[go: up one dir, main page]

WO2013079476A1 - Arzneimittelbeschichtetes medizinisches gerät und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Arzneimittelbeschichtetes medizinisches gerät und verfahren zu dessen herstellung Download PDF

Info

Publication number
WO2013079476A1
WO2013079476A1 PCT/EP2012/073711 EP2012073711W WO2013079476A1 WO 2013079476 A1 WO2013079476 A1 WO 2013079476A1 EP 2012073711 W EP2012073711 W EP 2012073711W WO 2013079476 A1 WO2013079476 A1 WO 2013079476A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
medical device
polymer
paclitaxel
balloon
coating
Prior art date
Application number
PCT/EP2012/073711
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Köcher
Klaus-Peter Schmitz
Katrin Sternberg
Svea Petersen
Original Assignee
Bayer Materialscience Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Materialscience Ag filed Critical Bayer Materialscience Ag
Publication of WO2013079476A1 publication Critical patent/WO2013079476A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices

Definitions

  • the present invention relates to a method for providing a medical device intended for imports into the human or animal body, with a coating containing at least one pharmacologically active agent, in particular for the local treatment of diseased tissues.
  • the invention further relates to a medical
  • the medical device which can be produced by this method, wherein the medical device is designed specifically as a balloon catheter.
  • balloons As an alternative to the aforementioned vascular constriction treatments, drug-coated balloons have been developed in recent years. Such medical devices are disclosed, for example, in WO 2002/076509, WO 2004/028582 and WO 2009/018816 and in the publication by B. Kelsch et al., Investigative Radiology 46 (4), 201 1, 255-263.
  • the surface is coated with a drug.
  • the balloons are first led to the desired location in the body and expanded with compressed air, whereby they take the form of a rigid cylinder, wel rather close to the vessel wall. By the contact pressure not only the vasoconstriction is expanded, but also transferred to the outside of the balloon Oberon surface applied drug on the vessel inner wall.
  • the active ingredient which is transferred to the inner wall of the vessel, is intended to prevent excessive scar formation and thus restenosis or at least to reduce it to a minimum.
  • the advantage over a drug-eluting stent is the fact that no foreign matter such as the stent remains in the bloodstream, which can trigger blood reactions such as coagulation or inflammation.
  • the medicament usually used for the aforementioned purpose is paclitaxel.
  • a balloon coated exclusively with paclitaxel is unsuitable. Therefore, it is proposed in this document to provide the balloon surface with a mixture of paclitaxel and an additional component, so that the balloon shows a therapeutic efficacy after dilation.
  • the ineffectiveness of pure paclitaxel is due to the fact that this drug has lipophilic properties, which leads to a high adhesion to the commercial balloon surfaces, so that it can not be transferred to the vessel wall by pressure. Therefore special additives are added to paclitaxel so that it can be transferred under pressure to the vessel wall. In this case, the additive must be selected so that a transfer of paclitaxel on the vessel wall takes place within about 60 seconds. A longer dilatation time is not possible because it poses a very high risk to the patient, because during the expansion of the balloon catheter, the vessel to be treated is closed by the catheter.
  • WO 2002/076509 and WO 2004/028582 use the lopromide known as a contrast agent as an additive for mixing with paclitaxel.
  • WO 2010/121840 shellac in WO 2009/051614 and WO 2009/051615 surface-active
  • US 2011/0054396 specifies a coating on the balloon which, during the dilatation of the balloon, breaks up into small parts and is transferred to the surrounding body tissue.
  • the resulting particles of the original coating not only transferred to the body tissue, but also be registered in the bloodstream. Any development of particles in the bloodstream is undesirable because of possible side effects.
  • all interventional devices are checked to ensure that a limit value of particle concentrations is not exceeded (USP788).
  • microparticles in a balloon coating. These microparticles contain an active substance which releases the active substance contained under pressure. This process is very complex, since the microparticles with the active ingredient must be prepared in a separate step and then incorporated into a coating.
  • Hydrogels have long been used as a matrix for drug-eluting systems. These polymers are hydrophilic three-dimensional networks that are insoluble due to their crosslinking in solvents or water. The use of such hydrogels for coating of balloon surfaces is therefore not possible and thus became hardly used for the coating of medical technology surfaces. It is therefore proposed in EP 1 364 664 to provide a stent surface first with an adhesion promoter layer and then with a polysaccharide or hyaluronic acid, which is subsequently reacted by chemically induced cross-linking to form a hydrogel. This layer can be incorporated into a pharmacologically active substance. Such a method is very complicated, since usually first a bonding agent layer must be applied.
  • cross-linking is carried out with chemical reagents.
  • chemical reagents it can not be avoided in this process that some of these reagents do not react with the polymer and thus remain as elutable component in the hydrogel. This means an increased toxicological risk, which can only be reduced or eliminated by very careful removal of any remaining low molecular weight materials. Carrying out such a purification and the analytical validation of the complete separation means a high technical effort.
  • the object of the present invention was to provide an improved method for coating medical devices, wherein the coatings obtainable on the one hand enables a reliable transfer of pharmacologically active substances contained in the coating, but during the transfer through the patient's body stenotic site shows the lowest possible loss of active ingredient.
  • the medical device can therefore be partially or fully coated.
  • surface of the medical device is completely coated, the in contact with the vessel wall during use. This is usually the outside of the medical device, such as that of a balloon catheter.
  • the invention also relates to a medical device, in particular a balloon catheter, which is obtainable by this method.
  • the impregnation with the active ingredient is carried out before the postcrosslinking of the polymer having crosslinkable groups.
  • the radiation source used for postcrosslinking or the energy of the radiation used should be adjusted with respect to the stability of the active ingredient, so that not too much Wirki t ) amount of material is degraded by the radiation. This can be checked for example on the basis of the spectroscopic absorption behavior of the active substance or, in the simplest case, on a test object impregnated with the active substance, which is exposed to the corresponding radiation in the power density and irradiation time required for postcrosslinking.
  • a high-polymer compound is understood as meaning a polymer having crosslinkable groups and a number-average molecular weight of 200,000 g / mol or more.
  • the medical device is an implant, in particular a stent, a catheter or a balloon catheter.
  • the medical device to be coated may, in principle, have any surface suitable for such devices.
  • the device (before the coating) have a metal, glass or plastic surface, or even consists of these materials, in particular magnesium or a magnesium alloy, titanium or a titanium alloy, stainless steel, palladium, platinum, gold, rubber.
  • the medical device is designed to be expandable, wherein the coating with the polymer having crosslinkable groups, and optionally also the post-crosslinking and / or the impregnation, takes place in the expanded state of the medical device.
  • the coating with the polymer having crosslinkable groups, and optionally also the post-crosslinking and / or the impregnation takes place in the expanded state of the medical device.
  • devices from the aforementioned polymeric materials into consideration. This procedure is advantageous because a better anchoring of the polymer layer is achieved, so that during the expansion of the medical device inside the body, the polymer layer does not tear or even partially delaminate. This further reduces the risk of particle entry.
  • the polymer having crosslinkable groups can be selected from the group comprising polyvinylpyrrolidone, acrylate polymers, polyurethanes, polyureas, polyesters, polyethers, polyols, polyether polyols, polyester polyols, polyether ester polyols, polycarbonate polyols, polyester carols. carbonate polyols, polyether carbonate polyols, poly-lactones, poly-lactides, poly-glycolides, or mixtures or copolymers of these.
  • polyvinylpyrrolidone is particularly preferred.
  • Polyvinylpyrrolidone (PVP) is a hydrophilic polymer that is soluble in organic solvents or in water and can be applied to the surface of the device.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • polyvinylpyrrolidone after coating on the balloon membrane can be converted by irradiation with UV light into a stable hydrogel, which can then be incorporated with active ingredients such as paclitaxel.
  • the active substance remains in the matrix of the polymer before dilation at the site of the stenosis, but can then be transferred very rapidly to the surrounding tissue by dilatation. This was surprising in that even hydrophobic drugs in this very hydrophilic
  • the polymer having crosslinkable groups has a number-average mass of at least 10,000 g / mol, in particular at least 50,000 g / mol, preferably at least 100,000 g ; mol, more preferably at least 200,000 g / mol, more preferably at least 250,000 g / mol or even at least 300,000 g / mol. Even more preferred is a number-average mass of at least 360,000 g / mol, especially when using polyvinylpyrrolidone.
  • the polymer having crosslinkable groups can be applied, for example, in a layer thickness of from 0.5 ⁇ m to 100 ⁇ m, in particular from 1 ⁇ m to 50 ⁇ m.
  • layer thicknesses are advantageous because, on the one hand, they represent a sufficient depot function for the pharmacologically active substance and at the same time have only a slight influence on the mechanical properties of the medical device.
  • polymer layers in these thicknesses have less of a tendency to delaminate during device expansion, such as with a balloon catheter.
  • Another advantage of the method according to the invention is that no adhesion promoter layer has to be applied to the surface of the medical device.
  • a corresponding embodiment therefore provides that the polymer having crosslinkable groups is applied directly to the surface of the medical device and that, in particular, no adhesion promoter layer is previously produced on the medical device.
  • the coating of at least a part of the surface of the medical device with the polymer having crosslinkable groups is carried out several times, the polymer being post-crosslinked either after a single coating pass or post-crosslinking of the polymer taking place only after the last coating pass , As a result, a greater layer thickness can also be produced.
  • the same or different polymers can be used for the individual layers.
  • the crosslinkable polymer may be applied to the surface of the medical device in any suitable manner. This can be done for example from a solution of the polymer in a suitable solvent or a melt of the polymer. In particular, the job can be done by brushing, printing. Transfers, spin coating, doctoring, spraying, or dipping. After application, a drying step may expediently be provided before the post-crosslinking.
  • Suitable solvents for the polymer having crosslinkable groups are a multiplicity of solvents, for example water, ethanol or other alcohols and also other organic solvents such as chloroform, acetone or the like. Mixtures of these solvents can also be used.
  • concentration of the polymer solution depends on the desired application method, the molecular weight of the polymer and the type of polymer. A suitable concentration can be determined in a few experiments.
  • the radiation-induced postcrosslinking can be carried out by all types of radiation that are suitable for this, such as electron, alpha, beta, gamma and / or UV radiation. As far as the pharmacologically active agent is concerned, it is preferably local
  • pharmacologically active agents include, but are not limited to, thrombore-resistant (non-thrombogenic) agents or other agents for suppressing acute thrombosis, stenosis or late re-stenosis of the arteries. These are, for example, heparin, streptokinase, urokinase, tissue plasminogen activator, anti-thromboxane B2 agents; Anti-B-thromboglobulin, prostaglandin-E, aspirin, dipyrimidol, anti-thromboxane A2 agents, murine monoclonal antibody 7E3, triazolopyrimidine, ciprostene, hirudin, ticlopidine. Nicorandil, etc.
  • a growth factor may also be used as a pharmacologically active agent to suppress intimal fibromuscular hyperplasia at the arterial stenosis site, or any other cell growth inhibitor may be employed at the stenotic site.
  • the pharmacologically active agent may also consist of a vasodilator to counteract vasospasm. This may, for example, be an antispasmodic such as papaverine.
  • the pharmacological agent may be a vasoactive agent per se, such as calcium antagonists or ⁇ and ⁇ adrenergic agonists or antagonists.
  • the pharmacological agent may be a biological adhesive such as medical grade cyanoacrylate or fibrin.
  • an antineoplastic agent such as 5-fluorouracil can also be used, preferably with a controlling releasing carrier for the agent, e.g. for the application of a sustained controlled release anti-neoplastic agent at a tumor site.
  • the pharmacologically active agent may be an antibiotic, preferably in combination with a controlling sustained-release carrier from the coating of a medical article to a localized site of infection within the body.
  • the pharmacological agent may contain steroids for the purpose of suppressing inflammation in localized tissue or for other reasons.
  • Suitable pharmacologically active agents include: (a) heparin, heparin sulfate, hirudin, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, lytic agents, including urokinase and streptokinase, their homologues, analogues, fragments, derivatives and pharmaceutical salts thereof;
  • antibiotic agents such as penicillins, cephalosporins, vacomycins, aminoglycosides, quinolones, polymyxins, erythromycins; Tetracyclines, chloramphenicols, clindamycins, lincomycins, sulfonamides, their homologues, analogues, derivatives, pharmaceutical salts and mixtures thereof;
  • paclitaxel docetaxel
  • immunosuppressants such as sirolimus or sirolimus-related limus derivatives such as everolimus, Biolimus A9, tacrolimus or zotarolimus, alkylating agents including mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan and ifosfamide;
  • Antimetabolites including methotrexate, 6-mercaptopurine, 5-fluorouracil and cytarabine
  • Plant alcohols including vinblastine; Vincristine and etoposide;
  • Antibiotics including doxorubicin, daunomycin, bleomycin and mitomycin; Nitrosurea including carmustine and lomustine; inorganic ions including cisplatin; biological reaction modifiers including interferon; angiostatic and endostatic agents; Enzymes including asparaginase; and hormones including tamoxifen and flutamide, their homologues, analogs, fragment
  • antiviral agents such as amantadine, rimantadine.
  • anti-inflammatory agents such as ibuprofen, dexamethasone or methylprednisolone.
  • paclitaxel paclitaxel
  • docetaxel immunosuppressants such as sirolimus or sirolimus-related limus derivatives, as well as combinations thereof are particularly preferred.
  • the impregnation with the pharmacologically active ingredient is carried out from a solution of this active ingredient in a suitable solvent, the impregnation in particular via brushes, printing. Transfer coating, spin coating, knife coating, spraying or dipping is performed. The Impregnation can also be repeated at least once. Subsequently, the coated and impregnated device is expediently dried and is then ready for use.
  • Suitable solvents for the pharmacologically active ingredient are a variety of solvents, in particular water, ethanol or other alcohols, as well as other organic solvents such as chloroform, acetone or the like. Mixtures of these solvents may also be used, with a mixture of water and ethanol being particularly preferred.
  • the mixing ratio of ethanol to water can be for example 1: 1 to 10: 1 parts by volume, in particular 2: 1 to 5: 1. If the impregnation is carried out on a polymer which has not yet been cross-linked, care should be taken that the applied polymer layer does not penetrate dissolves the solvent used for the drug solution.
  • the concentration of the active ingredient solution can vary over a wide range and depends inter alia on the medically meaningful loading of the surface of the device with the respective active ingredient.
  • a concentration of from 0.1% by weight to 25% by weight, preferably from 0.5 to 10% by weight is suitable.
  • a water / ethanol mixture of the aforementioned type is particularly suitable.
  • the one in which the medical device provided with the polymer is immersed in the solution of the pharmacologically active substance is particularly preferred, because in this case the impregnated amount of active substance can be controlled by the residence time in the solution.
  • the residence time may preferably be at least 30 minutes, in particular at least 1 hour, preferably at least 2 hours, more preferably at least 4 hours or even at least 6 hours.
  • the medical device provided with the polymer is impregnated with an adjuvant.
  • Excipients may be mentioned, for example: contrast agents, matrix and gel-forming excipients, eg. As lipids or polymers commonly used in pharmacy.
  • Sugar Sugar derivatives, dextrins, low molecular weight polyethylene glycol (PEG), organic or inorganic salts, benzoates, urea, citric acid ester, salicylates, polymers such as.
  • the surfactants or surface-active substances originate from the group of anionic, nonionic, zwitterionic or cationic surfactants.
  • Suitable anionic surfactants are, in principle, all anionic surface-active substances suitable for use on the human body. These are characterized by a water-solubilizing, anionic group such as. Example, a carboxylate, sulfate, sulfonate or phosphate group and a lipophilic alkyl group having about 8 to 30 C atoms.
  • anionic group such as. Example, a carboxylate, sulfate, sulfonate or phosphate group and a lipophilic alkyl group having about 8 to 30 C atoms.
  • glycol or polyglycol ether groups, ester, ether and amide groups as well as hydroxyl groups may be present in the molecule.
  • anionic surfactants are, in each case in the form of the sodium, potassium and ammonium as well as the mono-, di- and trialkanolammonium salts having 2 to 4 C atoms in the alkanol group, linear and branched fatty acids having 8 to 30 ° C -atoms,
  • Sulfosuccinic acid mono- and dialkyl esters having 8 to 24 C atoms in the alkyl group and sulfosuccinic acid monoalkylpolyoxyethyl esters having 8 to 24 C atoms in the alkyl group and 1 to 6 oxyethyl groups, linear alkanesulfonates having 8 to 24 C atoms, linear alpha Olefin sulfonates having 8 to 24 carbon atoms, Alpha sulfo fatty acid methyl esters of fatty acids with 8 to 30 C atoms.
  • Alkyl sulfates and alkyl polyglycol ether sulfates of the formula R "- () (CII: -C l l -OK-OSO,] in which R 'is a preferably linear acyl group having 8 to 30 C atoms and x 0 or 1 to 12,
  • Esters of tartaric acid and citric acid with alcohols in particular triethyl citrate, adducts of about 2-1 5 molecules of ethylene oxide and / or propylene oxide with fatty alcohols having 8 to 22 carbon atoms,
  • OX in the R i6 is preferably an aliphatic hydrocarbon radical having 8 to 30 carbon atoms
  • R 17 is hydrogen, a radical (CH 2 CH 2 O) "R 18 or X
  • h is from 1 to 10
  • X is hydrogen, an alkali or alkaline earth metal or NR 9 R 20 R 21 R 22 , where R 19 to R 21 independently of one another represent hydrogen or a C 1 to C 4 hydrocarbon radical, is a sulfated fatty acid alkylene glycol ester of the formula (II-II) R 22 CO (AlkO) h S0 3 M (El -II) in the R 22 CO- for a linear or branched, aliphatic, saturated and / or unsaturated acyl radical having 6 to 22 C atoms, Alk for CH 2 CH 2 , ( ⁇ 1 (1 ⁇ ⁇ I ⁇ and / or CH 2 CHCH 3, h is a number from 0.5 to 5 and M is a cation,
  • R 23 CO is a linear or branched acyl radical having 6 to 22 carbon atoms, x, y and i total 0 or numbers from 1 to 30, preferably 2 to 10, and X is an alkali or alkaline earth metal.
  • monoglyceride (ether) sulfates suitable for the purposes of the invention are the reaction products of lauric acid monoglyceride, coconut oil monoglyceride, permutinic acid monoglyceride, stearic acid monoglyceride, oleic acid monoglyceride and tallow fatty acid monoglyceride and their ethylene oxide adducts with sulfur trioxide or chlorosulfonic acid in the form of its sodium salts.
  • monoglyceride sulfates of the formula (III-III) are used in which R 23 CO is a linear acyl radical having 8 to 18 carbon atoms,
  • Condensation products of Cs - C30 - fatty alcohols with protein hydrolysates and / or amino acids and their derivatives which are known in the art as albumen s fat CDCR ekondens at e, such as Lamepon ® - types Gluadin ® - types Hostapon ® KCG or Amisoft ® types.
  • Preferred anionic surfactants are alkyl sulfates, alkyl polyglycol ether sulfates and ether carboxylic acids having 10 to 18 C atoms in the alkyl group and up to 12 glycol ether groups in the molecule, sulfosuccinic acid mono- and dialkyl esters having 8 to 18 C atoms in the alkyl group and sulfo alkylpolyoxyethyl esters having 8 to 18 C atoms in the alkyl group and 1 to 6 oxyethyl groups, monoglycerol disulfates, alkyl and alkenyl ether phosphates and egg white fatty acid condensates.
  • Cationic surfactants of the quaternary ammonium compounds, esterquats and amidoamines type are preferred according to the invention.
  • Preferred quaternary ammonium compounds are ammonium halides, especially chlorides and bromides. such as alkyltrimethylammonium chlorides, dialkyldimethylammonium chlorides and trialkylmethylammonium chlorides, for example cetyltrimethylammonium chloride, stearyltrimethylammonium chloride, distearea ryldimethylammonium chloride, lauryldimethylammonium chloride, lauryldimethylbenzylammonium chloride and tricetylmethylammonium chloride, as well as the imidazolium compounds known under the I CI names Quaternium-27 and Quaternium-83.
  • esterquats are known substances which contain both at least one ester function and at least one quaternary ammonium group as a structural element.
  • Preferred esterquats are quaternized ester salts of fatty acids with triethanolamine, quaternized ester salts of fatty acids with diethanolalkylamines and quaternized ester salts of fatty acids with 1,2-dihydroxypropyldialkylamines.
  • Such products are sold, for example, under the trademarks Stepantex®, Dehyquart® and Armocare®. The products Armo Care® VG! 1-70.
  • N, N-bis (2-palmitoyloxyethyl) dimethylammonium chloride as well as Dehyquart® F-75, Dehyquart® C-4046, Dehyquart® L80 and Dehyquart® AU-35 are examples of such esterquats.
  • alkylamidoamines are usually prepared by amidation of natural or synthetic fatty acids and fatty acid cuts with dialkylaminoamines.
  • a particularly suitable compound according to the invention from this group of substances is stearamidopropyl-dimethylamine, which is commercially available under the name Tegoamid® S 18.
  • the agents may contain other surfactants or emulsifiers, in principle, both anionic and ampholytic and nonionic surfactants and all types of known emulsifiers are suitable.
  • the group of ampholytic or amphoteric surfactants includes zwitterionic surfactants and ampholytes. The surfactants may already have emulsifying effect.
  • Zwitterionic surfactants are those which are surface-active compounds which carry at least one quaternary ammonium group and at least one -COO H or -SO 3 H group in the molecule.
  • Particularly suitable zwitterionic surfactants are the so-called betaines such as N-alkyl-N, N-dimethylammonium glycinates, for example cocoalkyldimethylammonium glycinate, N-acylaminopropyl-N, N-dimethylammonium glycinates, for example cocoacylaminopropyl-dimethylammonium glycinate, and Alkyl-3-carboxymethyl-3-hydroxyethyl-imidazolines having in each case 8 to 18 carbon atoms in the alkyl or acyl group and the Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat.
  • a preferred - Nonionic surfactant is the fatty acid amide derivative known by the INC
  • Ampholytes are to be understood as meaning those surface-active compounds which, apart from a Cs-C2-alkyl or acyl group in the molecule, contain at least one free amino group and at least one -COOH or -SOJ I group and are capable of forming internal salts, examples of suitable salts
  • Ampholytes are N-alkylglycines, N-alkylpropionic acids, N-alkylaminobutyric acids, N-alkyliminodipropionic acids, N-hydroxyethyl-N-alkylamidopro- pylglycines, N-alkyltaurines, N-alkylsarcosines, 2-alkylaminopropionic acids and alkylaminoacetic acids each having about 8 to 24 C In the alkyl group, particularly preferred ampholytes are N-cocoalkylaminopropionate, cocoacylaminoethylaminopropionate and C12-cis-acylsarc
  • Nonionic surfactants contain, for example, a polyol group, a polyalkylene glycol ether group or a combination of polyol and polyglycol ether groups as the hydrophilic group.
  • Such compounds are, for example - addition products of 2 to 50 moles of ethylene oxide and / or 1 to 5 moles of propylene oxide to linear and branched fatty alcohols having 8 to 30 C atoms, to fatty acids having 8 to 30 C atoms and to alkylphenols having 8 to 15 C. Atoms in the alkyl group.
  • Polyol fatty acid esters such as the commercial product Hydagen ® I ISP (Cognis) or Sovermol - types (Cognis), alkoxylated triglycerides, alkoxylated fatty acid alkyl esters of the formula (E4-I)
  • R 27 is O- [G] P (E4-II) in which R 27 is an alkyl or alkenyl radical having 4 to 22 carbon atoms, G is a sugar radical having 5 or 6 carbon atoms and p is a number from 1 to 10. They can be obtained by the relevant methods of preparative organic chemistry.
  • the alkyl and alkenyl oligoglycosides can be derived from aldoses or ketoses with 5 or 6 carbon atoms, preferably glucose.
  • the preferred alkyl and / or alkenyl oligoglycosides are thus alkyl and / or alkenyl oligoglucosides.
  • the index number p in the general formula (E4-II) indicates the degree of oligomerization (DP), ie the distribution of mono- and oligoglycosides and stands for a number between 1 and 10.
  • the value p for a given alkyloligoglycoside is an analytically determined arithmetic quantity, which usually represents a fractional number.
  • alkyl and / or alkenyl oligoglycosides having a mean degree of oligomerization p of 1, 1 to 3.0. From an application point of view, those alkyl and / or alkenyl oligoglycosides whose degree of oligomerization is less than 1.7 and in particular between 1.2 and 1.4 are preferred.
  • the alkyl or alkenyl radical R 27 can be derived from primary alcohols having 4 to 11, preferably 8 to 10 carbon atoms. Typical examples are butanol, caproic alcohol, caprylic alcohol, capric alcohol and un- decyl alcohol, and technical mixtures thereof, as are obtained, for example, in the hydrogenation of technical ethyl ethers or in the course of the hydrogenation of aldehydes from crude oxo synthesis.
  • the alkyl or alkenyl radical R 27 can furthermore also be derived from primary alcohols having 12 to 22, preferably 1 2 to 14, carbon atoms.
  • Typical examples are lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, palmoleyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl alcohol, oleyl alcohol, elaidyl alcohol, petroselinyl alcohol, arachyl alcohol, gadoleyl alcohol, behenyl alcohol, erucyl alcohol, brassidyl alcohol, and technical mixtures thereof which can be obtained as described above.
  • Preference is given to alkyl oligoglucosides based on hydrogenated C 12/14 coconut alcohol having a DP of 1 to 3.
  • R 29 is hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and [Z] for a linear or branched polyhydroxyalkyl having 3 to 12 carbon atoms and 3 to 10 hydroxyl groups.
  • the fatty acids eN-alkylpolyhydroxyalkylamides are known substances which are usually prepared by reductive amination of a reducing sugar with ammonia, an alkylamine or an alkanolamine and subsequent acylation with a fatty acid, a fatty acid alkyl ester or a fatty acid chloride can be obtained.
  • the fatty acids eN-alkylpolyhydroxyalkylamides are preferably derived from reducing sugars having 5 or 6 carbon atoms, in particular from glucose.
  • the preferred fatty acid N-alkylpolyhydroxyalkylamides are therefore fatty acid N-alkylglucamides as represented by the formula (E4-IV):
  • fatty acids e-N-alkylpolyhydric oxyalkylamides of the formula (E4-IV) in which R ! is hydrogen or an alkyl group and R 30 CO is the acyl radical of caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid,
  • coconut fatty acid or a corresponding derivative can be obtained.
  • the polyhydroxyalkylamides can also be derived from maltose and palatinose.
  • the alkylene oxide adducts to saturated linear fatty alcohols and fatty acids having in each case 2 to 30 moles of ethylene oxide per mole of fatty alcohol or fatty acid have been found. Preparations with excellent properties are also obtained if they contain fatty acid esters of ethoxylated glycerine as nonionic surfactants.
  • the alkyl group contains 6 to 22 carbon atoms and may be both linear and branched. Preference is given to primary linear and methyl-branched in the 2-position aliphatic radicals.
  • Such alkyl radicals are, for example, 1-octyl, 1-decyl, 1-lauryl, 1-myristyl, 1-cetyl and 1-stearyl. Particularly preferred are 1-octyl, i-decyl, 1-lauryl, 1-myristyl.
  • oxo alcohols When so-called "oxo alcohols" are used as starting materials, compounds with an odd number of carbon atoms in the alkyl chain predominate.
  • the sugar surfactants may be present as nonionic surfactants.
  • the compounds used as surfactant with alkyl groups may each be uniform substances. However, it is generally preferred to use native plant or animal raw materials in the production of these substances, so that mixtures of substances having different alkyl chain lengths depending on the respective raw material are obtained.
  • both products having a "normal” homolog distribution and those having a narrow homolog distribution can be used.
  • "normal” homolog distribution are meant mixtures of homologs obtained in the reaction of fatty alcohol and alkylene oxide using alkali metals, alkali metal hydroxides or alkali metal alcoholates as catalysts. Narrowed homolog distributions, on the other hand, are obtained when, for example, hydrotalcites, alkaline earth metal salts of ether carboxylic acids, alkaline earth metal oxides, hydroxides or alcoholates are used as catalysts. The use of products with narrow homolog distribution may be preferred.
  • the agents may further contain at least one emulsifier.
  • Emuigators which can be used according to the invention are, for example
  • Aniagerungs consist of 5 to 60 moles of ethylene oxide with castor oil and hydrogenated castor oil, - partial esters of polyols having 3-6 carbon atoms with saturated fatty acids with 8 bis
  • Sterols are understood to mean a group of steroids which have a hydroxyl group on C-atom 3 of the steroid skeleton and are isolated both from animal tissue (zoosterone) and from vegetable fats (phytosterols). Examples of zoosterines are cholesterol and lanosterol. Examples of suitable phytosterols are ergosterol, stigmasterol and sitosterol. Fungi and yeasts are also used to isolate sterols, the so-called mycosterols.
  • glucose phospholipids e.g. as lecithins or phosphatidylcholines from e.g. Egg yolk or plant seeds (e.g., soybeans).
  • Fatty acid esters of sugars and sugar alcohols such as sorbitol
  • Polyglycerols and polyglycerol derivatives such as Polyglycerinpoly- 12-hy- droxystearat (Dehymuls ® PGPH commercial product), linear and branched fatty acids having 8 to 30 C - atoms and their Na, K, environmentally ammonium, Ca, Mg and to - salts.
  • albumins such as lactalbumin, ovalbumin, bovine albumin. Pig albumin or combinations thereof.
  • the impregnation with the adjuvant may be upstream or downstream of the impregnation with the pharmacologically active ingredient.
  • the impregnation takes place at the same time. This may, for example, be accomplished by carrying out the impregnation of the polymerized medical device with a mixture of the pharmacologically active agent and the excipient.
  • albumins as an excipient, a significantly higher amount of active ingredient can be transferred by pressure application to a vessel wall. This effect is particularly pronounced when using paclitaxel as an active ingredient. Also, a lesser loss of pharmacologically active agent may be observed during manipulation of the medical device within the body.
  • the concentration of albumins in the impregnation solution can vary over a wide range. Particularly advantageous is a concentration of 0.001% by weight to 15% by weight, preferably from 0.01% by weight to 8% by weight. This is especially true in combination with paclitaxel as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a medical device which is obtainable by the method according to the invention.
  • the medical device can be provided, in particular, for widening vessel narrowings, preferably for widening vessel narrowings in the human or animal body.
  • this is configured expansible, in particular as a balloon catheter. At least 5% by weight of the pharmacologically active substance is transferred to the inner wall of the vessel, in particular at least 8% by weight, in each case based on this expandable medical device when expanded for one minute and then contracted in a vessel of a human or animal body the total amount of the active ingredient. According to a particularly preferred embodiment of the medical device according to the invention, less than 10% by weight of the pharmacologically active substance is present in this substance when it is brought into contact with a physiological solution such as blood or a phosphate-buffered physiological saline solution within a period of 10 minutes at 37 ° C. delivered the solution, in particular less than 8 wt .-%, each based on the total amount of the active ingredient.
  • a physiological solution such as blood or a phosphate-buffered physiological saline solution within a period of 10 minutes at 37 ° C. delivered the solution, in particular less than 8 wt .-%, each based on the total
  • UV lamp 3UV, P / N 95-0343-02, 3UV-38, 8 Watt from Ultra Violet Products Ltd., Upland, USA
  • Balloon used PTA catheter, 4.0 x 40 mm. 0.035 wire, FI manufacturer Bavaria Medi / intechnik Chloroform 99% (Mallinckrodt Baker Chemikalien, Griesheim, Germany)
  • Bovine serum albumin (BSA, Serva Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany)
  • Polyvinylpyrrolidone PVP K 90, number average molecular weight 360000 Da, Carl Roth Gmbl 1 and Co. KG, Düsseldorf, Germany
  • Dulbecco's Phosphate Buffered Saline Solution PBS, PAA Laboratories, Cölbe, Germany
  • Example 1 Coating of a Catheter Balloon Surface with PVP, Crosslinking of the PVP Coating by UV and Impregnation of the Crosslinked PVP Coating with Paclitaxel (According to the Invention)
  • the surface of a balloon was coated with polyvinylpyrrolidone (PVP) by a spray method described in WO 2011/082946 in Example 8.
  • the balloons are in the expanded state in that they were dilated with a pump with air to about 2 bar before the coating process.
  • a valve was placed at the end of the catheter, which was closed after dilation. The balloon was clamped on the tip and on the catheter and moved both vertically / around the spray jet and rotated around its own axis to ensure homogeneous coating of the entire balloon surface.
  • a total of 2000 ⁇ g of polyvinylpyrrolidone were sprayed from a 0.25% by weight solution in chloroform onto the balloon surface. Before further processing, the balloon surfaces were dried for 24 hours at room temperature.
  • the crosslinking of the dried polyvinylpyrrolidone layer was carried out by irradiation with UV light of 254 .mu.m. Each balloon side was irradiated at room temperature for 15 minutes with the above power density. The distance between the lamp and the balloon side to be irradiated was 1 cm. The balloon was also in the expanded state during this process step.
  • the layer thickness of the applied polymer layer was determined by means of Laser Measuring Microscope (LEXT OLS3 100, Olympus). For this purpose, a coated Ion embedded in EpoThin by the company Buchler. In the course of the following processing, the sample was sanded and polished longitudinally. The resulting surface structure has a slight depression due to the nature of the material at the location of the coating. The layer thickness was then determined across the trench at 6 different positions, with each of the measurements taken twice (as well as at two different locations). An exemplary microscopic image of the sample is shown in FIG. 1, in which the positions of the layer thickness specifications are marked with the numbers 1 to 6. The following layer thicknesses were determined:
  • the average layer thickness was therefore about 8.2 ⁇ .
  • the expanded balloon with the crosslinked polyvinylpyrrolidone coating was then immersed for 16 h at room temperature in 900 ⁇ l of a paclitaxel solution with a concentration of 15 mg ml in ethanol / water (8: 2). Thereafter, the paclitaxel-impregnated crosslinked PVP coating was dried at room temperature for 24 hours. This gave a balloon surface with a paclitaxel concentration of 0.37 ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 With the thus coated balloon surfaces investigations were carried out for drug delivery.
  • the elution of paclitaxel from the balloon assembly by immersing the balloon in aqueous buffer simulates the premature loss of paclitaxel during the transfer of the balloon through the blood vessels to the stenotic site.
  • PBS Dulbecco's phosphate buffered saline
  • the sample was diluted with methanol to half the initial concentration.
  • the manually folded balloon was dictated at 8 bar in a silicone tube (outside diameter 4, 1 mm, inside diameter 2.7 mm).
  • the silicone tube simulates a vessel in the human or animal body.
  • This balloon dilatation in the silicone tubing was performed in 20 ml PBS / 0.06% Tween.
  • the sample was diluted to half of the starting concentration with methanol. Extraction of silicone tube and balloon after dilatation
  • Both silicone tubing and balloon were extracted into methanol after balloon dilatation to determine the amount of paclitaxel transferred to the silicone tubing and the remaining amount on the balloon surface.
  • the silicone tube was extracted for this purpose for 1 hour at 37 ° C in 3 ml of methanol, the balloon in 20 ml of methanol also for 1 hour at 37 ° C.
  • the total loading of paclitaxel was calculated from the sum of the measured quantities of pallitaxel in the 4 solutions.
  • the amount of paclitaxel transferred to the silicone tube was obtained by adding the amount in the aqueous medium after dilation and the amount after extraction of the silicone solution.
  • Paclitaxel transferred to silicone tubing 0.08 ⁇ g / mm 2 (20% by weight of total loading)
  • the cross-linked PVP coating significantly reduces the premature elution of paclitaxel prior to balloon dilatation. Only 5% by weight of the total load is lost by a pure elution process. One-fifth of the total amount of paclitaxel can be transferred to the silicone tube as a model for a blood vessel.
  • Example 2 Coating of a Balloon Catheter Surface with Polyvinylpyrrolidone, Crosslinking of Polyvinylpyrrolidone Obtainment by UV and Impregnation with Paclitaxel with Addition of Bovine Serum Albumin (BSA) (According to the Invention)
  • Paclitaxel 0.04 ⁇ g / mm 2 (5% by weight of total loading)
  • Paclitaxel transferred to silicone tube 0.16 ⁇ g / mm 2 (37% by weight of total loading)
  • bovine serum albumin significantly increases the transmission of paclitaxel to the silicone tubing compared to experiment 1 (pure paclitaxel).
  • the premature loss of paclitaxel by pure elution processes is very low as in experiment 1.
  • Paclitaxel transferred to silicone tubing 2,195 ⁇ 2 (62% by weight of the total load) Compared to Experiments 1 and 2, significantly higher loadings of paclitaxel on the coating were achieved with this test set-up.
  • Example 4 Simultaneous Coating of a Glass Decking Case with a Mixture of Paclitaxel and Polyvinylpyrrolidone and UV Crosslinking (According to the Invention) For Comparison with the Two-Stage Process (Coating with Polyvinylpyrrolidone and UV)
  • the coated coverslip was stored in methanol at 37 ° C for 1 h to extract paclitaxel.
  • the methanolic solution was analyzed directly by HPLC and the extracted paclitaxel amount was determined.
  • a dictated balloon became 900 ⁇ at room temperature for 30 seconds.
  • the resulting coated balloon was tested without crosslinking with UV light as described in Example 1.
  • the eluted amounts in buffer and the amounts of paclitaxel transferred after dilation and mechanical contact with the silicone tube were determined.
  • Paclitaxel transferred to silicone tubing 0.26 ⁇ g / mm 2 (22% by weight of total loading)
  • Example 2 Compared to Example 1, almost half of the paclitaxel is lost by elution in this experiment. Without crosslinking by irradiation with UV light, the coating is so unstable that there are very large premature losses of paclitaxel.
  • Example 5 a balloon was coated by dipping.
  • the coating consisted of 900 .mu.l of an ethanolic solution containing paclitaxel in a concentration of 15 mg ml and polyvinylpyrrolidone in a concentration of 30 mg ml, and 100 .mu.l ⁇ of an aqueous B SA solution with a Concentration of 15 mg mL.
  • the further processing and examination was carried out as described in Example 4.
  • Paclitaxel transferred to silicone tubing 0.07 ⁇ g / mm 2 (7% by weight of total loading)
  • Example 2 Compared to Example 1, more than half of the paclitaxel was lost by elution in this experiment. Only a small part of the total loading of paclitaxel is transferred to the silicone tube by mechanical pressure. Without crosslinking by ultraviolet light irradiation, the coating is so unstable that very large premature losses of paclitaxel occur. As in Example 2, the addition of BSA leads to a greater release of paclitaxel. In Example 2, however, using crosslinked polyvinylpyrrolidone, the greater part is transferred to the silicone tube as intended by mechanical pressure. In this example, without prior crosslinking of polyvinylpyrrolidone, most of it is lost in advance by elution.
  • a balloon surface was first coated with paclitaxel by immersing the dilated balloon at room temperature for 30 seconds in 900 ⁇ L of a paclitaxel solution in ethanol at a concentration of 15 mg / mL. The coating was added for 24 hours
  • Example 2 a polyvinylpyrrolidone layer was applied over the dried cellulose layer using the spray technique described in Example 1. It was sprayed with a 0.25 wt .-% polyvinylpyrrolidone solution in chloroform and a layer of 500 ⁇ / cm 2 applied.
  • Eluted paclitaxel 0.64
  • Balloons were coated with 2000 ⁇ g of polyvinylpyrrolidone as described in Example 1. The coatings were then irradiated for 5.5 minutes per balloon side at 254 nm. The distance between the lamp and the balloon membrane was 1 cm. After drying the radiation crosslinked coatings (24 hours at room temperature), paclitaxel and BSA were incorporated into this coating. For this purpose, 450 ⁇ l of a 10 mg / ml paclitaxel solution and 1 mg / ml BSA in ethanol / water (8: 2) were applied to the polyvinylpyrrolidone coating.
  • the balloon was manually folded by removing the introduced air through the pump after opening the valve (see also Example 1).
  • a hemostatic rotary valve was connected to the proximal end of the guidewire. Through this valve, the test section before each new test with 0.9 wt .-% saline rinsed. To position the balloon at the distal end of the trial section in the silicone tube (stenotic site model), the proximal end of the guidewire was inserted into the distal end of the guide catheter lumen. The hemostatic rotary valve was opened and the balloon catheter was manually passed through the guide catheter through the vessel model to the silicone tube.
  • the silicone tube was removed from the vascular model.
  • the tube was extracted with methanol to determine the amount of paclitaxel still adherent. This corresponds to the levels of paclitaxel that are desired to be transferred to the stenotic site by pressing the balloon against the vessel wall (solution 2 after dilation, see below paclitaxel analysis).
  • the entire experimental section of the vessel model was extracted once with 27 ml of methanol. This collected in the model remaining amounts of paclitaxel, which were undesirably lost prior to balloon dilatation at the stenotic site by elution processes (elution solution 2).
  • elution solution 2 The balloon after dilation was dissected and extracted with methanol (see below paclitaxel analysis) to determine the balloon residual levels of paclitaxel (solution of balloon residual loading).
  • the collected saline solutions (elution solution I and solution 1 after dilation) and the methanolic eluting solution 2 were also diluted to the tenth with methanol and the paclitaxel concentration was determined by HPLC.
  • Elution solution 1 270.3 ⁇ g, 0.54 ⁇ g / mm 2 (15.4% by weight of total paclitaxel amount)
  • the balloon according to the invention shows a total loss of 32% of the total paclitaxel load in the model. By contrast, 21% of the total load was delivered during the dilation.
  • Example 10 Evaluation of the control balloon in an in vitro vascular model
  • Example 9 a commercially available paclitaxel coated balloon (In.Pact Falcon paclitaxel releasing PTCA balloon, 20 x 4 mm) was evaluated in the described vascular model. In total, 5 of these balloons were examined. The analysis of the various solutions was also carried out as described in Example 9. The values given are the average values of the five experiments. Results of the HPLC determination: a) prematurely lost amount of paclitaxel by elution:
  • Elution solution 1 437.9 ⁇ g (standard deviation 160.7), 1.7425 (ig itnr (standard deviation 0.6395), 44.3% by weight of total paclitaxel amount (standard deviation 14.1)
  • Elution solution 2 217.9 ⁇ g (Standard deviation 73.8), 0.8670 ⁇ g / ml (standard deviation
  • Solution 1 after dilation 33.4 ⁇ g (standard deviation 27.8), 0.133 ⁇ g / mm 2 (standard deviation 0.1106), 3.2% by weight of total amount of paclitaxel (standard deviation 2.5)
  • control balloon loses more paclitaxel by unwanted elution than the inventive

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Versehen eines medizinischen Geräts, das zum Einführen in den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen ist, mit einer Beschichtung, die wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff enthält, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: - Beschichten wenigstens eines Teils der Oberfläche des medizinischen Geräts mit einem vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymer, - Imprägnieren des Polymers mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff und - Nachvernetzen des vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymers auf der Oberfläche des medizinischen Geräts durch Einwirkung von Strahlung. Die Erfindung betrifft ferner ein medizinisches Gerät, welches nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist.

Description

Ar/neimitlelheschichtetes medizinisches Gerät und Verfahren zu dessen Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Versehen eines medizinischen Geräts, das /um Einfuhren in den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen ist, mit einer Be- schichtung, die wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff insbesondere zur lokalen Behandlung von erkrankten Geweben enthält. Die Erfindung betrifft ferner ein medizinisches
Gerät, welches nach diesem Verfahren herstellbar ist, wobei das medizinische Gerät speziell als Ballonkatheter ausgestaltet ist.
Bekanntermaßen sind Blutgefäß Verengungen eine häufig anzutreffende Ursache tür Morbidität und auch Mortalität. Lokale Verengungen oder Verschlüsse von größeren Gefäßen lassen sich in vielen Fällen mit Hilfe von expandierbaren Ballonkathetern wieder auf ihr ursprüngliches Lumen aufweiten. Bei dieser Technik werden allerdings sehr hohe Drucke angewendet, die zu Rissen in der Gefäßwand oder anderen Verletzungen wie Quetschungen und Verdrängung in umgebendes Gewebe fuhren können.
In vielen Fällen werden bei diesen Eingriffen zusätzlich Stents implantiert. Hierbei handelt es sich um röhrenförmige perforierte Metallstützen, die in die verengte Blutgefäßstelle eingelassen werden und die das Blutgefäß offen halten sollen. Neueste Generationen solcher Stents enthalten noch eine Beschichtung mit einem Medikament, welches kontinuierlich über mehrere Monate an die Gefäßwand abgegeben wird, um den Heilungsprozess zu unterstützen. Trotzdem reagieren in vielen Fällen die solchermaßen behandelten Blutgefäßwände innerhalb von einigen Monaten mit einem verstärktem Dickenwachstum, welches mit einer Narbenbildung vergleichbar ist. Dadurch kann es in kurzer Zeit wieder zu einer Gefäßverengung, einer sogenannten Restenose, kommen. In Einzelfällen wurden bei mit Medikamenten beschichteten Stents auch spätere Thrombosen beobachtet, die eine sehr schwerwiegende Komplikation darstellen. Somit besteht weiterhin Bedarf an schonenden Methoden zur lokalen Behandlung von Gefäßverengungen.
Als Alternative zu den vorgenannten Behandlungsmethoden von Gefäßverengungen sind in den letzten Jahren medikamentenbeschichtete Ballons entwickelt worden. Solche medizinischen Geräte sind beispielsweise in der WO 2002/076509, WO 2004/028582 und WO 2009/018816 sowie in der Publikation von B. Kelsch et al., Investigative Radiology 46(4), 201 1, 255-263 offenbart. Bei diesen Ballons wird deren Oberfläche mit einem Medikament beschichtet. Bei der Verwendung werden die Ballons zunächst an die gewünschte Stelle im Körper gefuhrt und mit Druckluft expandiert, wodurch diese die Gestalt eines starren Zylinders annehmen, wel- eher an der Gefäßwand eng anliegt. Durch den Anpressdruck wird nicht nur die Gefäßverengung aufgedehnt, sondern außerdem der außen auf der Ballonoberfiäche aufgetragene Wirkstoff auf die Gefäßinnenwand übertragen. Zum Entfernen des Ballons wird dieser wieder durch Wegnahme des Drucks kontrahiert und entfernt. Der auf die Gefäßinnenwand überira- gene Wirkstoff soll eine überschießende Narbenbildung und somit eine Restenose verhindern oder zumindest auf ein Minimum reduzieren. Der Vorteil gegenüber einem medikamentenab- gebenden Stent ist die Tatsache, dass kein Fremdkörper wie der Stent in der Blutbahn verbleib!, der Reaktionen des Blutes wie Gerinnung oder eine Entzündung auslösen kann.
Bei dem üblicherweise zu dem vorgenannten Zweck eingesetzten Medikament handelt es sich um Paclitaxel. Allerdings ist gemäß der WO 2010/121840 ein ausschließlich mit Paclitaxel beschichteter Ballon ungeeignet. Deshalb wird in dieser Schrift vorgeschlagen, die Ballonoberfläche mit einer Mischung aus Paclitaxel und einer zusätzlichen Komponente zu versehen, damit der Ballon nach Dilatation eine therapeutische Wirksamkeit zeigt.
Die Unwirksamkeit reinen Paclitaxels liegt in dem Umstand begründet, dass dieses Medika- ment lipophile Eigenschaften aufweist, was zu einer hohen Haftung an den handelsüblichen Ballonoberfiächen führt, sodass es sich durch Druck nicht auf die Gefäßwand übertragen lässt. Deshalb werden dem Paclitaxel spezielle Additive zugesetzt, damit sich dieses unter Druck auf die Gefäßwand übertragen lässt. Dabei muss das Additiv so ausgewählt sein, dass eine Übertragung des Paclitaxels auf die Gefäßwand innerhalb von etwa 60 Sekunden erfolgt. Eine längere Dilatationszeit ist nicht möglich, da es für den Patienten ein sehr hohes Risiko darstellt, denn während der Expansion des Ballonkatheters ist das zu behandelnde Gefäß durch den Katheter verschlossen.
Aus diesem Grund wird in WO 2002/076509 und WO 2004/028582 das als Kontrastmittel bekannte lopromid als Additiv für die Mischung mit Paclitaxel verwendet. In WO 2010/121840 wird Schellack, in WO 2009/051614 und WO 2009/051615 oberflächenaktive
Additive vorgeschlagen. Auf der Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 2010-Konferenz wurde noch ein beschichtete Ballon IN.PACT der Firma Medtronic vorgestellt. Dieser ist mit einer Medikamentenb es chichtung aus Paclitaxel und Harnstoff versehen. Dieses System wird auch in B. Kelsch et al., Investigative Radiology 46 (4), 2011, 255-263 beschrieben. Weitere hydrophile Additive sind in WO 2009/018816 beschrieben. Die Verwendung dieser genannten Additive verbessert zwar die Übertragung des Paclitaxels auf die Gefäßwand. Jedoch führen diese Additive auch dazu, dass während der Manipulation des gefalteten Ballons durch die Blutgefäße zur stenotischen Stelle ein erheblicher Teil des Paclitaxels ab- oder aufgelöst wird und damit an der eigentlichen Stelle nicht mehr zur Verfü- gung steht. Dieser Effekt wird durch die üblicherweise verwendeten hydrophilen Additive verstärkt. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Additive wasserlöslich sind, wodurch die Stabilität der Beschichtung während des Weges des Ballons durch die Blutgefäße zur stenotischen Stelle stark beeinträchtigt wird. Dieser nachteilige Umstand ist beispielsweise in den Publikationen B. elsch et al., Investigative Radiology 46 (4), 2011, 255-263 sowie A. De Labriolle et al., Catheterization and Cardiovascular Interventions 73, 2009, 643 - 652 erwähnt. Die Konzentration des Wirkstoffes auf der Baiionoberfläche am Ort der Dilatation ist jedoch nicht nur deutlich geringer als die ursprünglich beschichtete Menge, sondern ist vor allen Dingen nicht reproduzierbar oder kontrollierbar, was den Erfolg der Therapie deutlich schmälern kann. Mehrere Ansätze sind in der Literatur beschrieben, um das beschriebene prinzipielle Problem der gegenwärtigen Entwicklungen zu umgehen. So gibt die US 2011/0054396 eine Beschichtung auf dem Ballon an, die bei der Dilatation des Ballons in kleine Teile zerbricht und auf das umliegende Körpergewebe übertragen wird. Hier besteht jedoch die Gefahr, dass die entstehenden Partikel der ursprünglichen Beschichtung nicht nur auf das Körpergewebe übertragen, sondern auch in den Blutstrom eingetragen werden. Jede Entwicklung von Partikeln im Blut- strom ist aufgrund möglicher Nebenwirkungen unerwünscht. So werden in der Medizintechnikindustrie üblicherweise alle interventionellen Geräte daraufhin geprüft, dass ein Grenzwert an Partikelkonzentrationen nicht überschritten wird (USP788).
Ein weiterer Ansatz wird in der WO 2010/133557 verfolgt, in der die Verwendung von Mik- ropartikeln in einer Ballonbeschichtung vorgeschlagen wird. Diese Mikropartikel enthalten einen Wirkstoff, der unter Druck den enthaltenen Wirkstoff freisetzt. Dieses Verfahren ist sehr aufwändig, da die Mikropartikel mit dem Wirkstoff in einem separaten Schritt hergestellt und dann in eine Beschichtung eingearbeitet werden müssen.
Hydrogele werden für medikamentenfreisetzende Systeme seit langem als Matrix benutzt. Es handelt sich bei diesen Polymeren um hydrophile dreidimensionale Netzwerke, die aufgrund ihrer Vernetzung in Lösungsmitteln oder Wasser unlöslich sind. Die Verwendung solcher Hydrogele zur Beschichtung von Ballonober flächen ist daher nicht möglich und wurde somit tur die Beschichtung von Medizintechnikoberflächen kaum genutzt. Deshalb wird in der EP 1 364 664 vorgeschlagen, eine Stentoberfläche zunächst mit einer Haftvermittlerschicht und dann mit einer Polysaccharid- oder Hy alur ons äur es chicht zu versehen, welche anschließend durch chemisch induzierte Quervernetzung zu einem Hydrogel ausreagiert wird. I diese Schicht kann ein pharmakologischer Wirkstoff eingelagert werden. Ein solches Verfahren ist sehr aufwändig, da in der Regel zunächst eine Haftvermittlerschicht aufgebracht werden muss. Darüber hinaus wird die Quervernetzung mit chemischen Reagenzien durchgeführt. Allerdings kann bei diesem Verfahren nicht vermieden werden, dass ein Teil dieser Reagenzien nicht mit dem Polymer reagiert und somit als eluierbare Komponente im Hydrogel verbleibt. Dieses bedeutet ein erhöhtes toxikologisches Risiko, welches nur durch sehr sorgfältiges Entfernen möglicher verbliebener niedermolekularer Materialien reduziert oder eliminiert werden kann. Die Durchführung einer solchen Reinigung und das analytische Validieren der vollständigen Abtrennung bedeutet einen hohen technischen Aufwand.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein verbessertes Verfahren zur Be- Schichtung medizinischer Geräte anzugeben, wobei die dabei erhältlichen Beschichtungen einerseits einen zuverlässigen Transfer von in der Beschichtung enthaltenen pharmakologis ch aktiven Wirkstoffen ermöglicht, dabei jedoch während des Transfers durch den Körper des Patienten zur stenotischen Stelle einen möglichst geringen Wirkstoffverlust zeigt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren /um Versehen eines medizinischen Geräts, das /um Einführen in den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen ist, mit einer Beschichtung, die wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff enthält, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
• Beschichten wenigstens eines Teils der Oberfläche des medizinischen Geräts mit einem vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymer, · imprägnieren des Polymers mit dem pharmakologis ch aktiven Wirkstoff und
» Nachvernetzen des vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymers auf der Oberfläche des medizinischen Geräts durch Einwirkung von Strahlung.
Das medizinische Gerät kann also teilweise oder auch vollständig beschichtet werden. Dabei wird vorzugsweise diejenige Oberfläche des medizinischen Geräts vollständig beschichtet, die bei der Anwendung mit der Gefäßwand in Kontakt tritt. Dies ist in der Regel die Außenseite des medizinischen Geräts, beispielsweise diejenige eines Ballonkatheters.
Die Erfindung betrifft außerdem ein medizinisches Gerät, insbesondere einen Ballonkatheter, welches nach diesem Verfahren erhältlich ist.
5 Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass die Imprägnierung mit dem ph armakologis ch aktiven Wirkstoff vor dem Nachvernetzen des vemetzbare Gruppen aufweisenden Polymers durchgeführt wird. Hierbei sollte jedoch die für die Nachvernetzung verwendete Strahlenquelle beziehungsweise die Energie der verwendeten Strahlung in Bezug auf die Stabilität des Wirkstoffs hin angepasst werden, damit nicht eine zu große Wirki t) stoffmenge durch die Strahlung abgebaut wird. Dies kann beispielsweise anhand des spektroskopischen Absorptionsverhaltens des Wirkstoffs überprüft werden oder im einfachsten Fall an einem mit dem Wirkstoff imprägnierten Testobjekt, welches der entsprechenden Strahlung in der für die Nachvernetzung erforderlichen Leistungsdichte und Bestrahlungsdauer ausgesetzt wird.
15 Es ist jedoch im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, das Nachvernetzen des vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymers vor dem Imprägnieren des Polymers mit dem pharmakologis ch aktiven Wirkstoff durchzuführen. Hierdurch können die oben genannten Probleme umgangen werden. Sämtliche im Folgenden beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens lassen sich jedoch ohne weiteres auf beide Verfahrensreihenfolgen anwenden. 0 Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass durch den Einsatz einer strahlungsinduzier- ten Nachvernetzung eine P olymerb es chichtung auf der Oberfläche des medizinischen Geräts erzeugt werden kann, in der ein ph armakologis ch aktiver Wirkstoff eingebettet werden kann. Das hierbei erzeugte Wirkstoffdepot auf der Oberfläche des medizinischen Geräts vermag den Wirkstoff durch Andrücken an die Wand eines Gefäßes im Körper des Patienten in hohen 5 Mengen zu übertragen. Gleichzeitig wird jedoch während des Transports durch das Gefäß zur gewünschten Stelle nur ein vergleichsweise geringer Verlust des Wirkstoffs beobachtet. Dadurch steht nicht nur eine größere Wirkstoffmenge bei Erreichen der gewünschten Stelle zur Verfügung, sondern die Wirkstoffmenge ist gleichzeitig besser vorhersagbar. Dies führt insgesamt zu einer reproduzierbareren Anwendbarkeit des medizinischen Geräts und zu einem 0 verbesserten Heilungserfolg bei gleichzeitiger Verringerung der Komplikationsgefahr. Die Verwendung von Strahlung zur Vernetzung, beispielsweise in Form von UV-Licht, ist besonders vorteilhaft, da bei dieser Vernetzungsmethode keine chemischen Reagenzien benutzt werden, die in der Beschichtung verbleiben könnten. Wird bereits von hochpolymeren Verbindungen ausgegangen, welche keine niedermolekularen Bestandteile enthalten, werden durch die Bestrahlung nur zusätzliche Bindungen zwischen den polymeren Ketten ausgebildet. Aus toxikologischen Erwägungen ist dieses Verfahren daher besonders vorteilhaft. Unter einer hochpolymeren Verbindung wird in diesem Zusammenhang ein vernetzbare Gruppen aufweisendes Polymer mit einem zahlenmittleren Molgewicht von 200.000 g/mol oder mehr verstanden. in Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das medizinische Gerät ein Implantat, insbesondere ein Stent, ein Katheter oder ein Ballonkatheter.
Das zu beschichtende medizinische Gerät kann im Prinzip jedwede Oberfläche aufweisen, die für derartige Geräte in Betracht kommt. So kann das Gerät (vor der Beschichtung) eine Metall-, Glas- oder Kunststoffoberfläche aufweisen, oder auch aus diesen Materialien besteht, insbesondere aus Magnesium oder einer Magnesiumlegierung, Titan oder einer Titanlegierung, Edelstahl, Palladium, Platin, Gold, Gummi. Latex, PVC, Silikonen, Polyether-
P olyester amiden, Polyamiden, Polyurethanen, Polycarbonaten, Polyethylenen, Polypropylenen sowie Mischungen oder Copolymere von diesen.
In weiterer Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das medizinische Gerät expandierbar ausgestaltet, wobei die Beschichtung mit dem vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer, sowie wahlweise auch das Nachvernetzen und/oder die Imprägnierung, im expandierten Zustand des medizinischen Geräts erfolgt. Dafür kommen insbesondere Geräte aus den vorgenannten polymeren Materialien in Betracht. Diese Vorgehensweise ist vorteilhaft, weil dadurch eine bessere Verankerung der Polymerschicht erreicht wird, sodass bei der Expansion des medizinischen Geräts im Körperinneren die Polymerschicht nicht einreißt oder gar teilwei- se delaminiert. Hierdurch wird das Risiko des Partikeleintrags weiter verringert.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können im Prinzip sämtliche Polymere eingesetzt werden, die sich strahlungsinduziert nachvernetzen lassen. Hierzu kann das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Polyvinylpyrro- lidon, Acrylat-Polymere, Polyurethane, Polyharnstoffe, Polyester, Polyether, Polyole, Po- lyetherpolyole, Polyesterpolyole, Polyether esterpolyole, Polycarbonatpolyole, Polyestercar- bonatpolyole, Polyethercarbonatpolyole, Poly-Lactone, Poly-Lactide, Poly-Glycolide, oder Mischungen oder Copolymere von diesen.
