Database accession no. CID 53067764 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691377, Database accession no. CID 53067839 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691378, Database accession no. CID 53067841 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691379, Database accession no. CID 53067894 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691380, Database accession no. CID 53006260 *
DATABASE PubChem [online] NCBI; 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691381, Database accession no. CID 53006271 *
DATABASE PubChem 22 June 2011 (2011-06-22), XP002691410, Database accession no. CID 53067825 *
FINZI ET AL., NATURE MED., vol. 5, 1999, pages 512 - 517
FLEXNER, NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, vol. 6, 2007, pages 959 - 966
H. Y. LO, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20, no. 22, 2010, pages 6379 - 6383
J. ZHENG, CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 48, 2007, pages 5149 - 5151
K. H. PILGRAM, SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 15, no. 8, 1985, pages 697 - 706
KAVLICK; MITSUYA: "Antiretroviral Chemotherapy", 2001, ASM PRESS, pages: 279 - 312
LEWIN ET AL., J INT AIDS SOC., vol. 14, 24 January 2011 (2011-01-24), pages 4
M. A. CHOWDHURY, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 6, 2009, pages 1525 - 1529
M. G. C. KAHN, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, no. 13, 2006, pages 3454 - 3458
M. T. MAKHIJA, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 12, no. 9, 2004, pages 2317 - 2333
PALELLA ET AL., N. ENGL. J. MED., vol. 238, 1998, pages 853 - 860
V. S. PADALKAR, SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 41, no. 6, 2011, pages 925 - 938

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9951046B2 (en) 2014-01-06 2018-04-24 Algomedix, Inc. TRPA1 modulators
US10428049B2 (en) 2014-01-06 2019-10-01 Algomedix, Inc. TRPA1 modulators
WO2015175855A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015500218A (ja) 2015-01-05
HK1202868A1 (en) 2015-10-09
US20150105388A1 (en) 2015-04-16
CN104024242A (zh) 2014-09-03
WO2013079586A4 (de) 2013-11-14
DE102011055815A1 (de) 2013-05-29
EP2785705A1 (de) 2014-10-08
CA2857441A1 (en) 2013-06-06
US9296720B2 (en) 2016-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2278965B1 (de) Substituierte pyrazolamide und ihre verwendung
EP2254885B1 (de) (pyrazolyl-carbonyl) imidazolidinone-derivate zur behandlung retroviraler erkrankungen
WO2013079586A1 (de) Carboxamid-substituierte heteroaryl-pyrazole und ihre verwendung
DE102012016908A1 (de) Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
EP2376479B1 (de) Substituierte furancarboxamide und ihre verwendung
WO2007003389A2 (de) Substituierte sulfolanylpyrazole und ihre verwendung
DE102009036604A1 (de) Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
EP2376482B1 (de) Substituierte (thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre verwendung
EP2467381B1 (de) Substituierte (thiazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre verwendung zur behandlung von retroviralen krankheiten
DE102006059319A1 (de) Substituierte Aminofuranone und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12797851

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014543885

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14361126

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2857441

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE