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WO2012155796A1 - 一种定向合成维甲酸类化合物的方法 - Google Patents

一种定向合成维甲酸类化合物的方法 Download PDF

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WO2012155796A1
WO2012155796A1 PCT/CN2012/075130 CN2012075130W WO2012155796A1 WO 2012155796 A1 WO2012155796 A1 WO 2012155796A1 CN 2012075130 W CN2012075130 W CN 2012075130W WO 2012155796 A1 WO2012155796 A1 WO 2012155796A1
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WO
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formula
compound
reaction
acid
pdcl
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/075130
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English (en)
French (fr)
Inventor
邓青均
王绍辉
朱强
高太平
李永胜
Original Assignee
重庆华邦胜凯制药有限公司
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Filing date
Publication date
Application filed by 重庆华邦胜凯制药有限公司 filed Critical 重庆华邦胜凯制药有限公司
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Priority to US14/117,343 priority patent/US8835680B1/en
Priority to EP12786430.4A priority patent/EP2708530B1/en
Publication of WO2012155796A1 publication Critical patent/WO2012155796A1/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
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    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for the directed synthesis of a retinoid compound, and more particularly to a method for synthesizing a class of retinoic acid compounds having a conjugated unsaturated carboxylic acid, a substituted unsaturated six-membered carbocyclic ring, and a plurality of conjugated double bonds in the structure.
  • Retinoic acid is a metabolite of vitamin A and is widely used clinically to treat psoriasis and acne with remarkable effects.
  • all-trans retinoic acid (formula la)
  • various other compounds similar in structure have been developed: eg, iso-dimensional A (formula Ib), acitretin A (formula Id), alitretic acid (formula Ic) Etc., also used to treat skin diseases such as psoriasis and acne.
  • the common feature of these retinoids is that they contain conjugated unsaturated carboxylic acids, substituted unsaturated six-membered carbon rings, and many more in the structure.
  • both retinoic acid (formula la) and avicin A (form Id) are 2, 4, 6, 8-all-trans configuration; iso-dimensional A (formula lb) is 2-cis, 4-trans, 6 - trans, 8-trans configuration; aliviric acid (formula Ic) is a 2-trans, 4-trans, 6-cis, 8-trans configuration.
  • the preparation method of the "conjugated unsaturated carboxylic acid" group in the retinoic acid compound is usually obtained by hydrolyzing the corresponding ester.
  • the hydrolysis process exacerbates the diversification of the stereo configuration of the product, and other impurities are generated, which complicates the post-treatment.
  • the column method is not only cumbersome, but also has a low yield.
  • the preparation of all-trans retinoic acid in DE 1059900 is as follows: [3-methyl_5_(2,6-6-trimethylcyclohexen-1-yl)-2,4-pentadiene]-three
  • the phenylphosphine salt (formula II a) and ⁇ -formyl crotonate (formula IV) are used as raw materials, after WITTIG reaction, alkali hydrolysis, acidification after hydrolysis, extraction, recrystallization twice, to 25-30%
  • This method has many steps and is cumbersome; and because of the formation of various cis isomers in the WITTIG reaction and the hydrolysis reaction, the yield is low.
  • the object of the present invention is to find a process for preparing a compound of the formula I which is low in cost, high in yield, small in number of steps, simple and easy to industrially produce.
  • the preparation method of the compound of the formula I provided by the invention is as follows: using the substituted triphenylphosphine salt (formula II) and ⁇ -formyl crotonic acid (formula III) as raw materials, the WITTIG reaction occurs under the action of a base; The indole compound is subjected to an isomerization reaction to give a compound of formula I in the desired configuration:
  • A is 2,6,6-trimethylcyclohexenyl or 2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl.
  • the WITTIG reaction occurs in formula II and formula III, i.e., the conversion of the carbonyl group of formula III to a carbon-carbon double bond is attached to formula II.
  • the temperature of the WITTIG reaction is -50 to 30 ° C, and the reaction temperature is preferably _5 to 5 °C.
  • the reaction time of the WITTIG reaction is 1 to 24 hours, and the preferred reaction time is 3 to 4 hours.
  • the base may be an alkali metal salt or a metal hydroxide of a -C 6 alkanol such as sodium methoxide, potassium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide or potassium isopropoxide, as long as the reaction system is basic.
  • the inventors have found through experiments that before the isomerization, the pH value of the reaction system is extremely important for the conversion of the next isomerization, and the pH value is too low to affect the transformation, too high and easily generate impurities. Therefore, controlling the pH range at this step is the key to increasing the conversion rate and achieving high yields of the product.
  • the desired pH Prior to isomerization, the desired pH can be tightly controlled by the addition of acid.
  • the acid is an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.; the organic acid is an alkyl acid of dC 6 such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc., preferably hydrochloric acid.
  • the amount of the acid is adjusted to adjust the pH of the reaction system to 5 to 10, preferably pH 7 to 8.
  • the catalyst is a palladium or rhodium compound selected from the group consisting of PdCl 2 , PdBr 2 , Pdl 2 , PdF 2 , PdS, (CH 3 CN) 2 PdCl 2 , Pd(OAc) 2 , (PhCN) 2 PdCl 2 , Pd (N0 3 4 (NH 4 ) 2 , Pd(NH 3 ) 2 Cl 2 ,, PdS 2 ,, K 2 PdCl 6 , Pd(NH 3 ) 2 (N0 2 ) 2 , Pd(N0 2 )4(NH 3 ) 2 , (PhCN) 2 PdBr 2 , (NH 4 ) 2 PdCl 4 , (NH 4 ) 2 PdCl 6 , (Ph 3 P) 4 Pd(0), (Et 3 P) 4 Pd(0), (Ph 3 P 3 PdCl 2 , Pd(N0 3 ) 2 +Ph 3 P
  • the temperature of isomerization also has an effect on the isomerization reaction, the temperature is low, and the isomerization rate is slow; the temperature is high, the isomerization speed is fast, but the impurities are easily increased.
  • the preferred isomerization temperature is from 30 ° C to 80 ° C, more preferably from 50 ° C to 60 ° C.
  • the time for isomerization is not particularly limited, and the reaction can be monitored by a high performance liquid chromatography (HPLC) method until the isomerization reaction is completed.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the standard is that the relative proportion of non-isomerized materials is less than 3% by HPLC.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • reaction mixture can be poured into water, neutralized with acid, and filtered by suction to obtain a crude product.
  • the method for preparing the compound of the formula I provided by the invention has the advantages of short steps, simple operation, low cost, high total yield and high production efficiency, and can meet the needs of large-scale production.
  • A is 2,6,6-trimethylcyclohexenyl: US3932485, EP0659739;
  • A is 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl: Helvetica Chimica Acta, 1989, vol. 72, p370_376.
  • Formula III when Formula III is trans: Aladdin Reagent Co., Ltd., or according to the method of CN101987840A; when Formula III is cis: it can be obtained according to the method of Journal of the American Chemical Society, 1956, vol. 78, p808.
  • reaction results were determined by high performance liquid chromatography (HPLC). After the completion of the isomerization reaction, the reaction mixture was poured into water, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and filtered to give the crude product of title product. 3% ⁇ The yield of 95. 3%, the yield of 85. 3%. Examples 2 to 9 were carried out in the same manner as in Example 1, except that various reaction conditions were changed to compare the reaction results.
  • Example 2 3 and pH comparison test examples 1, 2 - different isomerization pH conditions
  • Example 1 The operation method described in Example 1 was carried out except that the type of the catalyst was changed, and the results obtained are as follows:
  • Example 1 The operation method described in Example 1 was carried out except that the temperature of the isomerization reaction was changed, and the results obtained are as follows: Temperature (°c) Product purity (%) Yield (%) Example 1 50 99. 7 85. 3 Implementation Example 8 30 99. 5 84. 3 Example 9 60 99. 5 85. 1 Example 10 70 99. 3 82. 4 Temperature comparison test example 90 98. 9 70. 5 Conclusion: The suitable temperature for the isomerization reaction is 50 to 70 ° C. Example 11
  • R is C r C
  • Document CN101774954 A method can solve the problem of stereoisomer purity of the product, and obtain the desired product of all-trans.
  • steps in the method there are many steps in the method, and there is an intermediate separation step, which is complicated in operation, requires more man-hours, and causes product loss.