Von den vorgenannten Polymeren ist Polyvinylpyrrolidon besonders bevorzugt. Polyvinylpyr- rolidon (PVP) ist ein hydrophiles Polymer, welches in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser löslich ist und hierüber auf die Oberfläche des Geräts aufgebracht werden kann. Als dauerhafte Beschichtung eines Ballonkatheters ist es erst durch die erfindungsgemäß vorgesehene Nachvernetzung verwendbar, da es im nichtvemetzten Zustand aufgrund seiner guten Wasserlöslichkeit während des Kontaktes mit dem Blutstrom in kurzer Zeit von der Ballonoberfläche abgewaschen würde. Es wurde nun überraschend gefunden, dass sich Polyvinylpyrrolidon nach Beschichten auf der Ballonmembran durch Bestrahlen mit UV-Licht in ein stabiles Hydrogel umwandeln lässt, welches sich dann mit Wirkstoffen wie beispielsweise Paclitaxel inkorporieren lässt. Der Wirkstoff verbleibt vor der Dilatation am Ort der Stenose in der Matrix des Polymers, lässt sich dann durch Dilatation aber sehr schnell an das umgebende Gewebe übertragen. Das war insofern überraschend, als dass sich auch hydrophobe Wirkstoffe in diese sehr hydrophile
Hydrogelmatrix des Polyvinylpyrrolidons stabil einlagern lassen. Gegebenenfalls können neben dem Wirkstoff auch noch Hilfsstoffe in die UV-gehärtete P olyvinylpyrr olidon- S chicht imprägniert werden, um die Freisetzungskinetik des Wirkstoffes zu modulieren. Dies wird später noch detaillierter ausgeführt. In weiter vorteilhafter Ausgestaltung des eriindungsgemäßen Verfahrens weist das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer eine zahlenmittlere Masse von wenigstens 10.000 g/mol auf, insbesondere wenigstens 50.000 g/mol, vorzugsweise wenigstens 100.000 g;mol, weiter bevorzugt wenigstens 200.000 g/mol, besonders bevorzugt wenigstens 250.000 g/mol oder gar wenigstens 300.000 g/mol. Noch weiter bevorzugt ist eine zahlenmittlere Masse von wenigs- tens 360.000 g/mol, vor allen Dingen beim Einsatz von Polyvinylpyrrolidon.
Bei der Beschichtung des medizinischen Geräts kann das vernet/bare Gruppen aufweisende Polymer beispielsweise in einer Schichtdicke von 0,5 μιη bis 100 μιτι aufgetragen werden, insbesondere von 1 μιη bis 50 μ m. Diese Schichtdicken sind vorteilhaft, weil sie einerseits eine ausreichende Depotfunktion für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff darstellen und dabei gleichzeitig die mechanischen Eigenschaften des medizinischen Geräts nur wenig beeinflussen. Zudem zeigen Polymerschichten in diesen Dicken eine geringere Neigung zur Delamination bei der Expansion des Geräts, beispielsweise bei einem Ballonkatheter.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin begründet, dass auf die Oberfläche des medizinischen Geräts keine Haftvermittlerschicht aufgebracht werden muss. Eine entsprechende Ausgestaltung sieht deshalb vor, dass das vemetzbare Gruppen aufweisende Polymer unmittelbar auf die Oberfläche des medizinischen Geräts aufgebracht wird und dass vorher insbesondere keine Haftvermittlerschicht auf dem medizinischen Gerät erzeugt wird.
Nach einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Beschichten wenigstens eines Teils der Oberfläche des medizinischen Geräts mit dem vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymer mehrfach durchgeführt, wobei entweder nach einem einzelnen Be- schichtungsdurchlauf das Polymer nachvemetzt wird oder die Nachvernetzung des Polymers erst nach dem letzten Beschichtungsdurchlauf erfolgt. I lierdurch kann auch eine größere Schichtdicke erzeugt werden. Dabei können für die einzelnen Schichten gleiche oder auch verschiedene Polymere verwendet werden. Das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer kann auf jede geeignete Weise auf die Oberfläche des medizinischen Geräts aufgebracht werden. Dies kann beispielsweise aus einer Lösung des Polymers in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen oder einer Schmelze des Polymers. Der Auftrag kann insbesondere über Pinseln, Drucken. Trans ferb es chichten, Spin- coating, Rakeln, Sprühen, oder Tauchen erfolgen. Nach dem Auftragen kann vor der Nach- vemetzung zweckmäßigerweise ein Trocknungsschritt vorgesehen werden.
Als Lösungsmittel für das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer kommt eine Vielzahl von Lösungsmitteln in Betracht, beispielsweise Wasser, Ethanol oder andere Alkohole sowie weitere organische Lösungsmittel wie Chloroform, Aceton oder dergleichen. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können verwendet werden. Die geeignete Konzentration der Polymer- lösung hängt von der gewünschten Auftragsweise ab, von der Molmasse des Polymers sowie von der Art des Polymers. Eine geeignete Konzentration kann in wenigen Versuchen ermittelt werden.
Die strahlungsinduzierte Nachvernetzung kann durch sämtliche Strahlenarten erfolgen, die hierzu geeignet sind, wie beispielsweise Elektronen-, alpha-, beta-, gamma- und/oder UV- Strahlung. Was den pharmakologisch aktiven Wirkstoff betrifft, so ist dieser vorzugsweise zur lokalen
Behandlung von erkrankten Geweben geeignet.
Spezifische Beispiele pharmakologisch aktiver Wirkstoffe schließen insbesondere thrombore- sistente (nichtthrombogene) Mittel bzw. andere Mittel zur Unterdrückung einer akuten Thrombose, Stenose oder späten Re-Stenose der Arterien ein. Dies sind beispielsweise Heparin, Streptokinase, Urokinase, Gewebe-Plasminogen- Aktivator, Anti-Thromboxan-B2-Mittel; Anti-B-Thromoboglobulin, Prostaglandin-E , Aspirin, Dipyridimol, Anti-Thromboxan- A2- Mittel, muriner monoklonaler Antikörper 7E3, Triazolopyrimidin, Ciprosten, Hirudin, Ticlopidin. Nicorandil usw. Ein Wachstumsfaktor kann ebenfalls als ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff benutzt werden, um unterintimale fibromuskuläre Hyperplasie an der arteriellen Stenosestelle zu unterdrücken, bzw. es kann jeder beliebige andere Hemmstoff des Zellwachstums an der Stenosestelle eingesetzt werden.
Der pharmakologis ch aktive Wirkstoff kann auch aus einem Vasodilatator bestehen, um Va- sospasmus entgegen zu wirken. Dabei kann es sich zum Beispiel um ein Antisp asmusmittel wie Papaverin handeln. Der pharmakologische Wirkstoff kann ein vasoaktives Mittel an sich wie Calciumantagonisten oder a- und ß-adrenergische Agonisten oder Antagonisten sein. Zusätzlich kann der pharmakologische Wirkstoff ein biologisches Haftmittel wie Cyanoacrylat in medizinischer Qualität oder Fibrin sein. Als pharmakologisch aktiver Wirkstoff kann ferner ein antineoplastisches Mittel wie 5- Fluorouracil eingesetzt werden, vorzugsweise mit einem kontrollierenden freisetzenden Träger tür das Mittel, z.B. für die Anwendung eines fortdauernden kontrollierten freisetzenden anti- neoplastischen Mittels an einer Tumorstelle.
Der pharmakologis ch aktive Wirkstoff kann ein Antibiotikum, vorzugsweise in Kombination mit einem kontrollierenden freisetzenden Träger für die fortdauernde Freisetzung aus der Be- schichtung eines medizinischen Artikels an einen lokalisierten Infektionsherd innerhalb des Körpers, sein. Ähnlich kann der pharmakologis che Wirkstoff Steroide für den Zweck des Unterdrückens einer Entzündung in lokalisiertem Gewebe oder aus anderen Gründen enthalten.
Spezifische Beispiele geeigneter pharmakologisch aktiver Wirkstoffe umfassen: (a) Heparin, Heparinsulfat, Hirudin, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, lytische Mittel, einschließlich Urokinase und Streptokinase, deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate und pharmazeutische Salze davon;
(b) antibiotische Mittel wie Penicilline, Cephalosporine, Vacomycine, Aminoglycoside, Quinolone, Polymyxine, Erythromycine; Tetracycline, Chloramphenicole, Clindamycine, Lin- comycine, Sulfonamide, deren Homologe, Analoge, Derivate, pharmazeutische Salze und Mischungen davon;
(c) Paclitaxel, Docetaxel, Immunsuppressiva wie Sirolimus oder dem Sirolimus verwandte Limus-Derivate wie beispielsweise Everolimus, Biolimus A9, Tacrolimus oder Zotarolimus, Alkylierungsmittel einschließlich Mechlorethamin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melpha- lan und Ifosfamid; Antimetaboliten einschließlich Methotrexat, 6-Mercaptopurin, 5- Fluorouracil und Cytarabin; Pflanzenalkoide einschließlich Vinblastin; Vincristin und Etopo- sid; Antibiotika einschließlich Doxorubicin, Daunomycin, Bleomycin und Mitomycin; Nitro- surea einschließlich Carmustin und Lomustin; anorganische Ionen einschließlich Cisplatin; biologische Reaktionsmodifikatoren einschließlich Interferon; angiostatinische Mittel und en- dostatinische Mittel; Enzyme einschließlich Asparaginase; und Hormone einschließlich Tamoxifen und Flutamid, deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und Mischungen davon;
(d) antivrale Mittel wie Amantadin, Rimantadin. Rabavirin, Idoxuridin, Vidarabin, Trif- luridin, Acyclovir, Ganciclorir, Zidovudin, Phosphonoformate, Interferone, deren Homologe,
Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und Mischungen davon; und
(e) entzündungshemmende Mittel wie beispielsweise Ibuprofen, Dexamethason oder Me- thylprednisolon.
Von den vorgenannten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen sind Paclitaxel, Docetaxel, Im- munsuppressiva wie Sirolimus oder dem Sirolimus verwandte Limus-Derivate, sowie Kombinationen hiervon besonders bevorzugt.
Nach einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Imprägnierung mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff aus einer Lösung dieses Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei die Imprägnierung insbesondere über Pinseln, Drucken. Transferbeschichten, Spincoating, Rakeln, Sprühen oder Tauchen durchgeführt wird. Die Imprägnierung kann auch wenigstens einmal wiederholt werden. Anschließend wird das beschichtete und imprägnierte Gerät zweckmäßigerweise getrocknet und ist anschließend einsatzbereit.
Als Lösungsmittel für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff kommt eine Vielzahl von I ö- sungsmitteln in Betracht, insbesondere Wasser, Ethanol oder andere Alkohole sowie weitere organische Lösungsmittel wie Chloroform, Aceton oder dergleichen. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können verwendet werden, wobei eine Mischung aus Wasser und Ethanol besonders bevorzugt ist. Das Mischungsverhältnis von Ethanol zu Wasser kann beispielsweise 1 : 1 bis 10 : 1 Volumenteile betragen, insbesondere 2: 1 bis 5 : 1. Wird die Imprägnierung auf einem noch nicht nachvernetzten Polymer durchgeführt, sollte darauf geachtet werden, dass sich die aufgebrachte Polymerschicht nicht durch das für die Wirkstofflösung verwendete Lösungsmittel ablöst.
Die Konzentration der Wirkstofflösung kann über weite Bereiche variieren und hängt unter anderem von der medizinisch sinnvollen Beladung der Geräteober fläche mit dem jeweiligen Wirkstoff ab. Bei Paclitaxel bietet sich eine Konzentration von 0,1 Gew% bis 25 Gew% an, vorzugsweise von 0,5 bis 10 Gew%. Als Lösungsmittel ist eine Wasser/Ethanol-Mischung der vorgenannten Art besonders geeignet.
Von den vorstehend spezifizierten Beschichtungsmöglichkeiten ist diejenige besonders bevorzugt, bei der das mit dem Polymer versehene medizinische Gerät in die Lösung des pharmako- logisch aktiven Wirkstoffs getaucht wird, weil hierbei durch die Verweilzeit in der Lösung die imprägnierte Wirkstoffmenge gesteuert werden kann. So kann die Verweilzeit vorzugsweise wenigstens 30 Minuten betragen, insbesondere wenigstens 1 Stunde, bevorzugt wenigstens 2 Stunden, besonders bevorzugt wenigstens 4 Stunden oder gar wenigstens 6 Stunden.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das mit dem Polymer versehene medizinische Gerät mit einem Hilfsstoff imprägniert. Als
Hilfsstoffe können beispielsweise genannt werden: Kontrastmittel, Matrix- und gelbildende Hilfsstoffe, z. B. Lipide oder in der Pharmazie gebräuchliche Polymere. Zucker. Zuckerderivate, Dextrine, niedermolekulares P oly ethylenglykol (PEG), organische oder anorganische Salze, Benzoate, Harnstoff, Zitronens äur eester , Salicylate, Polymere wie z. B. Stärke, Gelati- ne, PEG, Albumine, Chitosan, ß-Cyclodextrine, Hydroxycellulose sowie Lipide, Linolsäure, Linolensäure, Ölsäure, Stearinsäure, Phenylsalicylat, Vitamin E, Tocotrienole, Tocopherole, B is ethylhexyls ebacat, Diisododecylphthalat, N-Methylpyrrolidon, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Phosphorylcholin, Öle, Fettsäuren, Fettsäureester, Kontrastmittelderivate, Aminosäuren, Peptide, Vitamine, neutrale und geladene amphiphile Substanzen, Salze, Po- lyethylenglycolester, Fettsäureester von Zuckern, Polyglyceryl-6-Fettsäureester, Polyglyceryl- 10 -Fettsäureester, Sucrosemonopalmitate, oberflächenaktive Stoffe mit Lipidketten, Tenside, organische Säuren und Ester sowie Salze.
Die Tenside beziehungsweise grenzflächenaktiven Substanzen stammen aus der Gruppe der anionischen, nichtionischen, zwitterionischen oder kationischen Tenside.
Als anionische Tenside eignen sich prinzipiell alle für die Verwendung am menschlichen Kör- per geeigneten anionischen ob er flächenaktiven Stoffe. Diese sind gekennzeichnet durch eine wasserlöslich machende, anionische Gruppe wie z. B. eine Carboxylat-, Sulfat-, Sulfonat- oder Phosphat-Gruppe und eine lipophile Alkylgruppe mit etwa 8 bis 30 C -Atomen. Zusätzlich können im Molekül Glykol- oder P olyglykolether-Grupp en, Ester-, Ether- und Amidgrup- pen sowie Hydroxylgruppen enthalten sein. Beispiele für geeignete anionische Tenside sind, jeweils in Form der Natrium-, Kalium- und Ammonium- sowie der Mono-, Di- und Trialka- nolammoniumsalze mit 2 bis 4 C-Atomen in der Alkanolgruppe, lineare und verzweigte Fettsäuren mit 8 bis 30 C-Atomen,
- Ethercarbonsäuren der Formel R14-0-(CH2-CH20)x-CH2-COOH, in der R14 eine lineare Alkylgruppe mit 8 bis 30 C-Atomen und x = 0 oder 1 bis 16 ist, - Acylsarcoside mit 8 bis 24 C-Atomen in der Acyigruppe,
Acyltauride mit 8 bis 24 C-Atomen in der Acyigruppe,
Acylisethionate mit 8 bis 24 C-Atomen in der Acyigruppe,
Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfobernsteinsäuremono-alkylpolyoxyethylester mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkyl- gruppe und 1 bis 6 Oxyethylgruppen, lineare Alkansulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen, lineare Alpha- Olefinsulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen, Alpha-Sulfofettsäuremethylester von Fettsäuren mit 8 bis 30 C -Atomen.
Alkylsulfate und Alkylpolyglykolethersulfate der Formel R "-()( C I I:-C l I-ÖK-OSO ,] I. in der R ' eine bevorzugt lineare Aikylgruppe mit 8 bis 30 C-Atomen und x = 0 oder 1 bis 12 ist,
Gemische oberflächenaktiver Hydroxysulfonate, sulfatierte Hydroxyalkylpolyethylen- und/oder Hydroxyalkylenpropylenglykolether,
Sulfonate ungesättigter Fettsäuren mit 8 bis 24 C-Atomen und 1 bis 6 Doppelbindungen,
Ester der Weinsäure und Zitronensäure mit Alkoholen, insbesondere Triethylcitrat, Anlagerungsprodukte von etwa 2- 1 5 Molekülen Ethylenoxid und/oder Propylenoxid an Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen darstellen,
Alkyl- und/ oder Alkenyletherphosphate der Formel (El -I),
O
I I
R16(OCH2CH2)h— O — p— OR (E 1 -I)
OX in der Ri6 bevorzugt für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, R17 für Wasserstoff, einen Rest (CH2CH20)„R18 oder X, h für Zahlen von 1 bis 10 und X für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder NR!9R20R21R22, mit R19 bis R21 unabhängig voneinander stehend für Wasserstoff oder einen Cl bis C4 - Kohlenwasserstoffrest, steht, sulfatierte Fettsäurealkylenglykolester der Formel (El -II) R22CO(AlkO)hS03M (El -II) in der R22CO- für einen linearen oder verzweigten, aliphatischen, gesättigten und/oder ungesättigten Acylrest mit 6 bis 22 C-Atomen, Alk für CH2CH2, (Ί 1( 1 Ι Ί I · und/oder CH2CHCH3, h für Zahlen von 0.5 bis 5 und M für ein Kation steht,
Monoglyceridsulfate und Monoglyceridethersulfate der Formel (El -III) CH20(CH2CH20)x -— COR
CHO(CH2CH20)yH
Figure imgf000016_0001
in der R23CO für einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, x, y und i in Summe für 0 oder für Zahlen von 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 10, und X für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht. Typische Beispiele für im Sinne der Er- findung geeignete Monoglycerid(ether)sulfate sind die Umsetzungsprodukte von Laurin- säuremonoglycerid, Kokos f etts äur emonogly cerid, P almitins äur emonogly cerid, Stearinsäu- remonoglycerid, Ölsäuremonoglycerid und Talgfettsäuremonoglycerid sowie deren Ethyl- enoxidaddukte mit Schwefeltrioxid oder Chlorsulfonsäure in Form ihrer Natriumsalze. Vorzugsweise werden Monoglyceridsulfate der Formel (El -III) eingesetzt, in der R23CO für einen linearen Acylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen steht,
Amidether carb ons äur en,
Kondensationsprodukte aus Cs - C30 - Fettalkoholen mit Proteinhydrolysaten und/oder Aminosäuren und deren Derivaten, welche dem Fachmann als Eiweis s fetts äur ekondens at e bekannt sind, wie beispielsweise die Lamepon® - Typen, Gluadin® - Typen, Hostapon® KCG oder die Amisoft® - Typen.
Bevorzugte anionische Tenside sind Alkylsulfate, Alkylpolyglykolethersulfate und Ether- carbonsäuren mit 10 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und bis zu 12 Glykolethergruppen im Molekül, Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfob ernsteins äur emono- alkylp olyoxy ethylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und 1 bis 6 Oxyethylgruppen, Monoglycerdisulfate, Alkyl- und Alkenyletherpho- sphate sowie Ei weis s fetts äur ekondens at e.
Ebenfalls können kationische Tenside eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind kationische Tenside vom Typ der quartären Ammoniumverbindungen, der Esterquats und der Amidoamine. Bevorzugte quartäre Ammoniumver- bindungen sind Ammoniumhalogenide, insbesondere Chloride und Bromide. wie Alkyltri- methylammoniumchloride, Dialkyldimethylammoniumchloride und Trialkylmethylammonium- chloride, z.B. Cetyltrimethylammoniumchlorid, Stearyltrimethylammoniumchlorid, Distea- ryldimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammo- niumchlorid und Tricetylmethylammoniumchlorid, sowie die unter den I CI -Bezeichnungen Quaternium-27 und Quaternium-83 bekannten Imidazolium- Verbindungen. Die langen Alkyl- ketten der oben genannten Tenside weisen bevorzugt 10 bis 18 Kohlenstoffatome auf. Bei Esterquats handelt es sich um bekannte Stoffe, die sowohl mindestens eine Esterfunktion als auch mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe als Strukturelement enthalten. Bevorzugte Esterquats sind quatemierte Estersalze von Fettsäuren mit Triethanolamin, quatemierte Estersalze von Fettsäuren mit Diethanolalkylaminen und quaternierten Estersalzen von Fettsäuren mit 1 ,2-Dihydroxypropyldialkylaminen. Solche Produkte werden beispielsweise unter den Warenzeichen Stepantex®, Dehyquart® und Armocare® vertrieben. Die Produkte Armo- care® VG! 1-70. ein N,N-Bis(2-Palmitoyloxyethyl)dimethylammoniumchlorid, sowie Dehyquart® F-75, Dehyquart® C-4046, Dehyquart® L80 und Dehyquart® AU-35 sind Beispiele für solche Esterquats.
Die Alkylamidoamine werden üblicherweise durch Amidierung natürlicher oder synthetischer Fettsäuren und Fettsäureschnitte mit Dialkylaminoaminen hergestellt. Eine erfindungsgemäß besonders geeignete Verbindung aus dieser Substanzgruppe stellt das unter der Bezeichnung Tegoamid® S 18 im Handel erhältliche Stearamidopropyl-dimethylamin dar.
Neben oder statt der kationischen Tenside können die Mittel weitere Tenside oder Emulatoren enthalten, wobei prinzipiell sowohl anionische als auch ampholytische und nichtionische Tenside und alle Arten bekannter Emulgatoren geeignet sind. Die Gruppe der ampholytischen oder auch amphoteren Tenside umfasst zwitterionische Tenside und Ampholyte. Die Tenside können bereits emulgierende Wirkung haben.
Als zwitterionische Tenside werden solche ob er flächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine -COOH - oder - S03H -Gruppe tragen. Besonders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammonium-glycinate, beispielsweise das Kokosalkyl-di- methylammoniumglycinat, N-Acyl-aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyl-dimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl-3 -carboxymethyl- 3 -hydroxyethyl-imidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Ein bevorzugtes zwitte- - Ka nonisches Tensid ist das unter der INCI-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fett- säureamid-Derivat.
Unter Ampholyten werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer Cs - C2 - Alkyl- oder -Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SOJ I-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind, Beispiele für geeignete Ampholyte sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopro- pylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylamino- essigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 24 C -Atomen in der Alkylgruppe, Besonders bevorzugte Ampholyte sind das N-Kokosalkylaminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das C12 - Cis - Acylsarcosin,
Nichtionische Tenside enthalten als hydrophile Gruppe z.B. eine Polyolgruppe, eine Polyalky- lenglykolethergruppe oder eine Kombination aus Polyol- und Polyglykolethergruppe. Solche Verbindungen sind beispielsweise - Anlagerungsprodukte von 2 bis 50 Mol Ethylenoxid und/ oder 1 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare und verzweigte Fettalkohole mit 8 bis 30 C -Atomen, an Fettsäuren mit 8 bis 30 C -Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C -Atomen in der Alkylgruppe. mit einem Methyl- oder C2 - Ce - Alkylrest endgruppenverschlossene Anlagerungsprodukte von 2 bis 50 Mol Ethylenoxid und/oder 1 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare und verzweigte Fettalkohole mit 8 bis 30 C -Atomen, an Fettsäuren mit 8 bis 30 C -Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C -Atomen in der Alkylgruppe, wie beispielsweise die unter den Verkaufsbezeichnungen Dehydol® LS, Dehydol® LT (Cognis) erhältlichen Typen,
Ci2-C3o-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von I bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin, - Anlagerungsprodukte von 5 bis 60 Mol Ethylenoxid an Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl,
Polyolfettsäureester, wie beispielsweise das Handelsprodukt Hydagen® I ISP (Cognis) oder Sovermol - Typen (Cognis), alkoxilierte Triglyceride, alkoxilierte Fettsäurealkylester der Formel (E4-I)
R24CO-(OCH2CHR25)wOR26 (E4-I) in der R24CO für einen linearen oder verzweigten, gesättigten und/oder ungesättigten Acyl- rest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, R25 für Wasserstoff oder Methyl, R26 für lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und w tur Zahlen von 1 bis 20 steht,
Aminoxide,
Hydr oxymis chether ,
S orbitanfetts äur eester und Anlagerungeprodukie von Ethylenoxid an S orbitanfetts äur e- ester wie beispielsweise die Polysorbate,
Zuckerfettsäureester und Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid an Zuckerfettsäureester,
Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid an F ett s äur ealkanolamide und Fettamine,
Zuckert enside vom Typ der Alkyl- und Alkenyloligoglykoside gemäß Formel (E4-II),
R270-[G]P (E4-II) in der R27 für einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, G für einen Zuckerrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und p für Zahlen von 1 bis 10 steht. Sie können nach den einschlägigen Verfahren der präparai iven organischen Chemie erhalten werden.
Die Alkyl- und Alkenyloligoglykoside können sich von Aldosen bzw. Ketosen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von Glucose, ableiten. Die bevorzugten Alkyl- und/oder Alkenyloligoglykoside sind somit Alkyl- und/ oder Alkenyloligoglucoside. Die Indexzahl p in der allgemeinen Formel (E4-II) gibt den Oligomerisierungsgrad (DP), d. h. die Verteilung von Mono- und Oligoglykosiden an und steht für eine Zahl zwischen 1 und 10. Während p im einzelnen Molekül stets ganzzahlig sein muß und hier vor allem die Werte p = 1 bis 6 annehmen kann, ist der Wert p für ein bestimmtes Alkyloligoglykosid eine analytisch ermittelte rechnerische Größe, die meistens eine gebrochene Zahl darstellt. Vorzugsweise werden Alkyl- und/ oder Alkenyloligoglykoside mit einem mittleren Oligomerisierungsgrad p von 1 ,1 bis 3,0 eingesetzt. Aus anwendungstechnis eher Sicht sind solche Alkyl- und/oder Alkenyloligoglykoside bevorzugt, deren Oligomerisierungsgrad kleiner als 1 ,7 ist und insbesondere zwischen 1 ,2 und 1 ,4 liegt. Der Alkyl- bzw. Alkenylrest R27 kann sich von primären Alkoholen mit 4 bis 1 1 , vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Typische Beispiele sind Butanol, Capronalkohol, Caprylalkohol, Caprinalkohol und Un- decylalkohol sowie deren technische Mischungen, wie sie beispielsweise bei der Hydrierung von technischen F etts äur emethylestern oder im Verlauf der Hydrierung von Aldehyden aus der Roeien'schen Oxosynthese erhalten werden. Bevorzugt sind Alkyloli- goglucoside der Kettenlänge Cs-C io (DP = 1 bis 3), die als Vorlauf bei der destillativen Auftrennung von technischem Cs-Cis-Kokosfettalkohol anfallen und mit einem Anteil von weniger als 6 Gew.-% C 12- Alkohol verunreinigt sein können sowie Alkyloligoglucoside auf Basis technischer Cg/n-Oxoalkohole (DP = 1 bis 3). Der Alkyl- bzw. Alkenylrest R27 kann sich ferner auch von primären Alkoholen mit 12 bis 22, vorzugsweise 1 2 bis 14 Kohlenstoffatomen ableiten. Typische Beispiele sind Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Palmoleylalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Oleylalkohol, Elaidylalkohol, Petroselinylalkohol, Arachylalkohol, Gadoleylalkohol, Behenylalkohol, Erucylalkohol, Brassidylalkohol sowie deren technische Gemische, die wie oben beschrieben erhalten werden können. Bevorzugt sind Alkyloligoglucoside auf Basis von gehärtetem Ci2/i4-Kokosalkohol mit einem DP von 1 bis 3.
Zuckert enside vom Typ der Fettsäure-N-alkylpolyhydroxyalkylamide, ein nichtionisches
Tensid der Formel (E4-III),
R29
!
R28CO-N-[Z] (Ε4-ΠΙ) in der R28CO für einen aliphatischen Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, R29 für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und [Z] für einen linearen oder verzweigten Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und 3 bis 10 Hydroxylgruppen steht. Bei den F etts äur e-N -alkylp olyhydroxy alkylamiden handelt es sich um bekannte Stoffe, die üblicherweise durch reduktive Aminierung eines reduzierenden Zuckers mit Ammoniak, einem Alkylamin oder einem Alkanolamin und nachfolgende Acylierung mit einer Fettsäure, einem F etts äur ealkylester oder einem Fettsäur echlorid erhalten werden können. Vorzugsweise leiten sich die Fetts äur e-N- alkylpolyhydroxyalkylamide von reduzierenden Zuckern mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von der Glucose ab. Die bevorzugten Fettsäure-N- alkylpolyhydroxyalkylamide stellen daher Fettsäure-N-alkylglucamide dar, wie sie durch die Formel (E4-IV) wiedergegeben werden:
R30CO-NR31-CH2-(CHOH)4CH2OH (E4-IV)
Vorzugsweise werden als F etts äur e-N-alkylp olyhydr oxyalkylamide Glucamide der Formel (E4-IV) eingesetzt, in der R ! für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht und R30CO für den Acylrest der Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure,
Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Pe- troselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure, Gadoleinsäure, Behensäure oder Erucasäure bzw. technischer Mischungen dieser Säuren steht. Besonders bevorzugt sind Fettsäure-N-alkylglucamide der Formel (E4-IV), die durch reduktive Amini erung von Glucose mit Methylamin und anschließende Acylierung mit Laurinsäure oder C12/14-
Kokosfettsäure bzw. einem entsprechenden Derivat erhalten werden. Weiterhin können sich die Polyhydroxyalkylamide auch von Maltose und Palatinose ableiten.
Als bevorzugte nichtionische Tenside haben sich die Alkylenoxid- Anlagerungsprodukte an gesättigte lineare Fettalkohole und Fettsäuren mit jeweils 2 bis 30 Mol Ethylenoxid pro Mol Fettalkohol bzw. Fettsäure erwiesen. Zubereitungen mit hervorragenden Eigenschaften werden ebenfalls erhalten, wenn sie als nichtionische Tenside Fettsäureestei" von ethoxyliertem Glyce- rin enthalten.
Diese Verbindungen sind durch die folgenden Parameter gekennzeichnet. Der Alkylrest enthält 6 bis 22 Kohlenstoffatome und kann sowohl linear als auch verzweigt sein. Bevorzugt sind primäre lineare und in 2-Stellung methylverzweigte aliphatische Reste. Solche Alkylreste sind beispielsweise 1 -Octyl, 1 -Decyl, 1-Lauryl, 1-Myristyl, 1 -Cetyl und 1-Stearyl. Besonders bevorzugt sind 1 -Octyl, i -Decyl, 1 -Lauryl, 1-Myristyl. Bei Verwendung sogenannter "Oxo- Alkohole" als Ausgangsstoffe überwiegen Verbindungen mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Weiterhin können als nichtionische Tenside die Zuckertenside enthalten sein.
Bei den als Tensid eingesetzten Verbindungen mit Alkylgruppen kann es sich jeweils um einheitliche Substanzen handeln. Es ist jedoch in der Regel bevorzugt, bei der Herstellung dieser Stoffe von nativen pflanzlichen oder tierischen Rohstoffen auszugehen, so dass man Sub- stanzgemische mit unterschiedlichen, vom jeweiligen Rohstoff abhängigen Alkylkettenlängen erhält.
Bei den Tensiden, die Anlagerungsprodukte von Ethylen- und/oder Propylenoxid an Fettalkohole oder Derivate dieser Aiilagerungsprodukte darstellen, können sowohl Produkte mit einer "normalen" H omologenverteilung als auch solche mit einer eingeengten Homologenverteilung verwendet werden. Unter "normaler" Homologenverteilung werden dabei Mischungen von Homologen verstanden, die man bei der Umsetzung von Fettalkohol und Alkylenoxid unter Verwendung von Alkalimetallen, Alkalimetallhydroxiden oder Alkalimetallalkoholaten als Katalysatoren erhält. Eingeengte Homologenverteilungen werden dagegen erhalten, wenn beispielsweise Hydrotalcite, Erdalkalimetallsalze von Ethercarbonsäuren, Erdalkalimetalloxide, - hydroxide oder -alkoholate als Katalysatoren verwendet werden. Die Verwendung von Produkten mit eingeengter Homologenverteilung kann bevorzugt sein.
Die Mittel können weiterhin mindestens einen Emulgator enthalten. Erfindungsgemäß verwendbare Emuigatoren sind beispielsweise
Anlagerungsprodukte von 4 bis 100 Mol Ethylenoxid und/oder 1 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C -Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe,
Ci2-C22-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Polyole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere an Glycerin,
Ethylenoxid- und Polyglycerin- Anlagerungsprodukte an Methylglucosid-Fettsäureester, F ett s äur ealkanolamide und F etts äur egluc amide,
C8-C22-Alkylmono- und -oligoglycoside und deren ethoxylierte Analoga, wobei Oli- gomerisierungsgrade von 1,1 bis 5, insbesondere 1,2 bis 2,0, und Glucose als Zuckerkomponente bevorzugt sind, Gemische aus Alkyl-(oligo)-glucosiden und Fettalkoholen zum Beispiel das im 1 lande! erhältliche Produkt Montanov*68,
Aniagerungsprodukte von 5 bis 60 Mol Ethylenoxid an Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl, - Partialester von Polyolen mit 3-6 Kohlenstoffatomen mit gesättigten Fettsäuren mit 8 bis
22 C -Atomen,
Sterine. Als Sterine wird eine Gruppe von Steroiden verstanden, die am C-Atom 3 des Steroid-Gerüstes eine Hydroxylgruppe tragen und sowohl aus tierischem Gewebe (Zooste- rine) wie auch aus pflanzlichen Fetten (Phytosterine) isoliert werden. Beispiele für Zooste- rine sind das Cholesterin und das Lanosterin. Beispiele geeigneter Phytosterine sind Er- gosterin, Stigmasterin und Sitosterin. Auch aus Pilzen und I lefen werden Sterine, die sogenannten Mykosterine, isoliert.
Phospholipide. Hierunter werden vor allem die Glucose-Phospolipide, die z.B. als Lecithine bzw. Phospahtidylcholine aus z.B. Eidotter oder Pflanzensamen (z.B. Sojabohnen) ge- wonnen werden, verstanden.
Fettsäureester von Zuckern und Zuckeralkoholen, wie Sorbit,
Polyglycerine und Polyglycerinderivate wie beispielsweise Polyglycerinpoly- 12-hy- droxystearat (Handelsprodukt Dehymuls® PGPH), lineare und verzweigte Fettsäuren mit 8 bis 30 C - Atomen und deren Na-, K-, Ammoni- um-, Ca-, Mg- und Zu - Salze.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Albuminen, wie Lactalbumin, Ovalbumin, Rinderalbumin. S chweinealbumin oder Kombinationen hiervon. Dabei kann die I mprägnierung mit dem Hilfsstoff der Imprägnierung mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff vor- oder nachgelagert sein. In bevorzugter Weise erfolgt die Imprägnierung zeitgleich. Dies kann beispielsweise dadurcli bewerkstelligt werden, dass die Imprägnierung des mit dem Polymer versehenen medizinischen Geräts mit einer Mischung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und des Hilfsstoffs durchgeführt wird. Ungeachtet der Imprägnierungsreihenfolge hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass bei Einsatz von Albuminen als Hilfsstoff eine deutlich höhere Wirkstoffmenge durch Druckanawendung auf eine Gefäßwand übertragen werden kann. Dieser Effekt ins besonders stark beim Einsatz von Paclitaxel als Wirkstoff ausgeprägt. Auch kann ein geringerer Verlust an pharmakologis ch aktivem Wirkstoff während der Manipulation des medi- zinischen Geräts innerhalb des Körpers beobachtet werden.
Die Konzentration an Albuminen in der Imprägnierungslösung kann über weite Bereiche variieren. Besonders vorteilhaft ist eine Konzentration von 0,001 Gew% bis 15 Gew%, vorzugsweise von 0,01 Gew% bis 8 Gew%. Dies gilt insbesondere in Kombination mit Paclitaxel als Wirkstoff. Wie bereits eingangs erörtert, betrifft die vorliegende Erfindung auch ein medizinisches Gerät, welches nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren erhältlich ist. Das medizinische Gerät kann insbesondere zur Aufweitung von Gefäßverengungen vorgesehen sein, vorzugsweise zur Au weitung von Gefäßverengungen im menschlichen oder tierischen Körper.