  • hydrolysis step it is time consuming and incomplete, so the cost is high, and the total yield can only reach 75%.

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Abstract

一种定向合成维甲酸类化合物的方法，以取代三苯基膦盐和β-甲酰基巴豆酸为原料，在碱作用下发生WITTIG反应；然后调节反应液pH值至5～10，加入钯化合物或铑化合物直接进行异构化反应，得到所需构型的维甲酸类化合物。该方法所得产物收率较高，且反应的中间产物不需分离，操作简便，节约生产成本，适于工业化生产。

Description

一种定向合成维甲酸类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种定向合成维甲酸类化合物的方法， 具体涉及结构中含有共轭不饱和羧 酸、 取代不饱和六元碳环以及多个共轭双键的一类维甲酸化合物的合成方法。
发明背景：
维甲酸是维生素 A的代谢产物， 临床上广泛用于治疗银屑病和痤疮， 效果显著。 继全 反式维甲酸（式 la)之后， 人们还开发出了多种与其结构类似的其他化合物： 如异维 A (式 Ib)、 阿维 A (式 Id)、 阿利维甲酸 （式 Ic)等， 也被用于治疗银屑病和痤疮等皮肤病。 这 些维甲酸类化合物的共同特点是结构中都含有共轭不饱和羧酸、 取代不饱和六元碳环以及 多
Figure imgf000002_0001
式 Id 式 Ic
在制备维甲酸类化合物的过程中， 需要考虑两个重要的问题： 一是如何形成 "共轭不 饱和羧酸"基团。 二是如何控制产物的立体构型。 如维甲酸 （式 la)和阿维 A (式 Id)均 为 2， 4， 6， 8-全反式构型； 异维 A (式 lb) 是 2-顺式， 4-反式， 6-反式， 8-反式构型； 阿利维 甲酸 （式 Ic) 是 2-反式， 4-反式， 6-顺式， 8-反式构型。
现有技术中， 维甲酸类化合物中的 "共轭不饱和羧酸"基团的制备方法， 通常都是先 生成相应的酯再通过水解得到。 然而水解过程会加剧产物立体构型的多样化， 而且会产生 其他杂质， 使后处理变得复杂。 为了得到所需构型的最终产物， 通常采用多次重结晶或过 柱的方法， 不仅繁琐， 而且收率较低。
如 DE1059900中全反式维甲酸的制备方法为： 以 [3-甲基 _5_ (2, 6, 6_三甲基环己烯 -1- 基) -2， 4-戊二烯] -三苯基膦盐（式 II a)与 β -甲酰基巴豆酸酯（式 IV)为原料，发生 WITTIG 反应后， 再加碱水解， 水解后酸化， 萃取， 重结晶两次， 以 25-30%的收率得到全反式维甲 酸：
Figure imgf000003_0001
式 Π ; 式 IV
该方法步骤较多， 较为繁琐； 而且由于 WITTIG 反应和水解反应中生成了多种顺式异 构体， 故收率很低。
再如 US4215215中制备阿维 A，先将 [5_ (4-甲氧基 -2, 3, 6_三甲基 -苯基） _3_甲基 -2, 4- 戊二烯] -三苯基膦溴 （式 li d) 与 β _甲酰基巴豆酸酯 （式 IV) 反应得到酯， 再加碱水解， 酸化， 萃取， 得到阿
Figure imgf000003_0002
式 li d
该方法中得到的酯需要进行分离提纯后进行水解， 同样存在繁琐、 收率不高等问题。 因此， 亟需有一种合成方法简便， 产物收率较高的制备维甲酸类化合物的方法。 发明内容：
本发明的目的是寻找一种成本低， 收率高， 操作步骤少且简便， 易于工业化生产的制 备式 I化合物的方法。 本发明提供的式 I化合物的制备方法为： 以取代三苯基膦盐（式 II )和 β -甲酰基巴豆 酸 （式 III) 为原料， 在碱作用下发生 WITTIG 反应； 再加入钯化合物或铑化合物进行异构 化反应， 得到所需构型的式 I化合物：
其特征为：