In vorteilhafter Weiterbildung des erfindungsgemäßen medizinischen Geräts ist dieses expan- dierbar ausgestaltet, insbesondere als Ballonkatheter. Von diesem expandierbaren medizinischen Gerät wird bei Expansion für eine Minute und anschließender Kontraktion in einem Gefäß eines menschlichen oder tierischen Körpers wenigstens 5 Gew.-% des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs auf die Innenwand des Gefäßes übertragen, insbesondere wenigstens 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge des Wirkstoffs. Nach einer besonders bevorzugten Aus führungs form des erfindungsgemäßen medizinischen Geräts werden von diesem bei Inkontaktbringen mit einer physiologischen Lösung wie Blut oder einer phosphatgepufferten physiologischen Kochsalzlösung, innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bei 37 °C weniger als 10 Gew.-% des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in die Lösung abgegeben, insbesondere weniger als 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamt- menge des Wirkstoffs.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand mehrerer Beispiele beschrieben. Methoden:
H PI -Methode:
Säule: Chromolith FastGradient RP18e 50 - 2 mm (Knauer Wissenschaftlicher Gerätebau GmbH, Berlin, Deutschland) Mobile Phase: Acetonitril /' Phosphatpuffer (0,005 M, pH 3.5) im Mischungsverhältnis 50 :
50, isokratische Fahrweise
Flussrate 0,3 ml/min
UV-Detektion bei 230 nm
Probenvolumen 20 μΐ Messbereich zwischen 0,1 - 20 mg/L Nachweisgrenze ca. 0.01 mg/L
UV-Lampe: 3UV, P/N 95-0343-02, 3UV-38, 8 Watt der Firma Ultra Violet Products Ltd., Upland, USA
Bei einer Wellenlänge von 254 nm und einem Abstand von zwei Zoll werden 1670 μW/cm2 Energie auf die bestrahlte Fläche abgegeben.
Verwendete Substanzen:
Verwendeter Ballon: PTA-Katheter, 4,0 x 40 mm. 0.035er Draht, FI ersteller Bavaria Medi/in- technik Chloroform 99 % (Mallinckrodt Baker Chemikalien, Griesheim, Deutschland)
Bovines Serumalbumin (BSA, Serva Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Deutschland)
Polyvinylpyrrolidon (PVP K 90, zahlenmittleres Molgewicht 360000 Da, Carl Roth Gmbl 1 und Co. KG, Karlsruhe, Deutschland) Dulbeccos phosphatgepufferte Kochsalzslösung (PBS, PAA Laboratories, Cölbe, Deutschland)
Tween 20 (Sigma Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) Paclitaxel (Cfm Oskar Tropitzsch, Marktredwitz, Deutschland) Ethanol absolut (Zentralapotheke Universität Rostock)
Methanol (HPLC grade, Carl Roth GmbH und Co. KG, Karlsruhe, Deutschland)
Beispiel 1: Beschichtung einer Katheterballonoberfläche mit PVP, Vernetzung der PVP- Beschichtung mittels UV und Imprägnierung der vernetzten PVP-Beschichtung mit Paclitaxel (erfindungsgemäß)
Die Oberfläche eines Ballons wurde mit einem Sprühverfahren, welches in der WO 2011/082946 im Beispiel 8 beschrieben ist, mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) beschichtet. Die Ballone befinden sich hierbei im expandierten Zustand, indem sie vor dem Beschichtungspro- zess mit einer Pumpe mit Luft auf etwa 2 bar dilatiert wurden. Um den Druck während des Sprühprozesses zu halten, wurde am Ende des Katheters ein Ventil aufgesetzt, welches nach der Dilatation verschlossen wurde. Der Ballon wurde an der Spitze und am Katheter eingespannt und sowohl senkrecht /um Sprühstrahl bewegt als auch um die eigene Achse rotiert, um die homogene Beschichtung der gesamten Ballonoberfläche zu gewährleisten.
Insgesamt wurden 2000 μg Polyvinylpyrrolidon aus einer 0,25 Gew%igen Lösung in Chloro- form auf die Ballonoberfläche gesprüht. Vor der weiteren Verarbeitung wurden die Ballonoberflächen 24 h bei Raumtemperatur getrocknet.
Die Vernetzung der getrockneten Polyvinylpyrrolidon-Schicht erfolgte durch Bestrahlung mit UV-Licht von 254 um. Jede Ballonseite wurde bei Raumtemperatur für 15 min mit der oben genannten Leistungsdichte bestrahlt. Der Abstand zwischen Lampe und der zu bestrahlenden Ballonseite betrug 1 cm. Der Ballon befand sich auch während dieses Prozessschrittes im expandierten Zustand.
Anschließend wurde die Schichtdicke der aufgetragenen Polymerschicht mittels Laser Measu- ring Microscope (LEXT OLS3 100, Olympus) bestimmt. Hierzu wurde ein beschichteter Bai- Ion in EpoThin von der Firma Buchler eingebettet. Im Laufe der folgenden Bearbeitung wurde die Probe längs angeschliffen und poliert. Die erhaltene Oberflächenstruktur weist aufgrund der Beschaffenheit des Materials an der Stelle der Beschichtung eine leichte Vertiefung auf. Die Schichtdicke wurde dann über den Graben hinweg an 6 verschiedenen Positionen be- stimmt, wobei jede der Messungen zweimal (sowie an zwei unterschiedlichen Stellen) durchgeführt wurde. Eine exemplarische mikroskopische Aufnahme der Probe ist in Fig. I abgebildet, in der die Positionen der S chichtdickenb estimmungen mit den Ziffern 1 bis 6 markiert sind. Es wurden folgende Schichtdicken ermittelt:
Messung Schichtdicke [μηι]
1 6,9747
2 8,4965
3 7,6088
4 8,1 161
5 7,8624
6 10,3987 Die mittlere Schichtdicke lag demnach bei etwa 8,2 μιη.
Der expandierte Ballon mit der vernetzten Polyvinylpyrrolidon-Beschichtung wurde dann für 16 h bei Raumtemperatur in 900 μΐ einer Paclitaxellösung mit einer Konzentration von 15 mg ml in Ethanol/Wasser (8:2) eingetaucht. Danach wurde die mit Paclitaxel imprägnierte vernetzte PVP-Beschichtung 24 h bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt eine Ballonoberfläche mit einer Paclitaxelkonzentration von 0,37 μ^'ητπι2 Mit den so beschichteten Ballonoberflächen wurden Untersuchungen zur Wirkstoffabgabe durchgeführt.
Elution in wässrigem Medium
Die Elution von Paclitaxel aus der B allonb es chichtung durch Eintauchen des Ballons in wäss- rigen Puffer simuliert den vorzeitigen Verlust an Paclitaxel während des Transfers des Ballons durch die Blutgefäße zur stenotischen Stelle. Hierzu wird der mit vernetzten! PVP und Paclitaxel beschichtete und nach Abpumpen der Luft manuell wieder gefaltete Ballon 1 min bei Raumtemperatur in 20 ml Dulbecco's phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS, pl I 7,2 mit 0.06 Gew% Tween 20) eingetaucht. Für die Bestimmung der Paclitaxelkonzentration durch HPLC-Chromatographie wurde die Probe mit Methanol auf die Hälfte der Ausgangskonzentration verdünnt.
Dilatation des Ballons in einem Silikonschlauch
Der manuell gefaltete Ballon wurde in einem zweiten Schritt 1 Minute mit 8 bar in einem Sili- konschlauch ( Auß endur chmes s er 4, 1 mm. Innendurchmesser 2,7 mm) diktiert. Der Silikonschlauch simuliert hierbei ein Gefäß im menschlichen oder tierischen Körper. Diese Ballondilatation im Silikonschlauch wurde in 20 ml PBS/0,06 % Tween durchgeführt. Für die HPLC- Untersuchung wurde die Probe mit Methanol auf die Hälfte der Ausgangskonzentration verdünnt. Extraktion des Silikonschlauches und des Ballons nach der Dilatation
Sowohl der Silikonschlauch als auch der Ballon wurden nach der Ballondilatation in Methanol extrahiert, m die übertragene Menge Paclitaxel auf den Silikonschlauch und die verbleibende Menge auf der Ballonoberfläche zu bestimmen. Der Silikonschlauch wurde hierzu I Stunde bei 37 °C in 3 ml Methanol extrahiert, der Ballon in 20 ml Methanol ebenfalls I Stunde bei 37 °C.
Die Gesamtbeladung an Paclitaxel wurde rechnerisch aus der Summe der gemessenen Pa lit- axel-Mengen in den 4 Lösungen ermittelt. Die Menge des auf den Silikonschlauch übertragenen Paclitaxels wurde durch Addition der Menge im wässrigen Medium nach Dilatation und der Menge nach Extraktion des S ilikons chlauchs erhalten. Ergebnisse
Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 0,37 μg/mm2
Eluiertes Paclitaxel: 0,02 μg/mm2 (5 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,08 μg/mm2 (20 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Durch die vernetzte PVP-Beschichtung wird die vorzeitige Elution des Paclitaxels vor der Ballondilatation deutlich verringert. Lediglich 5 Gew.-% der gesamten Beladung werden durch einen reinen Elutionsprozess verloren. Ein Fünftel der gesamten Paclitaxelmenge kann auf den Silikonschlauch als Modell für ein Blutgefäß übertragen werden. Beispiel 2 : Beschichtung einer Ballonkatheteroberfläche mit Polyvinylpyrrolidon, Vernetzung der Polyvinyipyrrolidon-Besehiehtung durch UV und Imprägnierung mit Paclitaxel unter Zusatz von bovinem Serumalbumin (BSA) (erfindungsgemäß)
Der Versuch I wurde wiederholt mit der Änderung, dass keine reine Paclitaxellösung in die UV-vernetzte PW-Beschichtung imprägniert wird, sondern eine Mischung aus Paclitaxel und bovinem Serumalbumin (BSA). Zu 900 μΐ einer Paclitaxellösung mit einer Konzentration von 15 mg ml in Ethanol/Wasser (8:2) wurden 100 μΐ einer wässrigen BSA-Lösung (15 mg/mL) zugegeben. Mit dieser Mischung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben die Ballonoberfläche imprägniert. Die Prüfungen zur Elution von Paclitaxel und die Übertragung von Paclitaxel auf einen Silikonschlauch wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 0,44 g/mm2
Eluiertes Paclitaxel: 0,04 μg/mm2 (5 Gew.-% der Gesamtbeladung) Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,16 μg/mm2 (37 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Durch den Zusatz von bovinem Serumalbumin wird die Übertragung des Paclitaxels auf den Silikonschlauch im Vergleich zum Versuch 1 (reines Paclitaxel) signifikant erhöht. Der vorzeitige Verlust von Paclitaxel durch reine Elutionsprozesse ist wie im Versuch 1 sehr gering.
Beispiel 3 : Beschichtun einer Ballonkatheterobertläche mit Polyvinylpyrrolidon, ver- kürzte Vernetzung der Polyvinylpyrrolidon-Bcsehiehtung durch UV-Licht und Imprägnierung mit Paclitaxel unter Zusatz von bovinem Serumalbumin (BSA) (erfindungsgemäß)
Der Versuch 2 wurde wiederholt mit der Änderung, dass die Polyvinylpyrrolidon- B es chichtung nicht 15 min, sondern nur 5,5 min bei 254 nm von beiden Ballonseiten bestrahlt wurde. Paclitaxel und BSA wurde nicht, wie für Beispiel 1 und 2 durchgeführt, durch Eintauchen des Ballons in die Lösung von Paclitaxel und BSA in Ethanol/Wasser in die Polyvi- nylpyrr olidon-B es chichtung inkorporiert, sondern durch Zupipettieren auf die vernetzte Po- ly vinylpyrr olidon-B es chichtung aufgetragen. Im Unterschied zu Beispiel 2 wurde eine Be- schichtungslösung von Paclitaxel mit der Konzentration von 10 mg/mL Paclitaxel und 1 mg/mL BSA in Ethanol/ Wasser (8/2) verwendet. Es wurden 450 μΐ dieser Paclitaxel/B SA- Lösung pipettiert.
Die Prüfungen zur Elution von Paclitaxel und die Übertragung von Paclitaxel auf einen Silikonschlauch wurden wie in Beispiel I beschrieben durchgeführt. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 3,51 g/mm2
Eluiertes Paclitaxel: 0,074 μ^ιηιιι2 (2 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 2,195 μ^ιηιη2 (62 Gew.-% der Gesamtbeladung) Im Vergleich zu den Versuchen 1 und 2 wurden mit diesem Versuchsaufbau wesentlich höhere Beladungen von Paclitaxel auf der Beschichtung erzielt.
Beispiel 4: Simultane Beschichtung eines Glasdeckgiäscfaens mit einer Mischung aus Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon und UV- Vernetzung (erfindungsgemäß) Zum Vergleich mit dem Zweistufenprozess (Beschichtung mit Polyvinylpyrrolidon und UV-
Vernetzung, dann Inkorporierung von Paclitaxel) wurde eine Mischung aus Polyvinylpyrrolidon und Paclitaxel simultan auf ein Deckgläschen beschichtet und dann das Polyvinylpyrrolidon durch UV-Bestrahlung für 12 min bei 254 nm vernetzt. ! Ii er/u wurde eine Mischung aus 100 μΐ einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung (5 Gew% in Chloroform) und 10 μΐ einer ethanoli- sehen Lösung von Paclitaxel (1,5 mg/ml) auf ein kleines Deckgläschen (15 mm Dicke) durch Spincoating (130 Umdrehungen s tür 1 min) aufgetragen und 24 h bei Raumtemperatur getrocknet.
Das beschichtete Deckgläschen wurde I h bei 37 °C in Methanol gelagert, um Paclitaxel zu extrahieren. Die methanolische Lösung wurde direkt per HPLC untersucht und die extrahierte Paclitaxelmenge bestimmt.
Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Deckgläschen: 15 μg
Eluiertes Paclitaxel: 0,46 μg (3 Gew.-% der Gesamtbeladung) Eine simultane Beschichtung von Polyvinylpyrrolidon und Paclitaxel mit nachträglicher Vernetzung des PVP durch UV-Licht ist ungeeignet, da dieser spezielle Wirkstoff durch Einwirkung der Bestrahlung zersetzt wird. Bei UV-stabilen Wirkstoffen ist diese Vorgehensweise jedoch denkbar. Beispiel 5: Simultane Beschichtung eines Ballonkatheters mit einer Mischung aus Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon ohne UV- Vernetzung (Vergleich)
Ein diktierter Ballon wurde bei Raumtemperatur 30 Sekunden in 900 μΐ. einer ethanolischen Lösung getaucht, die Paclitaxel in einer Konzentration von 15 mg ml und Polyvinylpyrrolidon in einer Konzentration von 30 mg ml enthält. Nach dem T auchb es chichtungspr ozes s wurde der Ballon 24 h bei Raumtemperatur getrocknet.
Der erhaltene beschichtete Ballon wurde ohne Vernetzung mit UV-Licht wie in Beispiel 1 beschrieben untersucht. Es wurden die eluierten Mengen in Puffer und die nach Dilatation und mechanischem Kontakt mit dem Silikonschlauch übertragene Paclitaxelmengen bestimmt.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,18 μg/mm2
Eluiertes Paclitaxel: 0,57 ng/mm2 (48 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,26 μg/mm2 (22 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Im Vergleich zum Beispiel 1 wird in diesem Versuch fast die Hälfte des Paclitaxels durch Elution verloren. Ohne die Vernetzung durch eine Bestrahlung mit UV-Licht ist die Beschich- tung so instabil, dass es zu sehr großen frühzeitigen Verlusten an Paclitaxel kommt.
Beispiel 6: Simultane Beschichtung eines Ballonkatheters mit einer Mischung aus Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon ohne UV- ernetzung unter Zusatz von BSA (Vergleich)
Wie in Beispiel 5 beschrieben wurde ein Ballon mittels Tauchen beschichtet. Im Unterschied zu Beispiel 5 bestand hier die T auchb es chichtung aus 900 μΕ einer ethanolischen Lösung getaucht, die Paclitaxel in einer Konzentration von 15 mg ml und Polyvinylpyrrolidon in einer Konzentration von 30 mg ml enthält, sowie 100 μL· einer wässrigen B SA-Lösung mit einer Konzentration von 15 mg mL. Die weitere Verarbeitung und Untersuchung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben durchgeführt.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,04 μg/mm2 Eluiertes Paclitaxel: 0,59 μg/mm2 (57 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,07 μg/mm2 (7 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Im Vergleich zum Beispiel 1 ging in diesem Versuch mehr als die Hälfte des Paclitaxels durch Elution verloren. Nur ein geringer Teil der Gesamtbeladung an Paclitaxel wird durch mechanischen Druck auf den Silikonschlauch übertragen. Ohne die Vernetzung durch eine Bestrah- lung mit UV-Licht ist die Beschichtung so instabil, dass es zu sehr großen frühzeitigen Verlusten an Paclitaxel kommt. Wie im Beispiel 2 führt der Zusatz von BSA zu einer größeren Freisetzung an Paclitaxel. Im Beispiel 2 wird unter Verwendung von vernetzt em Polyvinylpyrro- lidon jedoch der größere Teil wie angestrebt durch mechanischen Druck auf den Silikonschlauch übertragen. In diesem Beispiel ohne vorherige Vernetzung von Polyvinylpyrrolidon wird der größte Teil durch Elution vorab verloren.
Beispiel 7: Beschichtung eines Ballonkatheters mit Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon als Zweischichtaufbau (V ergleich)
Eine Ballonoberfläche wurde zunächst mit Paclitaxel beschichtet, indem der dilatierte Ballon bei Raumtemperatur tür 30 Sekunden in 900 μΕ einer Paclitaxellösung in Ethanol mit einer Konzentration von 15 mg/mL eingetaucht wurde. Die Beschichtung wurde 24 Stunden bei
Raumtemperatur getrocknet.
Darauf wurde über die getrocknete P aclitaxels chicht eine Polyvinylpyrrolidon-Schicht mit Hilfe der in Beispiel 1 beschriebenen Sprühtechnik aufgetragen. Es wurde mit einer 0.25 Gew.-%igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Chloroform gesprüht und eine Schicht von 500 μ /cm2 aufgetragen.
Die Untersuchung von Elution und mechanischem Trans er des Paclitaxels wurde wie in Beispiel I beschrieben durchgeführt. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,2 μ^παη2
Eluiertes Paclitaxel: 0,01 μ mm2 (1 Gew.-% der Gesamtbeladung)
Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,003 ji mm (1 Gew.-% der Gesamtbeladung) Das Ergebnis zeigt, dass mit diesem zweilagigen Schichtaufbau und Paclitaxel als unterste