1 ) WITTIG反应后不进行水解；
2) WITTIG反应的产物不需分离， 直接进行异构化反应， 且 WITTIG反应和异构化反应 这两步反应在一个容器中连续进行；
3) 异构化反应前加酸调节反应液的 pH值至 5〜10；
Figure imgf000004_0001
式 I 式 I中 2〜3位、 4〜5位、 6〜7位的碳碳双键为顺式或反式构型;
Figure imgf000004_0002
式 Π 式 II I
式 II中 2〜3位碳碳双键， 以及式 III中 2〜3位的碳碳双键为顺式或反式构型； 式 I和式 II中： A为被取代的不饱和六元碳环基； X选自 Cl、 Br或 HS04。
优选的， A为 2, 6, 6-三甲基环己烯基或者 2， 3， 6-三甲基 -4-甲氧基苯基。
本发明方法的研究：
1、 WITTIG反应的条件研究
本发明方法的第一步， 式 II和式 III发生 WITTIG反应， 即式 III的羰基转化为碳碳双键 连接在式 II上。
1 ) 式 II化合物与式 III化合物的摩尔比为 1： 0.8〜1.5。
2) WITTIG反应的温度为 -50〜30°C， 优选反应温度为 _5〜5°C。
3) WITTIG反应的反应时间为 1〜24小时， 优选反应时间为 3〜4小时。
4) 碱
所述碱只要使反应体系为碱性即可， 优选 -C6烷醇的碱金属盐或金属氢氧化物， 如 甲醇钠， 甲醇钾， 甲醇锂， 乙醇钠， 乙醇钾， 异丙醇钾， 叔丁醇钾， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化锂等， 更优选氢氧化钾。
2、 异构化反应的条件研究 本发明方法中， 在式 II和式 III发生 WITTIG 反应时， 新生成的碳碳双键会有顺反异构 体。
因此， 为了得到特定构型的最终产物， 需要进一步进行异构化反应。 异构化反应的要 求是使该新生成的碳碳双键的顺式异构体有效地转化为反式构型。
本发明人通过实验发现， 进行异构化前， 反应体系的 PH值对下一步的异构化的转化率 极为重要， PH值太低会影响转型， 太高又易产生杂质。 因此， 在这个步骤控制 pH值的范 围是提高转化率， 实现产品高收率的关键。 异构化前， 通过加酸可严格控制所需要的 pH 值。
1 ) 异构化反应最佳 pH值研究 （见实施例 1〜3， pH对比试验例 1〜2)
所述酸是无机酸或有机酸， 其中无机酸选自硫酸， 盐酸， 磷酸， 氢溴酸等； 有机酸是 d-C6的烷基酸， 如甲酸， 乙酸， 丙酸， 丁酸等， 优选盐酸； 酸的用量为调节反应体系的 pH 值为 5〜10， 优选 pH值 7〜8。
2) 异构化反应的催化剂选择 （见实施例 4〜7)
催化剂是钯或铑的化合物， 选自 PdCl2， PdBr2， Pdl2， PdF2, PdS， （CH3CN)2PdCl2， Pd(OAc)2，（PhCN)2PdCl2， Pd(N03)4(NH4)2， Pd(NH3)2Cl2,， PdS2,， K2PdCl6， Pd(NH3)2(N02)2， Pd(N02)4(NH3)2， （PhCN)2PdBr2， （NH4)2PdCl4， （NH4)2PdCl6， （Ph3P)4Pd(0)， （Et3P)4Pd(0)， (Ph3P)3PdCl2， Pd(N03)2+Ph3P， 铑与钯相同的盐或复合物也能被利用。 Pd (0Ac) 2效果较好。 所述钯或铑的化合物包括含钯或铑的复合物。
3) 异构化反应的催化剂用量
所述钯或铑的化合物的用量与式 II化合物的摩尔比为 0. 0001〜0. 02 ： 1。
4) 异构化反应的温度 （见实施例 1、 8〜10、 温度对比试验例）
异构化的温度对于异构化反应也有影响， 温度低， 异构化的速度慢； 温度高， 异构化 的速度快， 但杂质容易增多。 优选的异构化温度是 30°C〜80°C， 更优选 50°C〜60°C。
5) 异构化反应的时间
异构化的时间没有特定限制，可通过高效液相色谱 （HPLC) 方法监测反应直到异构化 反应完成。 其标准是经 HPLC检测， 未异构化物料相对比例小于 3%。
6) 监测异构化反应完成的方法
监测异构化反应高效液相色谱（HPLC)方法如下： 色谱柱： Waters ODS (4. 6 X 150隱， 3 μ πι)， 流动相： 甲醇： 水： 冰乙酸 =800: 225： 5； 流速： lml/min, 柱温： 30°C， 检测 波长： 355； 7 ) 产物后处理方法
异构化反应完成后， 可将反应混合物倾入水中， 酸中和， 抽滤得粗品， 经结晶得到产
Π
本发明方法的具体应用见以下各反应式:
反应式 1
Figure imgf000006_0001
[Id 式 Ilia 用本方法制备式 I化合物， 通过使用 β _甲酰基巴豆酸 （式 III) ，WITTIG反应后不需再 水解， 直接异构化， 且两步串联， 得到产品。 与现有技术相比， 不仅简化了步骤， 免去了 中间的分离单元， 减少了工时和产品的损失；
还通过严格的控制过程中的 pH值， 更进一步的增加了收率 （总收率可达到 85% )， 提 高了生产效率， 降低成本达 40%， 更适合于工业化生产。
本发明所提供的制备式 I化合物的方法步骤短， 操作简便， 成本低， 总收率高， 生产 效率高， 能满足大规模生产的需要。
具体实施方式
以下实施例中所用的式 II化合物、 式 III化合物可以通过公知技术得到， 如采用以下文 献方法：
当式 II为反式， A为 2, 6, 6-三甲基环己烯基: US3932485;
当式 II为顺式， A为 2, 6, 6-三甲基环己烯基: US3932485、 EP0659739;
当式 II为反式， A 为 4-甲氧基 -2, 3, 6-三甲基苯基： Helvetica Chimica Acta, 1989， vol. 72, p370_376。
式 III化合物可以通过购买或公知技术得到：
如当式 III为反式： 阿拉丁试剂有限公司购买， 或者按照 CN101987840A的方法得到； 当式 III为顺式：可按照 Journal of the American Chemical Society, 1956， vol. 78， p808 的方法得到。
实施例 1〜10
-二甲基 -9- (2, 6, 6-三甲基环己烯 -1-基) -2E, 4E, 6E, 8E-壬四烯酸的制备
Figure imgf000007_0001
实施例 1操作方法及反应条件：
1863的[3-甲基-5_ (2， 6， 6_三甲基环己烯 _1_基) _2E， 4E-戊二烯] -三苯基膦氯盐溶于异 丙醇 500ml中，通氮气下加入 42. 3g的反式 β -甲酰基巴豆酸,搅拌到溶液澄清，降温到 _5〜 0°C， 滴加浓度为 2N K0H异丙醇溶液 571ml， 保持温度在 _5〜0°C， 反应 2小时， 然后用盐 酸调节 pH值到 7-8， 加入 86mg醋酸钯， 升温到 50°C。
通过高效液相色谱 （HPLC ) 检测反应结果， 检测到异构化反应完成后， 将反应混合物 倾入水中， 加浓盐酸中和， 抽滤， 即得标题产物的粗品， 经乙酸乙酯结晶得产品 95. 2g， 纯度 99. 7%， 收率 85. 3%。 实施例 2〜9与实施例 1操作方法相同， 但改变各种反应条件， 以对比反应结果。
实施例 2、 3及 pH对比试验例 1、 2——不同的异构化 pH条件
改变异构化反应前的 pH值，其它按照实施例 1所述操作方法进行，所得结果如下表:
Figure imgf000008_0001
结论： 异构化反应的 pH值在 5〜10产品纯度好， 收率较高。
实施例 4〜7——不同异构化催化剂
按照实施例 1所述操作方法进行， 只是改变催化剂的种类， 所得结果如下表:
Figure imgf000008_0002
结论： 几种异构化催化剂效果都很好， 所得产物纯度好， 收率较高。
实施例 8〜10及温度对比试验例——不同异构化温度