Schicht keine nennenswerte Elution und kein nennenswerter Transfer durch mechanischen Druck erzielt werden kann. Dieser Versuch bestätigt die in der Literatur gemachten Angaben, dass direkt auf die Ballonoberfläche beschichtetes Paclitaxel so gut haftet, dass es nicht mehr eluiert oder transferiert werden kann.
Beispiel 8: Beschichtung eines Ballonkatheters mit Paclitaxel und Polyvinylpyrro- lidon/BSA als Zweischichtaufbau (V ergleich)
Dieser Versuch wurde wie Versuch 7 durchgeführt. Es wurde jedoch nicht reines Paclitaxel, sondern eine Mischung aus Paclitaxel und BSA beschichtet. Hierzu wurde eine Mischung aus 900 einer Paclitaxellösung in Ethanol mit einer Konzentration von 15 mg/mL und 100 μΐ, einer wässrigen BSA- Lösung mit einer Konzentration von 15 mg/mL wie in Beispiel 7 beschrieben beschichtet und getrocknet. Dann wurde wie in Beispiel 7 beschrieben eine Polyvi- nylpyrrolidon-Lage wie in Beispiel 7 beschrieben über die Paclitaxelschicht aufgesprüht und 24 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Die Untersuchung von Elution und mechanischem Transfer des Paclitaxels wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,28 μg/mm2
Eluiertes Paclitaxel: 0,64 |ig mm' (50 Gew.-% der Gesamtbeladung) Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,13 μg/mm2 (10 Gew.-% der Gesamtbeladung) Durch den Zusatz von BSA zum Paclitaxel lässt sich das auf die Ballonoberfiäche beschichtete Paclitaxel wieder leichter von der Ballonoberfläche eluieren. Der vorzeitige Verlust bei der Elution ist aber sehr hoch und daher nicht akzeptabel. Beim mechanischen Transfer wird nur noch ein geringer Bruchteil des eingesetzten Paclitaxels in gewünschter Weise auf die Schlauchwand übertragen.
Beispiel 9: Evaluation des erfindungsgemäßen Ballons in einem in-vitro-Gefaümodell
Ballone wurden mit 2000 μg Polyvinylpyrrolidon beschichtet wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Beschichtungen wurde dann 5,5 min pro Ballonseite bei 254 nm bestrahlt. Der Abstand der Lampe zur Ballonmembran betrug I cm. Nach Trocknen der durch Bestrahlung vernetzten Beschichtungen (24 h bei Raumtemperatur) wurde Paclitaxel und BSA in diese Beschichtung inkorporiert. Hierzu wurden 450 μΐ einer 10 mg/ml Paclitaxellösung und 1 mg/ml BSA in Ethanol/Wasser (8:2) auf die P oly vinylpyrr olidon-B es chichtung aufgetragen.
Nach 24 h Trocknung der Beschichtung bei Raumtemperatur wurde der Ballon manuell gefal- tet, indem die eingebrachte Lu t über die Pumpe nach Öffnung des Ventils entfernt wurde (siehe hierzu auch Beispiel 1).
Die Funktionsweise des gemäß dieser Erfindung beschichteten Ballons wurde mit einem in- vitro-Gefäßmodell überprüft, welches in der Veröffentlichung von W. Schmidt et al., Cathete- rization and Cardiovascular Interventions 73, 350-360 (2009) beschrieben wurde. Die Unter- suchungen wurden mit der Strecke 5 in Abb. 3 auf Seite 352 der genannten Veröffentlichung im Wasserbad bei einer Temperatur von 37 °C durchgeführt. Jeder Ballon wurde in einem Führungskatheter (Cordis Vista brite tip 5F, 100 cm, 1 ,4 mm Durchmesser) auf einem Führungsdraht (Biotronik Cruiser Hydro 0,014") befestigt. In das distale Ende der Versuchs strecke wurde ein 80 mm langer Silikonschlauch eingefügt. Dieser Schlauch dient als Modell für eine stenotische Region, in der der medikamentenb es chichtete Ballon diktiert wird.
Ein hemostatisches Drehventil wurde mit dem proximalen Ende des Führungsdrahtes verbunden. Durch dieses Ventil wurde die Versuchs strecke vor jedem neuen Test mit 0,9 Gew.-% Kochsalzlösung gespült. Zur Positionierung des Ballons am distalen Ende der Versuchsstrecke im Silikonschlauch (Modell für stenotische Stelle) wurde das proximale Ende des Führungsdrahtes in das distale Ende des Führungskatheterlumens eingeführt. Das hemostatische Drehventil wurde geöffnet und der Ballonkatheter manuell durch den Führungskatheter durch das Gefäßmodell bis zum Silikonschlauch geführt. Die gesamte Strecke des Gefäßmodells mit dem Führungsdraht wurde mehrfach mit insgesamt 27 ml einer 0,9 Gew.-%igen Kochsalzlösung gespült, um Paclitaxel aufzufangen, welches während des Einfuhrens des Ballonkatheters durch das Gefäßmodell in den Silikonschlauch vorzeitig von der B allonb es chichtung abgelöst wurde (Elutionslö- sung 1). Bei Positionierung des Ballons im Silikonschlauch wird der Ballon mit 7 bar aufge- weitet und 30 Sekunden so gehalten. In dieser Zeit drückt sich die Baiionoberfläche an den Silikonschlauch und überträgt den Wirkstoff auf die S ilikonob er fläche. Nach Entspannung des Ballons wurde die Lösung im Silikonschlauch zurückgewonnen und auf 27 ml 0,9 Gew.-%iger Kochsalzlösung aufgefüllt (Lösung 1 nach Dilatation). I lier sind Anteile des Paclitaxels enthalten, die durch die Ballondilatation im Silikonschlauch in die Kochsalzlösung eluiert worden sind. Auch diese gefundenen Mengen wurden analysiert.
Der Silikonschlauch wurde aus dem Gefäßmodell entfernt. Der Schlauch wurde mit Methanol extrahiert, um die noch anhaftende Menge an Paclitaxel zu bestimmen. Dies entspricht den Anteilen an Paclitaxel, die durch das Anpressen des Ballons an die Gefäßwand in gewünschter Weise auf die stenotische Stelle übertragen werden sollen (Lösung 2 nach Dilatation, siehe unten unter Paclitaxel-Analyse).
Nach Entfernen des Ballons wurde die gesamte Versuchsstrecke des Gefäßmodells einmal mit 27 ml Methanol extrahiert. Hierdurch wurden im Modell verbliebene Mengen an Paclitaxel aufgefangen, die in ungewünschter Weise vor der Ballondilatation an der stenotischen Stelle durch Elutionsprozesse verloren gegangen sind (Elutionslösung 2). Der Ballon nach erfolgter Dilatation wurde zerschnitten und mit Methanol extrahiert (s. u. unter Paclitaxelanalyse), um die auf dem Ballon zurückgebliebenen Mengen an Paclitaxel zu bestimmen (Lösung der Ballon-Restbeladung).
Paclitaxel-Analyse
Sowohl der zerschnittene Ballon als auch der Silikonschlauch wurden 30 min mit 20 ml Me- thanol bei Raumtemperatur extrahiert. Die Extrakte wurden noch einmal mit Methanol um den zehnten Teil verdünnt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben die Paclitaxelkonzentration durch HPLC-Analyse bestimmt.
Die gesammelten Kochsalzlösungen (Elutionslösung I und Lösung 1 nach Dilatation) und die methanolische Elutionslösung 2 wurden ebenso mit Methanol auf den zehnten Teil verdünnt und durch HPLC die Paclitaxelkonzentration bestimmt.
Ergebnisse der HPLC-Bestimmung: a) durch Elution vorzeitig verlorene Menge an Paclitaxel:
Elutionslösung 1 : 270,3 μg , 0,54 μg/mm2 (15,4 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge)
Elutionslösung 2: 295,1 μg, 0,59 μg/ml (16,8 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge) b) während der Ballondilatation abgegebene Paclitaxelmenge:
Lösung 1 nach Dilatation: 13,0 μg, 0,026 μ^'ηιπι2, 0,7 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge)
Lösung 2 nach Dilatation: 353,6 μ^, 0,70 μ^ιηπι2, 20,2 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge c) auf Ballon verbliebene Menge an Paclitaxel:
Lösung der Ballon-Restbeladung: 822,2 μg, 1 ,64 μ^'ΐΏΐη2, 46,9 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge
Der erfindungsgemäße Ballon zeigt in der Summe einen Verlust von 32 % der Paclitaxei- gesamtbeladung im Modell. 21 % der Gesamtbeladung wurden hingegen während der Dilata- tion abgegeben.
Beispiel 10: Evaluation des Vergleichsballons in einem in-vitro-Gefäßmodell
Wie in Beispiel 9 beschrieben wurde ein kommerziell erhältlicher, mit Paclitaxel beschichteter Ballon (In.Pact Falcon Paclitaxel-freisetzender PTCA Ballon, 20 x 4 mm) in dem beschriebenen Gefäßmodell evaluiert. Insgesamt wurden 5 dieser Ballons untersucht. Die Analyse der verschiedenen Lösungen erfolgte ebenfalls wie in Beispiel 9 beschrieben. Die angegebenen Werte sind die Mittelwerte der fünf Versuche. Ergebnisse der HPLC-Bestimmung: a) durch Elution vorzeitig verlorene Menge an Paclitaxel:
Elutionslösung 1 : 437,9 μg (Standardabweichung 160,7) , 1,7425 (ig itnr (Standardabweichung 0,6395), 44,3 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabweichung 14,1) Elutionslösung 2: 217,9 μg ( Standardabweichung 73,8), 0,8670 μg/ml (Standardabweichung
0,2938), 22,5 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabweichung 7,9) b) während der Ballondilatation abgegebene Paclitaxelmenge:
Lösung 1 nach Dilatation: 33,4 μg (Standardabweichung 27,8), 0,133 μg/mm2 (Standardabweichung 0,1106), 3,2 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabweichung 2,5) Lösung 2 nach Dilatation: 89,6 μg (Standardabweichung 32,5), 0,3567 μg/mm2 (Standardabweichung 0,1294), 9,0 Gew.-% der gesamten Paclitaxelmenge (Standardabweichung 2,9) c) auf Ballon verbliebene Menge an Paclitaxel:
Lösung der Ballon-Restbeladung: 205,3 μg (Standardabweichung 82,9), 0,8169 μg/mm2 (Standardabweichung 0,3301), 21,0 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabwei- chung 9,4).
Der Vergleichsballon verliert mehr Paclitaxel durch unerwünschte Elution als die erfinderische
Beschichtung und überträgt weniger Paclitaxel in gewünschter Weise auf das Blutgefäß als die erfinderische Beschichtung.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zum Versehen eines medizinischen Geräts, das zum Einführen in den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen ist, mit einer Beschichtung, die wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff enthält, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst;
* Beschichten wenigstens eines Teils der Oberfläche des medizinischen Geräts mit einem vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymer,
* imprägnieren des Polymers mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff und
» Nachvernetzen des vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymers auf der Oberfläche des medizinischen Geräts durch Einwirkung von Strahlung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Nachvernetzen des vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymers vor dem Imprägnieren des Polymers mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das medizinische Gerät ein Implantat ist, insbesondere ein Stent, ein Katheter oder ein Ballonkatheter.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das medizinische Gerät expandierbar ausgestaltet ist, wobei die Beschichtung mit dem vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer, sowie wahlweise auch das Nachvernetzen des Polymers und/oder die Imprägnierung mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff, im expandierten Zustand des medizinischen Geräts erfolgt.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer eine zahlenmittlere Masse von wenigstens 10.000 g/mol aufweist, insbesondere wenigstens 50.000 g/mol, vorzugsweise wenigstens 100.000 g/mol, weiter bevorzugt wenigstens 200.000 g/mol, besonders bevorzugt wenigstens 250.000 g/mol oder gar wenigstens 300.000 g/mol.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer in einer Schichtdicke von 0,5 μ m bis 100 μηι aufgetragen wird, insbesondere von 1 μιη bis 50 μηι.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer unmittelbar auf die Oberfläche des medizinischen Geräts aufgebracht wird und dass vorher insbesondere keine Haftvermittlerschicht auf dem medizinischen Gerät erzeugt wird. 8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das
Beschichten wenigstens eines Teils der Oberfläche des medizinischen Geräts mit dem vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymer mehrfach durchgeführt wird, wobei entweder nach einem einzelnen Beschichtungsdurchlauf das Polymer nachvernetzt wird oder die Nachvernetzung des Polymers erst nach dem letzten B es chichtungsdur chlauf erfolgt. 9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer aus einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel oder als Schmelze aufgetragen wird, insbesondere über Pinseln, Drucken. Trans ferb es chichten, Spincoating, Rakeln, Sprühen oder Tauchen.
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Nachvernetzen durch Elektronen-, alpha-, beta-, gamma- und/oder UV- Strahlung erfolgt.
1 1 . Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologis ch aktive Wirkstoff zur lokalen Behandlung von erkrankten Geweben geeignet und insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Immunsuppressiva, Krebstherapeutika, Schmerzmittel, Antikoagulatien, blutverflüssigende Mittel, throm- boresistente Mittel und andere Mittel zur Unterdrückung einer akuten Thrombose, Stenose oder späten Re-Stenose von Arterien, Wachstumsfaktoren, Vasodilatatoren, anti- neoplastische Mittel, Antibiotika, vorzugsweise in Kombination mit einem kontrollierenden frei set /enden Träger für die fortdauernde Freisetzung aus der Beschichtung ei- nes medizinischen Artikels an einen lokalisierten Infektionsherd innerhalb des Körpers,
Steroide für den Zweck des Unterdrückens einer Entzündung in lokalisiertem Gewebe, antivrale Mittel, entzündungshemmende Mittel sowie Kombinationen hiervon.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus Paclitaxel, Docetaxel, Immun- suppressiva wie Sirolimus oder dem Sirolimus verwandte Limus-Derivate sowie Kombinationen hiervon,
13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Imprägnierung mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff aus einer Lösung dieses Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgt, wobei die Imprägnierung insbesondere in der Weise erfolgt, dass das mit dem Polymer versehene medizinische Gerät in die Lösung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs getaucht wird, wobei die Verweilzeit wenigstens 30 Minuten beträgt, vorzugsweise wenigstens 1 Stunde, bevorzugt wenigstens 2 Stunden, besonders bevorzugt wenigstens 4 Stunden oder gar wenigstens 6 Stunden.
14. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Imprägnierung wenigstens einmal wiederholt wird.
15. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mit dem Polymer versehene medizinische Gerät mit zumindest einem Hilfsstoff impräg- niert wird, der insbesondere ausgewählt ist aus Kontrastmitteln, Kontrastmittelderivaten, Matrix- und gelbildenden Hilfsstoffen, Zucker. Zucker deri vaten, Dextrinen, ß- Cyclodextrinen, organischen oder anorganischen Salzen, Benzoaten, Salicylaten, Polymeren. Albuminen, Chitosan, Hydroxycellulose, Lipide. Linolsäure, Linolensäure, Ölsäure, Stearinsäure, Phenylsalicylat, Vitamin E, Tocotrienole, Tocopheroie, Bisethylhe- xylsebacat, Diis ododecylphthalat, N-Methylpyrrolidon, Butylhydroxyanisol, Butylhyd- roxytoluol, Phosphorylcholin, Ölen, Fettsäuren, Fetts äureestern, Aminosäuren, Peptiden. Vitaminen, neutralen und geladenen amphiphilen Substanzen, Polyethylenglyco- lestern, Polyglyceryl-6-Fettsäureester, Polyglyceryl- 10-Fettsäureester, Sucrosemo- nopalmitaten, ob er flächenaktiven Stoffen mit Lipidketten, Tensiden, organischen Säu- ren und Estern sowie Kombinationen hiervon, wobei das Albumin vorzugsweise ausgewählt ist aus Lactalbumin, Ovalbumin, Rinderalbumin. S chweinealbumin oder Kombinationen hiervon.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Imprägnierung des mit dem Polymer versehenen medizinischen Geräts aus einer Mischung des pharmakolo- gisch aktiven Wirkstoffs und des Hilfsstoffs erfolgt. Medizinisches Gerät, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das medizinische Gerät insbesondere zur Aufweitung von Gefäßverengungen vorgesehen ist, vorzugsweise zur Aufweitung von Gefäßverengungen i m menschlichen oder tierischen Körper.
Medizinisches Gerät nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das medizinische Gerät expandierbar ausgestaltet ist, insbesondere als Ballonkatheter, und dass von diesem bei Expansion für eine Minute und anschließender Kontraktion in einem Gefäß eines menschlichen oder tierischen Körpers wenigstens 5 Gew.-% des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs auf die Innenwand des Gefäßes übertragen wird, insbesondere wenigstens 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge des Wirkstoffs.
Medizinisches Gerät nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass bei Inkontaktbringen des medizinischen Geräts mit einer physiologischen Lösung wie Blut oder einer phosphatgepufferten physiologischen Kochsalzlösung, innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bei 37 °C weniger als 10 Gew.-% des pharmakologis ch aktiven Wirkstoffs in die Lösung abgegeben werden, insbesondere weniger als 8 Gew.- %, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge des Wirkstoffs.
PCT/EP2012/073711 2011-11-30 2012-11-27 Arzneimittelbeschichtetes medizinisches gerät und verfahren zu dessen herstellung WO2013079476A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11191315.8 2011-11-30
EP11191315 2011-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013079476A1 true WO2013079476A1 (de) 2013-06-06