按照实施例 1所述操作方法进行， 只是改变异构化反应的温度， 所得结果如下表: 温度 （°c ) 产品纯度 (％) 收率 (%) 实施例 1 50 99. 7 85. 3 实施例 8 30 99. 5 84. 3 实施例 9 60 99. 5 85. 1 实施例 10 70 99. 3 82. 4 温度对比试验例 90 98. 9 70. 5 结论： 异构化反应的适宜温度在 50〜70°C。 实施例 11
3, 7-二甲基 -9- (2, 6, 6-三甲基环己烯 -1-基) -2Z, 4E, 6E, 8E-壬四烯酸的制备
Figure imgf000009_0001
21^的[3-甲基-5_ (2， 6， 6-三甲基环己烯 -1-基) -2E， 4E-戊二烯] -三苯基膦溴盐溶于异 丙醇 650ml中， 通氮气下加入 52. 7g的顺式 β -甲酰基巴豆酸,搅拌到溶液澄清， 在 20〜30 °C下， 滴加浓度为 2N 的 NaOH异丙醇溶液 652ml， 保持温度在 20〜30°C， 反应 3小时， 然 后用盐酸调节 pH值到 7〜8， 加入 102mg醋酸钯， 升温到 60°C， 通过高效液相色谱（HPLC) 检测反应结果， 异构化反应完成后， 倾入水中， 加 NaOH 中和， 抽滤即得粗品， 经乙酸乙 酯结晶得产品 98. 9g， 纯度 99. 8%， 收率 86. 3%。 实施例 12
3， 7-二甲基 -9- (4-甲氧基 -2， 3， 6-三甲基苯基) -2E， 4E, 6E, 8E-壬四烯酸的制备
Figure imgf000009_0002
1023的[3-甲基-5_ (4-甲氧基-2， 3， 6_三甲基苯基) _2E， 4E-戊二烯] -三苯基膦氯盐溶于 异丙醇 395ml中，通氮气下加入 32. 2g的反式 β _甲酰基巴豆酸,搅拌到溶液澄清，在 _30〜 -20°C下，滴加浓度为 2N 的 K0H异丙醇溶液 363ml，保持温度在 _30〜- 20°C，反应 12小时， 然后用盐酸调节 pH值到 7〜8， 加入 791mg Pd(NH3)2Cl2， 升温到 30°C， 通过高效液相色谱 (HPLC) 检测反应结果， 异构化反应完成后， 倾入水中， 加浓盐酸中和， 抽滤得粗品， 经 乙酸乙酯结晶得产品 52. 4g， 纯度 99. 1%， 收率 85. 2%。 实施例 13
3, 7-二甲基 -9- (2, 6, 6-三甲基环己烯 -1-基) -2E, 4E, 6Z, 8E-壬四烯酸的制备
Figure imgf000010_0001
4268的[3-甲基-5_ (2， 6， 6_三甲基环己烯 _1_基) _2Z， 4E-戊二烯] -三苯基膦氯盐溶于异 丙醇 830ml中，通氮气下加入 75. 4g的反式 β _甲酰基巴豆酸,搅拌到溶液澄清，在 -50〜- 40 °C下， 滴加浓度为 2N 的 NaOH异丙醇溶液 752ml， 保持温度在 -50〜- 40°C， 反应 24小时， 然后用盐酸调节 pH值到 8〜9，加入 19mg醋酸钯，升温到 80°C，通过高效液相色谱（HPLC) 检测反应结果， 异构化反应完成后， 倾入水中， 加浓盐酸中和， 抽滤即得粗品， 经乙酸乙 酯结晶得产品 204. 2g， 纯度 99. 8%， 收率 82. 3%。
本发明方法与文献 CN101774954 A方法效果比较
文献 CN101774954 A方法
用三步进行制备：
1、 以 [3-甲基 -5- (2， 6， 6-三甲基环己烯 -1-基) -2， 4-戊二烯] -三苯基膦盐 （式 Π ) 为 原料，与 β -甲酰基巴豆酸酯 (式 V)发生 WITTIG反应，生成中间产物 3， 7-二甲基 -9- (2， 6， 6_ 三甲基环己烯 -1-基) -2， 4， 6， 8全 顺式异构体 (式 VII)的混合物；
Figure imgf000010_0002
式 V中 R为 CrC
Figure imgf000010_0003
式 VI
Figure imgf000011_0001
式 VII
2、 将上述中间产物进行水解， 处理后得到混酸；