Family

ID=47222130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2012/073711 WO2013079476A1 (de) 2011-11-30 2012-11-27 Arzneimittelbeschichtetes medizinisches gerät und verfahren zu dessen herstellung

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2013079476A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115337523A (zh) * 2021-05-12 2022-11-15 先健科技(深圳)有限公司 药物球囊及其制备方法
CN116808316A (zh) * 2023-06-29 2023-09-29 征鸿诺瓦医疗科技(深圳)有限公司 药物洗脱支架表面载药和抗凝血复合涂层的制备方法及心脏支架

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055121A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Biocompatibles Uk Limited Drug delivery from stents
WO2002076509A2 (de) 2001-03-26 2002-10-03 Ulrich Speck Zubereitung für restenoseprophylaxe
EP1364664A1 (de) 2002-05-24 2003-11-26 BIOTRONIK Mess- und Therapiegeräte GmbH & Co Ingenieurbüro Berlin Verfahren zum Beschichten eines Stents mit einer Polysaccharid-Lage sowie dazugehörige Stents
WO2004028582A1 (de) 2002-09-20 2004-04-08 Ulrich Speck Medizinische vorrichtung zur arzneimittelabgabe
WO2008031601A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 Dsm Ip Assets B.V. Antimicrobial hydrophilic coating comprising metallic silver particles
WO2009018816A2 (de) 2007-08-03 2009-02-12 Innora Gmbh Verbesserte arzneimittelbeschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung
WO2009051614A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
WO2010121840A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Eurocor Gmbh Shellac and paclitaxel coated catheter balloons
WO2010133557A2 (en) 2009-05-18 2010-11-25 Encapson B.V. Balloon catheter comprising pressure sensitive microparticles
US20110054396A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Balloon Catheter Devices With Drug-Coated Sheath
EP2335745A2 (de) * 2009-12-21 2011-06-22 Biotronik VI Patent AG Implantat mit Beschichtung
WO2011082946A1 (de) 2009-12-16 2011-07-14 Bayer Materialscience Ag Polyurethanharnstoff für stentbeschichtungen

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055121A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Biocompatibles Uk Limited Drug delivery from stents
WO2002076509A2 (de) 2001-03-26 2002-10-03 Ulrich Speck Zubereitung für restenoseprophylaxe
EP1364664A1 (de) 2002-05-24 2003-11-26 BIOTRONIK Mess- und Therapiegeräte GmbH & Co Ingenieurbüro Berlin Verfahren zum Beschichten eines Stents mit einer Polysaccharid-Lage sowie dazugehörige Stents
WO2004028582A1 (de) 2002-09-20 2004-04-08 Ulrich Speck Medizinische vorrichtung zur arzneimittelabgabe
WO2008031601A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 Dsm Ip Assets B.V. Antimicrobial hydrophilic coating comprising metallic silver particles
WO2009018816A2 (de) 2007-08-03 2009-02-12 Innora Gmbh Verbesserte arzneimittelbeschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung
WO2009051614A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
WO2009051615A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
WO2010121840A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Eurocor Gmbh Shellac and paclitaxel coated catheter balloons
WO2010133557A2 (en) 2009-05-18 2010-11-25 Encapson B.V. Balloon catheter comprising pressure sensitive microparticles
US20110054396A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Balloon Catheter Devices With Drug-Coated Sheath
WO2011082946A1 (de) 2009-12-16 2011-07-14 Bayer Materialscience Ag Polyurethanharnstoff für stentbeschichtungen
EP2335745A2 (de) * 2009-12-21 2011-06-22 Biotronik VI Patent AG Implantat mit Beschichtung

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. KELSCH ET AL., INVESTIGATIVE RADIOLOGY, vol. 46, no. 4, 2011, pages 255 - 263
DE LABRIOLLE ET AL., CATHETERIZATION AND CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS, vol. 73, 2009, pages 643 - 652
W. SCHMIDT ET AL., CATHETERIZATION AND CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS, vol. 73, 2009, pages 350 - 360

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115337523A (zh) * 2021-05-12 2022-11-15 先健科技(深圳)有限公司 药物球囊及其制备方法
CN116808316A (zh) * 2023-06-29 2023-09-29 征鸿诺瓦医疗科技(深圳)有限公司 药物洗脱支架表面载药和抗凝血复合涂层的制备方法及心脏支架

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1539267B1 (de) Medizinische vorrichtung zur arzneimittelabgabe
EP2269664B1 (de) Medizinprodukt zur Behandlung von Verschlüssen von Körperdurchgängen und zur Prävention drohender Wiederverschlüsse
DE60303705T2 (de) Beschichteter Stent für die Freisetzung aktiver Substanzen
DE602004008105T2 (de) 42-o-alkoxyalkylrapamycinderivate und diese enthaltende zusammensetzungen
EP2477669B1 (de) Katheterballon beschichtet mit einem antirestenotischen wirkstoff und einem transportfördernden molekulardispersionsmittel
DE60303947T2 (de) Bioaktive-wirkstofffreisetzende beschichtung mit aromatischen poly(meth)acrylaten
EP1393766A1 (de) Endovaskuläres Implantat zur Injektion eines Wirkstoffs in die Media eines Blutgefässes
DE102018110591B4 (de) Medizinische Vorrichtung mit Fibrinbeschichtung, System und Set mit einer derartigen Vorrichtung sowie Herstellverfahren
DE102008008926A1 (de) System zum Einbringen einer intraluminalen Endoprothese und Verfahren zur Herstellung eines derartigen Systems
WO2013079476A1 (de) Arzneimittelbeschichtetes medizinisches gerät und verfahren zu dessen herstellung
EP3287152B1 (de) Beschichtung von ballonkathetern
DE10234398B4 (de) Beschichtungszusammensetzung für eine implantierbare medizinische Vorrichtung und Verfahren zur Beschichtung einer solchen Vorrichtung und seine Verwendung
EP3740256B1 (de) Polysaccharidbeschichtung
EP1663337B1 (de) Wirkstoffabgebende gefässprothese
DE102021102458A1 (de) Beschichtete medizinische Vorrichtungen
DE102012200077A1 (de) Ballonkatheter mit einer aktiven Beschichtung
EP2380603A2 (de) Ballonkatheter mit Beschichtung
WO2021148445A1 (de) Medizinprodukt zur arzneimittelabgabe mit verstärkter wirkung
EP4284309A1 (de) Beschichtete medizinische vorrichtungen
EP4288125A1 (de) Beschichtetes medizinprodukt und verfahren zur beschichtung eines medizinprodukts

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12790922

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12790922

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1