3、 将上述混酸再进行异构化转型， 得到终产物式 I。
文献 CN101774954 A方法虽可解决产品的立体异构纯度问题， 得到全反式的所需产物。 但该方法步骤较多， 存在中间的分离步骤， 操作较复杂， 需要较多工时， 并造成产品的损 失。 特别是在水解步骤中， 耗时且不彻底， 因此成本较高， 而总收率最高只能达到 75 %。
下表对比了在制备全反式维甲酸时 （上述反应式 1 )， CN101774954A 方法与本发明方 法的区别， 进一步说明了本发明的技术效果。
本发明方法与现有技术方法比较
Figure imgf000012_0001

Claims

权利要求
1、 式 I化合物的制备方法， 以取代三苯基膦盐 （式 Π ) 和 β -甲酰基巴豆酸 （式 III) 为原料， 在碱作用下发生 WITTIG 反应； 再加入钯化合物或铑化合物进行异构化反应， 得 到所需构型的产物式 I化合物： 其特征为：
1 ) WITTIG反应后不进行水解；
2) WITTIG反应的产物不需分离， 直接进行异构化反应， 且 WITTIG反应和异构化反应 这两步反应在一个容器中连续进行；
3) 异构化反应前加酸 〜10；
Figure imgf000013_0001
式 I
式 I中 2〜3位、 4〜5位、 6〜7位的碳碳双键为顺式或反式构型；
Figure imgf000013_0002
式 π 式 in
式 II和式 III中 2〜3位的碳碳双键为顺式或反式构型；
式 I和式 II中： A为被取代的不饱和六元碳环基； X选自 Cl、 Br或 HS04。
2、 权利要求 1所述的方法， 式 I和式 II中， A为 2， 6， 6-三甲基环己烯基或者 2， 3， 6- .甲基 4-甲氧基苯基。
3、 权利要求 2所述的方法， 所述原料和产物的构型选自以下四种之一：
1 ) 原料式 II化合物为式 II a ia, 产物式 I化合物为式 la:
Figure imgf000013_0003
式 Ila 式 Ilia 式1£1
2) 原料式 II化合物为式 II a， 原料式 III化合物为式 IIIb， 产物式 I化合物为式 lb:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
4) 原料式 II化合物为式 II d， 原料式 III化合物为式 Ilia, 产物式 I化合物为式 Id:
Figure imgf000014_0003
式 II d， 式 Ilia, 式 Idc
4、 权利要求 1所述的方法， 式 II化合物与式 III化合物用量的摩尔比为 1： 0. 8〜1. 5。
5、 权利要求 1所述的方法， 所述碱为 〜C6烷醇的碱金属盐或金属氢氧化物。
6、 权利要求 1所述的方法， 异构化反应前加酸调节反应液的 pH值至 7〜8， 所述酸选 自硫酸， 盐酸， 磷酸， 氢溴酸、 CrC6的烷基酸。
7、权利要求 1所述的方法， 所述钯化合物或铑化合物选自 PdCl2， PdBr2， Pdl2， PdF2, PdS， （CH3CN)2PdCl2， Pd(OAc)2， （PhCN)2PdCl2， Pd(N03)4(NH4)2， Pd(NH3)2Cl2,， PdS2,， K2PdCl6， Pd(NH3)2(N02)2， Pd(N02)4(NH3)2， （PhCN)2PdBr2， （NH4)2PdCl4， （NH4)2PdCl6， (Ph3P)4Pd(0)， （Et3P)4Pd(0)， （Ph3P)3PdCl2， Pd(N03)2+Ph3P， Pd(OAc)2; 钯化合物或铑化合 物的与式 II化合物用量的摩尔比为 0.0001〜0.02： 1。
8、 权利要求 1所述的方法， 所述钯化合物是醋酸钯。
9、 权利要求 1所述的方法， WITTIG反应的温度为 -50°C〜30°C。
10、 权利要求 1所述的方法， 异构化反应的温度是 30°C〜80°C。
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